CN101220030B

CN101220030B - 一类多环杂环化合物及其制备方法与应用

Info

Publication number: CN101220030B
Application number: CN2008100575677A
Authority: CN
Inventors: 俞初一; 穆罕默德雅库; 贾月梅
Original assignee: Institute of Chemistry CAS
Current assignee: Institute of Chemistry CAS
Priority date: 2008-02-03
Filing date: 2008-02-03
Publication date: 2010-09-15
Anticipated expiration: 2028-02-03
Also published as: CN101220030A

Abstract

本发明公开了一类多环杂环化合物及其制备方法与应用。该类多环杂环化合物，结构式如式(I)所示，其中，Y为O、NR’，R为芳基、杂环芳基或烷基，n为1，2或3。本发明以杂环烯酮缩胺类化合物和2，2′-二(2，2-二腈基乙烯基)联苯为原料制备了一系列结构新颖的一类多环杂环化合物，合成方便，反应条件温和易于控制，产率高，特别适宜于工业化生产，成本低。本发明所提供的多环杂环化合物还具有良好的杀虫活性，应用前景广阔。

Description

一类多环杂环化合物及其制备方法与应用

技术领域

本发明涉及一类多环杂环化合物及其制备方法与应用。

背景技术

杂环化合物在药物开发与创制领域具有重要价值。其中，许多杂环类杀菌剂因其广谱性、长效性和高效性而在杀菌剂的大家族中占据着重要的一席之地，如威菌磷、三唑酮、叶锈特等。但是迄今为止，有关杂环类杀菌剂的研究大多集中在三唑类化合物，对于多环杂环化合物的研究相对较少。

发明内容

本发明的目的是提供一类多环杂环化合物及其制备方法。

本发明所提供的一类多环杂环化合物，其结构如式(I)所示：

其中：

Y为O、NR’；所述R’为氢、卤素、硝基、氰基、胺基、C_1～8烷基、C_1～8烷胺基、C_1～8烷酰基、芳酰基、稠芳酰基、芳基、稠芳基、环烷基、芳烷基、氧杂烷基、氧杂酰基、硫杂烷基或硫杂酰基；

n＝1，2或3；

所述R为芳基、杂环芳基或烷基；所述R优选为2，6-二甲基-4-叔丁基-3，5-二硝基苯基；或为如下基团中的任一种：苯基、呋喃基、吡啶基、吲哚基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、萘基、蒽基、苯并吡啶基、苯并咪唑基和苯并噻唑基；或被如下基团单一至全取代的苯基、呋喃基、吡啶基、吲哚基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、萘基、蒽基、苯并吡啶基、苯并咪唑基和苯并噻唑基：氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、胺基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、N，N-二甲基胺基、N，N-二乙基胺基、N，N-二丙基胺基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、苯基和三氟甲基。

本发明所提供的制备一类多环杂环化合物的方法，由式II杂环烯酮缩胺类化合物和式III 2，2′-二(2，2-二腈基乙烯基)联苯反应。

其中：

n＝1，2或3；

其中，所述反应在下述任意一种溶剂中进行：四氢呋喃、乙腈、三氯甲烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，4-二氧六环甲苯和乙酸乙酯；所述反应的温度为0-160℃。

所述式(II)所示的杂环烯酮缩胺类化合物和所述式(III)所示的2，2′-二(2，2-二腈基乙烯基)联苯的摩尔比为1∶1。

所述的一类多环杂环化合物药学上可接受的盐也属于本发明的保护范围。

本发明所提供的一类多环杂环化合物或其药学上可接受的盐或含有它们中任何一种的药物组合物可用于制备杀虫剂。

杂环烯酮缩胺类化合物结构如式(II)所示，作为一类具有特殊结构的含多官能团的化合物，其特殊的结构赋予其特殊的反应性质，具有多个反应位点，既可以作为亲核试剂，也可以作为亲电试剂参与反应，是合成含氮杂环化合物的重要合成子。

其中：

n＝1，2或3；

本发明通过杂环烯酮缩胺类化合物与2，2′-二(2，2-二腈基乙烯基)联苯之间的反应，简便高效地得到了一系列1，2，3-三唑并1，3-二氮杂环化合物，并通过实验证明这类化合物具有良好的生物活性，从而为开发新型的杀虫剂奠定了初步基础。

