CN102093226B - 二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法，以丙烯腈为原料，经过二聚合，产生的顺式和反式-二腈基环丁烷混合物进行蒸馏分离，然后还原转化成反式二腈基环丁烷，然后以活性镍作为催化剂，通入氨气并以氢气加压反应得反式-二氨甲基环丁烷，再加入草酸得二氨甲基环丁烷草酸盐粗品，最后经醇纯化处理得二氨甲基环丁烷草酸盐成品。本发明方法原料易得，操作易控制，所得产品作为中间体参与洛铂产物的合成，所得洛铂性质更稳定，更适宜工业化生产。

Description

二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法

技术领域

本发明涉及一种二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法。属医药化工技术领域。

背景技术

二氨甲基环丁烷草酸盐可作为合成铂类抗肿瘤药物洛铂的中间体。洛铂的抗癌活性强，毒性较小，溶解度好，在水中稳定，主要用于乳腺癌、小细胞肺癌及慢性粒细胞性白血病的治疗。目前其制备大多是以丙烯腈或1，2-二氰基环丁烷为原料合成，中间产物均为反式-二氨甲基环丁烷。而反式-二氨甲基环丁烷性能不稳定，直接影响后期洛铂合成的反应速度、产品的产率和纯度，导致反应不够完全，产品收率及纯度受限。且反式-二氨甲基环丁烷为液态，在贮存和运输上存在很多不便之处。目前未见文献报道有关二氨甲基环丁烷草酸盐的合成技术及工艺。

发明内容

本发明的目的是提供二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法。

本发明二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法，包括如下步骤：

1)将丙烯腈置于高压釜中，加入催化剂及阻聚剂进行二聚反应，加压反应6-9小时，得深红色液体，即顺式-二腈基环丁烷及反式-二腈基环丁烷的混合液；

2)将上步骤中所得深红色液体在140-180℃、常压条件下进行蒸馏及精馏，顺反转化后得反式-二腈基环丁烷；

3)上步骤所得反式-二腈基环丁烷内，以活性镍为催化剂，通入氨气和氢气还原反应15-25小时，得浅黄色液体，即反式-二氨甲基环丁烷；

4)向上步骤所得浅黄色液体中加入无水草酸，搅拌反应析出的固体即二氨甲基环丁烷草酸盐粗品；

5)将上步骤所得二氨甲基环丁烷草酸盐粗品进行醇纯化处理，冷却结晶、过滤干燥即得产品二氨甲基环丁烷草酸盐。

本发明还可通过以下技术方案进一步实现：

所述的二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法，其中，步骤(1)中所述催化剂为氯化铁，所述阻聚剂为对甲氧基苯酚。

所述的二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法，其中，步骤(1)中二聚反应是在200-235℃，向釜内氮气加压至17bar条件下进行。

所述的二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法，其中，所得顺式-二腈基环丁烷与反式-二腈基环丁烷比例为4∶6。

所述的二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法，其中，步骤(2)中先在170-180℃、常压条件下进行蒸馏，收集蒸馏液，然后降温至140-160℃继续精馏。

所述的二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法，其中，步骤(3)中先向反式-二腈基环丁烷内通入氨气，温度升至70-85℃，再向釜内氢气加压至20bar进行还原反应。

所述的二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法，其中，步骤(4)中二氨甲基环丁烷草酸盐粗品是在加入无机草酸后，在65-80℃温度，常压下搅拌反应3-5h析出的。

所述的二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法，其中，步骤(5)中所述醇纯化处理是用体积比为5∶2的甲醇和纯化水在60-80℃将二氨甲基环丁烷草酸盐粗品溶解，至完全溶解后，在4-6℃冷却结晶6小时以上。

所述的二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法，其中，所得二氨甲基环丁烷草酸盐晶体中草酸盐含量大于等于96％，收率大于70％。

本发明方法中，首先以丙烯腈为原料进行二聚反应，反应式为：

反应所得的深红色液体中二腈基环丁烷顺反比例约为4∶6，将其进行蒸馏、精馏及顺反转化后得反式-二腈基环丁烷。然后再以活性镍催化，通过氨气和氢气还原转化生成反式-二氨甲基环丁烷，反应式：

最后再加入草酸得到二氨甲基环丁烷草酸盐粗品，粗品经过醇纯化处理后即得到二氨甲基环丁烷草酸盐晶体，其草酸盐含量大于等于96％，收率大于70％。

反应式：

本发明在制备二氨甲基环丁烷草酸盐过程中，在反二腈基环丁烷还原成二氨甲基环丁烷步骤中，以活性镍作为催化剂，氮气和氢气在工业化大生产中使用便利，操作利于控制，使得反应更加充分，更加适合于工业化的大生产。且二氨甲基环丁烷草酸盐常温常压下为固态，便于贮存和运输，以其作为中间体替代二甲氨基环丁烷参与到洛铂产物的合成中，得到的洛铂性质更加稳定，合成工艺重复性强，副产物低，更加适用于工业化的生产。

