HU203361B - Process for producing 1,2-bis(aminomethyl)-cyclobutane platinum complexes and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing 1,2-bis(aminomethyl)-cyclobutane platinum complexes and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU203361B HU203361B HU8953A HU5389A HU203361B HU 203361 B HU203361 B HU 203361B HU 8953 A HU8953 A HU 8953A HU 5389 A HU5389 A HU 5389A HU 203361 B HU203361 B HU 203361B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- formula
- platinum
- anion
- compound
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- YMROGCZEFPUVLJ-UHFFFAOYSA-N [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine;platinum Chemical class [Pt].NCC1CCC1CN YMROGCZEFPUVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 23
- -1 halogen anion Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 6
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DJIPJILVQHPWOQ-UHFFFAOYSA-N [Pt+2].NCC1(Cl)CCC1(Cl)CN Chemical compound [Pt+2].NCC1(Cl)CCC1(Cl)CN DJIPJILVQHPWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100516554 Caenorhabditis elegans nhr-5 gene Proteins 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTHDTJVBEPMMGL-VKHMYHEASA-N N-acetyl-L-alanine Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(C)=O KTHDTJVBEPMMGL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBLACDIKXKCJGF-UHFFFAOYSA-N [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine Chemical compound NCC1CCC1CN ZBLACDIKXKCJGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- UKHMRFDNOROHOX-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,2-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC1C(Cl)=O UKHMRFDNOROHOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUSAGCZZQKACKE-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,2-dicarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1CCC1C(O)=O SUSAGCZZQKACKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- LQNHRNOPWKZUSN-UHFFFAOYSA-N cyclobutylmethanamine Chemical compound NCC1CCC1 LQNHRNOPWKZUSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- KQTIIICEAUMSDG-UHFFFAOYSA-N tricarballylic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)CC(O)=O KQTIIICEAUMSDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKHMRFDNOROHOX-QWWZWVQMSA-N (1r,2r)-cyclobutane-1,2-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)[C@@H]1CC[C@H]1C(Cl)=O UKHMRFDNOROHOX-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VOXXWSYKYCBWHO-QMMMGPOBSA-N (S)-3-phenyllactic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC1=CC=CC=C1 VOXXWSYKYCBWHO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N -2,3-Dihydroxypropanoic acid Natural products OCC(O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDGHPMLCHFTAIY-UHFFFAOYSA-N 1-cyclobutylethanamine Chemical compound CC(N)C1CCC1 GDGHPMLCHFTAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAXBVBGWLMVNJN-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclobutan-1-amine Chemical compound CC1(N)CCC1 ZAXBVBGWLMVNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URHOXPCWJXGVHQ-UHFFFAOYSA-N 2-(methylcarbamoyl)cyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound CNC(=O)C1C(CC1)C(=O)O URHOXPCWJXGVHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGEWQZIDQIYUNV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-methylbutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)C(O)=O NGEWQZIDQIYUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYHNVHGFPZAZGA-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyhexanoic acid Chemical compound CCCCC(O)C(O)=O NYHNVHGFPZAZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051779 Bone marrow toxicity Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N D-glyceric acid Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- VOXXWSYKYCBWHO-UHFFFAOYSA-N HO-Phe-OH Natural products OC(=O)C(O)CC1=CC=CC=C1 VOXXWSYKYCBWHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910018944 PtBr2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019032 PtCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- WVSCDNHNONPKNC-UHFFFAOYSA-N [2-(aminomethyl)-1,2-dichlorocyclobutyl]methanamine;platinum Chemical compound [Pt].NCC1(Cl)CCC1(Cl)CN WVSCDNHNONPKNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHKXDMWKXWDMPF-UHFFFAOYSA-N [Pt+2].NCC1CCC1 Chemical compound [Pt+2].NCC1CCC1 CHKXDMWKXWDMPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUUULNZMJOPGHX-UHFFFAOYSA-N [Pt+2].NCC1CCC1CN Chemical class [Pt+2].NCC1CCC1CN NUUULNZMJOPGHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULASPOGXTMKKOG-UHFFFAOYSA-N [Pt+3].ClC1(C(CC1)(CN)Cl)CN Chemical compound [Pt+3].ClC1(C(CC1)(CN)Cl)CN ULASPOGXTMKKOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOKNFORGQZKDLK-UHFFFAOYSA-N [Pt+4].NCC1C(CC1)CN Chemical class [Pt+4].NCC1C(CC1)CN UOKNFORGQZKDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAHFHPYXXAKHPA-UHFFFAOYSA-N [Pt].NCC1(CCC1)CN Chemical class [Pt].NCC1(CCC1)CN RAHFHPYXXAKHPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 231100000366 bone marrow toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPLUOCTUPJSIZ-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,2-dicarbonitrile Chemical compound N#CC1CCC1C#N CZPLUOCTUPJSIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000006204 intramuscular dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URWBQRIUQNUJHE-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-[2-(methylaminomethyl)cyclobutyl]methanamine Chemical compound CNCC1CCC1CNC URWBQRIUQNUJHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100001095 no nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005325 percolation Methods 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- KGRJUMGAEQQVFK-UHFFFAOYSA-L platinum(2+);dibromide Chemical compound Br[Pt]Br KGRJUMGAEQQVFK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N platinum(4+) Chemical compound [Pt+4] NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü — ahol az
R5 és Rö szubsztituensek jelentése hidrogénatomvagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
X halogén-anion; vagy 5
2-8 szénatomos, telített, alifás a-oxi-karbonsavból képződött kétértékű anion, amely az alkilrészben fenil- vagy 3,4-dihidro-2-on-3-én-oxalon-5-ilcsoport helyettesítőt is tartalmazhat; vagy
2-18 szénatomos, telített, alifás dikarbonsavból 10 képződött kétértékű anion; vagy
4-8 szénatomos, egy telítetlen kötést tartalmazó olefin-dikarbonsavból képződött kétértékű anion; vagy szulf átanion; vagy 15
4-8 szénatomos, telített, alifás trikarbonsavból képződött kétértékű anion; vagy (2-4 szénatomos alkanoil-amino)-2-5 szénatomos telített, alifás karbonsav anionja; vagy
4-8 szénatomos acikloalkil-dikarbonsav kélér- 20 tékű anionja; vagy
14-20 szénatomos monokarbonsav anionja; vagy nitrátanion, n értéke 2 vagy 4— 25 l,2-bisz(amino-metil)ciklobután-platina(II)- és
1,2-bisz(amino-metil)cikiobután-platina(IV)komplexek, valamint sóik előállítására.
