HU220869B1 - Platinum(ii) complexes, pharmaceutical compositions comprising thereof and processes for preparing the same - Google Patents
Platinum(ii) complexes, pharmaceutical compositions comprising thereof and processes for preparing the same Download PDFInfo
- Publication number
- HU220869B1 HU220869B1 HU9302461A HU246193A HU220869B1 HU 220869 B1 HU220869 B1 HU 220869B1 HU 9302461 A HU9302461 A HU 9302461A HU 246193 A HU246193 A HU 246193A HU 220869 B1 HU220869 B1 HU 220869B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- platinum
- bis
- dioxolane
- aminomethyl
- formula
- Prior art date
Links
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical class [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 90
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 80
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 197
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 37
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- IVKNYMXGZKPFOJ-UHFFFAOYSA-N [5-(aminomethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methanamine Chemical group NCC1OCOC1CN IVKNYMXGZKPFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 157
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 151
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 112
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 66
- -1 (amino) -methyl Chemical group 0.000 claims description 46
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 40
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 21
- VFWRGKJLLYDFBY-UHFFFAOYSA-N silver;hydrate Chemical compound O.[Ag].[Ag] VFWRGKJLLYDFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 claims description 17
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UUOFRXDFODYHPC-RNFRBKRXSA-N [(4r,5r)-5-(aminomethyl)-2-propan-2-yl-1,3-dioxolan-4-yl]methanamine Chemical compound CC(C)C1O[C@H](CN)[C@@H](CN)O1 UUOFRXDFODYHPC-RNFRBKRXSA-N 0.000 claims description 5
- ZJJSQRXANZORBT-HTQZYQBOSA-N [(2r,3r)-3-(aminomethyl)-1,4-dioxaspiro[4.4]nonan-2-yl]methanamine Chemical compound O1[C@H](CN)[C@@H](CN)OC11CCCC1 ZJJSQRXANZORBT-HTQZYQBOSA-N 0.000 claims description 4
- UASWARWHYQUFNB-HTQZYQBOSA-N [(4r,5r)-5-(aminomethyl)-2,2-diethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methanamine Chemical compound CCC1(CC)O[C@H](CN)[C@@H](CN)O1 UASWARWHYQUFNB-HTQZYQBOSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 3
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N Silver ion Chemical compound [Ag+] FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 3
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 2
- 150000001924 cycloalkanes Chemical group 0.000 abstract description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 61
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 52
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 48
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 46
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 32
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 31
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 25
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 22
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 15
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical compound C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 14
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 12
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- YCPOZVAOBBQLRI-PHDIDXHHSA-N [(2r,3r)-2,3-dihydroxy-4-methylsulfonyloxybutyl] methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@@H](O)[C@H](O)COS(C)(=O)=O YCPOZVAOBBQLRI-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 10
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 10
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 8
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 5
- YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N Treosulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)COS(C)(=O)=O YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 5
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- YSAVZVORKRDODB-WDSKDSINSA-N diethyl tartrate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)OCC YSAVZVORKRDODB-WDSKDSINSA-N 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IVKNYMXGZKPFOJ-RFZPGFLSSA-N [(4r,5r)-5-(aminomethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methanamine Chemical compound NC[C@H]1OCO[C@@H]1CN IVKNYMXGZKPFOJ-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 4
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- FAXLUNKZHXIQNF-HTQZYQBOSA-N (2r,3r)-2,3-bis(azidomethyl)-1,4-dioxaspiro[4.4]nonane Chemical compound O1[C@H](CN=[N+]=[N-])[C@@H](CN=[N+]=[N-])OC11CCCC1 FAXLUNKZHXIQNF-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 3
- LHTZGIZZJTZRLX-RFZPGFLSSA-N (4r,5r)-4,5-bis(azidomethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound [N-]=[N+]=NC[C@H]1OCO[C@@H]1CN=[N+]=[N-] LHTZGIZZJTZRLX-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 3
- ZYYGSQZNHAQJRG-RNFRBKRXSA-N (4r,5r)-4,5-bis(azidomethyl)-2-ethyl-2-methyl-1,3-dioxolane Chemical compound CCC1(C)O[C@H](CN=[N+]=[N-])[C@@H](CN=[N+]=[N-])O1 ZYYGSQZNHAQJRG-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 3
- XYDTVQSGPGPPSI-PHDIDXHHSA-N (4r,5r)-4,5-bis(azidomethyl)-2-methyl-1,3-dioxolane Chemical compound CC1O[C@H](CN=[N+]=[N-])[C@@H](CN=[N+]=[N-])O1 XYDTVQSGPGPPSI-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 3
- LHTZGIZZJTZRLX-WHFBIAKZSA-N (4s,5s)-4,5-bis(azidomethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound [N-]=[N+]=NC[C@@H]1OCO[C@H]1CN=[N+]=[N-] LHTZGIZZJTZRLX-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- USGPSTXWIHDHID-WDSKDSINSA-N (4s,5s)-4,5-bis(azidomethyl)-2-ethyl-1,3-dioxolane Chemical compound CCC1O[C@@H](CN=[N+]=[N-])[C@H](CN=[N+]=[N-])O1 USGPSTXWIHDHID-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- COCWYCIVYFTTEE-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.4]nonan-9-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCCC11OCCO1 COCWYCIVYFTTEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKFYKCYQEWQPTM-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(4-fluorophenyl)acetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(F)C=C1 JKFYKCYQEWQPTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 229910021612 Silver iodide Inorganic materials 0.000 description 3
- NLVLHMZVICFGBW-RKDXNWHRSA-N [(2r,3r)-3-(aminomethyl)-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-2-yl]methanamine Chemical compound O1[C@H](CN)[C@@H](CN)OC11CCCCC1 NLVLHMZVICFGBW-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 3
- ZJJSQRXANZORBT-YUMQZZPRSA-N [(2s,3s)-3-(aminomethyl)-1,4-dioxaspiro[4.4]nonan-2-yl]methanamine Chemical compound O1[C@@H](CN)[C@H](CN)OC11CCCC1 ZJJSQRXANZORBT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- UNWDNTKHFWDFDQ-RNFRBKRXSA-N [(4r,5r)-5-(aminomethyl)-2-ethyl-2-methyl-1,3-dioxolan-4-yl]methanamine Chemical compound CCC1(C)O[C@H](CN)[C@@H](CN)O1 UNWDNTKHFWDFDQ-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 3
- VYOOYBJLWWTBDP-PHDIDXHHSA-N [(4r,5r)-5-(aminomethyl)-2-methyl-1,3-dioxolan-4-yl]methanamine Chemical compound CC1O[C@H](CN)[C@@H](CN)O1 VYOOYBJLWWTBDP-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 3
- JLIVTBLGMXYRQS-RNFRBKRXSA-N [(4r,5r)-5-(aminomethyl)-2-tert-butyl-1,3-dioxolan-4-yl]methanamine Chemical compound CC(C)(C)C1O[C@H](CN)[C@@H](CN)O1 JLIVTBLGMXYRQS-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 3
- IVKNYMXGZKPFOJ-WHFBIAKZSA-N [(4s,5s)-5-(aminomethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methanamine Chemical compound NC[C@@H]1OCO[C@H]1CN IVKNYMXGZKPFOJ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- KQGQLRAYJUXGOW-WDSKDSINSA-N [(4s,5s)-5-(aminomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methanamine Chemical compound CC1(C)O[C@@H](CN)[C@H](CN)O1 KQGQLRAYJUXGOW-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- PRCKYMCPESFIPF-WDSKDSINSA-N [(4s,5s)-5-(aminomethyl)-2-ethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methanamine Chemical compound CCC1O[C@@H](CN)[C@H](CN)O1 PRCKYMCPESFIPF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- UUOFRXDFODYHPC-BQBZGAKWSA-N [(4s,5s)-5-(aminomethyl)-2-propan-2-yl-1,3-dioxolan-4-yl]methanamine Chemical compound CC(C)C1O[C@@H](CN)[C@H](CN)O1 UUOFRXDFODYHPC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- SXXPIXQBKWTDGD-VKKIDBQXSA-N [Pt+2].IC1(O[C@@H]([C@H](O1)CN)CN)I Chemical compound [Pt+2].IC1(O[C@@H]([C@H](O1)CN)CN)I SXXPIXQBKWTDGD-VKKIDBQXSA-N 0.000 description 3
- DFIFVCFGMFRYJG-WSZWBAFRSA-N [Pt+2].I[C@@]1([C@@](OC(O1)C(C)C)(CN)I)CN Chemical compound [Pt+2].I[C@@]1([C@@](OC(O1)C(C)C)(CN)I)CN DFIFVCFGMFRYJG-WSZWBAFRSA-N 0.000 description 3
- GNTQMWAVHNZVNK-KGZKBUQUSA-N [Pt+2].NC[C@H]1OC(O[C@@H]1CN)C Chemical compound [Pt+2].NC[C@H]1OC(O[C@@H]1CN)C GNTQMWAVHNZVNK-KGZKBUQUSA-N 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde dimethyl acetal Natural products COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229940045105 silver iodide Drugs 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- NKTMTIDZYQDOBK-RKDXNWHRSA-N (2r,3r)-2,3-bis(azidomethyl)-1,4-dioxaspiro[4.5]decane Chemical compound O1[C@H](CN=[N+]=[N-])[C@@H](CN=[N+]=[N-])OC11CCCCC1 NKTMTIDZYQDOBK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- FAXLUNKZHXIQNF-YUMQZZPRSA-N (2s,3s)-2,3-bis(azidomethyl)-1,4-dioxaspiro[4.4]nonane Chemical compound O1[C@@H](CN=[N+]=[N-])[C@H](CN=[N+]=[N-])OC11CCCC1 FAXLUNKZHXIQNF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- ONDVNRNSHFNJHG-HTQZYQBOSA-N (4r,5r)-4,5-bis(azidomethyl)-2,2-diethyl-1,3-dioxolane Chemical compound CCC1(CC)O[C@H](CN=[N+]=[N-])[C@@H](CN=[N+]=[N-])O1 ONDVNRNSHFNJHG-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 2
- WKUDIXUQDVOCCE-PHDIDXHHSA-N (4r,5r)-4,5-bis(azidomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane Chemical compound CC1(C)O[C@H](CN=[N+]=[N-])[C@@H](CN=[N+]=[N-])O1 WKUDIXUQDVOCCE-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 2
- INJUNLDNDNSXHM-HTQZYQBOSA-N (4r,5r)-4,5-bis(azidomethyl)-2-(2-methylpropyl)-1,3-dioxolane Chemical compound CC(C)CC1O[C@H](CN=[N+]=[N-])[C@@H](CN=[N+]=[N-])O1 INJUNLDNDNSXHM-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 2
- USGPSTXWIHDHID-PHDIDXHHSA-N (4r,5r)-4,5-bis(azidomethyl)-2-ethyl-1,3-dioxolane Chemical compound CCC1O[C@H](CN=[N+]=[N-])[C@@H](CN=[N+]=[N-])O1 USGPSTXWIHDHID-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 2
- KEYOLTKQGFTWEB-RNFRBKRXSA-N (4r,5r)-4,5-bis(azidomethyl)-2-tert-butyl-1,3-dioxolane Chemical compound CC(C)(C)C1O[C@H](CN=[N+]=[N-])[C@@H](CN=[N+]=[N-])O1 KEYOLTKQGFTWEB-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 2
- WKUDIXUQDVOCCE-WDSKDSINSA-N (4s,5s)-4,5-bis(azidomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane Chemical compound CC1(C)O[C@@H](CN=[N+]=[N-])[C@H](CN=[N+]=[N-])O1 WKUDIXUQDVOCCE-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- XYDTVQSGPGPPSI-WDSKDSINSA-N (4s,5s)-4,5-bis(azidomethyl)-2-methyl-1,3-dioxolane Chemical compound CC1O[C@@H](CN=[N+]=[N-])[C@H](CN=[N+]=[N-])O1 XYDTVQSGPGPPSI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- BUTPPBPJFBGLHA-BQBZGAKWSA-N (4s,5s)-4,5-bis(azidomethyl)-2-propan-2-yl-1,3-dioxolane Chemical compound CC(C)C1O[C@@H](CN=[N+]=[N-])[C@H](CN=[N+]=[N-])O1 BUTPPBPJFBGLHA-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- MBNMGGKBGCIEGF-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethoxypropane Chemical compound CCOC(CC)OCC MBNMGGKBGCIEGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanal Chemical compound CC(C)(C)C=O FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSQFMKRTKNBIHY-UHFFFAOYSA-N 2-(azidomethyl)-2-propan-2-yl-1,3-dioxolane Chemical compound N(=[N+]=[N-])CC1(OCCO1)C(C)C MSQFMKRTKNBIHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVVVCERWZQLGGT-UHFFFAOYSA-N 4-(azidomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane Chemical compound CC1(C)OCC(CN=[N+]=[N-])O1 PVVVCERWZQLGGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 2
- DTAXSWFMZPZFSW-UHFFFAOYSA-N 6-(azidomethyl)-1,4-dioxaspiro[4.5]decane Chemical compound C1OC2(C(CCCC2)CN=[N+]=[N-])OC1 DTAXSWFMZPZFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWWOXVBFXIMNEZ-UHFFFAOYSA-N CCCC1(OCCO1)CN=[N+]=[N-] Chemical compound CCCC1(OCCO1)CN=[N+]=[N-] VWWOXVBFXIMNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 2
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRCQKOURIFQQAL-RNFRBKRXSA-N [(2R,3R)-3-hydroxy-3-(methylsulfonyloxymethyl)oxetan-2-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@@]1(O)[C@H](OC1)COS(=O)(=O)C XRCQKOURIFQQAL-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 2
- NLVLHMZVICFGBW-IUCAKERBSA-N [(2s,3s)-3-(aminomethyl)-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-2-yl]methanamine Chemical compound O1[C@@H](CN)[C@H](CN)OC11CCCCC1 NLVLHMZVICFGBW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- CBSOEMXPFCVLST-KGZKBUQUSA-N [(4R,5R)-5-(aminomethyl)-2-ethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methanamine platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].NC[C@H]1OC(O[C@@H]1CN)CC CBSOEMXPFCVLST-KGZKBUQUSA-N 0.000 description 2
- KQGQLRAYJUXGOW-PHDIDXHHSA-N [(4r,5r)-5-(aminomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methanamine Chemical compound CC1(C)O[C@H](CN)[C@@H](CN)O1 KQGQLRAYJUXGOW-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 2
- YWUQXOIKJVOHMA-HTQZYQBOSA-N [(4r,5r)-5-(aminomethyl)-2-(2-methylpropyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methanamine Chemical compound CC(C)CC1O[C@H](CN)[C@@H](CN)O1 YWUQXOIKJVOHMA-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 2
- PRCKYMCPESFIPF-PHDIDXHHSA-N [(4r,5r)-5-(aminomethyl)-2-ethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methanamine Chemical compound CCC1O[C@H](CN)[C@@H](CN)O1 PRCKYMCPESFIPF-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 2
- XLGDUOJUMJAUCP-RNFRBKRXSA-N [(4r,5r)-5-(aminomethyl)-2-propyl-1,3-dioxolan-4-yl]methanamine Chemical compound CCCC1O[C@H](CN)[C@@H](CN)O1 XLGDUOJUMJAUCP-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 2
- VYOOYBJLWWTBDP-WDSKDSINSA-N [(4s,5s)-5-(aminomethyl)-2-methyl-1,3-dioxolan-4-yl]methanamine Chemical compound CC1O[C@@H](CN)[C@H](CN)O1 VYOOYBJLWWTBDP-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- XWDXJLFCNGJHKX-TYSVMGFPSA-N [Pt+2].NC[C@H]1OCO[C@@H]1CN Chemical compound [Pt+2].NC[C@H]1OCO[C@@H]1CN XWDXJLFCNGJHKX-TYSVMGFPSA-N 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N ethylmalonic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(O)=O UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- YTLIYYODXCUVQI-UHFFFAOYSA-N (2,2-diethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methanamine Chemical compound CCC1(CC)OCC(CN)O1 YTLIYYODXCUVQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTKHSQUJDJZNRN-UHFFFAOYSA-N (2-propan-2-yl-1,3-dioxolan-2-yl)methanamine Chemical compound CC(C)C1(CN)OCCO1 MTKHSQUJDJZNRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOLHPCLSKZPWLM-UHFFFAOYSA-N (2-propyl-1,3-dioxolan-2-yl)methanamine Chemical compound CCCC1(CN)OCCO1 JOLHPCLSKZPWLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQEGLTLWSXUFMC-CRCLSJGQSA-N (2S,3R)-2,3-bis(hydroxymethyl)oxetan-3-ol Chemical compound C1[C@@](CO)(O)[C@@H](O1)CO KQEGLTLWSXUFMC-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- NKTMTIDZYQDOBK-IUCAKERBSA-N (2s,3s)-2,3-bis(azidomethyl)-1,4-dioxaspiro[4.5]decane Chemical compound O1[C@@H](CN=[N+]=[N-])[C@H](CN=[N+]=[N-])OC11CCCCC1 NKTMTIDZYQDOBK-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- BUTPPBPJFBGLHA-RNFRBKRXSA-N (4r,5r)-4,5-bis(azidomethyl)-2-propan-2-yl-1,3-dioxolane Chemical compound CC(C)C1O[C@H](CN=[N+]=[N-])[C@@H](CN=[N+]=[N-])O1 BUTPPBPJFBGLHA-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- MBVUFTJTLQJBQM-RNFRBKRXSA-N (4r,5r)-4,5-bis(azidomethyl)-2-propyl-1,3-dioxolane Chemical compound CCCC1O[C@H](CN=[N+]=[N-])[C@@H](CN=[N+]=[N-])O1 MBVUFTJTLQJBQM-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- XUZRWABICCKPMS-UHFFFAOYSA-N 2-(azidomethyl)-2-ethyl-1,3-dioxolane Chemical compound [N-]=[N+]=NCC1(CC)OCCO1 XUZRWABICCKPMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVYJAQQYQDADOQ-UHFFFAOYSA-N 2-(azidomethyl)-2-methyl-1,3-dioxolane Chemical compound C1OC(CN=[N+]=[N-])(C)OC1 FVYJAQQYQDADOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILHHAEZBFITLRF-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1,3-dioxolane Chemical compound [CH2]CC1OCCO1 ILHHAEZBFITLRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanal Chemical compound CC(C)CC=O YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHTZGIZZJTZRLX-UHFFFAOYSA-N 4,5-bis(azidomethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound [N-]=[N+]=NCC1OCOC1CN=[N+]=[N-] LHTZGIZZJTZRLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGXYAPSRWNIZFL-UHFFFAOYSA-N 4-(azidomethyl)-2,2-diethyl-1,3-dioxolane Chemical compound C(C)C1(OCC(O1)CN=[N+]=[N-])CC DGXYAPSRWNIZFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N Azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical group [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLVFDNYANVJALA-YUMQZZPRSA-N I[C@@]1([C@@](OC(O1)(C)CC)(CN)I)CN Chemical compound I[C@@]1([C@@](OC(O1)(C)CC)(CN)I)CN JLVFDNYANVJALA-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GBJPXWZJBCGQJC-UHFFFAOYSA-N N(=[N+]=[N-])CC1(OCCO1)C(C)(C)C Chemical compound N(=[N+]=[N-])CC1(OCCO1)C(C)(C)C GBJPXWZJBCGQJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVPILWKNHZAMRR-UHFFFAOYSA-N N(=[N+]=[N-])CC1(OCCO1)CC(C)C Chemical compound N(=[N+]=[N-])CC1(OCCO1)CC(C)C YVPILWKNHZAMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGPHDGVEWQBXAU-UHFFFAOYSA-N N(=[N+]=[N-])CC1C2(CCC1)OCCO2 Chemical compound N(=[N+]=[N-])CC1C2(CCC1)OCCO2 CGPHDGVEWQBXAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010033109 Ototoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- IELGANLONSBBOO-ZJLYAJKPSA-N [(4R,5R)-5-(aminomethyl)-2-propan-2-yl-1,3-dioxolan-4-yl]methanamine platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].CC(C)C1O[C@H](CN)[C@@H](CN)O1 IELGANLONSBBOO-ZJLYAJKPSA-N 0.000 description 1
- CBSOEMXPFCVLST-GEMLJDPKSA-N [(4S,5S)-5-(aminomethyl)-2-ethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methanamine platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].NC[C@@H]1OC(O[C@H]1CN)CC CBSOEMXPFCVLST-GEMLJDPKSA-N 0.000 description 1
- LPTCUYGPZMAHMM-GPJOBVNKSA-L [(4r,5r)-5-(azanidylmethyl)-2-propan-2-yl-1,3-dioxolan-4-yl]methylazanide;platinum(4+);propanedioate Chemical compound [Pt+4].[O-]C(=O)CC([O-])=O.CC(C)C1O[C@H](C[NH-])[C@@H](C[NH-])O1 LPTCUYGPZMAHMM-GPJOBVNKSA-L 0.000 description 1
- IELGANLONSBBOO-LEUCUCNGSA-N [(4s,5s)-5-(aminomethyl)-2-propan-2-yl-1,3-dioxolan-4-yl]methanamine;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].CC(C)C1O[C@@H](CN)[C@H](CN)O1 IELGANLONSBBOO-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- AWTQMABICLLZFU-UHFFFAOYSA-N [2-(2-methylpropyl)-1,3-dioxolan-2-yl]methanamine Chemical compound NCC1(OCCO1)CC(C)C AWTQMABICLLZFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQGQLRAYJUXGOW-UHFFFAOYSA-N [5-(aminomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methanamine Chemical compound CC1(C)OC(CN)C(CN)O1 KQGQLRAYJUXGOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GURDVYADUQQTQV-UHFFFAOYSA-N [5-(hydroxymethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methanol Chemical compound OCC1OCOC1CO GURDVYADUQQTQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHYHDOUMWQPFAA-UHFFFAOYSA-N [Pt+2].NCC1C2(CCC1)OCCO2 Chemical compound [Pt+2].NCC1C2(CCC1)OCCO2 PHYHDOUMWQPFAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WERPPUHQWNAMTA-WSZWBAFRSA-N [Pt+2].NC[C@@H]1OC2(CCCC2)O[C@H]1CN Chemical compound [Pt+2].NC[C@@H]1OC2(CCCC2)O[C@H]1CN WERPPUHQWNAMTA-WSZWBAFRSA-N 0.000 description 1
- XWDXJLFCNGJHKX-FHAQVOQBSA-N [Pt+2].NC[C@@H]1OCO[C@H]1CN Chemical compound [Pt+2].NC[C@@H]1OCO[C@H]1CN XWDXJLFCNGJHKX-FHAQVOQBSA-N 0.000 description 1
- JTLOZZJMKKLWLJ-SCLLHFNJSA-N [Pt+2].NC[C@H]1OC(O[C@@H]1CN)(CC)CC Chemical compound [Pt+2].NC[C@H]1OC(O[C@@H]1CN)(CC)CC JTLOZZJMKKLWLJ-SCLLHFNJSA-N 0.000 description 1
- WERPPUHQWNAMTA-SCLLHFNJSA-N [Pt+2].NC[C@H]1OC2(CCCC2)O[C@@H]1CN Chemical compound [Pt+2].NC[C@H]1OC2(CCCC2)O[C@@H]1CN WERPPUHQWNAMTA-SCLLHFNJSA-N 0.000 description 1
- ABIGCGLLLCTDBP-VKKIDBQXSA-N [Pt].IC1(O[C@@H]([C@H](O1)CN)CN)I Chemical compound [Pt].IC1(O[C@@H]([C@H](O1)CN)CN)I ABIGCGLLLCTDBP-VKKIDBQXSA-N 0.000 description 1
- CHYZBMXDXYFEPK-GEMLJDPKSA-N [Pt].NC[C@@H]1OC(O[C@H]1CN)C Chemical compound [Pt].NC[C@@H]1OC(O[C@H]1CN)C CHYZBMXDXYFEPK-GEMLJDPKSA-N 0.000 description 1
- FPTJCGPKCKRKRC-FHAQVOQBSA-N [Pt].NC[C@@H]1OCO[C@H]1CN Chemical compound [Pt].NC[C@@H]1OCO[C@H]1CN FPTJCGPKCKRKRC-FHAQVOQBSA-N 0.000 description 1
- OIAANQXQYGXBGR-KGZKBUQUSA-N [Pt].NC[C@H]1OC(O[C@@H]1CN)(C)C Chemical compound [Pt].NC[C@H]1OC(O[C@@H]1CN)(C)C OIAANQXQYGXBGR-KGZKBUQUSA-N 0.000 description 1
- UXWRZHYZRJLIMH-ZJLYAJKPSA-N [Pt].NC[C@H]1OC(O[C@@H]1CN)(C)CC Chemical compound [Pt].NC[C@H]1OC(O[C@@H]1CN)(C)CC UXWRZHYZRJLIMH-ZJLYAJKPSA-N 0.000 description 1
- SCLLAIWAQCXPEJ-KGZKBUQUSA-N [Pt].NC[C@H]1OC(O[C@@H]1CN)CC Chemical compound [Pt].NC[C@H]1OC(O[C@@H]1CN)CC SCLLAIWAQCXPEJ-KGZKBUQUSA-N 0.000 description 1
- XLRHFEQYLWYFJB-ZJLYAJKPSA-N [Pt].NC[C@H]1OC(O[C@@H]1CN)CCC Chemical compound [Pt].NC[C@H]1OC(O[C@@H]1CN)CCC XLRHFEQYLWYFJB-ZJLYAJKPSA-N 0.000 description 1
- BHGJETMSYBGAQM-SCLLHFNJSA-N [Pt].NC[C@H]1OC2(CCCC2)O[C@@H]1CN Chemical compound [Pt].NC[C@H]1OC2(CCCC2)O[C@@H]1CN BHGJETMSYBGAQM-SCLLHFNJSA-N 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 239000000571 coke Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OREAFAJWWJHCOT-UHFFFAOYSA-N dimethylmalonic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)C(O)=O OREAFAJWWJHCOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPNVJUPWZCUTOD-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dimethylpropanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C(C)(C)C([O-])=O YPNVJUPWZCUTOD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229940116871 l-lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N merck compound 25 Chemical compound C1C[C@@H](C(O)=O)[C@H](O)CN1C(C1=C(F)C=CC=C11)=NN1C(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C1CC1 IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000262 ototoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L silver sulfate Chemical compound [Ag+].[Ag+].[O-]S([O-])(=O)=O YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000367 silver sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- FGCSIJPPCNCQJB-FAOVPRGRSA-M sodium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;chloride Chemical compound [Na+].[Cl-].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O FGCSIJPPCNCQJB-FAOVPRGRSA-M 0.000 description 1
- NGSFWBMYFKHRBD-DKWTVANSSA-M sodium;(2s)-2-hydroxypropanoate Chemical compound [Na+].C[C@H](O)C([O-])=O NGSFWBMYFKHRBD-DKWTVANSSA-M 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021055 solid food Nutrition 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- YCPOZVAOBBQLRI-UHFFFAOYSA-N treosulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCC(O)C(O)COS(C)(=O)=O YCPOZVAOBBQLRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A jelen találmány új platina(II)-komplexekre, amelyek erős daganatellenes hatásúak, emellett toxicitásuk alacsony és vízben való oldhatóságuk jó, a vegyületek előállítási eljárásaira és hatóanyagként ilyen platina(II)komplexeket tartalmazó daganatellenes szerekre vonatkozik.
A platina koordinációs komplexeit, amelyeket citotoxikus szerként először Rosenberg és munkatársai 1965-ben írtak le [B. Rosenberg és munkatársai, Natúré, 222, 385 (1969)], az irodalom teljes részletességgel ismerteti. Az egyik legismertebb platina koordinációs komplex a cisz-diklór-diamino-platina(II), amelyet cisz-DDP vagy ciszplatin néven is ismernek. A ciszplatin számos humán daganatos betegség, így here-, petefészek-, hólyag-, fej- és nyakrák esetében hatásosnak bizonyult, azonban a dózist korlátozó toxicitása, így vesekárosító, mieloszupressziós, émelygést és hányást kiváltó hatása, valamint neurotoxicitása, különösen ototoxicitása és perifériás neurózist okozó hatása igen komoly mértékű. Emellett a ciszplatin nem nagyon oldódik vízben, és az oldódása igen lassú, ami az intravénás alkalmazást megnehezíti. Ezért számos ciszplatinszármazékot állítottak már elő abból a célból, hogy jobb daganatellenes hatású szereket találjanak, amelyeknek toxicitása kisebb és vízoldhatósága jobb a ciszplatinénál. Ilyen feltételeknek megfelelő platina koordinációs komplexet azonban mind ez ideig nem fejlesztettek ki.
A 4,783,452 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban például A. H. Haines és munkatársai (A) általános képletű, ciszplatinból levezethető vegyületeket ismertetnek, amelyek képletében mindkét Y vagy klorid vagy bromid; a két R helyettesítő egyaránt metilcsoport, vagy egyikük hidrogénatom és a másik fenilcsoport; és n értéke 1. Ezekről a vegyületekről azt mondják, hogy erős daganatellenes hatást mutatnak, noha a vesét károsító hatásuk és rossz vízoldhatóságuk még mindig komoly gondot okoz.
A jelen találmány elsődleges célja olyan új platina(II)-komplexek rendelkezésre bocsátása, amelyek erős daganatellenes hatást mutatnak, toxicitásuk kicsi és vízoldhatóságuk jó, és emberek rákos megbetegedéseinek kezelésére használhatók. A vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők, amelyben
R! és R2 azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vagy a közbezárt szénatommal összekapcsolódva 5 vagy 6 szénatomos cikloalkáncsoportot képeznek;
a két X együtt (a) vagy (b) általános képletű csoportot alkot, ezekben
R3 hidrogénatom vagy metilcsoport;
R4 és R5 azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy a szénatommal együtt ciklobutáncsoportot képeznek;
és a 4,5-bisz(amino-metil)-l,3-dioxolán részben a királis centrumok abszolút konfigurációja (4R,5R) vagy (4S,5S), az (Γ) és (I”) általános képleteknek megfelelően.
Azon (I) általános képletű vegyületek között, amelyekben a két X összekapcsolódva egy (a) általános képletű csoportot alkot, és ebben Rí és R2 jelentése különböző, (lal) és (Ia2) általános képletű sztereoizomerek találhatók.
A jelen találmány szerinti platinakomplexek minden (lal) és (Ia2) általános képletű sztereoizomert és ezek keverékeit magukban foglalják. A jelen találmány célja szempontjából a két izomert nem különböztetjük meg. Az (lal) és (Ia2) általános képletű sztereoizomerek keverékei nem választhatók el könnyen; és úgy gondoljuk, hogy a két sztereoizomer daganatellenes hatása azonos értékű.
