CN102093226B - 二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法,以丙烯腈为原料,经过二聚合,产生的顺式和反式-二腈基环丁烷混合物进行蒸馏分离,然后还原转化成反式二腈基环丁烷,然后以活性镍作为催化剂,通入氨气并以氢气加压反应得反式-二氨甲基环丁烷,再加入草酸得二氨甲基环丁烷草酸盐粗品,最后经醇纯化处理得二氨甲基环丁烷草酸盐成品。本发明方法原料易得,操作易控制,所得产品作为中间体参与洛铂产物的合成,所得洛铂性质更稳定,更适宜工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法。属医药化工技术领域。
背景技术
二氨甲基环丁烷草酸盐可作为合成铂类抗肿瘤药物洛铂的中间体。洛铂的抗癌活性强,毒性较小,溶解度好,在水中稳定,主要用于乳腺癌、小细胞肺癌及慢性粒细胞性白血病的治疗。目前其制备大多是以丙烯腈或1,2-二氰基环丁烷为原料合成,中间产物均为反式-二氨甲基环丁烷。而反式-二氨甲基环丁烷性能不稳定,直接影响后期洛铂合成的反应速度、产品的产率和纯度,导致反应不够完全,产品收率及纯度受限。且反式-二氨甲基环丁烷为液态,在贮存和运输上存在很多不便之处。目前未见文献报道有关二氨甲基环丁烷草酸盐的合成技术及工艺。
发明内容
本发明的目的是提供二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法。
本发明二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法,包括如下步骤:
1)将丙烯腈置于高压釜中,加入催化剂及阻聚剂进行二聚反应,加压反应6-9小时,得深红色液体,即顺式-二腈基环丁烷及反式-二腈基环丁烷的混合液;
2)将上步骤中所得深红色液体在140-180℃、常压条件下进行蒸馏及精馏,顺反转化后得反式-二腈基环丁烷;
3)上步骤所得反式-二腈基环丁烷内,以活性镍为催化剂,通入氨气和氢气还原反应15-25小时,得浅黄色液体,即反式-二氨甲基环丁烷;
4)向上步骤所得浅黄色液体中加入无水草酸,搅拌反应析出的固体即二氨甲基环丁烷草酸盐粗品;
5)将上步骤所得二氨甲基环丁烷草酸盐粗品进行醇纯化处理,冷却结晶、过滤干燥即得产品二氨甲基环丁烷草酸盐。
本发明还可通过以下技术方案进一步实现:
所述的二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法,其中,步骤(1)中所述催化剂为氯化铁,所述阻聚剂为对甲氧基苯酚。
所述的二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法,其中,步骤(1)中二聚反应是在200-235℃,向釜内氮气加压至17bar条件下进行。
所述的二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法,其中,所得顺式-二腈基环丁烷与反式-二腈基环丁烷比例为4∶6。
所述的二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法,其中,步骤(2)中先在170-180℃、常压条件下进行蒸馏,收集蒸馏液,然后降温至140-160℃继续精馏。
所述的二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法,其中,步骤(3)中先向反式-二腈基环丁烷内通入氨气,温度升至70-85℃,再向釜内氢气加压至20bar进行还原反应。
所述的二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法,其中,步骤(4)中二氨甲基环丁烷草酸盐粗品是在加入无机草酸后,在65-80℃温度,常压下搅拌反应3-5h析出的。
所述的二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法,其中,步骤(5)中所述醇纯化处理是用体积比为5∶2的甲醇和纯化水在60-80℃将二氨甲基环丁烷草酸盐粗品溶解,至完全溶解后,在4-6℃冷却结晶6小时以上。
所述的二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法,其中,所得二氨甲基环丁烷草酸盐晶体中草酸盐含量大于等于96%,收率大于70%。
本发明方法中,首先以丙烯腈为原料进行二聚反应,反应式为:
反应所得的深红色液体中二腈基环丁烷顺反比例约为4∶6,将其进行蒸馏、精馏及顺反转化后得反式-二腈基环丁烷。然后再以活性镍催化,通过氨气和氢气还原转化生成反式-二氨甲基环丁烷,反应式:
最后再加入草酸得到二氨甲基环丁烷草酸盐粗品,粗品经过醇纯化处理后即得到二氨甲基环丁烷草酸盐晶体,其草酸盐含量大于等于96%,收率大于70%。
反应式:
本发明在制备二氨甲基环丁烷草酸盐过程中,在反二腈基环丁烷还原成二氨甲基环丁烷步骤中,以活性镍作为催化剂,氮气和氢气在工业化大生产中使用便利,操作利于控制,使得反应更加充分,更加适合于工业化的大生产。且二氨甲基环丁烷草酸盐常温常压下为固态,便于贮存和运输,以其作为中间体替代二甲氨基环丁烷参与到洛铂产物的合成中,得到的洛铂性质更加稳定,合成工艺重复性强,副产物低,更加适用于工业化的生产。
具体实施方式
为了更进一步阐述本发明并便于技术人员更好的理解本发明,以下通过实施例来进一步阐述本发明。以下实施例仅为阐释本发明,而不是限制本发明。
实施例1:
(1)、取丙烯腈200ml,在温度215℃、氮气加压至17bar条件下,加入0.05g Fecl3及0.044g对甲氧基苯酚,混合反应8h,反应完全后,得深红色液体20ml,经过175℃蒸馏后即得二腈基环丁烷粗品12g,其顺反比例约为4∶6,然后将粗品再经过150℃精馏得反式-二腈基环丁烷7.5g,熔点37.5℃;
(2)、向反式-二腈基环丁烷中通入氨气后,温度升至80℃,氢气加压至20bar,活性镍催化,反应时间为20h,得到浅黄色液体16ml,即反式-二氨甲基环丁烷;
3、反式-二氨甲基环丁烷16ml与无水草酸3.5g在70℃、常压下搅拌3.5h,结合形成二氨甲基环丁烷草酸盐粗品3.3g,然后将制得的粗品用体积比为5∶2的甲醇和纯化水在70℃溶解,完全溶解后在4-6℃冷却结晶6h以上,过滤干燥得草酸盐精品3.1g。
实施例2
1、取丙烯腈100ml,在温度200℃、氮气加压至17bar条件下,加入0.03g Fecl3及0.025g对甲氧基苯酚,混合反应6h,反应完全后,得深红色液体10ml,经过170℃蒸馏后即得二腈基环丁烷粗品6.3g,其顺反比例约为4∶6,然后将粗品经过140℃精馏得反式-二腈基环丁烷4g,熔点37.5℃;
2、将反式-二腈基环丁烷4g通氨气后,温度升至85℃,氢气加压至20bar,活性镍催化,反应时间为15h,得到浅黄色液体8.4ml,即反式-二氨甲基环丁烷;
3、反式-二氨甲基环丁烷8.4ml与无水草酸2g在65℃、常压下搅拌5h,结合形成二氨甲基环丁烷草酸盐粗品1.7g,然后将制得的粗品用体积比为5∶2的甲醇和纯化水在80℃溶解,完全溶解后在4-6℃冷却结晶5h以上,过滤干燥得草酸盐精品1.58g。
实施例3
1、取丙烯腈150ml,在温度235℃、氮气加压至17bar条件下,加入0.038g Fecl3及0.033g对甲氧基苯酚,混合反应9h,反应完全后,得深红色液体15ml,经过180℃蒸馏后即得二腈基环丁烷粗品9.2g,其顺反比例约为4∶6,然后将粗品经过160℃精馏得反式-二腈基环丁烷6.2g,熔点37.5℃;
2、将反式-二腈基环丁烷6.2g通氨气后,温度升至70℃,氢气加压至20bar,活性镍催化,反应时间为25h,得到浅黄色液体11.7ml,即反式-二氨甲基环丁烷;
3、反式-二氨甲基环丁烷11.7ml与无水草酸2.5g在80℃、常压下搅拌3h,结合形成二氨甲基环丁烷草酸盐粗品2.5g,然后将制得的粗品用体积比为5∶2的甲醇和纯化水在60℃溶解,完全溶解后在4-6℃冷却结晶6h以上,过滤干燥得草酸盐精品2.3g。
实施例4
以上述实施例1中所得的精品制得的二氨甲基环丁烷草酸盐为原料,按照下述方法制得洛铂三水合物:
(1)将23.1g氯亚铂酸钾溶解于100ml纯化水中备用,将20g二氨甲基环丁烷草酸盐、14.7g氢氧化钾分别溶解于150ml纯化水中,混合反应30分钟,抽滤去杂质,测pH值为11,然后加入氯亚铂酸钾的溶液中,搅拌反应100分钟;
(2)反应结束后将料液抽滤,用纯化水冲洗滤饼,每次用水100ml,直至用2%的硝酸银溶液检测时洗过水无氯化物为止,将滤饼在45-55℃条件下真空干燥15小时,得粗品备用;
(3)取二氯化物粗品,加入50ml N,N-二甲基甲酰胺,室温搅拌100分钟使其完全溶解,料液抽滤,用50ml丙酮冲洗滤饼3次,合并滤液;将滤液缓慢加入250ml纯化水中,搅拌25分钟,抽滤分出沉淀,滤饼用纯化水冲洗2次,然后将滤饼在45℃条件下真空干燥24小时,得二氯化物精制品;
(4)取二氯化物精制品放入150ml纯化水和15ml丙酮溶液中,搅拌40分钟,使其充分混合均匀,防止结块;然后加入17.3g硝酸银,室温反应18小时;
(5)反应结束后将料液抽滤,用适量纯化水冲洗滤饼2次,合并滤液,加入阴离子交换树脂中搅拌30分钟,抽滤分离,收集滤液,用纯化水冲洗阴离子交换树脂,至洗过水pH值在7.0-8.0,合并滤液;
(6)滤液中加入22g 22%乳酸,室温搅拌72小时,反应液先用活性炭过滤,再用微孔滤膜过滤,然后保温蒸发至无水滴滴下为止,水浴温度为55℃,真空度为150-110mbar;
(7)将水浴温度升至75℃,用体积比为1∶1的丙酮和水约60ml溶解瓶内的晶体,完全溶解后冷却至室温,然后放置4℃冰箱内18小时以上,待晶体完全析出后,晶体与母液抽滤分离,用冷却的约100ml体积比为1∶1的丙酮与纯化水的混合液对晶体冲洗2-3次,收集晶体,于20-30℃条件下真空干燥过夜,即得洛铂三水合物10g。
所得产品元素分析mp.210℃(分解)
