PT100272B - Novo complexo de platina(ii) e processo para a sua preparacao - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
NOVO COMPLEXO^DE PLATINA(II) Ε PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO”
Âmbito da invenção
A presente invenção refere-se a novos complexos de pia tina(II) que demonstram possuir uma poderosa actividade anti-tu mor com fraca toxicidade e também boa solubilidade em água, refere—se ainda aos processos para a preparação desses complexos e ãs composições farmacêuticas que incorporam como ingrediente activo anti-tumor um dos referidos complexos de platina(II). A presente invenção descreve também novos intermediários úteis pa ra a preparação dos referidos complexos de platina(II).
Descrição da técnica anterior
Os complexos de coordenação de platina que constituem agentes citotõxicos, inieialmente identificados por Rosenberg e pelos seus colaboradores em 1965, encontram-se completamente do cumentados na literatura (B. Rosenberg et al., Nature, 222 , 1969; p. 385). Um dos complexos de coordenação de platina que se conhece melhor ê o complexo cis-dicloro-diamina-platina(II), conhecido também pela designação de cis-DDP ou cisplatina. Ficou provado que a cisplatina ê eficaz em numerosos cancros dos seres humanos tais como o cancro testicular, do ovário, da bexi ga e cancros da cabeça e da garganta; todavia, existem graves problemas associados ã toxicidade que obrigam a limitar as doses, incluindo situações graves de nefrotoxicidade, mielossupres sao, náuseas e vómitos e ainda neurotoxicidade, especialmente a
-2-.
ototoxicidade e a neuropatia periférica. Por outro lado, a cie platina não é suficientemente solúvel em água apenas se dissol_ vendo muito ligeiramente, o que faz com que seja difícil a sua administração intravenosa. Em consequência, foram sintetizados numerosos derivados da cisplatina em pesquisas destinadas a pro porcionar melhores agentes anti-cancro com toxicidade reduzida e com melhor solubilidade em agua.. Todavia, não se conseguiu de senvolver nenhum complexo de coordenação de platina que satisfi zesse esses critérios.
A título de exemplo, refere-se a patente de invenção norte-americana N9 4783452, atribuída a A. H. Haines e colabora dores, que descreve compostos derivados de cisplatina representados pela fórmula estrutural
na qual os símbolos Y representam, cada um, grupos clore to ou brometo; os símbolos R representam, cada um, gru pos metilo ou um deles representa um átomo de hidrogê nio e o outro representa um grupo fenilo; e o símbolo n representa o inteiro 1.
Ê facto confirmado que estes compostos possuem poderosa actividade anti-rtumor embora continuem a possuir também graves proble mas de nefrotoxicidade e uma fraca solubilidade em agua.
Sumario da. invenção
Constitui um objectivo fundamental da presente inyen ção proporcionar novos complexos de platina CU) que possuam po derosas actividades anti-tumor, com fraca toxicidade e uma boa solubilidade em água e que sejam uteis para o tratamento de can cros em seres humanos, representados pela fórmula geral
2\ /
Pt / \
V (I) na qual
Os símbolos e R2, os quais podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C^-C^, respectivamente, ou conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão li gados, formam um grupo cicloalcano;
Os dois símbolos X conjuntamente formam um grupo representado pelas fórmulas gerais (a) ou (b) —CT *R3 (a) ou
em que o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; os símbolos R^ e R^, os quais podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-c4),
no;
e as configurações absolutas nos respectivos centros quirãlicos no radical 4,5-bis-(amino-metil)-1,3-dioxolano saQ (’4r, 5R) ou (4S, 5jS) representados pelas formulas gerais
(4R, 5R)
(4S, 5S)
Além disso, entre os compostos de formula geral (1), aqueles em que os dois símbolos X conjuntamente formam um grupo de fórmula geral (a) , na qual os símbolos R^ e R2 são diferentes, existem como um dos seguintes estereoisõmeros de fórmu la geral
(lai)
2\ /
Pt / X
(la2)
Os complexos de platina da presente invenção englobam * » todos os estereoisomeros anteriormente referidos de formulas ge rais (lai) e (la2) e as suas misturas. Todavia, para os fins e objectivos da presente invenção,, não se fará qualquer distinção entre esses dois isomeros. Numa mistura desses estereoisomeros de formulas gerais (lai) e (la2), nao ê fácil proceder ã sua se paração mas admite-se que esses dois estereoisomeros possuam um nível equivalente de actividade anti-tumor.
Constitui outro objectivo da presente invenção propor cionar processos para a preparação dos referidos complexos de platina(II) de formula geral (1).
Constitui um outro objectivo da presente invenção pro porcionar novos intermediários úteis para aplicação nesses processos e em proporcionar processos para a preparação de outros intermediários utilizados a montante da sequência da reacção. Constitui ainda outro objectivo da presente invenção proporcionar uma composição farmacêutica anti-cancro que incorpore como ingrediente activo o referido complexo de platina(II),
Descrição pormenorizada da invenção
Os complexos de platina(II) de formula geral (1) em que as configurações absolutas dos respectivos centros quirálicos no radical 4,5-bis-(aminometil)-1,3-dioxolano são (4R, 5R), demonstram possuir uma actividade anti-tumor mais poderosa do que os compostos que possuem o radical de configuração (4S, 5S). Alem disso, entre os compostos de configuração (’4R, 5R) , aqueles que possuem uma actividade anti-tumor ainda mais eficaz são aqueles em que os símbolos R^ e R2 conjuntamente formam um grupo cicloalcano tal como um grúpo ciclopentano ou ciclo-hexano;
aqueles em que os radicais representados pelos símbolos R^ e R2 representam ambos um grupo metilo ou um grupo etilo; aqueles em que qualquer dos símbolos R^ ou R2 representa, um grupo etilo e o outro representa um grupo metilo ou um dç>s radicais e ϊ<2 representa um grupo etilo ou isopropilo e o outro representa um ãtomo de hidrogénio; e também aqueles em que os dois símbolos X conjuntamente formam um grupo de fórmula geral (a), na qual o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou formam um grupo de fórmula geral (b) na qual qualquer um dos símbolos R^ e Rj- representa um ãtomo de hidrogénio.
A maior parte dos compostos representados pela fórmula geral (1) são solúveis em ãgua. Em particular, os compostos que o radical representado pelo símbolo R^ ê diferente do grupo representado pelo símbolo R2, possuem melhor solubilidade em ãgua; e quanto mais curta for a cadeia dos grupos alquilo repre sentados pelos símbolos R^ ouR2, tanto mais elevada é a solubilidade em ãgua.
Por outro lado, é importante evidenciar que os compos tos de fórmula geral (1) possuem uma nefrotoxicidade muito fraca.
Os compostos representativos da presente invenção englobam os compostos a seguir enumerados:
I (glicolato-0,0 )£ (4R, 5R)-4,5-bis(aminometil)-1,3-rdioxolano ./-platina (II) ;
I (glicolato-0,0 )£ (4R, 5R)-4,5-bis(aminometil)-2,2-dimetil—1,3-dioxolano /'-platina(II) ;
I (glicolatO0,0 )£ (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil) 1,3dioxolano-2espirol ^ciclopentano^-platinadl);
I III (glicolatOO,0 ) ciclo-hexanoespiro-2 ^£ (4 R, 5 R)-7 11 ’ ’ Ί s
-4 ,5 -rbis-^C aminometil)-1. 3 -dioxolano J -platina(II); · .»
T (glicolato-0,0 )/ (4r, 5R) ^^-bjs^amtnometW-^-metil·-! , 3-dioxolano J-platina (II) ;
I (gli cola to “0,0 (4R, 5R) -4,5-bis- (aminometil) -2-etil—1,3-dioxolano ./-platina (II);
I (glicolato-0,0 )-/ (4R, 5R)4,5’bis-(aminometil)-2isopropilo-1,3-dioxolano ./-platina (II) ;
(glicolato-0,0 )-/* (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano ./-platina (II);
V (glicolato-Ο,Ο )-/* (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-etil-2-metil-l,3-dioxolano./-platina (II);
I (glicolato-0,0 )-/ (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-propil-1,3-dioxolano ./-platina (II);
!
(glicolato-Ο,Ο )-/* (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-isobutil-1,3-dioxolano ./-platina (II) ;
(glicolato-0,0 )-/* (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-terc-butil-1,3-dioxolano ./-platina (II) ;
cis-ciclobutano-1,1-dicarboxilato-/* (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-metil—l,3-dioxolano ./-platina(II);
cis-ciclobutano-1,1-dicarboxilato-/* (4R, 5R)-4,5-bis--(aminometil) -1,3-dioxolano ./-platina (II) ;
cis-ciclobutano-1,1-dicarboxilato-/ (4R, 5R)-4,5-bis- — (aminometil)-2-etil-l,3-dioxolano./-platina(II);
cis-ciclobutano-l,l-dicarboxilato-/ (4R, 5R)-4,5-bis—(aminometil)-2,2-dimetil—l,3-dioxolano ^/-platina(II) ;
cis-ciclobutano-1,1-dicarboxilato-Z (4R, 5R)-4,5-bis- — (aminometil)-2--isopropil—l, 3-dioxolano ^/-platina (II) ;
cis-ciclobutano-1,l-dicarboxilato-/* (4R, 5R)-4,5-bisI — (aminometil) -1,3-dioxolano-2—espiro—1 -ciclopentano./-plat±nâ(II);
e
cis-ciclobutano-l, 1-dicarboxilato-/’ C4R, 5R) -4,5-bis^ f
—(aminometil) -1,3-dioxolano-2-espiro—l -ciclo-hexano /-platina (II) .
Os compostos mais preferenciais englobam;
I (glicolato-0,0 )—/ (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-1,3I
-dioxolano—2-espiro—1 -ciclopentano ./—platina(II);
I «11 (glicolato-0,0 )— ciclo-hexano-espiro-2 -/ (4 R, 5 R)i i ii
-4 ,5 -bis—(aminometil)-1 3 -dioxolano / -platina(II) ;
I (glicolato-^Ο,Ο )-/ (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2=-metil-l, 3-dioxolano /-platina (II) ;
(glicolato-0,0 )-/ (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2TÍsopropil-1,3-dioxolano /-platina(II);
I (glicolato-0,0 )-/ (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano /-platina(II);
f (glicolato-0,0 )-£ (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-etil-2-metil-l,3-dioxolano /-platina(II);
I (glicolato-0,0 )-/ (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-propil-1,3-dioxolano /-platina(II);
cis-ciclobutano-l,1-dicarboxilato-/ (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-etil-l,3-dioxolano /-platina(II);
cis-malonato-/ (4R, 5R) -4,5-bis- (aminometil) -2,2-dietil-1,3-dioxolano /-platina(II);
cis-malonato-/ (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil) -2-isopropil-1,3-dioxolano /-platina(II);
cis-malonato-/' (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-1,3-dio1 xolano-2-espiro-l -ciclopentano /-platina(II).
Os complexos de platina(II) de fórmula geral (1) podem ser preparados recorrendo a diversos métodos descrevendo-se seguidamente os métodos que são considerados mais preferenciais.
-9Os métodos A e B seguintes podem ser utilizados para a preparação de compostos de fórmula geral (1) na qual os dois símbolos X, conjuntamente formam um grupo de fórmula geral (a), isto ê, os compostos representados de fórmula geral
2\ /°V°
Pt u K3 (la) na qual os símbolos R^f R2, R^ θ as configurações absolutas têm os significados definidos antes.
Método A
em que os símbolos R^, P^' Kg θ as configurações abso lutas têm os significados definidos antes e o símbolo Hal representa um átomo de halogéneo.
No método A, faz-se reagir um complexo de di-halogenodiamina^platina(II) de fórmula geral (2) com um composto de fórmula geral (L)-R^CHOHCOOH, na qual o símbolo representa um ,0ãtomo de hidrogénio ou um grupo metilo, isto ê, ãcido glicólico (R^=H) ou ácido lãtico ãcido L^lãtico (R^CH^) e Óxido de prata (I), numa proporção equivalente compreendida entre 1;0,5;0,5 e 1:5x5, para proporcionar o desejado composto de formula geral (la). Esta reacção pode ser efectuada vantajosamente em meio aquoso ou num meio misto constituído por um dissolvente aquoso e por um dissolvente alcoolico tal como o metanol ou o etanol em ambiente ao abrigo da luz e a uma temperatura compreendida aprcximadamente entre 0°C e 100°C, de preferência compreendida entre 50°C e 70°C durante um período de tempo variável entre 1 hora e 3 dias.
Metodo B
Fase 1
OH
OH
resina de permuta de aniões ------------------------------------------------------------------------------->.
Fase 2:
\ / (D-RsCHOHCOONa (L)-R3CH0HC00H
Pt (4)
R3 (la) em que os símbolos R^, R£, R^, as configurações absolutas e o símbolo Hal têm os significados definidos antes.
Na fase 1 do método B, faz-se reagir um complexo de di-halogenodiamina-platina (II) de formula geral (2), com uma solução aquosa de nitrato de prata, de preferência numa proporção molar de cerca de 1:2, para se obter uma solução aquosa de um complexo diaquoso de fórmula geral (3), o qual ê depois conver-12/ ( tido em uma solução aquosa de um composto de fórmula geral (4),/ % através de uma resina permutadora de anióes, A reacçao do composto de fórmula geral (2) com nitrato de prata pode ser efectuada vantajosamente em meio aquoso em ambiente ao abrigo da luz a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 0°C e 80°c durante um período de tempo variável entre 20 minutos e 3 dias. A resina permutadora de anióes utilizada para a conversão do composto de fórmula geral (3) no composto de fórmula geral (4) é geralmente uma resina de tipo OH- tal como a Amberlite IRA-400, Dowex I ou Daiaion SA-10A.
Depois, na fase 2, faz-se reagir a solução aquosa do composto de fórmula geral (4) obtida antes, com um ácido e um seu sal de fórmulas gerais (L)-R3CH0HC00H e (L)-R3CH0HC00Na em que o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, isto é, ácido glicólico e glicolato de sódio (R3=H) ou ácido L-lático e L-lactato de sódio (R3=CH3), de preferência numa proporção molar variável entre 1:1:1 e 1:5:5, para propor cionar o desejado composto de fórmula geral (la). Esta reacção pode ser efectuada vantajosamente em meio aquoso em ambiente ao abrigo da luz e a uma temperatura compreendida aproximadamen te entre 0°C e 100°C, de preferência entre 50°C e 70°C, durante um período de tempo variável entre 1 hora e 3 dias.
Os métodos C e D seguintes podem ser utilizados para a preparação de compostos de fórmula geral (1) em que dois símbolos X, conjuntamente, formam um grupo de fórmula geral (b), isto é, os compostos de fórmula geral
R-2 θ nh2^ zo
Pt
/. X
NH2 O
(lb)
Método C
na qual os símbolos R1? R2' R4' Rs e as configurações absolutas têm os significados definidos antes.
o Hal
2\ /
Pt
Z \ , ~ Hal
| 0 | |||
| Ag— | 0— | ,*4 | |
| Ag | o- | 0 | 'r5 |
(2)
R
R (lb) em que os símbolos R^, R2, R4, R^, as configurações absolutas e o símbolo Hal têm os significados defini dos antes.
No método C , faz-se reagir um complexo de di-haloge nodiamina-platina(II) de fórmula geral (2) com um sal de prata de fórmula geral (5) , de preferência numa proporção molar varia vel entre 1:0,5 e 1:5, para se obter o desejado composto de fór mula geral (lb) . A reacção efectua-se vantajosamente em meio aqix> so em ambiente ao abrigo da luz e a uma temperatura compreendida aproximadamente entre O^C e 100°C, de preferência compreendida entre 50°C e 70°C, durante um período de tempo variável entre 1 hora e 3 dias.
Método D
Fase 1:
AgNO3
-->
0H2
0H„
2+
2N0o~
(lb) em que os símbolos R^, R^, R^, as configurações absolutas e o símbolo Hal têm os significados defini, dos antes e o símbolo M representa um catião monovalente tal como os catiões de Na, K e semelhantes.
Na fase 1 do Método D, faz-se reagir um complexo de di-halogenodiamina-platina(II) com um ião de prata, por exemplo, com duas mole de nitrato de prata por mole do composto de fôrmu la geral (2) ou com uma mole de sulfato de prata por uma mole de composto de fórmula geral (2), para se obter uma solução aquo
-15sa contendo um complexo diaquoso de fórmula geral (3) « A reacção efectua^-se vantajosamente em meio aquoso a uma temperatura compreendida aproximadamentre entre Q°C e S0°C durante.um período de tempo va riável entre 1 hora e 3 dias.
Depois, na fase 2, faz^-se reagir a solução aquosa de um complexo diaquoso de fórmula geral (3) anteriormente obtida, com um composto de fórmula geral (6) para se obter o desejado composto de fórmula geral (lb). Esta reacção efectua-se vantajo samente em meio aquoso a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 0°C e 100°C durante um período de tempo variável entre 1 hora e 3 dias.
Nos métodos A a D descritos antes, para se obter um composto de fórmula geral (1) que possua as configurações absolutas (4R, 5R) nos centros quirálicos no 4,5-bis-(aminometil)Al.,3'-dioxolano, deve-se utilizar como material de partida um com plexo de di-halogenodiamina-platina(ll) de formula geral (2) que possua as correspondentes configurações (4R, 5R), De modo idêntico, para se obter um composto de fórmula geral (1) que possua as configurações absolutas (4S, 5S) nos centros quirálicos dever -se-ã utilizar como material de partida um complexo de di-halogenodiamina-platina(II) de fórmula geral (2) com as corresponden tes configurações absolutas.
Os complexos de di-halogenodiamina-platina(II) de fórmula geral (2) utilizados como materiais de partida nos métodos AaD. podem ser preparados conforme a seguir se indica:
·>.. /...
M2Pt(Hal)4
Hal
Hal (2) em que os símbolos R^ e R2, as configurações absolutas e os símbolos Hal e M têm os significados defini dos antes.
Conforme ilustrado anteriormente, utiliza-se um composto de formula (7), facilmente preparado de acordo com o método descrito em J. Med, Chem., 7, 1964; p-14, isto é, o com posto 1,4-bis-(metanossulfonato); de treitol o qual se faz rea gir com um aldeido, acetal, cetona ou cetal adequados, de preferência em presença de um catalisador ácido tal como o ácido metanossulfônico, acido sulfurico concentrado ou semelhantes,
para se obter o composto l,3-dioxolano-4,5-bisCmetanossulfonato) de formula geral (8), A selecção dos referidos aldeído, ace tal, cetona ou cetal efectua-se de acordo com os substituintes representados pelos símbolos e R2. Por exemplo, selecciona^se o formaldeído, no caso de os símbolos R^ e R2 representarem átomos de hidrogénio; selecciona-se acetaldeído dietil-acetal no caso ae qualquer un aos símbolos Εχ e R2 representar um grupo metilo e o outro representar um átomo de hidrogénio; selecciona-se o propionaldeído dietil-acetal no caso de qualquer dos símbolos R1 ou R2 representar um grupo etilo e o outro representar um átomo de hidrogénio; selecciona-se isobutilaldeído no ca so de um dos símbolos R^ e R2 representar um grupo isopropilo e o outro representar um átomo de hidrogénio; selecciona-se ciclo pentanona no caso de os símbolos e R2 representarem grupos que, conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo ciclopentano; ou selecciona-se ciclo-hexanona no caso de os símbolos R^ e R2 representarem grupos que conjuntamente com o átomo de carbono aos quais estão ligados formam um grupo ciclo-hexano.
Depois faz-se reagir o composto de fórmula geral (8) assim obtido,, com um ião azida em Ν,Ν-dimetilformamida a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 2O°C e 120°C durante um período de tempo variável entre 1 e 24 horas para se obter um composto 4,5-bis(azidometil)-1,3-dioxolano de fórmula geral (9).
A seguir, submete-se o referido composto 4,5-bis(azidometil )τΐ,3-dioxolano de .fórmula geral (9) a um processo de re dução para se obter um composto 4,5-bis-(aminometil)-1,3-dioxolano de fórmula geral (10) utilizando-se pa^a isso um método convencional tal como a redução com hidrogénio em presença de um catalisador constituído por palãdio em carvao. ou óxido de platina(IV) em meio alcoólico a uma pressão compreendida apro5 5 ximadamente entre 10 Pa e 4f9 x 10 Pa e a uma temperatura varia vel entre 0°C e 50°C durante um período de tempo compreendido entre 30 minutos e 1 dia.
Finalmente, faz—se reagir o composto de fórmula geral (10) com uma quantidade equimolar do sal tetra-halogeno-platina(II) de formula geral IX^PtCHal) na qual os símbolos M e Hal têm os significados definidos antes, geralmente em meio aquoso a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 0°C e 100°C, de preferência compreendida entre 50°C e 70°C e ã pressão normal, mas de preferência sob uma corrente de um gâs inerte talco mo o azoto ou o árgon, para se obter o complexo de di-halogenodiamina-platina(II) de fórmula geral (2).
Ê possível· preparar um composto de fórmula geral (8) recorrendo a um método alternativo o qual se caracteriza pelos passos seguintes:
HO
HO
(11)
-19-, / ·(
ROH HO^xCO2R
---->
H+ HO^CO2R
(14)
CH3SO2Cl/piridina
o-so2ch3 o-so2ch3 (8) em que os símbolos R^ e R2 e as configurações absolutas têm os significados definidos antes e o símbolo R representa um grupo metilo ou etilo.
De acordo com o método referido antes, faz-se reagir o acido tartãrico de formula (11) com metanol ou com etanol em presença de um catalisador acido para se obter um diéster de acido tartãrico de formula geral (12). Faz-se reagir o composto de .formula geral (12) com um aldeido, acetal, cetona ou cetal adequados, de preferencia em presença de um catalisador aci do tal como o ácido metanossulfônico, o acido sulfúrico concentrado e semelhantes, ou em presença de pentõxido de fósforo (Tsu zuki, et al., Buli, Chem. Sco. Japan; 15, 1940; p.55, para se obter um diêster do ácido l,3-dioxolano-4,5-dicarboxílico de fõr mula geral (13) . Os referidos aldeído, acetal, cetona ou cetal adequados podem ser seleccionados de acordo com os substituintes representados pelos símbolos R^ e R2, tal como anteriormente ilustrado. Depois efectua-se a redução do composto de fórmula geral (13) com hidreto de alumínio e lítio (HALj para se obter um composto 4,5-bis-(hidroximetil)-1,3-dioxolano de fórmula geral (14). A seguir faz-se reagir esse composto de fórmula geral (14) com cloreto de metanossulfonilo em piridina para se ob ter um composto l,3-dioxolano-4,5-bis-(metanossulfonato) de fõr mula geral (8) .
Ê possível obter os compostos de fórmulas gerais (8), (9), (10) e (2) que possuem configurações absolutas (4R, 5R) nos respectivos centros quirãlicos no referido composto 4,5-bis-(ami nometil)-1,3-dioxolano, a partir de compostos iniciais de fórmula (7) ou (11) existentes na configuração D, isto ê, l,4-bis-(me tanossulfonato) de D-treitol ou ácido D-tartãrico. No caso de o composto de fórmula (7) ou (11) existir em configuração L, isto é, 1,4-bis- (metanossulfonato) de L-treitol ou ácido L-tartãrico, obtêm-se compostos de fórmulas gerais (8), (9), (10) e (2) que possuem as configurações (4S, 5Sj.
Os compostos intermediários de fórmulas (9), (10) e (2) obtidos no procedimento anteriormente descrito são compostos novos com a excepção dos compostos de fórmula geral (9) em que os símbolos R^ e R2 representam, cada um, um grupo metilo e tam
-21bêm com a excepção dos compostos de formula geral (10) na qual os símbolos R^ e R2 representam, cada um, um grupo metilo.
Os complexos de platina(II) da presente inyenção pos suem características farmacológicas aperfeiçoadas tais como ex celentes actividades anti^tumor, fraca nefrotoxlcidade e uma boa solubilidade em ãgua e noutros dissolventes e além disso são também úteis como agentes anti^cancro.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados através de quaisquer métodos adequados e conhecidos sendo incorporados em veículos farmacêuticamente aceitáveis e se necessário adiciona-se um adjuvante. Por exemplo, no caso de administração oral, ê possível formular os compostos da presente invenção preparando uma composição sólida tal como comprimidos, pílulas, grânulos, põs, cápsulas e semelhantes, ou preparando uma composição líquida tal como uma solução, uma suspensão, uma emulsão e semelhantes. No caso de essa preparação se destinar a administração parentérica, pode ser convenientemente preparada segundo uma formula para injecção, em ampola de infusão intrave nosa por gotejamento e semelhantes. Para a preparação de uma formulação para injecção, dissolve-se preferencialmente o composto em ãgua destilada ou em uma solução aquosa de um sal tal como o cloreto de sódio. Para a preparação de uma ampola para infusão intravenosa por gotejamento ê possível dissolver o composto num fluído adequado em terapia tal como uma solução de so ro fisiológico, uma solução contendo glicose e cloreto de sódio e soluções de tipo idêntico.
A dose eficaz dos. compostos da presente invenção pode variar com o estado físico dos doentes e com a localização e o estado dos tumores. De um modo geral, verificou-se que. era van-
tajoso administrar os compostos activos em quantidades variá veis aproximadamente entre 5Q e 1Q00 mg por lm de ârea da su perfície corporal para se conseguir o resultado desejado»
Seguidamente ilustra—se a presente invenção com vários exemplos os quais não devem ser considerados como limita tivos do âmbito da invenção»
A estrutura dos compostos de fórmula geralCII1 da presente invenção foi confirmada por diversos métodos analíti cos tais como a espectrometria de infravermelhos (.IV) , a espec
13 trometria de RMN- H, a espectrometria de RMN- C, a analise elementar, a espectrometria de massa por bombardeamento rápido do átomo e por métodos idênticos.
V
Exemplo 1A: Síntese de (glicolato-0,0 )Z (4R, 5R)-4,5-bis^(aminometil)-1,3-dioxolano ^/-platina(II) pelo Método A.
Preparou-se uma mistura de cis-di-iodo/* (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-1,3-dioxolano ^-platina(II) (0,50 g, 0,86 ramo le) , ácido glicólico (0,13 g, 1,71 mmole) e. óxido de prata(I) (0,40 g, 1,72 mmole) em âgua (30 ml) e agitou-se ã temperatura de 60°C durante a noite e ao abrigo da luz. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer para a temperatura ambiente, filtrou-se através de uma almofada de celite, e depois lavou-se com um pequeno volume de âgua o resíduo filtrado. Procedeu-se ã combinação do filtrado e dos produtos de lavagem e concentrou-se a pre£ são reduzida atê ao volume de 5 ml e a seguir purificou-se por cromatografia em líquido de elevado rendimento (CLER) preliminar de fase inversa sobre uma carga de sílica ligada Delta pak
C18-10o8 utilizando-se água como fase móvel.,
Concentrou-se o produto de eluição a pressão reduzida até se obter um pequeno volume e liofilizou-se para se obter uma quantidade de 0,198 g
I de (glicolato-0,0 )Z (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometiI)-l,3-dioxola no/-platina (II) no estado sólido e de cor branca.
Rendimento; 57%
IV(KBr); 3445, 3222, 3069 cm”1 (NH), 1645 cm’1 CC=O)
RJÍN-1H(D2O/DSS) ; Á 2,87 (m, 2 H, 2 CHNH2) , 3,38 (m, 2 H, 2 CHNH2) ,
4,10(s, 2 H, CH2), 4,59(m, 2 Hf 2 CH), 5,05 (S, 2 H, OCH2O)
DSS ( 0,015 ppm em D20) , utilizado como padrão, interno
RMN^13C(D2O/DSS): S 48,52, 48,82, 69,30, 79,49, 79,53, 95,42,
195,49
DSS(4= -1,600 ppm em D2O), utilizado como padrão interno
EM-BAR; (M+H)+ = 401(194Pt, 33%), 402(195Pt, 34%) e 403(196Pt,
25%) !
Exemplo 1B; Síntese de (glicolato-0,0 )Z (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-l,3-dioxolano Z~platina(II) pelo método B
A uma suspensão agitada de cis-di-iodoZ (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-1,3-dioxolano /-platina (II) (0,50 g, 0,86 rnmo le) em água (15 ml) adicionou-se uma solução de nitrato de prata (0,29 g, 1,72 mmole) em ãgua (15 ml). Aqueceu-se a mistura ã temperatura de 60°C durante 2 horas ao abrigo da luz, deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente, filtrou-se através de uma almofada de celite e lavou-se com um pequeno volume de ãgua o resíduo filtrado. Èfectuou-ee a combinação do filtrado e dos pro dutos de lavagem e concentrou-se a pressão reduzida até ao volu
me de 10 ml e fez-se passar através de uma coluna de resina de permuta de aniões de Amberlite IRA-400 (tipo OH~ 20 ml) utilizando -^se agua como eluente». A uma quantidade de 30 ml de eluído alcalino adicionou-se ácido glicólico (0,07 g, Q,92 mmole) e adicionou-se também uma solução aquosa 1M de gllcolato de só dio (3,44 ml). Agitou-se a mistura ã temperatura de 60°c duran te a noite e ao abrigo da luz,· deixou-se arrefecer até à tempe ratura ambiente e concentrou-se a pressão reduzida até ao volu me de 5 ml. Purificou—se o concentrado por um processo idêntico ao descrito no exemplo 1A para proporcionar uma quantidade
I de 0,194 g de (glicolato-0,0 )/* (4R, 5R)-4,5—bis—(aminometil)—1,3-dioxolano /-platina(II). Rendimento de 56%,
Exemplo 2Ά: Síntese de (glicolato-0,0 )/* (4R, 5r)—4,5-bis—(aminometil)-2,2-dimetil-l,3-dioxolano ./-platina(II) pelo método A.
Fez-se reagir uma quantidade de 0,50 g (0,82 mmole) de cis-di-iodo-/ (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2,2-dimetil-l,3-dioxolano /-platina(II) com ácido glicólico (0,13 g, 1,71 mmole) e com óxido de prata (I) (0,38 g, 1,64 mmole) em água (30 ml) por um processo idêntico ao descrito no exemplo IA, para se obter uma quantidade de 0,149 g de (glicolato-0,0 )-/ (4R, 5R) -4,5-bis-(aminometil)-2,2-dimetil-l,3-dioxolano /-platina(II) no estado sólido e de cor branca após purificação por CLER preliminar de fase inversa sobre uma carga de sílica ligada Delta pak C18-100A utilizando como fase móvel uma mistura constituída por ãgua/metanol (9;1, v/v)«
Rendimento: 4 2 %
-25IV(KBr) Í 3430, 3142, 3085 cm'* 1
RW-1H(D2O/DSS) : 8 1,47 (s,
H,
3,32 Cm,
H,
4,71 (m,
H, (NH) , 1657 cm’’’1 COQ)
CH3), 2,86 (m, 2 H, 2 CHNH2),
CHNH2), 4,10 (s, 2H, CH2),
CH)
DSS ( 8- 0,015 ppm em D20) ,
RMNr-13C(D2O/DSS) ; <$ 26,56, utilizado coroo.padrão interno
49,36, 49,65, 69,27, 79,18, 111,35,
195,51
DSS(8= <L,600 ppm em D20), utilizado como padrão interno + 194 195 196
EM^BAR; (M+H) = 429(Pt, 33%), 430(Pt, 34%) e 431(Pt,
25%)
Exemplo 2B: Síntese de (glicolato- 0,0 )-/ (4R, ’5R)—4,5-bis-(aminometil)-2,2-dimetil,1,3-dioxolano ./-platina(II) pelo método B.