A jelen találmány másik célkitűzése a fenti, (I) általános képletű platina(II)-komplexek előállítására alkalmas eljárások rendelkezésre bocsátása.
A jelen találmány egy még további tárgyát hatóanyagként a fenti platina(II)-komplexet tartalmazó daganatellenes szerek alkotják.
Azok az (I) általános képletű platina(II)-komplexek, amelyekben a 4,5-bisz(amino-metil)-l,3-dioxolán molekularész királis centrumainak abszolút konfigurációja (4R,5R), erősebb daganatellenes hatást mutatnak, mint azok, amelyekben (4S,5S) konfigurációjú molekularész szerepel. A (4R,5R)-vegyületek közül még hatásosabbak azok, amelyekben az R, és R2 együtt cikloalkán-, így ciklopentán- vagy ciklohexáncsoportot alkot; amelyekben Rj és R2 egyaránt metil- vagy etilcsoport; amelyekben vagy R, vagy R2 etilcsoport és a másik metilcsoport, vagy R! és R2 közül az egyik etilcsoport vagy izopropilcsoport és a másik hidrogénatom; és azok, amelyekben a két X helyettesítő (a) vagy (b) általános képletű csoportot alkot, ezekben R4 és R5 egyaránt hidrogénatom.
Az (I) általános képletű vegyületek legtöbbje vízben oldódik. Különösen a különböző jelentésű R, és R2 csoportot tartalmazó vegyületeknek jobb a vízoldhatósága; minél rövidebb az R, vagy R2 csoportok alkillánca, annál jobban oldódik a vegyület vízben.
Fontos továbbá megjegyezni, hogy az (I) általános képletű vegyületek a vesét nagyon kis mértékben károsítják.
A jelen találmányra jellemző vegyületek többek között az alábbiak:
(glikoláto-O,O’)-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)1,3-dioxolán]-platina(II);
(glikoláto-O,O’)-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)2.2- dimetil-l,3-dioxolán]-platina(Il);
(glikoláto-O,O’)-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)1.3- dioxolán-2-spiro-l’-ciklopentán]-platina(II);
(glikoláto-O,O’)-(ciklohexánspiro-2’-[(4’R,5’R)4 ’ ,5 ’ -bisz(amino-metil)-1 ’ ,3 ’ -dioxolán]-platina(II);
(glikoláto-O,O’)-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)2-metil-1,3-dioxolán]-platina(II);
(glikoláto-O,O’)-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)2-etil-1,3-dioxolán]-platina(II);
(glikoláto-0,0’)-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)2-izopropil-l,3-dioxolán]-platina(II);
(glikoláto-O,O’)-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)2,2-dieti 1-1,3-dioxolán]-platina(II);
(glikoláto-O,O’)-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)2-etil-2-metil-1,3-dioxolán]-platina(II);
HU 220 869 Β1 (glikoláto-O,O’)-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)2-propil-1,3-dioxolán]-platina(II);
(glikoláto-O,O’)-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)2-izobutil-1,3-dioxolán]-platina(II);
(glikoláto-O,O’)-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)2-(terc-butil)-l,3-dioxolán]-platina(II);
cisz-ciklobután-l,l-dikarboxiláto-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-2-metil-l,3-dioxolán]-platina(II);
cisz-ciklobután-1,1 -dikarboxiláto-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-1,3-dioxolán]-platina(II);
cisz-ciklobután-1, l-dikarboxiláto-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-2-etil-1,3-dioxolán]-platina(II);
cisz-ciklobután-1, l-dikarboxiláto-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán]-platina(II);
cisz-ciklobután-1, l-dikarboxiláto-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-2-izopropil-l,3-dioxolán]-platina(II);
cisz-ciklobután-1, l-dikarboxiláto-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-1,3-dioxolán-2-spiro-1 ’-ciklopentán]-platina(II); és cisz-ciklobután-l,l-dikarboxiláto-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-l,3-dioxolán-2-spiro-l ’-ciklohexán]-platina(II).
Még előnyösebb vegyületek a következők:
(glikoláto-O,O’)-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)1,3-dioxolán-2-spiro-1 ’-ciklopentán]-platina(II);
(glikoláto-0,0’)-{ciklohexánspiro-2’-[(4’R,5’R)4’ ,5 ’-bisz(amino-metil)-1 ’ ,3 ’-dioxolán]} -platina(II);
(glikoláto-O,O’)-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)2-metil-l,3-dioxolán]-platina(II);
(glikoláto-O,O’)-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)2-izopropil-l,3-dioxolán]-platina(II);
(glikoláto-O,O’)-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)2,2-dietil-l,3-dioxolán]-platina(II);
(glikoláto-O,O’)-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)2-etil-2-metil-1,3-dioxolán]-platina(II);
(glikoláto-0,0’)-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)2-propil-1,3-dioxolán]-platina(II);
cisz-ciklobután-1, l-dikarboxiláto-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-2-etil-1,3-dioxolán]-platina(II);
cisz-malonáto-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2,2dietil-1,3-dioxolán]-platina(II);
cisz-malonáto-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2izopropil-l,3-dioxolán]-platina(ll);
cisz-malonáto-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-l,3dioxolán-2-spiro-1 ’-ciklopentán]-platina(II).
Az (I) általános képletű platina(II)-komplexeket különféle módszerekkel állíthatjuk elő; ezek közül az előnyösebbeket az alábbiakban ismertetjük.
A következő A) és B) eljárásokat olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben a két X helyettesítő (a) általános képletű csoportot alkot, azaz (Ial) általános képletű vegyületek előállítására alkalmazhatjuk, amelyekben Rb R2, R3 és az abszolút konfigurációk a fentebb meghatározottak.
Az A) eljárásban egy (II) általános képletű dihalogeno-diamin-platina(II)-komplexet egy (L)-R3CHOHCOOH általános képletű vegyülettel, amelyben R3 hidrogénatom vagy metilcsoport, azaz glikolsavval (R3=H) vagy L-tejsavval (R3=CH3) és ezüst(I)-oxiddal reagáltatunk, a reakciópartnerek aránya 1:0,5:0,5 és 1:5:5 közötti, így a kívánt (la) általános képletű vegyületet kapjuk. A reakciót előnyösen vizes közegben vagy vizes oldószer és alkoholos oldószer, így metanol vagy etanol keverékében, sötétben, 0 °C és 100 °C, előnyösen 50 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül 1 óra és három nap közötti ideig végezzük.
A B) eljárás 1. lépésében egy (II) általános képletű dihalogeno-diamin-platina(II)-komplexet vizes ezüstnitrát-oldattal reagáltatunk, a komponensek mólaránya előnyösen körülbelül 1:2, így egy (III) általános képletű diakvakomplex vizes oldatát kapjuk, amelyet aztán anioncserélő gyantán átengedve (IV) általános képletű vegyület vizes oldatává alakítunk. A (II) általános képletű vegyület és ezüst-nitrát reakcióját előnyösen vizes közegben, sötétben, 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül 20 perc és 3 nap közötti ideig végezzük. A (III) általános képletű vegyület (IV) általános képletű vegyületté való átalakításához általában OH~ típusú, például Amberlite IRA-400, Dowex I vagy Daiaion SA-10A márkanevű anioncserélő gyantát használunk.
Ezután a 2. lépésben az előzőek szerint kapott (IV) általános képletű vegyület vizes oldatát (L)-R3CHOHCOOH általános képletű savval és annak (L)-R3CHOHCOONa általános képletű sójával, a képletben R3 hidrogénatom vagy metilcsoport, így tehát glikolsavval és nátrium-glikoláttal (R3=H) vagy Ltejsavval és nátrium-L-laktáttal (R3=CH3) reagáltatjuk, a mólarányok előnyösen 1:1:1 és 1:5:5 között változnak, reakciótermékként a kívánt (la) általános képletű vegyületet kapjuk. A reakciót előnyösen vizes közegben, sötétben, 0 °C és 100 °C közötti, előnyösen 50 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül 1 óra és 3 nap közötti ideig végezzük.
A következő C) és D) eljárásokat olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a két X helyettesítő (b) általános képletű csoportot alkot, azaz (Ib) általános képletű vegyületek előállítására alkalmazhatjuk, a reakcióvázlat képleteiben Rb R2, R4, R5 és Hal jelentése és az abszolút konfigurációk a fentebb meghatározottak.
A C) eljárásban a (II) általános képletű dihalogeno-diamin-platina(II)-komplexet (V) általános képletű ezüstsóval reagáltatjuk, a komponensek mólaránya előnyösen 1:0,5 és 1:5 közötti, így a kívánt (Ib) általános képletű vegyületet kapjuk. A reakciót előnyösen vizes közegben, sötétben, 0 °C és 100 °C közötti, különösen 50 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten, 1 óra és 3 nap közötti ideig végezzük.
A D) eljárást szemléltető reakcióvázlat képleteiben Rb R2, R4, R5 és Hal jelentése, valamint az abszolút konfigurációk a fentebb megadottak, és M egyvegyértékű kation, például nátrium vagy kálium.
Az eljárás 1. lépésében egy dihalogeno-diamin-platina(II)-komplexet ezüstionnal, például a (II) általános képletű vegyület 1 móljára számítva 2 mól ezüst-nitráttal vagy 1 mól ezüst-szulfáttal reagáltatunk, így a (III) általános képletű diakvakomplex vizes oldatát kap3
HU 220 869 Bl juk. A reakciót előnyösen vizes közegben, 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül 1 óra és 3 nap közötti ideig végezzük.
Ezután a 2. lépésben a fenti módon előállított (111) általános képletű diakvakomplex vizes oldatát egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, így a kívánt (lb) általános képletű vegyületet kapjuk. A komponenseket előnyösen vizes közegben, 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten és körülbelül 1 óra és 3 nap közötti ideig reagáltatjuk.
Az előzőekben ismertetett A)-D) eljárásokban ahhoz, hogy a 4,5-bisz(amino-metil)-l,3-dioxolán molekularészben (4R,5R) abszolút konfigurációjú (I) általános képletű vegyületet kapjunk, kiindulási anyagként a megfelelő (II) általános képletű, (4R,5R) konfigurációjú dihalogeno-diamin-platina(II)-komplexet kell alkalmaznunk. Hasonlóképpen, a királis centrumokban (4S,5S) konfigurációjú (I) általános képletű vegyületek előállításánál a megfelelő abszolút konfigurációjú (II) általános képletű dihalogeno-diamin-platina(Il)komplexből kell kiindulnunk.
Az A)-D) eljárásokban kiindulási anyagként alkalmazott dihalogeno-diamin-platina(II)-komplexeket az E) reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő; a képletekben Rb R2, az abszolút konfigurációk, Hal és M jelentése a fenti.
Az eljárásnak megfelelően először egy, a J. Med. Chem. 7, 14 (1964) irodalmi helyen leírt módszerrel könnyen előállítható (VII) képletű vegyületet, azaz treit-l,4-bisz(metánszulfonát)-ot egy alkalmas aldehiddel, acetállal, ketonnal vagy ketállal reagáltatunk, előnyösen savas katalizátor, például metánszulfonsav, tömény kénsav jelenlétében, így (VIII) általános képletű l,3-dioxolán-4,5-bisz(metánszulfonát)-ot kapunk. A fenti aldehidet, acetált, ketont vagy ketált az R, és R2 helyettesítőknek megfelelően választjuk ki. Például formaldehidet használhatunk, ha Rj és R2 jelentése egyaránt hidrogénatom; acetaldehid-dietil-acetált alkalmazunk, ha R, és R2 valamelyike metilcsoport és a másik hidrogénatom; propionaldehid-dietil-acetált reagáltatunk, amikor Rj és R2 közül az egyik jelentése etilcsoport és a másik hidrogénatom; izobutilaldehidet választunk, ha Rj és R2 egyike izopropilcsoport és a másik hidrogénatom; ciklopentanont reagáltatunk, amikor R, és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, ciklopentánt alkot; vagy ciklohexanont alkalmazunk, amikor Rj és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, ciklohexánt képez.
Az ily módon előállított (VIII) általános képletű vegyületet aztán azidionnal N,N-dimetil-formamidban, 20 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten, 1-24 órán át reagáltatunk, ekkor (IX) általános képletű 4,5bisz(azido-metil)-1,3-dioxolánhoz jutunk.
Ezután a fenti (IX) általános képletű 4,5-bisz(azidometil)-l,3-dioxolánt szokásos módon, például szénhordozós palládiumkatalizátor vagy platina(lV)-oxid jelenlétében, alkoholos közegben, 103 kPa és 483 kPa közötti nyomáson, 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül 30 perc és 1 nap közötti ideig hidrogénezve (X) általános képletű 4,5-bisz(amino-metil)-l,3-dioxolánná redukáljuk.
Végül a (X) általános képletű vegyületet M2Pt(Hal)4 általános képletű tetrahalogeno-platinát(II)-só, a képletben M és Hal jelentése a fenti, ekvimoláris mennyiségével reagáltatjuk, a reakciót általában vizes közegben, 0 °C és 100 °C közötti, előnyösen 50 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten, célszerűen közömbös gázáram alatt, például nitrogén- vagy argonatmoszférában végezzük, így (II) általános képletű dihalogeno-diamin-platina(II)komplexet kapunk.
A (VIII) általános képletű vegyületet más eljárással is előállíthatjuk, amely az F) reakcióvázlaton látható lépésekből áll; a képletekben Rb R2 jelentése és az abszolút konfigurációk a fentebb megadottak, és R metilvagy etilcsoport.
Az F) eljárás szerint a (XI) képletű borkősavat savas katalizátor jelenlétében metanollal vagy etanollal (XII) általános képletű borkősav-diészterré alakítjuk. A (XII) általános képletű vegyületet egy megfelelő aldehiddel, acetállal, ketonnal vagy ketállal, előnyösen savas katalizátor, például metánszulfonsav, tömény kénsav vagy foszfor-pentoxid [Tsuzuki és munkatársai, Bull. Chem. Soc. Japan, 75, 55 (1940)] jelenlétében reagáltatjuk, így (XIII) általános képletű l,3-dioxolán-4,5dikarbonsav-diészterhez jutunk. A megfelelő aldehidet, acetált, ketont vagy ketált az R, és R2 helyettesítők jelentése szerint, az előzőleg bemutatott módon választjuk ki. A (XIII) általános képletű vegyületet aztán lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk, így (XIV) általános képletű 4,5-bisz(hidroxi-metil)-l,3-dioxolánhoz jutunk. A (XIV) általános képletű vegyületet metánszulfonil-kloriddal piridinben reagáltatva (VIII) általános képletű l,3-dioxolán-4,5-bisz(metánszulfonát)-ot kapunk.
Az olyan (VIII), (IX), (X) és (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben a 4,5-bisz(amino-metil)-l,3dioxolán molekularészben levő királis centrumok abszolút konfigurációja (4R,5R) úgy kapjuk, hogy Dformában levő (VII) vagy (XI) általános képletű vegyületből, azaz D-treit-l,4-bisz(metánszulfonát)-ból vagy D-borkősavból indulunk ki. Amennyiben L-formában levő (VII) vagy (XI) általános képletű vegyületet, azaz L-treit-l,4-bisz(metánszulfonát)-ot vagy L-borkősavat reagáltatunk, a kapott (VIII), (IX), (X) és (II) általános képletű vegyületek (4S,5S) konfigurációjúak.
A (IX), (X) és (II) általános képletű, fenti módon előállított közbenső termékek újak, kivéve azokat a (IX) általános képletű vegyületeket, amelyekben R( és R2 egyaránt metilcsoport; és azokat a (X) általános képletű vegyületeket, amelyekben R, és R2 egyaránt metilcsoport.
A jelen találmány szerinti platina(II)-komplexek javított farmakológiai jellemzőkkel bírnak, így daganatellenes hatásuk kiváló, a vesét kevéssé károsítják és vízben és hasonló oldószerben jól oldódnak; ezért daganatellenes szerként használhatók,
A jelen találmány szerinti vegyületek bármely ismert és megfelelő módszerrel, gyógyászatilag elfogadható hordozóval és szükséges esetben adjuvánssal formálhatók. Orális adagolás céljára például a jelen találmány szerinti vegyületeket szilárd készítményekké, így
HU 220 869 Bl tablettákká, pilulákká, granulátummá, porrá, kapszulákká és hasonlókká vagy folyékony készítményekké, például oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakíthatjuk. Amennyiben a készítményt parenterálisan kívánjuk adagolni, injekciót vagy például cseppinfuziót állítunk elő. Az injekciós készítményhez a vegyületet előnyösen desztillált vízben vagy valamely só, például nátrium-klorid vizes oldatában oldjuk. Az intravénás cseppinfüzió készítésekor a vegyületből valamely terápiára alkalmas folyadékkal, így fiziológiás sóoldattal, glükóz-nátrium-klorid-oldattal vagy hasonlókkal készítünk oldatot.
A jelen találmány szerinti vegyületek hatásos dózisa a betegek fizikai állapotától és a daganatok helyétől és státuszától függ. Általában a kívánt eredmény elérése szempontjából előnyösnek mutatkozott körülbelül 50 és 1000 mg hatásos vegyület 1 m2 testfelületen való alkalmazása.
A jelen találmányt a továbbiakban az alábbi példákkal szemléltetjük, amelyek a találmány körét semmiképpen nem korlátozzák.
A jelen találmány szerinti platina(II)-vegyületek szerkezetét különböző analitikai módszerekkel, így infravörös (IR), Ή-NMR, 13C-NMR spektrometriás módszerrel, elemanalízissel, gyors atombombázásos tömegspektrometriás (FAB-MS) eljárással és hasonló módszerekkel bizonyítottuk.
1A) példa (Glikoláto-O,O')-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-l,3dioxolán]-platina(ll) előállítása A) eljárással
0,50 g (0,86 mmol) cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-l,3-dioxolán]-platina(II), 0,13 g (1,71 mmol) glikolsav és 0,40 g (1,72 mmol) ezüst(I)oxid keverékét 30 ml vízben 60 °C-on keverjük egy éjszakán át, sötétben. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, celitágyon átszűrjük, és a szűrési maradékot kevés vízzel utánamossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és csökkentett nyomáson 5 ml térfogatra bepároljuk, majd preparatív HPLC-eljárással, Delta pák C18-100A márkanevű fordított fázisú szilíciumdioxid-tölteten, mozgó fázisként vizet alkalmazva tisztítjuk. Az eluátumot csökkentett nyomáson kis térfogatra bepároljuk és fagyasztva szárítjuk. így 0,198 g (glikoláto-O,O’)-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-l,3-dioxolán]platina(II) vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként. Hozam: 57%
IR(KBr): 3445, 3222, 3069 cm ' (NH), 1645 cm(C=O)
Ή-NMR (D2O/DSS): δ 2,87 (m, 2H, 2 C77NH2);
3,38 (m, 2H, 2 C//NH2); 4,10 (s, 2H, CH2);
4,59 (m, 2H, 2CH); 5,05 (s, 2H, OCH2O)
DSS-t (δ=0,015 ppm D2O-ban) használtunk belső standardként *3C-NMR (D2O/DSS): δ 48,52; 48,82; 69,30; 79,49;
79,53; 95,42; 195,49
DSS-t (δ=-1,600 ppm D2O-ban) használtunk belső standardként
FAB-MS: (M + H)+=401 ('94Pt, 33%), 402 ('«Pt,
34%) és 403 C96Pt, 25%)
IB) példa (Glikoláto-O, O)-[(4R, 5R)-4,5-bisz(amino-metil)-l, 3dioxolán]-platina(II) előállítása B) eljárással
0,50 g (0,86 mmol) cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-l,3-dioxolán]-platina(II) 15 ml vízzel készült szuszpenziójához keverés közben 0,29 g (1,72 mmol) ezüst-nitrát 15 ml vízzel készült oldatát adjuk. Az elegyet sötétben, 2 órán át 60 °C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, celitágyon átszűijük, és a szűrési maradékot kevés vízzel utánamossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, csökkentett nyomáson 10 ml térfogatra bepároljuk, és aztán 20 ml Amberlite IRA-400 márkanevű OH- típusú anioncserélő gyantából készült oszlopon átengedjük, eluálószerként vizet használunk. 30 ml lúgos eluátumhoz 0,07 g (0,92 mmol) glikolsavat és 3,44 ml 1 mólos vizes nátrium-glikolátoldatot adunk. Az elegyet egy éjszakán át 60 °C-on, sötétben keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és csökkentett nyomáson 5 ml térfogatra bepároljuk. A koncentrátumot az 1A) példában leírt módon tisztítjuk, így 0,194 g (glikoláto-O,O’)-(4R,5R)-4,5-bisz(aminometil)-1,3-dioxolán]-platina(II)-vegyületet kapunk. Hozam: 56%
2A) példa (Glikoláto-O,O')-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2,2dimetil-l,3-dioxolán]-platina(Il) előállítása A) eljárással
0,50 g (0,82 mmol) cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolán]-platina(II)vegyületet 0,13 g (1,71 mmol) glikolsawal és 0,38 g (1,64 mmol) ezüst(I)-oxiddal reagáltatunk 30 ml vízben, az 1A) példában leírtak szerint. Delta pák C18-100A márkanevű fordított fázisú szilícium-dioxid-tölteten preparatív HPLC-eljárással végzett tisztítás után, amelyhez mozgó fázisként víz és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk, 0,149 g (glikoláto-O,O’)-[(4R,5R)4,5-bisz(amino-metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolán]-platina(II)-t kapunk fehér szilárd anyag formájában. Hozam: 42%
IR(KBr): 3430, 3142, 3085 cm ' (NH), 1657 cm(C=O)
Ή-NMR (D2O/DSS): δ 1,47 (s, 6H, 2CH3); 2,86 (m,
2H; 2C7/NH2); 3,32 (m, 2H, 2GHNH2); 4,10 (s, 2H,
CH2); 4,71 (m, 2H, 2CH)
DSS-t (δ=0,015 ppm D2O-ban) használtunk belső standardként l3C-NMR (D2O/DSS): δ 26,56; 49,36; 49,65; 69,27;
79,18; 111,35; 195,51
DSS-t (δ=-1,600 ppm D2O-ban) használtunk belső standardként
FAB-MS: (M+H+)=429 ('94Pt, 33%), 430 ('95Pt,
34%) és 431 (i’6Pt, 25%)
B) példa (Glikoláto-O, O ’)-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2,2dimetil-l,3-dioxolán]-platina(II) előállítása B) eljárással
0,50 g (0,82 mmol) cisz-dijodo-(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolán]-platina(ll)-t
HU 220 869 Bl
0,28 g (1,65 mmol) ezüst-nitráttal reagáltatunk, a reakcióelegyet Amberlite IRA-400 márkanevű OH- típusú anioncserélő gyantából készült oszlopon engedjük át, majd 0,06 g (0,79 mmol) glikolsavval és 3,3 ml 1 mólos vizes nátrium-glikolát-oldattal visszük reakcióba az 1B) példában leírt módon, és a 2A) példa szerinti tisztítás után 0,161 g (glikoláto-O,O’)-(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolán]-platina(II)-vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként.
Hozam: 46%
3A) példa (Glikoláto-O, O ’)-[(4R, 5R)-4,5-bisz(amino-metil)-l ,3dioxolán-2-spiro-l ’-ciklopentán]-platina(II) előállítása A) eljárással
0,50 g (0,79 mmol) cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-l,3-dioxolán-2-spiro-l ’-ciklopentán]-platina(II)-t 0,12 g (0,58 mmol) glikolsavval és 0,37 g (1,60 mmol) ezüst(I)-oxiddal reagáltatunk 55 ml víz és 5 ml metanol elegyében, az 1 A) példában leírt módon. Delta pák C18-100A márkanevű fordított fázisú szilícium-dioxid-tölteten preparatív HPLC-eljárással végzett tisztítás után, amelyhez mozgó fázisként víz és metanol 6:4 térfogatarányú elegyet használunk, 0,243 g (glikoláto-O,O’)-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-l,3-dioxolán-2-spiro-l’-ciklopentán]-platina(II)-vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként.
Hozam: 68%
IR(KBr): 3409, 3211, 3143 cm-' (NH), 1635 cm(C=O) ‘H-NMR (D2O/DSS): δ 1,60-2,00 (m, 8H, ciklopentil); 2,86 (m, 2H; 2CHNH2); 3,33 (m, 2H, 2C//NH2); 4,10 (s, 2H, CH2); 4,66 (m, 2H, 2CH)
DSS-t (δ=0,015 ppm D2O-ban) használtunk belső standardként ‘3C-NMR (D2O/DSS): δ 23,88; 37,11; 49,22; 49,50; 69,29; 79,05; 121,09; 195,51
DSS-t (δ=-1,600 ppm D2O-ban) használtunk belső standardként
FAB-MS: (M + H)+=455 (194Pt, 33%), 45 6 (195Pt, 34%) és 457 (‘96pt, 25%)
3B) példa (Glikoláto-O, O’)-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-1,3dioxolán-2-spiro-l ’-ciklopentánj-platina(II) előállítása B) eljárással
0,50 g (0,79 mmol) cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-l,3-dioxolán-2-spiro-l’-ciklopentán]platina(II)-vegyületet 0,27 g (1,59 mmol) ezüst-nitráttal reagáltatunk, majd az elegyet Amberlite IRA-400 anioncserélő gyantából készült oszlopon átengedjük, és aztán 0,06 g (0,79 mmol) glikolsavval és 3,2 ml 1 mólos vizes nátrium-glikolát-oldattal visszük reakcióba az 1B) példában leírt módon. A 3 A) példa szerinti tisztítás után 0,178 g (glikoláto-O,O’)[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-l,3-dioxolán-2-spirol’-ciklopentán]-platina(II)-t kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Hozam: 50%
4A) példa (Glikoláto-0,Oj-{ciklohexánspiro-2 ’-[(4’R,5 ’Rj4’,5 ’-bisz(amino-metil)-l ',3 ’-dioxolán]}-platina(ll) előállítása A) eljárással
0,50 g (0,77 mmol) cisz-dijodo-(ciklohexánspiro2’-[(4’R,5’R)-4’,5’-bisz(amino-metil)-l’,3’-dioxolán]platina(II)-t 0,12 g (1,58 mmol) glikolsavval és 0,36 g (1,55 mmol) ezüst(I)-oxiddal 110 ml víz és 10 ml metanol elegyében reagáltatunk az IA) példában leírt módon. Delta pák C18-100A márkanevű fordított fázisú szilícium-dioxid-tölteten preparatív HPLC-eljárással végzett tisztítás után, amelyhez mozgó fázisként víz és metanol 6:4 térfogatarányú elegyét használjuk, 0,174 g (glikoláto-Ο,Ο ’)- {ciklohexánspiro-2 ’ - [(4 ’R,5 ’ R)-4 ’ ,5 ’ bisz(amino-metil)-1 ’,3’-dioxolán]}-platina(II)-1 kapunk fehér szilárd anyag alakjában.
Hozam: 48%
IR(KBr): 3417, 3218, 3143 cm ' (NH), 1634 cm' (C=O)
Ή-NMR (DMSO-d6/TMS): δ 1,34 (széles s, 2H, ciklohexil); 1,54 (széles s, 8H, ciklohexil); 2,55 (m, 2H, 2C//NH2); 3,14 (m, 2H, 2C/7NH2); 3,78 (s, 2H, CH2); 4,40 (m, 2H, 2CH); 4,93 (széles s, 1H, NH);
5,15 (széles s, 2H, 2NH); 5,24 (széles s, 1H, NH) 13C-NMR (DMSO-d6): δ 23,79; 24,83; 35,96; 36,00; 48,92; 48,96; 69,70; 78,17; 78,21; 109,43; 191,91
FAB-MS: (M + H)+=469 ('94Pt, 33%), 470 ('«Pt, 34%) és 471 (‘96pt, 25%)
4B) példa (Glikoláto-Ο,Ο ’)-{ciklohexánspiro-2 ’-[(4 ’R,5 ’R)4’,5 ’-bisz(amino-metil)-l ’,3 ’-dioxolán]}-platina(lI) előállítása B) eljárással
0,50 g (0,77 mmol) cisz-dijodo-{ciklohexánspiro-2’[(4 ’ R,5 ’R)-4 ’ ,5 ’ -bisz(amino-metil)-1 ’ ,3 ’-dioxolán]} platina(II)-t 0,26 g (1,53 mmol) ezüst-nitráttal reagáltatunk, majd a reakcióelegyet Amberlite IRA-400 anioncserélő gyantából készült oszlopon engedjük át, és aztán 0,06 g (0,79 mmol) glikolsavval és 3,1 ml 1 mólos nátrium-glikolát-oldattal visszük reakcióba az 1B) példában leírt módon. A 4A) példa szerinti tisztítás után 0,084 g (glikoláto-O,O’)-{ciklohexánspiro-2’-[(4’R,5’R)-4’,5’bisz(amino-metil)-1 ’,3 ’-dioxolán]} -platina(II)-t kapunk fehér szilárd anyag alakjában.
Hozam: 23%
5A) példa (Glikoláto-O,O’)-[(4R, 5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2metil-1,3-dioxolán]-platina(II) előállítása A) eljárással
0,50 g (0,84 mmol) cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-2-metil-1,3-dioxolán]-platina(II)-t 0,13 g (0,17 mmol) glikolsavval és 0,39 g (1,68 mmol) ezüst(I)-oxiddal reagáltatunk 30 ml vízben az IA) példában leírt módon. Preparatív HPLC-eljárással, Delta pák Cl8-100A márkanevű fordított fázisú szilíciumdioxid-tölteten végzett tisztítás után, amelyhez mozgó fázisként víz és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk, 0,225 g (glikoláto-O,O’)-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-2-metil-1,3-dioxolán]-platina(II)-vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként.
HU 220 869 Bl
Hozam: 64%
IR(KBr): 3451, 3213, 3139 cm1 (NH), 1634 cm(C=O)
Ή-NMR (D2O/DSS): δ 1,40 (d, J=4,8 Hz, 3H, CH3);
2.87 (m, 2H; 2C//NH2); 3,28 (m, 1H, C77NH2);
3,39 (m, 1H, C7/NH2); 4,10 (s, 2H, CH2); 4,64 (m,
1H, CH); 4,71 (m, 1H, CH, HOD-vel átlapolt);
5,28 (q, J=4,8 Hz, 1H, CH)
DSS-t (δ=0,015 ppm D2O-ban) használtunk belső standardként
13C-NMR (D2O-DSS): δ 19,51; 48,57; 48,73; 48,86;
49,05; 69,29; 78,82; 80,77; 102,70; 195,46 DSS-t (δ=-1,600 ppm D2O-ban) használtunk belső standardként
FAB-MS: (M+H)+=415 (»94Pt, 33%), 416 (»95Pt,
34%) és 417 (i96pt, 25%)
5B) példa (Glikoláto-0,0')-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2metil-1,3-dioxolán]-platina(II) előállítása B) eljárással
0,50 g (0,84 mmol) cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-2-metil-l,3-dioxolán]-platina(II)-t 0,28 g (1,65 mmol) ezüst-nitráttal reagáltatunk, majd a reakcióelegyet Amberlite IRA-400 anioncserélő gyantából készült oszlopon átengedjük, és aztán 0,06 g (0,79 mmol) glikolsavval és 3,4 ml 1 mólos vizes nátrium-glikolát-oldattal visszük reakcióba az IB) példában leírt módon. Az 5A) példa szerint végzett tisztítás után 0,273 g (glikoláto-O,O’)-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2-metil-l,3-dioxolán]-platina(II)-t kapunk fehér szilárd anyag alakjában.
