NO141207B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive fenylalkylaminer - Google Patents

Abstract

Analogifremgangsmåte for fremstilling av fysiologisk aktive fenylalkylaminer.

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av nye, antihistaminvirksomme a-alkyl-histidiner, samt lavere alkylestere og ikke giftige salter av disse.

Foreliggende oppfinnelse angår en

fremgangsmåte til fremstilling av nye anti-histamine-virksomme a-alkyl-histidiner,

samt av lavere alkylestere og ikke giftige

salter av sådanne forbindelser. De forbindelser som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen tilsvarer den generelle formel:

i hvilken R± betegner en lavere alkylgruppe

og R2 betegner hydrogen eller en lavere

alkylgruppe.

Kjennskapet til at histamin eller his-taminlignende stoffer frigjøres i vev under

allergiske reaksjoner, har ført til bestre-belser på å finne forbindelser som er histamin-antagonister. Når slike stoffer gis

oralt, subkutant, intraperitonalt eller in-travenøst til marsvin, forhindrer de histamin sjokk, samt bronkospasmer fra som

aerosoler foreliggende histaminer. Videre

forhindrer de dannelse av histaminblem-mer på menneskers hud samt histamin-astma hos mennesker. Noen histaminvirk-ninger som stimulering av spyttdannelse og

utskillelse av mavesaft forhindres imidlertid ikke av antihistamin-midler.

Der er nu funnet en ny gruppe forbindelser med antihistaminvirkning og hvis tilsynelatende virkningsmåte er forskjel-lig fra de hittil kjente virkningsmåter. Det er nemlig funnet at a-alkyl-histadiner og estere av sådanne forbindelser er antihis-taminmidler med sterk virkning og tilsynelatende med en virkningsmåte som er for-skjellig fra de hittil kjente stoffers virkningsmåte. Denne virkningsmåte er antatt

å være blokkering av histamindannelse ved forhindring av histidin-decarboxylase. De

nye forbindelser som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er således antimetabolismemidler i stedet for å være antagonister som det er tilfelle med de kjente antihistamin-midler.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen til fremstilling av nye forbindelser som foran angitt, består av en rekke reaksjoner som er vist i nedenstående reaksjons-skjema. I denne fremgangsmåte overføres et a-bromalkanoyl-bromid til en ester hvorpå bromatomet i a-stillingen erstattes med en nitrogruppe. Den således erholdte nitro-ester kondenseres så med klormethylimidazol hvorpå nitro-gruppen reduseres. Ved forsåpning av esteren får man da ct-alkyl-histidinene. Normalt anvendes benzylesteren i denne syntese fordi den lett lar seg avspalte, og anvendelsen av denne ester er vist i reaksjonsskjemaet. Imidlertid kan der med like godt resultat anvendes en hvilken som helst annen alifatisk ester, idet ester-gruppens natur er uten betyd-ning når det ønskes å fremstille den fri syre, når man bortser fra den letthet med hvilken ester-gruppen lar seg avspalte. Når det ønskes å fremstille en ester av a-alkyl-histidinene, kan denne fremstilles av den fri syre ved forestring med en lavere alko-hol eller den kan fremstilles direkte ved å anvende den passende nitro-ester i konden-sasjonen med klormethylimidazolet.

Definisjoner: Rx = lavere alkyl R2 = lavere alkyl

Reagenser:

1 Pyridin og toluen, tilbakeløp

2 NaNO.>, floroglucinol, dimethylformamid

3 Natriumhydrid i DMF

4 Hydrogen, Raneynikkel, derpå HC1

5 Alkanol pluss HC1

Bemerk:

Når R2OH anvendes i stedet for C6H5CH2OH, er produktet fra reaksjon (D den samme ester som ifølge oven-stående skjema fåes fra reaksjon (5) og. denne reaksjon samt reaksjon @ er da unødvendige.

Blant de forbindelser som kan fremstilles, ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er a-methyl-histidin, a-ethylhisti-din, a-propylhistidin, a-butylhistidin, a-amylhistidin, samt methyl-, ethyl-, propyl-, butyl- eller amyl-esterne av disse forbindelser.

Esterne av aminosyrene lar seg lett fremstille fra de fri syrer ved forestring med en lavere alkanol i nærvær av en ka-talytisk virkende mengde svovelsyre, saltsyre, hydrogenbromid eller lignende. Mere hensiktsmessig fremstilles de direkte i syn-tesen. Esterne er særlig fordelaktige ved at forbindelsene absorberes relativt meget lettere i legemet og. ved at de gir en relativt langvarig virkning med små og. mindre hyppige doser. Esterne kan særlig anvendes i form av ikke giftige salter som hydrobromidet, hydrokloridet, sulfatet og lignende. Disse salter er oppløselige i vann og dannes i nærvær av esteren. Når det ønskes å fremstille den fri amino-ester får man denne ved å gjøre alkalisk det salt som er dannet under fremstillingen. Slike salter kan også anvendes i terapien.

