CN109928937A

CN109928937A - 水溶性柱[n]芳烃及其合成方法

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Publication number: CN109928937A
Application number: CN201810695114.0A
Authority: CN
Inventors: 孙骥; 李春举; 贾学顺
Original assignee: University of Shanghai for Science and Technology
Current assignee: University of Shanghai for Science and Technology
Priority date: 2018-06-29
Filing date: 2018-06-29
Publication date: 2019-06-25
Anticipated expiration: 2038-06-29
Also published as: CN109928937B

Abstract

本发明涉及水溶性柱[n]芳烃及其制备方法，该化合物结构式为：，n=5～6。我们利用¹H NMR核磁技术研究了主客体作用，通过1:1核磁技术我们发现氯乙基乙基硫醚有一定的作用，氯乙基乙基硫醚中和S直接相连的亚甲基氢和末端氢有向高场位移，它们的核磁响应为快交换，主体H苯环上的氢和三氮唑上的氢向低场移动并且加宽有裂分现象，推理得到主客1：1穿插络合。客体分子上的氢有不同程度的位移或者峰加宽和裂分现象，说明受到了来自主体富电子空腔的屏蔽效应，这些现象都有力的说明了客体分子进入包结于主体空腔内，形成了一种主客体穿插的超分子络合物。

Description

水溶性柱[n]芳烃及其合成方法

技术领域

本发明涉及一种水溶性柱[n]芳烃及其制备方法，以及该化合物在环境、生物方面的应用。

背景技术

近年来，分子识别研究在化学、生物学、材料科学、环境科学等领域得到了广泛的应用，并吸引了众多科研工作者加入。在此领域已涌现出许多富有创造性的学术成果，其中一个重要的方向就是超分子大环主体在生物化学过程中的应用。而由于大部分生物化学过程发生在水媒介中，所以水溶性大环主体的合成及研究工作有重要意义。

L-ɑ-标准氨基酸为构成生物体蛋白质的基本成分，具有特定的生物学功能。此前我们课题组已经用核磁的方法探究了水溶性主体CP5A与20种标准氨基酸客体间的选择性键合行为，发现CP5A只能选择性键合在生理PH下带正电的碱性氨基酸，L-ɑ-赖氨酸(Lys)、L-ɑ-精氨酸(Arg)、L-ɑ-组氨酸(His)均深包结进入主体柱芳烃空腔，形成类似[2]准轮烷型的配合物。

柱芳烃作为新一代超分子主体大环分子，具有高度对称的结构和疏水性空腔，易功能化，可以选择性键合客体小分子，尤其是柱[5]芳烃的空腔大小可以很好的络合线性脂肪链。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种水溶性柱[n]芳烃。

本发明的目的之二在于提供该水溶性柱[n]芳烃的制备方法。

为达到上述目的，本发明采用以下反应机理：

具体为：

(1)全炔基柱[n]芳烃合成：

利用全羟基柱[n]芳烃与溴丙炔在碱性条件下，一步反应可得到全炔基取代的柱芳烃主体分子化合物。¹H NMR(CDCl₃,500MHz,298K)δ(ppm):6.82(s,10H), 4.53(d,20H),3.81(s,10H),2.28(t,10H).(n＝5)

¹H NMR(CDCl₃,500MHz,298K)δ(ppm):6.84(s,12H),4.50(d,24H),3.82(s, 12H),2.40(t,12H).(n＝6)

(2)全酯基柱[n]芳烃：

在催化剂Cu(MeCN)₄PF₆的条件下通过“Click”点击化学合成法制得全三氮唑酯基化柱[n]芳烃。¹H NMR(DMSO,500MHz,298K)δ(ppm):8.39(s,10H), 6.89(s,10H),5.37(s,20H),4.86(d,20H),4.11(d,20H),3.65(s,10H),1,17(t,30H).(n＝5)

¹H NMR(Acetone-d₆,500MHz,298K)δ(ppm):8.30(s,12H),7.02(s,12H), 5.36(s,24H),4.89(s,24H),4.14(s,24H),3.75(s,12H),1,22(t,36H).(n＝6)