Fez—se reagir uma quantidade de 0,50 g (0,82 mmole) de cis-di-iodo-/(4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2,2-dimetil-l,3—dioxolano ^/-platina (II) com nitrato de prata (0,28 g, 1,65 mmo le) e a seguir fez-se passar a mistura reaccional através de uma coluna de resina de permuta de aniões Amberlite IRA-400, e a seguir fez^-se reagir com acido glicólico (0,06 g, 0,79 mmole) e com glicolato de sódio (3,,3 ml de uma solução aquosa 1M) por um processo idêntico ao descrito no exemplo 1B, para se obter uma quantidade de 0,161 g de (glicolato-0,0 )-/ (4R, 5R)-4,5-bis’-!aminometil) -2,2-dimetil-l,3-dioxolano ^/-platina(II) no e£ tado sólido e de cor branca, após purificação por um processo idêntico ao descrito no exemplo 2A, Rendimento de 46%.
Exemplo 3A; Síntese de (glicolato-O,O )-/* (4R, 5R)!
-4,5-bis-'(aminometíl) *1,3-dioxolano-2-espiro-l -ciclopentano
-platina (II) pelo método A..
Fez-se reagir uma quantidade de 0,50 g (0,79 mmole) de cis-di-iodo-Z (4R, '5R)-4,5-bis-(aminometil)-l,3-dioxolano^.2-espiro-l -ciclopentano Z^platina (II) com ácido glicõlico (0,12 g, 1,58 mmole) e com oxido de prata (I) (0,37 g, 1,60 mmole) numa mistura constituída por água (55 ml) e por metanol (5 ml) por um processo idêntico ao descrito no exemplo 1A, pa1 ra se obter uma quantidade de 0,243 g de (glicõlato-Q,0 )~Z (4r,
5R) v4,5-bis-(aminometil)-1,3-dioxolano-2-espiro-l -ciclopentano Z-platina(II) no estado sólido e de cor branca, após purifi cação por CLER preliminar de fase inversa utilizando uma carga de sílica ligada Delta pak C18-100A e utilizando como fase móvel uma mistura constituída por água e por metanol (6:4, v/v) . Rend imento: 6 8 %
IV(KBr): 3409, 3211, 3143 cm”* 1 2 (NH), 1635 cm-1 (C=O) RMN-1H(D2O/DSS): $ 1,60-2,00(m, 8 H, ciclopentilo), 2,86(m, 2 H,
CHNH2), 3,33(m, 2 H, 2 CHNE^), 4,10(s, 2 H, CH2), 4,66(m, 2 H, 2 CH)
DSS(£= 0,015 ppm em D20), utilizado como padrão interno RMN-13C(D2O/DSS): S 23,88, 37,11, 49,22, 49,50, 69,29, 79,05,
121,09, 195,51
DSS(S= -1,600 ppm em D2O), utilizado como padrão interno + 194 195 196
EM—BAR: (M+H) = 455( Pt, 33%), 456( Pt, 34%) e 457(Pt,
25%)
%
Exemplo 3B; Síntese de (glicolato-QjQ')-£ (4R,5R)^415-bis-^(aminometil) ^-1,3-dioxolano·'·?-espiro·'· 1 ’ -ciclopentanoJ
-platina(II) pelo método B,
Fez-se reagir uma quantidade de 0,50 g (0,70 mmole) de cis-di-iodo/* (4R, 5R) -4,5-bis (aminometil) -1,3-dioxolano-2-espiro-11-ciclopentano J^-platina(II) com nitrato de prata (0,27g, 1,59 mmole) e a seguir fez-se passar a mistura reaccional através de uma coluna de resina de permuta de anióes Amberlite IRA*400, e depois fez-se reagir com ácido glicólico (0,06g, 0,79 mmole) e com glicolato de sédio (3,2 ml de uma solução aquosa 1M) por um processo idêntico ao descrito no exemplo 1B, para se obter uma quantidade de 0,178 g de (glicolato-0,0')-/* (4R,5R)*4,5-bis-(aminometil) -1,3-dioxolano-2-espiro—l' -ciclopentano J-platina(II) no estado sólido e de cor branca, apôs purificação por um processo idêntico ao descrito no exemplo 3A, Rendimento de 50%,
Exemplo 4A: Síntese de (glicolato-0,0') - ciclo-hexano-espiro-2'(4 ’R,5 ’R)-=-4’ ,5'-bis(aminometil)-11,3'-dioxolano ] -platina(II) pelo método A.
Fez-se reagir uma quantidade de 0,50 g (0,77 mmole) de cis-di-iodo ciclo-hexano-espiro-2’-/* (4’R-5’R)-4',5'-bis-(ami nometil)-1',3'-dioxolanoj-platina(II) com ácido glicolico (0,12g, 1,58 mmole) e com óxido de prata (I) (0,36 g, 1,55 mmole) numa mistura constituída por água (11Q ml) e por metanol (.10 ml) por um processo idêntico ao descrito no exemplo 1A para se obter uma quantidade de 0,174 g de (glicolato-0,0')- ciclo-hexano-espiro-28
-2'^/ (4 'R, 51R) 1,5'-bis (aminometil)-11,31 -dioxolano J
-plati-
na (II) no estado sólido e de cor branca apôs purificação por
CLER preliminar de fase inversa sobre uma carga de sílica ligada
Delta pak C18-100A utilizando como fase movei uma mistura constituída por água e por metanol (6;4, v/v) .
Rendimento: 48%
IV(KBr) ; 3417, 3218, 3143 cnT1 (NH) , 1634 cm'1 (C=0)
ΕΜΝ-^Η(DMSO)-dg/TMS):1,34(s lr, 2 H, ciclo-hexilo), 1,54 (s lr, 8 H, ciclo-diexilo) , 2,55(m, 2 H) ,
CHNH2), 3,14(m, 2 H, 2 CHNH2), 3,78 (s, 2 H, CH2), 4,40(m, 2 H, 2 CH) , 4,93 (s largo, 1H, NH), 5,15(s lr, 2 H, 2 NH),
5,24(s lr, 1 H, NH)
RMN^13C(DMSO-d6) : $ 23,79, 24,83, 35,96, 36,00, 48,92,
48,96, 69,70, 78,17, 78,21, 109,43, 191,91
EM^BAR; (M+H)+= 469(194Pt, 33%), 470(195Pt, 34%) e
471(196Pt, 25%)
Exemplo 4B: Síntese de (glicolato-Ο,Ο1)- ciclo-hexano--espiro-rJ'-/* (4'R, 5 'R)-4',5'^bis (aminometil)-1',3'-dioxolano ] ~
-platina(II) pelo método B,
Fez-se reagir uma quantidade de 0,50 g (0,77 mmole) de cis-di-r-iodo ciclo^hexanQ’espiro-2’-Ζ' (4'R,5’R)’4‘ ^'-bis^íaminometil) ^1’,3'-rdioxolano J -platina(II) com nitrato de prata (0,26g, 1,53 mmole) e depois fez^-se passar a mistura reaccional através de uma coluna de resina de permuta de aniões Ajnberlite IRA-400 e a seguir fez-se reagir com acido glicôlico (0,06g, 0,79 mmole) e com glicolato de sódio (3,1 ml de uma solução aquosa 1M) por um
-29.( processo idêntico ao descrito no exemplo 1B, para se obter uma V·.. quantidade de 0,084 g de (glicolato-0',01) -· ciclo-hexano-espiro-2’-/ <4’R,5*R)-4r,51-bis-(aminometil)-11,3’-dioxolanoJ -platina (II) no estado sólido e de cor branca apos purificação por um processo idêntico ao descrito no exemplo 4a,. Rendimento de 23%.
Exemplo 5A: Síntese de (glicolato-O,01)-/* (4R-5R)o4,5-bis-(aminometil)-2-metil-l,3-dioxolano /-platina(II) pelo método A.
Fez-se reagir uma quantidade de 0,50 g (0,84 mmole) de cis-di-iodo-Z (4R-5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-metil-l,3-dioxolano /-platina(II) com acido glicôlico (0,13 g, 0,17 mmole) e com óxido de prata (I) (0,39 g, 1,68 mmole) em água (30 ml) por um processo idêntico ao descrito no exemplo 1A, para se obter uma quantidade de 0,225 g de (glicolato-0,01)-/ (4R,5R)-4,5-bis-(ami nometil)-2-metil-l,3-dioxolano /-platina(II) no estado sólido e de cor branca após purificação por CLER preliminar de fase inver sa sobre uma carga de sílica ligada Delta pak C18-100A utilizando-se como fase móvel uma mistura constituída por ãgua e por metanol (95:5, v/v).
Rendimento: 64%
IV(KBr): 3451, 3213, 3139 cm1 (NH), 1634 cm1 (C=0) RMN-1H(D2O/DSS); ε 1,40(d, J = 4,8 Hz, 3 H, CH3), 2,87 (m, 2 H, 2 chnh2), 3,28(m, 1 H, chnh2), 3,39(m, 1 Ή, CHNH2), 4,10(s, 2 H, CH2) 4,64(m, 1 H, CH), 4,71(m, 1 H, CH, sobreposto com HOD), 5,28(q, J = 4,8 Hz, 1 H, CH)
-30'(
DSS(<£= 0,015 ppm em D^O) , utilizado como padrão interno
RMN-13C(D2Q/DSS) ; S 19,51, 48,57, 48,73, 48,86, 49,0.5, 69,29,
78,82, 80,77, 102,70, 195,46
DSS(8= -1,600 ppm em D20), utilizado como padrâq interno
EM-r-BAR: (M+H)+ = 415(194Pt, 33%), 416(195Pt, 34%) e
417(196Pt, 25%)
Exemplo 5B; Síntese de (glicolato-0,0’)-/ (4R, 5R)-4,5-bis- (aminometil) -2-metil-l, 3-dioxolano /-platina (.II) pelo método B.
Fez-se reagir uma quantidade de 0,50 g (0,84 mmole) de cis-di-iodo-Z* (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-metil-l,3-diõ xolano /-platina(II) com nitrato de prata (0,28 g, 1,65 mmole) e depois fez-se passar a mistura reaccional através de uma colu na de resina de permuta de aniões Amberlite IRA-400 e a seguir fez-se reagir com acido glicõlico (0,06 g, 0,79 mmole) e com glicolato de sódio (3,4 ml de uma solução aquosa 1M) por um pro cesso idêntico ao descrito no exemplo 1B, para se obter uma quan tidade de 0,273 g de (glicolato-θ,θ’)-/* (4R, 5R)-4,5-bis-(amino metil)-2-metil-l,3-dioxolano /-platina(II) no estado sólido e de cor branca após purificação por um processo idêntico ao descrito no exemplo 5A. Rendimento 78%.
Exemplo 6A: Síntese de (glicolato-Ο,θ’)-/ (4R, 5R)-4,5-bis—(aminometil)-2-etil-l,3-dioxolano /-platina(II) pelo t método A.
Fez-se reagir uma quantidade de 0,50 g (0,82 mmole) de cis-di-iodo-/' (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil) -2-etil-l,3-dloxolano /-platina (II) com acido glicolico (0,13 g, 1,71 mmole) e com oxido de prata (Ij (0,38 g, 1,64 mmole) em água (.30 ml) por um processo idêntico ao descrito no exemplo IA para se obter uma quantidade de 0,234 g de (glicolato-θ,θ’)-/ (4R, 5r)-4,5-bis-(aminometil)-2-etil-l,3-dioxolano ./-platina(II) no es tado solido e de cor branca após purificação por CLER preliminar de fase inversa sobre uma carga de sílica ligada Delta pak C18-100A utilizando-se como fase móvel uma mistura constituída por agua e por metanol (9:1, v/v).
Rendimento: 6 6 %
IV(KBr): 3431, 3132 cm1 (NH), 1650 cm1 (C=0) RMN-1H(D2O/DSS): £ 0,93(t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH3), 1,72(dq,
J = 4,5 Hz, J = 7,5 Hz, 2 H, CH^CH^, 2,88 (m, 2 H, 2 CHNH2), 3,29(m, 1 H, CHKffiL·,), 3,39 (m, 1 H, CHNH2), 4,10(s, 2 H, CH2), 4,61(m, 1 H, CH), 4,68(m, 1 H, CH, sobreposto com HOD) , 5,15 (t,· J = 4,5 Hz, 1 H, CH) DSS(ó = 0,015 ppm em D20), utilizado como padrão interno RMN-13C(D2Õ/DSS): è 7,89, 26,90, 48,65, 48,70, 48,94, 49,00, 69,28, 78,85, 80,57, 106,43, 195,48 DSS(á = -1,600 ppm em D2O), utilizado como padrão interno EM-BAR: (M+H)+ = 429(194Pt, 33%), 430(195Pt, 34%) e 431(196Pt, 25%)
Exemplo 6B: síntese de (glicolato-θ,θ’)-/”(4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-etil-l,3-dioxolano /-platina(II) pelo método B,
Fez-se reagir uma quantidade de 0,50 g (0,82 mmole)
-y < Lr**** de cis-di^iodo-/' (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil) -2-etil-l,3-dio- ·* xolano\7—platina(II) com nitrato de prata (0,28 g, 1,65 mmole) e depois fez—se passar a mistura, reaccional através de uma co luna de resina de permuta de aniões Amberlite IRA-400 e depois fez-se reagir com acido glicõlico (0,06 g, 0,79 mmole) e com glicolato de sódio (3,3 ml de uma solução aquosa 1M) por um pro cesso idêntico ao descrito no exemplo 1B, para se obter uma quantidade de 0,189 g de (glicolato-θ,θ')-/* (4r, 5R)-4,5-bisv(aminometil)-2-etil-l,3-dioxolano J^-platina(II) no estado sólido e de cor branca após purificação por um processo idêntico ao descrito no exemplo 6A, Rendimento de 54%.
Exemplo 7A: Síntese de (glicolato-0,0’)(4R, 5R)-4,5—bis-(aminometil)-2-isopropil-l,3-dioxolano J^-platina(II) pelo método A.
Fez-se reagir uma quantidade de 0,50 g (0,80 mmole) de cis-di-iodo-/' (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-isopropil-l,3-dioxolano ^/-platina(II) com acido glicõlico (0,12 g, 1,58 mmole) e com oxido de prata (I) (0,37 g, 1,60 mmole) em uma mistura constituída por ãgua (55 ml) e por metanol (5 ml) por um pro cesso idêntico ao descrito no exemplo IA, para se obter uma quan tidade de 0,267 g de (glicolato-0,0 )(4R, 5R)-4,5-bis-(amino metil)-2-isopropil-l,3-dioxolano J*-platina(II) no estado sólido e de cor branca apõs purificação por CLER preliminar de fase in versa sobre uma carga de sílica ligada Delta pak C18-100A uti lizando como fase móvel uma mistura constituída por ãgua e por metanol (7;3, v/v).
Rendimento: 75% r
IV(KBr): 3425, 3218, 3143 cm’1 (NH), 1634 cm’1 CC=O)
RMN^HÍD O/DSS) ; Í 0,94(d, J= 6,9 Hz, 6 H, 2 CH3) , 1,89 (m, 1 H, CH(CH3)2), 2,86 (m, 2 H, 2 CHNH2) , 3,30(m, 1 H, CHNH2), 3,39(m, 1 H, CHN^) , 4,10 (s, 2 H, CH2), 4,58 (m, 1 H, CH) , 4,64 m, 1 H, CH, sobreposto com HQD), 4,98(.d,
J = 4,2 Hz, 1 H, CH)
DSS(6*= 0,015 ppm em D^O), utilizado como padrão interno RMNt13C(D2O/DSS); <$ 16,69, 16,79, 32,02, 48,66, 48,72, 48,96, 49,02, 69,28, 78,97, 80,48, 109,26, 195,50
DSS(<$= ’τΙ,βΟΟ ppm em D 2O) , utilizado como padrão interno + 194 195
EM-BAR; (M+H) = 443(Rt, 33%), 444(Pt, 34%) e
196 445(±ycPt, 25%)
Exemplo 7B; Síntese de (glicolato—0,0*)-/* (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-isopropil-l,3-dioxolano ./-platina(II) pelo método B.
Fez-se reagir uma quantidade de 0,50 g (0,80 mmole) de ci_s-di-iodo-/’ (4R, 5R)-4,5-bis- (aminómetil) -2-isopropil-l, 3-dioxolano ./-platina (II) com nitrato de prata (0,27 g, 1,59 mmo le) e depois fez-se passar a mistura reaccional através de uma coluna de resina de permuta de aníões Amberlite IRA-400 e a seguir fez-se reagir com ácido glicõlico (0,06 g, 0,79 mmole) e com glicolato de sódio (3,2 ml de uma solução aquosa 1M) por um processo idêntico ao descrito no exemplo 1B, para se obter uma quantidade de 0,102 g de (glicolato-0,0 )-/ ('4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2—isopropil-l,3-dioxolano_7-platina(II) no estado sólido e de cor branca após purificação por um processo idênti co ao descrito no exemplo 7A._ Rendimento de 29%.,
Exemplo 8: Síntese de (glicolato-O,0’)-£ (4R, 5R)-4,5—bis- (aminometil) -2,2-dietil-l,3-dioxolano ^-platina (II) pelo método A. * 2
Fez-se reagir uma quantidade de 1,42 g (2,23 mmole) de cis-di-iodo-/' (4R, 5R)^4,5-bis-(aminometil)-2,2-dietil-l,3-?dioxolano y*platina(ll) com acido glicõlico (0,34 g, 4,46 mmo le) e com oxido de prata (I) (1,03 g, 4,46 mmole) em uma mistu ra constituída por água (100 ml) e por metanol (10 ml), por um processo idêntico ao descrito no exemplo 1A, para se obter uma quantidade de 0,616 g de (glicolato-O,θ') -/* (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2,2-dietil-l,3-dioxolano-platina(II) no estado sólido e de cor branca, após purificação por CLER preliminar de fase inversa sobre uma carga de sílica ligada Delta pak C18-100A utilizando como fase móvel uma mistura constituída por agua e por metanol (6:4, v/v) .
Rendimento: 6 0 %
IV(KBr): 3422, 3208 cm1 (NH), 1640 cm1 (C=O) RMN-1H(D2O/DSS) : $ 0,91(t,· J= 7,2 Hz, 6 H, 2 CH.^) , 1,73 (q, J = 7,2 Hz, 4 H, 2 CH2), 2,80-2,96 (m, 2 H, 2 CHNH2), 3,29-3,42(m, 2 H,
CHNH2), 4,1O(S, 2 H, CH2), 4,71(m, 2 H, 2 CH, sobreposto com HOD)
DSS(^= 0,015 ppm em D20), utilizado como padrão interno EM^BAR: (M+H)+ = 457(194pt, 33%), 458(195Pt, 34%) e
196
459 25%)
-35-,
Exemplo 9: Síntese de (glicolato-0,0')-/ (4Rf 5R)
4,5'-bíS‘(aminometil) ’-2etil~2metiKL,3-dioxolano /-platina (II) pelo método A.
Fez-se reagir uma quantidade de 1,22 g (1,96 mmole) de cis-di-iodo-Z* (4R, ’5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-etil-2-metil-1,3-dioxolano /-platina(II) com ácido glicólico (0,30 g, 3,92 mmole) e com óxido de prata (I) (0,91 g, 3,92 mmole) em uma mis tura constituída por água (90 ml) e por metanol (10 ml) por um processo idêntico ao descrito no exemplo 1A para se obter uma quantidade de 0,607 g de (glicolato-0,0 ) -£ (4R, ’5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-etil-2-metil-l,3-dioxolano /-platina(II) no es tado sólido e de cor branca após purificação por CLER preliminar de fase inversa sobre uma carga de sílica ligada Delta pak C18100A utilizando como fase móvel uma mistura constituída por ãgua e por metanol (6:4, v/v) .
Rendimento: 70%
IV(KBr): 3425, 3142 cm1 (NH), 1645 cm1 (C=O) RMN-1H(D2O/DSS): é 0,92(t, J = 6,6 Hz, 3 H, CH3), l,43(s, 3 H, CH3), l,75(q, J = 6,6 Hz, 2 H, CH2), 2,78-2,98(m, 2 H, 2 CHNH2), 3,28-3,42(m, 2 H, 2 CHNH2), 4,10(s, 2 H, CH2), 4,72(m, 2 H, 2 CH, sobreposto com HOD)
DSS(&= 0,015 ppm em D2O), utilizado como padrão interno RMN-13C(D2O/DSS): £ 8,25, 24,66, 32,69, 49,42, 49,52, 69,27, 79,04, 79,64, 113,44, 195,44 DSS(<£= 1,600 ppm em D20), utilizado como padrão interno + 1 Q4 195
EMBAR; (M+H) = 443(Pt, 33%), 444(Pt, 34%) e
196
445 ryOpt, 25%)
Fez-se reagir uma quantidade de 1,00 g (1,91 mmole) de cis-di-iodo-Z* (’4R, '5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-propil-l,3-dioxolano j7-platina(II) com acido glicõlico (0,29 g, 3,82 mmo le) e com óxido de prata (I) (0,89 g, 3,82 mmole) em uma mistu ra constituída por agua (90 ml) e por metanol (10 ml) por um processo idêntico ao descrito no exemplo 1A para se obter uma quantidade cfe 0,470 g de (glicolato-0,0*)-/* (4R, 5R)-4,5-bis-(ami nometil)-2-propil-l,3-dioxolano ^/-platina(II) no estado sólido e de cor branca após purificação por CLER preliminar de fase inversa sobre uma carga de sílica ligada Delta pak C18-100A utilizando como fase móvel uma mistura constituída por água e por metanol (5:5, v/v) ,
Rendimento: 56%
IV(KBr): 3422, 3210, 3131 cm’1 (NH) , 1630 cm’1 (C=0) RMN-1H(D2O/DSS)Í 6 0,94(t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH3), l,41(m, 2 H,
CH2), l,68(m, 2 H, CH2), 2,81-2,97(m, 2 H, 2 CHNH2), 3,23-3,34(m, 1 H, CHNH2), 3,34-3,45(m, 1 H, CHNH2), 4,10(s, 2 H, CH2), 4,62(m, 2 H, 2 CH, sobreposto com HOD), 5,19 (t,· J = 4,2 Hz, 1 H, CH)
DSS(^= 0,015 ppm em D20) , utilizado como padrão interno + 194 195
ΕΜ-BAR; (M+H) = 443( Pt, 33%), 444( Pt, 34%) e
196
445Γ Pt, 25%)
Exemplo 11; Síntese de (glicolato-θ,θ')-/ (4R, 5R)T-4,5--bis^(aminometill -2-iscbutil-l, 3-dioxolano /-platina (II) pelo método A.
Fez-se reagir uma quantidade de 1,00 g (1,96 mmole) de cis-di-iodo-Z (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-isobutil-l,3-dioxolano ./-platina(II) com acido glicólico (0,28 g, 3,72 mmo le) e com óxido de prata (I) (0,86 g, 3,72 mmole) em uma mistu ra constituída por água (90 ml) e por metanol (10 ml) por um processo idêntico ao descrito no exemplo 1A para se obter uma quantidade de 0,257 g de (glicolato-Ο,Ο*)-/ (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-isobutil-l,3-dioxolano /-platina(II) no estado sólido e de cor branca após purificação por CLER preliminar de fase inversa sobre uma carga de sílica ligada Delta pak C18-100A utilizando como fase movei uma mistura constituída por água e por metanol (5:5, v/v) .
Rendimento: 3 0 %
IV(KBr); 3430, 3140, 3082 cm”1 (NH), 1653 cm”1 (C=O)
X 194 195
EM-BAR: (M+H) + = 457(Pt, 33%), 458( Pt, 34%) e 196
459 ( Pt, 25%)
Exemplo 12; Síntese de (glicolato-0,0’)-/ (4R,5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-térc-butil-l,3-dioxolano ./-platina(II) pelo método A.
Fez-se reagir uma quantidade de 0,97 g (1,80 mmole) de cis-di-jodo-Z (4R,'5R) -4,5-bis^-(· aminometil) -2-te'rc-butil-l, 3-dioxolano /-platina(II) com acido glicolico (0,27 g, 3,60 mmole)
e com óxido de prata (I) (0,83 g, 3,60 mole)em'w mistura constituída por ãgua (.90 ml) e por metanol (10 ml) por um processo idêntico ao descrito no exemplo IA, para se obter uma quantidade de 0,402 g de (glicolato-Q,0/)-Z (4R,5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-terc-butil-l,3-dioxolano /7-platina(II) no estado sólido e de cor branca, após purificação por CLER preliminar de fase inversa sobre uma carga de sílica ligada DELTA pak C18-100A utilizando como fase móvel uma mistura constituída por agua e por metanol (5:5, v/v).
Rendimento: 4 9 %
IV(KBr); 3486, 3190, 3063 cm_1 (NH), 1645 cm'1 (C=O) EM-BAR: (M+H)+ = 457(194pt, 33%), 458(195Pt, 34%) e
459 (196Pt, 25%)
Exemplo 13A: Síntese de (L-lactato-0,01)-£ (4R,5R)-4,5-bis-(aminometil)-1,3-dioxolano _7-platina(II) pelo método A.
Fez-se reagir uma quantidade de 0,50 g (0,86 mmole) de cis-di-iodo-/* (4R,,5R) -4,5-bis- (aminometil) -1,3-dioxolano J-rplatina(II) com ácido L-lâctico (0,18 g de uma solução a 85% em agua, 1,72 mmole e com óxido de prata (I) (0,40 g, 1,72 mmole) em ãgua (30 ml) por um processo idêntico ao descrito no exemplo 1A para se obter uma quantidade de 0,206 g de (1-lactato-0,0’)-Z* (4R/5R)-4,5-bis-(aminometil)-1,3-dioxolano ^-platina (II) no estado sólido e de cor branca após purificação por CLER preliminar de fase inversa sobre uma carga de sílica ligada Delta pak C18-100A” utilizando-se como fase móvel uma mistu ra constituida por ãgua e por metanol (.93:7, v/v).
-39Rendimento: 58%
IV(KBr); 3426, 3209, 3132 cm’1 (NH), 1628 cm’1 (C=0) RMN^HÍD^/DSS) í S 1,30(d, J = 6,9 Hz, 3 H, CH } , 2,89 (m, 2 H, 2 CHNH2), 3,40 (m, 2 H, 2 CHNH ), 4,17(.q, J = 6,9 Hz, 1H, CHCH3), 4,60(m, 2 H, 2 CH) , 5,05 (s, 2 H, QC^G)
DSS(£ = 0,015 ppm em D2Q), utilizado como padrão interno RMN”13C(D2O/DSS); eí 22,62, 48,47, 48,82, 75,19, 79,53,
79,58, 95,43, 196,47
DSS (-^1,600 ppm em D2O) , utilizado como padrão interno
EM-BAR: (M+H)+ = 415(194Pt, 33%), 416(195Pt, 34%) e
196
417( (t, 25%)
Exemplo 13B; Síntese de (L-lactato-0,01)-/ (4R,5R)-4,5-bis- (aminometil) -1,3-dioxolano j7-platina (II) pelo método
B.
Fez-se reagir uma quantidade de 0,50 g (.0,86 mmole) de cis-diiodo-/* (4R/5R)-4,5-bis-(aminometil)-1,3-dioxolano /-platina(II) com nitrato de prata (0,29 g, 1,72 mmole) e depois fez-se passar a mistura reaccional através de uma coluna de resina de permuta de anioes Amberlite IRA-400 e fez-se reagir tam bem com acido Díãctico (0,14 g de uma solução a 85% em agua, 1,29 mmole) e com lactato de sódio (3,44 ml de uma solução aquo sa 1M) por um processo idêntico ao descrito no exemplo 1B para se obter uma quantidade de 0,085 g de (L-lactato^GrQ')’·/ (4R,5R)-4,5-bis-(aminometil)-1,3-dioxolano /-platina(II) no estado sólido e de cor branca após purificação por um processo idêntico ao descrito no exemplo 13A. Rendimento de 24%,
-40Exemplo 14A; Síntese de (L-lactato-£,o’) -Z ('4R/5R) z
—4,5—bis-(aminometil)-2,2-dimetil-l,3-dioxolano /-platina(II) pelo método A. * 2
Fez-se reagir uma quantidade de 0,50 g (0,82 mmole) de cls-di—iodo/ (4R,'5R)-4,5-bis—(aminometil) -2,2-dimetil-l,3-dioxolano /-platina(II) com acido L-lãctico (0,17 g de uma so lução a 85% em água, 1,64 mmole) e com oxido de prata (I) (0,38 g, 1,64 mmole) em agua (30 ml) por um processo idêntico ao descrito no exemplo 1A, para se obter uma quantidade de 0,265 g de (L-lactato-Ο,Ο')-Z (4R,5R)-4,5-bis-(aminometil)-2,2-dimetil-l,3-dioxolano/-platina(II) no estado sólido e de cor branca após purificação por CLER preliminar de fase inversa sobre uma carga de sílica ligada Delta paK C18-100A utilizando-se como fase móvel uma mistura constituída por ãgua e por metanol (7:3, v/v) . Rendimento:7 3 %
IV(KBr): 3419, 3216, 3131 cm”1 (NH), 1634 cm”1 (C=O) RMN-1H(DMSO-dg/TMS); 6 l,14(d, J = 6,9 Hz, 3 H, CH3), l,37(s, 6 H,
CH3), 2,66(m, 1 H, CHNH2), 2,80(m, 1 H, CHNH2), 3,18(m, 2 H, 2 CHNH2), 3,68(q, J= 6,9 Hz, 1 H, CHCH3), 4,66(m, 2 H, 2 CH), 6,16 (S lr, 1 Η, NH), 6,22(s lr, 1 H,
NH) , 6,48(s lr, 2 H, 2 NH)
RMN—13C(DMSO-dg); 6 21,33, 26,39, 48,01, 48,29, 66,91,
77,49, 77,94, 108,74, 180,70
EM—BAR; (M+H) + = 443(X^Pt, 33%), 444 (x:?DPt, 34%) e
445 (196Pt, 25%)
Exemplo 14B; Síntese de (L-lactato-Q,0* 1) (4R,5R)
-4,5-bis-(aminometil) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxolano Z-platina (II) pelo método B.