附图说明

图1为实施例1中化合物I-a的X-衍射单晶结构。

具体实施方式

本发明通过杂环烯酮缩胺类化合物与2，2′-二(2，2-二腈基乙烯基联苯反应合成2-氨基-3，3a¹-二氰基-8-酰基-3a¹，7a¹，9，10，11，12-六氢-4，5-，6，7-二苯并-3aH-环庚烷[d e]嘧啶(唑)[1，2-a][1，8]二氮杂萘类化合物的具体反应方程式如下所示：

其中：

n＝1，2或3；

杂环烯酮缩胺的合成、反应以及在杂环合成中的应用已被广泛报道，例如：(1)Z.-T.Huang and M.-X.Wang，Heterocycles，1994，37，1233.(2)Huang，Z.-T.；Wang，M.-X.Progress in Natural Science 2002，12，249.(3)Yu，C.-Y.；Yang，P.-H；Zhao，M.-X；Huang，Z.-T..Synlett.2006，1835.(4)Liao，J.-P.；Zhang，T.；Yu C.-Y.and Huang，Z.-T.Synlett，2007，761。

腈类化合物作为一种典型的1，3-偶极体，在合成杂环类化合物中有重要应用。其中，所述结构如式(III)所示的2，2′-二(2，2-二腈基乙烯基)联苯易于合成，便于保存，与多种亲1，3-偶极体的反应活性都很高。

2，2′-二(2，2-二腈基乙烯基)联苯的，通过氧化将蒽转化为2，2′-二甲酰基联苯，再与丙二腈缩合在无溶剂的条件下缩合得到。

在本发明中，以四氢呋喃、乙腈、三氯甲烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，4-二氧六环甲苯和乙酸乙酯中的任意一种作溶剂，将杂环烯酮缩胺类化合物与2，2′-二(2，2-二腈基乙烯基)联苯等摩尔混合，室温反应数小时，浓缩反应液得到黄色沉淀。过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤，之后于真空干燥箱中干燥(50℃)即得目标化合物。产率多数在80％以上。活性测试实验证明这类化合物具有良好的杀虫活性。

本发明具体合成了如下化合物：

编号

结构式

实施实例1、合成2-氨基-3，3a¹-二氰基-8-苯甲酰基-3a¹，7a¹，9，10，11，12-六氢-(4，5，6，7-二苯并)环庚烯[de]嘧啶[1，2a]并[1，8]萘啶(式I中，n＝2，Y＝NH，R＝苯基)(结构式如I-a所示)

在50毫升的圆底烧瓶中加入干燥的四氢呋喃(30毫升)，0℃下加入0.0652g(0.325mmol)苯甲酰基六氢嘧啶环烯酮缩胺(按照文献方法合成：Zhi-Tang Huang，Zhi-Rong Liu，Synth.Commun.，1989，19，943-958.)和0.1g(0.325mmol)结构如式(III)所示的化合物，搅拌30分钟后升至室温再搅拌4小时或回流1小时。浓缩反应液得到黄色沉淀。过滤，滤饼用冷的四氢呋喃洗涤，之后于真空干燥箱中干燥(50℃)，得到浓缩液，将浓缩液进行柱层析(200-300目硅胶柱，乙酸乙酯为洗脱剂)分离又得浅黄色固体，此即为目标产物I-a，共0.14g，收率85％。

I-a的熔点：301-302℃(熔点仪测试，温度计未经矫正)。化合物I-a的X-衍射单晶结构如图1所示。化合物I-a的核磁、红外及质谱数据如下：核磁共振氢谱(氘代二甲基亚砜为溶剂，Bruker AV 300核磁共振仪)在室温下测定：2.15(2H，m)，3.52(2H，m)，3.66(2H，m)，3.86(1H，m)，4.07(1H，m)，6.91(2H，s)，6.99(2H，t，J＝7.49Hz)，7.12(1H，t，J＝7.48Hz)，7.40-7.50(5H，m)，7.63(1H，d，J＝7.14Hz)，12.74(1H，s)。核磁共振碳谱(氘代二甲基亚砜为溶剂，Bruker AV 300核磁共振仪)在室温下测定：20.08(CH₂)，38.01(CH₂)，40.99(CH)，41.94(CH)，42.76(CH₂)，50.66，54.83，83.62，116.33，119.97，124.95(CH)，126.67(CH)，127.51(CH)，127.94(CH)，128.19(CH)，128.39(CH)，128.54(CH)，128.68(CH)，132.02，137.16，139.13，139.43，140.80，152.66，155.00，160.66，188.65。红外(KBr压片cm^-1)：3477，3308，3210，2193，1624，1599，1540，1479，1372，1174，1009，750。质谱(ESI-MS)：m/z 508(25，M⁺)，482(100，[M-CN]⁺)，455(05，[M-HCN-CN]⁺)，403(10，[M-COPh]⁺)，376(08，[M-COPH-HCN]⁺)。高分辨质谱：m/z(M⁺)Calcd for C₃₂H₂₄N₆O：508.2010；found：508.2012。