Hozam: 78%
6A) példa (Glikoláto-O,O’)-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2etil-1,3-dioxolán]-platina(II) előállítása A) eljárással
0,50 g (0,82 mmol) cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2-etil-l,3-dioxolán]-platina(II)-t 0,13 g (1,71 mmol) glikolsavval és 0,38 g (1,64 mmol) ezüst(I)-oxiddal 30 ml vízben reagáltatunk az 1A) példában leírt módon. Preparatív HPLC-eljárással Delta pák C18-100A fordított fázisú silikatölteten végzett tisztítás után, amelyhez mozgó fázisként víz és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk, 0,234 g (glikoláto-O,O’)-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2-etil-l,3-dioxolán]-platina(II)-t kapunk fehér szilárd anyagként. Hozam: 66%
IR(KBr): 3431, 3132 cm» (NH), 1650 cm ' (C=O) Ή-NMR (D2O/DSS): δ 0,93 (t, J=7,5 Hz, 3H, CH3);
1,72 (dq, J=4,5 Hz, J = 7,5 Hz, 2H, C//2CH3);
2.88 (m, 2H, 2CHNH2); 3,29 (m, 1H, C//NH2);
3,39 (m, 1H, C//NH2); 4,10 (s, 2H, CH2); 4,61 (m,
1H, CH); 4,68 (m, 1H, CH, HOD-vel átlapolt);
5,15 (t, J=4,5 Hz, 1H, CH)
DSS-t (δ=0,015 ppm D2O-ban) használtunk belső standardként i’C-NMR (D2O/DSS): δ 7,89; 26,90; 48,65; 48,70;
48,94; 49,00; 69,28; 78,85; 80,57; 106,43; 195,48 DSS-t (δ=-1,600 ppm D2O-ban) használtunk belső standardként
FAB-MS: (M + H)+=429 ('94Pt, 33%), 430 (i^Pt,
34%) és 431 (196Pt, 25%)
6B) példa (Glikoláto-O,O’)-[(4R, 5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2etil-1,3-dioxolán]-platina(II) előállítása B) eljárással
0,50 g (0,82 mmol) cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-2-etil-l,3-dioxolán]-platina(II)-t 0,28 g (1,65 mmol) ezüst-nitráttal reagáltatunk, majd a reakcióelegyet Amberlite IRA-400 anioncserélő gyantából készült oszlopon átengedjük, és aztán 0,06 g (0,79 mmol) glikolsavval és 3,3 ml 1 mólos vizes nátrium-glikolát-oldattal visszük reakcióba az IB) példában leírt módon. A 6A) példa szerint végzett tisztítás után 0,189 g (glikoláto-O,O’)-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2-etil-l,3-dioxolán]-platina(II)-t kapunk fehér szilárd anyag alakjában.
Hozam: 54%
7A) példa (Glikoláto-O,O')-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2izopropil-l,3-dioxolán]-platina(ll) előállítása A) eljárással
0,50 g (0,80 mmol) cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2-izopropil-l,3-dioxolán]-platina(II)-t 0,12 g (1,58 mmol) glikolsavval és 0,37 g (1,60 mmol) ezüst(I)-oxiddal 55 ml víz és 5 ml metanol elegyében reagáltatunk az 1A) példában leírt módon. Preparatív HPLC-eljárással Delta pák C18-100A márkanevű fordított fázisú szilícium-dioxid-tölteten végzett tisztítás után, amelyhez mozgó fázisként víz és metanol 7:3 térfogatarányú elegyét használjuk, 0,267 g (glikoláto-0,0’)[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2-izopropil-1,3-dioxolán]-platina(II)-t kapunk fehér szilárd anyagként.
Hozam: 75%
IR(KBr): 3425, 3218, 3143 cm-» (NH), 1634 cm 1 (C=O) »H-NMR (D2O/DSS): δ 0,94 (d, J = 6,9 Hz, 6H,
2CH3); 1,89 (m, 1H, Ctf(CH3)2); 2,86 (m, 2H,
2C//NH,); 3,30 (m, 1H, CNNH2); 3,39 (m, 1H,
C//NH2); 4,10 (s, 2H, CH2); 4,58 (m, 1H, CH);
4,64 (m, 1H, CH, HOD-vel átlapolt); 4,98 (d,
J=4,2 Hz, 1H, CH)
DSS-t (δ=0,015 ppm D2O-ban) használtunk belső standardként »3C-NMR (D2O/DSS): δ 16,69; 16,79; 32,02; 48,66;
48,72; 48,96; 49,02; 69,28; 78,97; 80,48; 109,26;
195,50
DSS-t (δ=-1,600 ppm D2O-ban) használtunk belső standardként
FAB-MS: (M+H)+=443 (194Pt, 33%), 444 (l95Pt,
34%) és 445 (Wt, 25%)
7B) példa (Glikoláto-0,0’)-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2izopropil-l,3-dioxolán]-platina(II) előállítása B) eljárással
0,50 g (0,80 mmol) cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2-izopropil-1,3-dioxolán]-platina(II)-t 0,27 g (1,59 mmol) ezüst-nitráttal reagáltatunk, majd a
HU 220 869 Bl reakcióelegyet Amberlite IRA-400 anioncserélő gyantából készült oszlopon átengedjük, és aztán 0,06 g (0,79 mmol) glikolsavval és 3,2 ml 1 mólos vizes nátrium-glikolát-oldattal visszük reakcióba az IB) példában leírt módon. A 7A) példa szerint végzett tisztítás után 0,102 g (glikoláto-O,O’)-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2-izopropil-l,3-dioxolán]-platina(II)-t kapunk fehér szilárd anyag alakjában.
Hozam: 29%
8. példa (GIikoláto-O,O’)-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2,2dietil-l,3-dioxolán]-platina(ll) előállítása A) eljárással
1.42 g (2,23 mmol) cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-2,2-dietil-1,3-dioxolán]-platina(II)-t 0,34 g (4,46 mmol) glikolsavval és 1,03 g (4,46 mmol) ezüst(I)-oxiddal 100 ml víz és 10 ml metanol elegyében reagáltatunk az 1A) példában leírt módon. Preparatív HPLC-eljárással Delta pák C18-100A márkanevű fordított fázisú szilícium-dioxid-tölteten végzett tisztítás után, amelyhez mozgó fázisként víz és metanol 6:4 térfogatarányú elegyét használjuk, 0,616 g (glikoláto-0,0’)[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2,2-dietil-1,3-dioxolánjplatina(II)-t kapunk fehér szilárd anyagként.
Hozam: 60%
IR(KBr): 3422, 3208 cm-1 (NH), 1640 cm1 (C=O) Ή-NMR (D2O/DSS) δ 0,91 (t, J=7,2 Hz, 6H, 2CH3);
1,73 (q, J=7,2 Hz, 4H, 2CH2); 2,80-2,96 (m, 2H,
2C//NH2); 3,29-3,42 (m, 2H, 2CHNH2); 4,10 (s,
2H, CH2); 4,71 (m, 2H, 2CH, HOD-vel átlapolt); DSS-t (δ=0,015 ppm D2O-ban) használtunk belső standardként
FAB-MS: (M + H)+=457 (194Pt, 33%), 458 (195Pt,
34%) és 459 (l96Pt, 25%)
9. példa (Glikoláto-O,O’)-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2etil-2-metil-l,3-dioxolán]-platina(II) előállítása A) eljárással
1,22 g (1,96 mmol) cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-2-etil-2-metil-l,3-dioxolán]platina(II)-t 0,30 g (3,92 mmol) glikolsavval és 0,91 g (3,92 mmol) ezüst(I)-oxiddal 90 ml víz és 10 ml metanol elegyében reagáltatunk az 1A) példában leírt módon. Preparatív HPLC-eljárással Delta pák C18-100A márkanevű fordított fázisú szilícium-dioxid-tölteten végzett tisztítás után, amelyhez mozgó fázisként víz és metanol 6:4 térfogatarányú elegyét használjuk, 0,607 g (glikoláto-O,O’)-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2etil-2-metil-l,3-dioxolán]-platina(II)-t kapunk fehér szilárd anyagként.
Hozam: 70%
IR(KBr): 3425, 3142 cm1 (NH), 1645 cm-' (C=O) Ή-NMR (D2O/DSS): δ 0,92 (t, J=6,6 Hz, 3H, CH3);
1.43 (s, 3H, CH3); 1,75 (q, J=6,6 Hz, 2H, CH2);
2,78-2,98 (m, 2H, 2C//NH2); 3,28-3,42 (m, 2H,
2C7/NH2); 4,10 (s, 2H, CH2); 4,72 (m, 2H, 2CH,
HOD-vel átlapolt);
DSS-t (δ=0,015 ppm D2O-ban) használtunk belső standardként 13C-NMR (D2O/DSS): δ 8,25; 24,66; 32,69; 49,42;
49,52; 69,27; 79,04; 79,64; 113,44; 195,44
DSS-t (δ=-1,600 ppm D2O-ban) használtunk belső standardként
FAB-MS: (M + H)+=443 (194Pt, 33%), 444 (195Pt,
34%) és 445 (196Pt, 25%)
10. példa (Glikoláto-O,O’)-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)2-propil-l,3-dioxolán]-platina(II) előállítása A) eljárással
1,00 g (1,91 mmol) cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-2-propil-1,3-dioxolán]-platina(II)-t 0,29 g (3,82 mmol) glikolsavval és 0,89 g (3,82 mmol) ezüst(I)-oxiddal 90 ml víz és 10 ml metanol elegyében reagáltatunk az 1A) példában leírt módon. Preparatív HPLC-eljárással Delta pák C18-100A márkanevű fordított fázisú szilícium-dioxid-tölteten végzett tisztítás után, amelyhez mozgó fázisként víz és metanol 5:5 térfogatarányú elegyét használjuk, 0,470 g (glikolátoO,O’)-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2-propil-l,3dioxolán]-platina(II)-t kapunk fehér szilárd anyagként. Hozam: 56%
IR(KBr): 3422, 3210, 3131 cm-1 (NH), 1630 cm1 (C=O)
Ή-NMR (D2O/DSS): δ 0,94 (t, J=7,2 Hz, 3H, CH3);
1,41 (m, 2H, CH2); 1,68 (m, 2H, CH2); 2,81-2,97 (m, 2H, 2Cí/NH2); 3,23-3,34 (m, 1H, C//NH2);
3,34-3,45 (m, 1H, C//NH2); 4,10 (s, 2H, CH2);
4,62 (m, 2H, 2CH, HOD-vel átlapolt); 5,19 (t,
J=4,2 Hz, 1H, CH)
DSS-t (δ=0,015 ppm D2O-ban) használtunk belső standardként
FAB-MS: (M+H)+=443 (194Pt, 33%), 444 (195Pt,
34%) és 445 (19bPt, 25%)
11. példa (Glikoláto-O,O’)-[(4R, 5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2izobutil-l,3-dioxolán]-platina(II) előállítása A) eljárással
1,00 g (1,86 mmol) cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2-izobutil-1,3-dioxolán]-platina(II)-t 0,28 g (3,72 mmol) glikolsavval és 0,86 g (3,72 mmol) ezüst(I)-oxiddal 90 ml víz és 10 ml metanol elegyében reagáltatunk az 1A) példában leírt módon. Preparatív HPLC-eljárással Delta pák C18-100A márkanevű fordított fázisú szilícium-dioxid-tölteten végzett tisztítás után, amelyhez mozgó fázisként víz és metanol 5:5 térfogatarányú elegyét használjuk, 0,257 g (glikolátoO,O’)-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2-izobutil-l,3dioxolán]-platina(II)-t kapunk fehér szilárd anyagként. Hozam: 30%
IR(KBr): 3430, 3140 cm-1 (NH), 1653 cm-1 (C=O) FAB-MS: (M + H)+=457 (194Pt, 33%), 458 (195Pt,
34%) és 459 (19bPt, 25%)
12. példa (Glikoláto-O,O')-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2(terc-butil)-l,3-dioxolán]-platina(II) előállítása A) eljárással
HU 220 869 Β1
0,97 g (1,80 mmol) cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2-(terc-butil)-l,3-dioxolán]-platina(II)-t 0,27 g (3,60 mmol) glikolsavval és 0,83 g (3,60 mmol) ezüst(I)-oxiddal 90 ml víz és 10 ml metanol elegyében reagáltatunk az 1A) példában leírt módon. Preparatív HPLC-eljárással Delta pák C18-100A márkanevű fordított fázisú szilícium-dioxid-tölteten végzett tisztítás után, amelyhez mozgó fázisként víz és metanol 5:5 térfogatarányú elegyét használjuk, 0,402 g (glikolátoO,O’)-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2-(terc-butil)l,3-dioxolán]-platina(II)-t kapunk fehér szilárd anyagként.
Hozam: 49%
IR(KBr): 3486, 3190, 3063 cm (NH), 1645 cm(C=O)
FAB-MS: (M+H)+=457 (>94Pt, 33%), 458 (J95Pt,
34%) és 459 (l96Pt, 25%)
13A) példa (L-Laktáto-O, O ’)-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-l,3dioxolán]-platina(U) előállítása A) eljárással
0,50 g (0,86 mmol) cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-l,3-dioxolán]-platina(II)-t 0,18 g (1,72 mmol) L-tejsav 85%-os vizes oldatával és 0,40 g (1,72 mmol) ezüst(I)-oxiddal 30 ml vízben reagáltatunk az 1A) példában leírt módon. Preparatív HPLC-eljárással, Delta pák C18-100A márkanevű fordított fázisú szilícium-dioxid-tölteten végzett tisztítás után, amelyhez mozgó fázisként víz és metanol 93:7 térfogatarányú elegyét használjuk, 0,206 g (L-laktáto-0,0’)[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-l,3-dioxolán]-platina(II)-t kapunk fehér szilárd anyagként.
Hozam: 58%
IR(KBr): 3426, 3209, 3132 cm-' (NH), 1628 cm (C=O)
Ή-NMR (D2O/DSS): δ 1,30 (d, J=6,9 Hz, 3H, CH3);
2,89 (m, 2H, 2C77NH2); 3,40 (m, 2H,
2C7/NH2);4,17 (q, J = 6,9 Hz, 1H, C//CH3);
4,60 (m, 2H, 2CH); 5,05 (s, 2H, OCH2O)
DSS-t (δ=0,015 ppm D2O-ban) használtunk belső standardként
C-NMR (D2O/DSS): δ 22,62; 48,47; 48,82; 75,19;
79,53; 79,58; 95,43; 196,47
DSS-t (δ=-1,600 ppm D2O-ban) használtunk belső standardként
FAB-MS: (M + H)+=415 ('94Pt, 33%), 416 (l95Pt,
34%) és 417 (i96Pt, 25%)
13B) példa (L-Laktáto-O, O’)-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-l, 3dioxolánj-platina(II) előállítása B) eljárással
0,50 g (0,86 mmol) cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-l,3-dioxolán]-platina(Il)-t 0,29 g (1,72 mmol) ezüstnitráttal reagáltatunk, majd a reakcióelegyet Amberlite IRA-400 márkanevű anioncserélő gyantából készült oszlopon átengedjük, és aztán 0,14 g (1,29 mmol) L-tejsav 85%-os vizes oldatával és 3,44 ml 1 mólos vizes nátrium-laktát-oldattal visszük reakcióba az 1B) példában leírt módon. A 13A) példa szerint végzett tisztítás után 0,085 g (glikoláto-0,0’)[(4R, 5 R)-4,5-bisz(amino-meti 1)-1,3-dioxolán]platina(II)-t kapunk fehér szilárd anyag alakjában.
Hozam: 24%
14A) példa (L-Laktáto-O, O‘)-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2,2dimetil-l,3-dioxolán]-platina(II) előállítása A) eljárással
0,50 g (0,82 mmol) cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán]-platina(II)vegyületet 0,17 g (1,64 mmol) tejsav 85%-os vizes oldatával és 0,38 g (1,64 mmol) ezüst(I)-oxiddal reagáltatunk 30 ml vízben, az 1 A) példában leírtak szerint. Delta pák C18-100A márkanevű fordított fázisú szilíciumdioxid-tölteten preparatív HPLC-eljárással való tisztítás után, amelyhez mozgó fázisként víz és metanol 7:3 térfogatarányú elegyét használjuk, 0,265 g (L-laktátoO,O’)-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2,2-dimetil-1,3dioxolán]-platina(II)-t kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Hozam: 73%
IR(KBr): 3419, 3216, 3131 cm-' (NH), 1634 cm(C=O)
Ή-NMR (DMSO-d6/TMS): δ 1,14 (d, J=6,9 Hz, 3H,
CH3); 1,37 (s, 6H, 2CH3); 2,66 (m, 1H, C//NH2);
2,80 (m, 1H, C//NH2); 3,18 (m, 2H, 2 C7/NH,);
3,68 (q, J=6,9 Hz, 1H, C//CH3); 4,66 (m, 2H,
2CH); 6,16 (széles s, 1H, NH); 6,22 (széles s, 1H,
NH); 6,48 (széles s, 2H, 2NH)
C-NMR (D2O/DSS): δ 21,33; 26,39; 48,01; 48,29;
66,91; 77,49; 77,94; 108,74; 180,70 FAB-MS: (M+H)+=443 ('94Pt, 33%), 444 ('«pt,
34%) és 445 C’6pt, 25%)
14B) példa (L-Laktáto-O, O)-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2,2dimetil-l,3-dioxolán]-platina(U) előállítása B) eljárással
0,50 g (0,82 mmol) cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán]-platina(II)-t 0,28 g (1,65 mmol) ezüst-nitráttal reagáltatunk, majd a reakcióelegyet Amberlite IRA-400 márkanevű anioncserélő gyantából készült oszlopon átengedjük, és aztán 0,13 g (1,23 mmol) L-tejsav 85%-os vizes oldatával és
3,3 ml 1 mólos vizes nátrium-laktát-oldattal visszük reakcióba az 1B) példában leírt módon. A 14A) példa szerint végzett tisztítás után 0,102 g (L-laktáto-O,O’)-[(4R,5R)4,5-bisz(amino-metil)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán]-platina(II)-t kapunk fehér szilárd anyag alakjában.
Hozam: 56%
15A) példa (L-Laktáto-O, O’)-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-l, 3dioxolán-2-spiro-l ’-ciklopentánj-platina(II) előállítása A) eljárással
0,50 g (0,79 mmol) cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-l,3-dioxolán-2-spiro-l’-ciklopentán]platina(II)-t 0,25 g (2,36 mmol) tejsav 85%-os vizes oldatával és 0,55 g (2,36 mmol) ezüst(I)-oxiddal reagáltatunk 55 ml víz és 5 ml metanol elegyében, az 1A) pél9
HU 220 869 BI dában leírt módon. Delta pák Cl8-100A márkanevű fordított fázisú szilícium-dioxid-tölteten preparatív HPLC-eljárással végzett tisztítás után, amelyhez mozgó fázisként víz és metanol 6:4 térfogatarányú elegyet használunk, 0,175 g (L-laktáto-O,O’)-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-l,3-dioxolán-2-spiro-l’-ciklopentán]-platina(II)-vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként.
Hozam: 47%
IR(KBr): 3413, 3207, 3143 cm1 (NH), 1642 cm(C=O)
FAB-MS: (M + H)+=469 (i94Pt, 33%), 470 ('95Pt,
34%) és 471 (i96pt, 25%)
15B) példa (L-Laktáto-O,Oj-(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-l,3dioxolán-2-spiro-l ’-ciklopentánJ-platina(ll) előállítása B) eljárással
0,50 g (0,79 mmol) cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-1,3-dioxolán-2-spiro-1 ’-ciklopentán]platina(II)-vegyületet 0,26 g (1,54 mmol) ezüst-nitráttal reagáltatunk, majd az elegyet Amberlite IRA-400 márkanevű anioncserélő gyantából készült oszlopon átengedjük, és aztán 0,08 g tejsav 85%-os vizes oldatával és
3,1 ml 1 mólos vizes nátrium-laktát-oldattal visszük reakcióba az IB) példában leírt módon. A 15A) példa szerinti tisztítás után 0,259 g (L-laktáto-O,O’)-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-1,3-dioxolán-2-spiro-1 ’-ciklopentán]platína(II)-t kapunk fehér szilárd anyag formájában. Hozam: 70%
16A) példa (L-Laktáto-O, Oj-{ciklohexánspiro-2 ’-[(4 ’R, 5'R)4’,5 ’-bisz(amino-metil)-l ’,3 ’-dioxolán]}-platina(II) előállítása A) eljárással
0,50 g (0,77 mmol) cisz-dijodo- {ciklohexánspiro-2 ’[(4’R,5’R)-4’,5’-bisz(amino-metil)-l’,3’-dioxolán]platina(II)-t 0,16 g (1,54 mmol) tejsav 85%-os vizes oldatával és 0,36 g (1,55 mmol) ezüst(I)-oxiddal 110 ml víz és 10 ml metanol elegyében reagáltatunk az 1A) példában leírt módon. Delta pák Cl8-100A márkanevű fordított fázisú szilícium-dioxid-töltetlen preparatív HPLCeljárással végzett tisztítás után, amelyhez mozgó fázisként víz és metanol 5:5 térfogatarányú elegyét használjuk, 0,223 g (L-laktáto-O,O’)-{ciklohexánspiro-2’[(4R’,5R’)-4 ’,5 ’-bisz(amino-metil)-1 ’,3 ’-dioxolán]} platina(II)-t kapunk fehér szilárd anyag alakjában. Hozam: 60%
IR(KBr): 3425, 3219, 3137 cm-· (NH), 1630 cm(C=O)
FAB-MS: (M+H)+=483 ('94Pt, 33%), 484 (195Pt,
34%) és 485 (‘96Pt, 25%)
16B) példa (L-Laktáto-O,0 j- {ciklohexánspiro-2 ’-[(4’R,5 ’R)4’,5 ’-bisz(amino-metil)-l ’,3 ’-dioxolán]}-platina(H) előállítása B) eljárással
0,50 g (0,77 mmol) cisz-dijodo- {ciklohexánspiro2’-[(4R’,5R’)-4’,5’-bisz(amino-metil)-l’,3’-dioxolán]}-platina(II)-t 0,26 g (1,53 mmol) ezüst-nitráttal reagáltatunk, majd a reakcióelegyet Amberlite IRA-400 márkanevű anioncserélő gyantából készült oszlopon engedjük keresztül, és aztán 0,12 g (1,15 mmol) tejsav 85%-os vizes oldatával és 3,1 ml 1 mólos nátrium-laktát-oldattal visszük reakcióba az IB) példában leírt módon. A 16A) példa szerinti tisztítás után 0,176 g (L-laktáto-O,O’)-{ciklohexánspiro-2’[(4 ’ R,5 ’R)-4 ’ ,5 ’ -bisz(amino-metil)-1 ’ ,3 ’-dioxolán]} platina(II)-t kapunk fehér szilárd anyag alakjában. Hozam: 47%
17A) példa (L-Laktáto-O, Oj-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2metil-1,3-dioxolán]-platina(II) előállítása A) eljárással
0,50 g (0,84 mmol) cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-2-metil-1,3-dioxolán]-platina(II)-t 0,018 g (1,68 mmol) tejsav 85%-os vizes oldatával és 0,39 g (1,68 mmol) ezüst(I)-oxiddal reagáltatunk 30 ml vízben az 1A) példában leírt módon. Delta pák C18-100A márkanevű, fordított fázisú szilícium-dioxidtölteten preparatív HPLC-eljárással végzett tisztítás után, amelyhez mozgó fázisként víz és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk, 0,207 g (L-laktáto-O,O’)[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2-metil-l,3-dioxolán]platina(II)-vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként. Hozam: 57%
IR(KBr): 3426, 3214, 3143 cm · (NH), 1623 cm(C=O)
Ή-NMR (D2O/DSS): δ 1,30 (d, J=6,9 Hz, 3H, CH3);
1,40 (d, J = 4,8 Hz, 3H, CH3); 2,88 (m, 2H;
2Cí/NH2); 3,30 (m, 1H, C77NH2); 3,41 (m, 1H,
CHNH2); 4,17 (q, J=6,9 Hz, 1H, C7/CH3); 4,63 (m,
1H, CH); 4,70 (m, 1H, CH, HOD-vel átlapolt);
5,28 (q, J=4,8 Hz, 1H, CH)
DSS-t (δ=0,015 ppm D2O-ban) használtunk belső standardként
FAB-MS: (M+H)+=429 (·94ΡΙ, 33%), 430 (195Pt,
34%) és 431 (‘%Pt, 25%)
17B) példa (L-Laktáto-O,O’)-[(4R, 5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2metil-1,3-dioxolán]-platina(II) előállítása B) eljárással
0,50 g (0,84 mmol) cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-2-metil-l,3-dioxolán]-platina(II)-t 0,28 g (1,65 mmol) ezüst-nitráttal reagáltatunk, majd a reakcióelegyet Amberlite IRA-400 anioncserélő gyantából készült oszlopon átengedjük, és aztán 0,09 g (0,84 mmol) tejsav 85%-os vizes oldatával és 3,4 ml 1 mólos vizes nátrium-laktát-oldattal visszük reakcióba az IB) példában leírt módon. A 17A) példa szerint végzett tisztítás után 0,275 g (L-laktáto-O,O’)-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-2-metil-1,3-dioxolán]-platina(II)-t kapunk fehér szilárd anyag alakjában.
Hozam: 76%
18A) példa (L-Laktáto-O,Oj-[(4R, 5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2etil-l,3-dioxolán]-platina(II) előállítása A) eljárással
0,50 g (0,82 mmol) cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-2-etil-l,3-dioxolán]-platina(II)-t
HU 220 869 BI
0,26 g (2,46 mmol) tejsav 85%-os vizes oldatával és 0,57 g (2,46 mmol) ezüst(I)-oxiddal 30 ml vízben reagáltatunk az IA) példában leírt módon. Delta pák C18-100A márkanevű fordított fázisú szilíciumdioxid-tölteten preparatív HPLC-eljárással végzett tisztítás után, amelyhez mozgó fázisként víz és metanol 8:2 térfogatarányú elegyét használjuk, 0,267 g (Llaktáto-O,O’)-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2-etill,3-dioxolán]-platina(II)-t kapunk fehér szilárd anyagként.
Hozam: 73%
IR(KBr): 3405, 3209, 3138 cm ' (NH), 1636 cm' (C=O)
Ή-NMR (D2O/DSS): δ 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H,
CH2C7/3); 1,30 (J=6,9 Hz, 3H, CH3); 1,73 (dq,
J=4,5 Hz, J=7,5 Hz, 2H, C//2CH3); 2,88 (m, 2H,
2C//NH2); 3,31 (m, 1H, CHNH2); 3,41 (m, 1H,
C77NH2); 4,17 (q, J=6,9 Hz, 1H, C//CH3); 4,62 (m,
1H, CH); 4,70 (m, 1H, CH, HÓD-vei átlapolt);
5,15 (t, J=4,5 Hz, 1H, CH)
DSS-t (δ=0,015 ppm D2O-ban) használtunk belső standardként
FAB-MS: (M+H)+=443 (194Pt, 33%), 444 ('«Pt,
34%) és 445 (i96Pt, 25%)
18B) példa (L-Laktáto-O,O')-[(4R, 5 R)-4,5-bisz(amino-metil)-2etil-l,3-dioxolán]-platina(II) előállítása B) eljárással
0,50 g (0,82 mmol) cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-2-etil-l,3-dioxolán]-platina(II)-t 0,27 g (1,61 mmol) ezüst-nitráttal reagáltatunk, majd a reakcióelegyet Amberlite IRA-400 márkanevű anioncserélő gyantából készült oszlopon átengedjük, és aztán 0,09 g (0,82 mmol) L-tejsav 85%-os vizes oldatával és 3,3 ml 1 mólos vizes nátrium-laktát-oldattal visszük reakcióba az IB) példában leírt módon. A 18A) példa szerint végzett tisztítás után 0,279 g (L-laktáto-Ο,Ο’)[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2-etil-l,3-dioxolán]platina(II)-t kapunk fehér szilárd anyag alakjában. Hozam: 77%
19A) példa (L-Laktáto-O,O’)-[(4R, 5 R)-4,5-bisz(amino-metil)-2izopropil-l,3-dioxolán]-platina(II) előállítása A) eljárással
0,50 g (0,80 mmol) cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2-izopropil-1,3-dioxolán]-platina(II)-t 0,26 g (2,41 mmol) L-tejsav 85%-os vizes oldatával és 0,56 g (2,41 mmol) ezüst(I)-oxiddal 55 ml víz és 5 ml metanol elegyében reagáltatunk az IA) példában leírt módon. Preparatív HPLC-eljárással Delta pák C18-100A márkanevű fordított fázisú szilícium-dioxid-tölteten végzett tisztítás után, amelyhez mozgó fázisként víz és metanol 7:3 térfogatarányú elegyét használjuk, 0,227 g (Llaktáto-O,O’)-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2izopropil-l,3-dioxolán]-platina(II)-t kapunk fehér szilárd anyagként.
Hozam: 62%
IR(KBr): 3425, 3212, 3136 cm-' (NH), 1634 cm' (C=O)
FAB-MS: (M+H)+=457 (l94Pt, 33%), 458 ('«Pt,
34%) és 459 ('9bPt, 25%)
19B) példa (L-Laktáto-O, O')-[(4R, 5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2-izopropil-l,3-dioxolán]-platina(II) előállítása B) eljárással
0,50 g (0,80 mmol) cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-2-izopropil-1,3-dioxolán]-platina(II)-t 0,27 g (1,59 mmol) ezüst-nitráttal reagáltatunk, majd a reakcióelegyet Amberlite IRA-400 márkanevű anioncserélő gyantából készült oszlopon átengedjük, és aztán 0,09 g (0,82 mmol) L-tejsav 85%-os vizes oldatával és
3,2 ml 1 mólos vizes nátrium-laktát-oldattal visszük reakcióba az IB) példában leírt módon. A 19A) példa szerint végzett tisztítás után 0,310 g (L-laktáto-O,O’)-[(4R,5R)4,5-bisz(amino-metil)-2-izopropil-1,3-dioxolán]-platina(II)-t kapunk fehér szilárd anyag alakjában.