Fez-se reagir uma quantidade de 0,50 g (Q,82 jnmole) de cis-di-iodo-Z (4R,.'5R) -4,5-bis-(aminometil) -2,2-dimetil-l, 3-dioxolano Z-platina (II) com nitrato de prata (.0,28 g, 1^.65 mmo le) e depois fez-se passar a mistura reaccional através de uma coluna de resina de permuta de aniões Amberlite IRA-4Q0 e a seguir fez-se reagir com acido L-lãctico (0,13 g de uma solução a 85% em ãgua, 1,23 mmole) e com lactato de sõdio (3,3 ml de uma solução aquosa 1M) por um processo idêntico ao descrito no exem pio 1B para se obter uma quantidade de 0,203 g de (L-lactato-0,0’)-Z (4R,5R)-4,5-bis-(aminometil)-2,2-dimetil-l,3-dioxolano -platina(II) no estado .sólido e de cor branca após purificação por um processo idêntico ao descrito no exemplo 14A, Rendimento de 56%.
Exemplo 15A: Síntese de (L-lactato-Ο,Ο’).-/ (4R,5R)—4,5—bis—(aminometil)-1,3-dioxolano—2-espiro—11-ciclopentano }—platina(II) pelo método A,
Fez-se reagir uma quantidade de 0,50 g (0,79 mmole) de cis-di-iodo-Z (4R,5R)-4,5-bis-(aminometil)-1,3-dioxolano-2— -respiro-l'-ciclopentano _/~pl4tina(II) com ácido L-lãctico (0,25g de uma solução a 85% em água, 2,36 mmole) e com óxido de prata (I) (0,55 g, 2,36 mmole) em uma mistura constituída, por água (.55 ml) e metanol (5 ml) por um processo idêntico ao descrito no exemplo 1A, para se obter uma quantidade de 0,175 g de (L-lacta-42
to-Ο,Ο')-/* (4R,5R)-4,5-bis-(aminometil)-1,3-dioxolano-2-espiro- 6 -11-ciclopentano /-platina (II) no estado .solido e de cor branca apôs purificação por CLER preliminar de fase inversa sobre uma carga de sílica ligada Delta pak C18-100A utilizando-se como fase móvel uma mistura constituída por agua e por metanol (6:4, v/v) ,
Rendimento; 4 7 %
IV(KBr): 3413, 3207, 3143 cm1 (NH) , 1642 cm’1 (C=0)
EM—BAR; (M+H)+ = 469(194Pt, 33%), 470(195pt, 34%) e
196
471( Pt, 25%)
Exemplo 15B; Síntese de (L-lactato-0,0’)(4R,5R)-4,5-bis-(aminometil)-1,3-dioxolano-2-espiro-l’-ciclopentano /-platina (II) pelo método B,·
Fez-se reagir uma quantidade de 0,50 g (0,79 mmole) de cis-di-iodo/ (4R,5R)-4,5-bis-(aminometil)-l,3-dioxolano-2-ess piro-1’-ciclopentano /—platina (II) com nitrato de prata (0,26 g, 1,54 mmole) e depois fez-se passar a mistura reaccional através de uma coluna de resina de permuta de anióes Amberlite IRA-400 e a seguir fez-se reagir com ãcido L-lãctico (0,08 g de uma solução a 85% em agua) e lactato de sódio (3,1 ml de uma solução aquosa 1M) por um processo idêntico ao descrito no exemplo 1B, para se obter uma quantidade de 0,259 g de (L-lactato-0,01)-£ (4R,5R) -4,5-b’is—(aminometil) -1,3-dioxolano-2-espiro-l' -ciclo pentano /—platina(II) no estado sólido e de cor branca após purificação por um processo idêntico ao descrito no exemplo 15A. Rendimento de 70%.
-43Exemplo 16A; Síntese de (L-lactato-0,01) - ciclo-hexa-
no-espiro-2'-Z (4 'R,5 ’R) -4 ’ ,5 '-bis-(aminometil) -1',3'-dioxola no £ -platina(II) pelo método A.,
Fez—se reagir uma quantidade de 0,50 g (0,77 mmole) de cis-di-iodo- ciclo-hexano-espiro-2'~Z (4rR,5,R)-4’,5‘-bis-(aminometil)-11,3'-dioxolano / -platina(II) com acido L-lãcti co (0,16 g de uma solução a 85% em ãgua, 1,54 mmole) e com óxido de prata (I) (0,36 g, 1,55 mmole) em uma mistura constituída por ãgua (110 ml) e por metanol (10 ml) por um processo idêntico ao descrito no exemplo 1A, para se obter uma quantidade de 0,223 g de (L-lactato-Ç>,0')-£ ciclo-hexano-espiro-2’-Z (^’Β-δ'Η,)-4*,5'-bis-(aminometil)-1',31-dioxolano / /-platina(II) no estado sólido e de cor branca após purificação por CLER preliminar dè fase inversa sobre uma carga de sílica ligada Delta pak C18-100A utilizando-se como fase móvel uma mistura constituída por ãgua e por metanol (5:5, v/v).
Rendimento;6 0 %
IV(KBr): 3425, 3219, 3137 cm_1 (NH) , 1630 cm”1 (C=0)
EM-BAR: (M+H)+ = 483(194pt, 33%), 484(195pt, 34%) e
485(196Pt, 25%)
Exemplo 16B: Síntese de (L-lactato-0,01)- ciclo-hexano-espiro-2'-Z (4*R,5’R)-4’,5'-bis-(aminometil)-1',3'-dioxolano J -platina(II) pelo método B,
Fez-se reagir uma quantidade de 0,5Q g (0,77 mmole) de cis-di-iodo- ciclo-hexano-espiro-2'-Z (4rR,5'R)—4’,5'-bis-44C
-(aminometil)-l',3'-dioxolano J -platina(II) com nitrato de pra * ta (0,26 g, 1,53 mmole) e depois fez-se passar a mistura reaccio nal através de uma coluna de resina de permuta de anioes Amberli te IRA-400 e a seguir fez—se reagir com ácido L-lâctico (0,12 g de uma solução a 85% em agua, 1,15 mmole) e com lactato de sódio (3,1 ml de uma solução aquosa 1M) por um processo idêntico ao descrito no exemplo 1B para se obter uma quantidade de 0,176g de (L-lactato-Q,0’) - ciclo-hexano-espiro-21(4'R,5’R)-4’,5’-bis-(aminometil)-1',3’-dioxolano ] -platina(II) no estado sólido e de cor branca após purificação por um processo idêntico ao descrito no exemplo 16A. Rendimento de 47%.
Exemplo 17A: Síntese de (L-lactato-0,0’)-/ (4R,5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-meti1-1,3-dioxolano /-platina(II) pelo método A,
Fez—se reagir uma quantidade de 0,50 g (0,84 mmole) de cis-di-iodo-/* (4R,5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-metil-l,3-dioxolano /-platina(II) com ácido L-lãctico (0,018 g de uma solução a 85% em água, 1,68 mmole) e com óxido de prata (I) (0,39 g,
1,68 mmole) em uma mistura constituída por água (30 ml) por um processo idêntico ao descrito no exemplo 1A, para se obter uma quantidade de 0,207 g de (L-lactato-0',01) (4R,5R)-4,5—bis-(aminometil-2-metil-l,3-dioxolano /-platina(II) no estado sóli do e de cor branca após purificação por CLER preliminar de fase inversa sobre uma carga de sílica ligada Delta pak C18-100A utilizando-se como fase móvel, uma mistura constituída por agua e por metanol (9;1, v/v),
Rendimento; 5 7 %
-45IV(KBr): 3426, 3214, 3143 cm1 (NH), 1623 cnT1 (C=Q) RMN-1H(D2O/DSS) ; S l,30(d, J= 6,9 Hz, 3 H, CH3), 1,40(d,
J= 4,8 Hz, 3 H, CH3), 2,88(m, 2 H, 2 CHNH2),
3,30(m, 1 H, CHNH2), 3,41(m, 1 H, CHNH2),
4,17(q, J = 6,9 HZ, 1 H, CHCH3), 4,63 ta, 1 H,
CH), 4,70 ta, 1 H, CH, sobreposto com HQD),
5,28(q, J = 4,8 Hz, 1 H, CH)
DSS(S= 0,015 ppm em D2O), utilizado como padrão interno . 194 195
EM-BAR; (M+H)+ = 429( Pt, 33%), 430(Pt, 34%) e
196
431(y°Pt, 25%)
Exemplo 17B: Síntese de (L-lactato-C,Q')-Z (4R,5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-metil-l,3-dioxolano /-platina(II) pelo método B.
Fez-se reagir uma quantidade de 0,50 g (0,84 mmole) de cis-di-iodo-Z (4R,5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-metil-l,3-dioxo lano /-platina(II) com nitrato de prata (0,28 g, 1,65 mmole) e depois fez-se passar a mistura reaccional através de uma coluna de resina de permuta de anioes Amberlite IRA—400 e a seguir fez-se reagir com acido L—láctico (0,09 g de uma solução a 85% em ãgua, 0,84 mmole) e com lactato de sódio (3,4 ml de uma solução aquosa 1M) por um processo idêntico ao descrito no exemplo 1B, para se obter uma quantidade de 0,275 g de (L-lactato-Ο,Ο1)•?Z (4R,5R)^4,5-bis-(aminometil)-2-metil-l,3-dioxolano / -platina (II) no estado solido e de cor branca apôs purificação por um processo idêntico ao descrito no exemplo 17A, Rendimento de 76.,
Exemplo 18A: Síntese de (L—lactato—0,01)-/ (4R 5R)-4,5-
-bis-(aminometil)-2-etil-l,3-dioxolano /-platina(II) pelo meto- do A.
Fez—se reagir uma quantidade de 0,50 g (0,82 mmole) de cis-di-iodoZ (4R, 5R)-4,5-bis-(aminQ;metil)-2-etil-l,3-dioxolano/-platina (II) com ácido L-lãctico (0,26 g de uma solução a 85% em agua, 2,46 mmole) e com oxido de prata (I) (.0,57 g, 2,46 mmole) em agua (30 ml) por um processo idêntico ao descrito no exemplo 1A para se obter uma quantidade de 0,267 g de (L-lactato-Ό,Ο’)-/* (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-etil-l,3-dioxo lano /—platina (II) no estado solido e de cor branca ap<5s purifi_ cação por CLER preliminar de fase inversa sobre uma carga de sí lica ligada Delta pak C18-100A” utilizando-se como fase movei uma mistura, constituída por agua e por metanol (8:2, v/v) . Rendimento: 73%
IV(KBr): 3405, 3209, 3138 cm1 (NH), 1636 cm1 (C=O) RMN^HÍD^/DSS) --S 0,94(t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2'CH3) , 1,30(d, J= 6,9 Hz, 3 H, CH3), l,73(dq, ' J = 4,5 Hz, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH3), 2,88 (m, 2 H, 2 CHNH2), 3,31 (m, 1 H, CHNH^ , 3,41(m, 1H, CHNH2), 4,17(q,J= 6,9 Hz, 1 H, CHCH3), 4,62(m, 1 H, CH), 4,70 (m, 1 H, CH, sobreposto com HOD), 5,15(t, J = 4,5 Hz, 1 H, CH),
DSS(£> = 0,015 ppm em D20), utilizado como padrão interno
FAB—MS; (M+H)+ = 443(194Pt, 33%), 444(195Pt, 34%) e
96
445C °Pt, 25%)
-$ΊExemplo 18B: Síntese de (L-lactatot-O/O1)-/* ('4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil) -2-etil-l, 3-dioxolano ./-platina (II) pelo
* método B.
Fez-se reagir uma quantidade de 0,50 g (0,82 mmole) de cis-di-iodo—/* (4r, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-etil-l,3-dioxolano ./-platina(II) com nitrato de prata (0,27 g, 1,61 mmole) e depois fez-se passar a mistura reaccional através de uma coluna de resina de permuta de aniões Amberlite IRA-400 e a seguir fez-se reagir com ácido L-láctico (0,09 g de uma solução a 85% em água, 0,82 mmole) e com lactato de sódio (3,3 ml de uma solução aquosa 1M) por um processo idêntico ao descrito no exemplo 1B, para se obter uma quantidade de 0,279 g de (L—lactato-Ο,Ο’)-/ (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-etil-l,3-dioxolano y-platina(II) no estado sólido e de cor branca após purificação por um processo idêntico ao descrito no exemplo 18A. Ren dimento de 77%,
Exemplo 19A: Síntese de (L-lactato-OjO1)-Z (4R, 5R)-4,5-dois- (aminometil) -2-isopropil-l, 3-dioxolano ./-platina (II) pelo método A.
Fez-se reagir uma quantidade de 0,50 g (0,80 romole) de cis-di-iodo-/' (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-isopropil-l,3-dioxolano ./-platina(II) com ácido L-láctico (0,26 g de uma solução. a 85% em água, 2,41 mmole) e com óxido de prata (I) (0,56 g, 2,41 mmole) em uma mistura constituída por água (55 ml) e por metanol (5 ml) por um processo idêntico ao descrito no exemplo
-481Α, para se obter uma quantidade de 0,227 g de (L-lactato-0,0')-O5* (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-isopropil-l,3-dioxolano/-pia tina(II) no estado sólido e de cor branca após purificação por CLER preliminar de fase, inversa sobre uma carga de sílica ligada Delta pak C18—100A utilizando—se como fase móvel uma mistu ra constituída por égua e por metanol (.7; 3, v/v)
Rendimento: 62%
IV(KBr): 3425, 3212, 3136 cm’1 (NH), 1634 cm’1 CC=O)
EM-BAR: (M+H)+= 457(194Pt, 33%), 458(195pt, 34%) e
196
459 ( y°Pt, 25%)
Exemplo 19B: Síntese de (L-lactato-0,01 )-Z* (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-isopropil-l,3-dioxolano ./-platina(II) pelo método B.
Fez-se reagir uma quantidade de 0,50 g (0,80 mmole) de cis-di-iodo-/* C4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-isopropil-l,3-dioxolano y-platina(II) com nitrato de prata (0,27 g, 1,59 mmo le) e depois fez-se passar a mistura reaccional através de uma coluna de resina de permuta de anióes Amberlite IRA-400 e a seguir fez-se reagir com ãcido L—láctico (0,09 g de uma solução a 85% em agua, 0,82 mmole) e com lactato de sódio (3,2 ml de uma solução aquosa 1M) por um processo idêntico ao descrito no exem pio 1B, para se obter uma quantidade de 0,310 g de (L-lactato-0,0’)~f (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-isopropil-l,3-dioxolano /-platina(II) no estado sólido e de cor branca após purifica ção por um processo idêntico ao descrito ao exemplo 19a„ Rendimento de 85%.
-49Exemplo 20? Síntese de cis-cic.lobutano—1,1-dicarboxi-
lato-'^ (4R, SR) -4,S^bisr/aminometil) -1,3-dioxolano'^-platina(II) pelo método C,
Preparou^se uma suspensão de 'cis-di-iodo-/^ (4R, 5R) t4,5-bis-(aminometil)-Ί,3-dioxolanoJT-platina(II) (2/00 g, 3,4 mmole) e sal de diprata do acido 1,1-ciclobutano-dic.arboxílico (1,23 g, 3,4 mmole) em agua (400 ml) e agitou-se ã temperatura de 60° durante 16 horas ao abrigo da luz. Filtrou-se o iodeto de prata resultante através de uma almofoda de celite e depois filtrou-se novamente o filtrado utilizando um filtro de poros minúsculos (0,22^am) . Concentrou-se. o filtrado a pressão reduzida até ao volume de 10 ml e a seguir procedeu-se â filtração dos cristais resultantes para se obter uma quantidade de 0,764 g de cis-ciclobutano-1,1-dicarboxilato-/* (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil) -1,3-dioxolano ./-platina(II).
Rendimento: 46%
IV(KBr): 3432, 3239, 3191- 3126 cm1 (NH), 1634, 1590 cm_1 (C=0) RMN-13C(DMSO-d6): 14,85, 30,32, 47,75, 55,43, 78,37,
93,87, 177,30
Analise elementar:
Calcd. para C^B^gN^Pt: C.28,15, H 3,87, N 5,97 (%) Encontrado: C 28,20, H 3,88, N 5,86 (%) + 194 195
EM—BAR; (M+H) = 469(x Pt, 33%), 470(x Pt, 34%) e 471 (196Pt, 25%)
Exemplo 21; Síntese de cis-cic.lobutano-1, l-dicarboxilato £ (4s, 5S)-4,5-bis-(aminometil)-1,3-dioxolanoJT^PÍa-tina (II)
pelo método C,
Fez-^se reagir uma quantidade de 2,00 g de cis-di-iodo-Z (4S., 5S) -4,5-bis-(aminometil)’'l,3-dioxolano ./-platina (II) com o sal de diprata do acido 1,1-ciclobutano-dicarboxilico por um processo idêntico ao descrito no exemplo 20, para se obter 0,78 g de cis-cic.lobutano-l,l-dicarboxilato-Z (4^3, 5S)-4,5~bis-(aminometil)-1,3-dioxolano./-platina (II).
Rendimento:4 8 %
Analise elementar:
Calcd. para C^H-^l^OgPt: C 28,15, H 3,87, N 5,97 (%)
Encontrado: C 28,10, H 3,83, N 5,80 (%) Em-BAR: (M+H)+ = 469 (194Pt, 33%)[-, 470(195pt, 34%) e 471
196 ( Pt, 25%)
Exemplo 22: Síntese de cis_-cic.lobutano-l,l-dicarboxilato-Z (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-metil-l,3-dioxolano ./-platina(II) pelo método C.
Preparou-se uma suspensão de cis-di-iodo-Z (4r, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-metil-l,3-dioxolano ./-platina (II) (l,00g, 1,7 mmole) e sal de diprata do ãcido 1,l-ciclobutano-dicarboxílico (0,60 g, 1,7 mmole) em água (170 ml) e agitou-se ã tempera tura de 60° durante 16 horas ao abrigo da luz. Filtrou-se o iodeto de prata resultante através de uma almofada de celite e depois filtrou-se novamente o filtrado utilizando um filtro de poros minúsculos (0,22 um). Concentrou-se o filtrado a pressão re
-51ς duzida até ao volume de 30. ml e a seguir purificou-se o concentrado por CLER preliminar de fase inversa sobre uma. carga de sí lica ligada Delta pak C18-100A utilizando como fase móvel uma mistura constituída por água e por metanol (8:2, v/v), para se obter uma quantidade de 0,446 g de cis-ciclobutano-1,1-dicarbo xilato-Z (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-metil-l,3-dioxolano J—platina(II) no estado sólido e de cor branca.
Rendimento: 5 5 %
IV(KBr)í 3447, 3218, 3132 cm”1 (NH), 1634 cm”1 (C=O)
RMN-13C(DMSO-dr): & 14,82, 19,49, 30,21, 30,39, 47,87, 47,98, ~o
55,42, 77,61, 79,73, 100,44, 177,29
Análise elementar:
Calcd. para C12H20N2O6Pt: C 29,82, H 4,17, N 5,80 (%) Encontrado: C 29,69, H 4,29, N,5,57 (%) EM-BAR: (M+H)+= 483(194Pt, 33%), 484(195Pt, 34%) e
485(196Pt, 25%)
Exemplo 23: Síntese de cis-ciclobutano-1,1-djcarboxilato-Z (4Sj 5S^)-4,5-bis-(aminometil)-2-metil-l,3-dioxolano J7-platina(ll) pelo método C.
Fez-se reagir uma quantidade de 1,00 g de cis-di-iodo-Z (4S, 5S)-4,5-bis-(aminometil)-2-metil-l,3-dioxolano J^plati na(II) com o sal de diprata do ácido 1,1-ciclobutano-dicarboxílico por um processo idêntico ao descrito no exemplo 22 para se obter uma quantidade de 0,435 g de cis-ciclobutano-1,1-dicarboxilato-Z C4|L· 5â) ^4,5-bis- (aminometil) -2-metil-l,3-dioxolano /-platina(II) .
-52c %
Rendimento; 54%
Análise elementar:
Calcd. para C12N2QN206Pt: C 29,82, H 4,17, N 5,80 (%)
Encontrado; C 29,68·., H 4,25, N 5,70 (%) EM-BAR; (M+H)+= 483(194Pt, 33%), 484 (195pt, 34%) e
196
485 ( Pt, 25%)
Exemplo 24; Síntese de cis-ciclobutano-l,1-dicarboxilato-/* (4R, 5R) -4,5-bis- (aminometil) -2— etil-^1,3-dioxolano _7-pla tina(II) pelo método C.
Fez-se reagir uma quantidade de 1,50 g de cis-di-iodo -/* (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-etil-l,3-dioxolano ./-platina (II) com o sal de diprata do acido 1,1-ciclobutano-dicarboxílico por um processo idêntico ao descrito no exemplo 20 para se obter uma quantidade de 0,693 g de cis-ciclobutano-l,1-dicarboxilato-/* (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-etil-l,3-dioxolano J-platina(II) com o aspecto de cristais incolores.
Rendimento: 5 7 %
IV(KBr): 3446, 3189, 3072 cm’1 (NH), 1609 cm’1 (C=O) RMNt13C(DMSO-dr): 6 7,63, 14,79, 26,33, 30,27, 47,90, 47,98, —o
55,40, 77,70, 79,52, 104,08, 177,24 Analise elementar;
Calcd, para c13H22N2°6Pt: C 31,39, H 4,46, N 5,63 (%) Encontrado: C 31,60, H 4,23, N 5,85 (%) EM-BAR: (M+H)+ = 497 (194pt, 33%), 498 (195Pt, 34%) e
196
499 ( Pt, 25%)
Exemplo 25; Síntese de cis-ciclobutano—111-djcarboxi-
lato-/* (4S, 5S)-4,5-bis-(aminometil)—2-etil-lr3-dioxolanoJ-platina(II) pelo método C.
Fez-se reagir uma quantidade de 1,50 g de cis—di-iodo-Z (4S, 5S) -4,5-bis- (aminometil) -2-etil-l,3-dioxolano J^-platina (II) com o sal de diprata do acido 1,1-ciclobutano-dicarboxílico por um processo idêntico ao descrito no exemplo 20 para se obter uma quantidade de 0,680 g de' cis-ciclobutano-1,1-dicarboxilato—Z (4S, 5£)-4,5-bis-(aminometil)-2-etil-l,3-dioxolano j-platina(II).
Rendimento: 56%
Analise elementar;
Calcd. para c13H22N2°6Pt: C 31,39, H 4,46, N 5,63 (%) Encontrado: C 31,52, H 4,15, N 5,79 (%) ΕΜ-BAR; (M+H)+ = 497(194Pt, 33%), 498(195pt, 34%) e
196
499 r^Pt, 25%)
Exemplo 26; Síntese de cis-ciclobutano-1,l-dicarboxjlato-/ (4R,5R)—4,5-bis—(aminometil)-2,2-dimetil-l,3-dioxolano /—platina(II) pelo método C.
Fez-se reagir uma quantidade de 1,30 g de cis-di-iodo-/* (4R, 5R)-4,5—bis-(aminometil)—2,2-dimetil-l,3-dioxolano ./'-pia tina(II) com o sal de diprata do acido 1,1-ciclobutano-dicarboxílico por um processo idêntico ao descrito no exemplo 20 para se obter uma quantidade de 0,586 g de cis-ciclobutano-1,1-dicar
boxilato-/ (4R, 5R)-4,5-bis—(aminometil)-2,2-dimetil-l,3-dioxo lano /-platina(II) com o aspecto de cristais brancos.
Rendimento: 55%
IV(KBr): 3424, 3239, 3084 cm”1 (NH), 1616, 1587
RMN-13C(DMSO-d,): 6 14,86, 26,41, 30,29, 48,47,
-“O cm1 (C=O)
55,44, 78,18,
108,32, 177,28
Analise elementar:
Calcd. para ci3N22N2<96Pt ’ C 31,39, H
4,46, N 5,63 (%)
4,50, N 5,55 (%)
Exemplo 27: Síntese de cis-ciclobutano-l,1-djcarboxilato-/ (4S_, 5S) -4,5-bis- (aminometil) -2,2-dimetil-l,3-dioxolano /-platina(II) pelo método C.
Fez-se reagir uma quantidade de 1,30 g de cis-di-iodo-/ (4£[, 5Sj -4,5-bis- (aminometil) -2,2-dimetil-l, 3-dioxolano /-platina(II) com o sal de diprata do ácido 1,1-ciclobutano-dicarboxílico por um processo idêntico ao descrito no exemplo 20 para se obter uma quantidade de 0,573 g de cis-ciclobutano-l,1-dicarboxilato-/ (4S, 5S)-4,5-bis-(aminometil)-2,2-dimetil-l,3-dioxolano /-platina (II) .
Rendimento: 5 4 %
Análise elementar;
Calcd. para C^N^N^Pt; C 31,39, H 4,46, N 5,63 (%) Encontrado: C 31,31, H 4,32, N 5,50 (%) 1 ΛΑ ιοκ
EM-BARí (M+H)+ = 497( Pt, 33%), 498(Pt, 34%) e
499(196Pt, 25%)
-55¢Exemplo 28: Síntese de cis-ciclobutano-1,1-dicarboxilato—/* ('4R, 5R) —4,5—bis— (aminometil) —2—isopropil-l, 3-dioxolano /-platina (II) pelo método C,
Fez-se reagir uma quantidade de 1,50 g de cís-di-iodo(4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-isopropil-l,3-dioxolano /-platina(II) com o sal de diprata do acido 1,1-ciclobutano-dicarboxílico por um processo idêntico ao descrito no exemplo 20 para se obter uma quantidade de 0,63 g de cis-ciclobutano-1,1-dicarboxilato-/' (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)—2-isopropil-l,3-dioxolano /-platina(II) com o aspecto de cristais brancos.
Rendimento: 51%
| IV (KBr): 3433, | 3189, 3070 | -1 cm | (NH), 1608, 1593 cm'1 | (C=O) | |
| RMN-13C(DMSQ-dg) | i:$ 14,80, | 16,39, | 16,44, 30,17, | 30,37, | 31,32, |
| 47,83, | 48,03, | 55,41, 77,92, | 79,48, | 106,83, |
177,24
Analise elementar:
Calcd. para C14H24N2O6Pt: C 32,88, H 4,73, N 5,48 (%)
Encontrado: C 33,12, H 4,39, N 5,35 (%)
EM-BAR: (M+H) + = 511(194Pt, 33%), 512(195Pt, 34%) e
513(196Pt, 25%)
Exemplo 29: Síntese de cis-ciclobutano-1,1-dicarboxilato-/“ (4S, 5S)-4,5-bis-(aminometil)-2-isopropil-l,3-dioxolano /-platina(II) pelo método C.
Fez—se reagir uma quantidade de 1,50 g de' cis-di-iodo-56c
-/* (4S» 5ê.) ~4,5-bis- (aminometil) -2-lsopropil-l,3-dioxolano ,7-pla « % tina(II) com o sal de diprata do acido 1,1—ciclobutano-dicarboxílico por um processo idêntico ao descrito no exemplo 20, para se obter uma quantidade de 0,57 g de cis-ciclobutano-1,1-dlcarboxilato—£ ('4R, 5R) -4,5-bis— (aminometil) -2—isopropil—1,3-dioxolano /-platina (II) .
Rendimento: 4 6 %
Análise elementar :
Calcd, para c 14 H24N2°6Pt: C 32,88, H 4,73, N 5,48 (%) Encontrado: C 33,10, H 4,50, N 5,40 (%) 194 195
EM-BAR: (M+H)+ = 511(Pt, 33%), 512(Pt, 34%) e
196
513(±3DPt, 25%)
Exemplo 30: Síntese de cis-ciclobutano-1,1-dicarboxilato-Z* (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-l,3-dioxolano-2-espiro-l’-ciclopentano _7-platina(II) pelo método C.
Fez-se reagir uma quantidade de 1,50 g de' cis-di-iodo-/* (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-l,3-dioxolano-2-espiro-T’-ciclopentano ./-platina (II) com o sal de diprata do ácido 1,1-ciclobutano-dicarboxílico por um processo idêntico ao descrito no exemplo 20, para se obter uma quantidade de 0,561 g de cis-ciclo butano-1,1-dicarboxilato-/ (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-1,3-dioxolano-2-espiro-lr-ciclopentano ./-platina(II) com o aspecto de um po..branco.
Rendimento; 4 5 %
IV(KBr): 3445, 3190, 3085 cm’1 (NH) , 1615 01^(0=0)
-57RMN—13C(DMSO-dg); 8 15,26, 23,30, 30,72,
*
78,34, 118,69, 178,13
Analise elementar:
Calcd, para C 34,42,
Encontrado; C 34,78, + 194 . 195
EM-BAR; (M+H) * 523( Pt, 33%), 524 ( Pt,
H 4,62, N
K 4,84, N
34%) e
5,35 (%)
5,08 (%)
196
525ryDpt, 25%)
Exemplo 31: Síntese de cis-ciclobutano-l,l-dicarboxiI lato-Z* (4S, 5S)-4,5-bis-(aminometil)-l,3-dioxolano-2~espiro-l -ciclopentano /-platina(II) pelo método C.
Fez-se reagir uma quantidade de 1,50 g de cis-di-iodo
I
-£ (4S, 5S)-4,5-bis-(aminometil)-1,3-dioxolano-2-espiro-l -ciclopentano /-platina(II) com o sal de diprata do ácido 1,1-ciclobutano-dicarboxílico por um processo idêntico ao descrito no exemplo 20, para se obter uma quantidade de 0,665 g de cis-ciclobutano-1,1-dicarboxilato-/ (4S, 5S) -4,5-bis- (aminometil) -1,.3
I
-dioxolano-2-espiro-l -ciclopentano /-platina(II).
Rendimento: 5 4 %
Análise elementar;
Calcd. para c15H24N2°6Pt: C 34,42, H 4,62, N 5,35 (%)
Encontrado: C 34,78, H 4,56, N 5,20 (%) + 1Q ZL 19 5
EM-BAR: (M+H) = 523 (x**Pt, 33%), 524(JPt, 34%) e
525(195Pt, 25%)
Exemplo 32: Síntese de cis-clclobutano-1,1-dicarboxiI lato-Z* (4r, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-l,3-dioxolano-2-espiro-l ciclo-hexano _7-platina(II) pelo método C.
