CS273618B2 - Method of diamino-platinous complex preparation - Google Patents
Method of diamino-platinous complex preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS273618B2 CS273618B2 CS622986A CS622986A CS273618B2 CS 273618 B2 CS273618 B2 CS 273618B2 CS 622986 A CS622986 A CS 622986A CS 622986 A CS622986 A CS 622986A CS 273618 B2 CS273618 B2 CS 273618B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- complex
- cis
- platinum
- butanediamine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 145
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 241
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 140
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 55
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical group NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- UMWYYMCOBYVEPY-UHFFFAOYSA-N azanide;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2] UMWYYMCOBYVEPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 16
- -1 silver ions Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 8
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 8
- GGQJPAQXCYUEKB-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutane-1,4-diamine Chemical compound NCC(C)CCN GGQJPAQXCYUEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- XGJHPGPVESLKKD-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutane-1,4-diamine Chemical compound CCC(CN)CCN XGJHPGPVESLKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N Silver ion Chemical compound [Ag+] FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052792 caesium Chemical group 0.000 claims description 2
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical group [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 14
- IXPWDTDNZONGDW-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diamine;platinum Chemical compound [Pt].NCCCCN IXPWDTDNZONGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 85
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 49
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 41
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 40
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 31
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 13
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 11
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 10
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- QCPTVXCMROGZOL-UHFFFAOYSA-L dipotassium;oxalate;hydrate Chemical class O.[K+].[K+].[O-]C(=O)C([O-])=O QCPTVXCMROGZOL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- OREAFAJWWJHCOT-UHFFFAOYSA-N dimethylmalonic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)C(O)=O OREAFAJWWJHCOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 5
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 4
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 4
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 4
- GGQJPAQXCYUEKB-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-methylbutane-1,4-diamine Chemical compound NC[C@H](C)CCN GGQJPAQXCYUEKB-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 150000001990 dicarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- RKKPSAKHSRTUBZ-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;potassium;hydrate Chemical compound O.[K].OC(=O)C(O)=O RKKPSAKHSRTUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LAHAPBJSVSVFGR-UHFFFAOYSA-N oxane-4,4-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CCOCC1 LAHAPBJSVSVFGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100016026 Drosophila melanogaster GstE14 gene Proteins 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N ethylmalonic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(O)=O UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 102220036716 rs587780004 Human genes 0.000 description 2
- YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L silver sulfate Chemical compound [Ag+].[Ag+].[O-]S([O-])(=O)=O YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000367 silver sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- SYEOWUNSTUDKGM-RXMQYKEDSA-N (3r)-3-methylhexanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](C)CCC(O)=O SYEOWUNSTUDKGM-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- JJOABXBOTQOWCE-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutane-1,4-diamine Chemical compound NCC(C)(C)CCN JJOABXBOTQOWCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKFYKCYQEWQPTM-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(4-fluorophenyl)acetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(F)C=C1 JKFYKCYQEWQPTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHLFXPIYRPOHGB-UHFFFAOYSA-N 4-methylpentane-1,4-diamine Chemical compound CC(C)(N)CCCN WHLFXPIYRPOHGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAYWCADKXYCKCG-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-3-yl-1,2-dihydro-1,2,4-triazole-3-thione Chemical compound N1NC(=S)N=C1C1=CC=CN=C1 GAYWCADKXYCKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-3h-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidine-4-thione Chemical compound N1=CNC(=S)C2=C1SC1=C2CCC(C)C1 RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051779 Bone marrow toxicity Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021612 Silver iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- SYEOWUNSTUDKGM-UHFFFAOYSA-N beta-methyladipic acid Natural products OC(=O)CC(C)CCC(O)=O SYEOWUNSTUDKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 231100000366 bone marrow toxicity Toxicity 0.000 description 1
- UFMVAXBKGNKETC-UHFFFAOYSA-N butane-1,1-diamine;platinum Chemical compound [Pt].CCCC(N)N UFMVAXBKGNKETC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYQBVSXBLGKEDT-UHFFFAOYSA-N hexane-1,4-diamine Chemical compound CCC(N)CCCN HYQBVSXBLGKEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000003866 lung sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDYUUBIMAGBMPY-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(O)=O ZDYUUBIMAGBMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEICEJLUNGARHQ-UHFFFAOYSA-N pentane-1,4-diamine Chemical compound CC(N)CCCN UEICEJLUNGARHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000711 polarimetry Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940045105 silver iodide Drugs 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- CVICLPSVRORJKL-UHFFFAOYSA-J tetrapotassium tetraacetate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O CVICLPSVRORJKL-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000002723 toxicity assay Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Abstract
Description
Tento vynález se týká nových platinových komplexů s protinádorovou účinností.The present invention relates to novel platinum complexes having antitumor activity.
