EP0435988A1 - 2-amino-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

2-amino-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

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Publication number
EP0435988A1
EP0435988A1 EP90910685A EP90910685A EP0435988A1 EP 0435988 A1 EP0435988 A1 EP 0435988A1 EP 90910685 A EP90910685 A EP 90910685A EP 90910685 A EP90910685 A EP 90910685A EP 0435988 A1 EP0435988 A1 EP 0435988A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
general formula
amino
hydrogen
acid
tetrahydronaphthalene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP90910685A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Matthias Dr. Grauert
Herbert Dr. Merz
Joachim Dr. Mierau
Günter Dr. Schingnitz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of EP0435988A1 publication Critical patent/EP0435988A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/48—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Definitions

  • the invention relates to new 2-amino-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes, processes for their preparation and their use as medicaments.
  • the 2-amino-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes (2-amino-7-carbamoyltetraline)
  • R 1 C 1 -C 8 alkyl
  • R 2 is hydrogen, C 1 -C 12 alkyl
  • R 4 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, acyl,
  • R 5 is C 1 -C 8 alkyl
  • X is hydrogen, hydroxy, halogen
  • n is a number 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • R 3 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl
  • R 1 C 1 -C 6 alkyl
  • R 2 C i -C 18 alkyl, C 3 -C 4 alkenyl
  • R 4 is hydrogen, methyl, ethyl
  • n is a number 1, 2, 3, 4 or 5;
  • R 3 can be hydrogen, C 1 -C 1 alkyl.
  • R 1 is ethyl, propyl, butyl
  • R 2 C 3 -C 7 alkyl, C 3 -C 4 alkenyl
  • R is methyl, ethyl, acetyl
  • n is a number 1, 2, 3 or 4;
  • R 3 can denote hydrogen, methyl, ethyl, propyl.
  • the 2-amino-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes (2-amino-7-carbamoyltetraline) according to the invention have at least one carbon atom with one
  • the invention relates to the individual
  • Isomers their mixtures and the corresponding physiologically suitable acid addition salts with inorganic or organic acids.
  • salts with are preferred
  • Alkyl generally represents an unbranched or branched hydrocarbon radical having 1 to 12 carbon atoms, which may optionally be substituted by one or more halogen atoms, preferably fluorine, which can be identical or different from one another, lower alkyl radicals being preferred.
  • Lower alkyl generally represents a branched or unbranched hydrocarbon radical having 1 to about 6 carbon atoms. Examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, isoheptyl, octyl and isooctyl.
  • Alkenyl generally represents one
  • Halogen atom or several halogen atoms - preferably fluorine - which may be the same or different from one another.
  • a lower alkenyl radical having 3 to about 4 carbon atoms and a double bond is preferred.
  • alkenyl radical having 3 or 4 carbon atoms and a double bond is particularly preferred.
  • Examples include allyl, 2-butenyl, 3-butenyl,
  • Alkynyl generally represents one
  • alkynyl radical with 3 carbon atoms and a triple bond is particularly preferred.
  • Examples include propargyl and butynyl (2).
  • Acyl generally represents benzoyl or alkylcarbonyl radicals - such as straight-chain or
  • Alkyl radicals having up to 4 carbon atoms are preferred. Examples include: acetyl, trifluoroacetyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, butylcarbonyl and isobutylcarbonyl.
  • alkoxycarbonyl radical having 1 to 2 carbon atoms in the alkyl radical is particularly preferred.
  • Examples include the following alkoxycarbonyl radicals: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl,
  • Alkoxycarbonyl can, for example, by the formula being represented.
  • Alkyl stands for a straight-chain or branched hydrocarbon radical with 1 to 12 carbon atoms. A is preferred
  • An alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl radical is particularly preferred. The following are examples
  • Alkoxycarbonyl radicals called: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl,
  • halogen means fluorine, chlorine, bromine and secondly iodine.
  • Postsynaptic dopamine receptors were determined in the monkey (MPTP model).
  • Nerve cells in the substantia nigra of the brain are destroyed, which also occurs naturally
  • Parkinson's disease can be destroyed by degenerative processes.
  • MPTP-Parkinson's picture is - possibly due to the specific metabolism of the MPTP - except in humans only in monkeys
  • the MPTP model implemented in rhesus monkeys is therefore suitable for testing the effects of substances with a postsynaptic, dopamine agonistic effect.
  • rhesus monkeys receive MPTP in total doses up to about 6 mg / kg body weight until the following symptoms occur: the animals become akinetic and are unable to absorb water and food. They show a typical, stooped posture;
  • Dopamine agonists such as B-HT 920, Levadopa or Apomorphin lead to a temporary one
  • Araloxycarbonyl protective group especially with a tert-butoxycarbonyl (BOC) protective group
  • organic solvents that do not change under the reaction conditions used.
  • ethers such as tetrahydrofuran or glycol dimethyl ether (Glyme).
  • S-7-Amino-2-tert-butoxycarbonylamido-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene of the general formula 3 can be prepared using the methods known from the prior art and particularly suitable for the preparation of acylanilides
  • Reactive carboxylic acid derivatives are generally understood to mean carboxylic acid halides and carboxylic acid anhydrides, which can optionally be substituted by halogen atoms.
  • Carboxylic acid derivatives are known or can be prepared by known methods [Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Volume VIII and Volume E 5, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1952 and 1985, respectively]. Aliphatic are preferred here
  • Acetic acid bromide, acetic acid chloride, acetic anhydride and trifluoroacetic anhydride are particularly preferred.
  • Reaction control are suitable to be used. These include, for example, alkali or
  • hydrocarbons - such as benzene, toluene, xylene or petroleum fractions - or halogenated hydrocarbons - such as
  • Diglycol dimethyl ether diglyme
  • tetrahydrofuran particularly preferably tetrahydrofuran.
  • Tetrahydronaphthalene of the general formula 4 can - depending on the type of protective group and depending on the chemical stability of the
  • Synthesis level may introduce a
  • the respective protective group can be split off again according to the methods known from the prior art or replaced with another substituent [T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York N.Y. 1981, pp. 272 ff and cit. Lit.]. (see formula on page 25, 9 - 13a - 14a or 12 - 13b - 14b)
  • halogen or halide means chlorine, bromine or iodine.
  • Trifluoromethanesulfonates or tosylates are known or can be prepared by known methods. All inert solvents are suitable
  • organic solvents which are among the
  • ethers such as diethyl ether
  • Tetrahydrofuran, dioxane and acid amides such as hexamethylphosphoric triamide or
  • Formula 6b are, in two-stage alkylations in the second alkylation reaction proven to be particularly advantageous, dimethylformamide as
  • dimethylformamide as the solvent in the single-stage conversion of a primary amine of type 5 to the tertiary amine of type 6b.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of acid binding agents such as e.g. Alkali or alkaline earth carbonates or bicarbonates
  • the primary amino function of the diamine of the general formula 5 can be reductively aminated by means of a suitable aldehyde or ketone or of their suitable derivatives - depending on the molar ratio of the carbonyl compound used to
  • This transfer can take place either directly or via the respective ship bases as intermediate products.
  • aldehydes or ketones used as starting materials are known or can be prepared by known methods [Aldehydes: Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Volume VII / 1 and E5, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1954 and 1983; Ketones: Houben Weyl, Methods of Organic Chemistry, Vol. VII / 2a and 2b, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1973 and 1976, respectively].
  • Suitable aldehydes or ketones are e.g. represented by formaldehyde, acetaldehyde, propionaldehyde, acetone, butyraldehyde, benzaldehyde, phenylacetaldehyde, 2-phenylpropionaldehyde, 3-phenylpropionaldehyde, 4-phenylbutyraldehyde.
  • the Schiff base is produced in inert organic solvents, optionally in the presence of a catalyst and
  • Inert organic solvents are suitable as inert solvents which do not change under the given reaction conditions and do not themselves adversely affect the course of the reaction.
  • These preferably include alcohols - such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol - or ethers such as
  • Di-n-butyl ether glycol dimethyl ether (Glyme), diethylene glycol dimethyl ether (Diglyme),
  • Tetrahydrofuran - or halogenated hydrocarbons - such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride - or hydrocarbons - such as petroleum fractions, benzene, toluene, xylene
  • amides - such as dimethylformamide, acetamide,
  • mineral acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid or organic carboxylic acids with 1 to 6 carbon atoms, which may optionally be substituted by fluorine, chlorine and / or bromine.
  • acids examples include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid or propionic acid.
  • the group of preferred acids also includes sulfonic acids
  • halogen atoms - such as methanesulfonic acid
  • Trifluoromethanesulfonic acid Trifluoromethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid,
  • solvents used are withdrawn from the reaction mixture during or after the end of the reaction, for example by distillation.
  • the reaction is generally carried out in one
  • the boiling temperature of the respective azeotrope is preferred.
  • the reaction is generally carried out under normal pressure, but can also be carried out under elevated or reduced pressure.
  • the 7-acetamido-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene and the respective carbonyl compound are used in equimolar amounts.
  • the respective carbonyl compound is used in excess to prepare the tertiary amine.
  • Bases or enamines or immonium salts can be obtained either as hydrogen by means of hydrogen in water or in tertiary amines as intermediates inert organic solvents such as alcohols, ethers or halogenated hydrocarbons, or their mixtures with hydrogen in the presence of suitable catalysts or with complex hydrides - optionally in the presence of a catalyst - are hydrogenated or reduced.
  • the reduction can take place in the same reaction medium or else in a different solvent or in a different solvent mixture.
  • Solvent or solvent mixture preferably removed by distillation.
  • Complex hydrides of boron are preferably used for the reduction with hydrides.
  • Sodium borohydride is particularly preferably used.
  • organic solvents which remain unchanged or at least largely unchanged under the selected reaction conditions and which do not adversely affect the course of the reaction.
  • amides - such as dimethylformamide or hexamethylphosphoric triamide - or ethers - such as diethyl ether, tert-butyl methyl ether, di-n-butyl ether,
  • Glycol dimethyl ether (Glyme), diglycol dimethyl ether (Diglyme), tetrahydrofuran and dioxane - and
  • Temperature range from 20 to 50 ° C - particularly preferably in a temperature interval from 25 ° C to 35 ° C - under a hydrogen pressure of
  • Leukart-Wallach reaction can be carried out, which is particularly suitable for the preparation of tertiary amides.
  • the reaction conditions for such reductive aminations are known [collective of authors,
  • the acyl group is split off for further derivatization of the aniline amino function, from which the diamines of the general formula 7 result.
  • 2,7-diamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivative of type 7 e.g. with potassium cyanide in the presence of copper (I) cyanide.
  • Suitable inert solvents are water or alcohols - such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol - or amides - such as formamide or dimethylformamide - water being the preferred solvent.
  • Mineral acids - such as sulfuric acid or phosphoric acid - are generally used as acids, with sulfuric acid being preferred. - However, it is also possible to use mixtures of the acids mentioned
  • Alkali metal cyanide such as sodium or potassium cyanide are generally used as nitriles. Potassium cyanide is preferably used.
  • the implementation is generally in one
  • Temperature range from -10 ° C to + 150 ° C, preferably from -5 ° C to + 50 ° C.
  • the reaction is generally carried out at normal pressure. It is also possible to carry out the reaction at elevated or reduced pressure (e.g. from 0.5 to 5 bar).
  • the process according to the invention is generally carried out by first adding a solution of nitrite in water to the 2-aminotetralin in aqueous sulfuric acid and then reacting the reaction solution with the alkali metal cyanide - preferably potassium cyanide and copper (I) cyanide, optionally dissolved in water, treated.
  • the diazonium salt is generally not isolated.