A találmány tárgyát képezi továbbá az e vegyületeket, mint hatóanyagot tartalmazó gyógyszerké- 30 szí tmények előállítási eljárása.
A 2 024 823 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásból ismeretesek például az l,l-bisz(amino-metil)ciklobután platina komplexei. E vegyületeket rákbetegségek kezelésére ajánlják. 35
A találmány szerinti vegyületek jó tumorelleni hatást mutatnak in vitro, például AH 135 tumorokkal, B16-melanomával, Colon 115-tel szemben; in vivő például P388 egérleukémiával szemben. A találmány szerinti vegyületek emellett csak kis toxici- 40 tást mutatnak, különösen nincs kumulatív toxicitásuk és nincs nephrotoxicitásuk. Csekély továbbá a csontvelő toxicitásuk, és nem lép fel náluk a rettegett thrombocytopenia. Ezen kívül a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek meglepően jól 45 oldódnak vízben.
A találmány szerinti vegyületek meglepően jól oldódnak vízben.
A találmány szerinti vegyületek 1-4 szénatomos alkilcsoportjai lehetnek egyenes vagy elágazó szén- 50 láncúak.
Különösen előnyös hatásúak az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az Rs és/vagy Rö szubsztituensek egyikének vagy mindkettőjének jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen 55 metilcsoport.
Az X csoportok — melyek azonosak vagy különbözőek lehetnek — jelentése a fent ismertetett anionok valamelyike. Ha a savnak, amelyből az anion származik, aszimmetriás szénatomja van, akikor 60 ezek racemátok alakjában, optikailag tiszta formában vagy a megfelelő diasztereomerek alakjában lehetnek jelen.
Az (I) általános képletű vegyületek alatt a lehetséges enantiomerek és diasztereomerek is értendők. 65
Ha a vegyületek racemátok, akkor azok önmagában ismert módon, például valamely optikailag aktív savval vagy királis fázisokkal az optikailag aktív izomerekre hasíthatok szét. De az is lehetséges, hogy már kezdetben enantiomerekből vagy adott esetben diasztereomerekből indulunk ki, amikoris a megfelelő, tiszta, optikailag aktív, illetve diasztereomer vegyűletet kapjuk meg.
Az X csoport szerkezetétől függetlenül adott esetben a ciklobután-rész is aszimmetriás szénatomokat tartalmaz, és ezért racemát alakban vagy optikailag aktív, illetve diasztereomer alakban lehet jelen.
További alakok állnak elő a ciklobután sztereokémiája következtében, ahol mindkét amino-metilcsoport, valamint a ciklobután-rész hidrogénatomjai cisz- vagy transz helyzetűek lehetnek. Még további alakok képződhetnek az X csoport különböző enantiomer, illetve diasztereomer formái révén.
A platina atom tekintetében a találmány szerinti vegyületnél különösen a cisz-vegyületekről van szó.
A (II) általános képletű kiindulási amint például racemát, tiszta jobbra-, illetve balraforgató alakban (az amino-metil-csoporthoz viszonyított) cisz- vagy transz formában vagy egyéb diasztereomer formában használjuk fel.
Ezek a konfigurációk a platina-komplex előállításánál megmaradnak.
Az (1) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy tetrahalogénezett-platina(II)-savat, két- vagy egyvegyértékü kationokkal képzett sóját vagy platina(II)-halogenidet valamely (Π) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek (n= 2) találmány szerinti eljárással történő előállítását valamely oldószerben 10 és 80 °C közötti, előnyösen 20 és 40 °C közötti, különösen 25 és 30 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Oldószerként víz, 1-6 szénatomos alkanolok (metanol, etanol, terc-butanol) ciklikus éterek, mint tetrahidrofurán, dioxán, egy vagy többértékű alkoholok, telített éterei, mint etilénglikol-dimetiléter, dietilénglikol-dimetiléter, rövidszénláncú telített ketonok (aceton, metil-etilketon) aprotikus szerek, mint dimetil-szulfid vagy rövidszénláncú alifás karbonsavak (hangyasav, ecetsav) 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó dialkil-amidjai, mint dimetil-formamid, dimetilacetamid, valamint ezeknek az oldószereknek elegyek különösen vízzel képezett elegyei jönnek számításba.
A két reakciókomponenst (pl atina vegyűletet és a (Π) általános képletű vegyűletet) előnyösen ekvimoláris mennyiségben használjuk fel. A reakcióoldat pH-ja 6 és 9 közötti, előnyösen 8 kell legyen. A pHérték beállítása különösen alkáliák, előnyösen vizes nátronlúg vagy kálilúg vagy például nátrium-karbonát hozzáadásával, illetve savak, előnyösen vizes sósav hozzáadásával történik. A pH-beállítás ioncserélők segítségével is történhet.
Tetrahalogén-platina (Π) vegyületekként (savak, valamint komplexek sókként) a megfelelő tetraklór, tetrabróm- és tetrajód-vegyületek jönnek számításba. Ha platina(H)-halogenideket használunk kiindulási anyagként, akkor ugyanezek a halogénatomok jönnek számításba.
-2HU 203361Β
Egyértékű kationokként az alkáli ionok, különösen a nátrium és kálium alkalmasak, de alkalmasak a lítium, rubidium, cézium is, úgyszintén az olyan NH+4, NR+4, PR+4 vagy AsR+4 kationok is, amelyekben R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport. Kétértékű kationok lehetlek: az alkáliföldfém ionok, különösen a Mg + és Ca, de a Zn2+ is. Platina(II)-halogenidekként például a PtCl2, PtBr2 és PtJ2 jön számításba.
A (Π) általános képletű vegyületet diaminja vagy valamely savaddíciós sója alakjában, például monohidrokloridja vagy dihidrokloridja mono- vagy dihidrobromidja, mono- vagy dihidrojodidja vagy valamely más, szokásos szervetlen vagy szerves savval képezett sója alakjában használjuk. Különösen olyan savak is számításba jönnek, amelyeknek anionjai az X csoportot képezik. A diamin továbbá acetátja vagy diacetátja alakjában is használható, ilyenkor adott esetben a reakciókomponensek öszszekeverése előtt (például í mól (Π) általános képletű vegyületre számított 2 mól mennyiségű) káliumkloridot adunk hozzá. A (H) általános képletű diamin például hídrokloridja, karbonátja, oxalátja vagy malonátja alakjában is használható.