(3)柱[n]三氮唑乙酸：

用柱[n]三氮唑乙酸乙酯与20％NaOH溶液，加热回流反应24h，反应完全后，反应液冷却至室温，用旋蒸旋去大部分滤液。然后加入HCl，调节溶液PH即可得到产物。¹H NMR(DMSO,500MHz,298K)δ(ppm):8.27(s,10H),6.99 (s,10H),5.26(s,20H),5.09(d,10H),4.77(d,10H),3.66(s,10H).(n＝5)

(4)新型水溶性柱[n]芳烃的合成H：

用柱[n]三氮唑乙酸和氨水可以最终得到新型水溶性柱芳烃。¹H NMR (D₂O,500MHz,298K)δ(ppm):7.54(s,10H),6.59(s,10H),4.99(s,20H)， 4.40(s,20H),3.69(s,10H).(n＝5)

¹H NMR(D₂O,500MHz,298K)δ(ppm):7.58(s,12H),6.61(s,12H),4.98 (s,24H)，4.50(s,24H),3.73(s,12H).(n＝6)

根据上述反应机理，本发明采用如下技术方案：

一种水溶性柱[n]芳烃，其特征在于该水溶性柱[n]芳烃的结构通为：

n＝5～6。

一种制备上述的水溶性柱[n]芳烃的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：

a.利用全羟基柱[n]芳烃与溴丙炔在碱性条件下，反应可得到全炔基取代的柱芳烃主体分子化合物；

b.在催化剂Cu(MeCN)₄PF₆的条件下通过“Click”点击化学合成法，有步骤 a所得的全炔基取代的柱芳烃主体分子化合物制得全三氮唑酯基化柱[n] 芳烃；

c.将步骤b所得全三氮唑酯基化柱[n]芳烃溶于20％NaOH溶液中，加热回流反应18～24小时，冷却至室温，去除大部分溶剂，然后盐酸加入调节溶液pH(pH＝1～2)，即可得到产物(柱[n]三氮唑乙酸)；

d.将步骤c所得的柱[n]三氮唑乙酸氨化反应，得到水溶性柱芳烃。

上述的步骤a的具体步骤为：将全羟基柱[n]芳烃和过量的无水碳酸钾溶于无水乙腈中，回流搅拌反应0.5～1小时，再加入3-溴丙炔和催化量的NaI，搅拌反应至反应完全，冷却至室温，抽滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，滤液浓缩，经分离提纯得到全炔基取代的柱芳烃主体分子化合物，其结构式为：所述的全羟基柱[n]芳烃与3-溴丙炔的摩尔比为：1：25～1：20。

上述的步骤b的具体步骤为：将全炔基取代的柱芳烃主体分子化合物和N₃CH₂COOC₂H₅按1：25～1：20的摩尔比溶于二氯甲烷溶剂中，常温搅拌反应 0.5～1小时，再加入催化量的催化剂Cu(MeCN)₄PF₆和配体2，6-二甲基吡啶，搅拌反应至反应完全，再经分离提纯得到全三氮唑酯基化柱[n]芳烃，其结构式为：

上述的步骤c的具体步骤为：将全三氮唑酯基化柱[n]芳烃溶于适量丙酮溶剂中，回流0.5～1小时，接着加入20％NaOH进行去酯化反应，加热回流反应18～24 小时，反应完全后，液冷却至室温，去除大部分滤液，调节溶液PH<2，有乳白色沉淀析出，抽滤，即得产物柱[n]三氮唑乙酸，其结构式为：

本发明由1，4-二乙氧基苯为单体和多聚甲醛在路易斯酸催化的条件下合成的一系列的柱芳烃主体大环分子(Ogoshi,T.J.Am.Chem.Soc.,2008,130,5022-5033)。其中利用柱[n]芳烃(n＝5,6)具有独特的结构和性质，并且它们很容易被修饰。我们设计了一系列衍生化反应步骤，最终获得两种新型水溶性柱芳烃主体分子化合物。本发明涉及环境、生物领域，确切的说研究了该化合物与人体神经毒剂模拟物以及构成生物体蛋白质的3种L-ɑ-氨基酸的相互作用。

