CN103374003A - 2-咪唑烷酮及其衍生物为单元的半葫芦脲[6]的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种以2-咪唑烷酮及其衍生物为单元的半葫芦脲的合成方法。半葫芦脲是以类似合成葫芦脲单元甘脲结构一半为单元即以2-咪唑烷酮为单元的六元聚合环，也称半葫芦脲[6]，是一种有机杂环化合物。本发明提供的合成方法是以2-咪唑烷酮及其衍生物及甲醛为原料在酸性水溶液体系在40～80℃范围加热回流反应4～24小时，经浓缩、过滤、分离和纯化可以得到半葫芦脲[6]。其反应物2-咪唑烷酮及其衍生物与甲醛的物料摩尔比为1∶1～1.2，催化酸性可以是无机酸也可以是有机酸，酸的浓度范围为pH＝2至5mol/L，采用无机盐和离子液体作为模板剂合成。本发明可以通过控制反应物浓度、反应体系的酸度和温度等条件的控制合成组成比较单一的半葫芦脲[6]。
Description
【技术领域】
本发明采用2-咪唑烷酮及其衍生物单元环和甲醛为反应物在一定的温度和酸度的条件下回流反应生成半葫芦脲[6]的合成方法。
【背景技术】
葫芦脲[6]具有一个两头小、中间大的刚性空腔，其葫芦脲[6]的空腔直径与α-环糊精两个端口直径相近，其结构具有很好的刚性，空腔具有疏水性，能容纳尺度合适的分子，端口排列着对称有序的羰基，形成了良好的键合位点，可以通过离子-偶极相互作用和与羰基的氢键作用来键合金属离子或有机分子的带电部分。其对特定结构的客体包结作用强且专一。葫芦脲[6]不溶于水和常见的有机溶剂，而适合溶于酸性水溶液中，且溶解度随酸度的增加而增加，不同葫芦脲在酸性水溶液中的溶解性也有很大的差异，并利用其在盐酸中的溶解性差异，进行连续分离可以得到单聚合度的CB[5]～CB[8]。当葫芦脲与客体分子相互作用后，其溶解度也会增加，但不同葫芦脲的变化情形有差别。由于葫芦脲其刚性结构，表现出很高的稳定性，不易与常见的氧化剂反应，分解温度也都超过350℃，分子结构尚缺少能进一步功能化的官能团，难以修饰。
形成具有特殊结构或功能的超分子化合物。韩国的Kim等先选用不同的N，N′-二吡啶甲基二铵盐与CB[6]形成稳定的准轮烷，然后再加入不同金属离子得到一系列一维和二维聚轮烷，而且他们发现当用带有空配位的金属配合物代替一般的金属离子时，可以得到分子项链。美国学者Mock错误！未找到引用源。等报道了一个以轮烷为基础的分子开关，葫芦脲做为“珠粒”穿在PhNH(CH2)6NH(CH2)4NH2“线”上。在此基础上，Kim等得到了带有荧光信号的轮烷分子开关和热控分子开关错误！未找到引用源。。
葫芦脲的空腔能包结一定大小范围内的具有生物活性的物质(如糖类)以及药物，且具有较大的包结常数，所形成的包结物在某些条件下较稳定，而在某些条件则不稳定，葫芦脲会释放出所包结物。Kim错误！ 未找到引用源。等发现烯丙氧基葫芦[6]脲与葡萄糖、半乳糖、甘露糖进行光化学反应合成的新化合物具有生物活性；牟兰等研究了葫芦[8]脲与多种药物的相互作用，他们发现，酸度的改变能使药物被包结或被释放。
由于葫芦脲的刚性结构，缺少进一步功能化的官能团修饰的位点，很难合成具有结构可调及生物活性的葫芦脲衍生物。日本学者Miyahara Y选择相似甘脲一半的结构单元2-咪唑烷酮合成环状超分子主体分子半葫芦脲，根据反应条件不同可以合成出咪唑烷酮为6和12个单元的半葫芦脲。Buschmann H.J.对合成出的半葫芦脲的性质进行研究发现它几乎不与金属离子和有机小分子包结，这一性质与葫芦脲相差很大，但是2-咪唑烷酮五元脲环可修饰的点位比甘脲多，所以通过引入基团可得到具有所需活性的超分子主体。