Hozam: 85%
20. példa cisz-Ciklobután-1 ,l-dikarboxiláto-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-l,3-dioxolán]-platina(Il) előállítása C) eljárással
2,00 g (3,4 mmol) cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-l,3-dioxolán]-platina(II) és 1,23 g (3,4 mmol) 1,1-ciklobutándikarbonsav-diezüst-só 400 ml vízzel készült szuszpenzióját 60 °C-on 16 órán át keverjük sötétben. A képződött ezüst-jodidot celitágyon keresztül kiszűijük, és a szűrletet 0,22 μιη-os Millipore-szűrőn még egyszer szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson 10 ml térfogatra bepároljuk, majd a kapott fehér kristályokat szűréssel összegyűjtjük, így 0,764 g cisz-ciklobután-l,l-dikarboxiláto-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-l,3-dioxolán]-platina(II)-t kapunk. Hozam: 46%
IR(KBr): 3432, 3239, 3191, 3126 cm-* (NH), 1634,
1590 cm -' (C=O)
13C-NMR (DMSO-d6): δ 14,85; 30,32; 47,75; 55,43;
78,37; 93,87; 177,30
Elemanalízis a CnH18N2O6Pt összegképlet alapján: számított: C: 28,15%; H: 3,87%; N: 5,97%;
talált: C: 28,20%; H: 3,88%; N: 5,86%.
FAB-MS: (M+H)+=469 (194Pt, 33%); 470 (>95Pt,
34%); és 471 (·9&Ρΐ, 25%)
21. példa cisz-Ciklobután-1 ,l-dikarboxiláto-[(4S,5S)-4,5bisz(amino-metil)-l,3-dioxolán]-platina(II) előállítása C) eljárással
2,00 g cisz-dijodo-[(4S,5S)-4,5-bisz(amino-metil)1,3-dioxolán]-platina(II)-t 1,1 -ciklobutándikarbonsav-diezüst-sóval a 20. példában leírt módon reagáltatunk, így 0,78 g cisz-ciklobután-l,l-dikarboxiláto-[(4S,5S)-4,5bisz(amino-metil)-l ,3-dioxolán]-platina(II)-t kapunk. Hozam: 48%
Elemanalízis a CHH18N2O6Pt összegképlet alapján: számított: C: 28,15%; H: 3,87%; N: 5,97%;
talált: C: 28,10%; H: 3,83%; N: 5,80%.
FAB-MS: (M + H)+=469 (194Pt, 33%); 470 ('93Ρι,
34%); és 471 ('^Pt, 25%)
HU 220 869 Bl
22. példa cisz-Ciklobután-1,1-dikarboxiláto-[(4 R, 5 R)-4,5bisz(amino-metil)-2-metil-l,3-dioxolán]-platina(II) előállítása C) eljárással
1,00 g (1,7 mmol) cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-l,3-dioxolán]-platina(II) és 0,6 g (1,7 mmol) 1,1-ciklobutándikarbonsav-diezüst-só 170 ml vízzel készült szuszpenzióját 60 °C-on 16 órán át keverjük sötétben. A képződött ezüst-jodidot celitágyon keresztül kiszűrjük, és a szűrletet 0,22 pm-os Millipore-szűrőn még egyszer szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson 30 ml térfogatra bepároljuk, és a koncentrátumot Delta Pák C18-100A márkanevű fordított fázisú szilícium-dioxid-tölteten preparatív HPLC-eljárással tisztítjuk, mozgó fázisként víz és metanol 8:2 térfogatarányú elegyét használjuk, így 0,446 g cisz-ciklobután-l,l-dikarboxiláto-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2-metil-l,3-dioxolán]-platina(lI)-t kapunk fehér szilárd anyagként.
Hozam: 55%
IR(KBr): 3447, 3218, 3132 cnr1 (NH), 1634 cm (C=O)
13C-NMR (DMSO-d6): δ 14,82; 19,49; 30,21;
30,39; 47,87; 47,98; 55,42; 77,61; 79,73; 101,44;
177,29
Elemanalízis a C12H20N2O6Pt összegképlet alapján: számított: C: 29,82%; H: 4,17%; N: 5,80%;
talált: C: 29,69%; H: 4,29%; N: 5,57%.
FAB-MS: (M + H)+=483 (‘94Pt, 33%); 484 ('«Pt,
34%); és 485 (‘«Pt, 25%)
23. példa cisz-Ciklobután-1,1-dikarboxiláto-[ (4 S, 5 S)-4,5bisz(amino-metil)-2-metil-l,3-dioxolán]-platina(II) előállítása C) eljárással
1,00 g cisz-dijodo-[(4S,5S)-4,5-bisz(amino-metil)2-metil-l ,3-dioxolán]-platina(II)-1,1-ciklobutándikarbonsav-diezüst-sóval reagáltatunk a 22. példában leírt módon, így 0,435 g cisz-ciklobután-l,l-dikarboxiláto[(4S,5S)-4,5-bisz(amino-metil)-2-metil-1,3-dioxolán]platina(II)-t kapunk.
Hozam: 54%
Elemanalízis a C12N20N2O6Pt összegképlet alapján: számított: C: 29,82%; H: 4,17%; N: 5,80%;
talált: C: 29,68%; H: 4,25%; N: 5,70%.
FAB-MS: (M + H)+=483 (‘94Pt, 33%), 484 (‘«Pt,
34%) és 485 (‘«Pt, 25%)
24. példa cisz-Ciklobután-1 , 1-dikarboxiláto-[(4R, 5 R)-4,5bisz(amino-metil)-2-etil-l,3-dioxolán]-platina(II) előállítása C) eljárással
1,50 g cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)2-etil-l,3-dioxolán]-platina(II)-t 1,1-ciklobutándikarbonsav-diezüst-sóval a 20. példában leírt módon reagáltatunk, így 0,693 g cisz-ciklobután-l,l-dikarboxiláto-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2-etil-1,3-dioxolán]-platina(II)-t kapunk színtelen kristályok formájában.
Hozam: 57%
IR(KBr): 3446, 3189, 3072 cm ‘ (NH), 1609 cm‘ (C=O) ‘3C-NMR (DMSO-d6): δ 7,63; 14,79; 26,33; 30,27;
47,90; 47,98; 55,40; 77,70; 79,52; 104,08; 177,24 Elemanalízis a C)3H22N2O6Pt összegképlet alapján: számított: C: 31,39%; H: 4,46%; N: 5,63%;
talált: C: 31,60%; H: 4,23%; N: 5,85%.
FAB-MS: (M+H)+=497 (194Pt, 33%); 498 (‘«Pt,
34%); és 499 ('«Pt, 25%)
25. példa cisz-Ciklobután-1,1 -dikarboxiláto-[(4S,5S)-4,5bisz(amino-metil)-2-etil-l,3-dioxolán]-platina(II) előállítása C) eljárással
1,50 g cisz-dijodo-[(4S,5S)-4,5-bisz(amino-metil)2-etil-1,3 -dioxolán] -piát i na(II)-1 1,1 -ciklobutándikarbonsav-diezüst-sóval a 20. példában leírt módon reagáltatunk, így 0,68 g cisz-ciklobután-l,l-dikarboxiláto[(4S,5S)-4,5-bisz(amino-metil)-2-etil-l,3-dioxolán]platina(II)-t kapunk.
Hozam: 56%
Elemanalízis a C(3H22N2O6Pt összegképlet alapján: számított: C: 31,39%; H: 4,46%; N: 5,63%;
talált: C: 31,52%; H: 4,15%; N: 5,79%.
FAB-MS: (M+H)+=497 (194Pt, 33%); 498 ('«Pt,
34%); és 499 (‘«Pt, 25%)
26. példa cisz-Ciklobután-1,1 -dikarboxiláto-[(4R, 5R)-4,5bisz(amino-metil)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán]-platina(II) előállítása C) eljárással
1,30 g cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5-bisz(aminometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolán]-platina(II)-t 1,1 -ciklobutándikarbonsav-diezüst-sóval a 20. példában leírt módon reagáltatunk, így 0,586 g cisz-ciklobután-1,1dikarboxiláto-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2,2dimetil-l,3-dioxolán]-platina(II)-t kapunk fehér kristályok formájában.
Hozam: 55%
IR(KBr): 3424, 3239, 3084 cnr‘ (NH), 1616,
1587 cm-‘ (C=O) '3C-NMR (DMSO-d6): δ 14,86; 26,41; 30,29; 48,47;
55,44; 78,18; 108,32; 177,28 Elemanalízis a C13H22N2O6Pt összegképlet alapján: számított: C: 31,39%; H: 4,46%; N: 5,63%;
talált: C: 31,18%; H: 4,50%; N: 5,55%.
FAB-MS: (M+H)+=497 (‘94Pt, 33%); 498 (‘«Pt, 34%); és 499 (‘«Pt, 25%)
27. példa cisz-Ciklobután-1,1 -dikarboxiláto-[ (4 S,5S)-4,5bisz(amino-metil)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán]-platina(II) előállítása C) eljárással
1,30 g cisz-dijodo-[(4S,5S)-4,5-bisz(amino-metil)2,2-dimetil-1,3-dioxolán]-platina(II)-t 1,1 -ciklobutándikarbonsav-diezüst-sóval a 20. példában leírt módon reagáltatunk, így 0,573 g cisz-ciklobután-l,l-dikarboxiláto-[(4S,5S)-4,5-bisz(amino-metil)-2,2-dimetil-l,3dioxolán]-platina(II)-t kapunk fehér kristályok formájában.
HU 220 869 Bl
Hozam: 54%
Elemanalízis a C13H22N2O6Pt összegképlet alapján: számított: C: 31,39%; H: 4,46%; N: 5,63%;
talált: C: 31,31%; H: 4,32%; N: 5,50%.
FAB-MS: (M+H)+=497 ('94Pt, 33%); 498 ('95Pt,
34%); és 499 ('96Pt, 25%)
28. példa cisz-Ciklobután-l,l-dikarboxiláto-[ (4R, 5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2-izopropil-l,3-dioxolán]-platina(II) előállítása C) eljárással
1,50 g cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)2-izopropil-l ,3-dioxolán]-platina(II)-t 1, 1-ciklobutándikarbonsav-diezüst-sóval a 20. példában leírt módon reagáltatunk, így 0,63 g cisz-ciklobután-l,l-dikarboxiláto[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán]-platina(II)-t kapunk fehér kristályok formájában. Hozam: 51%
IR(KBr): 3433, 3189, 3070 cm-' (NH), 1608,
1593 cm ' (C=O) l3C-NMR (DMSO-d6): δ 14,80; 16,39; 16,44; 30,17;
30,37; 31,32; 47,83; 48,03; 55,41; 77,92; 79,48;
106,83; 177,24
Elemanalizis a C14H24N2O6Pt összegképlet alapján: számított: C: 32,88%; H: 4,73%; N: 5,48%;
talált: C: 33,12%; H: 4,39%; N: 5,35%.
FAB-MS: (M+H)+ = 511 (‘94Pt, 33%); 512 ('95Pt,
34%); és 513 ('95Pt, 25%)
29. példa cisz-Ciklobután-1 ,l-dikarboxiláto-[(4S,5S)-4,5-bisz(amino-metil)-2-izopropil-l,3-dioxolán]-platina(II) előállítása C) eljárással
1,50 g cisz-dijodo-[(4S,5S)-4,5-bisz(amino-metil)2-izopropil-1,3-dioxolán]-platina(II)-t 1,1-ciklobutándikarbonsav-diezüst-sóval a 20. példában leírt módon reagáltatunk, így 0,57 g cisz-ciklobután-l,l-dikarboxiláto[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2-izopropil-1,3-dioxolán]-platina(II)-t kapunk.
Hozam: 46%
Elemanalízis a C|4H24N2O6Pt összegképlet alapján: számított: C: 32,88%; H: 4,73%; N: 5,48%;
talált: C: 33,10%; H: 4,50%; N: 5,40%.
FAB-MS: (M + H)+ = 511 (l94Pt, 33%); 512 (>95Pt,
34%); és 513 ('95Pt, 25%)
30. példa cisz-Ciklobután-l,l-dikarboxiláto-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-l,3-dioxolán-2-spiro-l ’-ciklopentán]platina(II) előállítása C) eljárással
1,50 g cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)l,3-dioxolán-2-spiro-l ’-ciklopentán]-platina(II)-t 1,1ciklobutándikarbonsav-diezüst-sóval a 20. példában leírt módon reagáltatunk, így 0,561 g cisz-ciklobután1,1 -dikarboxiláto-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-1,3dioxolán-2-spiro-l ’-ciklopentán]-platina(II)-t kapunk fehér por formájában.
Hozam: 45%
IR(KBr): 3445, 3190, 3085 cm ' (NH), 1615 cm' (C=O)
C-NMR (DMSO-d6): δ 15,26; 23,30; 30,72; 36,58;
48,61; 55,84; 78,34; 79,48; 118,69; 178,13 Elemanalízis a C15H24N2O6Pt összegképlet alapján: számított: C: 34,42%; H: 4,62%; N: 5,35%;
talált: C: 34,78%; H: 4,84%; N: 5,08%.
FAB-MS: (M+H)+=523 ('94Pt, 33%); 524 ('95Pt,
34%); és 525 (196Pt, 25%)
31. példa cisz-Ciklobután-1 l-dikarboxiláto-[(4S, 5S)-4,5-bisz(amino-metil)-l,3-dioxolán-2-spiro-l ’-ciklopentánjplatina(II) előállítása C) eljárással
1,50 g cisz-dijodo-[(4S,5S)-4,5-bisz(amino-metil)1.3- dioxolán-2-spiro-l ’-ciklopentán]-platina(II)-t 1,1ciklobutándikarbonsav-diezüst-sóval a 20. példában leírt módon reagáltatunk, így 0,665 g cisz-ciklobután1.1- dikarboxiláto-[(4S,5S)-4,5-bisz(amino-metil)-l,3dioxolán-2-spiro-l ’-ciklopentán]-platina(II)-t kapunk fehér kristályok formájában.
Hozam: 54%
Elemanalízis a C15H24N2O6Pt összegképlet alapján: számított: C: 34,42%; H: 4,62%; N: 5,35%;
talált: C: 34,78%; H: 4,56%; N: 5,20%.
FAB-MS: (M + H)+ = 523 (>94Pt, 33%); 524 ('95Pt,
34%); és 525 ('95Pt, 25%)
32. példa cisz-Ciklobután-1, l-dikarboxiláto-[(4R,5R)-4,5-hisz(amino-metil)-l,3-dioxolán-2-spiro-l ’-ciklohexán] platina(II) előállítása C) eljárással
1,50 g cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)1.3- dioxolán-2-spiro-1 ’-ciklohexán]-platina(II)-t 1,1ciklobutándikarbonsav-diezüst-sóval a 20. példában leírt módon reagáltatunk, így 0,510 g cisz-ciklobután1.1- dikarboxiláto-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-l,3dioxolán-2-spiro-1 ’-ciklohexán]-platina(II)-t kapunk fehér kristályok formájában.
Hozam: 41%
IR(KBr): 3445, 3190, 3069 cm-' (NH), 1607 cm(C=O)
C-NMR (DMSO-d6): δ 14,82; 23,32; 24,41; 30,26;
35,55; 48,60; 55,42; 77,84; 108,72; 117,24 Elemanalízis a C16H26N2O6Pt összegképlet alapján: számított: C: 35,76%; H: 4,88%; N: 5,21%;
talált: C: 35,71%; H: 4,53%; N: 5,05%.
FAB-MS: (M+H)+ = 537 ('94Pt, 33%); 538 ('95Pt,
34%); és 539 ('9<>Pt, 25%)
33. példa cisz-Malonáto-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-l,3dioxolánj-platina(II) előállítása C) eljárással
1,00 g (1,72 mmol) cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-l,3-dioxolán]-platina(II) és 0,55 g (1,72 mmol) malonsav-diezüst-só 150 ml vízzel készült szuszpenzióját 16 órán át sötétben keverjük. A képződött ezüst-jodidot celitágyon kiszűtjük, és a szűrletet 0,22 pm-es Millipore-szűrőn szűrjük. Az így kapott szűrletet csökkentett nyomáson 10 ml térfogatra bepároljuk, és a kivált fehér kristályos anyagot kiszűrjük, így 0,498 g cisz-malonáto-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino13
HU 220 869 Bl metil)-l,3-dioxolán]-platina(II)-t kapunk fehér kristályok formájában. Az anyalúgot Delta pák C18-100A márkanevű fordított fázisú szilícium-dioxid-tölteten preparatív HPLC-eljárással tisztítjuk, mozgó fázisként víz és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 0,104 g további terméket különítünk el. Hozam: 81%
IR(KBr): 34,81, 3243, 3172, 3048 cm-1 (NH), 1652, 1606 cm*1 (C=O) •H-NMR (DMSO-d6/TMS): δ 2,62 (m, 2H, 2C77NH2); 3,04 (m, 2H, 2CtfNH2); 3,26 (s, 2H, CH2); 4,41 (m, 2H, 2CH); 4,94 (s, 2H, OCH2O);
5,38 (széles s, 2H, 2NH); 5,47 (széles s, 2H, 2NH) •3C-NMR (DMSO-d6): δ 47,54; 50,22; 78,30; 93,86; 174,01
FAB-MS: (M+H)+=429 (194Pt, 33%); 430 (195Pt, 34%); és 431 (1%Pt, 25%)
34. példa cisz-Malonáto-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2-metil1.3- dioxolán]-platina(II) előállítása C) eljárással
1,00 g (1,68 mmol) cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-2-metil-1,3-dioxolán]-platina(II)-t 0,53 g (1,68 mmol) malonsav-diezüst-sóval reagáltatunk 150 ml vízben, a 33. példában leírt módon. így 0,239 g cisz-malonáto-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2-metil-l,3-dioxolán]-platina(II)-t kapunk. Az anyalúgot Delta pák C18-100A márkanevű fordított fázisú szilícium-dioxid-tölteten preparatív HPLC-eljárással tisztítjuk, mozgó fázisként víz és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 0,361 g további terméket különítünk el.
Hozam: 81%
IR(KBr): 3454, 3383, 3214, 3065 cm 1 (NH), 1643-1555 cm*1 (C=O)
Ή-NMR (DMSO-d6): δ 1,27 (d, J=4,8 Hz, 3H, CH3); 2,60 (m, 2H, 2C//NH2); 2,94 (m, 1H, C7/NH2); 3,05 (m, 1H, CHNH2); 3,26 (s, 2H, CH2); 4,36 (m, 1H, CH); 4,61 (m, 1H, CH); 5,16 (q, J=4,8 Hz, 1H, CH); 5,31 (széles s, 1H, NH);
5,48 (széles s, 3H, 3NH) •3C-NMR (DMSO-d6): δ 19,54; 47,75; 47,81; 50,21; 77,50; 79,72; 100,44; 174,03
FAB-MS: (M + H)+=443 (194Pt, 33%), 444 (195Pt, 34%) és 445 (19«Pt, 25%)
35. példa cisz-Malonáto-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2-etil1.3- dioxolán]-platina(H) előállítása C) eljárással
1,00 g (1,64 mmol) cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-2-etil-l,3-dioxolán]-platina(II)-t 0,52 g (1,64 mmol) malonsav-diezüst-sóval reagáltatunk 150 ml vízben, a 33. példában leírt módon. így 0,242 g cisz-malonáto-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2-etil-1,3-dioxolán]-platina(II)-t kapunk. Az anyalúgot Delta pák C18-100A márkanevű fordított fázisú szilícium-dioxid-tölteten preparatív HPLC-eljárással tisztítjuk, mozgó fázisként víz és metanol 7:3 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 0,430 g további terméket különítünk el.
Hozam: 89%
IR(KBr): 3447, 3214, 3120 cm*1 (NH), 1628 cm*· (C=O) •H-NMR (DMSO-d/TMS): δ 0,87 (t, J=7,5 Hz, 3H,
CH3); 1,58 (dq, J=4,5 Hz, J=7,5 Hz, 2H, CF2CH3);
2,59 (m, 2H, 2C/7NH2); 2,97 (m, 1H; C//NH2);
3,08 (m, 1H, C77NH2); 3,26 (s, 2H, CH2); 4,33 (m,
1H, CH); 4,57 (m, 1H, CH); 5,29 (széles s, 1H,
NH); 5,00 (t, J=4,5 Hz, 1H, CH); 5,46 (széles s,
3H, 3NH) 13C-NMR (DMSO-dé): δ 7,65; 26,35; 47,74; 47,84;
50,21; 77,65; 79,50; 104,12; 174,04 FAB-MS: (M+H)+=457 (194Pt, 33%), 458 (195Pt,
34%) és 459 (196Pt, 25%)
36. példa cisz-Malonáto-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2,2dimetil-l,3-dioxolán]-platina(II) előállítása C) eljárással
0,70 g (1,15 mmol) cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolán]-platina(II)-t 0,37 g (1,15 mmol) malonsav-diezüst-sóval 100 ml vízben, a 33. példában leírt módon reagáltatunk, így 0,259 g cisz-malonáto-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán]-platina(II)-t kapunk. Az anyalúgot Delta pák C18-100A márkanevű fordított fázisú szilícium-dioxid-tölteten preparatív HPLC-eljárással tisztítjuk, mozgó fázisként víz és metanol 7:3 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 0,206 g további terméket különítünk el.
Hozam: 89%
IR(KBr): 3445, 3207, 3107 cm*1 (NH), 1627 cm*1 (C=O)
Ή-NMR (DMSO-d^TMS): δ 1,34 (s, 6H, 2CH3);
2,56 (m, 2H, 2C//NH2); 3,02 (m, 2H, 2C//NH2);
3,26 (s, 2H, CH2); 4,45 (m, 2H, 2CH); 5,45 (széles s, 2H, 2NH); 5,56 (széles s, 2H, 2NH)
FAB-MS: (M+H)+=457 (194Pt, 33%), 458 (195Pt,
34%) és 459 (l96Pt, 25%)
37. példa cisz-Malonáto-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2,2-dietil-l,3-dioxolán]-platina(II) előállítása C) eljárással
1,00 g (1,57 mmol) cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-2,2-dietil-l,3-dioxolán]-platina(II)-t 0,50 g (1,57 mmol) malonsav-diezüst-sóval 200 ml vízben, a 33. példában leírt módon reagáltatunk, így 0,533 g cisz-malonáto-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2,2-dietil-l,3-dioxolán]-platina(II)-t kapunk fehér kristályos anyagként.
Hozam: 70%
IR(KBr): 3440, 3200, 3053 cm*1 (NH), 1611 cm*· (C=O) •H-NMR (DMSO-d6TMS): δ 0,84 (t, J=7,2 Hz, 6H,
2CH3); 1,59 (q, J=7,2 Hz, 4H, 2CH2); 2,55 (m, 2H,
2C77NH2); 3,05 (m, 2H; 2C//NH2); 3,25 (s, 2H,
CH2); 4,43 (m, 2H, 2CH); 5,38 (széles s, 2H, 2NH);
5,50 (széles s, 2H, 2NH)
FAB-MS: (M + H)+=457 (194Pt, 33%), 45 8 (195Pt,
34%) és 459 (196Pt, 25%)
HU 220 869 Bl
38. példa cisz-Malonáto-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2izopropil-l,3-dioxolán]-platina(II) előállítása C) eljárással
1,00 g (1,61 mmol) cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2-izopropil-l,3-dioxolán]-platina(II)-t 0,51 g (1,61 mmol) malonsav-diezüst-sóval 150 ml vízben, a 33. példában leírt módon reagáltatunk, így 0,324 g cisz-malonáto-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2-izopropil-l,3-dioxolán]-platina(II)-t kapunk. Az anyalúgot Delta pák C18-100A fordított fázisú szilícium-dioxid-tölteten preparatív HPLC-eljárással tisztítjuk, mozgó fázisként víz és metanol 6:4 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 0,350 g további terméket különítünk el. Hozam: 89%
IR(KBr): 3431, 3205, 3049 cm-' (NH), 1612 cm(C=O)
Ή-NMR (DMSO-d6/TMS): δ 0,87 (d, J=6,6 Hz, 6H, 2CH3); 1,75 (m, 1H, CW(CH3)2); 2,59 (m, 2H, 2C//NH2); 2,98 (m, 1H, C//NH2); 3,09 (m, 1H, CHNH2); 3,26 (s, 2H, CH2); 4,31 (m, 1H, CH);
4,55 (m, 1H, CH); 4,80 (d, J=4,5 Hz, 1H, CH); 5,31 (széles s, 1H, 1NH); 5,48 (széles s, 3H, 3NH)
FAB-MS: (M+H)+=471 ('94Pt, 33%), 472 ('95Pt, 34%) és 473 (*96pt, 25%)
39. példa cisz-Malonáto-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-l ,3dioxolán-2-spiro-l ’-ciklopentánJ-platina(II) előállítása C) eljárással
1,00 g (1,57 mmol) cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-l,3-dioxolán-2-spiro-l’-ciklopentán]-platina(II)-t 0,50 g (1,57 mmol) malonsav-diezüstsóval 250 ml vízben, a 33. példában leírt módon reagáltatunk, így 0,265 g cisz-malonáto-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-l,3-dioxolán-2-spiro-r-ciklopentán]-platina(II)-t kapunk. Az anyalúgot Delta pák C18-100A márkanevű fordított fázisú szilícium-dioxid-tölteten preparatív HPLC-eljárással tisztítjuk, mozgó fázisként víz és metanol 6:4 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 0,159 g további terméket különítünk el. Hozam: 56%
IR(KBr): 3433, 3200, 3053 cm ' (NH), 1613 cm(C=O)
Ή-NMR (DMSO-d6/TMS): δ 1,45-1,90 (m, 8H, ciklopentil); 2,55 (m, 2H, 2C77NH2); 3,03 (m, 2H; 2C//NH2); 3,26 (s, 2H, CH2); 4,41 (m, 2H, 2CH);
5,38 (széles s, 2H, 2NH); 5,50 (széles s, 2H, 2NH)
FAB-MS: (M+H)+=483 (l94Pt, 33%), 484 (>95Pt, 34%) és 485 ('9&Pt, 25%)
40. példa cisz-Dimetil-malonáto-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)2-etil-l,3-dioxolán]-platina(II) előállítása C) eljárással
1,00 g (1,64 mmol) cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2-etil-l,3-dioxolán]-platina(II)-t 0,57 g (1,64 mmol) dimetil-malonsav-diezüst-sóval 150 ml vízben, a 33. példában leírt módon reagáltatunk, így 0,401 g cisz-dimetil-malonáto-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2-etil-l,3-dioxolán]-platina(n)-t kapunk. Az anyalúgot Delta pák C18-100A márkanevű fordított fázisú szilícium-dioxid-tölteten preparatív HPLC-eljárással tisztítjuk, mozgó fázisként víz és metanol 6:4 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 0,159 g további terméket különítünk el.
Hozam: 83%
IR(KBr): 3454, 3211, 3126 cm' (NH),
1650-1597 cm ' (C=O)
FAB-MS: (M+H)+=485 ('94Pt, 33%), 486 ('95Pt,
34%) és 487 ('96Pt, 25%)
41. példa cisz-Dimetil-malonáto-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)2-izopropil-l,3-dioxolán]-platina(ll) előállítása C) eljárással
0,95 g (1,53 mmol) cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2-izopropil-1,3-dioxolán]-platina(II)-t 0,53 g (1,53 mmol) dimetil-malonsav-diezüst-sóval 150 ml vízben, a 33. példában leírt módon reagáltatunk, így 0,113 g cisz-dimetil-malonáto-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-2-izopropil-l,3-dioxolán]-platina(II)-t kapunk. Az anyalúgot Delta pák C18-100A márkanevű fordított fázisú szilícium-dioxid-tölteten preparatív HPLC-eljárással tisztítjuk, mozgó fázisként víz és metanol 5:5 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 0,457 g további terméket különítünk el. Hozam: 75%
IR(KBr): 3449, 3216, 3130 cm-' (NH), 1630 cm(C=O)
FAB-MS: (M+H)+=499 ('94Pt, 33%), 500 ('95Pt,
34%) és 501 ('96Pt, 25%)
42. példa cisz-Dimetil-malonáto-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)l,3-dioxolán-2-spiro-l '-ciklopentánj-platina(II) előállítása C) eljárással
1,00 g (1,57 mmol) cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-l,3-dioxolán-2-spiro-l’-ciklopentán]platina(II)-t 0,54 g (1,57 mmol) dimetil-malonsavdiezüst-sóval 150 ml vízben, a 33. példában leírt módon reagáltatunk, így 0,009 g cisz-dimetil-malonáto[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-l,3-dioxolán-2-spirol’-ciklopentán]-platina(II)-t kapunk. Az anyalúgot Delta pák C18-100A márkanevű fordított fázisú szilícium-dioxid-tölteten preparatív HPLC-eljárással tisztítjuk, mozgó fázisként víz és metanol 5:5 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 0,503 g további terméket különítünk el.
Hozam: 64%
IR(KBr): 3454, 3218, 3131 cm-' (NH),
1668-1652 cm-'(C=O)
FAB-MS: (M+H)+=511 (194Pt, 33%), 512 (>95Pt,
34%) és 513 (‘96Pt, 25%)
43. példa cisz-Etil-malonáto-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2etil-l,3-dioxolán]-platina(ll) előállítása C) eljárással
1,00 g (1,64 mmol) cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2-etil-l,3-dioxolán]-platina(II)-t 0,57 g (1,64 mmol) etil-malonsav-diezüst-sóval 150 ml víz15
HU 220 869 Bl ben, a 33. példában leírt módon reagáltatunk, így 0,605 g cisz-etil-malonáto-[(4R,5R)-4,5-bisz(aminometil)-l,3-dioxolán]-platina(Il)-t kapunk. Az anyalúgot Delta pák C18-100A márkanevű fordított fázisú szilícium-dioxid-tölteten preparatív HPLC-eljárással tisztítjuk, mozgó fázisként víz és metanol 6:4 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 0,154 g további terméket különítünk el.
Hozam: 95%
IR(KBr): 3446, 3205, 3122 cm-> (NH), 1648,
1635 cm-1 (C=O)
FAB-MS: (M + H)+=485 (194Pt, 33%), 486 (193Pt,
34%) és 487 (!96pt, 25%)
44. példa cisz-Etil-malonáto-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2izopropil-l,3-dioxolán]-platina(II) előállítása C) eljárással
0,95 g (1,53 mmol) cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2-izopropil-l,3-dioxolán]-platina(II)-t 0,53 g (1,53 mmol) etil-malonsav-diezüst-sóval 150 ml vízben, a 33. példában leírt módon reagáltatunk, így 0,278 g cisz-etil-malonáto-[(4R,5R)-4,5-bisz(aminometil)-2-izopropil-1,3-dioxolán]-platina(II)-t kapunk. Az anyalúgot Delta pák C18-100A márkanevű fordított fázisú szilícium-dioxid-tölteten preparatív HPLCeljárással tisztítjuk, mozgó fázisként víz és metanol 5:5 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 0,169 g további terméket különítünk el.