Az (I) általános képletű platina(IV)-komplex előállítása például ugyanazon szerekben történik, mint az (I) általános képletű platina(II)-komplexek előállítása. Ezeket a reakciókat 20 és 100 ’C közötti hőfoktartományban, előnyösen 40 és 80 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Oxidálószerként halogének, mint klórgáz, bróm, jód, hidrogén-peroxid (például 3-60%-os, előnyösen 10-40%-os, különösen 25%-os hidrogén-peroxid), di-rodán (gázalakú), halogén-hidrogénsavak (HCl, HBr, HJ) jön számításba. Ha az oxidáció halogénnel di-rodánnal vagy halogén-hidrogénsavakkal történik, akkor nincs szükség további HX általános képletű vegyület jelenlétére.
Az X ligandok egyéb ligandokká kicserélése például az ezüst-halogenid kicsapással történhet. Ebből a célból például valamely (I) általános képletű di-halogén-1,2-bisz(amino-metil)-ciklobután-plat ina(II)-vegyületet vagy adott esetben valamely olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben n értéke 4 és X jelentése halogénatom (klór, bróm vagy jód) valamely oldószerben vagy szuszpendálószerben, 0 és 90 ’C, előnyöen 10 és 50 ’C, különösen 30 és 40 ’C közötti, előnyösen 40 ’C hőmérsékleten valamely más, X jelentésének megfelelő sav ezüstsójával reagáltatunk. Használható azonban itt ezüstsóként az ezüst-nitrát is (például vizes ezüstnitrát oldat alakjában), és abban az esetben, ha a kiindulási anyag egy olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben n értéke 2, akkor egy (V) általános képletű, ionos di-aquo-komplexet kapunk.
Ebből a komplexből a gyengén kötött víz ligand nagyobb affinitású anionokkal, például C, Br' anionokkal NaCl, KC1, NaBr, KBr alakjában, malonát' klór-aceta[ (). oxalav 1,1-ciklobután-dikarbonsav-anion^-okkal, valaminta többi, megadott X savmaradékkal, amelyeket savak vagy azok sói, különösen alkálisói alakjában alkalmazunk, kiszorítható.
Ugyanezek a vegyületek a következő módon is nyerhetők: Az előbbiekben megadott di-aquo-nitA kilépő csoport (például SO nion^2') kicserélése a szulf át4 rát komplexet valamely hidroxi-formájú anioncserélővei (például DOWEX l-8X-szel) kezelünk, ezáltal a 2 molekula víz OH csoportokkal helyettesítődi, majd az így nyert komplex vegyületet (X jelentése mindékor OH) ekvimoláris mennyiségű HX vegyűlettel — ahol X jeletnése fiziológiailag elviselhető savanion — kezeljük.
z' 4, illetve oxaláta, illetve oxalát-1,210 bisz(amino-metü)-ciklobután-platina(II)-vegyület ek esetében a kívánt X-ligandot (például glicerinsavat) tartalmazó alkáliföldfém-sók reagáltatásával is lehetséges, ha a képződő komplex vízoldható, és így a vízben nehezen oldódó alkáliföldfém-szulfát vagy 15 -oxalát kiválása lehetségessé válik.
Az ehhez az eljáráshoz alkalmas X-ligandok előnyösen a hidroxi-karbonsavak, szulfonsavak, halogénezett ecetsavak, salétromsav anionjai,
Az (I) általános képletű vegyületek előállításához 20 megadott oldó-, illetve szuszpendálószerek a csereakciónál is számításba jönnek (különösen alkalmasak a víz, a dimetil-formamid, a dimetil-acetamid, a dimetil-szulfoxid, metanol, etanol, terc-butanol, aceton, metil-etil-keton). A csereakciót például 3 és 25 9 közötti pH-tartományban végezzük.
Ismeretlen (Π) általános képletű vegyületek előállítása történhet például az 1. példában leírt módon a megfelelő, ismert ciklobután-l,2-dikarbonsavakból.
Ciklobután-l,2-díkarbonsavat a megfelelő savdihalogenidben (kloridon, bromidon) keresztül ammóniákkal vagy valamely NHR5, illetve NHRó általános képletű aminnal ismert módon a megfelelő amiddá reagáltatjuk és az ismert módon, hidrogé35 nézéssel (például katalitikus hidrogénezéssel vagy komplex hidridekkel, mint LiAlH4-gyel) a (Π) általános képletű diaminnál redukáljuk.
E kiindulási aminok előállítása ezen túlmenően a következő módszerekkel lehetséges:
megfelelő dicián-vegyületek e célra ismert fémkatalizátorok jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezése útján az 1 121 413 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint; lítium-alumínium-hidriddel dietil-éterben, illetve tetrahidrofuránban végzett redukció útján; hangyasav/HCI-dal a megfelelő savamiddá alakítás, majd ezt követően lítium-alumínium-hidriddel tetrahidrofuránban végzett redukció útján; a megfelelő savazidok curtiusféle lebontása útján K. F. Schmidt [lásd például J.
Am. Soc. 64. köt., 269-98 old. (1942) szerint].
Az R5 és/vagy Ró szubsztituensek bevezetése úgy történik, hogy a (Π) általános képletű diaminok szintézisét a megfelelő amino-szubsztituensekkel kezdjük meg. Egyes (II) általános képletű kiindulási vegyületek előállítására vonatkozó, további felvilágosítás a példákban található.
A találmány szerinti vegyületek például az egerek P388-leukémiájánál mutatnak jó antitumorhatást.
így például fent említett kísérleti módszernél 1.9-30 mg/kg egér-testtömeg dózis intraperitoneális adagolásnál 77%-os túlélési idő meghosszabbodást értünk el. A fenti állatkísérletben a legkisebb, még hatásos dózis például:
orálisan 2 mg/kg
-3HU 203361Β intraperitoneálisan 0,5 mg/kg intravénásán 0,5 mg/kg.
Ezeknél az állatkísérleteknél általánosan hatásos dózistartományként orálisan 2-2000 mg/kg, különösen 50-200 mg/kg, intraperitoneálisan 0,51000 mg/kg, különösen 2-100 mg/kg, intravénásán 0,5-1000 mg/kg, különösen 2-100 mg/kg jön számításba.