C9H18N2O3Pt*3H2O M=451.38
计算值(%):C 23.95 H 5.36 N 6.21 Pt 43.22
实测值(%):C 23.94 H 5.31 N 6.13 Pt 43.11
实施例5
样品1:以实施例3中所述方法制得的洛铂三水合物,共三批。
样品2:采用专利94106670.3说明书第6页——制备洛巴铂三水合物的实施例中所述方法制得的洛铂三水合物,共三批。
1、含量测定
照高效液相色谱法测定
色谱条件:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以磷酸二氢钾溶液∶乙腈=92∶8为流动相,检测波长为210nm,柱温40℃,理论板数按洛铂峰计算应补低于1000,洛铂峰与杂质峰分离度符合要求;
对照品溶液的制备:取洛铂对照品约10mg,精密称定置50ml量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀即得;
供试品溶液的制备:取样品1和样品2每批各约20mg,精密称定,分别置100ml量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀即得;
测定及结果:精密量取对照品、供试品1、供试品2溶液各10μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图,按外标法以峰面积计算,按无水物计,样品1中有效物质洛铂的含量为98.7±1.16%,样品2中洛铂的含量为99.5±0.43%。标准范围为97.0%-102%。
2、杂质检查
用薄层层析测定洛铂、1,2-二氨甲基环丁烷(CBMA)、乳酸等已知的和未知的杂质含量。
展开剂:乙醇∶氯仿∶25%氨水∶水=53∶39∶15∶1.5(体积比),薄层层析板:硅胶60 F25410×10薄层板。展开后至碘蒸气中用0.3%茚三酮试剂和对亚硝基二甲苯胺试剂显色,检查杂质CBMA以及未知杂质。
检测结果显示样品1中杂质总量为0.32±0.15%,样品2中的杂质总量为0.47±0.26%,杂质的绝对量和变动范围都得到了改进。
3、水分
分别精密量取样品1、2每批各两份,用KarlFischer方法测定,结果显示样品1含水分为12.05±0.07%,样品2含水分为12.37±0.10%。三水合物的理论量为11.96%,标准范围为11.0-11.3%。
4、稳定性
4.1加速稳定性试验:随机选取样品1及样品2各两份,样品1编号A和B,样品2编号C和D,在30℃±2℃,相对空气湿度为80%的条件下放置,分别在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末取样一次进行考察,结果见表1。
4.2长期稳定性试验:随机选取样品1及样品2各两份,样品1编号A和B,样品2编号C和D,分别在4℃、室温条件下贮存,于3、6和12个月末时取样一次进行考察。
上述考察以有效成分含量、杂质、水分和溶液的澄清度为指标,检查产品的稳定性,结果见表2、表3。
从上述试验结果可看出,本发明制备的洛铂三水合物样品与采用专利94106670.3方法制备的样品经过加速试验、4℃及室温条件下长期贮存,各考察项目均不见异常,有效成分含量未发生明显变化,符合质量标准要求,且检测结果中表明本发明制备方法所得样品稳定性高于采用专利94106670.3方法制备的样品。
Claims (2)
1.二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法,其特征在于:包括如下步骤:
1)将丙烯腈置于高压釜中,加入催化剂氯化铁及阻聚剂对甲氧基苯酚进行二聚反应,二聚反应是在200-235℃,向釜内氮气加压至17bar条件下进行;加压反应6-9小时,得深红色液体,即顺式-二腈基环丁烷及反式-二腈基环丁烷的混合液,比例为4∶6;
2)将上步骤中所得深红色液体在170-180℃、常压条件下进行蒸馏,收集蒸馏液,然后降温至140-160℃继续精馏,顺反转化后得反式-二腈基环丁烷;
3)上步骤所得反式-二腈基环丁烷内,先通入氨气,温度升至70-85℃,再向釜内氢气加压至20bar,以活性镍为催化剂,进行还原反应15-25小时,得浅黄色液体,即反式-二氨甲基环丁烷;
4)向上步骤所得浅黄色液体中加入无水草酸,在65-80℃温度、常压下搅拌反应3-5h,搅拌反应析出的固体即二氨甲基环丁烷草酸盐粗品;
5)将上步骤所得二氨甲基环丁烷草酸盐粗品用体积比为5∶2的甲醇和纯化水在60-80℃溶解,至完全溶解后,在4-6℃冷却结晶6小时以上,冷却结晶、过滤干燥即得产品二氨甲基环丁烷草酸盐。
2.根据权利要求1所述的二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法,其特征在于:所得二氨甲基环丁烷草酸盐晶体中草酸盐含量大于等于96%,收率大于70%。
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