Hozam: 59%
IR(KBr): 3448, 3202, 3126 cm-1 (NH), 1617 cm-1 (C=O)
FAB-MS: (M + H)+=499 (194Pt, 33%), 500 (195Pt,
34%) és 501 (196pt, 25%)
45. példa cisz-Etil-malonáto-[(4R, 5R)-4,5-bisz(amino-metil)1,3-dioxolán-2-spiro-l '-ciklopentánj-platina(ll) előállítása C) eljárással
1,00 g (1,57 mmol) cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-1,3-dioxolán-2-spiro-1 ’-ciklopentán]platina(II)-t -0,54 g (1,57 mmol) malonsav-diezüstsóval 150 ml vízben, a 33. példában leírt módon reagáltatunk, így 0,657 g cisz-etil-malonáto-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-1,3 -dioxolán-2-spiro-1 ’ -ciklopentán]-platina(II)-t kapunk. Az anyalúgot fordított fázisú szilícium-dioxid-tölteten preparatív HPLC-eljárással tisztítjuk, mozgó fázisként víz és metanol 5:5 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 0,036 g további terméket különítünk el.
Hozam: 86%
IR(KBr): 3448, 3197, 3092 cm-1 (NH), 1622 cm-1 (C=O)
FAB-MS: (M + H)+ = 511 (194Pt, 33%), 512 (193Pt,
34%) és 513 (19^Pt, 25%)
46. példa cisz-Ciklobután-1 ,l-dikarboxiláto-[(4S,5S)-4,5-bisz(amino-metil)-l,3-dioxolán-2-spiro-l ’-ciklohexán]-platina(II) előállítása D) eljárással
2,00 g (3,1 mmol) cisz-dijodo-[(4S,5S)-4,5-bisz(amino-metil)-l,3-dioxolán-2-spiro-l’-ciklohexán]platina(Il) 100 ml vízzel készült szuszpenziójához keverés közben 1,05 g (6,2 mmol) ezüst-nitrát 15 ml vízzel készült oldatát adjuk. Az elegyet sötétben, 3 órán át °C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és celitágyon át szűrjük. A szűrletet ezután 0,22 pm-es Millipore-szűrőn szűrjük, és ehhez a szűrlethez 0,45 g (3,1 mmol) 1,1-ciklobutándikarbonsav 6,2 ml IN nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát adjuk. Az elegyet 16 órán át 60 °C-on melegítjük, majd csökkentett nyomáson 10 ml térfogatra bepároljuk. A kivált fehér port kiszűrjük, így 0,858 g cisz-ciklobután-l,l-dikarboxiláto-[(4S,5S)-4,5-bisz(amino-metil)-l,3-dioxolán2-spiro-l ’-ciklohexán]-platina(II)-t kapunk.
Hozam: 52%
Elemanalízis a C16H26N2O6Pt összegképlet alapján: számított: C: 35,76%; H: 4,88%; N: 5,21%;
talált: C: 35,62%; H: 4,56%; N: 5,13%.
FAB-MS: (M + H)+ = 5 3 7 (194Pt, 33%), 538 (193Pt,
34%) és 5 39 (196Pt, 25%)
A fenti példákban kiindulási anyagként használt dihalogeno-diamin-platina(II)-komplexeket a következő, a kiindulási anyagok előállítását szemléltető előállítási példákban leírtakat követve állítjuk elő, amely példák a jelen találmány bemutatására szolgálnak és a jelen találmány körét nem korlátozzák.
1. előállítási példa (1) 2,3-O-Metilén-D-treit-l,4-bisz(metánszulfonát) előállítása
D-Treit-1,4-bisz(metánszulfonát)-ot formaldehiddel és tömény kénsavval a J. Med. Chem., 7, 14 (1964) irodalmi helyen leírt módon reagáltatunk, így 2,3-0metilén-D-treit-1,4-bisz(metilszulfonát)-ot kapunk %-os hozammal.
(2) (4R,5R)-4,5-bisz(Azido-metil)-l,3-dioxolán előállítása
3,19 g (11,0 mmol) 2,3-O-metilén-D-treit-l,4bisz(metánszulfonát) és 2,86 g (44,0 mmol) nátriumazid keverékét 15 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban, nitrogénatmoszférában 100 °C-on melegítjük 16 órán át. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 20 ml vízzel hígítjuk és 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként dietil-éter és hexán 1:4 térfogatarányú elegyét használjuk, így 1,93 g (4R,5R)-4,5-bisz(azido-metil)-l,3dioxolánt kapunk világossárga olaj alakjában.
Hozam: 95% [a]2[?= +125,20° (aceton)
IR(tiszta): 2103 cm 1 (N3)
Ή-NMR (CDC13): 0 = 3,30-3,62 (m, 4H, 2CH2);
3,91-4,09 (m, 2H, 2CH); 5,08 (s, 2H, OCH2O) 13C-NMR (CDC13): δ 51,64; 77,14; 95,37 (3) (4R,5R)-4,5-bisz(Amino-metil)-l,3-dioxolán előállítása
HU 220 869 Bl
1,93 g (10,5 mmol) (4R,5R)-4,5-bisz(azido-metil)1,3-dioxolánt 20 ml etanollal készült oldatban 0,2 g 10%-os aktív szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezünk 344,735 kPa (50 psi) nyomáson, 40 °C-on 2 órán át. A reakcióelegyet celitágyon át szűrjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így
1,35 g (4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-l,3-dioxolánt kapunk színtelen olaj alakjában.
Hozam: 97%
IR (tiszta): 3370, 3307 cm ' (NH2)
Ή-NMR (CDClj) δ 1,40 (s, 4H, 2NH2); 2,81-2,98 (m, 4H, 2CH2); 3,63-3,82 (m, 2H, 2CH); 5,01 (s,
2H, OCH2O) '3C-NMR (CDClj): δ 43,81; 80,34; 94,34 (4) cisz-Dijodo-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metiI)-l,3dioxolán]-platina(ll) előállítása 10,17 g (61,2 mmol) kálium-jodid 20 ml vízzel készült oldatához 4,24 g (10,2 mmol) kálium-tetrakloroplatinát(Il) 150 ml vízzel készült, szűrt oldatát adjuk, majd az elegyet szobahőmérsékleten, sötétben és nitrogénatmoszférában 40 percig keverjük, így fekete kálium-tetrajodo-platinát(II)-oldatot kapunk. Egy lombikba 110 ml vizet helyezünk és 60 °C-on, nitrogénatmoszférában keverjük, majd ehhez egyidejűleg és állandó sebességgel csepegtetjük hozzá 2 óra alatt a fenti fekete, kálium-tetrajodo-platinát(II)-oldatot és 1,35 g (10,2 mmol) (4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-l,3dioxolán 170 ml vízzel készült oldatát. Egy óra eltelte után a sárga csapadékot szűréssel összegyűjtjük, egymást követően vízzel, etanollal és dietil-éterrel mossuk, majd vákuumban alaposan megszárítjuk. így 4,95 g cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-l,3dioxolán]-platina(II)-t kapunk.
Hozam: 83%
2. előállítási példa (1) 2,3-O-Metilén-L-treit-l,4-bisz(metánszulfonát) előállítása
L-Treit-l,4-bisz(metánszulfonát)-ot formaldehiddel és tömény kénsavval a J. Med. Chem. 7, 14 (1964) irodalmi helyen leírt módon reagáltatunk, és 2,3-O-metilén-L-treit-l,4-bisz(metánszulfonát)-ot kapunk 63%-os hozammal.
(2) (4S,5S)-4,5-bisz(Azido-metil)-l,3-dioxolán előállítása
3,89 g 2,3-O-metilén-L-treit-l,4-bisz(metánszulfonát)-ot az 1. előállítási példában leírt módon nátriumaziddal reagáltatunk, így 2,38 g (4S,5S)-4,5-bisz(azidometil)-l,3-dioxolánt kapunk.
Hozam: 96% [a]2D°=-122,01° (aceton) (3) (4S,5S)-4,5-bisz(Amino-metil)-l,3-dioxolán előállítása
1,10 g (4S,5S)-4,5-bisz(azido-metil)-l,3-dioxolánt az 1. előállítási példában leírt módon redukálunk, így 0,78 g (4S,5S)-4,5-bisz(amino-metil)-l,3-dioxolánt kapunk.
Hozam: 99% (4) cisz-Dijodo-[(4S,5S)-4,5-bisz(amino-metil)-l,3dioxolán]-platina(II) előállítása
0,78 g (4S,5S)-4,5-bisz(amino-metil)-l,3-dioxolánt kálium-tetrajodo-platinát(II) vizes oldatával az 1. előállítási példában leírt módon reagáltatunk, így 2,92 g cisz-dijodo-[(4S,5S)-4,5-bisz(amino-metil)-l,3dioxolán]-platina(II)-t kapunk.
Hozam: 85%
3. előállítási példa (1) 2,3-O-Etilidén-D-treit-l,4-bisz(metánszulfonát) előállítása
D-Treit-1,4-bisz(metánszulfonát)-ot acetaldehiddietil-acetállal és metánszulfonsavval a J. Med. Chem., 7, 14 (1964) irodalmi helyen leírt módon reagáltatunk, így 2,3-O-etilidén-D-treit-1,4-bisz(metilszulfonát)-ot kapunk 95%-os hozammal.
(2) (4R,5R)-4,5-bisz(Azido-metil)-2-metil-l,3-dioxolán előállítása
4,28 g 2,3-O-etilidén-D-treit-l,4-bisz(metánszulfonát)-ot az 1. előállítási példában leírt módon nátriumaziddal reagáltatunk, így 2,59 g (4R,5R)-4,5-bisz(azido-metil)-2-metil-l,3-dioxolánt kapunk halványsárga olaj alakjában.
Hozam: 93% [α]ο = +143,80° (aceton)
IR (tiszta): 2101 cm ' (N3)
Ή-NMR (CDC13): δ 1,42 (d, J=4,8 Hz, 3H, CH3);
3,24-3,63 (m, 4H, 2CH2); 3,93-4,13 (m, 2H,
2CH); 5,24 (q, J=4,8 Hz, 1H, CH) '3C-NMR (CDC13): δ 19,84; 51,76; 76,80; 77,96;
101,97 (3) (4R,5R)-4,5-bisz(Amino-metil)-2-metil-l,3-dioxolán előállítása
2,52 g (4R,5R)-4,5-bisz(azido-metil)-2-metil-l,3dioxolánt az 1. előállítási példában leírt módon redukálunk, így 1,80 g (4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2-metil-l,3-dioxolánt kapunk félszilárd olaj alakjában. Hozam: 97%
IR (tiszta): 3375, 3304 cm-' (NH2)
Ή-NMR (CDC13): δ 1,37 (d, J=4,8 Hz, 3H, CH3);
1,41 (s, 4H, 2NH2); 2,65-3,04 (m, 4H, 2CH2);
3,65-3,87 (m, 2H, 2CH); 5,16 (q, J=4,8 Hz, 1H,
CH) '3C-NMR (CDC13): δ 19,75; 43,76; 44,05; 80,16;
81,09; 100,35 (4) cisz-Dijodo-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2metil-1,3-dioxolán]-platina(lI) előállítása
1,70 g (4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2-metil-l,3dioxolánt az 1. előállítási példában leírt módon káliumtetrajodo-platinát(II) vizes oldatával reagáltatunk, így
5,76 g cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2metil-l,3-dioxolán]-platina(II)-t kapunk sárga szilárd anyag formájában.
Hozam: 83%
4. előállítási példa (1) 2,3-O-Etilidén-L-treit-l,4-bisz(metánszulfonát) előállítása
L-Treit-1,4-bisz(metánszulfonát)-ot acetaldehiddietil-acetállal és metánszulfonsavval a J. Med. Chem., 7, 14 (1964) irodalmi helyen leírt módon reagáltatunk,
HU 220 869 Bl így 2,3-O-etilidén-L-treit-1,4-bisz(metilszulfonát)-ot kapunk 96%-os hozammal.
(2) (4S,5S)-4,5-bisz(Azido-metil)-2-metil-l,3-dioxolán előállítása
4,99 g 2,3-O-etilidén-L-treit-l,4-bisz(metánszulfonát)-ot az 1. előállítási példában leírt módon nátrium-aziddal reagáltatunk, így 3,18 g (4S,5S)-4,5bisz(azido-metil)-2-metil-l ,3-dioxolánt kapunk.
Hozam: 98% [a]JD°=-140,70° (aceton) (3) (4S,5S)-4,5-bisz(Amino-metil)-2-metil-l,3-dioxolán előállítása
2,38 g (4S,5S)-4,5-bisz(azido-metil)-2-metil-l,3dioxolánt az 1. előállítási példában leírt módon redukálunk, így 1,75 g (4S,5S)-4,5-bisz(amino-metil)-2-metil1,3-dioxolánt kapunk.
Hozam: 99% (4) cisz-Dijodo-[(4S,5S)-4,5-bisz(amino-metil)-2metil-1,3-dioxolán]-platina(ll) előállítása
1.70 g (4S,5S)-4,5-bisz(amino-metil)-2-metil-l,3dioxolánt az 1. előállítási példában leírt módon káliumtetrajodo-platinát(II) vizes oldatával reagáltatunk, így
5,80 g cisz-dijodo-[(4S,5S)-4,5-bisz(amino-metil)-2metil-1,3-dioxolán]-platina(Il)-t kapunk.
Hozam: 84%
5. előállítási példa (1) 2,3-0-Propionilidén-D-treit-l,4-bisz(metánszulfonát) előállítása
1,80 g (6,5 mmol) D-treit-l,4-bisz(metánszulfonát), 0,41 g (7,1 mmol, 0,51 ml) propionaldehid, 1,55 g (9,7 mmol) vízmentes réz(II)-szulfát és 2 csepp metánszulfonsav elegyét 30 ml vízmentes toluolban szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 16 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 0,3 g vízmentes káliumkarbonátot adunk, és a keverést még 20 percig folytatjuk. A reakcióelegyet szűrjük, szárazra pároljuk, és az olajos maradékot abszolút etanol és aceton elegyéből átkristályosítjuk. 1,60 g 2,3-O-propionilidén-D-treit-l,4bisz(metánszulfonát)-ot kapunk színtelen kristályok formájában.
Hozam: 78%
Olvadáspont: 65,0-65,5 °C
IR(Nujol): 1357,1179 cnr' (O-SO2) •H-NMR (CDClj): δ 0,96 (t, J=7,4 Hz, 3H, CH3);
1.71 (dq, J=4,6 Hz, J=7,4 Hz, 2H, CH2); 3,09 (s,
6H, 2SO2CH3); 4,09-4,29 (m, 2H, 2CH); 4,33 (m,
4H, 2CH2); 5,07 (t, J=4,6 Hz, 1H, CH) ”C-NMR (CDClj): δ 7,59; 26,89; 37,77; 67,78;
68,00; 75,18; 75,73; 106,38
A 2,3-O-propionilidén-D-treit-l,4-bisz(metánszulfonát)-ot a következő módszerrel is előállíthatjuk.
50,00 g (0,333 mól) D-borkősavat és 5 ml tömény kénsavat 500 ml abszolút etanolban 15 órán át visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 24 ml 28%-os vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és az elegyet még 30 percig keverjük. A fehér csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk, így 56,09 g dietil-D-tartarátot kapunk olaj formájában.
Hozam: 82% •H-NMR (CDC13): δ 1,33 (t, J=7,2 Hz, 6H, 2CH3);
3.28 (széles s, 2H, 20H); 4,32 (q, J=7,2 Hz, 4H, 2CH2); 4,54 (s, 2H, 2CH) 13C-NMR (CDC13): δ 14,07; 62,36; 171,47
4,00 g (19,4 mmol) dietil-D-tartarát, 5,63 g (96,9 mmol, 6,99 ml) propionaldehid, 6,19 g (38,8 mmol) vízmentes réz(II)-szulfát és 3 csepp metánszulfonsav elegyét 60 ml vízmentes toluolban szobahőmérsékleten és nitrogénatmoszférában keverjük 16 órán át. Ezután 0,30 g kálium-karbonátot adunk a reakcióelegyhez, és a keverést még 20 percig folytatjuk. A reakcióelegyet szűrjük, szárazra pároljuk, és az olajos maradékot szilikagél oszlopon gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként dietil-éter és hexán 1:4 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon
3,80 g dietil-2,3-O-propionilidén-D-tartarátot különítünk el olaj formájában.
Hozam: 80%
IR (tiszta): 1757, 1740 cm-' (C=O) •H-NMR (CDClj): δ 1,01 (t, J=7,5 Hz, 3H, CH3); 1,32 (t, J=7,2 Hz, 6H, 2CH3); 1,81 (dq, J=4,5 Hz, J=7,5 Hz, 2H, CH2); 4,27 (q, J=7,2 Hz, 2H, CH2);
4.28 (q, J=7,2 Hz, 2H, CH2); 4,66 (d, J=4,2 Hz, 1H, CH); 4,75 (d, J=4,2 Hz, 1H, CH); 5,23 (t, J=4,5 Hz, 1H, CH) •3C-NMR (CDC13): δ 7,59; 14,04; 14,07; 26,64; 61,77; 61,79; 77,13; 77,25; 108,39; 169,09; 169,78 1,03 g (27,2 mmol) lítium-alumínium-hidrid 25 ml dietil-éterrel készült szuszpenzióját 30 percig élénk keverés és visszafolyatás közben forraljuk. 5,28 g (21,4 mmol) dietil-2,3-O-propionilidén-D-tartarát 10 ml dietil-éterrel készült oldatát 30 perc alatt, hűtés nélkül a fenti szuszpenzióhoz csepegtetjük, a reakcióban keletkezett hő az elegyet enyhe forrásban tartja. Ezután a reakcióelegyet még 5 órán át melegítjük, majd 1,1 ml etil-acetát óvatos hozzáadása után 0-5 °C-ra hűtjük. Ezt követően óvatosan 0,9 ml vízzel, 0,9 ml 4N nátrium-hidroxid-oldattal és 2,8 ml vízzel elegyítjük az adott sorrendben, és a kivált szervetlen csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet 2x40 ml etil-acetáttal alaposan extraháljuk, az egyesített szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 2,28 g 2,3-O-propionilidén-D-treitet kapunk olajos anyagként.
Hozam: 66%
IR (tiszta) 3385 cm 1 (OH) •H-NMR (CDC13): δ 0,98 (t, J=7,5 Hz, 3H, CH3); 1,70 (dq, J=4,5 Hz, J=7,5 Hz, 2H, CH2); 3,34 (széles s, 2H, 20H); 3,62-3,88 (m, 4H, 2CH2); 3,88-4,05 (m, 2H, 2CH); 5,05 (t, J=4,5 Hz, 1H, CH) •3C-NMR (CDClj): δ 7,75; 27,13; 62,36; 78,29; 79,04; 105,63
2,18 g (13,4 mmol) 2,3-O-propionilidén-D-treit ml piridinnel készült oldatához 0 °C-on, keverés közben 3,80 g (33,2 mmol, 2,57 ml) metánszulfonil-kloridot csepegtetünk, és az elegyet 16 órán át szobahőmér18
HU 220 869 Bl sékleten keverjük. Ezután élénk keverés közben 20 ml jeges-vízbe öntjük. A kivált csapadékot kiszűqük, vízzel alaposan mossuk és vákuumban szárítjuk. A nyersterméket abszolút etanolból kristályosítjuk, így 2,81 g
2,3-O-propionilidén-D-treit-l,4-bisz(metánszulfonát)ot kapunk.
Hozam: 66%
Olvadáspont 65,0-65,5 °C
IR(Nujol): 1357,1179 cm-i(O-SO2) (2) (4R,5R)-4,5-bisz(Azido-metil)-2-etil-l,3-dioxolán előállítása
1,43 g 2,3-O-propionilidén-D-treit-l,4-bisz(metánszulfonát)-ot az 1. előállítási példában leírt módon nátrium-aziddal reagáltatunk, így 0,88 g (4R,5R)-4,5-bisz(azido-metil)-2-etil-l,3-dioxolánt kapunk világossárga olajos anyagként.
Hozam: 92% [a]2D°= +127,88° (aceton)
IR (tiszta): 2102 cm-1 (N3)
Ή-NMR (CDClj): δ 0,98 (t, J=7,5 Hz, 3H, CH3);
1,72 (dq, J=4,5 Hz, J = 7,5 Hz, 2H, CH2);
3,34-3,54 (m, 4H, 2CH2); 3,97-4,07 (m, 2H,
2CH); 5,07 (t, J=4,5 Hz, 1H, CH) 13C-NMR (CDC13): δ 7,64; 27,09; 51,88; 51,94;
77,94; 105,86 (3) (4R,5R)-4,5-bisz(Amino-metil)-2-etil-l,3-dioxolán előállítása
0,85 g (4R,5R)-4,5-bisz(azido-metil)-2-etil-l,3dioxolánt az 1. előállítási példában leírt módon redukálunk, így 0,61 g (4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-l,3dioxolánt kapunk félszilárd olajos anyag formájában. Hozam: 95%
IR (tiszta): 3367 cm-1 (NH2)
Ή-NMR (CDClj): δ 0,97 (t, J=7,5 Hz, 3H, CH3);
1,36 (s, 4H, 2NH2); 1,68 (dq, J=4,5 Hz, J=7,5 Hz,
2H, CH2); 2,75-3,00 (m, 4H, 2CH2); 3,70-3,80 (m, 2H, 2CH); 5,00 (t, J=4,5 Hz, 1H, CH) 13C-NMR (CDC13): δ 7,83; 27,19; 44,05; 44,33;
80,34; 81,11; 104,59 (4) cisz-Dijodo-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2-etill,3-dioxolán]-platina(II) előállítása
0,59 g (4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2-etil-l,3dioxolánt az 1. előállítási példában leírt módon káliumtetrajodo-platinát(II) vizes oldatával reagáltatunk, így 1,93 g cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2etil-l,3-dioxolán]-platina(II)-t kapunk sárga szilárd anyag formájában.
Hozam: 86%
6. előállítási példa (1) 2,3-0-Propionilidén-L-treit-l,4-bisz(metánszulfonát) előállítása
4,00 g (14,4 mmol) L-treit-l,4-bisz(metánszulfonát), 19,00 g (144,0 mmol, 23,3 ml) propionaldehid-dietilacetál és 2 csepp metánszulfonsav elegyét 70 °C-on, nitrogénatmoszférában 16 órán át melegítjük. A reakcióelegyet jégfiirdővel 0 °C-ra hűtjük, és 100 ml dietiléterrel hígítjuk és 1 órán át 0 °C-on állni hagyjuk. Ezután az éteres oldatot dekantáljuk, a maradékot kevés dietil-éterrel mossuk, majd kevés abszolút etanollal eldolgozzuk, így 3,80 g 2,3-0-propionilidén-L-treit-l,4bisz(metánszulfonát)-ot kapunk színtelen kristályos anyagként.
Hozam: 83% (2) (4S,5S)-4,5-bisz(Azido-metil)-2-etil-l,3-dioxolán előállítása
1.39 g 2,3-O-propionilidén-L-treit-l,4-bisz(metánszulfonát)-ot az 1. előállítási példában leírt módon nátrium-aziddal reagáltatunk, így 0,83 g (4S,5S)-4,5bisz(azido-metil)-2-etil-1,3-dioxolánt kapunk.
Hozam: 90% [a]o = -127,54° (aceton) (3) (4S,5S)-4,5-bisz(Amino-metil)-2-etil-l,3-dioxolán előállítása
0,73 g (4S,5S)-4,5-bisz(azido-metil)-2-etil-l,3dioxolánt az 1. előállítási példában leírt módon redukálunk, így 0,51 g (4S,5S)-4,5-bisz(amino-metil)-2-etil1,3-dioxolánt kapunk.
Hozam: 93% (4) cisz-Dijodo~[(4S,5S)-4,5-bisz(amino-metil)-2-etill,3-dioxolán]-platina(II) előállítása
0,51 g (4S,5S)-4,5-bisz(amino-metil)-2-etil-l,3 dioxolánt az 1. előállítási példában leírt módon káliumtetrajodo-platinát(II) vizes oldatával reagáltatunk, így 1,63 g cisz-dijodo-[(4S,5S)-4,5-bisz(amino-metil)-2etil-1,3-dioxolán]-platina(II)-t kapunk.
Hozam: 84%
7. előállítási példa (1) 2,3-O-Izopropilidén-D-treit-l,4-bisz(metánszulfonát) előállítása
5,04 g 2,3-O-izopropilidén-D-treit-l,4-bisz(metánszulfonát)-ot a J. Med. Chem. 7, 14 (1964) irodalmi helyen leírt módon állítunk elő.
(2) (4R,5R)-4,5-bisz(Azido-metil)-2,2-dimetil-l,3dioxolán előállítása
5,04 g 2,3-0-izopropilidén-D-treit-l,4-bisz(metánszulfonát)-ot az 1. előállítási példában leírt módon nátrium-aziddal reagáltatunk, így 3,22 g (4R,5R)-4,5bisz(azido-metil)-2,2-dimetil-l,3-dioxolánt kapunk világossárga olaj formájában.
Hozam: 96%
IR (tiszta): 2110 cm-* (N3) (3) (4R,5R)-4,5-bisz(Amino-metil)-2,2-dimetil-l,3dioxolán előállítása
3,22 g (4R,5R)-4,5-bisz(azido-metil)-2,2-dimetil1,3-dioxolánt az 1. előállítási példában leírt módon redukálunk, így 2,40 g (4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)2.2- dimetil-l,3-dioxolánt kapunk olajos anyagként. Hozam: 99%
IR (tiszta): 3370, 3306 cm-· (NH2) (4) cisz-Dijodo-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2,2dimetil-l,3-dioxolán]-platina(II) előállítása
2.40 g (4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2,2-dimetil1.3- dioxolánt kálium-tetrajodo-platinát(II) vizes oldatával az 1. előállítási példában leírt módon reagáltatunk, így 8,05 g cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)2,2-dimetil-l,3-dioxolán]-platina(Il)-t kapunk sárga szilárd anyag formájában.
Hozam: 88%
HU 220 869 Β1
8. előállítási példa (1) 2,3-O-Izopropilidén-L-treit-l,4-bisz(metánszulfonát) előállítása
3,30 g 2,3-izopropilidén-L-treit-l,4-bisz(metánszulfonát)-ot a J. Med. Chem. 7, 14 (1964) irodalmi helyen leírt módon állítunk elő.
(2) (4S,5S)-4,5-bisz(Azido-metil)-2,2-dimetil-l,3dioxolán előállítása
3,30 g 2,3-O-izopropilidén-L-treit-l,4-bisz(metánszulfonát)-ot az 1. előállítási példában leírt módon nátrium-aziddal reagáltatunk, így 2,18 g (4S,5S)-4,5bisz(azido-metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolánt kapunk. Hozam: 99% (3) (4S,5S)-4,5-bisz(Amino-metil)-2,2-dimetil-l,3dioxolán előállítása
2,11 g (4S,5S)-4,5-bisz(azido-metil)-2,2-dimetil1,3-dioxolánt az 1. előállítási példában leírt módon redukálunk, így 1,53 g (4S,5S)-4,5-bisz(amino-metil)2.2- dimetil-1,3-dioxolánt kapunk.
Hozam: 96% (4) cisz-Dijodo-[(4S,5S)-4,5-bisz(amino-metil)-2,2dimetil-l,3-dioxolán]-platina(ll) előállítása
1,50 g (4S,5S)-4,5-bisz(amino-metil)-2,2-dimetil1.3- dioxolánt kálium-tetrajodo-platinát(II) vizes oldatával az 1. előállítási példában leírt módon reagáltatunk, így 4,83 g cisz-dijodo-[(4S,5S)-4,5-bisz(amino-metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolán]-platina(II)-t kapunk.
Hozam: 85%
9. előállítási példa (1) 2,3-O-Izobutilidén-D-treit-l,4-bisz(metánszulfonát) előállítása
4,00 g (14,4 mmol) D-treit-l,4-bisz(metánszulfonát), 1,14 g (15,8 mmol) izobutiraldehid, 3,44 g (21,6 mmol) vízmentes réz(II)-szulfát és 2 csepp metánszulfonsav elegyét 40 ml vízmentes toluolban szobahőmérsékleten és nitrogénatmoszférában keverjük 16 órán át. A reakcióelegy megszilárdul, 50 ml etilacetátot és 0,3 g vízmentes kálium-karbonátot adunk hozzá. Az elegyet még 20 percig keverjük, majd szűrjük, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 4,70 g 2,3-O-izobutilidén-D-treit-l,4-bisz(metánszulfonát)-ot kapunk, amelyet abszolút etanolból kristályosítunk.
Hozam: 98%
Olvadáspont 70,0-70,5°
IR(KBr): 1360,1332,1182 cm-· (O-SO2) •H-NMR (CDClj): δ 0,95 (d, J=6,8 Hz, 6H, 2CH3);
1,82 (m, 1H, CH); 3,08 (s, 6H, 2SO2CH3);
4,05-4,25 (m, 2H, 2CH); 4,25-4,45 (m, 4H,
2CH2); 4,86 (d, J=4,6 Hz, 1H, CH) •3C-NMR (CDC13): δ 16,50; 31,87; 37,75; 67,83;
67,91; 75,28; 75,66; 109,15
A 2,3-O-Izobutilidén-D-treit-l,4-bisz(metánszulfonát)-ot a következő módon is előállíthatjuk.
15,00 g (72,7 mmol) dietil-D-tartarát, 26,23 g (363,7 mmol, 33,04 ml) izobutiraldehid, 23,22 g (145,5 mmol) vízmentes réz(II)-szulfát és 10 csepp metánszulfonsav elegyét 250 ml vízmentes toluolban szobahőmérsékleten és nitrogénatmoszférában 16 órán át keverjük. A reakcióelegyhez 1,00 g vízmentes kálium-karbonátot adunk, és a keverést még 20 percig folytatjuk. Ezután az elegyet szűrjük, szárazra pároljuk, és az olajos maradékot szilikagél oszlopon gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként dietiléter és hexán 1:4 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 15,95 g dietil-2,3-O-izobutilidén-D-tartarátot kapunk olaj formájában.
Hozam: 84%
IR (tiszta): 1757 cm · (C=O) •H-NMR (CDC13): δ 1,00 (d, J=6,90 Hz, 3H; CH3);
1,01 (d, J=6,9 Hz, 3H, CH3); 1,32 (t, J=7,2 Hz, 6H,
2CH3); 1,96 (m, 1H, C//(CH3)2); 4,27 (q, J=7,2 Hz,
2H, CH2); 4,28 (q, J=7,2 Hz, 2H, CH2); 4,65 (d,
J=4,2 Hz, 1H, CH); 4,73 (d, J=4,2 Hz, 1H, CH);
5,01 (d, J=4,8 Hz, 1H, CH) •3C-NMR (CDC13): δ 13,99; 14,02; 16,50; 31,61;
61,66; 77,09; 77,21; 111,12; 169,02; 169,80
15,00 g (57,6 mmol) dietil-2,3-O-izobutilidén-Dtartarátot az 5. előállítási példa 1. lépésében leírt módon redukálunk, így 6,89 g 2,3-O-izobutilidén-D-treitet kapunk olaj formájában.