A találmány szerinti vegyületek hatásiránya az ismert cisz-platina gyógyszerhatóanyag hatásával hasonlítható össze, de különösen a következő különbségek állnak itt fenn: jobb hatásosság, más hatásspektrum, a naprotoxicitás csaknem teljes hiánya.
A találmány szerinti vegyületek javallhatók rákmegbetegedések chemoterápiájára.
A gyógyszerkészítmények általában 1-2000, előnyösen 1-1000 mg találmány szerinti hatóanyagkomponenst tartalmaznak.
A kiszerelés történhet például tabletták, kapszulák, drazsék, kúpok, kenőcsök, zselék, krémek, hintőporok, aeroszolok vagy folyadékok alakjában. Folyadék alkalmazási formaként például olajos vagy alkoholos, illetve vizes oldatok, valamint szuszpenziók és emulziók alakjában. Előnyös alkalmazási formát képeznek az olyan tabletták, amelyek ΙΟΙ 000 mg hatóanyagot vagy (például oldatok előállítására) 10-200 mg hatóanyagot tartalmazó liofilizátumot tartalmaznak.
A találmány szerinti hatóanyagok egyedi dózisa
a) orális gyógyszerformáknál 10 és 2000 mg, előnyösen 10-1000 mg közötti,
b) parenterális (például intravénás, intramuszkuláris gyógyszerfonnáknál 1 és 1000, előnyösen 5 -200 mg közötti.
Javasolható például háromszor naponta 1-4 darab, 10-500 mg hatóanyag-tartalmú tabletta vagy például intravénás injekciónál napi 1-4-szer 1200 mg anyagot tartalmazó ampulla. Orális adagolásnál a minimális napi dózis például 1 mg; a maximális napi dózis pedig orális alkalmazásnál nem lehet 2000 mg-nál nagyobb.
Kutyák és macskák kezelésének az orális, egyszeri dózis általában 10 és 500 mg/kg testtömeg között van, a parenterális dózis körülbelül 1 és 500 mg/testtöraegkg közötti érték.
A találmány szerinti vegyületek akut toxicitása egereknél (amelyet az 50 mg/kg LD-érték fejez ki; Miller és Tainter módszere: [Proc. Soc. Exper. Bioi. a. Med. 57. köt., 261. old. (1944)] például intraperitoneális adagolásnál 5 és 1000 mg/kg között van.
A gyógyszerkészítmények az ember- és állatgyógyászatban, valamint a mezőgazdaságban önmagukban vagy egyéb, farmakológiailag aktív anyagokkal képezett keverék alakjában használhatók.
A találmány szerinti vegyületek gyógyszerkészítmények előállítására alkalmasak. A gyógyszerkészítmények, illetve gyógyszerek egy vagy több találmány szerinti vegyületet vagy ezeknek egyéb, gyógyszerészetileg hatásos anyagokkal készült keverékeit tartalmazhatják. A gyógyszerkészítmények előállítására a gyógyszerészeiben szokásos hordozó- és segédanyagok használhatók. A gyógyszerek például enterálisan, parenterálisan (például intravénásán, intramuszkulárisan, intraperitoneálisan, szubkután) alkalmazhatók. Az adagolás történhet tabletták, kapszulák, pirulák, drazsék vagy kúpok alakjában. Folyadékként olajos vagy vizes oldatok vagy szuszpenziók (például szezám- vagy olívaolajban), emulziók, injektálható vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók jönnek számításba. Előállítható továbbá például a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket, mint hatóanyagot tartalmazó szárazampullák, ezeknél használat előtt tartalmukat például fiziológiai konyhasó oldatban vagy fiziológiai konyhasó oldat és például dimetilszulfoxid elegyében oldják fel.
1. p éld
Diklór-l,2-bisz(amino-metil)ciklobután-platina(II) (transz-alak)
3,05 g (0,0073 mól) kálium-tetraklór-platínát 10 ml vízzel készült oldatához 0,81 g (0,014 mól) KOH-ot és 1,5 g (0,0073 mól) l,2-bisz(amino-metil)-ciklobu tánt adunk 50 ’C-on, és az elegyet 3 órán át keverjük. Szobahőmérsékletre történt lehűlés után leszívatjuk, vízzel és 1:1 arányú aceton/dietüéter eleggyel mossuk. Kitermelés: 1,0 g.
Dermedéspont: 225-226 ’C (bomlik).
A (II) általános képletü kiindulási amin előállítása
A) 5 g (0,028 mól) transz-ciklobután-l,2-dikarbonsav-dikloridot 50 ml koncentrált ammóniák-oldat és 50 ml jég elegyébe csepegtetünk. A hozzáadás befejezése után még egy óráig keverjük, ezután a csapadékot (savamidot) leszűrjük, vízzel mossuk és 150 ml etanolból átkristályosítjuk (kitermelés: 2,5 g).
Dermedéspont: 231 -233 ’C.
Az így nyert savamidot most lítium-alumíniumhidriddel (II) általános képletű diaminná redukáljuk:
g (0,21 mól) lítium-alumínium-hidridet nitrogénatmoszférában 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk. 0 ’C-on részletekben, óvatosan hozzáadunk 5 g (0,035 mól) amidot. A hozzáadás befejezése után az elegyet még egy óráig keverjük, és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 4 órán át forraljuk. Éjszakán át állni hagyjuk, majd előbb ecetésztert, majd vizet adunk hozzá, és a csapadékot leszűrjük. A szűrletet magnézium-szulfáton szárítjuk és rotációs bepárló berendezésben besűrítjük. A maradékot izopropil-alkoholban oldjuk és a sót 7 g (0,07 mól) oxálsavval kicsapjuk, majd etanolból átkristályosítjuk (kitermelés; 4,7 g). A dioxalát 160 ’C-oon olvad, bomlás közben.
Β) 1500 ml dietil-éterben oldott 115 g (3 mól) LiAlH4-hez hozzáadunk 53 g (0,5 mól) 500 ml dietiléterben oldott 1,2-diciano-ciklobutánt. Éjszakán át állni hagyjuk és 185 ml ecetészterrel és 350 ml vízzel hidrolizáljuk. A csapadékot leszívatjuk, éterrel mossuk és a szűrletet rotációs bepárló berendezésben szárazra pároljuk.
g 2,3-bisz(amíno-metil-ciklobutánt nyerünk, amelyet 550 ml etanolban oldunk és 50,4 g oxálsavat adunk hozzá. A csapadékot leszívatjuk és kevés , éterrel mossuk. 68 g dioxalátot kapunk. Dermedéspont: 160 ’C (bomlik).