Fez-se reagir uma quantidade de 1,50 g dé cis-di-iodo-Z (4R, 5R)-4,5-bis—(aminometil)-l,3-dioxolano-2-espiro-l —ciclo—hexano J7~platina(II) com o sal de diprata do acido 1,1—ciclobutano—dicarboxílico por um processo idêntico ao descrito no exemplo 20, para se obter uma quantidade de 0,510 g de cis-ciclobutano-1,l-dicarboxilato-Z* (4R, 5R)-4,5-bis-(aminome1 til)-l,3-dioxolano-2-espiro-l -ciclo-hexanoy-platina(II) com o aspecto de um pó branco.
Rendimento: 41%
IV(KBr): 3445, 3190, 3069 cm1 (NH), 1607 cm1 (C=O) RMN—13C(DMSO-dg): $ 14,82, 23,32, 24,41, 30,26, 35,55, 48,60, 55,42, 77,84, 108,72, 117,24
Analise elementar:
Calcd. para c16H26N2O6Pt; C 35i1Qi H 4,88, N 5,21 (%) Encontrado: C 35,71, H 4,53, N 5,05 (%) + 194 1q ς
EM—BAR: (M+H) = 537(Pt, 33%), 538(Pt, 34%) e
539(196Pt, 25%)
Exemplo 33; Síntese de cis-malonato-Z (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-1,3-dioxolano Z~platina(II) pelo método C.
Preparou-se uma suspensão de cis-di-iodo-Z (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-1,3-dioxolano Z-platina(II) (1,00 g, 1,72 mmole) e sal de diprata do ácido malónico (0,55 g, 1,72 mmole) em agua (150 ml) e agitou-se ã temperatura de 60° durante 16 ho ras e ao abrigo da luz. Filtrou-se o iodeto de prata resultante
-59através de uma almofada de celite e depois filtrou-se noyamente o filtrado utilizando úm filtro de poros minúsculos CO,22
jjio.) , Concentrou—se o filtrado a pressão reduzida atê ao volume de 10 ml e depois procedeu-se ã. filtração dos cristais brancos resultantes para se obter uma quantidade de 0,498 g de cis-malonato-/ (4R, 5R) -4,5-bis- (aminometil) -1,3-dioxolano ./-platina (II), Purificou-se o licor mãe por CLER preliminar de fase inversa sobre uma carga de sílica ligada Delta pak C18-100A uti lizando como fase movei uma mistura constituída por agua e por metanol (9:1, v/v), para se obter uma quantidade de 0,104 g de um produto adicional.
Rendimento: 81%
IV(KBr); 3481, 3243, 3172, 3048 cirT1 (NH) , 1652, 1606 cm”1 (C=O) RMN-1H(DMSO-dg/TMS); έ 2,62(m, 2 H, 2 CHNH2), 3,04(m, 2 H, 2
CHNH2), 3,26 (s, 2 H, CH2), 4,41(m, 2 H,
CH) , 4,94 (s, 2 H, OCH2O), 5,38(s lr,
H, 2 NH), 5,47(s lr, 2 H, 2 NH)
RMN-13C(DMSO-dg): <$47,54, 50,22, 78,30, 93,86, 174,01 + 194 19 ς
EM—BAR: (M+H) = 429( Pt, 33%), 430(Pt, 34%) e
431(196Pt, 25%)
Exemplo 34; síntese de cis-malonato-Z (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-metil-l,3-dioxolano /-platina(II) pelo método C.
Fez-se reagir uma quantidade de cis-di-iodo-Z ( 4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-metil-l,3-dioxolano /-platina(II) (1,00 g, 1,68 mmole) com sal de diprata do acido malónico (0,53 g,
-601,68 mmole) em âgua (150 ml) por um processo idêntico ao descrito no exemplo 33, para se obter uma quantidade de 0,239 g
de cis-malonato—Z (4r, '5R)-4,5-bis- (aminometil) —2-metil-l,3-dioxolano /-platina (II). . Purificou-se o licor mãe por CLER preliminar de fase inversa sobre uma carga de sílica ligada Delta ipak C18-100A utilizando como fase móvel.'uma mistura constituída por âgua e por metanol (9:1, v/v), para se obter uma quantidade de 0,361 g de um produto adicional.
Rendimento: 81%
IV(KBr): 3454, 3383, 3214, 3065 cm’1 (NH), 1643-1555 cm_1 (C-O) RMN-1H(DMSO-d6/TMS) : <5 l,27(d, J= 4,8 Hz, 3 H, CH3) , 2,60(m,
H, 2 CHNH2), 2,94(m, 1 H, CHNH ), 3,05(m, 1 H, CHNH2) , 3,26 (s, 2 H, CH^ , 4,36(m, 1 H, CH), 4,61(m, 1 H, CH),
5,16 (q,· J = 4,8 Hz, 1 H, CH) , 5,31(s lr,
Η, NH), 5,48(s lr, 3 H, 3 NH)
RMN-13C(DMSO-d6): <519,54, 47,75, 47,81, 50,21, 77,50, 79,72, 100,44, 174,03 + 194 195
EM-BAR: (M+H) = 443(Pt, 33%), 444(Pt, 34%) e
196
445 (XybPt, 25%)
Exemplo 35: Síntese de cis-malonato-Z* (4r, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-etil-l,3-dioxolano /-platina(II) pelo meto do C.
Fez-se reagir uma quantidade de cis-dj-iodo-Z (4r, 5R)-4,5-bisv (aminometil) -2-etil-l,3-dioxolano /-platina(II) (1,00 g,
1,64 mmole) com sal de diprata do acido malónico (0,52 g, 1,64
-61( mmole) em agua (150 ml) por um processo idêntico ao descrito no exemplo 33,. para se obter uma quantidade de 0,242 g de cis-malonato-/ (4R, 5R) -4,5-bis—(aminometil) -2-etil-l,3-dioxolano /-platina(II). Purificou-se o licor mãe por CLER preliminar de fase inversa sobre uma carga de sílica ligada Delta pak C18-100A utilizando como fase móvel uma mistura constituída por agua e por metanol (7:3, y/v), para se obter uma quantidade de 0,430 g de um produto adicional..
Rendimento: 89%
IV(KBr): 3447, 3214, 3120 cm’1 (NH), 1628 cm’1 (C=O) RMN-1H(DMSO-d6/TMS): 0,87(t, J= 7,5 Hz, 3 H, CH3), l,58(dq,
J = 4,5 Hz, J = 7,5 Hz, 2 H, CH^CH.^ , 2,59(m, 2 H, 2 CHNH2), 2,97(m, 1H, CHNH2), 3,08(m, 1 H, CHNH2), 3,26 (s, 2 H, CH2) , 4,33(m, 1 H, CH), 4,57(m, 1 Ξ, CH), 5,00 (t, J - 4,5 Hz, 1 H, CH) , 5,29 (s lr, 1 H, NH), 5,46(s lr, 3 H, 3 NH)
RMN-13C(DMSO-dg): $ 7,65, 26,35, 47,74, 47,84> 50,21, 77,65, 79,50, 104,12, 174,04 + 194 195
ΕΜ-BAR: (M+H) = 457(Pt, 33%), 458(Pt, 34%) e
196
459 ( °Pt, 25%)
Exemplo 36: Síntese de cis-malonato-/* (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2,2-dimetil-l,3-dioxolano /-platina(II) pelo método C.
Fez-se reagir uma quantidade de cis-di-iodo-/ ( 4R, ’5R)•v4,5—bis— (aminometil) —2,2-dimetil-l, 3-dioxolano /-platina(II) (0,70 gf 1,15 mmole) com sal de diprata do acido malónico (0,37
-62-j g, 1,15 mmole) em água (100 ml) por um processo idêntico ao des crito no exemplo 33, para se obter uma quantidade de 0,259 g de cis-malonato—/ C4R, 5R)-4,5-bis—(aminometil)-2,2-dimetil-l,3-dioxolano /-platina(II), Purificou—se o licor mãe por CLER pre liminar de fase inversa sobre uma carga de sílica ligada Delta pak C18-100A utilizando como fase movei uma mistura constituída por agua e por metanol (7:3, v/v), para se obter uma quantidade de 0,206 g de um produto adicional.
Rendimento: 8 9 %
IV(KBr); 3445, 3207, 3107 cm”1 (NH), 1627 cm”1 (C=0)
RMN-1H(DMSO-dg/TMS) : S 1,34 (s, 6 H, 2 CH^) , 2,56 (m, 2 H,
CHNH2), 3,02(m, 2 H, 2 CHNH2), 3,26 (s, 2 H, CH2), 4,45(m, 2 H, 2 CH), 5,45 (s largo, 2 H, 2 NH), 5,56(s lr, 2 H, 2 NH)
EM-BAR: (M+H)+ = 457(194Pt, 33%), 458(195Pt, 34%) e 459(196Pt, 25%)
Exemplo 37: Síntese de cis-malonato-Z (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2,2-dietil-l,3-dioxolano /-platina(II) pelo método C.
Fez-se reagir uma quantidade de cis-di-iodo-/ ( 4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano J7-platina(H) (1,00 g, 1,57 mmole) com sal de diprata do ácido malõnico (0,50 g,
1,57 mmole) em água (200 ml) por um processo idêntico ao descrito no exemplo 33, para se obter uma quantidade de 0,533 g de cis—malonato—Z (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)—2,2-dietil-l,3-dioxolano /-platina (II) com o aspecto de cristais brancos.
-63Rendimento; 70%
IV(KBr): 3440, 3200, 3053 cm1 (NH) , 1611 cm1(C=O)
IwAíDMSO-dg/TMS) : 8 0,84(t, J = 7,2 Hz, 6 H, 2 CH3)
J= 7,2 Hz, 4 H, 2 CH2), 2,55(m, 2H,
CHNH2), 3,05(m, 2H, 2 CHNH2), 3,25 (s,
H, CH2), 4,43 (m, 2 H, 2 CH), 5,38 (s lr,
H, 2 NH) , 5,50 (s lr, 2 H, 2 NH)
RMN’-13C(DMSO-dg) ? 8 7,77, 29,65, 48,33, 50,24, 78,63, 112,06, 174,01
EM-BAR; (M+H)+ = 485(194Pt, 33%), 486(195pt, 34%) e 487
196 (Pt, 25%)
Exemplo 38? Síntese de cis-malonato-/ (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-isopropil-l,3-dioxolano ^-platina(II) pelo método C.
Fez-se reagir uma quantidade de cis-di-iodo/ (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-isopropil-l,3-dioxolano ./-platina (II) (l,oo g, 1,61 mmole) com sal de diprata do ácido malónico (0,51 g, 1,61 mmole) em água (150 ml) por um processo idêntico ao descrito no exemplo 33 para se obter uma quantidade de 0,324 g de cis-malonato-Z (4R, 5R) -4,5-bis- (aminometil) -2-isopropil-l,3-dioxolano J^-platina(II), Purificou-se o licor mãe por CLER preliminar de fase inversa sobre uma carga de sílica ligada Delta pak C18-100A utilizando como fase móvel uma mistura constituída por água e por metanol (6;4, v/v) para se obter uma quantidade de 0,350 g de um produto adicional.
Rendimento ? 8 9 %
IV(KBr)? 3431, 3205, 3049 cm_1 (NH, 1612 cm1 (C=O)
RMnA (DMSO-dg/TMS) : b 0,87 (d, J = 6,6 Hz
H, 2 CH )
(m, 1 H, CH(CH3)2) , 2,59 (m, 2H,
CHNH2), 2,98(m, 1 H, CHNH2), 3,09(m,
H, CHNH2), 3,26 (s, 2H, CH2), 4,31(m,
H, CH) , 4,55 (m, 1 H, CH), 4,80(d, J =
4,5 Hz, 1 H, CH), 5,31(s lr, 1 H, NH),
5,48(s lr, 3 H, 3 NH)
EM-BAR: (M+H) + = 471(194pt, 33%), 472 (195Pt, 34%) e 473
196 ( °Pt, 25%)
Exemplo 39: Síntese de cís-malonato-/* (4R, '5R)-4,5^-bis- (aminometil) -1,3-dioxolano-2-espiro-l ’ -ciclopentano /-pia. tina(II) pelo método C.
Fez-se reagir uma quantidade de cis-di-iodo-Z (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-l,3-dioxolano-2-espiro-l’-ciclopentano J-platina(II) (1,00 g, 1,57 mmole) com sal de diprata do ácido ma lõnico (0,50 g, 1,57 mmole) em agua (250 ml), por um processo idêntico ao descrito no exemplo 33, para se obter uma quantidade de 0,265 g de cis,malonato-Z (4K/ 5R)-4,5-bis-(aminometil)-1,3-dioxolano-2-espiro-l’-ciclopentano /-platina(II). Purificou-se o licor mãe por CLER preliminar de fase inversa sobre uma carga de sílica ligada Delta pak C18-100A utilizando como fase movei uma mistura constituída por agua e por metanol (6:4, v/v) para se obter uma quantidade de 0,159 g de. um produto adicional.
Rendimento; 56%
IV(KBr): 3433, 3200, 3053 cm’1 (NH), 1613 cm1 (C=0)
-65ς
ΒΜΝ-^Η (DMSO'-dg/TMS) : 1,45-1,90 (m, 8 H, ciclopentilo), 2,55 (m, 2H, 2 CHNH2), 3,03 (m, 2 Ή, 2 CHNH2), 3,26 (s, 2 H, CH2), 4,41 (m, 2 H, 2 CH), 5,38(s lrf 2 H, 2 NH) , 5,50(.s lr, 2 H,
NH)
EM-BA.R: (M+H)+ = 483(194pt, 33%), 484 (195pt, 34%) e 485 (196Pt, 25%)
Exemplo 40: Síntese dé cis-dimetil-malonato-/ (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-etil-l,3-dioxolano ^-platina(II) pelo me todo C.
Fez-se reagir uma quantidade de cis-di-iodo-/ (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-etil-l,3-dioxolano ./-platina (II) (1,00 g,
1,64 mmole) com sal de diprata do ácido dimetilmalõnico (0,57 g,
1,64 mmole) em água (150 ml) por um processo idêntico ao descrito no exemplo 33 para se obter uma quantidade de 0,401 g de cis-dimetilmalonato de / (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-etil-l,3-dioxolano ./-platina (II) . Purificou-se o licor mãe. por CLER pre liminar de fase inversa sobre uma carga de sílica ligada Delta pak C18-100A) utilizando como fase móvel uma mistura constituída por água e por metanol (6:4, v/v) para se obter uma quantida de de 0,261 g de um produto adicional.
Rendimento: 83%
IV(KBr): 3454, 3211, 3126 cm1 (NH), 1650-1597 cm1 (C=Q) EM-BAR; (M+H)+ = 485 (194ptf 33%), 486 (195pt, 34%) e
196
487 CL3DPt, 25%)
-66Exemplo
41; .síntese de cis-dimetil-malonato-/ ('4R,
-4,5-bis-(aminometil)-2-isopropil-l,3-dioxolano /-platina(II) pelo método C.
Fez-se reagir uma quantidade de cls-di-iodo-/ (4R, 5R)-415-bis-(aminometil) --2-isopropil-l,3-dioxolano /-platina(II) (0,95 g, 1,53 mmole) com sal de diprata do acido dimetilmalonίσο (0,53 g, 1,53 mmole) em égua (150 ml) por um processo idêntico ao descrito no exemplo 33, para se obter uma quantidade de 0,113 g dé cis-dimetilmalonato Z('4R, 5R) -4,5-bis- (aminometil) -2-isopropil-l,3-dioxolano /-platina(II). Purificou-se o licor mãe por CLER preliminar de fase inversa sobre uma carga de síli ca ligada Delta pak C18-100A utilizando como fase movei uma mistura constituída por agua e por metanol (5:5, v/v), para se obter uma quantidade de 0,457 g de um produto adicional.
Rendimento: 75%
IV(KBR) : 3449, 3216, 3130 cm’1 (NH), 1630 cm’1 (C=O) EM-BAR: (M+H)+= 499(194Pt, 33%), 500(195Pt, 34%) e
196
501(xy°Pt, 25%)
Exemplo 42; Síntese de cis-dimetil-malonato de Z (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-1,3-dioxolano-2-espiro-l’-ciclopentano /-platina(II) pelo método C.
Fez-se reagir uma quantidade de cis-di-iodo/' (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-1,3-dioxolano-2-espiro-l1-ciclopentano /-platina(II) (1,00 g, 1,57 mmole) com sal de diprata do ácido di metilmalonico (0,54 g, 1,57 mmole) em água (150 ml) por um pro
-67cesso idêntico ao descrito no exemplo 33 para se obter uma quan z % tidade de 0,009 g de cis-dimetil-malonato de £ (4R, 5R)-4,5-bis !
— (aminometil) -1 p3-dioxoÍano-2-espiro-l -ciclopentano /-platina(II).
Purificou-se o licor mãe por CLER preliminar de fase inversa sobre uma carga de sílica ligada Delta pak C18—100A” utilizando como fase móvel uma mistura constituída por ãgua e por metanol (5:.5, v/v) para se obter uma quantidade de 0,503 g de um produto adicional.
Rendimento: 64%
IV(KBr): 3454, 3218, 3131 cm1 (NH), 1668-1652 cm1 (C=0)
EM-BAR: (M+H)+ = 511(194Pt, 33%), 512(195pt, 34%) e
513(196Pt, 25%)
Exemplo 43: Síntese de cis-etilmalonato de £ (.4r, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-etil-l,3-dioxolano ./-platina(II) pelo mê todo C.
Fez-se reagir uma quantidade de cis-di-iodo- £ (4R, 5R) -4,5-bis-(aminometil)-2-etil-l,3-dioxolano /-platina (II) (1,00 g,
1,64 mmole) com sal de diprata do ãcido etilmalonico (.0,57 g, 1,64 mmole) em água (150 ml) por um processo idêntico ao descrito: no exemplo 33, para se obter uma quantidade de 0,605 g de cis-etilma lonato de £ (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-etil-l,3-dioxolano /-platina(II). Purificou-se õ licor mãe por CLER preliminar de fase inversa sobre uma carga de sílica ligada Delta pak C18-100A utilizando como fase móvel uma mistura constituída por ãgua e por metanol (6:4, v/v) para se obter uma quantidade de 0,154 g de um produto adicional.
Rendimento: 9 5 %
IV(KBr)í 3446
3205, 3122 cm1 (NH.) , 1648,
EM-BARs (M+H) + = 485(194Pt, 33%), 486(195pt, 34%I e
487 (
25%)
Exemplo 44; Síntese de cis-etilmalona-to de £ (;4R, 5R) — —4,5-bis-(aminometil)—2-isopropil—l,3-dioxolano /-platina(II) pe lo método C.
Fez-se reagir uma quantidade de cis-di-iodo-/ (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2—isopropil-1,3-dioxolano /-platina(II) (0,95 g, 1,53 mmole) com sal de diprata do acido etilmalõnico (0,53 g, 1,53 mmole) em agua (150 ml) por um processo idêntico ao descrito no exemplo 33 para se obter Uma quantidade de 0,278 g de cjs-etil-malonato de Z (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-isopropil-1,3-dioxolano /-platina(II). Purificou-se o licor mãe por CLER preliminar de fase inversa sobre uma carga de sílica ligada Delta pak C18-100A utilizando como fase móvel uma mistura cons tituída por agua e por metanol (5:5, v/v) para proporcionar uma quantidade de 0,169 g de um produto adicional.
Rendimento: 5 9 %
IV(KBr): 3448, 3202, 3126 cm1 (NH), 1617 cm1 (C=O) EM—BAR: (M+H) + = 499(194Pt, 33%), 500(195Pt, 34%) e
501(196Pt, 25%)
Exemplo 45; Síntese de cis-etilmalonato de £ C4R, 5R)I
-4,5—bis- (aminometil)-l,3-dioxQlano-2-espiro-l -ciclopentano /-platina(II) pelo método C.
Fez-se reagir uma quantidade de cis-di-iodo-/ (’4R, 5R)
-69-4 f 5-bis- (aminometil) -l,3-dioxolano-2-espiro-l -ciclopentano /- / -platina(II) (1,00 g, 1,57 mmole) com sal de diprata do acido etilmalónico (0,54 g, 1,57 mmole) em água (150 ml) por um processo idêntico ao descrito no exemplo 33 para se obter uma quan tidade de 0,657 g de cis-etil-malonato de £ (4r, 5R)-4,5-bis— (aminometil)-1,3-dioxolano-2-espiro-l -ciclopentano /-platina (II). Purificou—se o licor mãe por CLER preliminar de fase inversa so bre uma carga de sílica ligada Delta pak C18-100A utilizando como fase móvel uma mistura constituída por água e por metanol (5:5, v/v) para se obter uma quantidade de 0,036 g de um produto adicional.
Rendimento: 86%
IV(KBr): 3448, 3197, 3092 cm’1 (NH), 1622 cm”1 (C=O)
EM-BAR: (M+H)+ = 511(194Pt, 33%), 512(195Pt, 34%) e
513(196Pt, 25%)
Exemplo 46: Síntese de cis-ciclobutano-l,1-dicarboxilato de £ (48, 5S)-4,5-bis-(aminometil)-l,3-dioxolano-2-espirof
-1 -ciclo-hexano /-platina(II) pelo método D.
Preparou-se uma suspensão agitada de' cis-di-iodo-/(48., 5S) -4,5-bis- (aminometil) -1,3-dioxolano-2-espiro-1 -ciclo-hexano /-platina(II) (2,00 g, 3,1 mmole) em ãgua (100 ml) e adicionou-se-lhe uma solução de nitrato de prata (1,05 g, 6,2 mmole) em ãgua (15 ml). Aqueceu-se a mistura ã temperatura de
60° durante 3 horas e ao abrigo da luz e depois arrefeceu-se pa ra a temperatura ambiente e filtrou-se através de uma almofada de celite. Filtrou—se novamente o filtrado utilizando um filtro de poros minúsculos (0,22 um). A esse filtrado adicionou-se uma
solução de. ácido 1,1-ciclob.utanodicarboxíllco (0,45 g, 3,1 mino le) dissolvido em uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN (6,2 ml). Aqueceu-se a mistura ã temperatura de 60 durante 16 horas, concentrou-se a pressão reduzida atê ao volume de 10 ml e depois filtrou—se o pó branco resultante para se obter uma quantidade de 0,850 g de cis-ciclobutano—l,1-dicarboxilato de
I
Z (4í3, 5S)--4,5-bis-(aminometil)-l,3-dioxolano-2-espiro-l -ciclo
-hexano Z-platina(II),
Rendimento: 5 2 %
Análise elementar:
Calcd. para c16H26N2°6Pt: C 35,76, H 4,88, N 5,21 (%) Encontrado: C 35,62, H 4,56, N 5,13 (%) + 194 195
EM-BAR: (M+H) = 537( Pt, 33%), 538(X3°Pt, 34%) e
539(196Pt, 25%)
Os complexos de di-halogenodiamina e platina(II) utilizados como materiais de partida nos exemplos anteriores foram sintetizados em conformidade com os exemplos preparatórios seguintes os quais são apresentados seguidamente com objectivos ilustrativos e não pretendem de forma alguma limitar o âmbito da presente invenção.
Exemplo Preparatório 1:
(1) Síntese de 1,4-bis-(metanossulfonato) de 2,3-O-meti- leno-D-treitol
Fez-se reagir 1,4—bis-Cmetanossulfonato) de D-treitol com formaldeido e com ácido sulfárico concentrado conforme descrito em J. Med. Chem.7, 1964 p,14 para se obtep 1,4-bis-
—(metanossulfonato) de 2,3-Q-metileno—D-treitol com o rendimen to de 61%.
(2) Síntese de (4R, 5R)-4,5-bis—(azidométil)—1,3-dioxola no
Preparou—se uma mistura de 1,4-bis-(metanossulfonato) de 2,3-O^metileno—D-treitQl (3,19 g, 11,0 mmole) e azida de sódio (2,86 g, 44,0 mmole) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (15 ml) e aqueceu-se ã temperatura de 100QC durante 16 horas a uma atmosfera de azoto. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer até B temperatura ambiente, diluiu-se com agua (20 ml) e extraiu-se com éter (100 ml). Lavou-se a solução etérea com uma solução sa lina, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se até à secagem a pressão reduzida. Purificou-se o produto impuro por cromatografia intermitente em coluna sobre gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura constituída por éter e por hexano (1:4, v/v) para se obter uma quantidade de 1,93 g de (4R, 5R)-4,5-bis-(azidométil)-1,3-dioxolano com o aspecto de um óleo amarelo claro.
Rendimento: 9 5 %
Z^7d 2° = +125,20° (acetona) IV(nítido): 2103 cm 1 (N^) RMN-1H(CDC13): S 3,30-3,62(m, 4 H, 2 CH2), 3,91-4,09(m, 2 H,
CH), 5,08 (s, 2 H, OCH2O) RMN-13C(CDC13): 8 51,64, 77,14, 95,37 (3) Síntese de (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-1,3-dioxolano
Preparou-se uma solução de (4R, 5R)-4,5-bis-(azidometil) τ-l, 3-dioxolano (1,93 g, 10,5 mmole) em etanol (20 ml) e hidrogenou-r-se em presença de um catalisador constituído por paládio sobre carvão activado a 10% (0,2 g) a pressão aproximada de
ο
3,5 χ 10 Pa e â temperatura de 40 C durante 2 horas. Filtrou .¾
-se a mistura reaccional através de uma almofada de celite e evaporou-se até ã secagem a pressão reduzida para se obter 1,35 g de (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-1,3-dioxolano com o aspecto de um oleo incolor.
Rendimento: 9 7 %
IV(nítido); 3370, 3307 cm1 (NH2)
RMN-1H(CDC13): 6 1,40 (s, 4 H, 2 NH2) , 2,81-2,98 (m, 4 H, 2 CH2),
3,63-3,82(m, 2 H, 2 CH) , 5,01(.s, 2 H, OCH2O) RMN-13C(CDC13): í 43,81, 80,34, 94,34 (4)
-1,3-dioxolano /-platina (II)
Preparou-se uma solução agitada de iodeto de potássio (10,17 g, 61,2 mmole) em água (20 ml) e adicionou-se-lhe uma so lução filtrada constituída por tetracloroplatinato(II) de potãs sio (4,24 g, 10,2 mmole) em água (150 ml) e agitou-se ã tempera tura ambiente durante 40 minutos e ao abrigo da luz em atmosfera de azoto para se obter uma solução negra de tetra-iodo-plati nato(II) de potássio. Introduziu-se num balão uma quantidade de 110 ml de água e agitou-se à temperatura de 60°C em atmosfera de azoto e adicionou-se-lhe a solução negra anteriormente obtida de tetraiodo-platinato(II) de potássio e também uma solução de (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-1,3-dioxolano (1,35 g, 10,2 mmole) em água (170 ml), simultaneamente e gota a gota durante 2 horas a um ritmo constante. Decorrida 1 hora, recolheu-se por filtração o precipitado amarelo, lavou-se sequencialmente com água, com etanol e com éter e depois secou-se muito bem’ in vácuo para se obter uma quantidade de 4,95 g dé cis-di-iodo-/* (4R, nL·
5R) -4,5-bis-(aminometil) -1,3-dioxolano /-platina (.II) . Rendimen to de 83%.
Exemplo Preparatório 2;
(1) Síntese de l,4-bis-(metanossulfonato) de 2,3-O-metileno-L-treitol
Fez-se reagir 1,4-bis-(metanossulfonato) de L-treitol com formaldeído e com acido sulfurico concentrado conforme descrito em J. Med. Chem. 7j 1964; p,14 para se obter 1,4-bis- (metanossulfonato) de 2,3-O-metileno-L-treitol com o rendimento de 63%.
(2) Síntese de (4S, 5S_) -4,5-bis- (azidometil) -1,3-dioxolano
Fez-se reagir uma quantidade de 3,98 g de 1,4-bis-(me tanossulfonato) de 2,3-0-metileno-L-treitol com azida de sódio por um processo idêntico ao descrito no exemplo preparatório 1 para se obter uma quantidade de 2,38 g de (4S, 51S)-4,5-bis-(azi dometil)-1,3-dioxolano. Rendimento de 96%.
Z(X7d 20 = -122,01° (acetona) (3) Síntese de (4S, 5S)-4,5-bis-(aminometil)-1,3-dioxolano
Efectuou-se a redução de uma quantidade de 1,10 g de (4S, 5S)-4,5-bis-(azidometil)-1,3-dioxolano por um processo idên tico ao descrito no exemplo preparatório 1 para se obter uma quantidade de 0,78 g de (4$, 5S)-4,5-bis-(aminometil)-1,3-dioxo lano. Rendimento de 99%.
(4) Síntese de cis-di-iodo-Z (4S, til) -1 r3-dioxolano^7-platina(II)
Fez-se reagir uma quantidade de 0,78 g de (4S, 5S.)-4,5-bis-(aminometil)-1,3-dioxQlano com uma solução aquosa de tetraiodoplatinato(II) de potássio por um processo idêntico uo descrito no exemplo preparatório 1 para se obter uma quantidade de 2,92 g de cis-di-iodo-Z ('4S, 5S)-4,5-bis-(aminometil)-1,3-dioxolano /-platina(II) . Rendimento de 85%.
Exemplo Preparatório 3:
(1) Síntese de 1,4-biS(metanossulfonato) de 2,3-O-etilideno-D—treitol
Fez-se reagir o composto 1,4-bis-(metanossulfonato) de D-treitol com acetaldeído dietil-acetal e com acido metanos» -sulfónico conforme descrito em J. Med. Chem.;’ 7j 1964; p.14 para se obter o composto 1,4-bis-(metanossulfonato) de 2,3-0-etilideno-D-treitol com o rendimento de 95%.
(2) Síntese de (4R, 5R)-4,5-bis-(azidometil)-2-metil-l,3-dioxolano
Fez-se reagir uma quantidade de 4,28 g de 1,4-bis-(me tanossulfonato) de 2,3-O-etilideno-D-treitol com azida de sódio por um processo idêntico ao descrito no exemplo preparatório 1 para se obter uma quantidade de 2,59 g de (4R, 5R)-4,5-bis-(azi dometil)-2-metil-l,3-dioxolano com o aspecto de um óleo amarelo claro.
Rendimento; 9 3 %
ZoíZD 20 = +143,80° (acetona)
IV(nítido): 2101 cm”1 (N3)
-Ί5EMN^HÍCDCl-j) : & 1,42 (d, J= 4,8 Hz, 3 H, CH3) , 3,24-3,63 Cm, '
H, 2 CH2), 3,93-4,13 (m, 2 H, 2 CH), 5,24 (q, J = 4,8 Hz, 1 Ή, CH)
RMN-13C(CDC13); 8 19,84, 51,76, 76,80, 77,96, 101,97 (3) Síntese de (4R, ’5R)-4 ,.5—bis—(aminometil)-2—metil—1,3— -dioxolano
Efectuou-se a redução de uma quantidade de 2,52 g de (4R, 5R)-4,5-bis-(azidometil)-2-metil-l,3-dioxolano por um processo idêntico ao descrito no exemplo preparatório 1 para se ob ter uma quantidade de 1,80 g de (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-metil-l,3-dioxolano com o aspecto de um óleo num estado semi —solido.
