JPH01246284A - インドロキノリチジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はインドロキノリチジン誘導体に関するものであ
る。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明者等は、種々の植物に含まれるインドール系アル
カロイド類及びそれ等の関連誘導体ならびにそれ等の薬
理作用について研究中のところ、例えば既知物質である
２、３，４，６，７．１２−ヘキサハイドロインドロ［
２，３−ａ］キノリジンから誘導される、ある種の誘導
体及びその塩が優れたカルシウム拮抗作用を有すること
を確認し本発明を達成した。

（問題点を解決するための手段） 本発明の詳細な説明するに、本発明の前示［１１式で表
わされるインドロキノリチジン誘導体の具体例としては
、前記［１］式におけるＲ１がベンゾイルオキシ基であ
って、Ｒ２がエトキシカルボニルエチル基である化合物
；［１１式におけるＲ１がｐ−ニトロベンゾイルオキシ
基であって、Ｒ２がエトキシカルボニルエチル基である
化合物；　［１］式におけるＲ１がベンゾイルオキシ基
であって、Ｒ２がエチル基である化合物：［１］式にお
けるＲ１がｐ−ニトロベンゾイルオキシ基であって、Ｒ
２が工チル基である化合物；［１］式におけるＲ１とＲ
２とが結合してブチロラクトン環を形成している化合物
等が挙げられ、これ等の化合物には夫々２種類の光学異
性体が存在する。

土間の本発明のインドロキノリチジン誘導体は、何れも
文献未載の新規物質であって、後記実施例に具体的に述
べる方法により製造される。

例えば、前記［１］式におけるＲ１がベンゾイルオキシ
基であって、Ｒ２がエトキシカルボニルエチル基である
化合物は、既知物質である２、３，４，６゜７．１２−
ヘキサハイドロインドロ［２，３−ａ］キノリジンを、
適当な溶媒中でアクリル酸エチルと反応させ、次いでジ
ベンゾイルパーオキサイドと反応させた後２、水素化ホ
ウ素ナトリウムのような還元剤で還元することによって
製造される。

また、［１１式におけるＲ１がベンゾイルオキシ基であ
って、Ｒ２がエチル基である化合物は、既知物質である
ｌ−エチル−２，３，４，６，７，１２−ヘキサハイド
ロインドロ［２，３−ａ］キノリジンを、適当な溶媒中
でジベンゾイルパーオキサイドと反応させた後、水素化
ホウ素ナトリウムのような還元剤で還元することによっ
て製造される。

更に［１１式におけるＲ１とＲ２とが結合してブチロラ
クトン環を形成している化合物は、前記で得られた、［
１１式におけるＲ１がベンゾイルオキシ基又はｐ−ニト
ロベンゾイルオキシ基であって、Ｒ２がエトキシカルボ
ニルエチル基である化合物を環化することによって製造
することができる。

なお、上記２，３，４，６，７．１２−ヘキサハイドロ
インドロ［２，３−ａｌキノリジンは、周知の方法、例
えばケミカルファーマシューティ力ルプレッティン（Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌ＆Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　　Ｂ
ｕｌｌｅｔｉｎ）、２８巻、８号、２５２７〜２５３０
頁（１９８０）及びザジャーナルオブオルガニック　ケ
ミストリー（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａ！　ｏｆＯｒｇａｎ
ｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３２巻、５号、１３９１
〜１３９８頁（１９６７）に記載されている方法に従っ
て、トリプタミンから製造される。

また、上記ｌ−エチル−２，３，４，６，７，１２−ヘ
キサハイドロインドロ［２，３−ａ］キノリジンは、ジ
ャーナルオブザアメリカンケミカルソサイエティ−（Ｊ
ｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　
Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　５ｏｃｉｅｔｙ）、８７巻、７号
、１５８０〜１５８９頁（１９６５）に記載されている
方法に従って、トリプトフィルブロマイドから製造され
る。

以上のようにして製造された［１］式の化合物は、必要
に応じて、医薬上許容される塩酸、硫酸、硝酸、リン酸
等の無機酸または酢酸、修酸、酒石酸、マレイン酸等の
有機酸等の塩に導くことができる。