实施实例2、合成2-氨基-3，3a¹-二氰基-8-(2-呋喃甲酰基)-3a¹，7a¹，9，10，11，12-六氢-(4，5，6，7-二苯并)环庚烯[de]嘧啶[1，2a]并[1，8]萘啶(式I中，n＝2，Y＝NH，R＝2-呋喃基)(结构式如I-e所示)

用2-呋喃甲酰基六氢嘧啶环烯酮缩胺(按照文献方法合成：Zhi-Tang Huang，Zhi-Rong Liu，Synth.Commun.，1989，19，943-958.)代替实施实例1中的苯甲酰基六氢嘧啶环烯酮缩胺，在同样的条件下，与结构如式(III)所示的化合物进行反应可得目标产物I-e。

I-e的熔点：高于300℃。化合物I-e的核磁、红外及质谱数据如下：核磁共振碳谱(氘代二甲基亚砜为溶剂，Bruker AV 300核磁共振仪)在室温下测定：19.97(CH₂)，38.09(CH₂)，39.43(CH)，41.95(CH)，42.90(CH₂)，50.44，54.85，83.55，111.16(CH)，113.51(CH)，116.58，120.60，124.95(CH)，126.92(CH)，127.94(CH)，128.09(CH)，128.48(CH)，128.73(CH)，129.03(CH)，132.03，137.38，139.38，139.92，144.08(CH)，152.53，152.63，155.58，160.37，173.83。核磁共振氢谱(氘代二甲基亚砜为溶剂，Bruker AV 300核磁共振仪)在室温下测定：2.14(2H，m)，3.57(2H，m)，3.86(2H，m)，4.07(1H，m)，4.32(1H，s)6.25(1H，d，J＝3.20Hz)，6.30(1H，d，J＝1.32Hz)，6.98(2H，s)，7.18(1H，d，J＝7.40Hz)，7.34(1H，s)，7.39(1H，t，J＝7.40Hz)，7.46(1H，t，J＝7.28Hz)，7.54(1H，d，J＝6.95Hz)7.60-7.78(4H，m)，13.24(1H，s)。红外(KBr压片cm^-1)：3473，3323，3211，2177，1620，1535，1474，1371，1174，1005，750。高分辨质谱：m/z(M⁺)Calcd for C₃₀H₂₂N₆O₂：498.1804；found：498.1799。质谱(ESI-MS)：498(35，M⁺).472(100，[M-CN]⁺)，444(08，[M-2CN]⁺)，403(15，[M-COC₄H₃O]⁺)，736(10，[M-COC₄H₃O-HCN]⁺)。

实施实例3、合成2-氨基-3，3a¹-二氰基-8-(苯甲酰基)-3a¹，7a¹，9，10，11，12-六氢-(4，5，6，7-二苯并)环庚烯[de]咪唑[1，2a]并[1，8]萘啶(式I中，n＝1，Y＝NH，R＝苯基)(结构式如I-f所示)

在50毫升的圆底烧瓶中加入干燥的四氢呋喃(30毫升)，0℃下加入0.0652g(0.325mmol)苯甲酰基咪唑啉啶环烯酮缩胺(按照文献方法合成：Zhi-Tang Huang，Zhi-Rong Liu，Synth.Commun.，1989，19，943-958.)和0.1g(0.325mmol)结构如式(III)所示的化合物，搅拌30分钟后升至室温再搅拌4小时或回流1小时。浓缩反应液得到黄色沉淀。过滤，滤饼用冷的四氢呋喃洗涤，之后于真空干燥箱中干燥(50℃)。母液浓缩后柱层析(200-300目硅胶柱，乙酸乙酯为洗脱剂)分离又得浅黄色固体，此即为目标产物I-f，共0.14g收率82％。