-4HU 203361 Β la. példa (VI. képlet) A lakta to-komplex előállítása
3,8 g (0,01 mól) az 1. példában előállított klórkomplexet 20 ml vízben szuszpendálunk, és a szuszpenziót 40 ’C-ra melegítjük. 3,39 g (0,02 mól) ezüst- 5 nitrátot adunk hozzá és 1,5 órán át keverjük Az elegy hűtőszekrényben végzett lehűtése után az ezüst-klorid csapadékot leszivatjuk és 10 mivízzel mossuk. A folyadékban levő nitrátkomplexet a víz vákuumban végzett eltávolításával nyerhetjük ki, a 10 komplex (V) 2 molekula vizet tartalmaz, olvadáspontja 225 ’C (bomlik). A lektato-komplex előállítására szűrletet egy oszlopon 100 ml bázikus ioncserélővel perkoláljuk és 1 g (0,01 mól) L-tejsavba csepegtetjük. 3 napos szobahőmérsékleten végzett ke- 15 verés után bepároljuk, a maradékot metanolban oldjuk és aktív szén hozáadása után keverjük. Leszűrés után megzavarosodásig dietü-étert adunk hozzá és hűtőszekrényben éjszakán át kristályosodni hagyjuk. A zsugorított üvegszűrőn leszí- 20 vatás után összegyűjtött kristályokat dietü-éterrel mossuk, és 40 ’C-on megszárítjuk.
Kitermelés: 1,2 g.
Olvadáspont: 220 ’C (bomlik).
Példák különböző (X) általános képletű anionnal rendelkező további l,2-bisz(amino-metil)-ciklobután-platina(II)-komplexekre
Általános előállítási módszer:
3,8 g (0,01 mól) diklór-l,2-bisz(amino-metü)ciklobután-platina(íl)-t 20 ml, 1 ml metanol tartalmazó vízben szuszpendálunk és 3,39 g (0,02 mól) AgNO3-t adunk hozzá. 40 ’C-ra történt melegítés után kb. 5 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Hűtőszekrényben 15 ’C-ra végzett lehűtés után a kicsapódott AgCl-tól leszűrjük, és a maradékot 10 ml vízzel mossuk. A szűrletet 100 ml bázikus (OH-típusú) ioncserélő oszlopon cseppenkénti perkolálással hozzáengedjük 5 ml vízben oldott 0,01 mól új (X) csoportot tartalmazó vegyülethez. Az így nyert elegyet éjszakán át keverjük, azután bepároljuk és aceton/víz eleggyel oszlopkromatográfíásan szilikagélen tisztítjuk.
A kapott komponenseket az I. táblázatban szerepeltetjük.
I. táblázat
X
Pt szerkezet részlet és az alapját képező sav X
| b)= D,L-2-hidroxi-3-metil-vajsav | (VII) képlet | fehér por Rf-érték 0,44 szilikagél, aceton/víz 1:1 |
| c)- 2-hidroxi-2-metil-vajsav | (Vili) képlet | fehér por olvadáspont: 202-203 ’C |
| d)=glikolsav | (IX) képlet | fehér por olvadáspont: 250-251 ’C |
| e)= L(-)-3-fenü-tejsav | (X) képlet | olvadáspont: 195-196’C |
| f)= L-aszkorbinsav | (XI) képlet | olvadáspont: 203-210 ’C |
| g)= maleinsav | (XII) képlet | Rf-érték: 0,33 szilikagél, aceton/víz 4:1 |
| h)= malonsav | (ΧΙΠ) képlet | Rf-érték: 0,41 szilikagél, propanol/víz 5:1 |
| i)= oxálsav | (XTV) képlet | Rf-érték: 0,38 szilikagél, aceton/víz 4:1 |
| j)= kénsav | (XV) képlet | olvadáspont: 280-284 ’C |
| k)= palmitinsav | (XVI) képlet | olvadáspont: 75-80 ’C |
| 1)= 1,2,3-propán-trikarbonsav | (XVII) képlet | olvadáspont: 253-255 ’C |
| m)= N-acetil-aíanín | (XVDI) képlet | olvadáspont: 88-92 ’C |
| n)= D,L-2-hidroxi-hexánsav | (XIX) képlet | olvadáspont 187-189 ’C |
| o)= ciklobután-1,1 -dikarbonsav | (XX) képlet | olvadáspont: 240-245 ’C |
-5HU 203361Β
A táblázatban m) alatt szereplő komplex előállítása a következő előirat szerint történik:
2,9 g diklór-l,2-bisz(amino-metil)-ciklobutánplatina(H)-t 50 ml vízben szuszpendálunk és 2,6 g ezüst-nitrátot adunk hozzá. 4 órán át 50 ’C-on keverjük, ezután az ezüst-klorid csapadékot leszűrjük, a színtelen szűrlethez 2 g N-acetil-alanint és 0,85 g KOH-ot adunk és további 5 órán át 30 ’C-on keverjük. A reakcióelegyet fagyasztószárítással megszárítjuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk.
2. példa
Diklór-l,2-bisz(metil-amino-metil)-ciklobután
-platina(H)
1,79 g (0,0043 mól) kálium-tetraklórplatina(II)-t 5 ml vízben 50 ’C-on oldunk és 0,5 g (0,0086 mól) KOH-ot és 1 g (0,0043 mól) l,2-bisz(-metil-aminometil)-ciklobutánt adunk hozzá. 2 órás keverés után szobahőmérsékletre hűtjük és leszívatjuk. A kapott komplex olvadáspontja: 280 ’C (bomlik).
Kitermelés: 0,53 g.
A kiindulási amin például a következő módon állítható elő:
g ciklobután-l,2-dikarbonsav-dikloridot jéghűtés mellett 200 ml telített metil-amin oldatba csepegtetünk. 4 órás szobahőmérsékleten végzett keverés után rotációs bepárló berendezésben besűrítjük, és a maradékot 9Ö0 ml etil-acetátból átkristályosítjuk.