（作・、角） イ／ 本発明の前示［１１式の化合物及びその塩は、優れたカ
ルシウム拮抗作用を有する。即ち、哺乳動物の血管、腸
管等の平滑筋や心筋の筋組織がカルシウムイオン（Ｃａ
２”）の作用によって興奮、収縮することはよく知られ
、前示［１］式の化合物及びその塩は、このような興奮
、収縮を抑制するカルシウム拮抗作用を有する。

（実施例） 以下本発明を実施例について更に詳細に説明するが、本
発明はその要旨を超えない限り以下の実施例に限られる
ものではない。

実施例１ （±）−Ｉα−ベンゾイルオキシ−１β−（２’−エト
キシカルボニルエチル）−１２ｂα−１，２，３，４，
６，７，１２，１２ｂ−オクタハイドロインドロ［：２
，３−ａｌキノリジン（化合物ｌ）の製造： １．６６　ｇ（７，４ミリモル）の２．３．４，６，７
．１２−ヘキサハイドロインドロ［２，３−ａｌキノリ
ジンを、ジクロロメタン３３１に溶解し、これに０．８
７　ｍｌの無水エタノールと０．８２　ｇ（８，２ミリ
モル）のアクリル酸エチルを添加してアルゴン気流中室
温で２日間攪拌した。

次いで、ジクロロメタンを減圧上留去し、残留物を１３
　ｍｌのエタノールに溶解して６０％過塩素酸でｐＨ６
とし、室温で３時閏放置した後、沈澱物を濾取して減圧
下乾燥した。得られた２、３５　ｇの残渣をエタノール
７２１に加熱溶解し、０．２３　ｇの活性炭を加えて３
０分間加熱還流した後、熱濾過して活性炭を除去し、濾
液を室温で１２時間放置し、析出した結晶を吸引濾過し
、エタノールで洗浄した後、減圧下乾燥して（±）−１
−（２’−エトキシ力ルポニルエチル）−２，３，４，
６，７，１２−ヘキサハイドロ−ＩＨ−インドロ［２，
３−ａコキノリジニウム過塩素酸塩１．６５　ｇを得た
。

上記で得た過塩素酸塩０．３０　ｇ（０，７１ミリモル
）を９１の水に溶解し、１０％アンモニア水でアルカリ
性とし、クロロホルム２０１で抽出処理し、抽出液に無
水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した後、クロロホルムを
減圧上留去して０．３０　ｇの残留物を得た。この残留
物に７１の乾燥ジオキサンを加え、更に０．０１６　ｇ
のハイドロキノンを添加した後、室温で攪拌下、これに
ジベンゾイルパーオキサイド０．２０６　ｇ（０，８５
ミリモル）を３１の乾燥ジオキサンに溶解した溶液を３
０分間を要して潤油して更に３０分間攪拌した０次いで
、１０％塩酸０．３１　ｇ及びメタノール６１を添加し
、水冷下で水素化ホウ素ナトリウム０．０６　ｇを加え
た後、室温で３時間攪拌した。

反応終了後、減圧下溶媒を留去し、残留物に炭酸ナトリ
ウムの水溶液を加えてアルカリ性とし、クロロホルム３
５１で抽出処理し、抽出液を水洗した後、無水硫酸ナト
リウムにより乾燥し、クロロホルムを留去して０．３３
５　ｇの残留物を得た。

この残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに
かけ、溶出液としてクロロホルムを用いて分離精製を行
ない、目的とする（±）−１α−ベンゾイルオキシ−１
β−（２′−エトキシカルボニルエチル）−１２ｂα−
１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタハイド
ロインドロ［２，３−ａコキノリジン０．１５５　ｇを
得た。

本物質を無水エタノールで再結晶した精製物の融点は１
０６〜１０７℃を示した。また、本物質の元素分析値及
びＩＮ−ＮＭＲの測定結果は次の通りで本物質の構造が
′確認された。