2-咪唑烷酮在医药工业中作为多种新型抗生素中间体，如美洛西林、阿洛西林，也可以作为抗血吸虫病药的中间体，并可作为第三代青霉素的基础原料；在生物领域，它可生产植物生长调节剂、杀菌剂、抑制剂、除草剂等。
本发明针对超分子葫芦脲[6]应用的局限性，发明合成半葫芦脲[6]结构的超分子主体，通过选择合成子或引入具有生物活性基团，期望其在生物控制与转换中运用超分子“主体-客体”识别与组装的结构中实现主体分子具有一定的生物活性，实现超分子组装体系的多种生物活性共同作用。
【发明内容】
本发选择2-咪唑烷酮及其衍生物为合成子合成半葫芦脲[6]超分子主体分子。本发明的目的在于合成的半葫芦脲[6]分子结构高度仅为葫芦脲[6]的一半，实现分子中可修饰点位多，可以设计和改善分子的亲水性质，并且通过修饰合成出具有生物活性的半葫芦脲[6]超分子主体。
本发明是以2-咪唑烷酮及其衍生物及多聚甲醛为原料合成半葫芦脲[6]超分子。本发明提供的合成方法是以2-咪唑烷酮及其衍生物及甲醛为原料在酸性水溶液体系加热回流反应4～24小时，经浓缩、过滤、分离和纯化可以得到半葫芦脲[6]。其反应中原料2-咪唑烷酮单体与甲醛的配料摩尔比为1∶1～1.2，所用的酸性体系可以是无机酸也可以是有机酸，酸浓度范围为pH＝2至5mol/L。本发明可以通过控制酸度、浓度和温度及使用金属离子和离子液体为模板等条件获得半葫芦脲[6]。
经2M H2SO4水溶液体系合成HemCB6反应结束后的滤液中析出的单晶进行X-射线单晶衍射测定得到的晶体结构数据及参数如表1所示。
表1. 2-咪唑烷酮为单元的半葫芦脲[6]晶体结构数据和参数
【附图说明】
图1为合成半葫芦脲[6]的各种五元脲环单体结构图。
图2 2-咪唑烷酮为单元的半葫芦脲[6]结构图
结构中2-咪唑烷酮单元由于其结构中只有一个羰基，所以形成的半葫芦脲[6]分子环中六个2-咪唑烷酮的羰基分别在交错形成两端开口中个三个羰基，而且由于环的张力使氧原子向环外倾斜，端口氢原子之间的距离决定端口的大小。
图3 2-咪唑烷酮为单元的半葫芦脲[6]红外光谱图
该图为2-咪唑烷酮为单元的半葫芦脲的红外图谱，图中(2949cm-1，2891cm-1)特征吸收峰为环中及环内的亚甲基的C-H伸缩振动峰，1439cm-1和1486cm-1为亚甲基的C-H面内弯曲振动吸收峰；位于1697cm-1和1673cm-1处为羰基吸收峰；
图4 2-咪唑烷酮为单元的半葫芦脲[6]的1H NMR图谱
1HNMR谱图峰积分面积和化学位移可以确定化学位移单位为4.6605积分面积为4.0峰对应的是2-咪唑烷酮环中的亚甲基碳上的氢原子的化学位移；化学位移单位为3.4132积分面积为2.0的峰对应的是连接两个2-咪唑烷酮的亚甲基碳原子上的氢化学位移。
图5 2-咪唑烷酮为单元的半葫芦脲[6]的13CNMR图谱
13CNMR谱图中有三处峰，化学位移单位分别为164.6333、54.8305和44.0013，所属的碳原子分别羰基碳、连接2-咪唑烷酮环的亚甲基碳和2-咪唑烷酮环中的碳的化学位移。
图6 2-咪唑烷酮为单元的半葫芦脲[6]MS图
最大分子离子峰为713.6与晶体结构测试结果的分子量为714.76比较好的吻合。
图7 2-咪唑烷酮单元半葫芦脲[6]的DSC和DDSC图
该图是2-咪唑烷酮单元半葫芦脲[6]的DSC和DDSC图，熔点范围约为356.6～364.5℃，分解温度为383.6℃。
【具体实施方式】
实施例1：盐酸催化半葫芦脲[6]合成方法