具体实施方式

为了更进一步阐述本发明并便于技术人员更好的理解本发明，以下通过实施例来进一步阐述本发明。以下实施例仅为阐释本发明，而不是限制本发明。

实施例1：

(1)、取丙烯腈200ml，在温度215℃、氮气加压至17bar条件下，加入0.05g Fecl3及0.044g对甲氧基苯酚，混合反应8h，反应完全后，得深红色液体20ml，经过175℃蒸馏后即得二腈基环丁烷粗品12g，其顺反比例约为4∶6，然后将粗品再经过150℃精馏得反式-二腈基环丁烷7.5g，熔点37.5℃；

(2)、向反式-二腈基环丁烷中通入氨气后，温度升至80℃，氢气加压至20bar，活性镍催化，反应时间为20h，得到浅黄色液体16ml，即反式-二氨甲基环丁烷；

3、反式-二氨甲基环丁烷16ml与无水草酸3.5g在70℃、常压下搅拌3.5h，结合形成二氨甲基环丁烷草酸盐粗品3.3g，然后将制得的粗品用体积比为5∶2的甲醇和纯化水在70℃溶解，完全溶解后在4-6℃冷却结晶6h以上，过滤干燥得草酸盐精品3.1g。

实施例2

1、取丙烯腈100ml，在温度200℃、氮气加压至17bar条件下，加入0.03g Fecl3及0.025g对甲氧基苯酚，混合反应6h，反应完全后，得深红色液体10ml，经过170℃蒸馏后即得二腈基环丁烷粗品6.3g，其顺反比例约为4∶6，然后将粗品经过140℃精馏得反式-二腈基环丁烷4g，熔点37.5℃；

2、将反式-二腈基环丁烷4g通氨气后，温度升至85℃，氢气加压至20bar，活性镍催化，反应时间为15h，得到浅黄色液体8.4ml，即反式-二氨甲基环丁烷；

3、反式-二氨甲基环丁烷8.4ml与无水草酸2g在65℃、常压下搅拌5h，结合形成二氨甲基环丁烷草酸盐粗品1.7g，然后将制得的粗品用体积比为5∶2的甲醇和纯化水在80℃溶解，完全溶解后在4-6℃冷却结晶5h以上，过滤干燥得草酸盐精品1.58g。

实施例3

1、取丙烯腈150ml，在温度235℃、氮气加压至17bar条件下，加入0.038g Fecl3及0.033g对甲氧基苯酚，混合反应9h，反应完全后，得深红色液体15ml，经过180℃蒸馏后即得二腈基环丁烷粗品9.2g，其顺反比例约为4∶6，然后将粗品经过160℃精馏得反式-二腈基环丁烷6.2g，熔点37.5℃；

2、将反式-二腈基环丁烷6.2g通氨气后，温度升至70℃，氢气加压至20bar，活性镍催化，反应时间为25h，得到浅黄色液体11.7ml，即反式-二氨甲基环丁烷；

3、反式-二氨甲基环丁烷11.7ml与无水草酸2.5g在80℃、常压下搅拌3h，结合形成二氨甲基环丁烷草酸盐粗品2.5g，然后将制得的粗品用体积比为5∶2的甲醇和纯化水在60℃溶解，完全溶解后在4-6℃冷却结晶6h以上，过滤干燥得草酸盐精品2.3g。

实施例4

以上述实施例1中所得的精品制得的二氨甲基环丁烷草酸盐为原料，按照下述方法制得洛铂三水合物：

(1)将23.1g氯亚铂酸钾溶解于100ml纯化水中备用，将20g二氨甲基环丁烷草酸盐、14.7g氢氧化钾分别溶解于150ml纯化水中，混合反应30分钟，抽滤去杂质，测pH值为11，然后加入氯亚铂酸钾的溶液中，搅拌反应100分钟；

(2)反应结束后将料液抽滤，用纯化水冲洗滤饼，每次用水100ml，直至用2％的硝酸银溶液检测时洗过水无氯化物为止，将滤饼在45-55℃条件下真空干燥15小时，得粗品备用；

(3)取二氯化物粗品，加入50ml N，N-二甲基甲酰胺，室温搅拌100分钟使其完全溶解，料液抽滤，用50ml丙酮冲洗滤饼3次，合并滤液；将滤液缓慢加入250ml纯化水中，搅拌25分钟，抽滤分出沉淀，滤饼用纯化水冲洗2次，然后将滤饼在45℃条件下真空干燥24小时，得二氯化物精制品；

(4)取二氯化物精制品放入150ml纯化水和15ml丙酮溶液中，搅拌40分钟，使其充分混合均匀，防止结块；然后加入17.3g硝酸银，室温反应18小时；

(5)反应结束后将料液抽滤，用适量纯化水冲洗滤饼2次，合并滤液，加入阴离子交换树脂中搅拌30分钟，抽滤分离，收集滤液，用纯化水冲洗阴离子交换树脂，至洗过水pH值在7.0-8.0，合并滤液；

(6)滤液中加入22g 22％乳酸，室温搅拌72小时，反应液先用活性炭过滤，再用微孔滤膜过滤，然后保温蒸发至无水滴滴下为止，水浴温度为55℃，真空度为150-110mbar；