Rendimento: 9 7 %
IV(nítido): 3375, 3304 cm’1 (NH2)
RMN-1H(CDC13): & l,37(d, J = 4,8 Hz, 3 H, CH3), l,41(s, 4 H,
NH ), 2,65-3,04(m, 4 H, 2 CH2), 3,65-3,87 (m, 2 H, 2 CH), 5,16(q, J = 4,8 Hz, 1 H, CH) RMN-13C(CDC13) : £19,75, 43,76, 44,05, 80,16, 81,09, 100,35 (4) Síntese de' cis-di-iodo-/* (4r, 5R)-4,5-bis-(aminometil)—2-metil-l,3-dioxolano /-platina (II)
Fez-se reagir uma quantidade de 1,70 g de ('4R, 5R) —4,5-bis-Taminometil)-2-metil-l,3-dioxolano com uma solução aquo sa de tetraiodoplatinato(II) de potássio por um processo idênti co ao descrito no exemplo preparatório 1 para se obter uma quan tidade de 5,76 g de cis-di-iodo-/‘ (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)—2-meti1—1,3-dioxolano /-platina(II) no estado sólido e de cor amarela. Rendimento de 83%.
Exemplo Preparatório 4;
(1) Síntese de 1,4-bis-(metanossulfonato) de 2,3-O-etilideno-L-treitol
Fez-se reagir o composto 1,4-bis-(metanossulfonato) de L-treitol com acetaldeido dietil-acetal e com ácido metanossulfõnico conforme descrito em J. Med. Chem”., Tj 1964; p.14 para se obter o composto 1,4-bis-(metanossulfonato) de 2,3-0—etilideno-L-treitol com o rendimento de 96%.
(2) Síntese de (4£, 5S)—4,5-bis-(azidometil)-2-metil-l,3-dioxolano
Fez-se reagir uma quantidade de 4,99 g de 1,4-bis-(me tanossulfonato) de 2,3'-0-etilideno-L-treitol com azida de sódio por um processo idêntico ao descrito no exemplo preparatório 1 para se obter uma quantidade de 3,18 g de (4Si, 5S)-4,5-bis- (azi dometil)-2-metil-l,3-dioxolano. Rendimento de 98%.
= -140,70° (acetona) (3) Síntese de (4jS, 5S) -4^5-bis-(aminometil) -2-metil-l,3-dioxolano
Efectuou-se a redução de uma quantidade de 2,38 g de (4S, 5S)-4,5-bis-(azidometil)-2-metil-l,3-dioxolano por um processo idêntico ao descrito no exemplo preparatório 1 para se ob ter uma quantidade de 1,75 g de (4S, 5S)-4,5-bis-(aminometil)-2-metil-1,3-dioxolano. Rendimento de 99%, (4) Síntese de cis-dj-iodo/ (4$, 5S)-4,5-bis-(aminometil)-2-metil-l,3-dioxolano /-platina(II)
-77Fez-se reagir uma quantidade de 1,70 g (.4$, 5S)-4,5- '
-bis-(aminometil)-2-metil-l,3-dioxolano com uma solução aquosa de tetraiodoplatinato(II) de potássio por um processo idêntico ao descrito no exemplo preparatório 1 para se obter uma quantí, dade de 5,80 g de cis-di-iodo-Z (4S, '5S.)-4,5-bis-(aminometil) -2-metil-l,3-dioxolano /-platina(II), Rendimento de 84%
Exemplo Preparatório '5:
(1) Síntese de 1,4-bis-(metanossulfonato) de 2,3-O-prop.io nilideno-D-treitol
Preparou-se uma mistura de 1,4-bis-(metanossulfonato) de D-treitol (1,80 g, 6,5 mmole) e propionaldeído (0,41 g, 7,1 mmole, 0,51 ml), sulfato de cobre (II) anidro (1,55 g, 9,7 mmole) e ácido metanossulfónico (2 gotas) em tolueno anidro (30 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 horas em atmosfera de azoto. Adicionou-se ã mistura reaccional uma quantidade de carbonato de potássio anidro (0,3 g) e agitou-se durante mais 20 minutos. Filtrou-se a mistura reaccional, evaporou-se atê à secagem e deixou-se o resíduo oleoso cristalizar no seio de uma mistura constituída por etanol absoluto e por acetona para se obter uma quantidade de 1,60 g de 1,4-bis-(metanossulfonato) de 2,3-0—propionilideno-D-treitol com o aspecto de cristais incolo res.
Rend imento: 7 8 % p,f,; 65,0-65,5°C IV(Nujol): 1357, 1179 ciZ'1 (O-SÇ^l RMN—(CDC13): Ó 0,96(t, J = 7,4 Hz, 3 H, CH3), l,71(dq, J = 4,6 Hz, J = 7,4 Hz, 2 Ή, CH2) , 3,09 (s, 6 H, 2 SO2CH3),
-78-J
4,09-4,29 (10, 2 Η, 2 CH) , 4,33 (m, 4 Η, 2 CH2) , ' 5,07(t, J = 4,6 Hz, 1 H, CH) RMN-13C(CDC13) : 6 7,59, 26,89, 37-,77, 67,78, 68,00, 75,18, 75,73, 106,38
Em alternativa ê possíyel preparar o composto 1,4-bis. —(metanossulfonato) de 2,3-O-propionilideno-D-treitol pelo meto do adiante descrito..
Preparou-se uma mistura de ácido D-tartárico (.50,00 g, 0,333 mmole) e ácido sulfurico concentrado (5 ml) em etanol absoluto (50Q ml) e aqueceu—se ã temperatura de refluxo durante 15 horas. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer até à temperatura ambiente e adicionou-se-lhe uma solução aquosa de hidróxido de amónio a 28% (24 ml) e depois agitou-se a mistura duran te mais 30 minutos. Filtrou-se o precipitado branco e evaporou-se o filtrado até ã secagem para se obter uma quantidade de 56,09 g de D-tartrato de dietilo com o aspecto de um óleo. Rendimento: 82%
RMN-1H(CDC13) : (S l,33(t, J= 7,2 Hz, 6 H, 2 CH3) , 3,28(s lr,
H, 2 OH), 4,32(q, J= 7,2 Hz, 4 H, 2 CH2), 4,54(s, 2 H, 2 CH)
RMN-13C(CDC13); è 14,07, 62,36, 71,95, 171,47
Preparou—se uma mistura de D-tartrato de dietilo (4,00 g, 19,4 mmole), propionaldeído (5,63 g, 96,9 mmole, 6,99 ml), sulfato de cobre (II) anidro (6,19 g, 38,8 mmole) e ácido metanossulfónico (3 gotas) em tolueno anidro (60 ml) e agitou-se ã temperatura ambiente durante 16 horas em atmosfera de azoto. Adicionou-se carbonato de potássio anidro (0,30 g) à mistura reaccional e agitou-se durante mais 20 minutos. Filtrou-se a mis
tura reaccional, evaporou-se atê S secagem e purificou-se o resíduo oleoso por cromatografia intermitente em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura constituída por êter e por hexano (.1:4, v/v). para, se obter uma quantidade de
3,80 g de 2,3-O-propionilideno-D-tartrato de dietilo com o aspecto de um óleo.
Rendimento: 80%
IV(nítido): 1757, 1740 cm1 (C=O)
RMN-1H(CDC13): Z l,01(t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH3), 1,32(t, J= 7,2 Hz, 6 H, 2 CH3), l,81(dq, J = 4,5 Hz, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2), 4,27(q, J = 7,2 Hz, 2 H, CH2), 4,28(q, J = 7,2 Hz, 2 H, CH2), 4,66(d, J = 4,2 Hz, 1 H, CH), 4,75(d, J = 4,2 Hz, 1 H, CH), 5,23(t, J= 4,5 Hz, 1 H, CH)
RMN-13C(CDC13): S 7,59, 14,04, 14,07, 26,64, 61,77, 61,79,
77,13, 77,25, 108,39, 169,09, 169,78
Preparou-se uma suspensão de hidreto de alumínio e lí tio (1,03 g, 27,2 mmole) em êter (25 ml) e manteve-se ã tempera tura de refluxo durante 30 minutos sob agitação vigorosa. Gota a gota adicionou-se uma solução de 2,3-O-propionilideno-D-tartrato de dietilo (5,28 g, 21,4 mmole) em êter (10 ml) sem aquecimento durante 30 minutos, mas de tal modo que o calor da reac ção provocou um refluxo suave. Depois de se ter aquecido durante 5 horas adicionou—se cuidadosamente acetato de etilo (1,1 ml) e a seguir arrefeceu-se a mistura reaccional para uma temperatu ra compreendida entre 0QC e 5°C, Após sucessivas e cuidadosas adições de agua (0,9 ml)r hidróxido de sódio 4N (0,9 ml) e ãgua (2,8 ml), eliminou-se por filtração o precipitado inorgânico que se formou e extraíu-se completamente com acetato de etilo tépido (2
cagem sobre sulfato de magnésio anidro, evaporou—se atê à seca gem e purificou—se por cromatografia intermitente em coluna so bre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura constituída por acetato de etilo e por hexano (2;1, v/v) para se obter uma quantidade de 2,28 g de 2,3-O-propionilideno-D—treitol com um aspecto de um óleo.
Rendimento: 66%
| IV(nítido); 3385 | cm (OH) | |||
| RMN-1H(CDC13) ; 8 | 0,98(t, J = | 7,5 | Hz, 3 H, CH3) | , l,7Q(dq, |
| J = 4,5 Hz, | ' í = | 7,5 Hz, 2 H, | ch2), 3,34(s lr, | |
| 2 H, 2 QH), | 3,62 | -3,88(m, 4 H, | 2 CH2), 3,88- | |
| -4,05(m, 2 | H, 2 | CH), 5,05(t, | J = 4,5 Hz, 1 H, |
CH)
RMN-13C(CDC13); £ 7,75, 27,13, 62,36, 62,46, 78,29, 79,04,
105,63
Preparou-se uma solução agitada de 2,3-O-propionilideno-D-treitol (2,18 g, 13,4 mmole) em piridina (10 ml) e adicionou-se-lhe cloreto de metanossulfonilo (3,80 g, 33,2 mmole, 2,57 ml) gota a gota e ã temperatura de 0°C e a seguir manteve —se essa mistura sob agitação durante 16 horas à temperatura ambiente, Verteu-se a mistura reaccional sobre gelo/água (.20 ml) com agitação vigorosa. Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se muito bem com agua e secou-se in yãcuõ. O produto impuro cristalizou no seio de etanol absoluto para se obter uma quantidade de 2,18 g de 1,4-bis-Cmetanossulfonato) de 2,3-O-propionilideno-D-treitol..
Rendimento; 66% p.f.: 65,0—65,5°C IV(nujol) ; 1357, 1179 cm 1 (O-SC^) (2)
Síntese de (4R, 5R)-4,5-bis-(azidometil)-2-etil-l,3—dioxolano
Fez-se reagir uma quantidade de 1,43 g de l,4-bis-(ire tanossulfonato) de 2,3-O-propionilideno-D-treitol com azida de sódio por um processo idêntico ao descrito no exemplo preparatório 1 para se obter uma quantidade de 0,88 g de (4R, 5R)-4,5_ -bis—(azidometil)-2-etil-l,3-dioxolano, com o aspecto de um óleo amarelo claro.
Rendimento: 92% /^/^ = +127,88° (acetona) IV(nítido); 2102 cm’1 (N^) RMN—XH (CDC13) : 8 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH3) , 1,72 (dq,
J = 4,5 Hz, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2), 3,34-3,54 (m, 4 Ή, 2 CH2), 3,97-4,07 (m, 2 H, 2 CH), 5,07 (t, J = 4,5 Hz, 1 H, CH)
RMN-13C(CDC13); <5 7,64, 27,09, 51,88, 51,94, 77,94, 105,86 (3) Síntese de (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-etil-l,3-dioxolano
Efectuou-se a redução de uma quantidade de 0,85 g de (4r, 5R)-4,5-bis-(azidometil)-2-etil-l,3-dioxolano por um processo idêntico ao descrito no exemplo preparatório 1 para se obter uma quantidade de 0,61 g de (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-etil-l,3-dioxolano com o aspecto de um óleo amarelo no estado semi-sólido.
Rendimento: 95% IV(nítido): 3367 cm’1 (NH2) RMN—1H(CDC13): $ 0,97(t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH ), 1,36(s, 4 H,
NH2) , 1,68(dq, J = 4,5. Hz, J = 7,5 Hz, 2 H,
CH2), 2,75-3,00 (m, 4 H, 2 CH21, 3,70-3,80 (.m, < %
H, 2 CH), 5,00(t, J = 4,5 Hz, 1 H, CH) RMN-13C(CDC13): £ 7,83, 27,19, 44,05, 44,33, 80,34, 81,11,
104,59 (4) Síntese de cis-di-iodo-Z C4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-•2-etil-l, 3-dioxolano /-platina (II).
Fez-se reagir uma quantidade de 0,59 g de C4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-etil-l,3-dioxolano com uma solução aquo sa de tetraiodoplatinato (II) de potássio por um processo idêntico ao descrito no exemplo preparatório 1 para se obter uma quantidade de 1,93 g de cis-di-iodo-Z ('4R, 5R)-4,5-bis-(aminome til)-2-etil-l,3-dioxolano /-platina(II) no estado sólido e de cor amarela. Rendimento de 86%.
Exemplo Preparatório. 6:
(1) Síntese de 1,4-bis-(metanossulfonato) de 2,3-O-propio ni1ideno—L—tre ito1
Preparou-se uma mistura de 1,4-bis-(metanossulfonato) de L-treitol (4,00 g, 14,4 mmole) e propionaldeído acetal-dieti lo (19,00 g, 144,0 mmole, 23,3 ml) e. ácido metanossulfónico (2 gotas) e aqueceu-se ã temperatura de 70°C durante 16 horas em atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura de 0°C em banho de gelo e depois diluiu-se com éter (100 ml). Depois de ter permanecido em repouso durante 1 hora ã temperatura de Q°C, procedeu-se ã decantação da solução etérea e lavou—se o resíduo com um pequeno volume de êter e a seguir triturou—se no seio de um pequeno volume de etanol absoluto pa-
ra se obter uma quantidade de. 3,80 g de 1,4-bis-(metanossulfona to) de 2,3—O-propionilideno-L-treitol com o aspecto de cristais incolores. Rendimento de 83%, (2)
Síntese de (4(3, ’5S)—4,5-bis-(azidometil)-2-etil-l, 3
-dioxolano
Fez-se reagir uma quantidade de 1,39 g de l,4-bis-(me tanossulfonato) de 2,3-O-propionilideno-L-treitol com azida de sodio por um processo idêntico ao descrito no exemplo preparatório 1 para se obter uma quantidade de 0,83 g de ('4S, 5S)-4,5v-bis—(az idometi 1) -2-etil-1,3-dioxo 1 ano.
Rendimento: 90%
Z^/D 20 = -127,54° (acetona) (3) Síntese de (4S^, 5S) -4,5-bis- (aminometil) -2-etil-l, 3—dioxolano
Efectuou-se a redução de uma quantidade de 0,73 g de (4S, 5S)-4,5-bis-(azidometil)-2-etil-l,3-dioxolano por um processo idêntico ao descrito no exemplo preparatório 1 para se obter uma quantidade de 0,51 g de (4S, 5S)-4,5-bis-(azidometil) -2-etil-l, 3-dioxolano. Rendimento de 93%.
(4) Síntese de cis-di-iodo-Z (4S, 5£)-4,5-bis-(aminometil)—2-etil-l,3-dioxolano /-platina (II)
Fez-se reagir uma quantidade de 0,51 g (4S, '5S_)-4,5—bis-(aminometil)-2-etil-l,3-dioxolano com uma solução aquosa de tetraiodoplatinato (II) de potássio por um processo idêntico ao descrito no exemplo preparatório 1 para se obter uma quantidade de 1,63 g de cis-di—iodo-/ (4s, 5.S)-4,5-bis-(aminometil)-2τοti1-1,3-dioxolano /-platina(II), Rendimento de 84%.
Exemple Preparatório 7$
- \~Ι'Λ· 's’· <. · 4 -1-·. i, ς I
(1) Síntese de l^^bisr/metanossulfonato). de 2,3-Q-isopro pilideno-D-treitol
Preparou-se uma quantidade de 5,04 g de 1,4-bis-(metanos sulfonato) de 2,3-O-isopropilideno-D-treitol por um proces so idêntico ao descrito em ”J. Med, Chem . ” 7.; 1964; p.14.
(2) Síntese de (4R, ’5R)-4,5-bis-(azidometil)-2,2-dimetil—1,3-dioxolano
Fez—se reagir uma quantidade de 5,04 g de 1,4-bis-(me tanossulfonato) de 2,3-O-isopropilideno-D-treitol com azida de sódio por um processo idêntico ao descrito no exemplo preparatõ rio 1 para se obter uma quantidade de 3,22 g de (4R, 5R)-4,5-bis—(azidometil)-2,2-dimetil-l,3-dioxolano com o aspecto de um óleo amarelo claro..
Rendimento: 9 6 %
IV(nítido): 2110 cm 1 (N^) (3) Síntese de (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano
Efectuou-se a redução de uma quantidade de 3,22 g de (4R, 5R)-4,5-bis-(azidometil)-2,2-dimetil-l,3-dioxolano por um processo idêntico ao descrito no exemplo preparatório 1 para se obter uma quantidade de 2,40 g de (4R, 5R)-4,5-bis-(aminome til)-2,2-dimetil-l,3-dioxolano com o aspecto de um óleo. Rendimento; 9 9 %
IV(nítido) ? 3370, 3306 cm'1 (NEÇ (4) Síntese de cjs-di-iodo-/ (4R, 5R) -4,5-bis-(aminometil) -
-2 t 2rdimetil-l,, 3-dioxolano /-platina (II)
Fez—se reagir uma quantidade de 2,40 g (4r, ’5R).-4,5-bis-(aminometil)-2r2-dimetil-l,3-dioxolano com uma solução aquosa de tetraiodoplatinat© (n) de potássio por um processo idêntico ao descrito no exemplo preparatório 1 para se obter uma quantidade de 8,05 g de' cis-di-iodo-/ (4R, 5R)-4,5-bis- (ami nometil) -2,2-dimetil—1,3—dioxolano /-platina (II) no estado sóli. do e de cor amarela. Rendimento de 88%.
Exemplo Preparatório 8;
(1) Síntese de 1,4-bis-(metanossulfonato) de 2,3-O-isopro pilideno-L-treitol
Produziu-se uma quantidade de 3,30 g de 1,4-bis-(metanossulfonato) de 2,3-O-isopropilideno-L-treitol por um proces so idêntico ao descrito em J. Med. Chem. ”; 7.' 1964; p.14.
(2) Síntese de (4^, 5S)-4,5-bis-(azidometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano
Fez-se reagir uma quantidade de 3,30 g de 1,4-bis-(me tanossulfonato) de 2,3-O-isopropilideno-L-treitol com azida de sódio por um processo idêntico ao descrito no exemplo preparato rio 1 para se obter uma quantidade de 2,18 g de (4S, 5S)-4,5-bis-(azidometil)-2,2-dimetil-l,3-dioxolano. Rendimento de 99%.
(3) Síntese de (4S, 5£)-4,5-bis-(aminometil)-2,2-dimetil—1,3-dioxolano
Efectuou-se a reduçãode uma quantidadede 2,11 g de
(4S, 5S)-4,5-bis- (azidometil)-2,2-d.imetil-l, 3-dioxolano por um processo idêntico ao descrito no exemplo preparatório 1 para se obter uma quantidade de 1,53 g de (4S, 5j?) — 4,5-bis—Caminome til) x2,2Tdimetil^<L, 3-dioxolano, Rendimento de 96%.
(.4) Síntese de c i s-di-iodo -Z C4S, 5£)-4,5-bis-(aminometil)-2,2-dimetil—l, 3-dioxolano /-platina (II)
Fez-se reagir uma quantidade de 1,50 g de (4S, 5S)—4,5-bis—(aminometil) -2,2—dimetil—1,3-dioxolano com uma solução aquosa de tetraiodoplatinato (II) de potássio por um processo idêntico ao descrito no exemplo preparatório 1 para se obter uma quantidade de 4,83 g de cis-di-iodo-Z (4Sj 5lS) -4,5-bis- (ami_ nometil)-2,2-dimetil-l,3-dioxolano /-platina(II). Rendimento de 85%,
Exemplo Preparatório 9;
(1) Síntese de 1,4-bis-(metanossulfonato) de 2,3-O-isobu- tilideno-D-treitol
Preparou-se uma mistura de 1,4-bis—(metanossulfonato) de D-treitol (4,00 g, 14,4 mmole) de isobutiraldeido (1,14 g, 15,8 mmole), sulfato de cobre (II) anidro (3,44 g, 21,9 mmole) e ácido metanossulfónico (2 gotas) em tolueno anidro (40 ml) e agitou-se ã temperatura ambiente durante 16 horas em atmosfera de azoto, A mistura reaccional solidificou e adicionou-se-lhe acetato de etilo (50 ml) e carbonato de potássio anidro (0,3 g). Agitou-se a mistura reaccional durante mais 20 minutos, filtrou—se, evaporou-se atê ã secagem a pressão reduzida e purificou-se por cromatografia intermitente em coluna sobre gel de sílica uti ~s.r
Vr lizando como eluente uma mistura constituída por acetato de eti lo e hexano (1:1,, v/v) , para se obter uma quantidade de 4,70 g de 1,4-bis—(metanossulfonato) de 2,3-Q—isobutilideno-D-treitol composto este que cristalizou no seio de etanol absoluto.
Rendimento; 98%
p.fU 70,0-70,5°C
IV(KBr); 1360, 1332, 1182 cm1 (O-SO2)
RMnAíCDCI^ ; 8 0,95(d, J = 6,8 Hz, 6 H, 2 CH3) , l,82(m, 1 H,
CH) , 3,08 (s, 6 H, 2 SO2CH3), 4,05-4,25(m, 2 H,
CH) , 4,25-4,45(m, 4 H, 2 CH2), 4,86(d, J= 4,6 Hz, 1 H, CH)
RMN-13C(CDC13): £ 16,50, 31,87, 37,75, 67,83, 67,91, 75,28,
75,66, 109,15
Em alternativa, é possível preparar o composto 1,4—bis- (metanossulfonato) de 2,3-O-isobutilideno-D—treitol, de acordo com o método a seguir descrito.
Preparou—se uma mistura de D-tartrato de dietilo (15,00 g, 72,7 mmole), isobutiraldeido (26,23 g, 363,7 mmole, 33,04 ml), sulfato de cobre (II) anidro (23,22 g, 145,5 mmole) e ácido metanos sulfónico (10 gotas) em tolueno anidro (250 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 horas em atmosfera de azoto. Adicionou-se carbonato de potássio anidro (1,00 g) à mistura reac cional e agitou-se durante mais 20 minutos. Filtrou-se a mistura reaccional, evaporou-se até à secagem e purificou-se o resíduo oleoso por cromatografia intermitente em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura constituída por éter e por hexano (1:4, v/v) para se obter uma quantidade de 15,95 g de 2,3-O-isobutilideno-D-tartrato de dietilo, sob a forma de um éleo<
Rendimento; 84%
IV(nítido); 1757 cm'1 (C=0)
RMN-^ÍCDCl^ ; S l,00(d, J = 6,9 Hz, 3 H, CH3) , l,Ql(d,
J= 6,9 Hz, 3 H, CH3), 1,32(t, J= 7,2 Hz, 6 H, 2 CH3), 1,96 (m, 1 H, CH(.CH3)2), 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, CH2), 4,28(q, J =
7,2 Hz, 2 H, CH2), 4,65(d, J= 4,2 Hz, 1H, CH), 4,73(d, J= 4,2 Hz, 1 H, CH), 5,01(d, J = 4,8 Hz, 1H, CH)
RMN-13C(CDC13) & 13,99, 14,02, 16,50, 31,61, 61,66, 77,09,
77,21, 111,12, 169,02, 169,80
Efectuou-se a redução de uma quantidade de 15,00 g (57,6 mmole) de 2,3-O-isobutilideno-D-tartrato de dietilo por um processo idêntico ao descrito na fase 1 do exemplo preparatório 5, para se obter uma quantidade de 6,89 g de 2,3-O-isobu tilideno-D-treitol, sob a forma de um óleo.
Rendimento; 68%
IV(nítido); 3382 cm1 COH) RMN-1H(CDC13): 0,95(d, J = 6,9 Hz, 6 H, 2 CH3), 1,83 Cm, 1 H,
CH(CH3)2), 2,54(s lr, 2 H, 2 OH), 3,68-3,86 (m, 4 H, 2 CH2), 3,87-4,00(m, 2H, 2 CH), 4,84(d, J = 4,5 Hz, 1 H, CH)
RMN-13C(CDC13); ε 16,62, 16,67, 32,12, 62,27, 62,33, 78,11,
78,89, 108,24
Fez-se reagir uma quantidade de 6,70 g (.38,0 mmole) de 2,3-O-isobutilideno-D-treitol com cloreto de metanossulfonilo por um processo idêntico ao descrito na fase 1 do exemplo preparatório 5, para se obter uma quantidade de 11,13 g de
Rendimento: 88% p,f,: 70,0-70,5°C
IV(KBr) ; 1360, 1332, 1182 cm’1 (,0-S02) (2) Síntese de (4R, 5R)-4,5-bis-(azidometil)-2-isopropil- —1,3-dioxolano
Fez-se reagir uma quantidade de 4,40 g 1,4-bis-(metanossulfonato) de 2,3-O—isobutilideno-D-treito1 com azida de sódio por um processo idêntico ao descrito no exemplo preparatório 1, para se obter uma quantidade de 2,92 g de (4R, 5R)-4,5-cbis-(azidometil)-2-isopropil-l, 3-dioxolano com o aspecto de um óleo amarelo claro.
Rendimento; 9 7 % = +110,85° (acetona)
IV(nítido); 2103 cm’1 (N3)
RMN-1H(CDC13): £ 0r97(d, J— 6,8 Hz, 6 H, 2 CH.^) , 1,65-2,05 (m, 1 H, CH), 3,20-3,60(M, 4 H, 2 CH2), 3,85-4-15 (m, 2 H, 2 CH), 4,85(d, J = 4,6 Hz, 1 H, CH) RMN-13C(CDC13); S 16,51, 16,56, 32,00, 51,81, 51,91, 77,10,
77,90, 108,69 (3) Síntese de (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-isopropil-
-1,3-dioxõlano
Efectuou-se a redução de uma quantidade de 2,87 g de (4R, 5R)-4,5-bis-(azidometil)-2-isopropil*l,3-dioxolano por um processo idêntico ao descrito no exemplo preparatório 1 para se obter uma quantidade de 2,13 g de (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil) -2-isopropi.1-1,3-dioxolano, cem o aspecto de um óleo.
-90Rendimento: 9 6 %
IV(nítido)j 3369, 3301 cm”'1 (NH2)
RMN-1H(CDC13): 5 0,96(d, J= 6,9 Hz, 6 H, 2 CH3), 1,33(s,
H, 2 NH2), 1,75-1,90 (m, 1 H, CH), 2,75-2,98 (m, 4H, 2 CH2), 3,67-3,77 (m, 2 H, 2 CH), 4,79 (d, J = 4,5 Hz, 1 H, CH)
RMN-13C(CDC13):S 16,65, 16,76, 32,06, 44,01, 44,25, 80,29,
80,91, 107,40 (4) Síntese de cis-dj-iodo-Z (4R, 5R)-4,5-bis-(.aminome- til) -2—isopropil-1,3-dioxolano /-platina(II)
Fez-se reagir uma quantidade de 0,70 g de (4R, 5R)-4,5—bis—(aminometil)-2-isopropil-l,3-dioxolano com uma solução aquo sa de tetra-iodo-platinato (II) de potássio por um processo idên tico ao descrito no exemplo preparatório': 1 para se obter uma quantidade de 2,21 g de cis-di-iodo-Z (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil) -2-isopropil-l,3-dioxolano ./-platina(II) no estado sólido e de cor amarela. Rendimento de 88%.,
Exemplo Preparatório 10:
(1) Síntese de 1,4-bis-(metanossulfonato) de 2,3-O-isobutilideno—L-treitol
Fez-se reagir uma quantidade de 4,00 g de 1,4-bis-(metanossulfonato) de L-treitol com isobutiraldeido por um processo idêntico ao descrito no exemplo preparatório 9 para se obter uma quantidade de 4,58 g de 1,4-bis-(metanossulfonato) de 2,3-Q-isobutilideno-L-treitol. Rendimento de 96%.
(2) Síntese de (4S, 5S)4,5-bis-(azidometil)-2-isopropil-1,3-dioxolano
Fez-se reagir uma quantidade de 4,40 g de 1,4-bis-(metanossulfonato) de 2,3—O—isobutilideno-L—treitol com azida de só dio por um processo idêntico ao descrito no exemplo preparatório 1, para se obter uma quantidade de 2,90 g de (4S, 5S)-4,5-bis-(azidometil)-2-isopropil-1,3-dioxolano.
Rendimento: 9 7 %
ZCZ/D 20 = -110,91° (acetona) (3) Síntese de (4S, 5S)-4,5-bis-(aminometil)-2-isopropil-1,3-dioxolano
Efectuou—se a redução de uma quantidade de 2,50 g de (4S, 5S_)-4,5-bis-(azidometil)-2-isopropil-l,3-dioxolano por um processo idêntico ao descrito no exemplo preparatório 1 para se obter uma quantidade de 1,85 g de (4S, 5S)-4,5-bis-(aminometil)-2-isopropil-1,3-dioxolano. Rendimento de 96%.
(4) Síntese de cis-di-iodo-/ (4S, 5S)-4,5-bis-(aminometil) -2-isopropil-l,3-dioxolano /-platina (II)
Fez-se reagir uma quantidade de 1,80 g de (4S, 5S)-4,5-bis-(aminometil)-2-isopropil-l,3-dioxolano com uma solução aquosa de tetra-iodo-platina(II) de potássio por um processo idêntico ao descrito no exemplo preparatório 1 para se obter uma quantidade de 5,10 g de ci s-di-iodo-/ (4£, 5S)-4,5-bis-(aminometil) -2-isopropil-l,3-dioxolano /-platina(II). Rendimento de 79%.