I-f的熔点：285-295℃(分解)。化合物I-f的核磁、红外及质谱数据如下：核磁共振氢谱(氘代二甲基亚砜为溶剂，Bruker AV 300核磁共振仪)在室温下测定：3.55(1H，s)，3.76(1H，s)，3.98(3H，m)，4.20(1H，t，J＝4.51Hz)，6.68(2H，d，J＝8.32Hz)，6.91(2H，s)，7.13(2H，d，J＝8.32Hz)，7.21(1H，d，J＝7.16Hz)，7.40-7.53(6H，m)，7.70(1H，d，J＝8.40)，9.96(1H，s)。核磁共振碳谱(氘代二甲基亚砜为溶剂，Bruker AV300核磁共振仪)在室温下测定：41.30(CH)，42.63(CH)，43.41(CH₂)，44.01(CH₂)，51.66，54.40，83.29，116.50，120.18，126.66(CH)，126.88(CH)，127.26(CH)，127.56(CH)，127.75(CH)，128.08(CH)，128.71(CH)，132.46，133.59，136.90，139.16，139.13，139.31，150.89，154.98，160.63，187.61。红外(KBr压片cm^-1)：3473，3310，2178，1633，1608，1547，1475，1374，1019，749。质谱(ESI-MS)m/z：494(30，M)，468(100，M-CN)，441(10，M-HCN-CN)，389(10，M-COPh)，362(10，M-COPh-HCN)。高分辨质谱：m/z(M⁺)Calcd for C₃₁H₂₂N₆O：494.1855；found：494.1860。

实施实例4、合成2-氨基-3，3a¹-二氰基-8-(4-氯苯甲酰基)-3a¹，7a¹，9，10，11，12-六氢-(4，5，6，7-二苯并)环庚烯[de]咪唑[1，2a]并[1，8]萘啶(式I中，n＝1，Y＝NH，R＝4-氯苯基)(结构式如I-g所示)

用4-氯苯甲酰基咪唑啉啶环烯酮缩胺(按照文献方法合成：Zhi-Tang Huang，Zhi-Rong Liu，Synth.Commun.，1989，19，943-958.)代替实施实例3中的苯甲酰基咪唑啉啶环烯酮缩胺，在同样的条件下，与结构如式(III)所示的化合物进行反应可得目标产物I-g，共0.13g，产率：78％。

I-g的熔点：高于300℃。化合物I-g的核磁、红外及质谱数据如下：核磁共振氢谱(氘代二甲基亚砜为溶剂，Bruker AV 300核磁共振仪)在室温下测定：3.55(1H，s)，3.76(1H，s)，3.98(3H，m)，4.20(1H，t，J＝4.51Hz)，6.68(2H，d，J＝8.32Hz)，6.91(2H，s)，7.13(2H，d，J＝8.32Hz)，7.21(1H，d，J＝7.16Hz)，7.40-7.53(6H，m)，7.70(1H，d，J＝8.40Hz)，9.96(1H，s)。核磁共振碳谱(氘代二甲基亚砜为溶剂，Bruker AV 300核磁共振仪)在室温下测定：41.30(CH)，42.63(CH)，43.41(CH₂)，44.01(CH₂)，51.66，54.40，83.29，116.50，120.18，126.66(CH)，126.88(CH)，127.26(CH)，127.56(CH)，127.75(CH)，128.08(CH)，128.71(CH)，132.46，133.59，136.90，139.16，139.18，139.31，150.89，154.98，160.63，187.61。红外(KBr压片cm^-1)：3473，3311，2177，1642，1612，1531，1476，1373，1011，748。质谱(ESI-MS)m/z：528(30，M⁺)，502(100，[M-CN]⁺)，475(08，[M-HCN-CN]⁺)，389(10，[M-COPhCl]⁺)，362([M-(COPhCl+HCN)]⁺)。高分辨质谱：m/z(M⁺)Calcd for C₃₁H₂₁N₆OCl：528.1465；found：528.1472。

实施实例5、合成2-氨基-3，3a¹-二氰基-8-(4-氟苯甲酰基)-3a¹，7a¹，9，10，11，12-六氢-(4，5，6，7-二苯并)环庚烯[de]嘧唑[1，2a]并[1，8]萘啶(式I中，n＝1，Y＝NH，R＝4-氟苯基)(结构式如I-h所示)

用4-氟苯甲酰基咪唑啉啶环烯酮缩胺代替实施实例3中的苯甲酰基咪唑啉啶环烯酮缩胺，在同样的条件下，与结构如式(III)所示的化合物进行反应可得目标产物I-h，共0.13g，产率：76％。