Hozam: 68%
IR (tiszta): 3382 cnr1 (OH)
Ή-NMR (CDC13): δ 0,95 (d, J=6,9 Hz, 6H, 2CH3);
1,83 (m, 1H, C7/(CH3)2); 2,54 (széles s, 2H, 2OH);
3,68-3,86 (m, 4H, 2CH2); 3,87-4,00 (m, 2H,
2CH); 4,84 (d, J=4,5 Hz, 1H, CH) •3C-NMR (CDC13): δ 16,62; 16,67; 32,12; 62,27;
62,33; 78,11; 78,89; 108,24
6,70 g (38,0 mmol) 2,3-O-izobutilidén-D-treitet az 5. előállítási példa 1. lépésében leírt módon metánszulfonil-kloriddal reagáltatunk, így 11,13 g 2,3-O-izobutilidén-D-treit-1,4-bisz(metánszulfonát)-ot kapunk. Hozam: 88%
Olvadáspont 70,0-70,5 °C
IR(KBr): 1360,1332,1182 cm· (O-SO2) (2) (4R, 5R)-bisz(Azido-metil)-2-izopropil-l,3-dioxolán előállítása
4,40 g 2,3-O-izobutilidén-D-treit-l,4-bisz(metánszulfonát)-ot az 1. előállítási példában leírt módon nátrium-aziddal reagáltatunk, így 2,92 g (4R,5R)-4,5bisz(azido-metil)-2-izopropil-l,3-dioxolánt kapunk világossárga olaj formájában.
Hozam: 97% [α]20°= +110,85° (aceton)
IR (tiszta): 2103 cm-· (N3) •H-NMR (CDClj): δ 0,97 (d, J=6,8 Hz, 6H, 2CH3);
1,65-2,05 (m, 1H, CH); 3,20-3,60 (m, 4H, 2CH2);
3,85-4,15 (m, 2H, 2CH); 4,85 (d, J=4,6 Hz, 1H,
CH) •3C-NMR (CDC13): δ 16,51; 16,56; 32,00; 51,81;
51,91; 77,10; 77,90; 108,69 (3) (4R,5R)-4,5-bisz(Amino-metil)-2-izopropil-l,3dioxolán előállítása
2,87 g (4R,5R)-4,5-bisz(azido-metil)-2-izopropil1,3-dioxolánt az 1. előállítási példában leírt módon re20
HU 220 869 Bl dukálunk, így 2,13 g (4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2izopropil-l,3-dioxolánt kapunk olajos anyagként. Hozam: 96%
IR (tiszta): 3369, 3301 cm-· (NH2) •H-NMR (CDClj): δ 0,96 (d, J=6,9 Hz, 6H, 2CH3);
1,33 (s, 4H, 2NH2); 1,75-1,90 (m, 1H, CH);
2,75-2,98 (m, 4H, 2CH2); 3,67-3,77 (m, 2H,
2CH); 4,79 (d, J=4,5 Hz, 1H, CH) •3C-NMR (CDC13): δ 16,65; 16,76; 32,06; 44,01;
44,25; 80,29; 80,91; 107,40 (4) cisz-Dijodo-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2izopropil-1,3-dioxolán]-platina(II) előállítása 0,70 g (4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2-izopropil1,3-dioxolánt az 1. előállítási példában leírt módon kálium-tetrajodo-platinát(II) vizes oldatával reagáltatunk, így 2,21 g cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)2-izopropil-l,3-dioxolán]-platina(II)-t kapunk sárga szilárd anyag formájában.
Hozam: 88%
10. előállítási példa (1) 2,3-O-Izobutilidén-L-treit-l,4-bisz(metánszulfonát) előállítása
4,00 g L-treit-l,4-bisz(metánszulfonát)-ot a 9. előállítási példában leírt módon izobutiraldehiddel reagáltatunk, így 4,58 g 2,3-O-izobutilidén-L-treit-l,4-bisz(metánszulfonát)-ot kapunk.
Hozam: 96% (2) (4S,5S)-4,5-bisz(Azido-metil)-2-izopropil-l,3dioxolán előállítása
4,40 g 2,3-O-izobutilidén-L-treit-l,4-bisz(metánszulfonát)-ot az 1. előállítási példában leírt módon nátrium-aziddal reagáltatunk, így 2,9 g (4S,5S)-4,5bisz(azido-metil)-2-izopropil-1,3-dioxolánt kapunk. Hozam: 97% [α]$=-110,91° (aceton) (3) (4S,5S)-4,5-bisz(Amino-metil)-2-izopropil-l,3dioxolán előállítása
2,50 g (4S,5S)-4,5-bisz(azido-metil)-2-izopropil1,3-dioxolánt az 1. előállítási példában leírt módon redukálunk, így 1,85 g (4S,5S)-4,5-bisz(amino-metil)-2izopropil-l,3-dioxolánt kapunk.
Hozam: 96% (4) cisz-Dijodo-[(4S,5S)-4,5-bisz(amino-metil)-2-izopropil-l,3-dioxolán]-platina(II) előállítása
1,80 g (4S,5S)-4,5-bisz(amino-metil)-2-izopropil1,3-dioxolánt az 1. előállítási példában leírt módon kálium-tetrajodo-platinát(II) vizes oldatával reagáltatunk, igy 5,1 g cisz-dijodo-[(4S,5S)-4,5-bisz(amino-metil)-2izopropil-l,3-dioxolán]-platina(II)-t kapunk sárga szilárd anyag formájában.
Hozam: 79%
11. előállítási példa (1) 2,3-O-Ciklopentilidén-D-treit-l,4-bisz(metánszulfonát)
10,0 g (35,9 mmol) D-treit-l,4-bisz(metánszulfonát), 6,05 g (71,8 mmol, 6,4 ml) ciklopentanon és 5 csepp metánszulfonsav elegyét 100 ml benzolban Dean-Stark folyamatos vízleválasztó feltét alkalmazásával 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a tiszta oldatot 0,50 g vízmentes kálium-karbonát hozzáadása után 20 percig keverjük. Az elegyet szűrjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot abszolút etanolból kristályosítjuk. így 11,02 g 2,3-O-ciklopentilidén-Dtreit-l,4-bisz(metánszulfonát)-ot kapunk fehér kristályok formájában.
Hozam: 89% Olvadáspont: 89,5-90,5 °C IR(nujol): 1357,1179 cm-· (O-SO2) •H-NMR (CDClj): δ 1,50-2,00 (m, 8H, 4CH2);
3,08 (s, 6H, 2SO2CH3); 4,10-4,25 (m, 2H, 2CH); 4,25-4,50 (m, 4H, 2CH2) •3C-NMR (CDC13): δ 23,35; 37,15; 37,66; 68,03; 75,10; 120,80
A 2,3-O-ciklopentilidén-D-treit-l,4-bisz(metánszulfonát)-ot a következő módszerrel is előállíthatjuk.
3,90 g (18,9 mmol) dietil-D-tartarát, 6,53 g (77,6 mmol, 6,86 ml) ciklopentanon és 3 csepp metánszulfonsav keverékét 60 ml benzolban Dean-Stark folyamatos vízleválasztó feltét alkalmazásával 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a tiszta oldathoz 0,30 g vízmentes kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet 20 percig keverjük, majd szüljük, szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként dietil-éter és hexán 1:4 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 2,36 g dietil-2,3O-ciklopentilidén-D-tartarátot kapunk olaj formájában. Hozam: 46%
IR (tiszta): 1757 cm-· (C=O)
Ή-NMR (CDC13): δ 1,32 (t, J=7,2 Hz, 6H, 2CH3);
1,71 (m, 4H, ciklopentil); 1,80-2,10 (m, 4H, ciklopentil); 4,27 (q, J=7,2 Hz, 4H, 2CH2); 4,72 (s, 2H, 2CH) •3C-NMR (CDClj): δ 14,04; 23,38; 36,55; 61,73; 76,99; 123,26; 169,53
6,12 g (22,5 mmol) dietil-2,3-O-ciklopentilidén-Dtartarátot az 5. előállítási példa 1. lépésében leírt módon redukálunk, így 2,57 g 2,3-O-ciklopentilidén-Dtreitet kapunk fehér kristályos anyagként.
Hozam: 61%
Olvadáspont: 53,0-53,5 °C
IR(KBr): 3283 cm · (OH) •H-NMR (CDC13): δ 1,51-2,01 (m, 8H, ciklopentil);
2,56 (széles s, 2H, 2OH); 3,61-3,87 (m, 4H,
2CH2); 3,93 (széles s, 2H, 2CH) •3C-NMR (CDC13): δ 23,42; 37,36; 62,42; 78,52;
119,34
2,50 g (13,3 mmol) 2,3-O-ciklopentilidén-D-treitet az 5. előállítási példa 1. lépésében leírt módon metánszulfonil-kloriddal reagáltatjuk, így 3,72 g 2,3-O-ciklopentilidén-D-treit-1,4-bisz(metánszulfonát)-ot kapunk. Hozam: 81%
Olvadáspont: 89,5-90,5 °C
IR(nujol): 1357,1179 cm-· (O-SO2) (2) (4R,5R)-4,5-bisz(Azido-metil)-l,3-dioxolán-2spiro-1 '-ciklopentán előállítása 5,00 g 2,3-O-ciklopentilidén-D-treit-l,4-bisz(metánszulfonát)-ot az 1. előállítási példában leírt módon nát21
HU 220 869 Bl rium-aziddal reagáltatunk, így 3,29 g (4R,5R)-4,5bisz(azido-metil)-1,3-dioxolán-2-spiro-1 ’-ciklopentánt kapunk világossárga olajként.
Hozam: 95% [α]$= +125,39° (aceton)
IR(tiszta): 2101 cm'1 (N3) •H-NMR (CDC13): δ 1,50-2,05 (m, 8H, 4CH2);
3,25-3,60 (m, 4H, 2CH2); 3,89-4,09 (m, 2H, 2CH) •3C-NMR (CDC13): δ 23,25; 37,07; 51,73; 76,83;
120,15 (3) (4R,5R)-4,5-bisz(Amino-metiI)-l,3-dioxolán-2spiro-1 ’-ciklopentán előállítása
3,20 g (4R,5R)-4,5-bisz(azido-metil)-l,3-dioxolán2-spiro-l’-ciklopentánt az 1. előállítási példában leírt módon redukálunk, így 2,40 g (4R,5R)-4,5-bisz(aminometil)-1,3-dioxolán-2-spiro-1 ’-ciklopentánt kapunk olaj formájában.
Hozam: 96%
IR (tiszta): 3370, 3302 cm-· (NH2) •H-NMR (CDC13): δ 1,36 (s, 4H, 2NH2); 1,50-1,90 (m, 8H, 4CH2); 2,77-2,95 (m, 4H, 2CH2);
3,68-3,78 (m, 2H, 2CH) •3C-NMR (CDC13): δ 23,23; 37,30; 44,13; 80,02;
118,45 (4) cisz-Dijodo-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-l,3dioxolán-2-spiro-l ’-ciklopentán]-platina(Il) előállítása
1,26 g (4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-l,3-dioxolán-2-spiro-l’-ciklopentánt az 1. előállítási példában leírt módon kálium-tetrajodo-platinát(II) vizes oldatával reagáltatunk, így 3,87 g cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-l,3-dioxolán-2-spiro-l’-ciklopentán]platina(II)-t kapunk sárga szilárd anyagként.
Hozam: 90%
12. előállítási példa (1) 2,3-O-Ciklopentilidén-L-treit-l,4-bisz(metánszulfonát) előállítása
5,0 g L-treit-l,4-bisz(metánszulfonát)-ot all. előállítási példában leírt módon ciklopentanonnal reagáltatunk, így 5,93 g 2,3-O-ciklopentilidén-L-treit-l,4bisz(metánszulfonát)-ot kapunk.
Hozam: 96%
Olvadáspont: 90-91 °C (2) (4S,5S)-4,5-bisz(Azido-metil)-l,3-dioxolán-2-spiro1 ’-ciklopentán előállítása
5,73 g 2,3-O-ciklopentilidén-L-treit-l,4-bisz(metánszulfonát)-ot az 1. előállítási példában leírt módon nátrium-aziddal reagáltatunk, így 3,85 g (4S,5S)-4,5bisz(azido-metil)-l,3-dioxolán-2-spiro-l’-ciklopentánt kapunk.
Hozam: 97% [ot]i?= —122,90° (aceton) (3) (4S,5S)-4,5-bisz(Amino-metil)-l,3-dioxolán-2spiro-1 ’-ciklopentán előállítása
2,86 g (4S,5S)-4,5-bisz(azido-metil)-l,3-dioxolán2-spiro-l’-ciklopentánt az 1. előállítási példában leírt módon redukálunk, így 2,12 g (4S,5S)-4,5-bisz(aminometil)-1,3-dioxolán-2-spiro-1 ’-ciklopentánt kapunk. Hozam: 95% (4) cisz-Dijodo[(4S,5S)-4,5-bisz(amino-metil)-l,3dioxolán-2-spiro-l ’-ciklopentán]-platina(Il) előállítása
2,00 g (4S,5S)-4,5-bisz(amino-metil)-l,3-dioxolán2-spiro-l’-ciklopentánt az 1. előállítási példában leírt módon kálium-tetrajodo-platinát(II) vizes oldatával reagáltatunk, így 6,00 g cisz-dijodo-[(4S,5S)-4,5-bisz(amino-metil)-1,3 -doxolán-2-spiro-1 ’-ciklopentán]-platina(II)-t kapunk.
Hozam: 88%
13. előállítási példa (1) 2,3-O-Ciklohexilidén-D-treit-l,4-bisz(metánszulfonát) előállítása
4,0 g (14,4 mmol) D-treit-l,4-bisz(metánszulfonát)ot 2,82 g (28,7 mmol, 2,98 ml) ciklohexanonnal reagáltatunk a 11. előállítási példában leírt módon, így
4.73 g 2,3-0-ciklohexilidén-D-treit-l,4-bisz(metánszulfonát)-ot kapunk fehér kristályok formájában.
Hozam: 92%
Olvadáspont: 95,5-96,5 °C
A 2,3-O-ciklohexilidén-D-treit-1,4-bisz(metánszulfonát)-ot a következő módszerrel is előállíthatjuk.
3,90 g (18,9 mmol) dietil-D-tartarát, 7,62 g (77,6 mmol, 8,04 ml) ciklohexanon és 3 csepp metánszulfonsav keverékét 60 ml toluolban Dean-Stark folyamatos vízleválasztó feltét alkalmazásával 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a tiszta oldathoz 0,30 g vízmentes kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet 20 percig keverjük, majd szűrjük, szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként dietil-éter és hexán 1:4 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon
4.74 g dietil-2,3-0-ciklohexilidén-D-tartarátot kapunk olaj formájában.
Hozam: 88%
ÍR (tiszta): 1757, 1735 cm-· (C=O) •H-NMR (CDC13): δ 1,31 (t, J=7,2 Hz, 6H, 2CH3);
1,37-1,47 (m, 2H, ciklohexil); 1,57-1,80 (m, 8H, ciklohexil); 4,27 (q, J=7,2 Hz, 4H, 2CH2); 4,77 (s, 2H, 2CH) •3C-NMR (CDC13): δ 13,98; 23,65; 24,78; 35,77;
61,63; 76,83; 114,40; 169,78
6,58 g (23,0 mmol) dietil-2,3-O-ciklohexilidén-Dtartarátot az 5. előállítási példa 1. lépésében leírt módon redukálunk, így 2,98 g 2,3-O-ciklohexilidén-Dtreitet kapunk színtelen kristályos anyagként.
Hozam: 64%
Olvadáspont: 49,5-51,5 °C
IR(KBr): 3383 cm-· (OH)
Ή-NMR (CDC13): δ 1,34-1,49 (m, 2H, ciklohexil);
1,63 (széles s, 8H, ciklohexil); 2,35 (széles s, 2H,
2OH); 3,64-3,86 (m, 4H, 2CH2); 3,99 (széles s,
2H, 2CH)
2,70 g (13,3 mmol) 2,3-O-ciklohexilidén-D-treitet az 5. előállítási példa 1. lépésében leírt módon metánszulfonil-kloriddal reagáltatunk, így 4,29 g 2,3-Ociklohexilidén-D-treit-1,4-bisz(metánszulfonát)-ot kapunk.
HU 220 869 Bl
Hozam: 90%
Olvadáspont: 95,5-96,5 °C (2) (4R,5R)-4,5-bisz(Azido-metil)-l,3-dioxolán-2spiro-1 ’-ciklohexán előállítása
4,73 g 2,3-O-ciklohexilidén-D-treit-l,4-bisz(metánszulfonát)-ot az 1. előállítási példában leírt módon nátrium-aziddal reagáltatunk, így 3,29 g (4R,5R)-4,5bisz(azido-metil)-l,3-dioxolán-2-spiro-l’-ciklohexánt kapunk világossárga olajként.
Hozam: 95% [a]2,?= +120,36° (aceton)
IR (tiszta): 210 cm-' (N3)
H-NMR (CDC13): δ 1,20-1,85 (m, 10H, 5CH2);
3,21-3,62 (m, 4H, 2CH2); 3,95-4,15 (m, 2H, 2CH) 'C-NMR (CDClj): δ 23,77; 24,93; 36,45; 51,70;
76,60; 110,99 (3) (4R,5R)-4,5-bisz(Amino-metil)-l,3-dioxolán-2spiro-1 ’-ciklohexán előállítása
3,10 g (4R,5R)-4,5-bisz(azido-metil)-l,3-dioxolán2-spiro-l’-ciklohexánt az 1. előállítási példában leírt módon redukálunk, így 2,44 g (4R,5R)-4,5-bisz(aminometil)-l,3-dioxolán-2-spiro-l’-ciklohexánt kapunk olaj formájában.
Hozam: 99%
IR (tiszta): 3370, 3297 cm ' (NH2)
H-NMR (CDClj): δ 1,37 (s, 4H, 2NH2); 1,40-1,80 (m, 10H, 5CH2); 2,78-2,93 (m, 4H, 2CH2);
3,70-3,80 (m, 2H, 2CH) ’C-NMR (CDClj): δ 23,71; 25,00; 36,74; 44,20;
79,55; 109,06 (4) cisz-Dijodo-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-l,3-dioxolán-2-spiro-l ’-ciklohexán]-platina(II) előállítása 0,70 g (4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-l,3-dioxolán-2-spiro-l’-ciklohexánt az 1. előállítási példában leírt módon kálium-tetrajodo-platinát(II) vizes oldatával reagáltatunk, így 2,00 g cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-l,3-doxolán-2-spiro-l ’-ciklohexán]platina(II)-t kapunk sárga szilárd anyagként.
Hozam: 88%
14. előállítási példa (1) 2,3-O-Ciklohexilidén-L-treit-l,4-bisz(metánszulfonát) előállítása
5,0 g (18,0 mmol) L-treit-l,4-bisz(metánszulfonát)ot 3,53 g (35,9 mmol, 3,72 ml) ciklohexanonnal reagáltatunk a 11. előállítási példában leírt módon, így 6,14 g 2,3-O-ciklohexilidén-L-treit-l,4-bisz(metánszulfonát)-ot kapunk fehér kristályok formájában.
Hozam: 95% (2) (4S,5S)-4,5-bisz(Azido-metil)-l,3-dioxolán-2-spiro1 ’-ciklohexán előállítása
5,94 g 2,3-O-ciklohexilidén-L-treit-l,4-bisz(metánszulfonát)-ot az 1. előállítási példában leírt módon nátrium-aziddal reagáltatunk, így 4,11 g (4S,5S)-4,5bisz(azido-metil)-l,3-dioxolán-2-spiro-l’-ciklohexánt kapunk.
Hozam: 98% [a]2t?=-122,51° (aceton) (3) (4S,5S)-4,5-bisz(Amino-metil)-l,3-dioxolán-2spiro-1 ’-ciklohexán előállítása
3,03 g (4S,5S)-4,5-bisz(azido-metil)-l,3-dioxolán2-spiro-l’-ciklohexánt az 1. előállítási példában leírt módon redukálunk, így 2,35 g (4S,5S)-4,5-bisz(aminometil)-l,3-dioxolán-2-spiro-l ’-ciklohexánt kapunk. Hozam: 98% (4) cisz-Dijodo-](4S,5S)-4,5-bisz(amino-metil)-1,3dioxolán-2-spiro-l ’-ciklohexán]-platina(II) előállítása
2,30 g (4S,5S)-4,5-bisz(amino-metil)-l,3-dioxolán2-spiro-l’-ciklohexánt az 1. előállítási példában leírt módon kálium-tetrajodo-platinát(II) vizes oldatával reagáltatunk, így 6,42 g cisz-dijodo-[(4S,5S)-4,5-bisz(amino-metil)-1,3-doxolán-2-spiro-1 ’-ciklohexán]-platina(II)-t kapunk.
Hozam: 86%
15. előállítási példa (1) 2,3-O-(Dietil-metilén)-D-treit-l,4-bisz(metánszulfonát) előállítása
4,17 g (15,0 mmol) D-treit-1,4-bisz(metánszulfonát), 2,58 g (30,0 mmol, 3,17 ml) 3-pentanon és 3 csepp metánszulfonsav keverékét 50 ml benzolban Dean-Stark folyamatos vízleválasztó feltét alkalmazásával 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a tiszta oldathoz 0,20 g vízmentes kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet 20 percig keverjük, majd szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot abszolút etanolból kristályosítjuk, így 4,32 g 2,3-O-(dietil-metilén)-Dtreit-l,4-bisz(metánszulfonát)-ot kapunk fehér kristályos anyag formájában.
Hozam: 83%
Olvadáspont: 53,5 °C
IR(KBr): 1351,1170 cm ' (O-SO2)
Ή-NMR (CDC13): δ 0,92 (t, J=7,3 Hz, 6H, 2CH3);
1,68 (q, J = 7,3 Hz, 4H, 2CH2); 3,08 (s, 6H,
2SO2CH3); 4,08-4,22 (m, 2H, 2CH); 4,22-4,44 (m, 4H, CH2) 3C-NMR (CDClj): δ 7,85; 30,17; 37,67; 67,85;
75,53; 114,85 (2) (4R,5R)-4,5-bisz(Azido-metil)-2,2-dietil-l,3dioxolán előállítása
4,26 g (12,3 mmol) 2,3-O-dietil-metilén-D-treitl,4-bisz(metánszulfonát)-ot az 1. példában leírt módon nátrium-aziddal reagáltatunk, így 2,65 g (4R,5R)-4,5bisz(azido-metil)-2,2-dietil-l,3-dioxolánt kapunk halványsárga olaj formájában.
Hozam: 90% [a]2D»= +105,89° (N3)
IR (tiszta): 2104 cm~' (N3)
H-NMR (CDC13): δ 0,93 (t, J=7,3 Hz, 6H, 2CH3);
1,70 (q, J=7,3 Hz, 4H, 2CH2); 3,27-3,63 (m, 4H,
2CH2); 3,89-4,10 (m, 2H, 2CH) 3C-NMR (CDC13): δ 7,91; 30,21; 51,75; 77,13;
114,16 (3) (4R,5R)-4,5-bisz(Amino-metil)-2,2-dietil-l,3dioxolán előállítása
2,62 g (10,9 mmol) (4R,5R)-4,5-bisz(azido-metil)2,2-dietil-l,3-dioxolánt az 1. előállítási példában leírt módon redukálunk, így 2,05 g (4R,5R)-4,5-bisz(amino23
HU 220 869 Β1 metil)-2,2-dietil-l,3-dioxolánt kapunk színtelen olajként.
Hozam: 100%
IR (tiszta): 3374, 3299 cm-' (NHJ
Ή-NMR (CDC1J: δ 0,91 (t, J=7,3 Hz, 6H, 2CH3);
1,39 (s, 4H, 2NHJ; 1,65 (q, J=7,3 Hz, 4H, 2CH2);
2,68-3,04 (m, 4H, 2CH2); 3,60-3,87 (m, 2H, 2CH) C-NMR (CDC1J: δ 8,01; 30,56; 44,24; 80,50;
112.41 (4) cisz-Dijodo-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2,2dieti!-l,3-dioxolán]-platina(ll) előállítása 2,05 g (10,9 mmol) (4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)2.2- dietil-l,3-dioxolánt az 1. előállítási példában leírt módon kálium-tetrajodo-platinát(II) vizes oldatával reagáltatunk, így 6,35 g cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2,2-dietil-1,3-dioxolán]-platina(II)-t kapunk sárga szilárd anyagként.
Hozam: 91%
16. előállítási példa (1) 2,3-0-(1 -Metil-propilidén)-D-treit-l,4-bisz(metánszulfonát) előállítása
3,50 g (12,6 mmol) D-treit-l,4-bisz(metánszulfonát), 70 ml 2-butanon, 3,01 g (18,9 mmol) vízmentes réz(ll)-szulfát és 0,1 ml tömény kénsav elegyét szobahőmérsékleten és nitrogénatmoszférában 16 órán át keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet 28%-os ammónium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot abszolút etanolból kristályosítva 3,69 g 2,3-O-(l-metil-propilidén)-D-treit-l,4bisz(metánszulfonát)-ot kapunk fehér kristályok formájában.
Hozam: 98%
Olvadáspont: 71,5-72,5 °C
IR(KBr): 1352, 1332,1182 cm-' (O-SO2)
Ή-NMR (CDC1J: δ 0,94 (t, J=7,3 Hz, 3H, CH3);
1,38 (s, 3H, CHJ; 1,70 (q, J=7,3 Hz, 2H, CHJ;
3,08 (s, 6H, 2SO2CHJ; 4,02-4,27 (m, 2H, 2CH);
4,31-4,45 (m,4H, 2CHJ
C-NMR (CDC1J: δ 8,01; 24,59; 32,69; 37,70;
67,74; 67,97; 75,02; 75,60; 112,90 (2) (4R,5R)-4,5-bisz(Azido-metil)-2-etil-2-metil-l,3dioxolán előállítása
3,50 g (11,7 mmol) 2,3-O-(l-metil-propilidén)-Dtreit-l,4-bisz(metánszulfonát)-ot az 1. előállítási példában leírt módon nátrium-aziddal reagáltatunk, így 2,35 g (4R,5R)-4,5-bisz(azido-metil)-2-etil-2-metil1.3- dioxolánt kapunk világossárga olaj alakjában. Hozam: 88% [tt]2,’= +128,24° (aceton)
IR (tiszta): 2105 cm * (NJ
Ή-NMR (CDC1J: δ 0,96 (t, J=7,3 Hz, 3H, CHJ;
1.41 (s, 3H, CHJ; 1,73 (q, J=7,3 Hz, 2H, CHJ;
3,23-3,65 (m, 4H, 2CHJ; 3,88-4,18 (m, 2H, 2CH) '3C-NMR (CDC1J: δ 8,04; 24,53; 32,82; 51,61;
51,70; 76,65; 77,32; 112,28 (3) (4R,5R)-4,5-bisz(Amino-metil)-2-etil-2-metil-l,3dioxolán előállítása
2,70 g (11,90 mmol) (4R,5R)-4,5-bisz(azidometil)-2-etil-2-metil-l,3-dioxolánt az 1. előállítási példában leírt módon redukálunk, így 2,08 g (4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-2-etil-2-metil-l,3-dioxolánt kapunk olaj alakjában.
Hozam: 100%
IR (tiszta): 3373, 3319 cm-' (NHJ
Ή-NMR (CDC1J: δ 0,94 (t, J=7,4 Hz, 3H, CHJ;
1,35 (széles s, 7H, CH3 és 2NHJ; 1,68 (q,
J=7,4 Hz, 2H, CHJ; 2,71-3,03 (m, 4H, 2CHJ;
3,63-3,93 (m, 2H, 2CH) 13C-NMR (CDC1J: δ 8,10; 25,01; 33,01; 43,99;
44,24; 79,84; 80,55; 110,49 (4) cisz-Dijodo-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2-etil2-metil-l,3-dioxolán]-platina(II) előállítása
2,08 g (11,90 mmol) (4R,5R)-4,5-bisz(aminometil)-2-etil-2-metil-l,3-dioxolánt az 1. előállítási példában leírt módon kálium-tetrajodo-platinát(II) vizes oldatával reagáltatunk, így 7,12 g cisz-dijodo-[(4R,5R)4,5-bisz(amino-metil)-2-etil-2-metil-l,3-dioxolán]platina(II)-t kapunk sárga szilárd anyagként.
Hozam: 96%
17. előállítási példa (1) 2,3-O-Butilidén-D-treit-l,4-bisz(metánszulfonát) előállítása
3,50 g (12,6 mmol) D-treit-l,4-bisz(metánszulfonát), 1,00 g (13,8 mmol, 1,25 ml) n-butiraldehid, 3,01 g (18,9 mmol) vízmentes réz(II)-szulfát és 3 csepp metánszulfonsav elegyét 35 ml vízmentes toluolban szobahőmérsékleten és nitrogénatmoszférában keverjük 16 órán át. A reakcióelegyhez 0,3 g vízmentes káliumkarbonátot adunk, és az elegyet további 20 percig keverjük, majd szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot abszolút etanolból kristályosítjuk, így 4,10 g 2,3-O-butilidén-D-treit-l,4-bisz(metánszulfonát)-ot kapunk fehér kristályok alakjában.
Hozam: 98%
Olvadáspont: 59,0-59,5°
IR(KBr): 1360,1332, 1782 cm-' (O-SOJ Ή-NMR (CDC1J: δ 0,95 (d, J=7,4 Hz, 3H, CHJ;
1.45 (m, 2H, CHJ; 1,66 (m, 2H, CHJ; 3,08 (s, 6H,
2SO2CHJ; 4,10-4,27 (m, 2H, 2CH); 4,27-4,50 (m, 4H, 2CHJ; 5,10 (t, J=4,6 Hz, 1H, CH) '3C-NMR (CDC1J: δ 13,88; 17,02; 35,83; 37,74;
67,80; 68,06; 75,06; 75,69; 105,49 (2) (4R,5R)-4,5-bisz(Azido-metil)-2-propil-l,3dioxolán előállítása
4,01 g (12,1 mmol) 2,3-O-butilidén-D-treit-l,4bisz(metánszulfonát)-ot az 1. előállítási példában leírt módon nátrium-aziddal reagáltatunk, így 2,45 g (4R,5R)-4,5-bisz(azido-metil)-2-propil-l,3-dioxolánt kapunk világossárga olaj formájában.