  • Working up is generally carried out by neutralizing the reaction mixture with aqueous ammonia solution or with
  • other strong mineral acids which are suitable for the hydrolysis of nitrile groups to aminocarbonyl groups. Saponification reactions of nitriles - per se - are known from the prior art [PL Compagnon and M. Mioque, Ann. Chim. (Paris) [14] yy (1970) 11-22; PL Compagnon and M. Mioque, ibid. 23-37; EN Zil'berman, Russ. Chem. Rev. 31 (1962) 615]. Water is preferably used as the reaction medium.
  • the reaction is carried out in a temperature range from 0 ° C. to the boiling point of the reaction mixture and under normal pressure. A temperature in the range of 20 ° C to 120 ° C is preferred.
  • the tetralin carboxylic acid derivative 10 can be found under
  • Acid halide or acid chloride with a primary amine provides - in a manner known per se [C. Ferri, reactions of organic synthesis, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1978, p. 223 and cit. Lit.] the corresponding acid amide 12.
  • the reaction is conveniently carried out in inert
  • Inert solvents are generally solvents which are among the
  • ethers such as diethyl ether
  • Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform or carbon tetrachloride. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • Temperature range from -20 ° C to 100 ° C, preferably from -20 ° C to 50 ° C at normal pressure.
  • compounds of types 9 and 12 which carry a benzyl radical as a protective group on the amino function enable the protective group to be split off by catalytic hydrogenation on a palladium catalyst, from which the
  • Trifluoromethyl sulfonates or tosylates are known or can be prepared by known methods, with the incorporation of polyfunctional substituents, for example free phenolic hydroxyl or (carbon) acid functions, first of all their correspondingly protected derivatives - such as ethers or esters - are introduced, which in a further step are carried out in a conventional manner - for example by ether or ester cleavage or by
  • Saponification - can be converted into the desired derivatives.
  • Such derivatives include, for example, 1-bromo-2- (4-methoxyphenyl) ethane,
  • Suitable aldehydes or ketones for the reductive amination are e.g. through formaldehyde,
  • reaction partners for this representation variant embody, for example, derivatives of acrylic acid, methacrylic acid or crotonic acid [C. Ferri, reactions of organic synthesis, G. Thieme Verlag, Stuttgart 1978, p. 173 and cit.
  • Solvent is i. Vac. distilled off and the
  • the residue is mixed with 500 ml of ethyl acetate and washed twice with 100 ml of water each time. Then the organic phase is dried with magnesium sulfate, the solvent i. Vac. removed and the residue recrystallized from diethyl ether.
  • Circulating air drying cabinet first at room temperature, then at 80 ° C under normal pressure to constant weight.
  • (+) / (-) - 7-Acetamido-2- (N-butyl-N-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrochloride are heated to reflux temperature for 2 hours with 30 ml of 2N HCl, then the solution is i.Vac. concentrated, 20 ml of ethanol are added to the residue, the crystals are filtered off, washed with ethanol and in
  • reaction mixture i.
  • the present invention includes pharmaceutical preparations which, in addition to non-toxic, inert pharmaceutically suitable excipients, contain one or more compounds according to the invention or which consist of one or more according to the invention
  • the present invention also includes pharmaceutical preparations in dosage units.
  • pharmaceutical preparations in dosage units for example Tablets, coated tablets, capsules, pills, suppositories and ampoules are available, the active ingredient content of which
  • the dosage units can e.g. 1, 2, 3 or 4 single cans or 1/2, 1/3 or 1/4 one
  • Application is administered and which usually corresponds to a whole, a half or a third or a quarter of a daily dose.
  • Suitable carriers are solid, semi-solid or liquid diluents, fillers and
  • Preferred pharmaceutical preparations are tablets, dragees, capsules, pills, granules,
  • Called suppositories, solutions, suspensions and emulsions Called suppositories, solutions, suspensions and emulsions.
  • Tablets, coated tablets, capsules, pills and granules can contain the active ingredient or ingredients in addition to the usual ones
  • Contain carriers such as (a) filling and
  • Extenders e.g. Starches, milk sugar, cane sugar, glucose mannitol and silica
  • binders e.g. Carboxymethyl cellulose, alginates, gelatin
  • Polyvinyl pyrrolidone (c) humectant, e.g.
  • Glycerin (d) disintegrant, e.g. Agar Agar,
  • Resorption accelerators eg quaternary Ammonium compounds
  • wetting agents e.g.
  • Adsorbents e.g. Kaolin and bentonite and (i) lubricants e.g. Talc, calcium and magnesium stearate and solid polyethylene glycols or mixtures of the substances listed under (a) to (i).
  • lubricants e.g. Talc, calcium and magnesium stearate and solid polyethylene glycols or mixtures of the substances listed under (a) to (i).
  • the tablets, dragees, capsules, pills and granules can with the usual, if necessary
  • the active ingredient (s) can optionally also be in microencapsulated form with one or more of the above-mentioned carriers.
  • suppositories can be the usual water-soluble or water-insoluble ones
  • Contain carriers for example polyethylene glycols, fats, for example cocoa fat and higher esters (for example C 14 alcohol with C 15 fatty acid) or mixtures of these substances.
  • Solutions and emulsions can be added to the one or more
  • Solvents, solubilizers and emulsifiers e.g. Water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate,
  • the solutions and emulsions can also be in sterile and blood isotonic form.
  • suspensions can contain the usual carriers such as liquid diluents, e.g. Water, ethyl alcohol, propylene glycol,
  • Suspending agents e.g. ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters,
  • microcrystalline cellulose aluminum methoxide, bentonite.
  • Agar and tragacanth or mixtures of these substances contain.
  • Colorants, preservatives as well as odor and taste-improving additives e.g. Peppermint oil and eucalyptus oil and sweeteners, e.g. Saccharin.
  • the therapeutically active compounds in the pharmaceutical preparations listed above are preferably in a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably of about 0.5 to 95% by weight of the
  • the pharmaceutical preparations listed above can also contain further active pharmaceutical ingredients.
  • the pharmaceutical preparations listed above are prepared in a customary manner by known methods, e.g. by mixing the active ingredient (s) with the excipient (s).
  • preparations mentioned can be administered orally, rectally, parenterally (intravenously, intramuscularly, subcutaneously) be applied. Injection solutions, solutions and suspensions for therapy are suitable as preparations.
  • the active ingredient (s) according to the invention in total amounts of about 0.5 to about 500, preferably 5 to 100 mg / kg body weight per 24
  • a single dose contains the active ingredient (s) according to the invention preferably in amounts of about 1 to about 80, in particular 3 to 30 mg / kg body weight. However, it may be necessary to deviate from the doses mentioned, depending on the type and body weight of the object to be treated, the type and the severity of the
  • the tablet contains the following components:
  • Active ingredient according to Formula 1 0.020 parts
  • the fabrics are made in a known manner
  • the ointment consists of the following ingredients:
  • Neribas ointment (trade goods Scherax) ad 10 g
  • the active ingredient is triturated with 0.5 g of ointment base and the remaining base in portions of 1.0 g gradually becomes an ointment
  • Neribas ointment (trade goods Scherax) ad 10 g Manufacturing
  • the active ingredient is triturated with 0.5 g of cream base and the rest of the base is gradually incorporated in 1.0 g portions with the pestle. A 0.5% cream is obtained. The distribution of the active ingredient in the base is visualized under the microscope
  • the active ingredient is dissolved in water at its own pH or, if appropriate, at pH 5.5 to 6.5, and sodium chloride is added as an isotonance.
  • the solution obtained is filtered pyrogen-free and the filtrate under
  • ampoules filled aseptic conditions in ampoules, which are then sterilized and sealed.
  • the ampoules contain 1 mg, 5 mg and 10 mg of active ingredient.
  • Each suppository contains:
  • Active ingredient according to Formula 1 1.0 parts
  • Cocoa butter (mp: 36-37 ° C) 1200.0 parts
  • the active ingredient is added at 45 ° C. and the mixture is stirred until a complete dispersion has formed.
  • the mixture is poured into molds of the appropriate size and the suppositories are appropriately packaged.

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Description

2-Amino-7-carbamoγl-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline , Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre
Verwendung als Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue 2-Amino-7-carbamoyl- 1,2,3,4-tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel. Die 2-Amino-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline (2-Amino-7-carbamoyltetraline)
entsprechen der allgemeinen Formel 1:
worin
R1 C1-C8-Alkyl;
R 2 Wasserstoff, C1-C12-Alkyl,
C3-C6-Alken4yl, C 3-C6-Alk.inyl,
-(CH2)n-OR4, -(CH2)n-SR4,
R4 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Acyl,
R5 C1-C8-Alkyl;
X Wasserstoff, Hydroxy, Halogen,
C1-C6-Alkyl, Halogenmethyl,
C1-C6-Alkoxy,
n eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6; R3 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl bedeutet Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1 worin
R1 C1-C6 Alkyl;
R2 Ci-C18 Alky , C3-C4-Alkenyl,
C3-C4-Alkinyl, (CH2)n-OR4,
R4 Wasserstoff, Methyl, Ethyl,
C1-C4-Alkylcarbonyl,
n eine Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5;
R3 Wasserstoff, C1-C1-Alkyl bedeuten können.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der
allgemeinen Formel 1, worin
R1 Ethyl, Propyl, Butyl,
R2 C3-C7-Alkyl, C3-C4-Alkenyl,
C3-C4-Alkinyl, -(CH2)n-OR4,
R Methyl, Ethyl, Acetyl,
Trifluoracetyl, Ethylcarbonyl,
n eine Zahl 1, 2, 3 oder 4;
R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl bedeuten können.
Die erfindungsgemäßen 2-Amino-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline (2-Amino-7-carbamoyltetraline) weisen mindestens ein C-Atom mit einem
Asymmetriezentrum auf und können je nach
Substitutionsmuster auch mehrere Asymmetriezentren besitzen und daher in verschiedenen
stereochemischen Formen existieren.
Als Beispiele seien folgende Isomeren der
substituierten 2-Amino-7-carbamoyltetraline der allgemeinen Formel la und lb genannt
Gegenstand der Erfindung sind die einzelnen
Isomeren, deren Mischungen sowie die entsprechenden physiologisch geeigneten Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren. Bevorzugt sind beispielsweise Salze mit
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure,
Benzolsulfonsäure, Milchsäure, Malonsäure,
Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure,
Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder
Benzoesäure.
Soweit nicht im einzelnen abweichende Angaben gemacht werden, werden die allgemeinen Definitionen im folgenden Sinn gebraucht:
Alkyl steht im allgemeinen für einen unverzweigten oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder mehreren Halogenatomen - vorzugsweise Fluor - substituiert sein kann, die untereinander gleich oder verschieden sein können, wobei Niederalkylreste bevorzugt sind. Niederalkyl steht im allgemeinen für einen verzweigten oder unverzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Als Beispiel seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl sowie Isooctyl genannt.
Alkenyl steht im allgemeinen für einen
geradkettigen oder verzweigten
Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und mit einer oder mehreren, bevorzugt mit einer Doppelbindung, der gegebenenfalls mit einem
Halogenatom oder mehreren Halogenatomen - vorzugsweise Fluor - substituiert sein kann, die untereinander gleich oder verschieden sein können. Bevorzugt ist ein Niederalkenylrest mit 3 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung.
Besonders bevorzugt ist ein Alkenylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Als Beispiele seien Allyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl,
Isopropenyl, Pentenyl, Isopentenyl, Hexenyl,
Isohexenyl, Heptenyl, Isoheptenyl, Octenyl und Isooctenyl genannt.
Alkinyl steht im allgemeinen für einen
geradkettigen oder verzweigten
Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und mit einer oder mehreren, bevorzugt mit einer Dreifachbindung. Bevorzugt ist ein Niederalkinylrest mit 3 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom - vorzugsweise Fluor - oder mehreren Halogenatomen substituiert sein kann, die untereinander gleich oder
verschieden sein können. Besonders bevorzugt ist ein Alkinylrest mit 3 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung. Als Beispiele seien Propargyl und Butinyl(2) genannt.