Exemplo Preparatório 11:
(1) Síntese de 1,4-bis-(metanossulfonato) de 2,3-0-ciclo- pentilideno-D-treitol
Preparou—se uma mistura de 1,4-bis—(metanossulfonato) de D-rtreitol (10,00 g, 35,9 mmole), ciclopentanona(6,05 g, 71,8
-92Ζ mmole, 6,4 ml) e ácido sulfõnico (.5 gotas) e.m benzeno (.100 ml) z e manteve-se H temperatura de refluxo num aparelho de Dean-Stark com separação contínua de água durante 16 horas. Deixou-se a mis tura reaccional arrefecer atê ã temperatura ambiente e ã solução límpida obtida adicionou--se carbonato de .potássio anidro (0,50 g). Agitou—se a mistura reaccional durante mais 20 minutos, filtrou-se, evaporou—se a pressão reduzida e deixou-se o resíduo cristalizar no seio de etanol absoluto para se obter uma quantidade de 11,02 g de l,4-bis-(metanossulfonato) de 2,3-O-ciclopentilideno—D-treitol sob a forma de cristais brancos.
Rendimento: 89% p.f.: 89,5-90,5°C
IV(Nujol): 1357, 1179 cm1 (O-SCÇ
RMNAíCDCip : έ 1,50-2,00(m, 8 H, 4 CH2) , 3,08(s, 6 H,
SO2CH3), 4,10-4,25 (m, 2 H, 2 CH), 4,25-4,50 (m, 4 H, 2 CH2)
RMN-13C(CDC13); £ 23,35, 37,15, 37,66, 68,03, 75,10, 120,80
Em alternativa é possível preparar o composto 1,4-bis-(metanossulfonato) de 2,3-O-ciclopentilideno-D—treitol em conformidade com o método a seguir descrito.
Preparou-se uma mistura de D-tartrato de dietilo (3,90 g, 18,9 mmole), ciclopentanona (6,53 g, 77,6 mmole, 6,86 ml) e ácido metanossulfõnico (3 gotas) em benzeno (60 ml) e manteve-se ã temperatura de refluxo num aparelho de Deàn-Stark com separação contínua de água durante 16 horas. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer atê ã temperatura ambiente e a esta solução lím pida adicionou-se carbonato de potássio anidro (0,30 g). Agitou-se a mistura reaccional durante mais 20 minutos, filtrou-se, evaporou—se atê ã secagem e purificou—se o resíduo por cromato-
Rendimento; 46%
IV(nltido); 1757 cm1 (C=0)
RM1)H1H(CDC13) : è 1,32(t, J= 7,2 Hz, 6 H, 2 CH3) , l,71(m, 4 H, ciclopentilo), 1,80-2,10(m, 4 H, ciclopentilo),
4,27(q, J = 7,2 Hz, 4 H, 2 CH2) , 4,72(s, 2 H, 2 CH)
RMN-13C(CDC13): 14,04, 23,38, 36,55, 61,73, 76,99, 123,26,
169,53
Efectuou-se a redução de uma quantidade de 6,12 g (22,5 mmole) de 2,3-O-ciclopentilideno-D-tartrato de dietilo em conformidade com o processo descrito na fase 1 do exemplo preparatório 5 para se obter uma quantidade de 2,57 g de 2,3
-O-ciclopentilideno-D-treitol com o aspecto de cristais bran cos.
Rendimento: 61%
p.f.: 53,0-53,5°C
IV(KBr): 3283 cm_1 (OH)
RMN-1H(CDC13): 1,51-2,01(m, 8 H, ciclopentilo), 2,56 (s lr,
H, 2 OH), 3,61-3,87 (m, 4 H, 2 CH^ , 3,93 (s lr, 2 H, 2 CH)
RMN-13C(CDC13): £ 23,42, 37,36, 62,42, 78,52, 119,34
Fez-se reagir uma quantidade de 2,50 g (13,3 mmole) de 2,3-O-ciclopentilideno—D-treitol com cloreto de metanossulfonilo por um processo idêntico ao descrito na fase 1 do exemplo preparatório 5 para se obter uma quantidade de'3,72 g de
1,4-bis-(metanossulfonato) de 2,3-Q-ciclopentilideno-D-treitol. Rendimento; 81%
p.f.; 89,5—90,5°C IV(Nujol): 1357, 1179 cm''1 (0-S02) (2) Síntese de (4R, 5R)-4,5-bis-(azidométil).-1,3-dioxola-
I no-2-espiro-l -ciclopentano
Fez-se reagir uma quantidade de 5,00 g 1,4-bis-(metanossulfonato) de 2,3-O-ciclopentilideno-D-treitol com azida de sódio por um processo idêntico ao .descrito no exemplo preparató rio 1 para se obter uma quantidade de 3,29 g de (4R, 5R)-4,5I
-bis-(azidométil)-l,3-dioxolano-2-espiro-l -ciclopentano com o aspecto de um óleo amarelo claro.
Rendimento: 9 5 %
Z= +125,39° (acetona)
IV(nítido): 2101 cm 1 (N^) *í
RMN- H(CDC13):S 1,50-2,05(m, 8 H, 4 CH2), 3,25-3,60(m, 4 H,
CH2), 3,89-4,09(m, 2 H, 2 CH) RMN-13C(CDC13): δ 23,25, 37,07, 51,73, 76,83, 120,15 (3) Síntese de (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-1,3-dioxola- !
no-2-espiro-l -ciclopentano
Efectuou-se a redução de uma quantidade de 3,20 g de
I (4R, 5R)-4,5-bis-(azidométil)-1,3-dioxolano-2-espiro-l -ciclopentano por um processo idêntico ao descrito no exemplo preparatório 1 para se obter uma quantidade de 2,40 g de (4R, 5R)»
-4,5-bis-(aminometil)-l,3-dioxolano-2-espiro-l -ciclopentano com o aspecto de um óleo,.
Rendimento; 9 6 %
IV(nítido); 3370, 3302 cirZ1 (NH2)
RMnZ-HÍCDCI ) : £ l,36(.s, 4 Η, 2 ΝΗ?) , 1,50-1,90 Cnj, 8 Η,
2,77—2,95 (m, 4 Η, 2 CH^.,. 3,68-3,78 (m, 2 Η,
CH)
RMN-13C(CDC13): ^23,23, 37,30, 44,13, 80,02, 118,45 (4) Síntese de cis-di—iodo-Z* C4R, 5R) -4,5-bis-(aminometil) -
-l,3-dioxolano-2-espiro-l -ciclopentano /-platina(II)
Fez—se reagir uma quantidade de 1,26 g de (4R, 5R)1
-4,5-bis-(aminometil)-1,3-dioxolano-2-espiro-l -ciclopentano com uma solução aquosa de tetraiodoplatinato (II) de potássio por um processo idêntico ao descrito no exemplo preparatório 1 para se obter uma quantidade de 3,87 g de' cis-di-iodo-/ (4R, 5R)I
-4,5-bis-(aminometil)-1,3-dioxolano-2-espiro-l -ciclopentano /-platina(II) no estado solido e de cor amarela. Rendimento de 90%.
Exemplo Preparatório 12;
(1) Síntese de 1,4-bis-(metanossulfonato) de 2,3-O-ciclopentilideno-L-treitol
Fez-se reagir uma quantidade de 5,00 g de 1,4-bis-(me tanossulfonato) de L-treitol com ciclopentanona por um processo idêntico ao descrito no exemplo preparatório 1 para se obter uma quantidade de 5,93 g de 1,4-bis-(metanossulfonato) de 2,3-O-ciclopentilideno-L-treitol<
Rendimento; 96% p,f._; 90—91°C (2) Síntese de (4S, 5SJ-4,5-bis-(azldometll)-1,3-dioxola-
I no—2—espiro—1 -ciclopentano
Fez-se reagir uma quantidade de 5,73 g de 1,4-bis-(me
tanossulfonato) de 2,3-0-clclopentllldeno-L-treitQl com azida de sódio por um processo idêntico ao descrito no exemplo prépa ratôrio 1 para se obter uma quantidade de 3,85 g de (4S, 5$)1
-4,5-bis-(azidometil) — 1,3-dioxolano-2-espiro—1 -ciclopentano
Rendimento; 9 7 %
Ζ^Ζ^θ = -122,90° (acetona) (3) Síntese de (4S, 5J?)-4,5-bis-(aminometil)-1,3-dioxola
I no-2-espiro-l -ciclopentano
Efectuou-se a redução de uma quantidade de 2,86 g de
I (4S, 5S)-4,5-bis-(aminometil)-l,3-dioxolano-2-espiro-l -ciclopentano por um processo idêntico ao descrito no exemplo preparatório 1 para se obter uma quantidade de 2,12 g de (4S, ’5S) 1 —4,5—bis-(aminometil)-1,3-dioxolano-2-espiro-l -ciclopentano. Rendimento de 95%.
(4) Síntese de cis-di-iodo-Z (4S, 5S)-4,5-bis-(aminome-
I til)-1,3-dioxolano-2-espiro-l -ciclopentano Z-platina(II)
Fez-se reagir uma quantidade de 2,00 g de (4S, 5S)!
-4,5-bis-(aminometil)-1,3-dioxolano-2-espiro-l -ciclopentano com uma solução aquosa de tetraiodoplatinato (II) de potássio por um processo idêntico ao descrito no exemplo preparatório 1 para se obter uma quantidade de 6,00 g de cis-di-iodo-Z(4S, 5S)I ·- 4,5-bis-(aminometil)-1,3-dioxolano-2-espiro-l -ciclopentano ]—platina(II). Rendimento de 88%.
Exemplo Preparatório 13;
(1) Síntese de 1,4-bis-(metanossulfonato) de 2,3-Q-ciclo-
- he x i 1 i de no - D -t r e i t o 1
Fez-se reagir uma quantidade de 4,00 g (14,4 mmole)
de 1,4-bis-(metanossulfonato) de D—treitol com ciclo-hexanona (2,82 g, 28,7 mmole, 2,98 ml) por um processo idêntico ao de.s crito no exemplo preparatório 11 para se obter uma quantidade de 4,73 g de l,4-bis-'(metanossulfonato) de 2,3-O-ciclo-hexili denorDrtreitol ccm um aspecto de cristais brancos.
Rendimento: 92%
p..f,: 95,5/v96,5°C
Em alternativa, ê possível preparar o composto 1,4-bis-(metanossulfonato) de 2,3-Q-ciclo-hexilideno-D-treitol em conformidade com o método a seguir descrito.
Preparou-se uma mistura de D-tartrato de dietilo (3,90 g, 18,9 mmole) e ciclo-hexanona (7,62 g, 77,6 mmole, 8,04 ml) e acido metanossulfónico (3 gotas) em tolueno (60 ml) e manteve-se â temperatura de refluxo num aparelho de Dean-Stark com separação contínua da água durante 16 horas. Deixou-se arrefecer a mis. tura reaccional até à temperatura ambiente e a essa solução límpida obtida adicionou-se carbonato de potássio anidro (0,30 g). Agitou-se a mistura reaccional durante mais 20 minutos, filtrou-se, evaporou-se até ã secagem e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura constituída por éter e por hexano (1:4, v/v) para se obter uma quantidade de 4,74 g de 2,3-O-ciclo-hexilideno-D-tartrato de dietilo com o aspecto de um õleo.
Rendimento: 88%
IV(nítido): 1757, 1735 cm1 (C=0)
RMnAíCDC^) ; £ l,31(t, J= 7,2 Hz, 6 H, 2 CH3), l,37-l,47(m,
H, ciclo-hexilo), 1,57-1,80 (m, 8 H, ciclohexilo), 4,27 (q, J= 7,2 Hz, 4 H, 2 CH2), 4,77 (s, 2 H, 2 CH)
RMN—13C(CDCl^): S 13,98, 23,65, 24,78, 35,77, 61,63,
76,83,
114,40, 169,78
Efectuou—se a redução de uma quantidade de
6,58 g (23,0 mmole) de 2,3-O-ciclo-hexilideno-D—tartrato de dietilo por um processo idêntico ao descrito na fase 1 do exemplo pre paratôrio 5 para se obter uma quantidade de 2,98 g de 2,3-0
-ciclo-hexilideno-D-treitol com um aspecto de cristais incolo res._
Rendimento: 64%
p.f.: 49,5-51,5°C
IV(KBr): 3383 cm”1 (OH) RMN-1H(CDCl^): S 1,34-1,49(m, 2 H, ciclo-hexilo), 1,63(s lr,
H, ciclo-hexilo), 2,35(s lr, 2 H, 2 OH), 3,64-3,86(m, 4 H, 2 CH2), 3,99(s lr, 2 H, 2 CH)
Fez-se reagir uma quantidade de 2,70 g (13,3 mmole) de 2,3-0-ciclo-hexilideno-D-tritol com cloreto de metanossulfo nilo por um processo idêntico ao descrito na fase 1 do exemplo preparatório 5 para se obter uma quantidade de 4,29 g de 1,4-bis-(metanossulfonato) de 2,3-O-ciclo-hexilideno-D-treitol. Rendimento: 9 0 %
p.f.: 95,5-96,5°C (2) Síntese de (4R, 5R)-4,5-bis-(azidometil)-1,3-dioxola no-2-espiro-l -ciclo-hexano
Fez-se reagir uma quantidade de 4,73 g de 1,4-bis-(me tanossulfonato)-de 2,3-O-ciclo-hexilideno-D-treitol com azida de sódio por um processo idêntico ao descrito no exemplo preparatório 1 para se obter uma quantidade de 3,16 g de (4R, 5R)f —4,5-bis-(azidometil) -1,. 3-dioxolano-2 -espiro-1 -ciclo-hexano com o aspecto de um óleo amarelo claro.
Rendimento: 9 5 % £ õ( J = +120,36° (acetona)
IV(nítido); 2100 cm'1 (N^)
RMN-1H(CDC13) : 1,20—1,85(m, 10 H, 5 CH2) , 3,21-3,62 (m, 4 H,
CH2), 3,95-4,15(m, 2 H, 2 CH)
RMN-13C(CDC13): 6 23,ΊΊ, 24,93, 36,45, 51,70, 76,60, 110,99 (3) Síntese de (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-1,3-dioxola
I no-2-espiro-l -ciclo-hexano
Efectuou-se a redução de uma quantidade de 3,10 g de !
(4R, 5R)-4,5-bis-(azidometil)-1,3-dioxolano-2-espiro-l -ciclo-hexano por um processo idêntico ao descrito no exemplo preparatório 1 para se obter uma quantidade de 2,44 g de (4R, ’5R) 1 —4,5-bis-(aminometil)-l,3-dioxolano-2-espiro-l -ciclo-hexano com o aspecto de um óleo.
Rendimento: 9 9 %
IV (nítido) ϊ 3370, 3297 cm’1 (NH2)
RMN- H(CDC13); $ l,37(s, 4 H, 2 NH2), 1,40-1,80(m, 10 H, 5 CH2), 2,78-2,93(m, 4 H, 2 CH2), 3,70-3,80(m, 2 H, 2 CH)
RMN-13C(CDC13); £ 23,71, 25,00, 36,74, 44,20, 79,55, 109,06 (4) Síntese de cis-di-iodo-/* (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-
-l,3-dioxolano-2-espiro-l -ciclo-hexano /-platina(II)
Fez-se reagir uma quantidade de 0,70 g de (4R, 5R)1
-4,5-bis-(aminometil)-1,3-dioxolano-2-espiro-l -ciclo-hexano com uma solução aquosa de tetraiodoplatinato (II) de potássio por um processo idêntico ao descrito no exemplo preparatório 1 para se obter uma quantidade de 2,00 g de cis-di-iodo-/* (4R, 5R)-100-
4,5-bis-(aminometil)-l,3-dioxolano-2-espiro-l -ciclo-hexano /
-platina(II) no estado sólido e de cor amarela» Rendimento de
Exemplo Preparatório' 14:
(1) Síntese de 1,4-bis-(metanossulfonato) de 2,3-Q-ciclo-hexilideno-L—treitol
Fez-se reagir uma quantidade de 5,00 g (18,0 mmole) de 1,4-bis-(metanossulfonato) de L-treitol com ciclo-hexanona (3,53 g, 35,9 mmole, 3,72 ml) por um processo idêntico ao descrito no exemplo preparatório 11 para se obter uma quantidade de 6,14 g de 1,4-bis-(metanossulfonato) de 2,3-0-ciclo-hexilideno-L-treitol com um aspecto de cristais brancos. Rendimento de 95%.
(2) Síntese de (4S, 5S)-4,5-bis-(azidometil)-1,3-dioxola !
no-2-espiro-l -ciclo-hexano
Fez-se reagir uma quantidade de 5,94 g de 1,4-bis-(me tanossulfonato) de 2,3-O-ciclo-hexilideno-L-treitol com azida de sódio por um processo idêntico ao descrito no exemplo preparatório 1 para se obter uma quantidade de 4,11 g de (4S, 5S)I
-4,5-bis-(azidometil)-l,3-dioxolano-2-espiro-l -ciclo-hexano. Rendimento: 98% = -122,51° (acetona) (3) Síntese de (4S, 5S.)-4,5-bis-(aminometil)-1,3-dioxolano—2—e sp i ro—1 -cic1o—hexano
Efectuou-se a redução de uma quantidade de 3,03 g de
I (4s, 5S)-4,5—bis-(azidometil)-1,3-dioxolano-2-espiro-1 -ciclo-
ratório 1 para se obter uma quantidade de 2,35 g de (4S, 5 S) I
-4 r 5-bis- (aminometil) -1,3-dioxolano-2-espiro—1 -ciclo-hexano.
Rendimento de 98%.
(4) Síntese de cis-di-iodo-Z (4S, 5S)-4,5-bis-(aminometil)
I —1 f 3 - dioxo 1 ano - 2 - e s p ir o -1 - c i clo—hexano /-platina(II)
Fez-se reagir uma quantidade de 2,30 g de (4S, 5S)T —4,5-bis-(aminometil)-1,3-dioxolano—2-espiro—1 -ciclo-hexano com uma solução aquosa de tetraiodoplatinato (II) de potássio por um processo idêntico ao descrito no exemplo preparatório 1 para se obter uma quantidade de 6,42 g de cis-di-iodo-/' (4£, 5S)-4,5-bis-(aminometil)-l,3-dioxolano-2-espiro-l -ciclo-hexano Z -platina(II). Rendimento de 86%.
Exemplo Preparatório 15:
(1) Síntese de 1,4-bis-(metanossulfonato) de 2,3-O-dietil metileno—D-treitol
Preparou-se uma mistura de 1,4-bis-(metanossulfonato) de D-treitol (4,17 g, 15,0 mmole), de 3-pentanona (2,58 g, 30,0 mmole, 3,17 ml) e acido metanossulfónico (3 gotas) em benzeno (50 ml) e manteve-se ã temperatura de refluxo num aparelho de Dean-Stark com separação continua da agua durante 16 horas. Dei xou-se a mistura reaccional arrefecer até ã temperatura ambiente e a esta solução límpida adicionou-se carbonato de potássio anidro (0,20 g). Agitou-se a mistura reaccional durante mais 20 minutos, filtrou—se, evaporou—se a pressão reduzida e deixou-se o resíduo cristalizar no seio de etanol absoluto para se obter uma quantidade de 4,32 tj de 1,4-bls-(metanossulfonato) de 2,3- *
-Ό-dietilmetileno-D-treitol com o aspecto de cristais brancos. Rendimento: 83% p,f.: 53,5°C
IV(KBr); 1351, 1170 cm'1 (0-S02)
RMN’<LH(CDC13) : S 0,92(t, J= 7,3 Hz, 6 H, 2 CH3) , l,68(q,
J= 7,3 Hz, 4 H, 2 CH), 3,08Cs, 6 H,
SO2CH3), 4,08-4,22 (m, 2 H, 2 CH), 4,22-4,44 (m, 4 H, 2 CH2)
RMN-13C(CDC13): 8 7,85, 30,17, 37,67, 67,85, 75,53, 114,85 (2) Síntese de (4R, 5R)-4,5-bis-(azidometil) —2,2-dietil- —1,3-dioxolano
Fez-se reagir uma quantidade de 4,26 g (12,3 mmole)
1,4-bis- (metanossulfonato) de 2,3-Ç-dietilinetileno-D-treitol com azida de sódio por um processo idêntico ao descrito no exem pio preparatório 1 para se obter uma quantidade de 2,65 g de (4R, 5R)-4,5-bis-(azidometil)-2,2-dietil-l,3-dioxolano com o aspecto de. um óleo amarelo claro.
Rendimento: 9 0 % f - +105,89° (acetona)
IV(nítido): 2104 cm 1 (N3)
RMN-1H(CDC13):$ 0,93(t, J = 7,3 Hz, 6 H, 2 CH3), l,70(q,
J= 7,3 Hz, 4 H, 2 CH2), 3,27-3,63(m, 4 H,
CH2), 3,89-4,10(m, 2 H, 2 CH)
RMN-13C(CDC13): á 7,91, 30,21, 51,75, 77,13, 114,16 (3) Síntese de (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2,2-dietil-
-1,3-dioxolano
Efectuou-se a redução de uma quantidade de 2,62 g
-103 (10,9 mmole) de (4R, 5R) -4.,5-bis- (azido.metil) -2,2-dietil-l, 3—dioxolano por um processo idêntico ao descrito no exemplo pre paratõrio 1 para se obter uma quantidade de 2,05 g de (4r, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2,2-dietil-l,3-dioxolano com o aspecto de um óleo incolor.
Rendimento: 100%
IV(nítido): 3374, 3299 cm1 (NH )
RMN-1tI(CDCl3) ; £ 0,91(t, J = 7,3 Hz, 6 H, 2 CH3) , 1,39 (s, 4 H,
NH2), 1,65(q, J= 7,3 Hz, 4 H, 2 CH.,) , 2,68 -3,04 (m, 4 H, 2 CH2), 3,60-3,87(m, 2 H, 2 CH) RMN-13C(CDC13): S 8,01, 30,56, 44,24, 80,50, 112,41 (4) Síntese de cis-di-iodo-Z (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-
-2,2-dietil-l,3-dioxolano /-platina(II)
Fez-se reagir uma quantidade de 2,05 g (10,9 mmole) de (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2,2-dietil-l,3-dioxolano com uma solução aquosa de tetraiódoplãtinato (II) de potássio por um processo idêntico ao descrito no exemplo preparatório 1 para se obter uma quantidade de 6,35 g de cis-di-iodo-Z (4R, 5R) -4,5-bis-(aminometil)-2,2-dietil-l,3-dioxolano /-platina(II) no estado sólido e de cor amarela. Rendimento de 91%.
Exemplo Preparatório 16;
(1) Síntese de 1,4-bis-(metanossulfonato) de 2,3-0-(1-rne- tilpropilideno)-D-treitol
Preparou-se umà mistura de 1,4-bis-(metanossulfonato) de D-treitol (3,50 g, 16,2 mmole), 2-butanona (70 ml), sulfato de cobre (II) anidro (3,01 g, 18,9 mmole) e acido sulfurico con centrado (.0,1 ml) e agitou-se ã temperatura ambiente durante 16
-104 horas em atmosfera de azoto. Filtrou-se a mistura reaccional e neutralizou-se o filtrado utilizando uma solução aquosa de hidróxido de amónio a 28% „ Evaporou--se atê ã secagem a solução filtrada e deixou-se cristalizar no seio de etanol absoluto pa ra se obter uma quantidade de 3,69 g de l,4-bis-(metanossulfonato) de 2,3-O-Cl-metilpropilideno)-D-treitol com o aspecto de cristais brancos.
Rendimento: 9 8 % p,f.: 71,5-72,5°C
IV(KBr): 1352, 1332, 1182 cm’1 (O-SO2)
RMN-1H(CDC13):6 0,94(t, J = 7,3 Hz, 3H, CH3), l,38(s, 3H, CH3), l,70(q, J= 7,3 Hz, 2 H, CH2), 3,08 (s, 6 H, 2 SO2CH3), 4,02-4,27(m, 2 H, 2 CH), 4,31-4,45(m, 4 H, 2 CH2)
RMN-2 * * * * * * * * * * 13 *C(CDC13): $ 8,01, 24,59, 32,69, 37,70, 67,74, 67,97, 75,02, 75,60, 112,90 (2) Síntese de (4R, 5R)-4,5-bis-(azidometil)-2-etil-2—metil-1,3-dioxolano
Fez-se reagir uma quantidade de 3,50 g (11,7 mmole)
1,4-bis—(metanossulfonato) de 2,3-0-(1-metilpropilideno)-D- —treitol com azida de sódio por um processo idêntico ao descri to no exemplo preparatório 1 para se obter uma quantidade de
2,35 g de (4R, 5R)-4,5-bis-(azidometil)-2-etil-2-metil-l,3-dio xolano com o aspecto de um óleo amarelo claro.
Rendimento:, 88%
ZD 20 = +128,24° (acetona)
IV(nítido); 2105 cm'1 (N3)
RMN-1H(CDC13) : <5 0,96 Ct, J = 7,3 Hz, 3 H, C^) , 1,41 (s, 3 H,
CH3) l,73(q, J = 7,3 Hz, 2 H, CH^ , 3,23-3,65 (m, 4 Η, 2 CH ) , 3,88-4,18(m, 2 H,
RMN-13C(CDC13); S 8,04, 24,53, 32,82, 51,61, 51,70,
CH)
76,65
77,32, 112,28 (3) Síntese de (4R, 5R)-4,5-bis—(aminometil)-2-etil-2-
-me t i1-1,3-dioxolano
Efectuou-'se a redução de uma quantidade de 2,70 g (11,9 mmole) de (4r, 5R)-4,5-bis-(azidometil)-2-etil-2-metil—1,3-dioxolano por um processo idêntico ao descrito no exemplo preparatório 1 para se obter uma quantidade de 2,08 g de (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-etil-2-metil-l,3-dioxolano com o aspecto de um óleo.
Rendimento: 100%
IV(nítido); 3373, 3319 cm1 (NH2)
RMN-1H(CDC13): & 0,94(t, J = 7,4 Hz, 3 H, CH3) , 1,35 (s lr,
H, CH3 e 2 NH2), l,68(q, J = 7,4 Hz, 2 H, CH2), 2,71-3,03(m, 4 H, 2 CH2), 3,63-3,93 (m, 2 H, 2 CH)
RMN-13C(CDC13): S 8,10, 25,01, 33,01, 43,99, 44,24, 79,84,
80,55, 110,49 (4) Síntese de cis-di—iodo-Z (4r, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-
-2-etil-2-metil-l,3-dioxolano Z-platina(II)
Fez-se reagir uma quantidade de 2,08 g (11,9 mmole) de (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-etil-2-metil-l,3-dioxolano com uma solução aquosa de tetraiodoplatinato (II) de potássio por um processo idêntico ao descrito no exemplo preparatório 1 para se obter uma quantidade de 7,12 g de cis-di-iodo-Z (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil) -2-etil-2-metil-l,3-dioxolano Z-platina (II) no estado sólido e de cor amarela.. Rendimento de 96%.
Exemplo Preparatório 1'7;
(1)
Síntese de 1,4-bis-· (me tanossulfonato) de 2,3-O-butilideno-D-treitol
Preparou-se uma mistura de 1,4-bis-(metanossulfonato) de D-treitol (3,50 g, 12,6 mmole), n-butiraldeído (1,00 g, 13,8 mmole, 1,25 ml), sulfato de cobre (II) anidro (3,01 g, 18,9 mmo le) e acido metanossulfónico (3 gotas) em tolueno anidro (35 ml) e agitou-se ã temperatura ambiente durante 16 horas em atmosfera de azoto. A mistura reaccional obtida adicionou-se carbonato de potássio anidro (0,30 g) e agitou-se durante mais 20 minutos. Filtrou-se a mistura reaccional, evaporou-se até ã secagem e dei xou-se cristalizar no seio de etanol absoluto para se obter uma quantidade de 4,10 g de 1,4-bis-(metanossulfonato) de 2,3-O-butilideno-D-treitol com o aspecto de cristais brancos.
Rendimento: 9 8 %
p.f.: 59,0-59,5°C
IV(KBr): 1360, 1332, 1782 cm-1 (0-S02)
RMN-1H(CDC13):<$ 0,95(t, J= 7,4 Hz, 3 H, CH3), l,45(m, 2 H,
CH2), 1,66(m, 2 H, CH2), 3,08(s, 6 H, 2 SO2CH3), 4,10-4,27(m, 2 H, 2 CH), 4,27-4,50(m, 4 H, 2 CH2), 5,10(t/ J = 4,6 Hz, 1 H, CH) RMN-13C(CDC13) :é> 13,88, 17,02, 35,83, 37,74, 67,80, 68,06, 75,06, 75,69, 105,49 (2) Síntese de (4r, 5R)-4,5-bis-(azidometil)-2—propil-l,3- vdioxolano
Fez-se reagir uma quantidade de 4,01 g (.12,1 mmole)
1,4—bis—(metanossulfonato) de 2,3-0—butilideno—D—treitol com ãzi
-107 da de .sódio por um processo idêntico ao descrito no exemplo pre
-4,5-bis-(azidometil)-2-propil—1,3-dioxolano com o aspecto de um óleo amarelo claro.
Rendimento; 90%
ZW-7D 2° = +119,96° (acetona)
IV(nítido) : 2104 cm’1 (1^)
RMN-1H(CDC13) : s 0,96(t, J= 7,4 Hz, 3 H, CH3), 1,46 (m, 2 H, CH2), 1,67 (m, 2 H, CH2), 3,30-3,60 (m, 4 H, 2 CH2), 4,01(s lr, 2 H, 2 CH), 5,10(t, J= 4,5 Hz, 1 H, CH)
RMN-13C(CDC13): 8 13,92, 17,11, 36,09, 51,87, 51,96, 76,89,
77,90, 105,02 (3)
Síntese de (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-propil
-1,3-dioxolano
Reduziu-se uma quantidade de 2,37 g (10,5 mmole) de (4R, 5R)-4,5-bis-(azidometil)-2-propil-l,3-dioxolano por um pro cesso idêntico ao descrito no exemplo preparatório 1 para se ob ter uma quantidade de 1,81 g de (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-propil-l,3-dioxolano com o aspecto de um óleo.