元素分析値： Ｃ２７ＨｓｏＮ２０４１／２）１２０　　Ｃ（％）■（
％）　　Ｎ（％）理論値　　　　　　　？２．６２　６
．７７　６．２７測定値　　　　　　　７２．３４　６
．８４　６．２１１）１−ＮＭＲ：　４．０４　ｐｐｍ
　　１２ｂ位（１）１．ｂｒ、ｓ）実施例２ （±ｌｌα−（ｐ−ニトロベンゾイルオキシ）−１β−
（２′−エトキシカルボニルエチル）−１２ｂα−１，
２，３，４゜６．７，１２，１２ｂ−オクタハイドロイ
ンドロ［２，３−ａｌキノリジン（化合物２）の製造： 実施例１において使用したジベンゾイルパーオキサイド
０．２０６　ｇの代りにｐ−ニトロベンゾイルパーオキ
サイド０．２８２　ｇを使用し、他は実施例１と同様に
処理して（±）−１α−（ｐ−ニトロベンゾイルオキシ
ｌｌβ−（２′−エトキシカルボニルエチル）−＋２ｂ
α−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタハ
イドロインドロ［２，３−ａｌキノリジンが得られた。

本物質の融点、元素分析値及びＩＨ−ＮＭＲの測定結果
は次の通りであった。

融点：１９６〜１９７℃（分解） 元素分析値： Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３０６　　　Ｃ（％）　　Ｈく％）　　
　Ｎ（９ｇ）理論値　　　６５．９５　５．９５　８．
５５測定値　　　６５，９４　５．９９　８．４５ＩＮ
−ＮＭＲ：　４．０５　ｐｐｎ＋　　１２ｂ位（ＩＨ，
ｂｒ、Ｓ）実施例３ （±）−１α−ベンゾイルオキシ−１β−エチル−＋２
ｂα−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタ
ハイドロインドロ［２゜３−ミコキノリジン（化合物３
）の製造：１．８７　ｇ（７，４ミリモル）の１−エチ
ル−２，３，４，６，７，１２−ヘキサハイドロインド
ロ［２，３−ミコキノリジンを、乾燥ジオキサン６０１
に溶解し、ハイドロキノン０．１６　ｇを添加した後、
室温で攪拌下、これにジベンゾイルパーオキサイド２．
１５　ｇ（８，９ミリモル）を乾燥ジオキサン４８１に
溶解した溶液を３０分間を要して潤油して更に３０分間
攪拌した。次いで、ｌＯ％塩＄３．６ｇ及びメタノール
７０１を添加し、水冷下で水素化ホウ素ナトリウム０．
６９　ｇを加えた後、室温で１時間攪拌した。

反応終了後、減圧下溶媒を留去し、残留物に炭酸ナトリ
ウムの水溶液を加えてアルカリ性とし、クロロホルム３
００　ｍｌで抽出処理し、抽出液を水洗した後、無水硫
酸ナトリウムにより乾燥し、クロロホルムを留去して２
．４５　ｇの残留物を得た。

この残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに
かけ、溶出液としてクロロホルムを用いて分離精製を行
ない、目的とする（±）−１α−ベンゾイルオキシ−１
β−エチル−１２ｂα−１，２，３，４，６，７，１２
゜１２ｂ−オクタハイドロインドロ［２，３−ａｌキノ
リジン０．９９　ｇを得た。

本物質をメタノールで再結晶した精製物の融点は１２５
〜１２６℃を示した。また、本物質の元素分析値及びＩ
）ｌ−ＮＭＲの測定結果は次の通りで本物質の構造が確
認された。

元素分析値： Ｃ２４）１２８Ｎ２０２　　Ｃ（％）　　Ｈ（％）Ｎ（
％）理論値　　　７６．９７　７．００　７．４８測定
値　　　７６．７３　６．９８　７．４３ＩＨ−ＮＭＲ
：　４．０９　ｐｐｍ　　１２ｂ位（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）
実施例４ （±）−１α−（ｐ−ニトロベンゾイルオキシ）−１β
−エチル−１２ｂα−１，２，３，４，６，７，１２，
１２ｂ−オクタハイドロインドロ［２，３−ａ］キノリ
ジン（化合物４）の製造：実施例３において使用したジ
ベンゾイルパーオキサイド２．１５　ｇの代りにｐ−ニ
トロベンゾイルパーオキサイド２．９５　ｇを使用し、
他は実施例３と同様に処理して（±）−１α−（ｐ−ニ
トロベンゾイルオキシ）−１β−エチル−＋２ｂα−１
，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタハイドロ
インドロ［２，３−ａ］キノリジンが得られた。