Acyl steht im allgemeinen für Benzoyl oder für Alkylcarbonylreste - wie geradkettiges oder
verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis etwa 6
Kohlenstoffatomen, die über eine Carbonylgruppe gebunden sind, wobei der Alkylrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatom(en), die untereinander gleich oder verschieden sein können, substituiert sein kann. Bevorzugt sind Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Als Beispiele seien genannt: Acetyl, Trifluoracetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butylcarbonyl sowie Isobutylcarbonyl.
Besonders bevorzugt wird ein Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest. Als
Beispiele seien folgende Alkoxycarbonylreste genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl,
Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl.
Alkoxycarbonyl kann beispielsweise durch die Formel dargestellt werden. Alkyl steht hierbei für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt wird ein
Niederalkoxycarbonylrest mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt wird ein Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest. Als Beispiele seien folgende
Alkoxycarbonylreste genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl,
Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder
Isobutoxycarbonyl.
Halogen bedeutet - sofern nicht anders angegeben - Fluor, Chlor, Brom und in zweiter Linie Jod.
Pharmakologische Charakterisierung
Die neuen Verbindungen bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen
wertvolle pharmakologische Eigenschaften und weisen Wirkungen auf den Bluthochdruck und
Herzschlagfrequenz sowie auf die Prolaktinsekretion und insbesondere auf das Zentralnervensystem auf. Besonders hervorzuheben die präsynaptisch
dopamin-agonistische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei gleichzeitiger postsynaptisch dopamin-antagonistischer Wirkung.
Beispielsweise wurde daher bei den Verbindungen
A: 7-Carbamoyl-2-(N,N-dipropylamino)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalinhydrochlorid
B: 2-(N,N-Dipropylamino)-7-methylcarbamoyl- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid C: 2-(N-Allyl-N-propylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthalinhydrochlorid
D: 2-(N-Allyl-N-propylamino)-7-methylcarbamoyl- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid
E: 2-(N-Butyl-N-propylamino)-7-methylcarbamoyl- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid
F: 7-Methylcarbamoyl-2-(N-phenylethyl-N-propylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid
G: 2-(N-Butyl-N-propylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthalinhydrochlorid
(Schmp.: 221-223ºC)
(In den nachfolgenden Tabellen werden anstelle der
Verbindungsnamen die diesen zugeordneten Buchstaben - gegebenenfalls ergänzt durch die Angabe des optischen Isomeren (+) bzw. (-) - verwendet) zur Untersuchung der Beeinflussung präsynaptisch dopaminerger Neuronen die Wirkung auf die Hemmung der Dopaminsynthese bestimmt. Die Wirkung auf
postsynaptische Dopaminrezeptoren wurde am Affen (MPTP-Modell) bestimmt.
Bestimmung der Dopaminsynthesehemmung
Die Methodik wird gemäß J.R. Walters und R.H. Roth [Naunyn - Schmiedeberg's Aren. Pharmacol. 296, (1976) 5] durchgeführt: Hierzu erhalten 5 Tiere jeweils 10 mg/kg s.c. der zu untersuchenden Substanz. Nach 5 Minuten erfolgt die Gabe von 750 mg/kg i.p.
γ-Butyrolacton, um über die Blockade der
präsynaptischen Impuls1eitung den Einfluß
postsynaptischer Rückkopplungsschleifen auf die Dopaminsyntheserate auszuschließen. Die Gabe von γ-Butyrolacton führt zu einer beträchtlichen
Steigerung der DOPA- bzw. Dopaminsynthese. Zur Hemmung der Decarboxylierung von DOPA werden nach weiteren 5 Minuten 200 mg/kg i.p.
3-Hydroxybenzyl-hydrazin-Hydrochlorid appliziert. 40 Minuten nach Substanzgabe werden die Tiere getötet und das Corpus striatum präpariert. Die Messung des DOPA-Gehaltes erfolgt mit Hilfe von HPLC mit elektrochemischer Detektion (Standard:
Dihydroxybenzylamin).
Bestimmt wird die durch die Testsubstanz bewirkte prozentuale Hemmung der durch γ-Butyrolacton
stimulierten Dopaakkumulierung gegenüber den mit 0,9 proz. Kochsalzlösung behandelten Kontrolltieren.
Die Ergebnisse dieses Versuches sind in
nachfolgender Tabelle zusammengestellt:
Substanz Dosis Hemmung der
Dopaakkumulierung (mg/kg s,c.) in % gegenüber
kochsalzbehandelten Kontrollen
A 10 86
(+)-A 10 90
B 10 73
(+)-B 10 75
(+)-C 10 83
(+)-D 10 76
(+)-E 10 84
(+)-F 10 85
(+)-G 10 85 Bestimmung der postsynaptischen dopaminergen
Wirkung mittels MPTP - Modell
Die pharmakologischen Eigenschaften des Neurotoxins 1-Methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin (MPTP) [J.W. Langston, P. Bollard, J.W. Tetrud und I.
Irwin, Science 219, (1983) 979] ermöglichen dessen Einsatz im Tiermodell für die Parkinsonsche
Erkrankung.
Das durch MPTP beim Menschen und beim Affen
ausgelöste, irreversible, neurologische
Krankheitsbild ähnelt in seiner klinischen,
pathologischen, biochemischen und pharmakologischen Ausprägung weitgehend der idiopathischen
Parkinsonschen Erkrankung [S.D. Markey, J.N.
Johannessen, C.C. Chivek, R.S. Burns und M.A.
Herkenham, Nature 311, (1984) 464]. Ursache dieser überzeugenden Übereinstimmung ist die Tatsache, daß MPTP selektiv kleine Gruppen dopaminerger
Nervenzellen in der Substantia nigra des Gehirns zerstört, welche auch bei der natürlich
auftretenden Parkinsonschen Erkrankung durch degenerative Prozesse zerstört werden.
Es besteht die Möglichkeit, daß die Ursache der idiopathischen Parkinsonschen Erkrankung im
Organismus entstehendes MPTP oder eine ähnliche chemische Verbindung ist [S.H. Snyder, Nature 311 (1984) 514]. Die klinische Ausprägung des
MPTP-Parkinsonbildes ist - möglicherweise bedingt durch den spezifischen Metabolismus des MPTP - bisher außer beim Menschen nur beim Affen
nachweisbar. Das beim Rhesusaffen verwirklichte MPTP-Modell ist daher geeignet, die Wirkung von postsynaptisch dopaminagonistisch wirkenden Substanzen zu prüfen.
Dazu erhalten Rhesusaffen MPTP in Gesamtdosen bis etwa 6 mg/kg Körpergewicht bis folgende Symptome auftreten: die Tiere werden akinetisch und sind nicht in der Lage, Wasser und Futter aufzunehmen. Sie zeigen eine typische, gebeugte Haltung;
gelegentlich treten kataleptische Zustände auf. Die Extremitäten weisen einen Rigor auf, welcher bei passiver Bewegung von klonischen Krämpfen
durchbrochen wird.
Dopamin-Agonisten, wie B-HT 920, Levadopa oder Apomorphin führen zu einer vorübergehenden
Aufhebung dieses Zustandsbildes für die Zeit von 4 bis 5 Stunden bei einer einmaligen Dosis von 100 μg/kg intramuskulär. Danach tritt erneut die oben beschriebene Symptomatik auf.
Nach der intramuskulären Gabe der erfindungsgemäßen Verbindungen (0,1 - 3,0 mg/kg) kann keine
Verbesserung oder gar Aufhebung des Zustandsbildes der mit MPTP behandelten Affen beobachtet werden. Es konnte sogar eine Antagonisierung der durch B-HT 920 hervorgerufenen Aufhebung der Parkinson
ähnlichen Symptomatik beobachtet werden. Die Tiere bleiben bei der Gabe von 1,0 - 3,0 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen mit 0,1 mg/kg B-HT 920 bradykinetisch und sind weiterhin nicht in der Lage Wasser und Futter aufzunehmen. Daraus ist auf eine postsynaptisch
dopaminantagonistische Wirkung dieser Substanzen zu schließen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:
Substanz Dosis Wirkung
A 3 mg/kg Antagonisierung von
B-HT 920*
B 3 mg/kg Antagonisierung von
B-HT 920*
(+)-B 1 mg/kg Antagonisierung von
B-HT 920*
(+)-c 3 mg/kg Antagonisierung von
B-HT 920*
(+)-D 1 mg/kg Antagonisierung von
B-HT 920*
* 0,1 mg B-HT 920 pro kg Körpergewicht
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gelingt nach untenstehendem Syntheseschema, dessen einzelne Stufen im folgenden detailliert beschrieben werden:
Herstellungsverfahren
I
Das als Ausgangsmaterial verwandte
2,7-Diamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin (2) kann nach
literaturbekannten Methoden hergestellt [S.
Chiavarelli und G. Settimj, Rend. ist. super, sanitä 22 (1959) 508; CA. M (1960) 2281 g] und mit den üblichen Methoden - beispielsweise über die entsprechenden Weinsäuresalze - in die beiden
Enantiomeren getrennt werden.
II
Der für die weitere Synthese notwendige Schutz der Aminofunktion (RS) läßt sich unter Anwendung der aus dem Stand der Technik bekannten Methoden erzielen [M. Bodanszky, Principles of
Peptide-Synthesis, Springer-Verlag, Berlin 1984, S. 84; T.W. Greene, Protective Groups in Organic
Synthesis, John Wiley and Sons, New York N.Y. 1981, S. 218 ff; Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band E 4, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1983, S. 144], wobei der Schutz der Aminofunktion mit einer Alkoxycarbonyl- oder einer
Araloxycarbonyl-Schutzgruppe - besonders mit einer tert.-Butoxycarbonyl- (BOC-) - Schutzgruppe
bevorzugt wird.
So lassen sich beispielsweise unter Anwendung an sich bekannter Methoden - mit
Pyrokohlensäure-di-tert.-butylester in Gegenwart einer basisch reagierenden Verbindung - vorzugsweise einer organischen Stickstoffbase wie z.B. Triethylamin in inerten Lösungsmitteln - die entsprechenden - gegebenenfalls enantiomerenreinen 7-Amino-2-tert.-butoxycarbonylamido-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline vom Typ 3 darstellen. Als inerte Lösungsmittel dienen im allgemeinen
organische Lösungsmittel, die sich unter den angewandten Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie zum Beispiel Tetrahydrofuran oder Glykoldimethylether (Glyme).
III
Das jeweilige geschützte racemische oder R- bzw. S-Diamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Derivat vorzugsweise das racemische oder R- bzw.
S-7-Amino-2-tert.-butoxycarbonylamido-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin der allgemeinen Formel 3 läßt sich mit den au dem Stand der Technik bekannten sowie insbesondere zur Herstellung von Acylaniliden geeigneten Verfahren in die entsprechend
geschützten 7-Acylamido-2-amino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-Derivate bzw.
7-Acylamido-2-tert.-butoxy-carbonylamido-1,2,3,4- tetrahydronaphthaline überführen, welche unter die allgemeine Formel 4 fallen [C. Ferri, Reaktionen der organischen Synthese, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1978, S. 222 ff].
Hierbei wird die Umsetzung des jeweiligen
geschützten
2 ,7-Diamino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Derivates bzw. des bevorzugten
7-Amino-2-tert.-butoxycarbonylamido-1,2,3,4-tetrahydronaphthalins mit einem reaktiven Carbonsäurederivat in einem inerten Lösungsmittel sowie in Gegenwart einer Base bevorzugt. Unter reaktiven Carbonsäurederivaten sind im allgemeinen Carbonsaurehalogenide sowie Carbonsäureanhydride zu verstehen, die gegebenenfalls mit Halogenatomen substituiert sein können. Derartige
Carbonsäurederivate sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band VIII und Band E 5, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1952 bzw. 1985]. Bevorzugt sind hierbei aliphatische
Carbonsäurebromide, Carbonsäurechloride oder aliphatische Carbonsäureanhydride. Besonders bevorzugt sind Essigsaurebromid, Essigsäurechlorid, Essigsäureanhydrid und Trifluoressigsaureanhydrid.