(7)将水浴温度升至75℃，用体积比为1∶1的丙酮和水约60ml溶解瓶内的晶体，完全溶解后冷却至室温，然后放置4℃冰箱内18小时以上，待晶体完全析出后，晶体与母液抽滤分离，用冷却的约100ml体积比为1∶1的丙酮与纯化水的混合液对晶体冲洗2-3次，收集晶体，于20-30℃条件下真空干燥过夜，即得洛铂三水合物10g。

所得产品元素分析mp.210℃(分解)

C₉H₁₈N₂O₃Pt*3H₂O  M＝451.38

计算值(％)：C 23.95 H 5.36 N 6.21 Pt 43.22

实测值(％)：C 23.94 H 5.31 N 6.13 Pt 43.11

实施例5

样品1：以实施例3中所述方法制得的洛铂三水合物，共三批。

样品2：采用专利94106670.3说明书第6页——制备洛巴铂三水合物的实施例中所述方法制得的洛铂三水合物，共三批。

1、含量测定

照高效液相色谱法测定

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸二氢钾溶液∶乙腈＝92∶8为流动相，检测波长为210nm，柱温40℃，理论板数按洛铂峰计算应补低于1000，洛铂峰与杂质峰分离度符合要求；

对照品溶液的制备：取洛铂对照品约10mg，精密称定置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀即得；

供试品溶液的制备：取样品1和样品2每批各约20mg，精密称定，分别置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀即得；

测定及结果：精密量取对照品、供试品1、供试品2溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，按无水物计，样品1中有效物质洛铂的含量为98.7±1.16％，样品2中洛铂的含量为99.5±0.43％。标准范围为97.0％-102％。

2、杂质检查

用薄层层析测定洛铂、1，2-二氨甲基环丁烷(CBMA)、乳酸等已知的和未知的杂质含量。

展开剂：乙醇∶氯仿∶25％氨水∶水＝53∶39∶15∶1.5(体积比)，薄层层析板：硅胶60 F²⁵⁴10×10薄层板。展开后至碘蒸气中用0.3％茚三酮试剂和对亚硝基二甲苯胺试剂显色，检查杂质CBMA以及未知杂质。

检测结果显示样品1中杂质总量为0.32±0.15％，样品2中的杂质总量为0.47±0.26％，杂质的绝对量和变动范围都得到了改进。

3、水分

分别精密量取样品1、2每批各两份，用KarlFischer方法测定，结果显示样品1含水分为12.05±0.07％，样品2含水分为12.37±0.10％。三水合物的理论量为11.96％，标准范围为11.0-11.3％。

4、稳定性

4.1加速稳定性试验：随机选取样品1及样品2各两份，样品1编号A和B，样品2编号C和D，在30℃±2℃，相对空气湿度为80％的条件下放置，分别在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末取样一次进行考察，结果见表1。

4.2长期稳定性试验：随机选取样品1及样品2各两份，样品1编号A和B，样品2编号C和D，分别在4℃、室温条件下贮存，于3、6和12个月末时取样一次进行考察。

上述考察以有效成分含量、杂质、水分和溶液的澄清度为指标，检查产品的稳定性，结果见表2、表3。

从上述试验结果可看出，本发明制备的洛铂三水合物样品与采用专利94106670.3方法制备的样品经过加速试验、4℃及室温条件下长期贮存，各考察项目均不见异常，有效成分含量未发生明显变化，符合质量标准要求，且检测结果中表明本发明制备方法所得样品稳定性高于采用专利94106670.3方法制备的样品。

Claims (2)

1.二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

1)将丙烯腈置于高压釜中，加入催化剂氯化铁及阻聚剂对甲氧基苯酚进行二聚反应，二聚反应是在200-235℃，向釜内氮气加压至17bar条件下进行；加压反应6-9小时，得深红色液体，即顺式-二腈基环丁烷及反式-二腈基环丁烷的混合液，比例为4∶6；

2)将上步骤中所得深红色液体在170-180℃、常压条件下进行蒸馏，收集蒸馏液，然后降温至140-160℃继续精馏，顺反转化后得反式-二腈基环丁烷；

3)上步骤所得反式-二腈基环丁烷内，先通入氨气，温度升至70-85℃，再向釜内氢气加压至20bar，以活性镍为催化剂，进行还原反应15-25小时，得浅黄色液体，即反式-二氨甲基环丁烷；

4)向上步骤所得浅黄色液体中加入无水草酸，在65-80℃温度、常压下搅拌反应3-5h，搅拌反应析出的固体即二氨甲基环丁烷草酸盐粗品；

5)将上步骤所得二氨甲基环丁烷草酸盐粗品用体积比为5∶2的甲醇和纯化水在60-80℃溶解，至完全溶解后，在4-6℃冷却结晶6小时以上，冷却结晶、过滤干燥即得产品二氨甲基环丁烷草酸盐。

2.根据权利要求1所述的二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法，其特征在于：所得二氨甲基环丁烷草酸盐晶体中草酸盐含量大于等于96％，收率大于70％。