5,6 g ciklobután-l,2-dikarbonsav-metil-amidot kapunk.
Olvadáspont: 180-181 ’C.
7,06 g (0,186 mól) L1AIH4 173 ml, jégfürdőben lehűtött tetrahidrofuránnal készült oldatához kis részletekben hozzáadjuk az így nyert amid 5,3 g-ját (0,031 mól). Egy órás keverés és további, 93 ml tetrahidrofurán hozzáadása után visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Éjszakán át állni hagyjuk, ezután jéghűtés közben először etil-acetátot, majd vizet adunk hozzá. Egy órás keverés után leszűrjük és K2CO3-on szárítjuk, majd rotációs bepárlóberendezésben bepároljuk. A maradékot etanolban felvesszük és 6,5 g 20 ml vízben oldott oxálsavat adunk hozzá. A kicsapódott terméket egyszer átkristályosít juk etanolból. Az oxalát (2 mól oxálsav 1 mól aminra) 145-147 ’C-on olvad (1,3 g).
3. példa (Pt(IV)-komplex)
Diklór-dihidrori-[l,2-bisz(amino-metil)-cik lobután J-platina(IV)
0,5 g (0,0013 mól) diklór-l,2-bisz(amino-metil)ciklobután-platina(II)-t 10 ml vízben 70 ’C-on szuszpendálunk és cseppenként 5 ml H2O2-t (35%os oldat) adunk hozzá. Az elegyet 4 órán át 70 ’C-on keverjük (pH- 4) és éjszakára hidegre tesszük. A narancssárga színű csapadékot leszívatjuk és kevés vízzel mossuk. A szűrlethez az el nem fogyasztott hidrogén-peroxid eltávolítása céljából 200 mg platina-aktívszenet adunk, és azt 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a platina-aktívszenet leszívatjuk, a születet szárazra pároljuk be.
Kitermelés: 200 mg sárga színű por.
4. példa (Pt(IV)-komplex)
Tetraklór-[1,2-bisz(amino-metil)-ciklobután J-platina(IV)
G (0,0053 mól) diklór-l,2-bisz(amino-metil)ciklobután-platina(II)-t 250 ml vízben szuszpendálunk és szobahőmérsékleten klórgázzal reagáltatjuk. 4 órán át klórgázt vezetünk belé, ilyenkor egy oldat képződik, melyből a további reakció folyamán egy narancssárga színű tennék csapódik ki, melyet leszívatunk, vízzel mosunk és 40 ’C-on vákuumban megszárítunk.
Kitermelés: 0,85 g.
5. példa (Pt(IV)-komplex)
Laktató-[1,2-bisz( amino-metil)-ciklobután]platina(IV)
0,5 g laktatóul,2-bisz(amino-metil)-ciklobután]-platina(II)-t 100 ml vízben 70 ’C-on oldunk és 5 ml H2O2-oldatot (35%-os) adunk hozzá. 4 órán át 70 ’C-on keverjük (pH= 5), éjszakára lehűtjük. A H2O2 fölösleget platina-aktívszénnel elbontjuk, az aktívszenet leszívatjuk és a szűrletet szárazra pároljuk be. Kitermelés: 200 mg sárga színű por.
Példák gyógyszerkészítmények előállítására
Példa kapszulákra kg la. példa szerinti laktato-komplexet, 625 g mikrokristályos cellulózt és 11 g nagy diszperzitásfokú szilícium-dioxidot 0,8 mm lyukméretű szitán homogenizálunk. Ezután a keverékhez 39 g magnézium-sztearátot (0,8 mm szitán átszitálva) adunk és még 1 percig keverjük.
A kapszulákat úgy állítjuk elő, hogy a kapszulamasszát ismert módon 00 nagyságú formátumra felszerelt kapszulázógépen 00 nagyságú keményzselatin kapszulákba töltjük. A töltet mennyisége 670 mg kapszulánként, ami 400 mg hatóanyagnak felel meg.
Példa liofilizátumra
900 ml injekciókészítés céljára alkalmas vízben 20 g 1 a. példa szerinti laktato-komplexet oldunk keverés közben. Ezután az oldat térfogatát injekciókészítésre alkalmas vízzel 1 literre töltjük fel.
Ezt az oldatot aszeptikus körülmények között 0,22 μπι pórusroéretű membránszűrőn sterilre * szűrjük és 2 ml-enként 10 ml-es, I hidrolitikus osztályba sorolt injekciós üvegekbe töltjük be. Az üvegeket fagyasztószárításra szolgáló dugóval látjuk el, és alkalmas berendezésben liofilizáljuk. Szárítás ’ után steril, száraz nitrogénnel töltjük meg és az üvegeket a berendezésben zárjuk le. A dugókat kupakkal biztosítjuk. Intravénás alkalmazás céljára a liofüizátumot 4ml, injekciókészítésre alkalmas vízben oldjuk.
injekciós üveg 40 mg, la. példa szerinti vegyületet tartalmaz, 1 ml oldat hatóanyag-tartalma 10 mg.
Claims (2)
1,2-bisz(amino-metil)ciklobután-platina(II)- és l,2-bisz(amino-metil)ciklobután-platina(IV)komplexek, valamint sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely tetrahalogénezett-platina(II)-savat, két egyvegyértékű vagy egy kétvegyér12 tékü kationnal rendelkező tetrahalogénezett-platina(II)-komplex sót vagy valamely platina(II)-halogenidet valamely (Π) általános képletű — ahol Rs és Ró szubsztituensek jelentése a megadott — vegyülettel vagy annak valamely fiziológiásán elviselhető ellenionjával képezett sójával reagáltatunk, és
i) kívánt esetben a kapott (I) általános képletű platina-komplex vegyületet, amelyben Rs és Ró és X a tárgyi körben megadott, n értéke 2, oxidáljuk — a képletben X jelentése a tárgyi körben megadott — és ii) kívánt esetben az X helyén halogenídiont tartalmazó (I) általános képletű vegyület halogenidionját egyéb, X jelentésében a tárgyi körben megadott, fiziológiailag elfogadható csoportra cseréljük ki, és/vagy iii) kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet fiziológiásán elfogadható anionokkal vagy kationokkal képzett sójává alakítjuk.