Rendimento: 9 9 %
IV(nítido); 3368, 3297 cm’1 (NH2)
RMN-1H(CDC13); 8 0,95(t, J= 7,2 Hz, 3 H, CH3), 1,45(m, 2 H,
CH2), l,63(m, 2 H, CH2), 1,68 (s, 4 H, 2 NH2), 2,70-3,05 (m, 4 H, 2 CH2), 3,75 (s lr, 2 H, 2 CH), 5,03(t, J= 4,2 Hz, 1 H, CH)
RMN-13C(CDC13);£ 14,01, 17,23, 36,27, 43,94, 44,24, 80,15,
81,01, 103,71 “108-,
1/ (4) Síntese de cis-di-iodo-/ (4r, 5R)-4,5-bis-(aminometil) -2-propil-l,3-dioxolano /-platina (II)
Fez—se reagir uma quantidade de 1,81 g (10,4 mmole) de (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-propil^l,3-dioxolano com uma solução aquosa de tetraiodoplatinato (II) de potássio por um pro cesso idêntico ao descrito no exemplo preparatório 1 para se ob ter uma quantidade de 4,73 g de cis-di-iodo-/ (4R, 5R)-4,5-bis—(aminometil)-2-propil-l,3-dioxolano /-platina(II) no estado só lido e de cor amarela. Rendimento de 87%,
Exemplo Preparatório 18;
(1) Síntese de 1,4-bis-(metanossulfonato) de 2,3-O-isopen tilideno--D—treitol
Fez-se reagir uma quantidade de 3,50 g (12,6 mmole)
1,4-bis-(metanossulfonato) de D-treitol com isovaleraldeído (1,19 g, 13,8 mmole, 1,48 ml) por um processo idêntico ao descrito no exemplo preparatório 17 para se obter uma quantidade de 4,18 g de 1,4—bis-(metanossulfonato) de 2,3-O-isopentilideno-D-treitol com o aspecto de cristais brancos.
Rendimento: 9 6 %
p.f.: 85,5-86°C
IV(KBr): 1356, 1333, 1181 cm”1 (O-SC>2)
RMN-1H(CDC13): S 0,95(d, J= 6,6 Hz, 6 H, 2 CH3), 1,58(dd,
J = 4,9 Hz, J = 6,8 Hz, 2 H, CE2), 1,79(m,
H, CH), 3,09 (s, 6 H, 2 SO2CH3), 4,18 (s lr,
H, 2 CH), 4,27-4,50 (m, 4 H, 2 CH2), 5,13 (t, J = 4,9 Hz, 1 H, CH)
RMN-13C(CDC13): $ 22,82, 22,88, 24,38, 37,80, 42,67, 67,75,
68,05, 74,98, 75,73, 104,91
(2) síntese de C4r, 5R)-4,5-bis-(azidometil)-2-isçbutil-
-1,3-dioxolano
Fez—se reagir uma quantidade de 4,08 g de 1,4—bis-(me tanossulfonato) de 2 ,.3-Q-isopentilideno-D-treitol com azida de sódio por um processo idêntico ao descrito no exemplo preparató rio 1 para se obter uma quantidade de 2,78 g de (4R, 5R)-4,5-bis-(azidometil)-2-isobutil-l,3-dioxolano com o aspecto de um óleo amarelo claro.
Rendimento: 9 8 %
- +118,44° (acetona)
IV(nltido): 2103 cm 1 (N3) RMN-1H(CDC13): 6 0,96(d, J= 6,6 Hz, 6 H, 2 CH3), 1,59(dd,
J = 5,1 Hz, J = 6,6 Hz, 2 H, CH2), 1,83(m,
H, CH), 3,30-3,60(m, 4 H, 2 CH2), 4,01(s largo, 2 H, 2 CH), 5,13(t, J = 5,1 Hz, 1 H, CH)
RMN-13C(CDC13): $ 22,81, 22,89, 24,44, 42,89, 51,88, 51,96,
76,77, 77,85, 104,38 (3) Síntese de (4r, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-i.sobutil-1,3-dioxolano
Efectuou-se a redução de uma quantidade de 2,71 g (11,3 mmole) de (4R, 5R)-4,5-bis-(azidometil)-2-isobutil-l,3-dioxolano por um processo idêntico ao descrito no exemplo pre paratõrio 1 para se obter uma quantidade de 2,12 g de (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-isobutil-l,3-dioxQlanQ com o aspecto de um Óleo.
Rendimento: 10 0%
IV(nítido); 3370, 3295 cm'1 (NH2)
R14N-1H(CDC13) : & 0,95(d, J = 6,6 Hz, 6 H, 2 CH3) , l,55(dd,
J = 4,9 Hz, J = 6,8 Hz, 2 H, CH ), 1,81 (m,
H, CH), 2,03(s, 4 H, 2 NHj), 2,73-2,93
Cm, 4 Ή, 2 NH2) , 3,73(s largo, 2 H, 2 CH) , 5,06(t, J - 4,9 Hz, 1 H, CH)
RMN-13C(CDC13);S 22,98, 24,46, 43,06, 43,78, 44,13, 79,88, 80,89, 103,07 (4) Síntese de cis-di-iodo-Z (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-
-2-isobutil-l, 3-dioxolano /-platina (II)
Fez-se reagir uma quantidade de 2,11 g (11,2 mmole) de (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-isobutil-l,3-dioxolano com uma solução aquosa de tetraiodoplatinato (II) de potássio por um processo idêntico ao descrito no exemplo preparatório 1 para se obter uma quantidade de 5,36 g de cis-di-iodo-Z (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2-isobutil-l,3-dioxolano /-platina(II) no estado sólido e de cor amarela. Rendimento de 89%.
Exemplo Preparatório 19;
(1) Síntese de 1,4-bis-(metanossulfonato) de 2,3-Q-neopen tilideno-D-treitol
Fez-se reagir uma quantidade de 3,50 g (12,6 mmole) de 1,4-bis-(metanossulfonato) de D-treitol com trimetilacetaldeído (1,19 g, 13,8 mmole, 1,50 ml) por um processo idêntico ao descrito no exemplo preparatório 17 para se obter uma quantidade de 2,08 g de 1,4—bis—(metanossulfonato) de 2,3-Q-neopen tilideno-D—treitol com o aspecto de cristais brancos. Rendimento? 48%
p.f.; ioo,o°c
IV(KBr); 1358, 1331, 1181 cm”'1 (O-SQ2)
RMN—1H(CDC13) : £ 0,92(s, 9 H, 3 CH3) , 3,07 (s, 3 H, so2ch3),
3,08(s, 3 H, SO2CH3), 4,10—4,24(m, 2 H, 2 CH) ,
4,24-4,50(m, 4 H, 2 CH2), 4,74(s, 1 H, CH) RMN-13C(CDC13); S 24,06, 34,19, 37,74, 37,79, 67,81, 67,91,
75,49, 75,67, 110,98 (2) Síntese de (4R, 5R) —4,5-bis-(azidç>metil) —2—terc-bu— til-1,3-dioxolano
Fez-se reagir uma quantidade de 1,98 g (5,7 mmole) de 1,4—bis-(metanossulfonato) de 2,3-O-neopentilideno-D-treitol com azida de sódio por um processo idêntico ao descrito no exem pio preparatório 1 para se obter uma quantidade de 1,36 g de (4R, 5R)-4,5-bis-(azidometil)-2-terc-butil-l,3-dioxolano com o aspecto de um óleo amarelo claro.
Rendimento; 9 9 %
Z*^/]-)20 = +104,69° (acetona) IV(nítido): 2103 cm”1 (N3) RMN-1H(CDC13) : 0,94(s, 9 H, 3 CH3) , 3,32-3,49(m, 4 H, 2 CH2) ,
3,92-4,04(m, 2 H, 2 CH), 4,74 (s, 1 H, CH) RMN-13C(CDC13); 8 24,05, 34,16, 51,73, 51,88, 77,31, 77,91, 110,53 (3) Síntese de (;4R, 5R) -4,5-bis- (aminometil) -2-terc-bu- til-1,3-dioxolano
Efectuou-se a redução de uma quantidade de 1,29 g (5,4 mmole) de (4R, 5R)-4,5-bis-(azidometil)-2-terc-butil-l,3— -dioxolano por um processo idêntico ao descrito no exemplo pre paratório 1 para se obter uma quantidade de 1,00 g de (4R, 5R)
-112
-4,5-bis-(aminometil)-2-tercbutil—l,3-dioxolano com o aspecto * de um óleo.
Rendimento: 99%
IV(nítido); 3366, 3295 cm”1 (NH2)
RMN-1H(CDC13) : $ 0,92 (s, 9 H, 3 CH3). , 1,49 (s, 4 H, 2 NH2) , 2,70-3,00(m, 4 H, 2 CH2), 3,66-3,80(m, 2 H, 2 CH), 4,66 (s, 1 H, CH)
RMN-13C(CDC13): S 24,31, 34,33, 44,03, 44,18, 80,43, 80,96,
109,50 (4) Síntese de cis-di-iodo-/ (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)- —2-terembuti1-1,3-dioxolano /-platina(II)
Fez-se reagir uma quantidade de 0,99 g (5,3 mmole) de (4R, 5R)-4,5-bis-(aminometil)-2—terc-butil-1,3-dioxolano com uma solução aquosa de tetraiodoplatinato (II) de potássio por um processo idêntico ao descrito no exemplo preparatório 1 para se obter uma quantidade de 2,55 g de cis-di-iodo-Z (4R, 5R)-4,5_ -bis-(aminometil)-2-terc-butil-1,3-dioxolano ./-platina(II) no estado sólido e de cor amarela. Rendimento de 90%.
Os compostos preparados de acordo com os processos descritos nos exemplos preparatórios anteriores foram submetidos a ensaios para determinação da sua actividade anti-tumor in vitro e in vivo; determinou-se também a sua solubilidade em ãgua e a sua toxicidade conforme a seguir se descreve.
1. Ensaio da inibição do crescimento efectuado com uma cultura celular da linha L121Q' d'a leucemia dos murjnos.
Efectuou-se o tratamento de células [1 x 10 ) da li
-113-
nha L1210 da leucemia dos murinos com concentrações variáveis dos compostos preparados nos exemplos anteriores em meio RPMI
1640 enriquecido com soro de vitela fetal a 10% e desenvolveu •-se a sua cultura num incubador humidificado em atmosfera con tendo 5% de CO2 ã temperatura de 37°C durante 48 horas. Compa rou-se a sua viabilidade, estimada pela coloração com azul de
Tripano a 0,17% com a viabilidade das células de controlo em cultura desenvolvidas em meio idêntico mas sem aqueles compões tos. Os ensaios foram efectuados utilizando-se pelo menos seis concentrações diferentes e os valores CI5Q (concentrações em
necessárias para inibir o crescimento em 50%) foram calculados a partir das correspondentes curvas logarítmicas do se/resposta. Os resultados obtidos estão agrupados no quadro
1.
Quadro 1
| Composto | CI50 | |
| Exemplo | 1 | 0,36 |
| Exemplo | 2 | 0,15 |
| Exemplo | 3 | 0,10 |
| Exemplo | 4 | 0,08 |
| Exemplo | 5 | 0,35 |
| Exemplo | 6 | 0,22 |
| Exemplo | 7 | 0,06 |
| Exemplo | 8 | 0,06 |
| Exemplo | 9 | 0,08 |
| Exemplo | 10 | 0,13 |
-114-
Qúadro 1 '(.cOhtinuação)
| Composto | ci5Q (jig/ml) |
| Exemplo 11 | 0,10 |
| Exemplo 12 | 0,10 |
| Exemplo 13 | 0,55 |
| Exemplo 14 | 0,46 |
| Exemplo 15 | 0,33 |
| Exemplo 16 | 0,34 |
| Exemplo 17 | 0,44 |
| Exemplo 18 | 0,32 |
| Exemplo 19 | 0,29 |
| Exemplo 20 | 1,28 |
| Exemplo 21 | 2,08 |
| Exemplo 22 | 0,90 |
| Exemplo 23 | 1,75 |
| Exemplo 24 | 0,55 |
| Exemplo 25 | 1,02 |
| Exemplo 26 | 0,65 |
| Exemplo 27 | 2,36 |
| Exemplo 28 | 1,14 |
| Exemplo 29 | 2,12 |
| Exemplo 30 | 0,55 |
| Exemplo 31 | 1,75 |
| Exemplo 32 | 1,05 |
| Exemplo 33 | 0,50 |
| Exemplo 34 | 0,60 |
| Exemplo 35 | 0,44 |
| Exemplo 36 | 0,76 |
| Exemplo 37 | 0,42 |
| Exemplo 38 | 0,43 |
| Exemplo 39 | 0,31 |
| Exemplo 40 | 0,52 |
| Exemplo 41 | 0,44 |
Quadro 1 (continuação)
| Composto | CI5Q (yig/ml) |
| Exemplo 42 | 0,54 |
| Exemplo 43 | 0,72 |
| Exemplo 44 | 0,47 |
| Exemplo 45 | 1,40 |
| Exemplo 46 | 2,23 |
| cisplatina | 0,06 |
| carboplatina | 1,98 |
Conforme se conclui pêlos resultados do quadro 1, os compostos da presente invenção possuem uma poderosa capacidade para inibirem o desenvolvimento de células cancerosas, para baixos valores de concentração.
2, Ensaio da actividade anti-tumor sobre a linha celular
L1210 da leucemia de murinos in vivo».
Manteve-se células da linha L1210 da leucemia dos murinos nas cavidades peritoneais de murganhos macho da estirpe DBA/2 com 6 semanas de idade, por transferência semanal em conformidade com o procedimento descrito em publicações sobre a quimioterapia do cancro, designadamente na publicação Reports, Parte 3, 3(2), 1972; p,7, Específicamente, procedeu-se ã inoculação de 1 x 10 células de leucemia no interior das cavidades abdominais de murganhos macho da estirpe BDE1 com 6 semanas de idade os quais tinham uma massa de 21 i ,3 g, com início no dia
Os compostos de ensaio foram dissolvidos ou colocados em suspen são numa solução aquosa contendo carboximetil-celulose CCMC) a 0,5% e foram administrados por via intraperitoneal nos dias 1, 5 e 9 contados a partir da inoculação do tumor.
Como grupo de controlo utilizou-se um conjunto de trin ta murganhos macho da estirpe BDF1 com uma massa de 21 t 3 g, tendo sido injectado em cada um deles apenas solução de CMC a 0,5% pela mesma via anteriormente referida.
As actividades anti-tumor dos compostos foram avaliados em termos dos valores percentuais de T/C calculados a partir do tempo médio de sobrevivência (T) do grupo tratado com esses compostos, relativamente ao grupo de controlo (C).
Tampo médio de sobrevivência do grupo, tratado com os compostos
T/C(%) =-----x 100
Tempo médio de sobrevivência do grupo de controlo
-117Quadro 2
Dose T/C(%) (mg/kg) —
| Composto | 1.5 | 3.1 | 6.2 | 12.5 | 25 | 50 | 100 | |
| Exemplo | 1 | ND | 95 | 132 | 137 | 160 | tóxico | ND |
| Exemplo | 2 | ND | 112 | 179 | 201 | tóxico | tóxico | ND |
| Exemplo | 3 | ND | 154 | 161 | 295 | tóxico | tóxico | ND |
| Exemplo | 4 | ND | 102 | 146 | 233 | 231 | tóxico | ND |
| Exemplo | 5 | ND | 104 | 136 | 154 | 167 | tóxico | ND |
| Exemplo | 6 | ND | 113 | 162 | 205 | tóxico | tóxico | ND |
| Exemplo | 7 | ND | 155 | 166 | 191 | tóxico | tóxico | ND |
| Exemplo | 8 | ND | 154 | 198 | 245 | tóxico | tóxico | ND |
| Exemplo | 9 | ND | 148 | 187 | 231 | tóxico | tóxico | ND |
| Exemplo | 10 | ND | 154 | 161 | 201 | tóxico | tóxico | ND |
| Exemplo | 11 | ND | 102 | 146 | 191 | tóxico | tóxico | ND |
| Exemplo | 12 | ND | 104 | 136 | 154 | 167 | tóxico | ND |
| Exemplo | 13 | ND | ND | ND | 178 | 207 | 92 | ND |
| Exemplo | 14 | ND | ND | ND | 213 | tóxico | tóxico | ND |
| Exemplo | 15 | ND | ND | ND | 225 | 243 | 192 | ND |
| Exemplo | 16 | ND | ND | ND | 204 | 227 | tóxico | ND |
| Exemplo | 17 | ND | ND | ND | 201 | 327 | 139 | ND |
| Exemplo | 18 | ND | ND | ND | 206 | 165 | tóxico | ND |
| Exemplo | 19 | ND | ND | ND | 208 | 232 | tóxico | ND |
| Exemplo | 20 | ND | ND | 122 | 187 | 137 | 193 | 271 |
| Exemplo | 22 | ND | ND | 125 | 129 | 247 | 262 | 382 |
| Exemplo | 23 | ND | ND | 108 | 115 | 150 | 201 | 254 |
| Exemplo | 24 | ND | ND | 122 | 130 | 193 | 208 | 391 |
Quadro 2(continuação)
| Dose (mg/kg) | T/C(%) | |||||||
| Composto | 1.5 | 3.1 | 6.2 | 12.5 | 25 | 50 | 100 | |
| Exemplo | 26 | ND | ND | 124 | 170 | 217 | 283 | 317 |
| Exemplo | 27 | ND | ND | 112 | 106 | 124 | 148 | 142 |
| Exemplo | 28 | ND | ND | 113 | 106 | 126 | 133 | 130 |
| Exemplo | 30 | ND | ND | 109 | 122 | 110 | 148 | 185 |
| Exemplo | 31 | ND | ND | 102 | 109 | 94 | 106 | 117 |
| Exemplo | 33 | ND | ND | ND | 146 | 133 | 276 | ND |
| Exemplo | 34 | ND | ND | ND | 140 | 156 | 241 | ND |
| Exemplo | 35 | ND | ND | ND | 144 | 204 | 245 | ND |
| Exemplo | 36 | ND | ND | ND | 133 | 179 | 190 | ND |
| Exemplo | 37 | ND | ND | ND | 130 | 180 | 231 | ND |
| Exemplo | 38 | ND | ND | ND | 123 | 148 | 220 | ND |
| Exemplo | 39 | ND | ND | ND | 217 | 169 | 203 | ND |
| Exemplo | 40 | ND | ND | ND | ND | 213 | 165 | 248 |
| Exemplo | 41 | ND | ND | ND | ND | 123 | 174 | 204 |
| Exemplo | 42 | ND | ND | ND | ND | 172 | 160 | 150 |
| Exemplo | 43 | ND | ND | ND | ND | 197 | 245 | tóxico |
| Exemplo | 44 | ND | ND | ND | ND | 137 | 169 | 243 |
| Exemplo | 45 | ND | ND | ND | ND | 147 | 232 | 216 |
| cisplatina | 142 | 167 | 82 | toxico | tóxico | ND | ND | |
| carboplatina | ND | ND | 107 | 125 | 148 | 196 | 197 |
* ND; Não determinado
-119Conforme se conclui pelos resultados do quadro 2, os
compostos da presente invenção possuem um_. excelente efeito prolongador da vida no caso dos murganhos inoculados com célu las da linha L1210 da leucemia .dos murinos.
3, Ensaio para a determinação da solubilidade em ãgua.
Procedeu-se ã realização de um plano normalizado de absorvência de UV (220 nm). em função da concentração e os valores obtidos foram utilizados para a determinação da solubilidade em ãgua,. A solução normalizada foi preparada em ãgua contendo 10% de etanol (no caso de o composto possuir uma solubilidade muito fraca),
Para o estudo de solubilidade efectuou-se a preparação de soluções saturadas em ãgua agitando vigorosamente os compostos em ãgua durante 60 segundos, submetendo depois a solução a um tratamento ultra-sonico durante 60 segundos, agitan do vigorosamente durante 180 segundos, repetindo o tratamento ultra-sõnico durante 60 segundos e finalmente misturando e agi. tando vigorosamente durante 5 minutos. Depois fez-se passar a mistura através de uma membrana descartável com corte ãs 0,45 micra antes da diluição e das medições de UV. Os resultados de solubilidade em ãgua medidos com os compostos preparados nos exemplos anteriormente descritos estão agrupados no quadro 3 se guinte,
Quadro 3
| Composto | Solubilidade em água (mg/ml, 20°c) |
| Exemplo 1 | >30 |
| Exemplo 2 | 17,5 |
| Exemplo 3 | 5,8 |
| Exemplo 4 | 2,9 |
| Exemplo 5. | > 50 |
| Exemplo 6 | >50 |
| Exemplo 7 | >30 |
| Exemplo 8 | >30 |
| Exemplo 9 | 11,6 |
| Exemplo 10 | >30 |
| Exemplo 11 | 4,6 |
| Exemplo 12 | 2,1 |
| Exemplo 13 | > 100 |
| Exemplo 14 | >100 |
| Exemplo 15 | 4,9 |
| Exemplo 16 | 3,8 |
| Exemplo 17 | >100 |
| Exemplo 18 | 100 |
| Exemplo 19 | >100 |
| Exemplo 20 | 3,1 |
| Exemplo 21 | 3,1 |
| Exemplo 22 | 24,9 |
| Exemplo 23 | 22,1 |
| Exemplo 24 | 12,Q |
| Exemplo 25 | 11/8 |
| Exemplo 26 | 2,0 |
| Exemplo 27 | 1,9 |
| Exemplo 28 | 2,1 |
| Exemplo 29 | 2,0 |
| Exemplo 30 | 1,9 |
Quadro 3 Ccontinuação).
| Composto | Solubilidade em ãgua (mg/ml, 20QC) |
| Exemplo 31 | 1,9 |
| Exemplo 32 | 0,9 |
| Exemplo 33 | 21,9 |
| Exemplo 34 | ,>50 |
| Exemplo 35 | >30 |
| Exemplo 36 | 27,1 |
| Exemplo 37 | 2,0 |
| Exemplo 38 | 4,1 |
| Exemplo 39 | 5,3 |
| Exemplo 40 | 11,3 |
| Exemplo 41 | >30 |
| Exemplo 42 | 6,7 |
| Exemplo 43 | 7,9 |
| Exemplo 44 | 7,8 |
| Exemplo 45 | 2,7 |
| Exemplo 46 | 0,9 |
| Cisplatina | 1,2 |
| Carboplatina | 10,0 |
Conforme se conclui pelos resultados do quadro 3, exis_ te um grande número de compostos da presente invenção que possuem boa solubilidade em ãgua.
Ensaio Para. det^Tmina,ção da nefrQtoxicidade,
Dissolveram-se os· compostos da presente invenção ou prepararam—se suspensão em uma solução aquosa contendo CMC a 0,5% e administraram-se por via intraperxtoneal uma única vez a murganhos macho da estirpe ICR com 8 semanas de idade com uma massa de 30 *3 g. Cada grupo de tratamento e de controlo foi constituído por seis murganhos. A quantidade de composto de ensaio que se administrou foi 1,5 vezes a dose óptima obti da no quadro 2, ou superior. Nos dias 1, 4 e 8, contados a par tir do dia de administração, procedeu-se ã recolha do sangue dos murganhos sob anestesia com éter para inibição da concentração de azoto na ureia sanguínea (valor CAS) e também para determinação da concentração de creatinina. Os resultados obti dos estão agrupados no quadro 4.
Extraíu-se um par de rins e, após pesagem imediata, foram guardados numa solução neutra de formalina tamponada a 10%. Os resultados obtidos encontram-se agrupados no quadro 5. O quociente relativo ao peso corporal indicado no quadro 5 ê um quociente calculado entre o peso corporal medido nos dias 1, 4 e 8 contados a partir do dia‘da: administração do composto e o peso corporal medido no próprio dia da administração.
® « · / · * «
-123Quadro 4
| Composto | Dose (mg/kg) | N9 de mur ganhos uti lizados | CAS (mg/100ml]a Creatinina (írg/lOOml)â | ||
| 19 dia | 49 dia | 89 dia 19 dia 49 dia 89 dia | |||
| Controlo | 0,5% | 6 | 26,0 | 29,7 | 27,8 |
| CMC | +1,3 | +2,2 | +2,1 | ||
| Exemplo 1 | 37,5 | 6 | 28,07 | 94,42 | 27,44 |
| +0,98 | +45,22 | +2,79 | |||
| Exemplo 2 | 18,8 | 6 | 25,87 | 22,13 | 31,13 |
| +1,45 | +2,22 | +2,73 | |||
| ““ | |||||
| Exemplo 3 | 18,8 | 6 | 26,45 | 20, Q4 | 4Q,86C |
| +0,08 | +0,55 | +3,88 | |||
| Exemplo 4 | 37,5 | 6 | 24,23 | 22,13 | 25,54 |
| +0,64 | +1,44 | +1,23 | |||
| Exemplo 5 | 37,5 | 6 | 25,33 | 73,66 | 28,70 |
| +1,63 | +25,47 | +0,97 | |||
| Exemplo 6 | 18,8 | 6 | 22,41 | 22,67 | 30,41 |
| +1,00 | +1,18 | +0,92 | |||
| Exemplo 7 | 18,8 | 6 | 23,69 | 22,04 | 31,73 |
| +1,28 | +1,21 | +1,51 | |||
| 11 | |||||
| Exemplo 8 | 18,8 | 6 | 27,1 | 22,4 | 28,4 |
| +1,2 | +4,2 | +1,5 | |||
| Exemplo 9 | 18,8 | 6 | 26,2 | 21,8 | 30,1 |
| +1,4 | +5,2 | +1,7 | |||
| Exemplo 15 | 18,8 | 6 | 19,4h | 22, lc | 27,1 |
| +1,1 | +1,1 | +1,9 | |||
| Exemplo 19 | 18,8 | 6 | 38,66 | 27,9 | 50,7 |
| +1,6 | +5,2 | +17,3 | |||
-124Quadro 4 Çcoiit j.nuaçao)
| Composto | Dose (mg/kg) | N9 de mur ganhos uti. lizados | CAS(mg/100ml]a | Creatinina (mg/lOQml)a | |||||
| 19 d±a | 49 dia | 89 dia | 19 dia | 49 dia | 89 dia | ||||
| Exemplo | 20 | 150 | 6 | 25,4 | 64,3C | 30,1 | 0,30 | 0,53C | 0,28 |
| ' ±33 | ±15,7 | ±3,1 | ±0,04 | ±0,09 | ±0,05 | ||||
| Exemplo | 22 | 150 | 6 | 26,0 | 36,0 | 26,7 | 0,28 | 0,25 | 0,23 |
| ±1,3 | ±3,9 | +2,8 | ±0,02 | +0,02 | ±0,03 | ||||
| Exemplo | 23 | 150 | 6 | 24,8 | 32,1 | 42,0b | 0,26 | 0,30 | 0,28 |
| ±0,9 | ±3,1 | ±2,3 | ±0,02 | +0,01 | ±0,02 | ||||
| Exemplo | 24 | 150 | 6 | 26,7 | 20,9 | 36,1C | 0,25 | 0,22 | 0,30 |
| ±1,6 | ±2,3 | ±2,5 | ±0,01 | +0,02 | +0,00 | ||||
| Exemplo | 26 | 150 | 6 | 26,7 | 23,7 | 30,0 | 0,24 | 0,22 | 0,27 |
| +2,2 | +6,0 | ±1,6 · | ±0,05 | ±0,04 | ±0,02 | ||||
| Exemplo | 27 | 150 | 6 | 28,9 | 27,2 | 35,3b | 0,23 | 0,28 | 0,29 |
| +1,8 | ±2,3 | ±0,5 | ±0,02 | ±0,02 | ±0,02 | ||||
| Exemplo | 30 | 150 | 6 | 33,0c | 21,4 | 30,7 | 0,32 | 0,20 | 0,31 |
| ±2,1 | ±3,2 | ±3,1 | +0,04 | ±0,03 | ±0,02 | ||||
| Exemplo | 31 | 150 | 6 | 43,lb | all | all | 0,35 | all | all |
| +5,8 | dead | dead | ±1,3 | dead | dead | ||||
| Exemplo | 37 | 75,0 | 6 | 27,5 | 26,4 | 28,4 | |||
| ±2,2 | ±3,2 | ±1,7 | |||||||
| Exemplo | 38 | 75,0 | 6 | 22,6 | 27,0 | 28,3 | |||
| +1,6 | +2,2 | ±1,5 | |||||||
| Exemplo 39 | 75,0 | 6 | 26,5 | 29,1 | 23,7 | ||||
| +1,2 | ±4,2 · | +1,5 | |||||||
-125Quadro 4 (.dontinuaçao)
| Ccnposto | Dose (mg/kg) | N9 de mur ganhos úti lizados | GAS (mg/lOQml)a | a Creatinina (mg/lOQml) | ||||
| 19 dia | 49 dia | 89 dia | 19 dia | 49 dia | 89 dia | |||
| Cisplatina | 6 | 6 | 42,,8C | 343,0b | 38,3C | 0,32 | 2,86b | 0,35 |
| +5,5 ' | +82,9 | +0,8 | +0,04 | +0,44 | +0,05 | |||
a: Os valores são as médiasmais ou menos o erro padrão em miligramas por lOOml de sangue b: Significativamente diferente do grupo de controlo;
P<f 0,01 c; Significativamente diferente do grupo de controlo; p<40,05
-126Quadro 5
| Composto | Dose (mg/kg) | 19 dia | .49 dia. | 89 .dia. | |||
| CM2a | m3 do Bim | CMCa | in3 do Bim | CMCa | m3 do Bim | ||
| Controlo | 1,00 | 528+24,5 | 1,01 | 563+26,0 | 1,08 | 530+25,6 | |
| Exemplo 20 | 150 | 0,95 | 470+62,0 | 0,79 | 465+19,5° | 0,93 | 552+39,0 |
| Exemplo 22 | 150 | 0,98 | 497+17,2 | 0,82 | 425+12,5° | 0,97 | 465+31,8 |
| Exemplo 23 | 150 | 0,98 | 492+22,7 | 0,96 | 535+16,3 | 0,99 | 527+13,8 |
| Exemplo 24 | 150 | 0,96 | 487+19,0 | 0,97 | 538+23,6 | 1,02 | 532+30,7 |
| Exemplo 26 | 150 | 0,97 | 532+29,8 | 0,85 | 457+41,0 | 1,03 | 516+24,4 |
| Exemplo 27 | 150 | 0,96 | 497+22,8 » — | 0,98 | 547+20,6 | 1,00 | 530+35,0 |
| Exemplo 30 | 150 | 0,99 | 485+20,8 | 0,90 | 487+39,0 | 1,04 | 542+22,5 |
| Exemplo 31 | 150 | 0,94 | 485+15,0 | all | all dead | all | all dead |
| dead | dead | ||||||
| Cisplatina | 6 | 0,94 | 471+22,1 | 0,82 | 420+6,3° | 0,88 | 475+42,9 |
| Nota a: | CMC: | cociente entre | massas | corporais | |||
| b; | Massa(mg) dos rins ao | 1 par; ' | os valores | são as | medias |
mais ou menos, o erro padrão c; Significativamente diferente do grupo de controlo;
p 0,05,
Conforme se conclui pelos resultados agrupados nos quadros 4 e 5, os valores relativos ã CAS e ã creatinina obtidos para os compostos ensaiados foram inferiores aos valores, ob tidos com a cisplatina; e próximo dos valores obtidos com o gru
-127po de controlo ao qual se administrou uma. solução de CMC a 0,5%
em ãgua; e a massa dos rins diminuiu ligeiramente. Esses resultados significam que os compostos da presente invenção possuem uma nefrotoxicidade muito fraca.