采用2-咪唑烷酮为合成五元脲环单元与甲醛在2mol/L盐酸体系中合成葫芦脲[6]。分别称取含量99％2-咪唑烷酮4.00克和含量94％多聚甲醛1.1克，反应温度70℃，反应时间为10小时，得到白色固体，产率为72％。化学反应式如下：
实施例2：硫酸催化半葫芦脲[6]合成方法
采用2-咪唑烷酮为合成五元脲环单元与甲醛在2mol/L硫酸体系中合成葫芦脲[6]。分别称取含量99％2-咪唑烷酮4.00克和含量94％多聚甲醛1.1克，反应温度70℃，反应时间为10小时，得到白色固体，产率为83％。
实施例3：醋酸催化半葫芦脲[6]合成方法
采用2-咪唑烷酮为合成五元脲环单元与甲醛在4mol/L盐酸体系中合成葫芦脲[6]。分别称取含量99％2-咪唑烷酮4.00克和含量94％多聚甲醛1.1克，反应温度60℃，反应时间为10小时，得到白色固体，产率为68％。
实施例4：KCl+HCl模板法半葫芦脲[6]合成方法
采用2-咪唑烷酮为合成五元脲环单元与甲醛在2mol/L硫酸体系中合成葫芦脲[6]。分别称取含量99％2-咪唑烷酮4.00克和含量94％多聚甲醛1.1克，KCl模板剂1.1克，反应温度70℃，反应时间为10小时，得到白色固体，产率为89％。
实施例5：采用NaCl+HCl模板法合成半葫芦脲[6]
采用2-咪唑烷酮为合成五元脲环单元与甲醛在2mol/L硫酸体系中合成葫芦脲[6]。分别称取含量99％2-咪唑烷酮4.00克和含量94％多聚甲醛1.1克，NaCl模板剂0.9克，反应温度70℃，反应时间为10小时，得到白色固体，产率为92％。
实施例6：采用ZnCl2+HCl模板法合成半葫芦脲[6]
采用2-咪唑烷酮为合成五元脲环单元与甲醛在2mol/L硫酸体系中合成葫芦脲[6]。分别称取含量99％2-咪唑烷酮4.00克和含量94％多聚甲醛1.1克，NaCl模板剂1.5克，反应温度70℃，反应时间为10小时，得到白色固体，产率为92％。
实施例7：BmimBF4+HCl离子液体模板法合成半葫芦脲[6]
采用2-咪唑烷酮为合成五元脲环单元与甲醛在2mol/L硫酸体系中合成葫芦脲[6]。分别称取含量99％2-咪唑烷酮4.00克和含量94％多聚甲醛1.1克，NaCl模板剂1.5克，反应温度70℃，反应时间为10小时，得到白色固体，产率为86％。
Claims (6)
1.一种以2-咪唑烷酮及其衍生物为单元的半葫芦脲[6]的合成方法其特征是以2-咪唑烷酮及其衍生物为原料在一定的酸性水溶液体系与甲醛进行缩合反应，在加热回流4-24小时，经过滤和纯化而得到半葫芦脲[6]，简称HemCB6。反应原料2-咪唑烷酮及其衍生物与甲醛的配料比为1∶0～3，反应体系所用的酸度范围比较宽，酸的浓度可以从pH＝2到5mol/L，反应温度可以从室温～100℃。
2.根据权利要求1所述的HemCB6合成，采用金属离子作为模板进行合成可以提高反应速率和半葫芦脲[6]的产率。
3.根据权利要求1所述的HemCB6合成，采用离子液体BmimBF4及有机小分子为模板合成，提高反应速率。
4.根据权利要求1所述的HemCB6合成，所用酸为有机酸或无机酸，可以在水溶液体系。
5.根据权利要求1所述的HemCB6合成，其反应原料中的五元脲环单元2-咪唑烷酮包括其衍生物，如附图1所示结构的衍生物类。
6.反应温度和酸度对产物HemCB6的生成影响较大，酸度高温度高反应物2-咪唑烷酮容易分解；酸度过低中间体反应时间过长，影响产物的纯度。
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