2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben Rs, Ró, X és n jelentése az 1. igénypontban megadott — gyógytechnológiában szokásos hordozó és/vagy segédanyagokkal gyógyszerszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3800415 | 1988-01-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT49363A HUT49363A (en) | 1989-09-28 |
| HU203361B true HU203361B (en) | 1991-07-29 |
Family
ID=6344991
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU8953A HU203361B (en) | 1988-01-09 | 1989-01-06 | Process for producing 1,2-bis(aminomethyl)-cyclobutane platinum complexes and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5023335A (hu) |
| EP (1) | EP0324154B1 (hu) |
| JP (1) | JP2710654B2 (hu) |
| AT (1) | ATE86967T1 (hu) |
| AU (1) | AU611749B2 (hu) |
| CA (1) | CA1316177C (hu) |
| DE (3) | DE3843571A1 (hu) |
| DK (1) | DK174981B1 (hu) |
| EG (1) | EG19357A (hu) |
| ES (1) | ES2054778T3 (hu) |
| FI (1) | FI90875C (hu) |
| GR (1) | GR3007408T3 (hu) |
| HK (1) | HK67694A (hu) |
| HU (1) | HU203361B (hu) |
| IE (1) | IE63527B1 (hu) |
| IL (1) | IL88898A (hu) |
| MC (1) | MC2001A1 (hu) |
| NO (1) | NO173390C (hu) |
| NZ (1) | NZ227549A (hu) |
| PT (1) | PT89408B (hu) |
| YU (2) | YU47548B (hu) |
| ZA (1) | ZA89136B (hu) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2056721B1 (es) * | 1991-06-05 | 1995-05-01 | Ferrer Int | Mejoras en el objeto de la patente de invencion n{ 9101355 que se refiere a procedimiento de obtencion de nuevos derivados de platino con aminopirrolidinas. |
| ES2042364B1 (es) * | 1991-06-05 | 1994-07-16 | Ferrer Int | Procedimiento de obtencion de nuevos derivados de platino con aminopirrolidinas. |
| DE4415263C1 (de) * | 1994-04-15 | 1995-11-30 | Asta Medica Ag | Cis-[trans-1,2-Cyclobutanbis(methylamin)-N,N']-[(2S)-lactato-O·1·, O·2·]-platin(II)-trihydrat (Lobaplatin-Trihydrat), seine Herstellung und arzneiliche Verwendung |
| WO2000003718A1 (fr) * | 1997-01-14 | 2000-01-27 | Toray Industries, Inc. | Preparations lyophilisees et procede de production |
| FR2772616B1 (fr) * | 1997-12-24 | 2000-02-25 | Caster | Composition depigmentante |
| US20100197890A1 (en) * | 2009-01-31 | 2010-08-05 | Mctavish Hugh | Anti-cancer protein-platinum conjugates |
| CN102093226B (zh) * | 2010-11-24 | 2013-12-04 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法 |
| CN102020679B (zh) * | 2010-11-24 | 2013-12-25 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 一种以草酸盐制备洛铂三水合物的方法 |
| WO2013083058A1 (zh) * | 2011-12-07 | 2013-06-13 | 北京市丰硕维康技术开发有限责任公司 | 一类离去基团是含氨基或烷氨基的羟基酸衍生物的铂类化合物及其制备方法和应用 |
| CN103467528B (zh) * | 2013-08-21 | 2016-06-08 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种洛铂的制备方法 |
| SG10201809379UA (en) | 2014-04-25 | 2018-11-29 | Bluebird Bio Inc | Mnd promoter chimeric antigen receptors |
| US10479975B2 (en) | 2014-06-06 | 2019-11-19 | Bluebird Bio, Inc. | Methods of making T cell compositions |
| CN105198933B (zh) * | 2014-06-20 | 2018-08-14 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 |
| CN105440083B (zh) * | 2014-06-20 | 2018-08-14 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 |
| CN105218587B (zh) * | 2014-06-20 | 2018-08-14 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 |
| CN105198932B (zh) * | 2014-06-20 | 2018-09-21 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 洛铂二水合物、制备方法及药物应用 |
| CN105330702B (zh) * | 2014-06-20 | 2018-08-14 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 |
| SG11201609948YA (en) * | 2014-06-20 | 2017-01-27 | Guizhou Yibai Pharmaceutical | Lobaplatin crystal, preparation method and pharmaceutical application |
| CN105440082B (zh) * | 2014-06-20 | 2018-08-14 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 |
| CN106795217B (zh) | 2014-07-24 | 2021-08-06 | 蓝鸟生物公司 | Bcma嵌合抗原受体 |
| SG11201704727WA (en) | 2014-12-12 | 2017-07-28 | Bluebird Bio Inc | Bcma chimeric antigen receptors |
| US11479755B2 (en) | 2015-12-07 | 2022-10-25 | 2Seventy Bio, Inc. | T cell compositions |
| MX2019005277A (es) | 2016-11-04 | 2019-09-27 | Bluebird Bio Inc | Composiciones de celulas t con car anti-bcma. |
| CN108047277A (zh) * | 2018-01-04 | 2018-05-18 | 昆明贵研药业有限公司 | 具有抗肿瘤活性的脂溶性铂配合物的制备方法 |
| CN111718377A (zh) * | 2019-03-19 | 2020-09-29 | 海南长安国际制药有限公司 | 具有结构式h1、h2的铂类物质、制备及其应用 |
| CN111718378B (zh) * | 2019-03-19 | 2024-01-30 | 海南长安国际制药有限公司 | 具有式(k)结构的铂类化合物、制备及其检测方法 |
| CN111718373A (zh) * | 2019-03-19 | 2020-09-29 | 海南长安国际制药有限公司 | 具有式（i）结构的铂类化合物、制备及其应用 |
| CN111721842B (zh) * | 2019-03-19 | 2022-07-12 | 海南长安国际制药有限公司 | 洛铂中有关物质的检测方法 |
| CN111718375A (zh) * | 2019-03-19 | 2020-09-29 | 海南长安国际制药有限公司 | 具有g1和g2结构的铂类物质及其制备方法和应用 |
| CN111721840B (zh) * | 2019-03-19 | 2022-07-12 | 海南长安国际制药有限公司 | 洛铂中有关物质的检测 |
| CN113173953B (zh) * | 2021-04-12 | 2022-06-10 | 昆明贵研药业有限公司 | 用于制备抗肿瘤药物的高纯洛铂三水合物的提纯方法 |
| WO2024092045A1 (en) * | 2022-10-25 | 2024-05-02 | University Of Massachusetts | Platinum(ii)-based anticancer agents, targeted conjugates, and method of synthesizing thereof |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1121413A (en) * | 1966-04-08 | 1968-07-24 | Asahi Chemical Ind | Process for producing 1,2-diaminomethyl cyclobutane |
| GB1432562A (en) * | 1972-04-10 | 1976-04-22 | Rustenburg Platinum Mines Ltd | Platinum co-ordination compounds |