Ensaio de toxicidade aguda
Utilizaram-se murganhos da estirpe ICR com 7 semanas de idade (machos; 34 + 2 g; fêmeas: 31 + 2 g) os quais foram alimentados com alimentos sólidos e com ãgua em condiçóes correspondentes a uma temperatura de 23° + 1°C e humidade relativa de 65 * 5% antes do ensaio.
Cada grupo de tratamento era constituído por 6 murganhos, Os compostos de ensaio foram administrados por via intraperitoneal.
Durante 7 dias após a administração, registou-se o aspecto e as ocorrências fatais com os animais submetidos aos ensaios. Os animais que morreram foram submetidos a autópsia e observou-se cuidadosamente as suas alterações patológicas visíveis, As suas vísceras foram guardadas em solução de formalina a 10%, Os resultados obtidos estão agrupados no quadro 6.
* · ·.
-128-
| Composto | Sexo | Dose (ng/kg) | Número de murganhos mortos 12día 22dia 32dia 42dia 52dia 62dia 72dia ...... | Letalidade | DL50 |
| Exemplo 1 | Macho | 25.0 32.5 42.3 55.0 71.4 | 0/6 0/6 0/6 0/6 0/6 1/6 1/6 0/6 2/6 2/6 0/6 3/6 1/3 4/6 | 16.7 33.3 66.7 | 61.7 |
| Femea | 25.0 32.5 42.3 55.0 71.4 | 0/6 0/6 0/6 0/6 0/6 1/6 1/6 0/6 2/6 2/6 0/6 2/6 1/4 3/6 | 16.7 33.3 50.0 | 68.0 | |
| Exemplo 2 | Macho | 25.0' 32.5 42.3 55.0 71.4 | 0/6 0/6 0/6 1/6 1/5 1/4 3/6 0/6 3/6 2/3 õ/6 0/6 4/6 1/2 1/1 · 6/6 0/6 4/6 2/2. 6/6 | 50.0 83.3 100.0 100.0 | 34.0 |
| Fêmea | 25.0 32.5 42.3 55.0 71.4 | 0/5 - 0/6 0/6 2/6 1/4 3/6 0/6 3/6 1/3 4/6 0/6 4/6 1/2 1/1 6/6 0/6 4/5 2/2 6/6 | 50.0 66.7 100.0 100.0 | 35.4 | |
| Exemplo 3 | Macho | 25.0 32.5 42.3 55.0 71.4 | 0/6 0/6 0/6 1/6 0/6 0/6 1/6 2/6 0/6 4/6 1/2 1/1 6/6 0/6 4/6 2/2 6/6 | 33.3 100.0 100.0 | 43.5 |
| Femea | 25.0 32.5 42.3 55.0 71.4 | 0/6 0/6 0/6 0/6 0/6 1/6 1/5 2/6 0/6 4/6 1/2 5/6 0/6 4/6 2/2 6/6 | 33.3 83.2 100.0 | 46.4 |
-129-
| Composto | Sexo | Dose (mg/kg) | Numero de murganhos mortos 12dia 22dia 32dia 42dia 52dia 62dia 72dia | Letalidade | DL50 |
| Exemplo 4 | Macho | 25.0 32.5 42.3 55.0 71.4 | 0/6 0/6 0/6 0/6 0/6 0/6 0/6 2/6 1/4 3/6 0/6 3/6 1/3 4/6 | 50.0 66.7 | 60.2 |
| Femea | 25.0 32.5 42.3 55.0 71.4 | 0/6 0/θ 0/6 0/6 0/6 0/6 0/6 1/6 1/5 2/6 0/6 2/6 1/4 1/3 4/6 | 33.3 66.7 | 63.3 | |
| Exemplo 5 | Macho | 25.0 32.5 42.3 55.0 71.4 | 0/6 0/6 0/6 0/6 0/6 0/6 0/6 1/6 1/6 0/6 3/6 1/3 4/6 | 16.7 66.7 | 63.3 |
| Femea | 25.0 32.5 42.3 55.0 71.4 | 0/6 0/6 0/6 0/6 0/6 0/6 0/6 1/6 1/6 0/6 2/6 1/4 3/6 | 16.7 50.-0 | 70.4 | |
| Exemplo 6 | Macho | 25.0 32.5 42.3 55.0 71.4 | 0/6 0/6 0/6 1/6 0/6 0/6 1/6 2/5 1/3 4/6 0/6 4/6 1/2 1/1 6/6 0/6 4/6 2/2 6/6 | 16.7 66.7 100.0 100.0 | 38.5 |
| Femea | 25.0 32.5 42.3 55.0 71.4 | 0/6 0/6 0/6 1/6 1/6 0/6 1/6 1/5 1/4 3/6 0/6 4/6 1/2 5/6 0/6 4/6 2/2 6/6 | 16.7 50.0 83.3 100.0 | 42.3 |
| Composto | Sexo | Dose , (mg/kg) | Numero de murganhos mortos 12día 22dia 32dia 42dia 52dia 62dia 72dia | Letalidade | DL50 |
| Exemplo 7 | Macho | 25.0 32.5 42.3 55.0 71.4 | fi/6 0/6 0/6 0/6 0/6 1/6 1/5 2/6 0/6 1/6 1/5 2/6 0/6 2/6 2/4 4/6 | 33.3 33.3 66.7 | 60.0 |
| Fêmea | 25.0 32.5 42.3 55.0 71.4 | 0/6 0/6 0/6 0/6 0/6 1/6 1/6 0/6 1/6 1/5 2/6 0/6 3/6 1/3 4/6 | 16.7 33.3 66.7 | 61.7 | |
| Exemplo 8 | Macho | 41.3 54.9 71.4 91.8 | 0/6 0/6 0/6 2/6 2/4 4/6 0/6 1/6 4/5 5/6 0/6 2/6 4/4 6/6 | 0.0 66.7 83.3 100.0 | 54.2 |
| Fêmea | 41.3 54.9 71.4 91.8 | 0/6 0/6 0/6 1/6 2/5 3/6 0/6 2/6 3/4 5/6 0/6 1/6 3/5 2/2 6/6 | 0.0 50.0 83.7 100.0 | 57.2 | |
| Exemplo 9 | Macho | 41.3 Õ4.9 71.4 91.8 | 0/6 2/6 1/4 0/6 0/6 2/6 2/4 4/6 0/6 1/6 2/5 2/3 5/6 0/6 1/6 4/5 1/1 6/6 | 0.0 66.7 83.3 100.0 | 43.7 |
| Femea | 41.3 54.9 71.4 91.8 | 0/6 2/6 2/6 0/6 1/6 3/5 4/6 0/6 1/6 3/5 1/2 5/6 0/6 2/6 4/4 6/6 | 0.0 50.0 83.7 100.0 | 48.3 |
-131-
| Composto | Sexo | Dose (mg/kg) | Numero de murganhos mortos 12día 2'2ã.ia 32dia ' 52tiia -ó^dia -/-2dia | Letalidade | DL50 |
| Exemplo 15 | Macho | 41.3 54.9 71.4 91.8 | 0/6 0/6 0/6 2/6 2/4 4/6 0/6 4/6 1/2 5/6 0/6 2/6 3/4 1/1 6/6 | 0.0 66.7 83.3 100.0 | 54.2 |
| Fêmea | 41.3 54.9 71.4 91.8 | 0/6 0/6 0/6 1/6 1/5 1/4 3/6 0/6 1/6 3/5 1/2 5/6 0/6 1/6 2/5 2/3 1/1 6/6 | 0.0 50.0 83.7 100.0 | 57.2 | |
| Exemplo 18 | Macho | 41.3 54.9 71.4 91.8 | 0/6 1/6 1/5 2/4 4/6 0/6 1/6 1/5 1/4 1/3 4/6 0/6 2/6 2/4 1/2 5/6 0/6 3/6 1/3 1/2 1/1 6/6 | 66.7 66.7 83.3 100.0 | 36.3 |
| Fêmea | 41.3 54.9 71.4 91.8 | 0/6 1/6 2/5 3/6 0/6 1/6 2/5 1/3 4/6 0/6 1/6 3/5 1/2 5/6 1/6 1/6 2/5 2/3 1/1 6/6 | 55.0 66.7 83.3 100.0 | 43.7 | |
| Exemplo 19 | Macho | 41.3 54.9 71.4 91.8 | 0/6 1/6 2/5 3/6 0/6 1/6 2/5 1/3 4/6 0/6 1/6 2/5 2/3 5/6 0/6 1/6 4/5 1/1 6/6 | 50.0 66.7 83.7 100.0 | 43.7 |
| Fêmea | 41.3 54.9 71.4 91.8 | 0/6 1/6 1/5 2/6 0/6 1/6 2/5 1/3 4/6 0/6 1/6 3/5 1/2 5/6 0/6 1/6 2/5 2/3 1/1 6/6 | 33.3 66.7 83.3 100.0 | 48.3 |
-132-
| Compostc | Sexo | Dose (mg/kg) | Numero de murganhos mortos 12dia 22dia.32dia 42dia 52dia 62dia 72dia | Letalidade | DL50 |
| Exemplo 20 | Macho | 94 123 160 208 270 | 0/6 0/6 1/6 1/5 2/6 0/6 2/6 1/4 2/3 5/6 0/6 6/6 6/6 0/6 4/6 2/2 6/6 | 33.3 83.3 100.0 100.0 | 141.6 |
| Fêmea | 94 123 160 208 270 | 0/6 0/6 0/6 2/6 2/6 0/6 2/6 2/4 4/6 0/6 1/6 5/5 6/6 0/6 4/6 2/2 6/6 | 33.3 66.7 100.0 100.0 | 144.2 | |
| Exemplo 22 | Macho | 94 123 160 208 270 | 0/6 0/6 0/6 ’ 0/6 1/6 1/5 1/4 1/3 4/6 0/6 4/6 1/2 5/6 0/6 2/6 4/4 6/6 | 66.7 83.3 100.0 | 168.6 |
| Fêmea | 94 123 160 208 270 | 0/6 0/6 0/6 1/6 1/6 0/6 2/6 1/4 3/6 0/6 1/6 4/5 5/6 0/6 4/6 2/2 6/6 | 16.7 50.0 83.3 100.0 | 159.7 | |
| Exemplo 24 | Macho | 160 208 270 352 457 | 0/6 0/6 0/6 1/6 1/6 0/6 1/6 2/5 1/3 1/2 5/6 1/6 2/5 2/3 1/1 6/6 0/6 2/6 4/6 6/6 | 16.7 83.3 100.0 100.0 | 246.7 |
| Femea | 160 208 270 352 457 | 0/6 0/6 0/6 0/6 0/6 1/6 1/5 1/4 3/6 0/6 3/6 2/3 5/6 0/6 4/6 2/2 6/6 | 50.0 83.3 100.0 | 289.4 |
| Composto | Sexo | Dose (mg/kg) | Numero | de murganhos | mortos | Letalidade | DL50 | ||||
| X2dia | Z2dia | j^aia | 4^axa oiíaia o^aia /^ciicí | ||||||||
| 160 | 0/6 | 0/6 | |||||||||
| Macho | 208 270 | 0/6 0/6 | 1/6 | 2/6 | 1/6 2/6 | 16.7 33.3 | 280.6 | ||||
| 352 | 0/6 | 1/6 | 3/5 | 4/6 | 66.7 | ||||||
| 457 | 0/6 | 2/6 | 4/4 | 6/6 | 100.0 | ||||||
| Exemplo 26 | 160 208 | 0/6 0/6 | 0/6 0/6 | ||||||||
| Fêmea | 270 352 | 0/6 0/6 | 2/6 | 2/4 | 1/6 | 1/6 4/6 | 16.7 66.7 | 304.8 | |||
| 457 | 0/6 | 4/6 | 2/2 | 6/6 | 100.0 | ||||||
| 94 | 0/6 | 0/6 | |||||||||
| 123 | 1/6 | 0/6 | |||||||||
| Macho | 160 | 0/6 | 1/6 | 1/6 | 16.7 | 176.4 | |||||
| 208 | 1/6 | 1/6 | 3/5 | 5/6 | 83.3 | ||||||
| 270 | 0/6 | 2/6 | 4/4 | 6/6 | 100.0 | ||||||
| Exemplo 30 | Fêmea | 94 123 | 0/6 0/6 | 0/6 0/6 | |||||||
| 160 | 0/6 | 1/6 | 1/6 | 16.7 | 180.2 | ||||||
| 208 | 0/6 | 2/6 | 2/4 | 4/6 | 66.7 | ||||||
| 270 | 0/6 | 4/6 | 2/2 | 6/6 | 100.0 | ||||||
| 71.4 | 0/6 | 1/6 | 1/6 | 16.7 | |||||||
| Macho | 91.8 | 0/6 | 2/6 | 2/4 | 4/6 | 66.7 | 84.5 | ||||
| 100.0 | 0/6 | 4/6 | 1/2 | 5/6 | 83.3 | ||||||
| Exemple | 130.0 | 0/6 | 2/6 | 3/4 | 1/1 | 6/6 | 100.0 | ||||
| 37 | Fêmea | 100.0 130.0 | 0/6 0/6 | 1/6 | 1/5 | 1/4 | 0/6 3/6 | 0.0 50.0 | 93.6 | ||
| 169.0 | 0/6 | 1/6 | 3/5 | 1/2 | 5/6 | 83.3 | |||||
| 219.0 | 0/6 | 1/6 | 2/5 | 2/3 | 1/1 | 6/6 | 100.0 |
-134-
| Composto | Sexo | Dose (ng/kg) | Numero de murganhos mortos 12día 22dia 32dia 42día 52dia 52dia 72dis | Letalidade | DL50 |
| Exemplo 38 | Macho | 100.0 130.0 169.0 219.0 | 1/6 2/6 1/4 4/6 0/6 1/6 2/5 1/3 1/2 5/6 0/6 2/6 3/4 1/1 6/6 0/6 1/6 1/5 4/4 6/6 | 66.7 83.7 100.0 100.0 | 86.4 |
| Femea | 100.0 130.0 169.0 219.0 | 0/6 1/6 2/5 3/6 0/6 1/6 2/5 1/3 1/2 5/6 0/6 1/6 1/5 2/2 6/6 0/6 1/6 2/5 2/3 1/1 6/6 | 50.0 83.7 100.0 100.0 | 98.1 | |
| Exemplo 39 | Macho | 71.4 91.8 100.0 130.0 | 0/6 0/6 0/6 2/6 1/6 3/6 0/6 4/6 1/6 5/6 0/6 2/6 3/6 1/6 6/6 | 0.0 50.0 83.3 100.0 | 93.6 |
| Fêmea | 71.4 91.8 100.0 130.0 | 0/6 0/6 0/6 1/6 1/6 2/6 0/6 1/6 3/6 1/6 5/6 0/6 1/6 2/6 2/6 1/6 6/6 | 0.0 50.0 83.3 100.0 | 94.7 | |
| Cis- Platina | Macho | 4.7 6.0 7.8 10.1 13.0 | 0/6 0/6 0/6 0/6 0/6 1/6 2/5 1/3 4/6 0/6 4/6 2/3 6/6 0/6 1/6 5/5 6/6 | 66.7 100.0 100.0 | 7.7 |
| Femea | 4.7 6.0 7.8 10.1 13.0 | 0/6 0/6 0/6 0/6 0/6 1/6 1/5 1/4 1/3 4/6 0/6 3/6 2/3 1/1 6/6 0/6 1/6 4/5 1/1 6/6 | 66.7 100.0 100.0 | 7.7 |
-135-
Conforme se compostos da presente media (DLj-θ) superior fensivos em doses de ’ conclui pelos resultados do quadro 6, os invenção, possuem um valor de dose letal ao da cisplatina; e são relativamente ino
Las gramas ou superiores.
Claims (35)
1,3-dioxolano-4,5-bis(metano-sulfonato) de fórmula geral (8), caracterizado pelo facto de;
se fazer reagir ácido tartárico com metanol ou com etanol na presença de um catalisador ácido para proporcionar um diéster de ácido tartárico de fórmula geral (12);
se fazer reagir 0 referido diéster de ácido tartárico de fórmula geral (12) com um aldeído, um acetal, uma cetona ou um cetal adequados na presença de um catalisador ácido para proporcionar um diéster de ácido 1,3-dioxolano-4,5-dicarboxílico de fórmula geral (13);
se fazer reagir o referido diéster do ácido 1,3-dioxolano-4,5-dicarboxílico de fórmula geral (13) com hidreto de alumínio e lítio para proporcionar um composto 4,5-bis(hi droxi-metil)-l,3-dioxolano de fórmula geral (14); e se fazer reagir xi-metil)-1,3-dioxolano de o referido composto 4,5-bis(hidrofõrmula geral (14) com cloreto de metano-sulfonilo, (8) (12) (13) (14) em que os símbolos R-^ e e as configurações absolutas são os mesmos que foram definidos na reivindicação 1.
1-SO2CH3 na qual os símbolos e e as configurações absolutas são os mesmos que foram definidos na reivindicação 1, com axclusão do facto de os sím bolos e R£ representarem ambos átomos de hi drogénio ou grupos metilo, um dos símbolo e R2 representar um átomo de hidrogénio e o outro representar um grupo metiloj e os símbolos e R2 formarem conjuntamente um grupo ciclo-hexano.
1,3-dioxolano-4,5-bis(metano-sulfonato) de fórmula geral (8), caracterizado pelo facto de:
se fazer reagir um composto treitol 1,4-;bis (metano-sulfonato) com Aim aldeído, um acetal, uma çetona ou um cetal adequados na presença de um catalisador ãcido,
1,- Composto complexo de platina(II) representado (1) podem ser cada um, um átocaracterizado pelo facto de:
os símbolos e R2, os quais ou diferentes, representarem, mo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C^-C^), respectivamente, ou quando considerados em con junto com 0 átomo de carbono ao qual estão ligados formarem um grupo cicloalcano; ' os dois símbolos X conjuntamente formarem um grupo representado pela fórmula geral em que o símbolo representa um átomo de hi2 drogénio ou um grupo metilo;
os símbolos e R$, os quais podem ser iguais ou diferentes, representarem, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C^-C^), respectivamente, ou conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formarem um grupo ciclobutano;
e por as configurações absolutas nos respectivos centros quirálicos no radical 4,5-bis(amino-metil)-1,3-dioxolano serem (4R,5R) ou (4S,5S).
2+
2NO3(3)
OH
OH (4) em que os símbolos R^, e ^-3 e as configurações absolutas são as mesmas que foram definidas na reivindicação 1; e o símbolo Hal representa um ãtomo de halogéneo.
(2) em que os símbolos Rp e e as configurações absolutas são as mesmas que foram definidas na reivindicação 1 e o símbolo Hal representa um átomo de halogéneo.
2. - Composto de acordo com a reivindicação 1, cara£ terizado pelo facto de as configurações absolutas nos respectivos centros quirálicos serem (4R,5R).
3 dias.
3. - Composto de acordo com a reivindicação 1, carac terizado pelo facto de os símbolos R^ e R2 conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formarem um grupo ciclopentano ou ciclo-hexano; ou por representarem ambos um grupo metilo ou (um grupo etilo; ou por um desses símbolos R, e • - Γ ’ v? .·
R2 representar um grupo etilo ou isopropilo e o outro represen tar um átomo de hidrogénio.
4,5-bis(azido-metil)-l,3-dioxolano de fórmula geral (9), ca racterizado pelo facto de: „ se fazer reagir um composto l,3-dioxolano-4,5-bis(me tano-sulfonato) de fórmula geral (8) com um ião azida na pre sença de Ν,Ν-dimetil-formamida a uma temperatura compreendida entre 20°C e 120°C durante um intervalo de tempo compreendido entre 1 e 24 horas, f
I (8) em que os símbolos e R2 e as configurações absolutas são os mesmos que foram definidos na reivindicação 1.
4,5-bis(amino-metil)-1,3-dioxolano de fórmula geral (10), caracterizado pelo facto de:
se efectuar a redução de um composto 4,5-bis(azido-metil)-1,3-dioxolano de fórmula geral (9) com hidrogénio na presença de paládio sobre carvão ou óxido de platina(II) num meio alcoólico sob uma pressão compreendida aproximadamente entre 0 e 4,8 x 10^ Pa (0 e 70 psi) e a uma temperatura compreendida entre 0°C e 50°C durante um intervalo de tempo compreendido entre minutos e um dia, (10) em que os símbolos e R2 e as configurações absolutas são as mesmas que foram definidas na reivindicação 1.
4. - Composto de acordo com a reivindicação 1, carac terizado pelo facto de o símbolo R^ representar um átomo de hi3 drogénio quando os dois símbolos X conjuntamente formarem um grupo de fórmula geral (a) ou por qualquer dos símbolos R representar um átomo de hidrogénio quando esses dois símbolos X formarem um grupo de fórmula geral (b).
5. - Composto complexo de platina(II), caracterizado pelo facto de possuir a estrutura molecular do composto (glicolato-0,0')[(4R,5R)-4,5-bis(amino-metil)-l,3-dioxolano-2-espiro-l'-ciclopentano]-platina(II).
6. - Composto complexo de platina(II), caracterizado pelo facto de possuir a estrutura molecular do composto (glicolato-0,01)ciclo-hexano-espiro-2'-[(4'R,5'R)-4*,5'-bis(amino-metil),1',3'-dioxolano]J -platina(II).
7. - Composto complexo de platina(II), caracterizado pelo facto de possuir a estrutura molecular do composto (glicolato-0,0')[(4R,5R)-4,5-bis(amino-metil)-2-etil-l,3-dioxolano]-platinaiII).
8. - Composto complexo de platina(II), caracterizado pelo facto de possuir a estrutura molecular do composto (glicolato-0,01)[(4R,5R)-4,5-bis(amino-metil)-2-isopropil-l,3-dioxolano]-platina(II).
(9) caracterizado pelo facto de os símbolos R-^ e R2 e as configura^ ções absolutas serem as mesmas que foram definidas na reivindicação 1, com a exclusão de os símbolos e R2 representa rem ambos grupos metilo.
9. - Composto complexo de platina(II), caracterizado pelo facto de possuir a estrutura molecular do composto (glicolato-O,0')[ (4R,5R)-4,5-bis(amino-metil)-2,2-dietil-l,3-dioxolano]-platina(II).
10. - Composto complexo de platina(II), caracteriza do pelo facto de possuir a estrutura molecular do composto (glicolato-O,0')[(4R,5R)-4,5-bis(amino-metil)-2-etil-2-metil-1,3-dioxolano]-platina(II).
11. - Composto complexo de platina(II), caracteriza do pelo facto de possuir a estrutura molecular do composto (glicolato-O,0')[(4R,5R)-4,5-bis(amino-metil)-2-propil-l,3-dioxolano]-platina(II).
12. - Composto complexo de platina(II), caracteriza do pelo facto de possuir a estrutura molecular do composto cis-ciclobutano-1,1-dicarboxilato[(4R,5R)-4,5-bis(amino-metil)-2-*etiI-l, 3-dioxolano] -platina(II).
v, ·.·
13. - Composto complexo de platina(II), caracteriza do pelo facto de possuir a estrutura molecular do composto cís-malonato[(4R.5R)-4,5-bis(amino-metil)-2,2-dietil-l,3-dioxolano]-platina(II).
• · ·
14. - Composto complexo de platina(II), caracterizado pelo facto de possuir a estrutura molecular do composto cis-malonato[ (4R,5R)~4,5-bis(amino-metil) -2-isopropil-l,3-dioxolano]-platina(II).
15. - Composto complexo de platina(II), caracterizado pelo facto de possuir a estrutura molecular do composto cis-malonato [ (4R, 5R) -4,5-bis (amino-metil)-1,3-dioxolano-2-espiro-1*-ciclopentano]-platina(II).
16. - Processo para a preparação de um composto complexo de platina(II) de fórmula geral (la), caracterizado pelo facto de:
se fazer reagir um complexo de di-halogeno-diamina e de platina(II) de fórmula geral (2) com um ácido de formula geral (D-R^CHOHCOOH e com oxido de prata(I),
Ri
R2 <
V.
17. - Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo facto de se fazer reagir o referido composto de fórmula geral (2) com o referido ácido e com o referido óxido de prata(I) numa proporção equivalente compreendida entre 1:0, 5:0,5 e 1:5:5, num meio aquoso ou num meio misto cons_ tituído por um dissolvente aquoso e por um dissolvente alcoólico em um ambiente ao abrigo da luz e a uma temperatura compreendida entre 0°C e 100°C durante um intervalo de tempo compreendido entre 1 hora e 3 dias.
i
18. - Processo para a preparação de um composto complexo de platina(II) de fórmula geral (la), caracterizado pelo facto de:
se fazer reagir um complexo de di-halogeno-diamina e de platina(II) de fórmula geral (2) com uma solução aquosa de nitrato de prata para proporcionar uma solução aquosa de um complexo diaquoso de fórmula geral (3);
se converter a referida solução aquosa desse complexo diaquoso de fórmula geral (3) numa solução aquosa de um composto de fórmula geral (4) fazendo passar a referida so lução do complexo diaquoso através de uma resina permutadora de aniões; e se fazer reagir a referida solução aquosa desse com posto de fórmula geral (4) com um ácido e com um seu sal que possua a fórmula geral (L)-R^CHOHCOOH e (L)-R^CHOHCOONa, \/ω
Pt / ^Hal (la) (2)
19. - Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo facto de se fazer reagir o referido composto de fórmula geral (2) com o nitrato de prata numa proporção molar de aproximadamente 1:2, num meio aquoso em um ambiente ao abrigo da luz, a uma temperatura compreendida entre 0°C e 80°C durante um intervalo de tempo compreendido entre 20 minutos e 3 dias.
20. - Processo de acordo com a reivindicação 18, carácter izado pelo facto de a referida resina permutadora de aniões ser uma resina de tipo OH seleccionada entre um grupo constituído por Amberlite IRA-400, Dowex I e Diaion SA-10A.
21. - t Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo facto de se fazer reagir o referido composto de fórmula geral (4) com o referido ácido e com o seu sal numa proporção molar compreendida entre 1:1:1 e 1:5:5, num meio aquoso em ambiente ao abrigo da luz a uma temperatura compreendida entre 0°C e 100°C durante um intervalo de tempo com preendido entre 1 hora e 3 dias.
22.- Processo para a preparação de um composto complexo de platina(II) de fórmula geral (lb), caracterizado pelo facto de:
se fazer reagir um complexo de di-halogeno-diamina e platina(II) de fórmula geral (2) com um sal de prata de fór mula geral (5),
absolutas sao as mesmas que foram definidas na reivindicação 1; e o símbolo Hal representa um átomo de 'halogéneo.
23. - Processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo facto de se fazer reagir o referido composto de fórmula geral (2) com o referido sal de prata de fórmula geral (5) numa razão equivalente compreendida entre 1:0,5 e 1:5 em meio aquoso ou num meio misto constituído por um dissolvente aquoso e por um dissolvente alcoólico em ambiente ao abri, go da luz e a uma temperatura compreendida entre 0°C e 100°C durante um intervalo de tempo compreendido entre 1 hora e
24. - Processo para a preparação de um composto com- plexo de platina(II) de fórmula geral (lb), caracterizado pe-lo facto de: / r
se fazer reagir um complexo de di-halogeno-diamina e platina(II) de fórmula geral (2) com um ião prata para proporcionar um complexo diaquoso de fórmula geral (3); e
- -· se fazer reagir o referido complexo diaquoso de fórmula geral (3) com um composto de fórmula geral (6), ' ’ *V.
em que os símbolos Rp R2> R^ e R^ e as configurações absolutas são as mesmas definidas na reivindi·* cação 1 e o símbolo M representa um catião monovalente.
I .
25.- Processo de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo facto de se fazer reagir o referido composto de fórmula geral (2) com o referido ião prata numa razão molar de aproximadamente 1:2, em meio aquoso e a uma tempera12 tura compreendida entre 0°C e 80°C durante um intervalo de tempo compreendido entre 1 hora e 3 dias.
26.- Processo de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo facto de se fazer reagir o referido complexo diaquoso de fórmula geral (3) com o referido composto de fórmula geral (6) num meio aquoso e a uma temperatura compreendida entre 0°C e 100°C durante um intervalo de tempo compreendido entre 1 hora e 3 dias.
27.- Processo para a preparação de um complexo de di-halogeno-diamina e platina(II) de fórmula geral (2), caracterizado pelo facto de:
se fazer reagir um 4,5-bis(amino-metil)-1,3-dioxolano de fórmula geral (10) com uma quantidade equimolar do sal tetra-halogeno-platinato(II) de fórmula geral M^PtCHal)^, num meio aquoso e a uma temperatura compreendida entre 0°C e 100°C à pressão atmosférica ou sob uma corrente de um gás inerte,
R2 0 (10) em que os símbolos e R2 e as configurações absolutas são as mesmas que foram definidas na reivindicação 1;
o símbolo Hal.representa um átomo de halogéneo; e o símbolo M representa um catião monovalente.
28.- Composto 4,5-bis(amino-metil)-1,3-dioxolano de fórmula geral (10) caracterizado pelo facto de os símbolos e R2 e as configurações absolutas serem as mesmas que foram definidas na reivindicação 1, com a exclusão de os símbolos R^ e R2 represen tarem ambos grupos metilo.
29.- Processo para a preparação de um composto
- í ' V.
30.- 'Composto 4,5-bis(azido-metil)-l,3-dioxolano de fórmula geral *
31.- Processo para a preparaçao de um composto
32.- Composto 1,3-dioxolano-4,5-bis(metano-sulfona- to) de fórmula geral:
-SO2CH3 (8)
-SO2CH3 caracterizado pelo facto dê os símbolos R^ e e as configurações absolutas serem os mesmos que foram definidos na reivindicação 1, com a exclusão do facto de os símbolos R^ e R2 representarem ambos átomos de hidrogénio ou grupos metilo, um dos símbolos R^ e R2 representar um átomo de hidrogénio e o outro representar um grupo metilo e os símbolos e R2 formarem conjuntamente um grupo ciclo-hexano.
33.- Processo para a preparação de um composto
34.- Processo para a preparação de um composto
35.- Composição farmacêutica para o tratamento de cancros em animais ou em seres humanos, caracterizada pelo r-t facto de incorporar como ingrediente activo um ou vários complexos de platina(II) em conformidade com a reivindicação 1.
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