Hozam: 90% [α]20θ= +119,96° (aceton)
IR (tiszta): 2104 cm 1 (NJ
Ή-NMR (CDC1J: δ 0,96 (d, J=7,4 Hz, 3H, CHJ;
1.46 (m, 2H, CHJ; 1,67 (m, 2H, CHJ; 3,30-3,60 (m, 4H, 2CHJ; 4,01 (széles s, 2H, 2CH); 5,10 (t,
J=4,5 Hz, 1H, CH)
C-NMR (CDC1J: δ 13,92; 17,11; 36,09; 51,87;
51,96; 76,89; 77,90; 105,02
HU 220 869 Bl (3) (4R,5R)-4,5-bisz(Amino-metil)-2-propil-l,3dioxolán előállítása
2,37 g (10,5 mmol) (4R,5R)-4,5-bisz(azido-metil)2-propil-l,3-dioxolánt az 1. előállítási példában leírt módon redukálunk, így 1,81 g (4R,5R)-4,5-bisz(aminometil)-2-propil-l,3-dioxolánt kapunk olajos anyagként. Hozam: 99%
IR (tiszta): 3368, 3297 cm-' (NHJ
Ή-NMR (CDC1J: δ 0,95 (t, J=7,2 Hz, 3H, CH3);
1,45 (m, 2H, CH2); 1,63 (m, 2H, CHJ; 1,68 (s, 4H,
2NHJ; 2,70-3,05 (m, 4H, 2CH2); 3,75 (széles s,
2H, 2CH); 5,03 (t, J=4,2 Hz, 1H, CH) *3C-NMR (CDC1J: δ 14,01; 17,23; 36,27; 43,94;
44,24; 80,15; 81,01; 103,71 (4) cisz-Dijodo-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2propil-J,3-dioxolán]-platina(II) előállítása
1,81 g (10,4 mmol) (4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)2-propil-l,3-dioxolánt az 1. előállítási példában leírt módon kálium-tetrajodo-platinát(II) vizes oldatával reagáltatunk, így 4,73 g cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2-propil-1,3-dioxolán]-platina(II)-t kapunk sárga szilárd anyag formájában.
Hozam: 87%
18. előállítási példa (1) 2,3-O-Izopentilidén-D-treit-l,4-bisz(metánszulfonát) előállítása
3,50 g (12,6 mmol) D-treit-l,4-bisz(metánszulfonát)-ot 1,19 g (13,8 mmol, 1,48 ml) izovalerilaldehiddel a 17. előállítási példában leírt módon reagáltatunk, így 4,18 g 2,3-O-izopentilidén-D-treit-l,4-bisz(metánszulfonát)-ot kapunk fehér kristályok formájában. Hozam: 96%
Olvadáspont: 85,5-86 °C
IR(KBr): 1356,1333, 1181 cm ' (O-SO2)
Ή-NMR (CDC1J: δ 0,95 (d, J=6,6 Hz, 6H, 2CH3);
1.58 (dd, J=4,9 Hz, J=6,8 Hz, 2H, CHJ; 1,79 (m,
1H, CH); 3,09 (s, 6H, 2SO2CHJ; 4,18 (széles s,
2H, 2CH); 4,27-4,50 (m, 4H, 2CHJ; 5,13 (t,
J=4,9 Hz, 1H, CH)
C-NMR (CDC1J: δ 22,82; 22,88; 24,38; 37,80;
42,67; 67,75; 68,05; 74,98; 75,73; 104,91 (2) (4R,5R)-4,5-bisz(Azido-metil)-2-izobutil-l,3dioxolán előállítása
4,08 g 2,3-O-izopentilidén-D-treit-l,4-bisz(metánszulfonát)-ot az 1. előállítási példában leírt módon nátrium-aziddal reagáltatunk, így 2,78 g (4R,5R)-4,5bisz(azido-metil)-2-izobutil-l,3-dioxolánt kapunk világos sárga olaj formájában.
Hozam: 98% [ot] ί? = + 118,44° (aceton)
IR (tiszta): 2103 cm-* (NJ
Ή-NMR (CDC1J: δ 0,96 (d, J=6,6 Hz, 6H, 2CHJ;
1.59 (dd, J=5,l Hz, J=6,6 Hz, 2H, CHJ; 1,83 (m,
1H, CH); 3,30-3,60 (m, 4H, 2CHJ; 4,01 (széles s,
2H, 2CH); 5,13 (t, J = 5,1 Hz, 1H, CH)
C-NMR (CDC1J: δ 22,81; 22,89; 24,44; 42,89;
51,88; 51,96; 76,77; 77,85; 104,38 (3) (4R,5R)-4,5-bisz(Amino-metil)-2-izobutil-l,3dioxolán előállítása
2,71 g (11,3 mmol) (4R,5R)-4,5-bisz(azido-metil)2-izobutil-l,3-dioxolánt az 1. előállítási példában leírt módon redukálunk, így 2,12 g (4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2-izobutil-l,3-dioxolánt kapunk olaj alakjában.
Hozam: 100%
IR (tiszta): 3370, 3295 cm ' (NHJ
Ή-NMR (CDC1J: δ 0,95 (d, J=6,6 Hz, 6H, 2CHJ;
1,55 (dd, J=4,9 Hz, J=6,8 Hz, 2H, CHJ; 1,81 (m,
1H, CH); 2,03 (s, 4H, 2NHJ; 2,73-2,93 (m, 4H,
2NHJ; 3,73 (széles s, 2H, 2CH); 5,06 (t, J=4,9 Hz,
1H, CH) >3C-NMR (CDC1J: δ 22,98; 24,46; 43,06; 43,78;
44,13; 79,88; 80,89; 103,07 (4) cisz-Dijodo-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2izobutil-l,3-dioxolán]-platina(II) előállítása 2,11 g (11,2 mmol) (4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)2-izobutil-l,3-dioxolánt az 1. előállítási példában leírt módon kálium-tetrajodo-platinát(II) vizes oldatával reagáltatjuk, így 5,36 g cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2-izobutil-l,3-dioxolánj-platina(lI)-t kapunk sárga szilárd anyagként.
Hozam: 89%
19. előállítási példa (1) 2,3-O-Neopentilidén-D-treit-l,4-bisz(metánszulfonát) előállítása
3,50 g (12,6 mmol) D-treit-l,4-bisz(metánszulfonát)-ot 1,19 g (13,8 mmol, 1,50 ml) trimetil-acetaldehiddel reagáltatunk a 17. előállítási példában leírt módon, így 2,08 g 2,3-O-neopentilidén-D-treit-l,4-bisz(metánszulfonát)-ot kapunk fehér kristályos anyagként. Hozam: 48%
Olvadáspont: 100,0 °C
IR(KBr): 1358,1331,1181 cm-* (O-SOJ Ή-NMR (CDC1J: δ 0,92 (s, 9H, 3CHJ; 3,07 (s, 3H,
SO2CH3); 3,08 (s, 3H, SO2CHJ; 4,10-4,24 (m,
2H, 2CH); 4,24-4,50 (m, 4H, 2CHJ; 4,74 (s, 1H,
CH)
C-NMR (CDC1J: δ 24,06; 34,19; 37,74; 37,79;
67,81; 67,91; 75,49; 75,67; 110,98 (2) (4R,5R)-4,5-bisz(Azido-metil)-2-(terc-butil)-l,3dioxolán előállítása
1,98 g (5,7 mmol) 2,3-O-neopentilidén-D-treit-l,4bisz(metánszulfonát)-ot az 1. előállítási példában leírt módon nátrium-aziddal reagáltatunk, így 1,36 g (4R,5R)-4,5-bisz(azido-metil)-2-(terc-butil)-l,3dioxolánt kapunk világossárga olajként.
Hozam: 99% [a]{J= +104,69° (aceton)
IR (tiszta): 2103 cm-* (NJ
Ή-NMR (CDC1J: δ 0,94 (s, 9H, 3CHJ; 3,32-3,49 (m, 4H, 2CHJ; 3,92-4,04 (m, 2H, 2CH); 4,74 (s,
1H, CH)
C-NMR (CDC1J: δ 24,05; 34,16; 51,73; 51,88;
77,31; 77,91; 110,53 (3) (4R,5R)-4,5-bisz(Amino-metil)-2-(terc-butil)-l,3dioxolán előállítása
1,29 g (5,4 mmol) (4R,5R)-4,5-bisz(azido-metil)-2(terc-butil)-l,3-dioxolánt az 1. előállítási példában leírt
HU 220 869 Bl módon redukálunk, így 1,00 g (4R,5R)-4,5-bisz(aminometil)-2-(terc-butil)-l,3-dioxolánt kapunk olaj formájában.
Hozam: 99%
IR (tiszta): 3366, 3295 cm-· (NH2) •H-NMR (CDClj): δ 0,92 (s, 9H, 3CH3); 1,49 (s, 4H,
2NH2); 2,70-3,00 (m, 4H, 2CH2); 3,66-3,80 (m,
2H, 2CH); 4,66 (s, 1H, CH) •3C-NMR (CDC13): δ 24,31; 34,33; 44,03; 44,18;
80,43; 80,96; 109,50 (4) cisz-Dijodo-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2-tercbutil-1,3-dioxolán]-platina(II) előállítása 0,99 g (5,3 mmol) (4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)2-(terc-butil)-l,3-dioxolánt az 1. előállítási példában leírt módon kálium-tetrajodo-platinát(II) vizes oldatával reagáltatunk, így 2,55 g cisz-dijodo-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2-(terc-butil)-1,3-dioxolán]-platina(II)-t kapunk sárga szilárd anyagként.
Hozam: 90%
A fentebb leírt eljárásoknak megfelelően előállított vegyületek in vitro és in vivő daganatellenes hatását vizsgáltuk; vízben való oldhatóságukat és toxicitásukat szintén meghatároztuk a következőkben bemutatott módon.
1. Növekedésgátlás vizsgálata tenyésztett L1210 egérsejteken
L1210 egér leukémia sejteket (1 χ 10) a fenti példákban előállított vegyületekkel - a vegyületek különböző koncentrációit alkalmazva - 10% magzati borjúszérummal kiegészített RPMI 1640 táptalajon kezeltünk és 5% CO2-t tartalmazó nedvesített inkubátorban 37 °C-on 48 órán át tenyésztettünk. Életképességüket 0,17%-os Trypan-kékkel való festés alapján becsülve az azonos táptalajon, de vegyületek nélkül tenyésztett kontrolisejtekével hasonlítottuk össze. A meghatározást legalább hat különböző koncentráció alkalmazásával végeztük, és az IC50-értékeket (a növekedés 50%-os gátlásához szükséges koncentrációk pg/ml-ben kifejezve) a logaritmikus dózis-válasz görbékből számítottuk. Az eredmények az 1. táblázatban láthatók.
1. táblázat
Vegyület | 1C5O (pg/ml) |
1. példa | 0,36 |
2. példa | 0,15 |
3. példa | 0,10 |
4. példa | 0,08 |
5. példa | 0,35 |
6. példa | 0,22 |
7. példa | 0,06 |
8. példa | 0,06 |
9. példa | 0,08 |
10. példa | 0,13 |
11. példa | 0,10 |
12. példa | 0,10 |
Vegyület | ICS0 (pg/ml) |
13. példa | 0,55 |
14. példa | 0,46 |
15. példa | 0,33 |
16. példa | 0,34 |
17. példa | 0,44 |
18. példa | 0,32 |
19. példa | 0,29 |
20. példa | 1,28 |
21. példa | 2,08 |
22. példa | 0,90 |
23. példa | 1,75 |
24. példa | 0,55 |
25. példa | 1,02 |
26. példa | 0,65 |
27. példa | 2,36 |
28. példa | 1,14 |
29. példa | 2,12 |
30. példa | 0,55 |
31. példa | 1,75 |
32. példa | 1,05 |
33. példa | 0,50 |
34. példa | 0,60 |
35. példa | 0,44 |
36. példa | 0,76 |
37. példa | 0,42 |
38. példa | 0,43 |
39. példa | 0,31 |
40. példa | 0,52 |
41. példa | 0,44 |
42. példa | 0,54 |
43. példa | 0,72 |
44. példa | 0,47 |
45. példa | 1,40 |
46. példa | 2,23 |
ciszplatin | 0,06 |
karboplatin | 1,98 |
Amint az az 1. táblázatból látható, a jelen találmány szerinti vegyületek a rákos sejtek növekedését alacsony koncentrációban képesek gátolni.
2. In vivő daganatellenes hatás vizsgálata L1210 egér leukémia sejteken
L1210 egér leukémia sejteket 6-hetes hím DBA/2 egerek hasüregében tartottunk fenn hetenkénti átvitellel a Cancer Chemotherapy Reports, Part 3, 3(2), 7 (1972) irodalmi helyen leírt módon. 21 ±3 g tömegű
6-hetes hím BDF( egerek hasüregébe 1 χ 106 leukémia
HU 220 869 Bl sejtet oltottunk a 0. napon. Minden kezelt csoport hét egérből állt. A vizsgálandó vegyületeket 0,5%-os karboxi-metil-cellulóz vizes oldatában oldottuk vagy szuszpendáltuk, és a daganat beoltását követő 1., 5. és 9. napon intraperitoneálisan adtuk be. 5 darab 6-hetes, 21 ±3 g tömegű hím BDF( egér képezte a kontrollcsoportot, amelynek tagjaiba csak CMColdatot injektáltunk a fentiekkel azonos módon.
A vegyületek daganatellenes hatását T/C%-ként fejeztük ki, amely értéket a vegyülettel kezelt csoport átlagos túlélési idejéből (T) és a kontrollcsoport átlagos túlélési idejéből (C) számítással kaptunk.
a vegyülettel kezelt csoport átlagos túlélési ideje
T/C(%)=------χ 100 a kontrollcsoport átlagos túlélési ideje
2. táblázat
T/C(%) | |||||||
Dózis (mg/kg) | 1,5 | 3,1 | 6,2 | 12,5 | 25 | 50 | 100 |
Vegyüld | |||||||
1. példa | ND | 95 | 132 | 137 | 160 | T | ND |
2. példa | ND | 112 | 179 | 201 | T | T | ND |
3. példa | ND | 154 | 161 | 295 | T | T | ND |
4. példa | ND | 102 | 146 | 233 | 231 | T | ND |
5. példa | ND | 104 | 136 | 154 | 167 | T | ND |
6. példa | ND | 113 | 162 | 205 | T | T | ND |
7. példa | ND | 155 | 166 | 191 | T | T | ND |
8. példa | ND | 154 | 198 | 245 | T | T | ND |
9. példa | ND | 148 | 187 | 231 | T | T | ND |
10. példa | ND | 154 | 161 | 201 | T | T | ND |
11. példa | ND | 102 | 146 | 191 | T | T | ND |
12. példa | ND | 104 | 136 | 154 | 167 | T | ND |
13. példa | ND | ND | ND | 178 | 207 | 92 | ND |
14. példa | ND | ND | ND | 213 | T | T | ND |
15. példa | ND | ND | ND | 225 | 243 | 192 | ND |
16. példa | ND | ND | ND | 204 | 227 | T | ND |
17. példa | ND | ND | ND | 201 | 327 | 139 | ND |
18. példa | ND | ND | ND | 206 | 165 | T | ND |
19. példa | ND | ND | ND | 208 | 232 | T | ND |
20. példa | ND | ND | 122 | 187 | 137 | 193 | 271 |
22. példa | ND | ND | 125 | 129 | 247 | 262 | 382 |
23. példa | ND | ND | 108 | 115 | 150 | 201 | 254 |
24. példa | ND | ND | 122 | 130 | 193 | 208 | 391 |
26. példa | ND | ND | 124 | 170 | 217 | 283 | 317 |
27. példa | ND | ND | 112 | 106 | 124 | 148 | 142 |
28. példa | ND | ND | 113 | 106 | 126 | 133 | 130 |
30. példa | ND | ND | 109 | 122 | 110 | 148 | 185 |
31. példa | ND | ND | 102 | 109 | 94 | 106 | 117 |
33. példa | ND | ND | ND | 146 | 133 | 276 | ND |
34. példa | ND | ND | ND | 140 | 156 | 241 | ND |
35. példa | ND | ND | ND | 144 | 204 | 245 | ND |
36. példa | ND | ND | ND | 133 | 179 | 190 | ND |
37. példa | ND | ND | ND | 130 | 180 | 231 | ND |
38. példa | ND | ND | ND | 123 | 148 | 220 | ND |
HU 220 869 Bl
2. táblázat (folytatás)
T/C(%) | |||||||
Dózis (mg/kg) | 1,5 | 3,1 | 6,2 | 12,5 | 25 | 50 | 100 |
Vegyület | |||||||
39. példa | ND | ND | ND | 217 | 169 | 203 | ND |
40. példa | ND | ND | ND | ND | 213 | 165 | 248 |
41. példa | ND | ND | ND | ND | 123 | 174 | 204 |
42. példa | ND | ND | ND | ND | 172 | 160 | 150 |
43. példa | ND | ND | ND | ND | 197 | 245 | T |
44. példa | ND | ND | ND | ND | 137 | 169 | 243 |
45. példa | ND | ND | ND | ND | 147 | 232 | 216 |
ciszplatin | 142 | 167 | 82 | T | T | ND | ND |
karboplatin | ND | ND | 107 | 125 | 148 | 196 | 197 |
ND: nem határoztuk meg T: toxikus
A 2. táblázat adatai azt mutatják, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek kiváló, életet meghosszabbító 25 hatással rendelkeznek L1210 egér leukémia sejtekkel beoltott egerek esetében.
3. A vízoldhatóság vizsgálata
Egy standard minta 220 nm-en mutatott UV fény el- 30 nyelését a koncentráció függvényében ábrázoltuk, és a vízoldhatóságot ennek alapján határoztuk meg. A standard oldatot vízben vagy 10%-os vizes etanolban készítettük, amennyiben a vegyület vízben rosszul oldódott.
Az oldhatósági vizsgálatokhoz a vegyületből telített 35 vizes oldatot készítettünk, oly módon, hogy vízben egymást követően vortex keverővei 60 másodpercig, ultrahanggal 60 másodpercig, vortex keverővei 180 másodpercig, ultrahanggal 60 másodpercig és végül vortex keverővei 5 percig kevertük. Az elegyet aztán 0,45 mikro- 40 nos eldobható membránszűrőn engedtük át, majd hígítottuk és megmértük az UV fény elnyelését. A vízoldhatósági adatokat a 3. táblázatban látható, a példákban előállított vegyületek esetében határoztuk meg.
3. táblázat
Vegyület | Oldhatóság vízben (mg/ml, 20 °C) |
1. példa | >30 |
2. példa | 17,5 |
3. példa | 5,8 |
4. példa | 2,9 |
5. példa | >50 |
6. példa | >50 |
7. példa | >30 |
8. példa | >30 |
Vegyület | Oldhatóság vízben (mg/ml, 20 °C) |
9. példa | 11,6 |
10. példa | >30 |
11. példa | 4,6 |
12. példa | 2,1 |
13. példa | >100 |
14. példa | >100 |
15. példa | 4,9 |
16. példa | 3,8 |
17. példa | >100 |
18. példa | >100 |
19. példa | >100 |
20. példa | 3,1 |
21. példa | 3,1 |
22. példa | 24,9 |
23. példa | 22,1 |
24. példa | 12,0 |
25. példa | 11,8 |
26. példa | 2,0 |
27. példa | 1,9 |
28. példa | 2,1 |
29. példa | 2,0 |
30. példa | 1,9 |
31. példa | 1,9 |
32. példa | 0,9 |
33. példa | 21,9 |
34. példa | >50 |
HU 220 869 Bl
3. táblázat (folytatás)
Vegyület | Oldhatóság vízben (mg/ml, 20 °C) |
35. példa | >30 |
36. példa | 27,1 |
37. példa | 2,0 |
38. példa | 4,1 |
39. példa | 5,3 |
40. példa | 11,3 |
41. példa | >30 |
42. példa | 6,7 |
43. példa | 7,9 |
44. példa | 7,8 |
45. példa | 2,7 |
46. példa | 0,9 |
Ciszplatin | 1,2 |
Karboplatin | 10,0 |
A 3. táblázat adataiból látható, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek közül igen sok oldódik jól vízben.
4. A nefrotoxicitás vizsgálata
A jelen találmány szerinti vegyületeket 0,5%-os vizes CMC-oldatban oldottuk vagy szuszpendáltuk és intraperitoneálisan adtuk be egy alkalommal 8-hetes, 30±3 g testtömegű hím ICR egereknek. Minden kezelt és kontrollcsoport hat egérből állt.
A vizsgálandó vegyületből a 2. táblázatban megadott optimális dózis 1,5-szeresét vagy annál nagyobb mennyiséget adtunk be. A beadást követő 1., 4. és 8. napon éteres altatás közben vért vettünk az állatoktól, és a vér karbamid-nitrogén- (BÚN) és kreatininkoncentrációját mértük. Az eredményeket a 4. táblázatban foglaltuk össze.
Egy pár vesét kivettünk, tömegét azonnal megmértük, majd a vesét 10%-os, semlegesre pufferezett forma20 linoldatban tároltuk. Az eredmények az 5. táblázatban láthatók. A táblázatban feltüntetett testtömegarányok a vegyület beadását követő 1., 4. és 8. napon mért testtömeg és a beadás napján mért testtömeg hányadosai.
4. táblázat
Vegyület (példa száma) | Dózis (mg/kg) | Egerek száma | BÚN (mg/100 ml)a | Kreatinin (mg/100 ml)a | ||||
1. nap | 4. nap | 8. nap | 1. nap | 4. nap | 8. nap | |||
Kontroll | 0,5% CMC | 6 | 26,0+1,3 | 29,7+2,2 | 27,8+2,1 | |||
1. | 37,5 | 6 | 28,07+0,98 | 94,42+45,22 | 27,44+2,79 | |||
2. | 18,8 | 6 | 25,87+1,45 | 22,13+2,22 | 31,13+2,73 | |||
3. | 18,8 | 6 | 26,45+0,08 | 20,04+0,55 | 40,86=+3,88 | |||
4. | 37,5 | 6 | 24,23+0,64 | 22,13+1,44 | 25,54+1,23 | |||
5. | 37,5 | 6 | 25,33 + 1,63 | 73,66+25,47 | 28,70+0,97 | |||
6. | 18,8 | 6 | 22,41 + 1,00 | 22,67+1,18 | 30,41+0,92 | |||
7. | 18,8 | 6 | 23,69+1,28 | 22,04+1,21 | 31,73 + 1,51 | |||
8. | 18,8 | 6 | 27,1 + 1,2 | 22,4+4,2 | 28,4+1,5 | |||
9. | 18,8 | 6 | 26,2+1,4 | 21,8+5,2 | 30,1 + 1,7 | |||
15. | 18,8 | 6 | 19,4b±l,l | 22,1=+1,1 | 27,1 + 1,9 | |||
19. | 18,8 | 6 | 38,6b±l,6 | 27,9+5,2 | 50,7+17,3 | |||
20. | 150 | 6 | 25,4+3,4 | 64,3=+15,7 | 30,1+3,1 | 0,30+0,04 | 0,53=+0,09 | 0,28+0,05 |
22. | 150 | 6 | 26,0+1,3 | 36,0+3,9 | 26,7+2,8 | 0,28+0,02 | 0,25+0,02 | 0,23+0,03 |
23. | 150 | 6 | 24,8+0,9 | 32,1+3,1 | 42,0b±2,3 | 0,26+0,02 | 0,30+0,01 | 0,28+0,02 |
24. | 150 | 6 | 26,7+1,6 | 20,9+2,3 | 36,1=+2,5 | 0,25+0,01 | 0,22+0,02 | 0,30+0,00 |
26. | 150 | 6 | 26,7+2,2 | 23,7+6,0 | 30,0+1,6 | 0,24+0,05 | 0,22+0,04 | 0,27+0,02 |
27. | 150 | 6 | 28,9+1,8 | 27,2+2,3 | 35,3b±0,5 | 0,23+0,02 | 0,28+0,02 | 0,29+0,02 |
HU 220 869 Bl
4. táblázat (folytatás)
Vegyület (példa száma) | Dózis (mg/kg) | Egerek száma | BÚN (mg/100 ml)a | Krcatinin (mg/100 ml)a | ||||
1. nap | 4. nap | 8. nap | 1. nap | 4. nap | 8. nap | |||
30. | 150 | 6 | 33,0c±2,l | 21,4±3,2 | 30,7±3,l | 0,32 ±0,04 | 0,20±0,03 | 0,31 ±0,02 |
31. | 150 | 6 | 43,lb±5,8 | mind elp. | mind elp. | 0,35±l,3 | mind elp. | mind elp. |
37. | 75,0 | 6 | 27,5 ±2,2 | 26,4±3,2 | 28,4±1,7 | |||
38. | 75,0 | 6 | 22,6±1,6 | 27,0±2,2 | 28,3 ±1,5 | |||
39. | 75,0 | 6 | 26,5 ±1,2 | 29,1 ±4,2 | 23,7±1,5 | |||
Ciszplatin | 6 | 6 | 42,8C±5,5 | 343,0b± 82,9 | 38,3c±0,8 | 0,32 ±0,04 | 2,86b±0,44 | 0,35 ±0,05 |
a: Az értékek átlagok plusz vagy mínusz a standard hiba milIigramm/100 ml vér egységben megadva b: Szignifikánsan különbözik a kontrollcsoporttól; p<0,01 c: Szignifikánsan különbözik a kontrollcsoporttól; p<0,05 elp.: elpusztult
5. táblázat
Vegyület (példa száma) | Dózis (mg/kg) | 1. nap | 4. nap | 8. nap | |||
BWRa | Vcsct.b | BWRa | Veset.b | BWRa | Veset.b | ||
Kontroll | - | 1,00 | 528 ±24,5 | 1,01 | 563±26,0 | 1,08 | 530±25,6 |
20. | 150 | 0,95 | 470±62,0 | 0,79 | 465±19,5C | 0,93 | 552±39,0 |
22. | 150 | 0,98 | 497±17,2 | 0,82 | 425±12,5C | 0,97 | 465±31,8 |
23. | 150 | 0,98 | 492±22,7 | 0,96 | 535±16,3 | 0,99 | 527 ± 13,8 |
24. | 150 | 0,96 | 487±19,0 | 0,97 | 538±23,6 | 1,02 | 532±30,7 |
26. | 150 | 0,97 | 532±29,8 | 0,85 | 457±41,0 | 1,03 | 516±24,4 |
27. | 150 | 0,96 | 497±22,8 | 0,98 | 547 ±20,6 | 1,00 | 530±35,0 |
30. | 150 | 0,99 | 485 ±20,8 | 0,90 | 487±39,0 | 1,04 | 542±22,5 |
31. | 150 | 0,94 | 485 ±15,0 | mind elp. | mind elp. | mind elp. | mind elp. |
Ciszplatin | 6 | 0,94 | 471±22,1 | 0,82 | 420±6,3c | 0,88 | 475±42,9 |
BWRa: tcsttömegarány
Veset.b: Egy pár vese tömege (mg): az értékek átlagok plusz vagy mínusz standard hiba c: Szignifikánsan különbözik a kontrollcsoporttól; p<0,05 elp.: elpusztult
A 4. és 5. táblázat adatai azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek esetében mért BÚN- és krea- 50 tininértékek alacsonyabbak a ciszplatin esetében mérteknél; és megközelítik a 0,5%-os vizes CMC-oldatot kapott kontrollcsoportoknál mért értékeket; a vesetömegek alig csökkentek. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek nefrotoxici- 55 tása nagyon alacsony.
Akut toxieitás vizsgálata
7-hetes 34±2 g tömegű hím és 31 ±2 g tömegű nőstény ICR egerek szilárd tápot és vizet kaptak (hőmér- 60 séklet: 23±1 °C; nedvességtartalom: 65±5%) a vizsgálat előtt.
Minden kezelt csoport hat egérből állt. A vegyületeket intraperitoneálisan adagoltuk.
A beadás után 7 napon át feljegyeztük a vizsgált állatok megjelenését és sorsát. Az elpusztult állatokat felboncoltuk és a látható kóros elváltozásokat megfigyeltük. Zsigereiket 10%-os formalinoldatban tároltuk. Az eredményeket a 6. táblázatban foglaltuk össze.