本发明我们利用¹H NMR核磁技术研究了主客体作用，分别配取主体浓度(5 mM)和几种客体(5mM)，通过1:1核磁技术我们发现氯乙基乙基硫醚有一定的作用，从附图中可以很清楚的看到，氯乙基乙基硫醚中和S直接相连的亚甲基氢和末端氢有向高场位移，它们的核磁响应为快交换，主体H苯环上的氢和三氮唑上的氢向低场移动并且加宽有裂分现象，推理得到主客1：1穿插络合。而客体氯乙基乙基硫醚是一种神经毒剂的模拟物，因此新型主体H也许在治理环境污染或者人体解毒方面有着很大的潜在应用价值。

我们运用相同的研究方法研究了主体H在生理PH条件下对带正电的碱性氨基酸分子的键合行为，我们发现客体分子上的氢有不同程度的位移或者峰加宽和裂分现象，说明受到了来自主体富电子空腔的屏蔽效应，这些现象都有力的说明了客体分子进入包结于主体空腔内，形成了一种主客体穿插的超分子络合物。

新型水溶性柱芳烃的合成研究具有重要意义，其研究和发展大大拓展了柱芳烃的应用，尤其在生物、医药等方面。结果表明赖氨酸、精氨酸和组氨酸可与水溶性柱[5]芳烃选择性键合，此研究与生物代谢相关，颇具研究价值。这些研究对于筛选适用于药物控释、信息传递及解毒等方面具有一定的启发作用。

附图说明

图1全炔基化柱[5]芳烃的¹H NMR谱图；

图2全酯基化柱[5]芳烃的¹H NMR谱图；

图3柱[5]三柱氮唑乙酸的¹H NMR谱图；

图4新型水溶性柱[5]芳烃H的¹H NMR谱图；

图5全炔基化柱[6]芳烃的¹H NMR谱图；

图6全酯基化柱[6]芳烃的¹H NMR谱图；

图7柱[6]三柱氮唑乙酸的¹H NMR谱图；

图8新型水溶性柱[6]芳烃H的¹H NMR谱图；

图9新型水溶性柱芳烃H与氯乙基乙基硫醚的核磁1：1谱图；

图10新型水溶性柱芳烃H与赖氨酸的核磁1：1谱图；

图11新型水溶性柱芳烃H与精氨酸的核磁1：1谱图；

图12新型水溶性柱芳烃H与组氨酸的核磁1：1谱图。

具体实施方式

实施例1：

a.全炔基柱[5]芳烃合成：在100ml三口烧瓶中，加入1g(1.64mmol)全羟柱[5]芳烃、50ml无水乙腈和过量5g(36mmol)无水碳酸钾，加热回流搅拌 0.5h，再加入25mgNaI(0.17mmol)和4.88g3-溴丙炔(41mmol)，TLC监控反应进程，反应72h后停止，冷却至室温，抽滤，用二氯甲烷洗涤滤饼3次，滤液减压浓缩，柱色谱分离。制备产物900mg,产率为56％；全炔基化柱[5] 芳烃的¹H NMR谱图如图1。

b.在100ml三口烧瓶中，加入1g(1.0mmol)全炔基柱[5]芳烃、80ml(HPLC) 二氯甲烷溶剂和2.3ml(20mmol)N₃CH₂COOC₂H₅完全溶解后，常温搅拌0.5h，再加入催化剂373mg(0.1eq)Cu(MeCN)₄PF₆和配体2，6-二甲基吡啶(1滴)， TLC监控反应进程，反应24h后停止，加入硅胶拌样，减压浓缩，柱色谱分离。制备产物1.8g,产率为79％。全酯基柱[5]芳烃的¹HNMR谱图如图2。