Als Basen können alle üblichen basischen
Verbindungen, die für eine basische
Reaktionsführung geeignet sind, eingesetzt werden. Hierzu gehören beispielsweise Alkali- oder
Erdalkalihydroxide, -carbonate oder -alkoholate und vorzugsweise tertiäre Amine, wobei besonders bevorzugt Triethylamin Verwendung findet.
Als inerte Lösungsmittel werden im allgemeinen organische Solvenzien eingesetzt, die sich unter den angewandten Reaktionsbedingungen nicht
verändern wie zum Beispiel Kohlenwasserstoffe - wie Benzol, Toluol, Xylol oder Erdölfraktionen - oder Halogenkohlenwasserstoffe - wie z.B.
Methylenchlorid, Chloroform oder
Tetrachlorkohlenstoff oder bevorzugt Ether - wie Diethylether, Glykoldimethylether (Glyme),
Diglykoldimethylether (Diglyme) und besondern bevorzugt Tetrahydrofuran.
IV
Die nachfolgende Abspaltung der Schutzgruppe RS von der Aminofunktion in 2-Stellung im
Tetrahydronaphthalin der allgemeinen Formel 4 kann - je nach Art der Schutzgruppe und in Abhängigkeit von der chemischen Stabilität der
Acylanilid-Teilstruktur - unter Anwendung der aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren erfolgen [T.W. Greene, Protective Groups in Organic
Synthesis, John Wiley and Sons, New York 1981, S 218 ff; U. Petersen in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band E4, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1983, S. 144], woraus das acylierte 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-Derivat der
allgemeinen Formel 5 resultiert.
Für die Überführung der primären Aminofunktion im 7-Acylamino-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin- Derivat der allgemeinen Formel 5 in ein tertiäres Amin - woraus ein Tetrahydronaphthalin-Derivat der allgemeinen Formel 6b resultiert - sind aus dem Stand der Technik ebenfalls zahlreiche Verfahren bekannt [G. Spielberger in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band XI/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1957, S. 24; J. March, Advanced Organic Chemistry, 3 Ed., John Wiley and Sons, New York 1985, S. 1153], wobei - im Falle R1 = R2 - die Alkylierung in einem Schritt erfolgt und - im Falle
R 1 ungleich R2 - das Zwischenprodukt vom Typ 6a zu dem entsprechenden tertiären Amin 6b umgesetzt wird.
Der weitere Syntheseverlauf kann auf dieser
Synthesestufe unter Umständen die Einführung einer
Schutzgruppe (R2 = Rs) - wie beispielsweise einer
Benzylschutzgruppe - erforderlich machen.
Die jeweilige Schutzgruppe kann nach den aus dem Stand der Technik bekannten Methoden wieder abgespalten bzw. gegen einen anderen Substituenten ersetzt werden [T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York N.Y. 1981, S. 272 ff und zit. Lit.]. (s. Formelschema Seite 25, 9 - 13a - 14a bzw. 12 - 13b - 14b)
Bevorzugt wird die Alkylierung mit Alkyl- bzw.
Aralkyhalogeniden beziehungsweise -sulfaten,
-tosylaten, -methansulfonaten oder
-trifluormethansulfonaten durchgeführt - wie z.B.
Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Benzyl-, Phenethyl-, o-, m-, p-Methylbenzylhalogeniden,
l-Halogen-3-phenylpropanen
l-Halogen-4-phenylbutanen, wobei Halogen bzw. -halogenid Chlor, Brom oder Jod bedeutet.
Derartige Halogenide, Sulfate, Methansulfonate,
Trifluormethansulfonate oder Tosylate sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Als Lösungsmittel eignen sich alle inerten
organischen Lösungsmittel, die sich unter den
Reaktionsbedingungen nicht verändern oder selbst nicht nachteilig als reaktionsfähige Komponenten in den Reaktionsablauf eingreifen können. Hierzu gehören Alkohole - wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol - oder Halogenkohlenwasserstoffe sofern sie selbst nicht als Alkylierungsagenz wirken - bevorzugt Halogenkohlenwasserstoffe - wie Fluorkohlenwasserstoffe, Methylenchlorid,
Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff - und
besonders bevorzugt Ether wie Diethylether,
Di-n-butylether, tert.-Butylmethylether,
Glykoldimethylether (Glyme),
Diethylenglykoldimethylether (Diglyme),
Tetrahydrofuran, Dioxan und Säureamide wie zum Beispiel Hexamethylphosphorsäuretriamid oder
Dimethylformamid.
Außerdem ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu verwenden.
Des weiteren hat es sich bei der Darstellung von tertiären Aminen, welche unter die allgemeine
Formel 6b fallen, in zweistufigen Alkylierungen bei der zweiten Alkylierungsreaktion als besonders vorteilhaft erwiesen, Dimethylformamid als
Reaktionsmedium zu verwenden.
Ebenso erweist es sich als vorteilhaft, bei der einstufigen Überführung eines primären Amins vom Typ 5 in das tertiäre Amin vom Typ 6b ebenfalls Dimethylformamid als Lösungsmittel einzusetzen.
Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart von säurebindenden Agenzien - wie z.B. Alkali- oder Erdalkalicarbonaten oder -hydrogencarbonaten
durchgeführt. VI
Zum anderen kann die primäre Aminofunktion des Diamins der allgemeinen Formel 5 auf dem Wege der reduktiven Aminierung eines geeigneten Aldehyds oder Ketons bzw. von deren geeigneten Derivaten - in Abhängigkeit vom Molverhältnis der eingesetzten Carbonylverbindung zum
7-Acylamino-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Derivat der allgemeinen Formel 5 - in das
entsprechende sekundäre oder tertiäre Amin
überführt werden. Diese Überführung kann entweder direkt oder über die jeweiligen Schiff sehen Basen als Zwischenprodukte erfolgen.
Die als Edukte eingesetzten Aldehyde bzw. Ketone sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Aldehyde: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band VII/1 und E5, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1954 bzw. 1983; Ketone: Houben Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band VII/2a und 2b, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1973 bzw. 1976].
Geeignete Aldehyde bzw. Ketone werden z.B. durch Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Aceton, Butyraldehyd, Benzaldehyd, Phenylacetaldehyd, 2-Phenylpropionaldehyd, 3-Phenylpropionaldehyd, 4-Phenylbutyraldehyd verkörpert.
Die Herstellung der Schiff 'sehen Base erfolgt in inerten organischen Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators und
erforderlichenfalls in Anwesenheit eines
wasserbindenden Mittels. Als inerte Solvenzien eignen sich hierbei inerte organische Lösungsmittel, die sich unter den gegebenen Reaktionsbedingungen nicht verändern und selbst nicht nachteilig in den Reaktionsablauf eingreifen. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole - wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol - oder Ether wie zum Beispiel
Diethylether, tert.-Butylmethylether,
Di-n-butylether, Glykoldimethylether (Glyme), Diethylenglykoldimethylether (Diglyme),
Tetrahydrofuran - oder Halogenkohlenwasserstoffe - wie zum Beispiel Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan - oder Kohlenwasserstoffe - wie zum Beispiel Erdδlfraktionen, Benzol, Toluol, Xylol
- und besonders bevorzugt Amide - wie zum Beispiel Dimethylformamid, Acetamid,
Hexamethylphosphorsäuretriamid - oder Carbonsäuren
- wie zum Beispiel Ameisensäure oder Essigsäure - bzw. auch Mischungen der genannten Lösungsmittel.
Als Katalysatoren werden gegebenenfalls
Protonensäuren verwendet. Hierunter fallen
bevorzugt Mineralsäuren wie zum Beispiel Salzsäure oder Schwefelsäure oder organische Carbonsäuren mit 1 bis 6 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor und/oder Brom substituiert sein können.
Beispiele derartiger Säuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure oder Propionsaure. Unter die Gruppe der bevorzugten Säuren fallen ebenso Sulfonsäuren mit
C1-C4-Alkylresten oder Arylresten, die
gegebenenfalls durch Halogenatome substituiert sein können - wie zum Beispiel Methansulfonsäure,
Trifluormethansulfonsäure, Ethansulfonsäure,
Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure. Das bei der Reaktion entstehende Wasser kann erforderlichenfalls durch Zugabe von
wasserbindenden Mitteln - wie zum Beispiel
Phosphorpentoxid - oder bevorzugterweise mittels Molekularsieb oder aber im Gemisch mit dem
eingesetzten Lösungsmittel während oder nach dem Ende der Reaktion beispielsweise auf dem Wege der Destillation dem Reaktionsgemisch entzogen werden.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem
Temperaturintervall von +20°C bis zum Siedepunkt der jeweiligen Reaktionsmischung und bevorzugt in einem Temperaturbereich von +20°C bis 100°C
durchgeführt.
Beim azeotropen Abdestillieren des bei der Reaktion gebildeten Wassers mit dem jeweils verwendeten Lösungsmittel bzw. Lδsungsmittelgemisch wird die Siedetemperatur des jeweiligen Azeotrops bevorzugt.
Die Reaktion wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt, kann aber auch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden.
Zur Herstellung des sekundären Amins werden das 7-Acetamido-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und die jeweilige Carbonylverbindung äquimolar eingesetzt. Zur Herstellung des tertiären Amins wird die jeweilige Carbonylverbindung im Überschuß eingesetzt.
Die bei der Herstellung von sekundären bzw.
tertiären Aminen als Zwischenprodukte anfallenden Schiff'sehen Basen bzw. Enamine oder Immoniumsalze können entweder durch Wasserstoff in Wasser oder in inerten organischen Lösungsmitteln wie Alkoholen, Ethern oder Halogenkohlenwasserstoffen, oder deren Gemischen mit Wasserstoff in Gegenwart geeigneter Katalysatoren oder aber mit komplexen Hydriden - gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators - hydriert bzw. reduziert werden. Dabei kann die Reduktion in dem selben Reaktionsmedium oder aber auch in einem anderen Lösungsmittel bzw. in einer anderen Lösungsmittelmischung erfolgen. Im
letzteren Fall wird das zuerst eingesetzte
Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch bevorzugt durch Destillation entfernt.
Als Katalysatoren finden bei der katalytischen Reduktion mit Wasserstoff beispielsweise
Raney-Nickel, Palladium, Palladium auf Tierkohle, Platin und bevorzugt Palladium auf Kohle (10 % Pd-Gehalt) Verwendung.
Bei der Reduktion mit Hydriden werden bevorzugt komplexe Hydride des Bors eingesetzt. Besonders bevorzugt wird Natriumborhydrid verwandt.
Als Lösungsmittel eignen sich alle inerten
organischen Lösungsmittel, die unter den gewählten Reaktionsbedingungen unverändert oder zumindest weitgehend unverändert bleiben und die nicht nachteilig in den Reaktionsablauf eingreifen. Dazu gehören Amide - wie zum Beispiel Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid - oder Ether - wie beispielsweise Diethylether, tert.- -Butylmethylether, Di-n-butylether,
Glykoldimethylether (Glyme), Diglykoldimethylether (Diglyme), Tetrahydrofuran und Dioxan - und
besonders bevorzugt Alkohole - beispielsweise
Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol. Bei der Reduktion mit Wasserstoff wird die Reaktion unter den für die katalytische Hydrierung in
Abhängigkeit von den jeweils eingesetzten
Katalysatoren, Lösungsmitteln und Reaktanden bekannten Reaktionsbedingungen durchgeführt [K. Harada in Patai, "The Chemistry of the
Carbon-Nitrogen Double-Bond", Interscience
Publishers, London 1970, S. 276 u. zit. Lit.; P.N. Rylander, Catalytic Hydrogenation over Platinum Metals, Academic Press, New York 1967, S. 123; F. Möller und R. Schröter in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band XI/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1957, S. 602; W.S. Emerson, Org.