| NL7807334A (nl) * | 1978-07-06 | 1980-01-08 | Tno | Platina-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een genees- middel met toepassing van een dergelijk platina-dia- minecomplex voor de behandeling van kanker, alsmede al- dus verkregen gevormd geneesmiddel. |
| NL181434C (nl) * | 1980-01-03 | 1987-08-17 | Tno | Platina(iv)-diamine-complexen, alsmede hun bereiding en toepassing. |
| US4322362A (en) * | 1980-07-28 | 1982-03-30 | Bristol-Myers Company | Salts of 2-hydroxymalonate platinum complexes |
| JPS5716895A (en) * | 1980-07-05 | 1982-01-28 | Otsuka Chem Co Ltd | Platinum 2 complex and antitumor agent containing the same as active principle |
| JPS617283A (ja) * | 1984-06-20 | 1986-01-13 | Shionogi & Co Ltd | 新規白金錯体および抗悪性腫瘍剤 |
| ES8801168A1 (es) * | 1984-11-02 | 1987-02-16 | Johnson Matthey Plc | Procedimiento para la obtencion de un compuesto de platino para utilizar en quimioterapia del cancer. |
| ATE49214T1 (de) * | 1984-12-17 | 1990-01-15 | American Cyanamid Co | Platinkomplexe von aliphatischen tricarbonsaeuren. |
| JPS62207283A (ja) * | 1986-03-07 | 1987-09-11 | Yoshinori Kitani | 新規な白金錯体 |
| EP0290169A3 (en) * | 1987-05-04 | 1990-08-01 | Engelhard Corporation | Diamineplatinum complexes with phosphonocarboxylate and substituted phosphonocarboxylate ligands as antitumor agents |
-
1988
- 1988-12-23 ES ES88121568T patent/ES2054778T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-23 AT AT88121568T patent/ATE86967T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-23 DE DE3843571A patent/DE3843571A1/de not_active Withdrawn
- 1988-12-23 DE DE8817132U patent/DE8817132U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-23 EP EP88121568A patent/EP0324154B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-23 DE DE8888121568T patent/DE3879453D1/de not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-01-04 MC MC892024A patent/MC2001A1/xx unknown
- 1989-01-05 EG EG289A patent/EG19357A/xx active
- 1989-01-06 CA CA000587664A patent/CA1316177C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-06 NO NO890059A patent/NO173390C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-01-06 FI FI890068A patent/FI90875C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-01-06 IL IL88898A patent/IL88898A/xx unknown
- 1989-01-06 IE IE4189A patent/IE63527B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-06 DK DK198900056A patent/DK174981B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-01-06 AU AU27796/89A patent/AU611749B2/en not_active Expired
- 1989-01-06 ZA ZA89136A patent/ZA89136B/xx unknown
- 1989-01-06 YU YU1689A patent/YU47548B/sh unknown
- 1989-01-06 HU HU8953A patent/HU203361B/hu unknown
- 1989-01-06 PT PT89408A patent/PT89408B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-01-06 NZ NZ227549A patent/NZ227549A/xx unknown
- 1989-01-09 JP JP1001405A patent/JP2710654B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-09-25 US US07/590,610 patent/US5023335A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-03-18 GR GR930400597T patent/GR3007408T3/el unknown
-
1994
- 1994-07-14 HK HK67694A patent/HK67694A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-15 YU YU73894A patent/YU49211B/sh unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU203361B (en) | Process for producing 1,2-bis(aminomethyl)-cyclobutane platinum complexes and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US4864043A (en) | Platinum complexes | |
| CA2492254C (en) | Process for the preparation of 1,2-diaminocyclohexane-platinum(ii) complexes | |
| EP0282672A1 (en) | Novel platinum complexes | |
| HUT57788A (en) | Process for producing phenylalkyl ehtylenediamine platinum (ii or iv) derivatives substituted in the ethylene part, as well as pharmaceutical compositions comprising same | |
| EP0457921B1 (en) | Novel platinum (ii) complex and drug for treating malignant tumor | |
| KR101566568B1 (ko) | 백금 착체 화합물 및 그 이용 | |
| JP2801965B2 (ja) | 新規な白金（ｉｉ）錯化合物およびその製造方法 | |
| CN101939326B (zh) | 用于制备环铂化的铂络合物的方法、通过这种方法制备的铂络合物及其用途 | |
| HU192977B (en) | Process for the production of /1,2-diphenyl-ethylene-diamine/-platinum/ii-complex-derivates | |
| EP0518645B1 (en) | Platinum (II) complex and antitumor agent | |
| SI8910016A (sl) | Postopek za proizvodnjo 1,2-bis (aminometil) ciklobutan-platina kompleksov | |
| US5130308A (en) | Method of treating hormone dependent tumors with diamine-platinum (ii) complex compounds | |
| EP0308910A2 (en) | Novel platinum complex | |
| EP0386243A1 (en) | Platinum (ii) complexes | |
| ZA200107313B (en) | Water soluble transplatinum complexes with anti-cancer activity and method of using same. | |
| EP0174114A1 (en) | Platinum complexes of ascorbic acid and ascorbic acid analogs | |
| EP0704453A1 (en) | Novel platinum (ii) complex and remedy for malignant tumor | |
| JPH0523276B2 (hu) | ||
| KR910009822B1 (ko) | 백금 착화합물의 제조방법 | |
| JPH05345792A (ja) | 新規白金錯体 | |
| JPH0469393A (ja) | 新規白金錯体およびそれを有効成分とする腫瘍治療剤 | |
| JPH049393A (ja) | 新規白金錯体およびそれを有効成分とする腫瘍治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: ZENTARIS AG, DE |
|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: ZENTARIS GMBH, DE |
|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: ZENTARIS GMBH, DE Free format text: FORMER OWNER(S): ASTA MEDICINA AG., DE; ZENTARIS AG, DE; ZENTARIS GMBH, DE |