c.100ml单口瓶中，加入柱五叠氮乙酸乙酯(1g，0.44mmol)，加入 30mlAcetone，加热回流30min，接着加入20％NaOH20ml，加热回流反应24h，反应完全后，反应液冷却至室温，用旋蒸旋去大部分滤液。然后加入HCl，调节溶液PH<2，有乳白色沉淀析出，抽滤，晾干即得产物。[5]三柱氮唑乙酸的¹H NMR 谱图如图3。

d.100ml单口瓶中，加入三氮柱五唑乙酸(500mg，0.50mmol)，加入25mL 氨水，常温搅拌8h，反应完全后，反应液用旋蒸旋干有沉淀析出，晾干即得产物350mg。新型水溶性柱芳烃的¹H NMR谱图如图4。

实施例2：新型水溶性柱[5]芳烃H与几种客体相互作用的性质测试：

用分析天平精确称量配置5mM单独主体溶液和4种不同的5mM单独客体溶液以及在要求的温度以及PH条件下1：1混合的5mM主客体作用体系。作用谱图详见于说明书附图。

随着具有特殊结构和属性的超分子大环分子的发展，柱芳烃及其衍生物在过去几年引起了化学家的广泛关注。作为超分子化学的基础研究领域，基于柱芳烃的分子识别和自组装受到各界的关注。柱芳烃独特的刚性柱状结构，能够高效键合一些客体。目前已经在超分子聚合物、分子机器、分子传感器、人工跨膜通道等领域取得了一定的研究进展。尽管柱芳烃的主客体化学研究已经取得了一定的发展，但相对其他几种传统的大环主体分子，柱芳烃的研究才刚刚起步，尤其是水溶性柱芳烃在生物医药、功能性材料、环境化学等领域的应用还是有广阔的前景。

Claims

1.一种水溶性柱[n]芳烃，其特征在于该水溶性柱[n]芳烃的结构通为：

，n=5～6。

2.一种制备根据权利要求1所述的水溶性柱[n]芳烃的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：

b.在催化剂Cu(MeCN)₄PF₆的条件下通过“Click”点击化学合成法，有步骤a所得的全炔基取代的柱芳烃主体分子化合物制得全三氮唑酯基化柱[n]芳烃；

c.将步骤b所得全三氮唑酯基化柱[n]芳烃溶于20%NaOH溶液中，加热回流反应18~24小时，冷却至室温，真空浓缩去除大部分溶剂，然后加入盐酸调节溶液pH（pH=1~2），即可得到产物（柱[n]三氮唑乙酸）；

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的步骤a的具体步骤为：将全羟基柱[n]芳烃和过量的无水碳酸钾溶于无水乙腈中，回流搅拌反应0.5~1小时，再加入3-溴丙炔和催化量的NaI，搅拌反应至反应完全，冷却至室温，抽滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，滤液浓缩，经分离提纯得到全炔基取代的柱芳烃主体分子化合物，其结构式为：；所述的全羟基柱[n]芳烃与3-溴丙炔的摩尔比为： 1：25~1：20。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的步骤b的具体步骤为：将全炔基取代的柱芳烃主体分子化合物和N₃CH₂COOC₂H₅按（1：25~1：20的摩尔比）溶于二氯甲烷溶剂中，常温搅拌反应0.5~1小时，再加入催化量的催化剂Cu(MeCN)₄PF₆和配体2，6-二甲基吡啶，搅拌反应至反应完全，再经分离提纯得到全三氮唑酯基化柱[n]芳烃，其结构式为：。

5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的步骤c的具体步骤为：将全三氮唑酯基化柱[n]芳烃溶于适量丙酮溶剂中，回流0.5~1小时，接着加入20%NaOH进行去酯化反应，加热回流反应18~24小时，反应完全后，液冷却至室温，去除大部分滤液，调节溶液PH<2，有乳白色沉淀析出，抽滤，即得产物柱[n]三氮唑乙酸，其结构式为：。