Reactions 4. (1949) 174; E.M. Hancock und A.C. Cope, Org. Synth., Coll. Vol. III (1955) 501; J.C.
Robinson und H.R. Snyder, Org. Synth., Coll, Vol. III (1955) 717; D.M. Malcolm und C.R. Noller, Org. Synth., Coll. Vol. IV (1963) 603].
Bevorzugt wird die Hydrierung mit Palladium auf Kohle (10 % Pd-Gehalt) in Methanol in einem
Temperaturbereich von 20 bis 50°C - besonders bevorzugt in einem Temperaturintervall von 25°C bis 35°C - unter einem Wasserstoffdruck von
vorzugsweise 0,1 bis 0,8 MPa - besonders bevorzugt unter einem Wasserstoffdruck von 0,4 bis 0,6 MPa - durchgeführt.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen
Verfahrens unter Verwendung von komplexen Hydriden hat es sich als vorteilhaft erwiesen, das Amin mit dem entsprechenden Aldehyd bzw. Keton in einer Eintopfreaktion unter Verwendung eines inerten Lösungsmittels vorzugsweise eines Carbonsäureamids und besonders bevorzugt unter Verwendung von
Dimethylformamid in einem Temperaturbereich zwischen 50°C und 100°C umzusetzen, das
Lösungsmittel nach beendeter Reaktion unter vermindertem Druck abzudestillieren, den
verbleibenden Rückstand in einem organischen
Lösungsmittel - vorzugsweise einem Alkohol - zu lösen bzw. zu dispergieren und mit einer mindestens äquimolaren Menge eines Reduktionsmittels - vorzugsweise eines komplexen Hydrides und besonders bevorzugt Natriumborhydrid - umzusetzen, nach erfolgter Reduktion hydrolytisch aufzuarbeiten, das Reaktionsprodukt auf extraktivem Wege aus dem
Reaktionsgemisch zu isolieren und ggf.
chromatographisch zu reinigen oder auf anderem Wege einen Reinigungsschritt zu unterwerfen und zu isolieren.
VII
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im Rahmen einer reduktiven Aminierung ist in einer weiteren Synthesevariante auf dem Wege einer
Leukart-Wallach-Reaktion durchführbar, welche sich besonders zur Darstellung tertiärer Amide eignet. Die Reaktionsbedingungen für derartige reduktive Aminierungen sind bekannt [Autorenkollektiv,
Organikum, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1986 (16. Auflage) S. 491; C. Ferri,
Reaktionen der organischen Synthese, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1978, S. 133 und zit. Lit.; F. Möller und R. Schröter in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band XI/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1957, S. 648]. Die erfindungsgemäßen tertiären Amine der
allgemeinen Formel 6b können ebenso durch
Kombination der genannten Herstellungsmethoden erhalten werden.
VIII
Die Acyl-Gruppe wird zur weiteren Derivatisierung der anilinischen Aminofunktion abgespalten, woraus die Diamine der allgemeinen Formel 7 resultieren.
Die Verseifung derartiger Arylamide ist bekannt und kann beispielsweise durch Umsetzung eines
Carbonsäureamids der allgemeinen Formel 6b mit wässerigen Lösungen von Alkalihydroxiden oder
Säuren erzielt werden [F. Möller in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band XI/1, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1957, S. 927 ff und 934 ff; R.M. Herbst und D. Shemin, Org. Synth., Coll. Vol. II (1943) 491; P.E. Fanta und D.S. Tarbell, Org. Synth., Coll. Vol. III (1955) 661]. Bevorzugt wird die Umsetzung mit verdünnter Mineralsäuren unter Rückflußbedingungen, wobei die Verseifung mit 2N Salzsäure besonders bevorzugt wird, die in einer Eintopfreaktion sofort die entsprechenden
Hydrochloride liefert, welche nach dem
Abdestillieren des Reaktionsmediums und der
flüchtigen Bestandteile der Reaktionsmischung - vorzugsweise unter vermindertem Druck - und dem Aufschlämmen in einem organischen Lösungsmittel - vorzugsweise einem Alkohol, wobei Ethanol besonders bevorzugt wird - sowie nach dem Filtrieren und Trocknen isoliert werden können.
IX
Die Herstellung des 2-Amino-2-cyano-tetralin- Derivates 8 gelingt - auf an sich bekannte Weise [Organikum, Deutscher Verlag der Wissenschaften, 17. Auflage, Berlin 1988, S. 547; Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, 4. Edition,
Longman, London 1978, S. 703] - auf dem Wege einer sog. Sandmeyer-Reaktion durch Umsetzung des
gegebenenfalls geschützten 2,7-Diamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-Derivates vom Typ 7 z.B. mit Kaliumcyanid in Gegenwart von Kupfer(I)cyanid.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen
Verfahrens entstehen im allgemeinen Dazoniumsalze als Zwischenprodukte, die isoliert werden können. Es hat sich jedoch als zweckmäßig erwiesen, das Verfahren ohne Isolierung der Zwischenprodukte durchzuführen. Als inerte Lösungsmittel eignen sich hierbei Wasser oder Alkohole - wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol - oder Amide - wie Formamid oder Dimethylformamid - wobei Wasser als Lösungsmittel bevorzugt wird.
Als Säuren werden im allgemeinen Mineralsäure - wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure - eingesetzt, wobei Schwefelsäure bevorzugt wird. - Es ist jedoch auch möglich, Gemische der genannten Säuren
einzusetzen.
Als Nitrile werden im allgemeinen Alkalicyanid wie Natrium- oder Kaliumcyanid verwendet. Bevorzugt wird Kaliumcyanid eingesetzt.
Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem
Temperaturbereich von -10°C bis +150°C, bevorzugt von -5°C bis +50°C durchgeführt.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist ebenso möglich, die Umsetzung bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchzuführen (z.B. von 0,5 bis 5 bar).
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen derart durchgeführt, daß man zunächst das 2-Aminotetralin in wäßriger Schwefelsäure mit einer Lösung von Nitrit in Wasser versetzt und anschließend die Reaktionslösung mit dem Alkalicyanid - bevorzugt Kaliumcyanid- und Kupfer(I)cyanid, gegebenenfalls in Wasser gelöst, behandelt. Das Diazoniumsalz wird im allgemeinen nicht isoliert. Die Aufarbeitung erfolgt im allgemeinen durch Neutralisierung der Reaktionsmischung mit wässeriger Ammoniak-Lösung oder mit
Alkalihydroxiden oder -carbonaten, sowie Extraktion der so erhaltenen freien Basen, aus denen durch Umsetzung mit entsprechenden Säuren deren Salze erhalten werden können.
X
Durch weitere Umsetzung des 2-Amino-7-cyano-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-Derivates 8, in Gegenwart von Methansulfonsäure und wenig Wasser sind zum einen die entsprechenden Amide vom Typ 9 zugänglich, während die Verseifung der Cyanoverbindung 8 mit konzentrierter Salzsäure die entsprechenden
Tetralincarbonsäure-Derivate vom Typ 10 zugänglich macht. Es ist jedoch auch der Einsatz von anderen starken Mineralsäuren, die für die Hydrolyse von Nitrilgruppen zu Aminocarbonylgruppen geeignet sind, möglich. Verseifungsreaktionen von Nitrilen - an sich - sind aus dem Stand der Technik bekannt [P.L. Compagnon und M. Mioque, Ann. Chim. (Paris) [14] jj. (1970) 11-22; P.L. Compagnon und M. Mioque, ibid. 23-37; E.N. Zil'berman, Russ. Chem. Rev. 31 (1962) 615]. Als Reaktionsmedium wird vorzugsweise Wasser eingesetzt. Die Reaktionsführung erfolgt in einem Temperaturbereich von 0°C bis zum Siedepunkt der Reaktionsmischung und unter Normaldruck. Bevorzugt wird eine Temperatur im Bereich von 20ºC bis 120°C.
XI
Das Tetralincarbonsäure-Derivat 10 läßt sich unter
Zuhilfenahme literaturbekannter Methoden [J. March,
Advanced Organic Chemistry, 3 Edition, New York N.Y. 1985, S. 388 und zit. Lit.] zweckmäßigerweise unter Verwendung von Thionylchlorid in das
entsprechende Säurehalogenid bzw. Säurechlorid 11 überführen [C. Ferri, Reaktionen der organischen Synthese, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1978, S. 192 und zit. Lit.; Organikum, Deutscher Verlag der Wissenschaften, 17. Auflage, Berlin 1988, S. 422, J.S. Pizey, Synthetic Reagents, Vol. 1, 321, Wiley, New York N.Y. 1974]
Die nachfolgende Umsetzung des resultierenden
Säurehalogenids bzw. Säurechlorids mit einem primären Amin liefert - auf an sich bekannte Weise [C. Ferri, Reaktionen der organischen Synthese, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1978, S. 223 und zit. Lit.] das entsprechende Säureamid 12. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in inerten
Lösungsmitteln durchgeführt.
Inerte Lösungsmittel sind hierbei im allgemeinen Lösungsmittel, die sich unter den
Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether,
Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol oder Erdölfraktionen, oder
Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.
Die Aminierung des Säurehalogenids bzw. -Chlorids vom Typ 11 wird im allgemeinen in einem
Temperaturbereich von -20°C bis 100°C, bevorzugt von -20°C bis 50°C bei Normaldruck durchgeführt.
XII
Die nachfolgende Abspaltung der Schutzgruppe RS (R2 = RS) von der Aminofunktion in 2-Stellung im Tetrahydronaphthalin der allgemeinen Formel 9 bzw. 12 kann - je nach Art der Schutzgruppe und in Abhängigkeit von der chemischen Stabilität der Carbamoyl-Teilstruktur - unter Anwendung der aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren erfolgen [T.W. Greene, Protective Groups in Organic
Synthesis, John Wiley and Sons, New York 1981, S 218 ff; U. Petersen in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band E4, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1983, S. 144], woraus das
1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-Derivat der allgemeinen Formel 13a bzw. 13b resultiert.
Beispielsweise wird aus Verbindungen des Typs 9 und 12 die an der Aminofunktion einen Benzylrest als Schutzgruppe tragen, die Abspaltung der Schutzgruppe durch katalytisehe Hydrierung an einem Palladium-Katalysator ermöglicht, woraus das
Tetrahydronaphthalin vom Typ 13a resultiert.
XIII
Für die Überführung der sekundären Aminofunktion im 2-Amino-l,2,3, 4-tetrahydronaphthalin-Derivat der allgemeinen Formel 14a bzw. 14b in ein tertiäres Amin - woraus ein Tetrahydronaphthalin-Derivat der allgemeinen Formel 14a bzw. 14b resultiert - sind - wie unter V und VI beschrieben - aus dem Stand der Technik ebenfalls zahlreiche Verfahren bekannt [G. Spielberger in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band XI/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1957, S. 24; J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed., John Wiley and Sons, New York 1985, S. 1153], wobei bei reduktiven Aminierungen das Reduktionsmittel so ausgewählt werden muß, daß die Carbonsäureamid-Funktion nicht angegriffen wird. [J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed. John Wiley and Sons, New York N.Y. 1985, S.
1095]. Bevorzugt wird zum einen die Alkylierung mit gegebenenfalls derivatisierten Alkyl- bzw.
Aralkyhalogeniden beziehungsweise -Sulfaten,
-tosylaten, -methansulfonaten oder
-trifluormethansulfonaten durchgeführt - wie z.B.
Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-,
Allyl-, Propargyl-, Benzyl-, Phenethyl-, o-, m-, p-Methylbenzyl-, o-, m-, p-Methoxybenzyl-
-halogeniden,
1-Halogen-3-phenylpropanen,
1-Halogen-3-phenyl-prop-2-enen,
1-Halogen-4-phenylbutanen,
1-Halogen-3-(p-chlorphenyl)-propanen,
(2-Halogenethyl)-methylethern,
1-Halogen-3-methoxypropanen,
(2-Halogenethyl)-methylsulfiden,
(2-Halogenethyl)-phenylsulfiden,
(3-Halogenpropyl)-methylsulfiden,
ß-Halogenpropionsäuremethylestern,
p-(2-Halogenethyl)-methoxybenzolen,
p-(2-Halogenethyl)-toluolen,
p-(2-Halogenethyl)-methoxybenzolen,
(2-Halogenethyl)-3,4-dimethoxybenzolen,
(2-Halogenethyl)-3-chlorbenzolen,
(2-Halogenethyl)-2,4-dichlorbenzolen,
(2-Halogenethyl)-3,5-dichlorbenzolen,
(2-Halogen-l-methylethyl)-benzolen, wobei Halogen bzw. -halogenid Chlor, Brom oder Jod bedeutet.
Derartige Halogenide, Sulfate,
Trifluormethylsulfonate oder Tosylate sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, wobei beim Einbau von polyfunktionellen Substituenten, die z.B. freie phenolische Hydroxyl oder (Carbon)säurefunktionen aufweisen, zunächst deren entsprechend geschützte Derivate - wie z.B. Ether oder Ester - eingeführt werden, die in einem weiteren Schritt auf konventionelle Weise - z.B. durch Ether- oder Esterspaltung bzw. durch
Verseifung - in die gewünschten Derivate überführt werden. Zu solchen Derivaten gehören beispielsweise 1-Brom-2-(4-methoxyphenyl)ethan,
Bromessigsäureethylester, und
3-Brompropionsäureethylester.
Geeignete Aldehyde bzw. Ketone für die reduktive Aminierung werden z.B. durch Formaldehyd,
Acetaldehyd, Propionaldehyd, Aceton, Butyraldehyd, Acrolein, Propargylaldehyd, Benzaldehyd,
Phenylacetaldehyd, 2-Phenylpropionaldehyd,
3-Phenylpropionaldehyd, 3-Phenylacrolein
(Zimtaldehyd), 4-Phenylbutyraldehyd,
Methoxyacetaldehyd, Phenoxyacetaldehyd,
Benzyloxyacetaldehyd, 3-Methoxypropionaldehyd, Methylmercaptoacetaldehyd,
3-Methylmercaptopropionaldehyd,
Methylmercaptoacetaldehyd,
(3 ,4-Dichlorphenyl)-acetaldehyd,
4-Methoxyphenylacetaldehyd,
( 3,4-Dimethoxyphenyl)-acetaldehyd,
(3,5-Dimethoxyphenyl)-acetaldehyd verkörpert.
Des weiteren können die erfindungsgemäßen
Verbindungen durch jede andere Umsetzung, die von sekundären Aminen als Aminkomponente ausgeht - beispielsweise auf dem Wege einer Michael-Reaktion dargestellt werden. Geeignete Reaktionspartner für diese Darstellungsvariante verkörpern z.B. Derivate der Acrylsaure, Methacrylsaure oder der Crotonsaure [C. Ferri, Reaktionen der organischen Synthese, G. Thieme Verlag, Stuttgart 1978, S. 173 und zit.
Lit.; M.B. Gase, A. Lattes und J.J. Perie,
Tetrahedron 39, (1983) 703; H. Pines und W.M.
Stalick in "Base-Catalized Reactions of
Hydrocarbons and Realted Compounds", Academic
Press, New York N.Y. 1977, S. 423; M.S. Gibson in Patai "The Chemistry of the Amino Group",
Interscience, New York N.Y. 1968, S. 61 ff].
Die erfindungsgemäßen tertiären Amine der
allgemeinen Formel 14a bzw. 14b können ebenso durch Kombination der genannten Herstellungsmethoden erhalten werden.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie einzuschränken:
Das in den Herstellύngsbeispielen vor den
Stubstanzbezeichnungen angegebene Praefix (+)/(-) soll bedeuten, daß diese Synthesen sowohl mit den linksdrehenden als auch mit den rechtsdrehenden optischen Isomeren bzw. mit deren Mischung bzw. dem entsprechenden Racemat durchführbar sind.
Beispiel 1
Trennung der enantiomeren 2,7-Diamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline 81,0 g (0,5 mol) 2,7-Diamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin werden in 1 1 einer Methanol/Wasser-Mischung (95:5) gelöst und auf 50°C erwärmt. Bei dieser Temperatur wird eine Lösung von 37,5 g (0,25 mol) L-(+)-Weinsäure in 200 ml Methanol zugegeben. Die nach kurzer Zeit ausgefallenen Kristalle werden
abgesaugt, dreimal mit jeweils 300 ml
Methanol/Wasser-Mischung (95:5) ausgekocht und einmal aus Wasser umkristallisiert. Anschließend suspendiert man das Tartrat in 70 ml Wasser, versetzt mit 33 g (0,6 mol) Kaliumhydroxyd und extrahiert jeweils zweimal mit 70 ml Tetrahydrofuran. Nach dem Trocknen der organischen Phase mit Magnesiumsulfat und dem
Abfiltrieren des Trockenmittels wird das Lösungsmittel i. Vak. entfernt und der Rückstand unter einem
verminderten Druck von 0,08 hPa destilliert.
Man isoliert das (+)-2,7-Diamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin als farblose Kristalle.
Ausbeute 9,7 g (12 %)
Schmp. 33 - 34°C
Sdp. 108 - 110°C
Das (-)-Enantiomer wird auf analogem Wege unter
Verwendung von R-(-)-Weinsäure erhalten.
Ausbeute 9,8 g (12 %)
Schmp. 33 - 34°C
Sdp. 108 - 110°C
In den folgenden Beispielen wird zur Darstellung der enantiomerenreinen Verbindungen jeweils von
(+)-2,7-Diamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin bzw. von (-)-2,7-Diamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
ausgegangen. Beispiel 2
(+)/(-)-7-Amino-2-tert.-butoxycarbonylamido-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
Zu einer Lösung von 20 g (0,12 mol) (+)/(-)-2,7-Diamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und 17,1 ml (0,12 mol) Triethylamin in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei -10°C eine Lösung von 28,7 ml (0,12 mol)
Pyrokohlensäure-di-tert .-butylester in 140 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft. Man rührt
30 Minuten bei -10°C nach und läßt die Reaktionslösung anschließend auf Raumtemperatur erwärmen. Das
Lösungsmittel wird i. Vak. abdestilliert und der
Rückstand mit 500 ml Essigester versetzt und zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Anschließend wird die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel i. Vak. entfernt und der Rückstand aus Diethylether umkristallisiert.
Ausbeute: 25 g (80 %)
Schmp. : 119 - 121°C
Beispiel 3
(+)/(-)-7-Acetamido-2-tert.-butoxycarbonylamido-1,2,3,4-tetrahydronaρhthalin
25 g (95 mmol) 7-Amino-2-tert.-butoxycarbonylamido-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und 14,5 ml (100 mmol) Triethylamin werden in 120 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur mit
9,9 ml (105 mmol) Essigsäureanhydrid versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach und fügt
anschließend 450 ml Eiswasser zu. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und mit 200 ml Wasser, mit 35 ml Aceton und mit 60 ml Diethylether gewaschen und im Umlufttrockenschrank bis zur Gewichtskonstanz
getrocknet.
Ausbeute: 25,9 g (93 %)
Schmp. : 193 - 195°C
Beispiel 4
(+)/(-)-7-Acetamido-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
50 g (0,16 mol) 7-Acetamido-2-tert.-butoxycarbonylamido- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin werden in 300 ml Ethanol suspendiert. Man leitet etwa 10 Minuten einen kräftigen HCl-Gasstrom durch die Suspension, wobei man die
Temperatur auf 70°C ansteigen läßt. Man läßt auf
Raumtemperatur abkühlen, saugt die ausgefallenen
Kristalle ab, wäscht je einmal mit 100 ml Aceton und 100 ml Diethylether und trocknet im
Umlufttrockenschrank zunächst bei Raumtemperatur, dann bei 80°C unter Normaldruck bis zu Gewichtskonstanz.
Ausbeute: 36 g (91 %)
Schmp. : 260°C
Beispiel 5
(+)/(-)-7-Acetamido-2-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
(Alkylierung) 83,8 g (0,41 mol) (+)/(-)-7-Acetamido-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und 75,6 g (0,61 mol) Propylbromid werden in 900 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 84 g (0,84 mol) Kaliumhydrogencarbonat versetzt und 7 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Anschließend wird mit weiteren 75,6 g (0,61 mol) Propylbromid versetzt und erneut 7 Stunden zum Sieden erhitzt. Man läßt auf
Raumtemperatur abkühlen, filtriert und engt das Filtrat i. Vak. ein, versetzt mit 500 ml Essigsäureethylester und extrahiert mit 500 ml Wasser. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, nach dem
Abfiltrieren des Trockenmittels i. Vak. eingeengt und der verbleibende Rückstand an Kieselgel (Korngröße 0,063 bis 0,2 mm) mit einer Mischung aus
Methylenchlorid und Methanol (80:20) chromatographiert. Nach der chromatographischen Isolierung, dem Einengen des Eluates i. Vak. und Umsetzung des Rückstandes mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether wird die Titelverbindung als Hydrochlorid gefällt,
abfiltriert und im Umlufttrockenschrank bis zur
Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 43,4 g (38 %)
Schmp. : 171°C
Beispiel 6
(+)/(-)-7-Acetamido-2-(N-butyl-propylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
7 g (24,8 mmol) (+)/(-)-7-Acetamido-2-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid und 12,8 g (93 mmol) Butylbromid werden in 80 ml Dimethylformamid gelöst, mit 10 g (100 mmol) Kaliumhydrogencarbonat versetzt und 9 Stunden bei 80°C gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen, filtriert und engt das Filtrat i. Vak. ein, versetzt mit 250 ml Wasser und extrahiert 2 mal mit jeweils 200 ml Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit
Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels i. Vak. eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird an Kieselgel (Korngröße 0,063 bis 0,2 mm) mit einer Mischung auf Methylenchlorid und Methanol (80:20) chromatographiert.
Nach der chromatographischen Isolierung dem Einengen des Eluates i. Vak. und Umsetzung des Rückstandes mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether wird die Titelverbindung als Hydrochlorid gefällt,
abfiltriert und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 5,5 g (67 %)
Schmp.: 208-210ºC
Beispiel 7
(+)/(-)-7-Acetamido-2-N,N-diethylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
(reduktive Aminierung mit Wasserstoff)
6,5 g (32 mmol) 7-Acetamido-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und 22 g (500 mmol) Acetaldehyd werden in 110 ml Methanol gelöst und mit 2,2 g Palladium / Kohle (10 % Pd) versetzt. Man hydriert 18 Stunden im
Autoklaven bei 30°C und einem Wasserstoffdruck von 500 kPa. Anschließend wird über Kieselgel abgesaugt und das Lösungsmittel i. Vak. abdestilliert. Der Rückstand wird anschließend mit 150 ml Diethylether versetzt und zweimal mit jeweils 60 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel nach dem Abfiltrieren des
Trockenmittels i. Vak. entfernt und der verbleibende Rückstand an Kieselgel (Korngröße 0,063-0,2 mm) ehromatographiert (Fließmittel: Essigester / Methanol; 80:20). Nach der chromatographischen Isolierung wird das Eluat eingeengt und das
(+)/(-)-Acetamido-2-N,N-diethylamino¬
-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin mit etheriseher Salzsäure in das Hydrochlorid überführt. Die Kristalle werden abgesaugt und im Umlufttrockenschrank bis zur
Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 1,7 g (18 %)
Schmp. : > 265ºC
Beispiel 8
(+)/(-)-7-Amino-2-(N-butyl-N-propylamino)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-Dihydrochlorid
1,5 g (4,4 mmol)
(+)/(-)-7-Acetamido-2-(N-butyl-N-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid werden mit 30 ml 2N HCl 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, Anschließend wird die Lösung i. Vak. eingeengt, der Rückstand mit 20 ml Ethanol versetzt, die Kristalle werden abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und im
Umlufttrockenschrank bis zum Gewichtskonstanz
getrocknet.