本物質の融点、元素分析値及びＩ）Ｉ−）ＩＭＲの測定
結果は次の通りであった。

融点＝１８２〜１８３℃（分解） 元素分析値： Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３０４　　Ｃ（％）　　Ｈ（％）　　Ｎ
（％）理論値　　　６８．７２　６．０１　１０．０２
測定値　　　６Ｂ、６０　６，０５　　９，９５１）１
−ＮＭＲ：　４．１０　ｐｐｍ　　１２ｂ位（ＩＬｓ）
実施例５ （±）−１２ｂα−１，２，３，４，６，７，１２，１
２ｂ−オクタハイドロインドロ［２，３−ａ］キノリジ
ン−１−スピロ−５′−（１′ａ−テトラハイドロ−２
′−フラノン）（化合物５）の製造： 実施例１で得られた（±）−１α−ベンゾイルオキシ−
１β−（２’−エトキシカルボニルエチル）−１２ｂα
−１゜２．３，４．６，７，１２，１２ｂ−オクタハイ
ドロインドロ［２，３−ａ］キノリジン２．０　ｇ（４
，５ミリモル）を２０　ｍｌのエタノールと混合し、こ
れに水酸化ナトリウム０．５７　ｇ（１４，３ミリモル
）を水２０ａ＋Ｉに溶解した溶液を加えて２時間加熱還
流した。

反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、残留物に水２０ｍ
１を加え、１０％酢酸で９８５とし、生成する沈澱物を
濾取して減圧下前熱乾燥した０次いで、得られた固体１
．３３　ｇに無水酢酸３５１を加え、１００℃で３時間
攪拌した後、減圧下蒸留して過剰の無水酢酸を留去し、
残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性
とし、８ｏ■１のクロロホルムで抽出処理し、抽出液を
水洗した後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、クロ
ロホルムを留去して１．１４　ｇの残留物を得た。

この残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに
かけ、溶出液としてクロロホルムを用いて分離精製を行
ない、目的とする（±”）−１２ｂα−１，２゜３．４
，６，７．＋２，１２ｂ−オクタハイドロインドロ［２
，３−ａ］キノリジン−１−スピロ−５’−（１’α−
テトラハイドロ−２′−フラノン）１．０５　ｇを得た
。

本物質を乾燥エタノールで再結晶した精製物の融点２２
１〜２２３℃を示した。また、本物質の元素分析値及び
＋Ｈ−ＮＭＲの測定結果は次の通りで本物質の構造が確
認された。

元素分析値： Ｃｌ８）１２ａＮ２０＋　　Ｃ（％）　　Ｈ（％）　　
Ｎ（％）理論［７２，９５Ｂ、８０　９．４５ 測定［７２，９４６，８５９，３７ １）１−ＮＭＲ：　３．６６　ｐｐｍ　　１２ｂ位（Ｉ
Ｈ，ｂｒ、ｓ）参考例 上記各実施例で得られた化合物について、マグヌス法に
より、ラット胸部大動脈ラセン状切片を用いてカルシウ
ム拮抗作用を調べ、ｐＡ２値を求めたところ、表１の通
りであった。

表　　１ （発明の効果） 前述のように、本発明の［１１式の化合物及びその塩は
、優れたカルシウム拮抗作用を有するので、例えば血管
拡張剤、血圧降下剤としての用途が期待される。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式［１］ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・［
   １］ （式中Ｒ＾１はベンゾイルオキシ基又はニトロベンゾイ
   ルオキシ基を示し、Ｒ＾２は低級アルコキシカルボニル
   低級アルキル基又は低級アルキル基を示すか、またはＲ
   ＾１とＲ＾２とが結合してブチロラクトン環を形成する
   基を示す） で表わされるインドロキノリチジン誘導体及びその塩。