I-h的熔点：高于300℃。化合物I-h的核磁、红外及质谱数据如下：核磁共振氢谱(氘代二甲基亚砜为溶剂，Bruker AV 300核磁共振仪)在室温下测定：3.57(1H，s)，3.76(1H，s)，3.96(3H，m)，4.21(1H，m)，6.73(2H，t，J＝5.70Hz)，6.91(4H，m)，7.22(1H，d，J＝4.77Hz)，7.41-7.53(6H，m)，7.67(1H，d，J＝5.01Hz)，9.95(1H，s)。核磁共振碳谱(氘代二甲基亚砜为溶剂，Bruker AV 300核磁共振仪)在室温下测定：41.30(CH)，42.66(CH)，43.37(CH₂)，44.00(CH₂)，51.70，54.37，82.28，114.48(CH)，114.76(CH)，116.53，120.19，126.66(CH)，126.85(CH)，127.59(CH)，127.73(CH)，127.84(CH)，128.07(CH)，128.71(CH)，128.75(CH)，132.47，136.96，139.18，139.33，150.94，154.95，160.41，160.66，187.85。红外(KBr压片cm^-1)：3474，3307，2175，1640，1597，1533，1472，1372，1032，749。质谱(ESI-MS)m/z：512(35，M)，486(100，M-CN)，459(04，M-(HCN+CN))，389(05，M-COPhF)，362(08，M-(COPhF+HCN))。高分辨质谱：m/z(M⁺)Calcd for C₃₁H₂₁N₆OF：512.1761；found：512.1767。

实施实例6、化合物I-a、I-e、I-f、I-g、I-h对于朱砂叶螨的杀虫活性测定

将实施例1中的化合物I-a、实施例2中的化合物I-e、实施例3中的化合物I-f、实施例4中的化合物I-g、实施例5中的化合物I-h分别用丙酮溶解配成浓度为250μg/ml的溶液。POTTER塔定量喷雾法：将生长良好的蚕豆叶片打成直径2cm的叶碟，背面朝上，放在小块棉花上，置于9cm塑料培养皿内，加少量水，接朱砂叶螨成螨10头/皿，放在27±1℃，14h光照的观察室内培养产卵。24小时后，去除成螨，提高室内温度为29±1℃，继续培养至卵块完全孵化，备用。将培养皿内水倒干，置于POTTER喷雾塔下喷雾，喷雾后加盖(中心处有Φ2cm的孔)，标记后放于27±1℃，14h光照的观察室内。72h后检查结果。以哒螨灵、尼索朗和空白CK为对照。药效结果表明：化合物I-a、I-e、I-f、I-g、I-h浓度均为250μg/ml时，朱砂叶螨(Tetranychus cinnabarnus)幼(若)螨的死亡率分别为65％、58％、66％、34％、43％。

Claims

1.结构如式(I)所示的化合物：

式(I)

其特征在于：所述化合物为下述(1)至(5)中的任一种：

(1)式(I)中Y为NH，n＝2，R为苯基；

(2)式(I)中Y为NH，n＝2，R为2-呋喃基；

(3)式(I)中Y为NH，n＝1，R为苯基；

(4)式(I)中Y为NH，n＝1，R为4-氟苯基；

(5)式(I)中Y为NH，n＝1，R为4-氯苯基。

2.一种制备权利要求1所述化合物的方法，是将式(II)所示的杂环烯酮缩胺类化合物和式(III)所示的2，2′-二(2，2-二腈基乙烯基)联苯进行反应得到式(I)所示的化合物；

式(II) 式(III)

所述式(II)所示的杂环烯酮缩胺类化合物中，Y为NH，n＝1或2，当n＝1时，R为苯基或4-氟苯基；当n＝2时，R为苯基或2-呋喃基。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述反应在下述任意一种溶剂中进行：四氢呋喃、乙腈、三氯甲烷，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷和乙酸乙酯；所述反应的温度为0-160℃。

4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于：所述式(II)所示的杂环烯酮缩胺类化合物和所述式(III)所示的2，2′-二(2，2-二腈基乙烯基)联苯的摩尔比为1∶1。

5.权利要求1所述的化合物药学上可接受的盐。

6.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们中任何一种的药物组合物在制备杀朱砂螨虫的杀虫剂中的应用。

7.一种杀朱砂螨虫的杀虫剂，它的活性成分为权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。