Ved deres anvendelse som antihista-minmidler gis; forbindelser fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, til mennesker i doser som varierer fra 0,5 til 25,0 g pr. døgn. I alminnelighet anvendes, forbindelsene oralt. Ved anvendelse på dyr varierer dosene fra 10 til 350 mg pr. kg le-gemsvekt; Fortrinnsvis anvendes forbin-delsen i mengder fra 2 til 10 g pr. døgn, i alminnelighet som hyppige små doser med f. eks. ikke mere enn et par timers mellom-rom. Det er selvfølgelig også mulig å anvende mere eller mindre, større eller mindre doser, mindre hyppig. Forbindelsene kan blandes med hvilke som helst av de konvensjonelle bestanddeler i tabletter. Forbindelsene kan også anvendes paren-teralt sammen med standard-bærere i far-masien for sådan anvendelse.

De forbindelser som fåes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er også fordelaktige som mellomprodukter ved fremstilling av norepinefrin-lignende forbindelser. Slike forbindelser kan fremstilles ved decarboxylering av aminosyren, med påfølgende hydroxylering av carbonatomet i (3-stillingen i det erholdte amin. Decarb-oxyleringen kan utføres under anvendelse av enzym-katalysatorer (f. eks. histidin-decarboxylase som kan fremstilles ved inn-dampning av vandige ekstrakter av findelt svinenyre eller oksenyre, malte blodlege-mer («platelets»)). Aminosyren oppvarmes til 37° C med enzymet og med coen-zym-pyridoxylfosfat i vandige medium som med puffer er innstillet på en pH-verdi på 6,8, hvorved man får det tilsvarende amin. Hydroxylering på carbonatomet i |3-stillingen kan utføres ved hjelp av forskjellige metoder. En slik metode består i enzyma-tisk omdannelse ved oppvarming i et van-dig medium som ved puffer er innstillet på en pH-verdi av 6,8 i nærvær av skiver av et pattedyrs lever. De herved erholdte produkter er beslektet med norepinefrin på samme måte som aminosyren er beslektet med dihydroxyfenylalanin. Det er kjent at forbindelser med struktur av norepinefrin-typen er fordelaktig, som midler til forhøyelse av blodtrykket. De forbindelser som fåes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er altså verdifulle mellomprodukter ved fremstilling av sådanne forbindelser.

I det følgende beskrives som eksempler noen utførelsesformer for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, samt fremstillingen av utgangsforbindelser og mellomprodukter, for hvilke det ikke kreves be-skyttelse.

Eksempel 1.

Fremstilling av

I En blanding av 42,8 g benzylalkohol, i21,8 g pyridin og 225 ml toluen tilsettes dråpevis i løpet av 30 minutter og under kraftig omrøring, 60 g a-brom-propionyl-bromid, mens man holder blandingens tem-peratur på 20—25° C. Blandingen oppvarmes derpå under tilbakeløpskjøling i 4 timer under god omrøring. Reaksjonsblandingen kjøles så til 15—20° C og tilsettes 100 ml vann. Toluenskiktet fraskilles og det vandige skikt ekstraheres med 50 ml toluen. Oppløsningene blandes og vaskes med vann til nøytralitet, hvorpå de befries for vann ved hjelp av vannfritt natrium-sulfat. Det tørre toluenekstrakt inndampes derpå i vakuum og residuet destilleres. Det herved erholdte materiale har koke-punkt 86,89° C ved 0,1 mm Hg. Dette materiale består av benzyl-a-brompropionatet.

Når man i den ovenfor angitte fremgangsmåte anvender ekvivalente mengder av a-brombutyrylbromid, a-bromvaleryl-bromid, a-bromcaproylbromid eller a-ibromheptoylbromid i stedet for a-brom-propionylbromidet, får man de tilsvarende ' benzyl-a-brom-estere.

Det tilsvarende ethyl-a-brompropionat og ethylesterne av de andre syrer fåes når man anvender en ekvivalent mengde etha-jnol i stedet for benzylalkoholen i den oven-;for angitte fremgangsmåte.

Eksempel 2.

Fremstilling av

En godt omrørt suspensjon av 37,3 g natriumnitritt og 42 g vannfri glucinol i 525 ml dimethylformamid tilsettes i løpet av 3 til 5 minutter ved 25° C 76 g av det produkt som fåes ved å gå frem som angitt i eksempel 1. Blandingen omrøres ved 25° C i 18 timer, hvorpå den helles i 1600 ml isvann og 300 ml ether under kraftig om-røring. Etherskiktet fraskilles derpå og det vandige' skikt ekstraheres tre ganger med 300 ml ether. Etherskiktene blandes og vaskes fem ganger med 300 ml vann, hvorpå de befries for vann ved hjelp av magnesiumsulfat. Ekstraktet inndampes derpå og det oljeaktige stoff man får som residuum, fraksjoneres i en fyllt kolonne. Man får herved a-nitroesteren med ét kokepunkts-område på 125—126° C ved 1,5 mm Hg.

Når man i ekvivalente mengder anvender den tilsvarende a-brom-butyryl-ester, a-bromvalerylester, a-bromcaproyl- eller (3-heptoyl-ester i stedet for a-nitropro-pionyl-esteren i den ovenfor angitte fremgangsmåte, får man de tilsvarende a-nitro-estere.

Når den tilsvarende ethylester av hvilke som helst av de ovenfor nevnte bromsyrer anvendes i ekvivalente mengder i stedet for benzylesteren, får man ethyl-a-nitro-esterne.

Eksempel 3.

Fremstilling av en forbindelse med strukturf ormelen:

En blanding av 12,8 g natriumhydrid og 540 ml dimethylformamid omrøres kraf-tid i 30 minutter ved 25° C, hvorpå den av-kjøles til 10° C. Blandingen tilsettes derpå 28,8 g av den nitroester som er fremstilt som angitt i eksempel 2. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 5 timer, hvorpå den avkjøles til 5° C. Den herved erholdte suspensjon tilsettes i lø-pet av 3—5 minutter en oppløsning av 21 g 4-klormethylimidazol i 210 ml dimethylformamid. Reaksjonsblandingen omrøres så i 18 timer ved 25° C, hvorpå den avkjøles til 5° C. Mens reaksjonsblandingens tempe-ratur holdes under 20° C ved kjøling, tilsettes den 5 ml koldt vann. Reaksjonsblandingen fortynnes derpå med ytterligere 3 liter vann og produktet ekstraheres med 3 porsjoner ether. Etherekstraktene blandes og vaskes fem ganger med 1 liter vann for å fjerne dimethylformamid. Ekstraktet befries derpå for vann ved hjelp av vannfritt magnesiumsulfat. Det vannfrie ekstrakt inndampes til begynnende kry-stallisasjon, hvorpå det avkjøles til 0° C. Den herved erholdte a-nitro-a-methyl-|3-4-imidazolyl-propionsyreester isoleres ved filtrering, vaskes med ether og tørkes.

Når man i den ovenfor angitte fremgangsmåte anvender en ekvivalent mengde av a-nitrobutyryl-, a-nitrovaleryl-, a-nitro-caproyl- eller a-nitroheptoylester fremstilt som angitt i eksempel 2 i stedet for a-nitro-propionatet, får man den tilsvarende a-alkyl-p-imidazolylester.

Når man i den ovenfor angitte fremgangsmåte anvender den tilsvarende ethyl-a-nitroester i ekvivalente mengder i stedet for benzylesteren, får man det tilsvarende ethyl-a-nitro-a-alkyl-imidazolylalkanoat.

På lignende måte fåes de andre lavere alkylestere av disse alkanoater ved å gå frem som angitt i eksempel 1 under anvendelse av den tilsvarende alkanol i stedet for ethanol eller benzylalkohol, derpå gå frem som angitt i eksempel 2 og sluttelig således som ovenfor angitt.

Eksempel 4.

Fremstilling av en forbindelse med

strukturf ormelen:

I en trykkbombe føres der inn en blanding av 5,35 g a-nitro-a-methyl-|3-imidazolyl-propionsyrebenzylester, fremstilt som angitt i eksempel 3, 250 ml methanol og en teskje Raney-nikkel.

Bomben spyles med et overskudd av hydrogen, hvorpå den tillukkes og rystes inntil absorpsjon av hydrogen er opphørt.

Reaksjonsblandingen filtreres derpå for å fjerne katalysatoren og filtratet surgjøres til en pH-verdi på 2 med en oppløsning av hydrogenklorid i methanol. Oppløsningen inndampes derpå i vakuum til tørrhet, idet man holder temperaturen under 40° C. Residuet bestående av a-amino-esteren, blandes med 75 ml konsentrert saltsyre og blandingen oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Blandingen avkjøles derpå til 25° C og ekstraheres fem ganger med 50 ml ether. Den vandige oppløsning inndampes i vakuum til et volum på 15 ml og dens pH-verdi innstilles på 5—6 med ammoni-akk. Den tilsettes derpå 300 ml aceton og man lar blandingen stå, hvorved et hvitt, krystallinsk bunnfall bestående av a-methyl-histidin skiller seg ut. Dette bunnfall isoleres ved filtrering og vaskes med aceton.