HU 220 869 BI
6. táblázat
Vegyület (példa száma) | Nem | Dózis (mg/kg) | Elpusztult egerek | száma | Letalitás | LDjo | |||||
1. | 2. | 3. | 4. | 5. | 6. | 7. | |||||
napon | alatt | ||||||||||
25,0 | 0/6 | 0,6 | |||||||||
32,5 | 0/6 | 0/6 | |||||||||
M | 42,3 | 0/6 | 1/6 | 1/6 | 16,7 | 61,7 | |||||
55,0 | 0/6 | 2/6 | 2/6 | 33,3 | |||||||
1. | 71,4 | 0/6 | 3/6 | 1/3 | 4/6 | 66,7 | |||||
25,0 | 0/6 | 0/6 | |||||||||
32,5 | 0/6 | 0/6 | |||||||||
F | 42,3 | 0/6 | 1/6 | 1/6 | 16,7 | 68,0 | |||||
55,0 | 0/6 | 2/6 | 2/6 | 33,3 | |||||||
71,4 | 0/6 | 2/6 | 1/4 | 3/6 | 50,0 | ||||||
25,0 | 0/6 | 0/6 | |||||||||
32,5 | 0/6 | 1/6 | 1/5 | 1/4 | 3/6 | 50,0 | |||||
M | 42,3 | 0/6 | 3/6 | 2/3 | 5/6 | 83,3 | 34,0 | ||||
55,0 | 0/6 | 4/6 | 1/2 | 1/1 | 6/6 | 100,0 | |||||
2. | 71,4 | 0/6 | 4/6 | 2/2 | 6/6 | 100,0 | |||||
25,0 | 0/6 | 0/6 | |||||||||
32,5 | 0/6 | 2/6 | 1/4 | 3/6 | 50,0 | ||||||
F | 42,3 | 0/6 | 3/6 | 1/3 | 4/6 | 66,7 | 35,4 | ||||
55,0 | 0/6 | 4/6 | 1/2 | 1/1 | 6/6 | 100,0 | |||||
71,4 | 0/6 | 4/6 | 2/2 | 6/6 | 100,0 | ||||||
25,0 | 0/6 | 0/6 | |||||||||
32,5 | 0/6 | 1/6 | 0/6 | ||||||||
M | 42,3 | 0/6 | 1/6 | 2/6 | 33,3 100,0 100,0 | 43,5 | |||||
55,0 | 0/6 | 4/6 | 1/2 | 1/1 | 6/6 | ||||||
3. | 71,4 | 0/6 | 4/6 | 2/2 | 6/6 | ||||||
25,0 | 0/6 | 0/6 | |||||||||
32,5 | 0/6 | 0/6 | |||||||||
F | 42,3 | 0/6 | 1/6 | 1/5 | 2/6 | 33,3 | 46,4 | ||||
55,0 | 0/6 | 4/6 | 1/2 | 5/6 | 83,2 | ||||||
71,4 | 0/6 | 4/6 | 2/2 | 6/6 | 100,0 | ||||||
25,0 | 0/6 | 0/6 | |||||||||
32,5 | 0/6 | 0/6 | |||||||||
M | 42,3 | 0/6 | 0/6 | 60,2 | |||||||
55,0 | 0/6 | 2/6 | 1/4 | 3/6 | 50,0 | ||||||
4. | 71,4 | 0/6 | 3/6 | 1/3 | 4/6 | 66,7 | |||||
25,0 | 0/6 | 0/6 | |||||||||
32,5 | 0/6 | 0/6 | |||||||||
F | 42,3 | 0/6 | 0/6 | 63,3 | |||||||
55,0 | 0/6 | 1/6 | 1/5 | 2/6 | 33,3 | ||||||
71,4 | 0/6 | 2/6 | 1/4 | 1/3 | 4/6 | 66,7 | |||||
25,0 | 0/6 | 0/6 | |||||||||
32,5 | 0/6 | 0/6 | |||||||||
M | 42,3 | 0/6 | 0/6 | 63,3 | |||||||
55,0 | 0/6 | 1/6 | 1/6 | 16,7 | |||||||
5. | 71,4 | 0/6 | 3/6 | 1/3 | 4/6 | 66,7 | |||||
25,0 | 0/6 | 0/6 | |||||||||
32,5 | 0/6 | 0/6 | |||||||||
F | 42,3 | 0/6 | 0/6 | 70,4 | |||||||
55,0 | 0/6 | 1/6 | 1/6 | 16,7 | |||||||
71,4 | 0/6 | 2/6 | 1/4 | 3/6 | 50,0 |
HU 220 869 Bl
6. táblázat (folytatás)
Vegyület (pclda száma) | Nem | Dózis (mg/kg) | Elpusztult egerek száma | Letalitás | LDjo | ||||||
1. | 2. | 3. | 4. | 5. | 6. | 7. | |||||
napon | alatt | ||||||||||
25,0 | 0/6 | 0/6 | |||||||||
32,5 | 0/6 | 1/6 | 0/6 | 16,7 | |||||||
M | 42,3 | 0/6 | 1/6 | 2/5 | 1/3 | 4/6 | 66,7 | 38,5 | |||
55,0 | 0/6 | 4/6 | 1/2 | 1/1 | 6/6 | 100,0 | |||||
6. | 71,4 | 0/6 | 4/6 | 2/2 | 6/6 | 100,0 | |||||
25,0 | 0/6 | 0/6 | |||||||||
32,5 | 0/6 | 1/6 | 1/6 | 16,7 | |||||||
F | 42,3 | 0/6 | 1/6 | 1/5 | 1/4 | 3/6 | 50,0 | 42,3 | |||
55,0 | 0/6 | 4/6 | 1/2 | 5/6 | 83,3 | ||||||
71,4 | 0/6 | 4/6 | 2/2 | 6/6 | 100,0 | ||||||
25,0 | 0/6 | 0/6 | |||||||||
32,5 | 0/6 | 0/6 | |||||||||
M | 42,3 | 0/6 | 1/6 | 1/5 | 2/6 | 33,3 | 60,0 | ||||
55,0 | 0/6 | 1/6 | 1/5 | 2/6 | 33,3 | ||||||
7. | 71,4 | 0/6 | 2/6 | 2/4 | 4/6 | 66,7 | |||||
25,0 | 0/6 | 0/6 | |||||||||
32,5 | 0/6 | 0/6 | |||||||||
F | 42,3 | 0/6 | 1/6 | 1/6 | 16,7 | 61,7 | |||||
55,0 | 0/6 | 1/6 | 1/5 | 2/6 | 33,3 | ||||||
71,4 | 0/6 | 3/6 | 1/3 | 4/6 | 66,7 | ||||||
41,3 | 0/6 | 0/6 | 0,0 | ||||||||
M | 54,9 | 0/6 | 2/6 | 2/4 | 4/6 | 66,7 | |||||
71,4 | 0/6 | 1/6 | 4/5 | 5/6 | 83,3 | 54,2 | |||||
8. | 91,8 | 0/6 | 2/6 | 4/4 | 6/6 | 100,0 | |||||
41,3 | 0/6 | 0/6 | 0,0 | ||||||||
p | 54,9 | 0/6 | 1/6 | 2/5 | 3/6 | 50,0 | |||||
71,4 | 0/6 | 2/6 | 3/4 | 5/6 | 83,7 | 57,2 | |||||
91,8 | 0/6 | 1/6 | 3/5 | 2/2 | 6/6 | 100,0 | |||||
41,3 | 0/6 | 2/6 | 1/4 | 0/6 | 0,0 | ||||||
M | 54,9 | 0/6 | 2/6 | 2/4 | 4/6 | 66,7 | |||||
71,4 | 0/6 | 1/6 | 2/5 | 2/3 | 5/6 | 83,3 | 43,7 | ||||
9. | 91,8 | 0/6 | 1/6 | 4/5 | 1/1 | 6/6 | 100,0 | ||||
41,3 | 0/6 | 2/6 | 2/6 | 0,0 | |||||||
54,9 | 0/6 | 1/6 | 3/5 | 4/6 | 50,0 | ||||||
71,4 | 0/6 | 1/6 | 3/5 | 1/2 | 5/6 | 83,7 | 48,3 | ||||
91,8 | 0/6 | 2/6 | 4/4 | 6/6 | 100,0 | ||||||
41,3 | 0/6 | 0/6 | 0,0 | ||||||||
M | 54,9 | 0/6 | 2/6 | 2/4 | 4/6 | 66,7 | |||||
71,4 | 0/6 | 4/6 | 1/2 | 5/6 | 83,3 | 54,2 | |||||
15. | 91,8 | 0/6 | 2/6 | 3/4 | 1/1 | 6/6 | 100,0 | ||||
41,3 | 0/6 | 0,6 | 0,0 | ||||||||
54,9 | 0/6 | 1/6 | 1/5 | 1/4 | 3/6 | 50,0 | |||||
71,4 | 0/6 | 1/6 | 3/5 | 1/2 | 5/6 | 83,7 | 57,2 | ||||
91,8 | 0/6 | 1/6 | 2/5 | 2/3 | 1/1 | 6/6 | 100,0 | ||||
41,3 | 0/6 | 1/6 | 1/5 | 2/4 | 4/6 | 66,7 | |||||
M | 54,9 | 0/6 | 1/6 | 1/5 | 1/4 | 1/3 | 4/6 | 66,7 | |||
71,4 | 0/6 | 2/6 | 2/4 | 1/2 | 5/6 | 83,3 | 36,3 | ||||
18. | 91,8 | 0/6 | 3/6 | 1/3 | 1/2 | 1/1 | 6/6 | 100,0 | |||
41,3 | 0/6 | 1/6 | 2/5 | 3/6 | 55,0 | ||||||
p | 54,9 | 0/6 | 1/6 | 2/5 | 1/3 | 4/6 | 66,7 | ||||
71,4 | 0/6 | 1/6 | 3/5 | 1/2 | 5/6 | 83,3 | 43,7 | ||||
91,8 | 1/6 | 1/6 | 2/5 | 2/3 | 1/1 | 6/6 | 100,0 |
HU 220 869 Bl
6. táblázat (folytatás)
Vegyület (példa száma) | Nem | Dózis (mg/kg) | Elpusztult egerek | száma | Letalitás | LDjo | |||||
1. | 2. | 3. | 4. | 5. | 6. | 7. | |||||
napon | alatt | ||||||||||
41,3 | 0/6 | 1/6 | 2/5 | 3/6 | 50,0 | ||||||
M | 54,9 | 0/6 | 1/6 | 2/5 | 1/3 | 4/6 | 66,7 | ||||
71,4 | 0/6 | 1/6 | 2/5 | 2/3 | 5/6 | 83,7 | 43,7 | ||||
19. | 91,8 | 0/6 | 1/6 | 4/5 | 1/1 | 6/6 | 100,0 | ||||
41,3 | 0/6 | 1/6 | 1/5 | 2/6 | 33,3 | ||||||
p | 54,9 | 0/6 | 1/6 | 2/5 | 1/3 | 4/6 | 66,7 | ||||
71,4 | 0/6 | 1/6 | 3/5 | 1/2 | 5/6 | 83,3 | 48,3 | ||||
91,8 | 0/6 | 1/6 | 2/5 | 2/3 | 1/1 | 6/6 | 100,0 | ||||
94 | 0/6 | 0/6 | |||||||||
123 | 1/6 | 1/5 | 2/6 | 33,3 | |||||||
M. | 160 | 0/6 | 2/6 | 1/4 | 2/3 | 5/6 | 83,3 | 141,6 | |||
208 | 0/6 | 6/6 | 6/6 | 100,0 | |||||||
20. | 270 | 0/6 | 4/6 | 2/2 | 6/6 | 100,0 | |||||
94 | 0/6 | 0/6 | |||||||||
123 | 0/6 | 2/6 | 2/6 | 33,3 | |||||||
F | 160 | 0/6 | 2/6 | 2/4 | 4/6 | 66,7 | 144,2 | ||||
208 | 0/6 | 1/6 | 5/5 | 6/6 | 100,0 | ||||||
270 | 0/6 | 4/6 | 2/2 | 6/6 | 100 | ||||||
94 | 0/6 | 0/6 | |||||||||
123 | 0/6 | 0/6 | |||||||||
M | 160 | 1/6 | 1/5 | 1/4 | 1/3 | 4/6 | 66,7 | 168,6 | |||
208 | 0/6 | 4/6 | 1/2 | 5/6 | 83,3 | ||||||
22. | 270 | 0/6 | 2/6 | 4/4 | 6/6 | 100,0 | |||||
94 | 0/6 | 0/6 | |||||||||
123 | 0/6 | 1/6 | 1/6 | 16,7 | |||||||
F | 160 | 0/6 | 2/6 | 1/4 | 3/6 | 50,0 | 159,7 | ||||
208 | 0/6 | 1/6 | 4/5 | 5/6 | 83,3 | ||||||
270 | 0/6 | 4/6 | 2/2 | 6/6 | 100,0 | ||||||
160 | 0/6 | 0/6 | |||||||||
208 | 0/6 | 1/6 | 1/6 | 16,7 | |||||||
M | 270 | 0/6 | 1/6 | 2/5 | 1/3 | 1/2 | 5/6 | 83,3 | 246,7 | ||
352 | 1/6 | 2/5 | 2/3 | 1/1 | 6/6 | 100,0 | |||||
24. | 457 | 0/6 | 2/6 | 4/6 | 6/6 | 100,0 | |||||
160 | 0/6 | 0/6 | |||||||||
208 | 0/6 | 0/6 | |||||||||
F | 270 | 0/6 | 1/6 | 1/5 | 1/4 | 3/6 | 50,0 | 289,4 | |||
352 | 0/6 | 3/6 | 2/3 | 5/6 | 83,3 | ||||||
457 | 0/6 | 4/6 | 2/2 | 6/6 | 100,0 | ||||||
160 | 0/6 | 0/6 | |||||||||
208 | 0/6 | 1/6 | 1/6 | 16,7 | |||||||
M | 270 | 0/6 | 2/6 | 2/6 | 33,3 | 280,6 | |||||
352 | 0/6 | 1/6 | 3/5 | 4/6 | 66,7 | ||||||
26. | 457 | 0/6 | 2/6 | 4/4 | 6/6 | 100,0 | |||||
160 | 0/6 | 0/6 | |||||||||
208 | 0/6 | 0/6 | |||||||||
F | 270 | 0/6 | 1/6 | 1/6 | 16,7 | 304,8 | |||||
352 | 0/6 | 2/6 | 2/4 | 4/6 | 66,7 | ||||||
457 | 0/6 | 4/6 | 2/2 | 6/6 | 100,0 |
HU 220 869 Β1
6. táblázat (folytatás)
Vegyület (példa | Nem | Dózis (mg/kg) | Elpusztult egerek száma | Letalitás | LD50 | ||||||
1. | 2. | 3. | 4. | 5. | 6. | 7. | |||||
napon | alatt | ||||||||||
94 | 0/6 | 0/6 | |||||||||
123 | 1/6 | 0/6 | |||||||||
M | 160 | 0/6 | 1/6 | 1/6 | 16,7 | 176,4 | |||||
208 | 1/6 | 1/6 | 3/5 | 5/6 | 83,3 | ||||||
30. | 270 | 0/6 | 2/6 | 4/4 | 6/6 | 100,0 | |||||
94 | 0/6 | 0/6 | |||||||||
123 | 0/6 | 0/6 | |||||||||
F | 160 | 0/6 | 1/6 | 1/6 | 16,7 | 180,2 | |||||
208 | 0/6 | 2/6 | 2/4 | 4/6 | 66,7 | ||||||
270 | 0/6 | 4/6 | 2/2 | 6/6 | 100,0 | ||||||
71,4 | 0/6 | 1/6 | 1/6 | 16,7 | |||||||
M | 91,8 | 0/6 | 2/6 | 2/4 | 4/6 | 66,7 | 84,5 | ||||
100,0 | 0/6 | 4/6 | 1/2 | 5/6 | 83,3 | ||||||
37. | 130,0 | 0/6 | 2/6 | 3/4 | 1/1 | 6/6 | 100,0 | ||||
100,0 | 0/6 | 0/6 | 0,0 | ||||||||
130,0 | 0/6 | 1/6 | 1/5 | 1/4 | 3/6 | 50,0 | 93,6 | ||||
169,0 | 0/6 | 1/6 | 3/5 | 1/2 | 5/6 | 83,3 | |||||
219,0 | 0/6 | 1/6 | 2/5 | 2/3 | 1/1 | 6/6 | 100,0 | ||||
100,0 | 1/6 | 2/6 | 1/4 | 4/6 | 66,7 | ||||||
M | 130,0 | 0/6 | 1/6 | 2/5 | 1/3 | 1/2 | 5/6 | 83,7 | |||
169,0 | 0/6 | 2/6 | 3/4 | 1/1 | 6/6 | 100,0 | 86,4 | ||||
38. | 219,0 | 0/6 | 1/6 | 1/5 | 4/4 | 6/6 | 100,0 | ||||
100,0 | 0/6 | 1/6 | 2/5 | 3/6 | 50,0 | ||||||
p | 130,0 | 0/6 | 1/6 | 2/5 | 1/3 | 1/2 | 5/6 | 83,7 | |||
169,0 | 0/6 | 1/6 | 1/5 | 2/2 | 6/6 | 100,0 | 98,1 | ||||
219,0 | 0/6 | 1/6 | 2/5 | 2/3 | 1/1 | 6/6 | 100,0 | ||||
71,4 | 0/6 | 0/6 | 0,0 | ||||||||
M | 91,8 | 0/6 | 2/6 | 1/6 | 3/6 | 50,0 | |||||
100,0 | 0/6 | 4/6 | 1/5 | 5/6 | 83,3 | 93,6 | |||||
39. | 130,0 | 0/6 | 2/6 | 3/6 | 1/6 | 6/6 | 100,0 | ||||
71,4 | 0/6 | 0/6 | 0,0 | ||||||||
p | 91,8 | 0/6 | 1/6 | 1/6 | 2/6 | 50,0 | 94,7 | ||||
100,0 | 0/6 | 1/6 | 3/6 | 1/6 | 5/6 | 83,3 | |||||
130,0 | 0/6 | 1/6 | 2/6 | 2/6 | 1/6 | 6/6 | 100,0 | ||||
4,7 | 0/6 | 0/6 | |||||||||
6,0 | 0/6 | 0/6 | |||||||||
M | 7,8 | 0/6 | 1/6 | 2/5 | 1/3 | 4/6 | 66,7 | 7,7 | |||
10,1 | 0/6 | 4/6 | 2/3 | 6/6 | 100,0 | ||||||
Cisz- | 13,0 | 0/6 | 1/6 | 5/5 | 6/6 | 100,0 | |||||
platin | 4,7 | 0/6 | 0/6 | ||||||||
6,0 | 0/6 | 0/6 | |||||||||
F | 7,8 | 0/6 | 1/6 | 1/5 | 1/4 | 1/3 | 4/6 | 66,7 | 7,7 | ||
10,1 | 0/6 | 3/6 | 2/3 | 1/1 | 6/6 | 100,0 | |||||
13,0 | 0/6 | 1/6 | 4/5 | 1/1 | 6/6 | 100,0 |
M: hím F: nőstény
A 6. táblázat adataiból látható, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek közepes letális dózisa (LD50) 60 a ciszplatinénál nagyobb; és a vegyületek néhány grammos vagy nagyobb dózisban aránylag ártalmatlanok.
Claims (25)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű platina(II)-komplex vegyületek, a képletbenR, és R2 azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vagy a közbezárt szénatommal összekapcsolódva 5 vagy 6 szénatomos cikloalkáncsoportot képeznek;a két X csoport együtt (a) vagy (b) általános képletű csoportot alkot, ezekben R3 hidrogénatom vagy metilcsoport;R4 és R5 azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vagy a szénatommal együtt ciklobutáncsoportot képeznek;és a 4,5-bisz(amino-metil)-l,3-dioxolán-részben a királis centrumok abszolút konfigurációja (4R,5R) vagy (4S,5S).
- 2. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a megfelelő királis központok abszolút konfigurációja (4R,5R).
- 3. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R, és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak ciklopentán- vagy ciklohexáncsoportot alkot; mindkettő metil- vagy etilcsoport; vagy Rj és R2 egyike etil- vagy izopropilcsoportot és a másik hidrogénatomot jelent.
- 4. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R3 hidrogénatom, amikor a két X csoport együtt (a) általános képletű csoportot képez, vagy amelyekben R4 és R5 egyaránt hidrogénatom, amikor a két X csoport (b) általános képletű csoportot alkot.
- 5. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a két X csoport (b) általános képletű csoportot alkot, ahol R4 és R5 együtt ciklobutáncsoportot képez.
- 6. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a két X csoport (a) általános képletű csoportot alkot, ahol R3 hidrogénatom.
- 7. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a két X csoport (a) vagy (b) általános képletű csoportot alkot, ahol R3 metilcsoport és R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport.
- 8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (glikoláto-O,O’)-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-1,3-dioxolán-2-spiro-1 ’-ciklopentán]-platina(II) molekulaszerkezetű platina(II)-komplex vegyület.
- 9. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (glikoláto-O,O’)-{ciklohexánspiro-2’-[(4’R,5’R)-4’,5’-bisz(amino-metil)-l’,3’dioxolán]}-platina(II) molekulaszerkezetű platina(II)komplex vegyület.
- 10. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (glikoláto-O,O’)-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-2-etil-1,3-dioxolán]-platina(II) molekulaszerkezetű platina(II)-komplex vegyület.
- 11. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (glikoláto-O,O’)-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-2-izopropil-l,3-dioxolán]-platina(II) molekulaszerkezetű platina(II)-komplex vegyület.
- 12. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (glikoláto-O,O’)-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-2,2-dietil-1,3-dioxolán]-platina(II) molekulaszerkezetű platina(II)-komplex vegyület.
- 13. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (glikoláto-O,O’)-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-2-etil-2-metil-l,3-dioxolán]-platina(II) molekulaszerkezetű platina(II)-komplex vegyület.
- 14. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (glikoláto-O,O’)-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-2-propil-l,3-dioxolán]-platina(H) molekulaszerkezetű platina(II)-komplex vegyület.
- 15. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó cisz-ciklobután-l,l-dikarboxiláto-[(4R,5R)-4,5-bisz(amino-metil)-2-etil-1,3-dioxolán]-platina(II).
- 16. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó cisz-malonáto-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-2,2-dietil-l,3-dioxolán]-platina(II).
- 17. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó cisz-malonáto-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-2-izopropil-l,3-dioxolán]-platina(II).
- 18. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó cisz-malonáto-[(4R,5R)-4,5bisz(amino-metil)-l,3-dioxolán-2-spiro-l’-ciklopentán]-platina(II).
- 19. Eljárás (la) általános képletű platina(II)-komplex vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű dihalogeno-diamin-platina(II)-komplexet (L)-R3CHOHCOOH általános képletű savval és ezüst(I)-oxiddal reagáltatunk, ahol a képletekben Rb R2, R3 jelentése és az abszolút konfigurációk az 1. igénypontban megadottak, és Hal halogénatomot jelent.
- 20. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületet a savval és ezüst(I)-oxiddal 1:0,5:0,5-től 1:5:5-ig változó ekvivalens arányban, vizes közegben vagy vizes és alkoholos oldószer elegyében, sötétben, 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül 1 óra és 3 nap között változó ideig reagáltatjuk.
- 21. Eljárás (la) általános képletű platina(II)-komplex vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű dihalogeno-diamin-platina(II)-komplexet ezüst-nitrát vizes oldatával reagáltatunk, így a (III) általános képletű diakvakomplex vizes oldatát kapjuk; a (III) általános képletű diakvakomplex oldatát anioncserélő gyantán átengedve (IV) általános képletű vegyület vizes oldatává alakítjuk; és a (IV) általános képletű vegyület vizes oldatát (L)-R3CHOHCOOH általános képletű savval és annak (L)-R3-CHOHCOONa általános képletű sójával reagáltatjuk, ahol a képletekben Rb R2, R3 jelentése és az abszolút konfigurációk az 1. igénypontban megadottak és Hal halogénatomot jelent.
- 22. Eljárás (lb) általános képletű platina(II)-komplex vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű dihalogeno-diamin-platina(II)komplexet egy (V) általános képletű vegyülettel rea35HU 220 869 BI gáltatunk, a képletekben R,, R2, R4, R5 és az abszolút konfigurációk az 1. igénypontban megadottak és Hal halogénatomot jelent.
- 23. Eljárás (Ib) általános képletű platina(II)-komplex vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű dihalogeno-diamin-platina(II)komplexet ezüstionnal reagáltatunk, így a (III) általános képletű diakvakomplexet kapjuk; és a kapott (III) általános képletű diakvakomplexet egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol a képletekben Rb R2, Rj, R5 jelentése és az abszolút konfigurációk az 1.igénypontban megadottak és M egyvegyértékű kationt jelent.
- 24. Gyógyszerkészítmény, amely egy vagy több (I) általános képletű vegyületet és a gyógyszergyártásban5 szokásos hígító-, vivő- és/vagy egyéb segédanyagok közül egyet vagy többet tartalmaz.
- 25. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több (I) általános képletű vegyületet a gyógyszergyártásban szokásos hígító-, vi10 vő- és/vagy egyéb segédanyagok közül eggyel vagy töb bel összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR910004627 | 1991-03-23 | ||
KR910007207 | 1991-05-03 | ||
KR910013205 | 1991-07-31 | ||
KR1019910019969A KR940010296B1 (ko) | 1991-05-03 | 1991-11-11 | 신규한 플라티늄(ⅱ) 착화합물과 그의 제조방법 |
KR1019910024631A KR940010297B1 (ko) | 1991-03-23 | 1991-12-27 | 신규한 플라티늄(ii) 착화합물과 그의 제조방법 |
KR1019910024632A KR940010298B1 (ko) | 1991-07-31 | 1991-12-27 | 신규한 플라티늄(ii) 착화합물과 그의 제조방법 |
PCT/KR1991/000036 WO1992016539A1 (en) | 1991-03-23 | 1991-12-30 | Novel platinum(ii) complex and processes for preparing the same |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9302461D0 HU9302461D0 (en) | 1993-11-29 |
HU220869B1 true HU220869B1 (en) | 2002-06-29 |
Family
ID=27555050
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9302461A HUT65220A (en) | 1991-03-23 | 1991-12-30 | Process for producing new platinum(ii) complexes |
HU9502323A HUT72890A (en) | 1991-03-23 | 1991-12-30 | Process for producing novel platinium complexes |
HU9302461A HU220869B1 (en) | 1991-03-23 | 1991-12-30 | Platinum(ii) complexes, pharmaceutical compositions comprising thereof and processes for preparing the same |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9302461A HUT65220A (en) | 1991-03-23 | 1991-12-30 | Process for producing new platinum(ii) complexes |
HU9502323A HUT72890A (en) | 1991-03-23 | 1991-12-30 | Process for producing novel platinium complexes |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5395947A (hu) |
EP (1) | EP0586378B1 (hu) |
JP (1) | JP2801965B2 (hu) |
CN (2) | CN1038590C (hu) |
AT (1) | ATE171455T1 (hu) |
AU (2) | AU654990B2 (hu) |
BR (1) | BR9107299A (hu) |
CA (1) | CA2106679C (hu) |
CZ (1) | CZ285904B6 (hu) |
DE (1) | DE69130261T2 (hu) |
ES (1) | ES2124251T3 (hu) |
FI (1) | FI934150A (hu) |
HU (3) | HUT65220A (hu) |
IE (1) | IE920687A1 (hu) |
IL (1) | IL101167A (hu) |
NO (1) | NO304652B1 (hu) |
NZ (1) | NZ241824A (hu) |
PH (1) | PH30926A (hu) |
PT (1) | PT100272B (hu) |
RU (1) | RU2067099C1 (hu) |
WO (1) | WO1992016539A1 (hu) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1068002C (zh) * | 1997-04-30 | 2001-07-04 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 铂抗癌药物及合成 |
EP1229934B1 (en) | 1999-10-01 | 2014-03-05 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
CN100497359C (zh) * | 2006-01-06 | 2009-06-10 | 昆明贵研药业有限公司 | 抗癌药舒铂的一种新合成工艺 |
RU2457838C1 (ru) * | 2011-04-13 | 2012-08-10 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Химии И Химической Технологии Сибирского Отделения Российской Академии Наук (Иххт Со Ран) | Способ получения транс-1,2-диаминциклогексантетрахлороплатины (iv) |
CN103242509B (zh) * | 2013-04-18 | 2015-06-10 | 艾达索高新材料无锡有限公司 | 可降解环缩醛、环缩酮二胺类环氧树脂固化剂及其应用 |
JP6925318B2 (ja) * | 2015-04-10 | 2021-08-25 | シン−ナット プロダクツ エンタープライズ エルエルシー | ジシクロプラチンの製造方法 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4657927A (en) * | 1978-05-04 | 1987-04-14 | Research Corporation | Malonato platinum compounds |
AU538863B2 (en) * | 1980-05-27 | 1984-08-30 | Bristol-Myers Company | Platinum complex salts have anti-tumor property |
DE3432320A1 (de) * | 1984-09-03 | 1986-03-13 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Cis-platin-komplexe mit einem pentaerythritderivat als liganden, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltendes pharmazeutisches mittel |
US4665210A (en) * | 1984-12-17 | 1987-05-12 | American Cyanamid Company | Platinum complexes of aliphatic tricarboxylic acids |
GB8525689D0 (en) * | 1985-10-18 | 1985-11-20 | Johnson Mathey Plc | Platinum coordination compounds |
EP0284197A1 (en) * | 1987-02-20 | 1988-09-28 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Novel organic platinum complex and process for the preparation thereof |
IL85595A0 (en) * | 1987-03-06 | 1988-08-31 | Tanabe Seiyaku Co | Organic platinum complex and its preparation |
JPS63267794A (ja) * | 1987-04-23 | 1988-11-04 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 有機白金錯体及びこれを有効成分とする抗腫瘍剤 |
US4808730A (en) * | 1987-06-23 | 1989-02-28 | American Cyanamid Company | Synthesis of cisplatin analogs |
US4870070A (en) * | 1987-08-10 | 1989-09-26 | American Cyanamid Company | Water soluble platinum complexes of novel malonate derivatives |
JPH01294683A (ja) * | 1988-02-04 | 1989-11-28 | Kanebo Ltd | 新規白金錯体および該化合物を有効成分とする抗腫瘍剤並びに該化合物製造用中間体 |
-
1991
- 1991-12-30 AT AT92902293T patent/ATE171455T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-12-30 ES ES92902293T patent/ES2124251T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-30 HU HU9302461A patent/HUT65220A/hu unknown
- 1991-12-30 WO PCT/KR1991/000036 patent/WO1992016539A1/en active IP Right Grant
- 1991-12-30 DE DE69130261T patent/DE69130261T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-30 JP JP4502604A patent/JP2801965B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-30 EP EP92902293A patent/EP0586378B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-30 HU HU9502323A patent/HUT72890A/hu unknown
- 1991-12-30 RU RU9193057869A patent/RU2067099C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-12-30 CA CA002106679A patent/CA2106679C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-30 BR BR9107299A patent/BR9107299A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-12-30 AU AU91247/91A patent/AU654990B2/en not_active Ceased
- 1991-12-30 HU HU9302461A patent/HU220869B1/hu not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-03-04 IE IE068792A patent/IE920687A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-03-04 NZ NZ241824A patent/NZ241824A/xx unknown
- 1992-03-06 IL IL10116792A patent/IL101167A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-20 PT PT100272A patent/PT100272B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-03-23 PH PH44095A patent/PH30926A/en unknown
- 1992-03-23 CZ CS92873A patent/CZ285904B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-03-23 CN CN92102045A patent/CN1038590C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-09-14 US US08/117,096 patent/US5395947A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-22 NO NO932824A patent/NO304652B1/no unknown
- 1993-09-22 FI FI934150A patent/FI934150A/fi unknown
-
1994
- 1994-10-05 AU AU74439/94A patent/AU7443994A/en not_active Abandoned
-
1997
- 1997-10-31 CN CN97120205A patent/CN1063753C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5068376A (en) | Novel platinum complexes | |
NO173390B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 1,2-bis(aminometyl)-cyklobutan-platinakomplekser | |
US5091521A (en) | Cis-platinum complexes, a process for the preparation thereof, and pharmaceuticals containing these compounds | |
US4987246A (en) | Novel platinum complexes | |
HU220869B1 (en) | Platinum(ii) complexes, pharmaceutical compositions comprising thereof and processes for preparing the same | |
US5302587A (en) | Platinum (II) complex and agent for treating malignant tumor | |
KR960010017B1 (ko) | 백금(ⅱ) 착체 및 종양 치료제 | |
US5616613A (en) | Platinum(II) complex and malignant tumor treatment agent | |
KR940010297B1 (ko) | 신규한 플라티늄(ii) 착화합물과 그의 제조방법 | |
KR940010296B1 (ko) | 신규한 플라티늄(ⅱ) 착화합물과 그의 제조방법 | |
KR940010298B1 (ko) | 신규한 플라티늄(ii) 착화합물과 그의 제조방법 | |
HU196606B (en) | Process for producing antitumour platinum complexes and pharmaceutics comprising same | |
US5101054A (en) | Novel fluorine-containing platinum complex | |
KR910009822B1 (ko) | 백금 착화합물의 제조방법 | |
JPH0523276B2 (hu) | ||
JPH0762022B2 (ja) | 白金錯体化合物 | |
JPH0469393A (ja) | 新規白金錯体およびそれを有効成分とする腫瘍治療剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |