AT359999B

AT359999B - Verfahren zur herstellung von neuen amino- phenylalkylaminen

Info

Publication number: AT359999B
Application number: AT768778A
Authority: AT
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1974-04-27
Filing date: 1978-10-27
Publication date: 1980-12-10
Also published as: ATA768778A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
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in der R, Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, R. Wasserstoff oder Methyl,
R, Wasserstoff, -CO-R4 oder -W-R5,
R4 Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Äthoxy, Methylthio oder Äthylthio,
Rs Amino, Methylamino oder Dimethylamino und N-CO-oder-SO-bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Aminophenylalkan der allgemeinen Formel
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worin R2 und R, die oben angegebene Bedeutung haben und Y für Wasserstoff, Methyl, Äthyl,
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reduziert und dass man gewünschtenfalls erhaltene Basen der Formel (I) in Säureadditionssalze oder erhaltene Salze in die Basen oder in Salze mit andern Säuren überführt.

Zur Herstellung von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel (II) können übliche Verfahren angewendet werden, z. B. die folgenden.

Verbindungen der Formel (II), in denen Y R, bedeutet (Schiffsche Basen) können aus den Ketonen der Formel
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in situ hergestellt werden.

Die Ketone der Formel (III) liefern durch Umsetzung mit Hydroxylamin, Hydrazin oder Semicarbazid solche Ausgangsstoffe der Formel (II), in denen Y die OH-, NH-oder NH ; ;-CO-NH-Gruppe darstellt.

Die Verbindungen der Formel (II) mit Y gleich OH können auch aus den Nitroolefinen der Formel
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durch katalytische Hydrierung in Pyridin in Gegenwart eines Palladium/Kohle-Katalysators hergestellt werden.

Verbindungen der Formel (III), in denen R3 die-CO-R oder-H-Rs-Gruppe ist, können aus Anilin der Formel
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gewonnen werden.

Die neuen Verbindungen sind wertvolle Arzneistoffe ; sie sind sympathomimetisch und Z. N. S-wirksame Substanzen und können beispielsweise als Kreislaufmittel verwendet werden, wobei sie sich durch eine lang anhaltende und sichere orale Wirkung auszeichnen. Insbesondere verursachen sie eine lange anhaltende Blutdrucksteigerung. Hervorzuheben ist die Verbindung mit Ungleich Formyl, R gleich Methyl und Rl gleich Wasserstoff.

Die Anwendung der neuen Verbindungen erfolgt in Dosen von 1 bis 200 mg, vorzugsweise von etwa 5 bis etwa 100 mg.

Für die Anwendung werden die erfindungsgemässen Wirkstoffe mit gebräuchlichen Hilfs- oder Trägerstoffen zu üblichen galenischen Zubereitungen verarbeitet, beispielsweise zu Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Lösungen. Nachstehend sind einige Formulierungsbeispiele angegeben :
Tabletten
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hydrochlorid 5 g
Stearinsäure 6 g
Traubenzucker 589 g Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tabletten von je 600 mg verarbeitet.

Suppositorien
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hydrochlorid 50 g
Lactose, gepulvert 50 g
Suppositorienmasse 1600 g
Die Lactose wird mit dem Wirkstoff sorgfältig vermischt und diese Mischung in der geschmolzenen Suppositorienmasse gleichmässig verteilt. Man formt Suppositorien von je 1700 mg.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die erfindungsgemässen Verfahren :
Beispiel 1 : l- (3-Aminophenyl)-2-aminopropan
Durch 5stündiges Erhitzen von m-Nitrobenzaldehyd und Nitroäthan in Toluol in Gegenwart
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ratur und danach mit Raney-Nickel in Methanol in Gegenwart von Ammoniak bei 5, 065 Pa und 400C zum 1- (m-AminophenyI) -2-aminopropan (Kp. 13, 3 Pa, 120 bis 140oC, Fp. 78 bis 79 C) hydriert.

Beispiel 2: 1-(3-Dimethylaminosulfonylaminophenyl)-2-aminopropan m-Nitrobenzaldehyd wird mit wässeriger Formalinlösung und Kaliumhydroxyd in einer
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Natriumcyanid in wässerig-äthanolischer Lösung durch 5stündiges Kochen am Rückfluss unter Zusatz von Kaliumjodid das m-Nitrobenzylcyanid hergestellt (Fp. 58 C). Das m-Nitrobenzylcyanid hydrolysiert man durch 8stündiges Kochen mit konzentrierter Salzsäure zur m-Nitrophenylessigsäure. Die Umwandlung der m-Nitrophenylessigsäure in das 1- (m-Nitrophenyl) -propanon- (2) erfolgt nach dem von G. Shtacher a. S. Dayagi, J. Med. Chem. 15/1174 (1972) angegebenen Verfahren. Durch
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Durch wässerige Natronlauge und Extraktion mit Äther erhält man daraus wieder das freie Amin.

Zu einer Lösung von 11, 5 1-(m-Aminophenyl)-propanon-(2) in 57 ml Pyridin werden bei 10 bis 200C 13, 3 g Dimethylaminosulfochlorid zugetropft. Nach mehrstündigem Rühren bei Raumtemperatur giesst man in Eiswasser und säuert mit konzentrierter Salzsäure an. Durch Ausschütteln mit Äther und Eindampfen erhält man 13, 5 g l- (3-DimethylaminosulfonyIaminophenyl)-propanon- (2), das in Methanol mit Raney-Nickel unter Zusatz von Ammoniak bei 5 bar und 600C hydriert wird.

Nun saugt man den Katalysator ab und dampft ein. Aus dem Rückstand erhält man in Acetonitril
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2-aminopropan-maleinat schmilzt bei 128 bis 130 C.

Beispiel 3 : 1-(3-Äthoxycarbonylaminophenyl)-2-aminopropan
Zu 23, 9 g des analog Beispiel 2 hergestellten 1- (3-Aminophenyl)-propanon- (2)-oxalats in 150 ml Pyridin tropft man bei 10 bis 20 C 12 g Chlorameisensäureäthylester, rührt 6 h bei Raumtemperatur und lässt einige Stunden stehen. Danach wird mit Eiswasser verdünnt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach dem Extrahieren mit Chloroform und Eindampfen des Lösungsmittels destilliert man im Vakuum. Man erhält 14, 5 g 1-(3-Äthoxycarbonylaminophenyl)-propanon-(2) (Kp. 0, 13 mbar. 170 bis 173 C). Dieses wird in Methanol mit Raney-Nickel als Katalysator unter Zusatz von Ammoniak bei 70 bis 80 C und 5 bar zum 1- (3-Äthoxycarbonylaminophenyl) -2-amino- propan hydriert.

Nach dem Eindampfen erhält man aus Acetonitril mit Chlorwasserstoff in Äther das 1-(3-Äthoxycarbonylaminophenyl)-2-aminopropan-hydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril unter Zusatz von wenig Wasser bei 185 bis 186 C schmilzt.

Beispiel 4 : 1- (3-Ureidophenyl)-2-aminopropan
15 g des analog Beispiel 3 hergestellten 1- (m-AminophenyI) -propanons- (2) werden bei 35 C in 24 ml Eisessig und 48 ml Wasser gelöst, dann tropft man unter Rühren bei 35 C 8, 1 g Kaliumcyanat, gelöst in 45 ml Wasser, zu. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur und Stehen über Nacht wird mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Das Lösungsmittel wird abgedampft
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form (2 : 8) und dann Methanol-Eisessig (49 : 1) als Fliessmittel verwendet wird. Aus dem eingedampften Methanol-Eluat wird mit Natronlauge und Essigester die Base freigesetzt. In Methanol mit Malein-
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Beispiel 5 : 1-(3-Methoxycarbonylaminophenyl)-2-aminopropan
Das analog Beispiel 3 hergestellte aus Isopropanol mit Petroläther umgefällte 1- (3-Methoxy- carbonylaminophenyl)-propanon- (2) (Fp. 93 bis 95 C) wird in Methanol unter Zusatz von Ammoniak und Raney-Nickel als Katalysator bei 60 C und 5 bar zum 1- (3-Methoxycarbonylaminophenyl) -2- aminopropan hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abgezogen. Den Rückstand löst man in Acetonitril und stellt mit Chlorwasserstoff in Äther das
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Beispiel 6 : 1- [3- (3-Methylureido)-phenyl]-2-aminopropan
Zu 7, 5 g des analog Beispiel 2 hergestellten 1- (3-Aminophenyl) -propanon- (2) in 100 ml Acetonitril werden bei Raumtemperatur 2, 85 g Methylisocyanat getropft. Es wird 4 h bei 20 bis 250C unter eventuellem Kühlen mit Eiswasser gerührt und danach im Vakuum bei 20 bis 250C das Lösungsmittel abdestilliert. Den Rückstand kristallisiert man aus Essigester unter Zusatz von Petrol- äther um, saugt ab und wäscht mit Äther nach.

Man erhält 5, 7 g 1-[ 3- (3-Methylureido) -phenyl]- propanon- (2) mit einem Schmelzpunkt von 77 bis 82 C. Nach der Hydrierung analog Beispiel 3 und der Reinigung analog Beispiel 4 setzt man aus dem eingedampften Methanol-Eisessig-Eluat mit Natronlauge und Methylenchlorid die Base frei. In Methanol und Maleinsäure unter Zusatz von Äther wird das 1- [3- (3-Methylureido)-phenyl]-2-aminopropan-maleinat (Fp. 128 bis 131 C) erhalten.

Beispiel 7 : l- (3-Ureidophenyl)-2-methyIaminopropan
7 g analog Beispiel 4 hergestelltes 1- (3-Ureidophenyl) -propanon- (2) werden in 70 ml Methanol mit 8, 5 ml Methylamin und Raney-Nickel als Katalysator bei 60 C und 5 bar zum 1- (3-Ureidophe- nyl)-2-methylaminopropan hydriert. Nach Entfernen des Katalysators und des Lösungsmittels wird in Methanol mit Oxalsäure das Oxalat hergestellt. Eine wässerige Lösung dieses Salzes wird mit Chloroform extrahiert und mit Natronlauge die Base freigesetzt, die mit n-Butanol ausgeschüttelt wird. Nach dem Eindampfen löst man den Rückstand in Äthanol und gibt die berechnete Menge
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48 g des analog Beispiel 4 hergestellten 1- (3-Ureidophenyl) -propanon- (2) werden in 225 ml Äthanol gelöst.

Dazu gibt man 22, 5 g Hydroxylaminhydrochlorid in 69 ml Wasser und tropft anschliessend bei 50 bis 60 C eine Lösung von 34, 5 g Natriumcarbonat in 87, 5 ml Wasser zu. Nach 1stündigem Kochen verdünnt man mit Wasser und das auskristallisierte 1- (3-Ureidophenyl) -propan- oxim wird abgesaugt (Fp. 152 bis 155 C). Dieses wird in Methanol mit Raney-Nickel bei 60 C und 5 bar zum 1- (3-Ureidophenyl) -2-aminopropan hydriert. Nach Entfernen des Katalysators und des Lösungsmittels wird das Produkt durch Chromatographie an einer Kieselsäule mit Methanol-Eisessig (49 : 1) als Fliessmittel gereinigt. Aus dem nach Eindampfen des Eluats vorliegenden Acetat wird mit Natronlauge die Base freigesetzt und mit n-Butanol extrahiert.

In Äthanol erhält man daraus mit Maleinsäure unter Zusatz von Essigester das 1- (3-Ureidophenyl)-2-aminopropan-maleinat, das bei 139 bis 1410C schmilzt.

Analog erhält man :
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(S-Formylaminophenyl) -2-aminopropan-hydrochlorid,1-(3-Äthylthiocarbonylaminophenyl)-2-aminopropan-hydrochlorid, Fp. 185 bis 186 C.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : Verfahren zur Herstellung von neuen Aminophenylalkylaminen der allgemeinen Formel EMI4.3 in der Rl Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, R : Wasserstoff oder Methyl, R, Wasserstoff, -CO-R4 oder -W-Rs, <Desc/Clms Page number 5> R4 Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Äthoxy, Methylthio oder Äthylthio, Rs Amino, Methylamino oder Dimethylamino und W-CO-oder-SO ;

;- bedeutet, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Aminophenylalkan der allgemeinen Formel EMI5.1 worin Ru und Ra die oben angegebene Bedeutung haben und Y für Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Hydroxy, Amino oder NH-CO-NH2 steht, mit Wasserstoff und Hydrierungskatalysatoren, vorzugsweise Raney-Nickel, Platin, Palladium, oder mit komplexen Hydriden, vorzugsweise Natriumborhydrid, reduziert und dass man gewünschtenfalls erhaltene Basen der Formel (I) in Säureadditionssalze oder erhaltene Salze in die Basen oder in Salze mit andern Säuren überführt.