Ausbeute: 1,1 g (75 %)
Schmp. : >167°C Beispiel 9
(+)/(-)-7-Cyano-2-(N,N-dipropylamino)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin
Zu einer Lösung von 24,6 g (0,1 mol)
7-Amino-2-(N,N-dipropylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 50 ml Wasser und 12,5 ml konz.
Schwefelsäure läßt man innerhalb eines
Temperaturintervalls von -5°C bis 0°C eine Lösung von 8,5 g (0,12 mol) Natriumnitrit in 50 ml Wasser
zufließen. Man läßt 30 min. bei -5°C nachreagieren.
Anschließend wird die Reaktionsmischung mit einer auf -5ºC gekühlten Lösung von 40 g (0,6 mol) Kaliumcyanid und 20 g (0,2 mol) Kupfer (I)cyanid in 200 ml Wasser versetzt, wobei die Mischung stark schäumt. Nach dem Abklingen der Gasentwicklung wird noch 30 min. bei
Raumtemperatur gerührt. Man stellt die Reaktionslösung mit 400 ml konz. Ammoniaklösung alkalisch. Es wird dreimal mit je 400 ml Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden mit 500 ml Wasser gewaschen, getrocknet und nach dem Entfernen des Trockenmittels i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert.
Ausbeute: 20,2 g (79 %)
Sdp.: 132-135ºC (0.06 Torr).
Analog zu Beispiel 9 wird hergestellt:
(+)/(-)-2-(N-Benzyl-N-propylamino)-7-cyano-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
Ausbeute: 58 %
Sdp: 180-185 (10-3 mbar) Beispiel 10
(+)/(-)-7-Carbamoyl-2-(N,N-dipropylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
Man löst 3,0 g (12 mmol) 7-Cyano-2-(N,N-dipropylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in einer Mischung aus 18 ml Methansulfonsaure und 2 ml Wasser und erhitzt die Reaktionsmischung 1 Stunde auf 110°C. Anschließend läßt man abkühlen, gibt die Reaktionsmischung auf Eis und stellte mit ca. 60 ml konz. Ammoniaklösung
alkalisch. Es wird zweimal mit je 100 ml
Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten
organischen Extrakte mit 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und i. Vak. eingeengt. Die zurückbleibende Base wird in Aceton gelöst und das Hydrochlorid mit etheriseher Salzsäure gefällt.
Ausbeute: 3,0 g (81 %)
Schmp: 251-253°C.
Analog zu Beispiel 10 wird dargestellt:
(2R)-7-Carbamoyl-2-(N,N-dipropylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
Ausbeute: 78 %
Schmp.: 255°C
[α] D20 = (+) 76 , 7° (C = 1 ; Methanol)
(2S)-7-Carbamoyl-2-(N,N-dipropylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
Ausbeute: 79 %
Schmp.: 252-254°C
[α]D20 = -71,9° (C = 1; Methanol) (+)/(-)-2-(N-Benzyl-N-propylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
Ausbeute: 65 %
Schmp.: 142-144°C
Beispiel 11 (+)/(-)-7-Hydroxycarbonyl-2-(N,N-dipropylamino)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
8,1 g (31,5 mmol) 7-Cyano-2-(N,N-dipropylamino)- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin werden mit 150 ml konz. Salzsäure versetzt und 8 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung i.
Vak. eingeengt, der Rückstand mit 100 ml Aceton
versetzt und die dabei ausgefallenen Kristalle
abgesaugt. Die Kristalle werden einmal mit 30 ml kaltem Wasser und je einmal mit jeweils 50 ml Aceton und
Diethylether gewaschen und anschließend im
Trockenschrank bei 50°C getrocknet.
Ausbeute 6,2 g (63 %)
Schmp.: 223-226°C
Beispiel 12
2-(N,N-Dipropylamino)-7-methylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
5 g (16 mmol) 7-Hydroxycarbonyl-2-(N,N-dipropylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid werden mit 1,8 ml (24 mmol) Thionylchlorid 30 min. unter
Rückfluß und Feuchtigkeitsausschluß erhitzt. Anschließend destilliert man das überschüssige
Thionylchlorid i. Vak. ab und versetzt den Rückstand mit 100 ml Diehlorethan. Man kühlte die Lösung auf 0°C ab und läßt eine Lösung von 36 g (1,1 mol) Methylamin in 300 ml abs. Tetrahydrofuran so zu laufen, daß sich die Reaktionsmischung nicht auf eine Temperatur über 10°C erwärmt. Man läßt noch 30 min. bei Raumtemperatur nachreagieren, entfernt das Lösungsmittel i. Vak. und versetzt den Rückstand mit 150 ml Kaliumearbonatlosung (20 g K2CO3 in 150 ml Wasser). Die Mischung wird dreimal mit je 150 ml Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit 150 ml Wasser gewaschen, getrocknet und nach dem Entfernen des
Trockenmittels i. Vak. eingeengt. Die zurückbleibende Base wird in Aceton gelöst und zur Fällung des
Hydrochlorids mit etheriseher Salzsäure versetzt.
Ausbeute: 4,6 g (88 %)
Schmp.: 222-224°C
Analog zu Beispiel 12 wird hergestellt:
7-Ethylcarbamoyl-2-(N,N-dipropylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
Ausbeute 92 %
Schmp.: 195-196°C.
(+)-2-(N,N-Dipropylamino)-7-methylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
Ausbeute: 75 %
Schmp.: 233-235°C
[α] D20 = +73 , 5° (c=1; Methanol)
(-)-2-(N,N-Dipropylamino)-7-methylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid Ausbeute: 71 %
Schmp.: 233-235°C
[α]D20 = -73,6° (c=1; Methanol)
Beispiel 13
(2R)-7-Carbamoyl-2-proρylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
28,5 g (85 mmol) (2R)-7-Carbamoyl-2-(N-benzyl-N- propylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin werden in 500 ml Methanol gelöst und mit 4 g Palladium/Kohle (10 %) versetzt. Man hydriert 5 Stunden im Autoklaven bei 20ºC und einem Wasserstoffdruck von 5 bar. Die
Wasserstoffaufnahme ist nach Verbrauch der berechneten Menge beendet. Man saugt den Katalysator über Kieselgel ab und enge das Filtrat i. Vak. ein. Die
zurückbleibende Base wird in Ethanol gelöst und das Hydrochlorid mit etheriseher Salzsäure gefällt.
Ausbeute: 15,4 g (68 %)
Schmp.: 242-244°C
[α]D20 = (+) 70,7° (C = 1; Methanol)
Analog zu Beispiel 13 wird dargestellt:
(2S)-7-Carbamoyl-2-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
Ausbeute 73 %
Schmp.: 244-246°C
[α]D20 = -68,9 º (C = 1; Methanol)
(+)/(-)-7-Carbamoyl-2-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid Ausbeute: 97 %
Schmp.: 255-257°C
(+)-7-Methylcarbamoyl-2-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
Ausbeute; 91 %
Schmp.: 245-247°C
[α]D20 = +60,5° (c=1; Methanol)
Beispiel 14
(2R)-2-(N-Allyl-N-propylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
7,3 g (27 mmol) (2R)-7-Carbamoyl-2-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid, 6,4 ml (74 mmol) Allylbromid und 5,6 g (41 mmol) Kaliumearbonat werden 4 Stunden bei 35°C in 73 ml Dimethylformamid gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung i. Vak.
eingeengt, der Rückstand mit 200 ml Wasser versetzt und zweimal mit je 150 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und nach dem Entfernen des Trockenmittels i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird einmal aus Ether umkristallisiert. Anschließend wird die gereinigte Base in Methanol gelöst und das
Hydrochlorid mit etheriseher Salzsäure gefällt.
Ausbeute: 67 %
Schmp.: 233-235°C
[α]D20 = -81,1° (C = 1; Methanol)
Analog zu Beispiel 14 wird hergestellt: (-)-2-(N-Allyl-N-propylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
Ausbeute: 62 %
Schmp.: 228-233°C
[α]D20 = -80,1° (c-1; Methanol)
(+)/(-)-7-Carbamoyl-2-(N-ethyl-N-propylamino)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
Ausbeute: 72 %
Schmp.: 168-170°C
(+)-2-(N-Allyl-N-propylamino)-7-methylcarbamoyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
Ausbeute: 72 %
Schmp.: 223-225ºC
[α]D20 = +83,9° (c-1; Methanol)
(+)-2-(N-Butyl-N-propylamino)-7-methylcarbomoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
Ausbeute: 84 %
Schmp.: > 100°C Zers.
[α]D20 = + 70,9° (c-1; Methanol)
(+)-7-Methylcarbamoyl-2-(N-phenylethyl-N-propylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
Ausbeute: 69 %
Schmp.: > 80°C Zers.
[α]D20 = +50,5° (c-1; Methanol) Beispiel 15
(+)-2-(N-Methoxycarbonylethyl-N-propylaraino)-7-methylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
1,5 g (5.3 mmol) (2R)-2-Propylamino-7-methylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid und 1,4 g Kaliumearbonat werden in 15 ml Methanol gelöst, mit 2 ml Acrylsäuremethylester versetzt und auf 50°C erwärmt. Man erwärmt insgesamt 36 h, wobei alle 9 h weitere 2 ml Acrylester zugesetzt werden. Anschließend wird die Reaktionsmischung i. Vak. eingeengt, der Rückstand mit 50 ml Wasser versetzt und zweimal mit je 50 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet, eingeengt und der Rückstand über eine kurze Kieselgelsäule filtriert (ca. 5 g Kieselgel und 200 ml Essigester). Die geeigneten Fraktionen werden eingeengt und mit etheriseher Salzsäure das Hydrochlorid gefällt.
Ausbeute: 1,4 g = 71 %
Schmp.: > 65°C Zers.
[α]D20 = +66,8° (c-1; Methanol)
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerter pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen
Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem
Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entspricht. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer
Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält
vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer
Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
Unter nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch
geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und
Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate,
Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen genannt.
Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben die üblichen
Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und
Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine,
Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B.
Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar,
Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e)
Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f)
Resportionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B.
Cetyl-alkohol, Glycerinmonostearat, (h)
Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen, gegebenenfalls
Opakisierungsmitteln enthaltenden, Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. PolymerSubstanzen und Wachse verwendet werden können.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebener Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen
Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyethylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C14-Alkohol mit C15-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den
Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie
Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat,
Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusδl und Sesamδl, Glycerin,
Glycerinformal, Tetrahydrofurylalkohol,
Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten. Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol,
Suspendiermittel, z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit- und Sorbitan-Ester,
mikrokristalline Cellulose, Aluminiummethahydroxid, Bentonit. Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Die genannten Formulierungsformen können auch
Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Saccharin, enthalten.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der
Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
Die genannten Zubereitungen können oral, rektal, parenteral (intravenös, intramuskulär, subkutan) angewendet werden. Als geeignete Zubereitungen kommen Injektionslösungen, Lösungen und Suspensionen für die Therapie in Frage.
Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24
Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu
verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe von vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der
Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt.