Når man i ekvivalente mengder anvender ethylesteren eller andre lavere alkanol-estere av a-nitro-a-methyl-propionsy-ren i stedet for benzylesteren i den ovenfor angitte fremgangsmåte, får man de tilsvarende lavere alkylestere av a-methylhisti-din, i form av hydrokloridet etter inndamp-ning til tørrhet av det alkoholiske filtrat av reaksjonsblandingen.

Eksempel 5.

Fremstilling av en forbindelse med strukturf ormelen:

Man går frem som angitt i eksempel 4 under anvendelse av en ekvivalent mengde benzyl-a-nitro-a-ethyl-p-4-imidazolyl-propionat fremstillet som angitt i eksempel 3. Når de tilsvarende a-propyl-, a-butyl-eller a-amyl-estere anvendes i ekvivalente mengder i stedet for a-methylesteren, får man på lignende måte det tilsvarende cc-alkyl-histidin.

Når man i ekvivalente mengder anvender ethyl-esteren eller andre lavere alkanol-estere av a-nitro-a-alkyl-propion-syrene i stedet for benzyl-esteren, som i eksempel 4, får man ved denne fremgangsmåte de tilsvarende lavere alkyl-estere av a-alkyl-histidinet, i form av hydrokloridet.

Eksempel 6.

Fremstilling av en forbindelse med strukturf ormelen:

300 ml absolutt ethanol mettes med dihydrogenklorid ved 0° C og tilsettes derpå 7 g a-methyl-hydroklorid-monohydrat (fremstilt som angitt i eksempel 4). Reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbake-løpskjøling i 5 timer, hvorpå man lar den stå 1 døgn ved romtemperatur. Oppløs-ningsmidlet fjernes så i vakuum og residuet oppløses i 30 ml ethanol. Den erholdte oppløsning fortynnes med 30 ml vannfritt ethylacetat og dihydrokloridet av ethyl-esteren av a-methyl-histidin utfelles ved langsom tilsetning av vannfri ether. Produktet isoleres ved filtrering, vaskes med ether og tørkes.

Når produktet fra den i eksempel 5 angitte fremgangsmåte anvendes i ekvivalente mengder i stedet for a-methyl-histidinet i den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, får man den tilsvarende ester. På lignende måte får man lett de tilsvarende estere av a-propyl-, a-butyl- og a-amyl-histidinet.

Når man i den ovenfor angitte fremgangsmåte anvender vannfri methanol, propanol eller butanol i stedet for ethanol, og forlenger koketiden flere ganger ved anvendelse av de høyere alkoholer, får man den tilsvarende methyl-, propyl- eller butylester.

De produkter som fåes ved å gå frem som angitt i dette eksempel, er identiske med dem man får ifølge eksempler 4 og 5 når de lavere alkanolestere anvendes i stedet for benzyl-esteren.

De fri aminer fåes fra disse hydroklo-rider ved å gjøre deres vandige oppløsnin-ger alkaliske med natriumcarbonat.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av antihistamin-virksomme a-alkyl-histidiner og de lavere alkylestere av sådanne forbindelser med den generelle formel:

   i hvilken R, betegner en lavere alkylgruppe og R2 betegner hydrogen eller en lavere alkylgruppe, og disse forbindelsers ikke giftige salter, karakterisert ved at en a-nitroalkansyreester med generell formel I i hvilken R, har den ovenfor angitte be-tydning og R betegner en hvilken som helst estergruppe som lett lar seg avspalte, om-settes med 4-klormethylimidazol med for-melen ved at esteren med formel (II) bringes i kontakt med natriumhydrid i et inert opp-løsningsmiddel, hvoretter klormethylimidazolet med formel (III) tilsettes, og det omrøres inntil reaksjonen er fullstendig, hvorved det oppnås en a-nitro-|3-imidazol-ester som isoleres og deretter reduseres under trykk med hydrogen i nærvær av en Raney-nikkel-katalysator, hvorpå den erholdte ester eventuelt hydrolyseres ved oppvarming med en mineralsyre og den herved erholdte carboxylsyre eventuelt på-ny forestres ved at den oppvarmes med en lavere alkanol i nærvær av en mineralsyre, og ved at den fremstilte forbindelse, om ønskes, overføres til et ikke giftig salt på i og for seg kjent måte.