So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff
auszukommen, während in anderen Fällen die oben
angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen
Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Die nachfolgenden Herstellungsbeispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie einzuschränken: Tabletten
1. Die Tablette enthält folgende Bestandteile:
Wirkstoff gemäß Formel 1 0,020 Teile
Stearinsäure 0,010 "
Dextrose 1.890 "
gesamt 1,920 Teile
Herstellung;
Die Stoffe werden in bekannter Weise
zusammengemischt und die Mischung zu Tabletten verpreßt, von denen jede 1,92 g wiegt und 20 mg Wirkstoff enthält.
2. Salbe
Die Salbe setzt sich aus folgenden Bestandteilen zusammen:
Wirkstoff gemäß Formel 1 50 mg
Neribas Salbe (Handelsware Scherax) ad 10 g
Herstellung;
Der Wirkstoff wird mit 0,5 g Salbengrundlage verrieben und die restliche Grundlage in Teilmengen zu 1,0 g nach und nach innig zu einer Salbe
vermischt. Man erhält eine 0,5 %ige Salbe. Die Verteilung des Wirkstoffes in der Grundlage wird optisch unter dem Mikroskop kontrolliert.
3. Creme
Zusammensetzung:
Wirkstoff gemäß Formel 1 50 mg
Neribas Salbe (Handelsware Scherax) ad 10 g Herstellung
Der Wirkstoff wird mit 0,5 g Cremegrundlage verrieben und die restliche Grundlage in Teilmengen zu 1,0 g nach und nach mit dem Pistill eingearbeitet. Man erhält eine 0,5%ige Creme. Die Verteilung des Wirkstoffes in der Grundlage wird optisch unter dem Mikroskop
kontrolliert.
4. Ampullenlösung
Zusammensetzung:
Wirkstoff gemäß Formel 1 1,0 mg
Natriumchlorid 45,0 mg
Aqua pro inj. ad 5, 0 ml
Herstellung:
Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5 in Wasser gelöst und Natriumchlorid als Isotonanz zugegeben. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter
aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 1 mg, 5 mg und 10 mg Wirkstoff.
5. Suppositorien
Jedes Zäpfchen enthält:
Wirkstoff gemäß Formel 1 1,0 Teile
Kakaobutter (Schmp.: 36-37ºC) 1200,0 Teile
Carnaubawachs 5,0 Teile Herstellung
Kakaobutter und Carnaubawachs werden
zusammengeschmolzen. Bei 45°C gibt man den Wirkstoff hinzu und rührt, bis eine komplette Dispersion entstanden ist.
Die Mischung wird in Formen entsprechender Größe gegossen und die Zäpfchen zweckmäßig verpackt.

Claims

Patentansprüche
1) 2-Amino-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline
(2-Amino-7-carbamoyltetraline) der allgemeinen Formel 1
worin
R1 C1-C8-Alkyl ;
R2 Wasserstoff , C1-C12-Alkyl ,
C3-C6-Alkenyl , C3-C6-Alkinyl ,
-(CH2) n-OR4 , - (CH2) n-SR4 ,
R4 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Acyl,
R5 C1-C8-Alkyl;
X Wasserstoff, Hydroxy, Halogen,
C1-C6-Alkyl, Halogenmethyl,
C1-C6-Alkoxy,
n eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6;
R3 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl bedeuten können, deren Enantiomere, Mischungen der Enantiomeren, das Racemat sowie deren
Säureadditionssalze. 2) 2-Amino-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline
(2-Amino-7-carbamoyltetraline) der allgemeinen Formel worin
R1 C1-C6 Alkyl;
R2 C1-C10 Alky , C3-C4-Alkenyl,
C3-C4-Alkinyl, (CH2)n-OR4,
R4 Wasserstoff, Methyl, Ethyl,
C1-C4-Alkylcarbonyl,
n eine Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5;
R3 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl bedeuten können, deren Enantiomere, Mischungen der Enantiomeren, das Racemat sowie deren
Säureadditionssalze.
3) 2-Amino-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline
(2-Amino-7-carbamoyltetraline) der allgemeinen Formel worin
R1 Ethyl, Propyl, Butyl,
R2 C3-C7-Alkyl, C3-C4-Alkenyl,
C3-C4-Alkinyl, -(CH2)n-OR4,
R4 Methyl, Ethyl, Acetyl, Trifluoracetyl,
Ethylcarbonyl,
n eine Zahl 1, 2, 3 oder 4;
R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl bedeuten können, deren Enantiomere, Mischungen der Enantiomeren, das Racemat sowie deren
Säureadditionssalze. 4) (+)/(-)-7-Carbamoyl-2-(N,N-dipropylamino)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin, dessen Enantiomere, Mischungen der Enantiomeren, Racemate sowie dessen
Säureadditionssalze.
5) (+)/(-)-2-(N,N-Dipropylamino)-7-methylcarbamoyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin, dessen Enantiomere, Mischungen der Enantiomeren, Racemate sowie dessen
Säureadditionssalze.
6) 2-Amino-7-cyano-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline der
allgemeinen Formel 8 als Zwischenverbindungen, worin
R1 und R2 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben.
7) Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch
einen Gehalt an einer Verbindung nach einem der
Ansprüche 1 bis 5.
8) Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 als Arzneimittel.
9) Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 bei der Herstellung von pharmazeutischen
Zubereitungen zur Behandlung von Erkrankungen, die auf einer Störung dopaminerger Systeme beruhen. 10) Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-7-carbamoyl1,2,3,4-tetrahydronaphthalinen der allgemeinen Formel
dadurch gekennzeichnet, daß man - im Falle a) R 1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben und R3 Wasserstoff bedeutet
(+)- bzw. (-)-2,7-Diamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline der allgemeinen Formel 7
worin R 1 und R2 mit Ausnahme von Wasserstoff die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, wobei R2 auch eine Schutzgruppe darstellen kann, in an sich bekannter Weise mit einem Alkalicyanid in Gegenwart von Kupfer(I)cyanid umsetzt, das resultierende 2-Amino-7-cyano-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Derivat der allgemeinen Formel 8
unter an sich bekannten Reaktionsbedingungen mit einer Säure in Gegenwart von Wasser umsetzt, wobei als Säure Methansulfonsaure bevorzugt wird, eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe (R =
Rs) aus dem resultierenden
2-Amino-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Derivat der allgemeinen Formel 9
abspaltet und gegebenenfalls die resultierenden Tetralin-Derivate der allgemeinen Formel 13a
unter an sich bekannten Reaktionsbedingungen entweder in einem inerten Lösungsmittel oder
Lösungsmittelgemisch - gegebenenfalls in
Anwesenheit einer Base - mit einem
Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel 15
R2-Y (15) umsetzt, worin Y ein Halogen, einen Sulfat-, einen
Tosylat-, einen Methansulfonat-, einen
Halogenmethansulfonatrest oder eine andere durch eine Aminofunktion substituierbare Gruppe bedeutet und R2 mit Ausnahme von Wasserstoff die in
Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und gegebenenfalls zuvor geschützte funktioneile
Gruppen in die ungeschützten Gruppen überführt und im Falle der Herstellung der verschiedenen
Säureadditionssalze mit den entsprechenden Säuren umsetzt und in ihre Säureadditionssalze überführt oder die Tetrahydronaphthalin-Derivate der allgemeinen Formel 13a unter reduktiven Bedingungen - gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators - in einem inerten Lösungsmittel mit einer
Carbonylverbindung der allgemeinen Formel 16
umsetzt, worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet und -CHR'R'' = R2 ist und R2 die in
Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und
gegebenenfalls zuvor geschützte funktioneile
Gruppen in die ungeschützten Gruppen überführt und im Falle der Herstellung der verschiedenen
Säureadditionssalze mit den entsprechenden Säuren umsetzt und das Endprodukt isoliert; b) R 1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene und R3
mit Ausnahme von Wasserstoff die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben -
(+)- bzw. (-)-2,7-Diamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline der allgemeinen Formel 7
in an sich bekannter Weise mit einem Alkalicyanid in Gegenwart von Kupfer(I)cyanid umsetzt, das resultierende 2-Amino-7-cyano-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Derivat der allgemeinen Formel 8
unter an sich bekannten Reaktionsbedingungen in Gegenwart einer Säure zum Carbonsäure-Derivat der allgemeinen Formel 10
verseift, das resultierende Tetralincarbonsäure-Derivat unter Anwendung an sich bekannter Methoden in ein Säurehalogenid, besonders bevorzugt in das Säurechlorid der allgemeinen Formel 11 überführt und anschließend mit einem Amin der allgemeinen Formel 17
H2NR3 (17) worin R3 mit Ausnahme von Wasserstoff, die in
Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, unter an sich bekannten Reaktionsbedingungen zu dem
entsprechenden Saureamid der allgemeinen Formel 12 umsetzt, eine gegebenenfalls vorhandene
Schutzgruppe ( R2 = Rs) aus dem resultierenden
2-Amino-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Derivat der allgemeinen Formel 12
abspaltet und gegebenenfalls das resultierende Tetralin-Derivat der allgemeinen Formel 13b
unter an sich bekannten Reaktionsbedingungen entweder in einem inerten Lösungsmittel oder
Lösungsmittelgemisch - gegebenenfalls in
Anwesenheit einer Base - mit einem
Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel 15
R2-Y (15) umsetzt, worin Y ein Halogen, einen Sulfat-, einen
Tosylat-, einen Methansulfonat-, einen
Halogenmethansulfonatrest oder eine andere durch eine Aminofunktion substituierbare Gruppe bedeutet und R2 mit Ausnahme von Wasserstoff die in
Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und gegebenenfalls zuvor geschützte funktioneile
Gruppen in die ungeschützten Gruppen überführt und im Falle der Herstellung der verschiedenen
Säureadditionssalze mit den entsprechenden Säuren umsetzt und in ihre Säureadditionssalze überführt oder die Tetrahydronaphthalin-Derivate der allgemeinen Formel 13a unter reduktiven Bedingungen - gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators - in einem inerten Lösungsmittelmit einer
Carbonylverbindung der allgemeinen Formel 16
umsetzt, worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet und -CHR'R* ' = R2 ist und R2 die in
Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und
gegebenenfalls zuvor geschützte funktionelle
Gruppen in die ungeschützten Gruppen überführt und im Falle der Herstellung der verschiedenen
Säureadditionssalze mit den entsprechenden Säuren umsetzt und das Endprodukt isoliert.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE172712T1 (de) * 1989-05-31 1998-11-15 Upjohn Co Zns-wirksame 8-heterocyclyl-2-aminotetralin derivate
EP0499755A1 (de) * 1991-02-18 1992-08-26 MIDY S.p.A. Phenylethanolaminotetraline, Verfahren zu deren Herstellung, Zwischenprodukte davon und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DK148292D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Forbindelser
JP5438975B2 (ja) * 2006-01-06 2014-03-12 サノビオン ファーマシューティカルズ インク テトラロン系モノアミン再取り込み阻害剤

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4448990A (en) * 1982-11-16 1984-05-15 Eli Lilly And Company Hydroxyaminotetralincarboxamides
DE3719924A1 (de) * 1986-12-22 1988-06-30 Bayer Ag 8-substituierte 2-aminotetraline
ATE172712T1 (de) * 1989-05-31 1998-11-15 Upjohn Co Zns-wirksame 8-heterocyclyl-2-aminotetralin derivate

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO9101297A1 *

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Publication number Publication date
IE902655A1 (en) 1991-02-27
IL95142A0 (en) 1991-06-10
AU5958690A (en) 1991-02-22
NZ234590A (en) 1992-07-28
AU630725B2 (en) 1992-11-05
ZA905715B (en) 1992-03-25
KR920701133A (ko) 1992-08-11
WO1991001297A1 (de) 1991-02-07
CA2033323A1 (en) 1991-01-23
DD297401A5 (de) 1992-01-09
DE3924365A1 (de) 1991-01-24
JPH04500815A (ja) 1992-02-13
PT94780A (pt) 1991-03-20

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