Pokud jde o platinové komplexy s protinádorovou účinností, cis-platina (cis-dichlordiaminoplatina) je již komerčně dostupná a je v mnoha případech aplikována pro svůj výjimečný účinek. V několika pracích jsou popsány také další komplexy s protinádorovou účinností. Z těchto komplexů jsou platinové komplexy s přímým alkyiiaminem jako ligandem omezeny na ligandy obecného vzorce I (v němž R znamená atom vodíku nebo substituent, jako je například .alkylová skupina, hydroxylovou skupinu nebo podobné a n znamená číslo od 1 do 3) /například japonská patentová při hláška č. 156416/1982 nebo 103192/1981/.Regarding platinum complexes having antitumor activity, cis-platinum (cis-dichlorodiaminoplatin) is already commercially available and is in many cases applied for its exceptional effect. Other complexes with antitumor activity are also described in several works. Of these complexes, platinum complexes with a direct alkylamine ligand are limited to those of formula I (wherein R is hydrogen or a substituent such as an alkyl group, a hydroxyl group or the like and an is from 1 to 3) / e.g. No. 156416/1982 or 103192 (1981).
3ak je shora uvedeno, cis-platina je komerčně dostupná jako platinové komplexní karcínostatické činidlo. Cis-platina má však vysokou renální toxicitu, což je omezující faktor při jejím dávkování. Při podávání cis-platiny je tedy třeba před a během podávání cis-platiny podávat velké množstvi vody a to společně s diuretickými činidly po dlouhou dobu. Dále cía-platina, která je ve vodě málo rozpustná a která se ve vodě rozpouští pomalu, se podává ve velmi nízké koncentraci.As mentioned above, cisplatin is commercially available as a platinum complex carcinostatic agent. However, cisplatin has a high renal toxicity, a limiting factor in its dosage. Thus, when cisplatin is administered, a large amount of water should be administered long and long before and during cisplatin administration. Furthermore, α-platinum, which is poorly soluble in water and which dissolves slowly in water, is administered at a very low concentration.
Navíc má cis-platina velmi vysokou vomitivní toxicitu, což způsobuje problémy při léče ní. Kvůli těmto účinkům cis-platiny se mnoho výzkumných pracovníků snaží nalézt takový platinový komplex s protinádorovou aktivitou, který by měl velkou rozpustnost ve vodě, nízkou renální toxicitu a nízkou vomitivní toxicitu. Až do dnešní doby však nebyl žádný platinový komplex prakticky aplikován.In addition, cisplatin has a very high vomiting toxicity, which causes treatment problems. Because of these effects of cis-platinum, many researchers have sought to find a platinum complex with antitumor activity that would have high water solubility, low renal toxicity, and low vomiting toxicity. To date, however, no platinum complex has been practically applied.
Když 1,4-butandiamin nebo jeho deriváty reagují s atomem platiny za vzniku koordinační sloučeniny prostřednictvím dvou atomů dusíku diaminu, vytvoří se kruhová struktura sedmi atomů včetně atomu platiny, konkrétně sedmičlenná kruhová struktura jak ukazuje obecný vzorec II, který bude uveden později. Komplexy s takovou sedmičlennou strukturou se obvykle synthetisuji velmi obtížně. Výsledkem rozsáhlého výzkumu autorů tohoto spisu je úspěšná syn thesa různých plstnatých komplexů s 1,4-butandiaminem nebo s jeho deriváty jako ligandem a zjištění, že tyto komplexy mají protinádorovou účinnost a že jejich renální toxicita i vomitivní toxicita jsou pozoruhodně nižší než u cis-platiny.When 1,4-butanediamine or its derivatives react with a platinum atom to form a coordinating compound via two diamine nitrogen atoms, a ring structure of seven atoms, including a platinum atom, is formed, in particular a seven-membered ring structure as shown in general formula II to be discussed later. Complexes with such a seven-member structure are usually difficult to synthesize. Extensive research by the authors of this paper has resulted in a successful thesaurus of various felt complexes with 1,4-butanediamine or its derivatives as a ligand and the finding that these complexes have antitumor activity and that their renal and vomiting toxicity are remarkably lower than cisplatin .
Tento vynález je založen na shora uvedených objevech.The present invention is based on the above findings.
Tento vynález se týká diaminoplatnatých komplexi obecného vzorce IIThe present invention relates to diaminoplatinum (II) complexes of formula (II)
(II) kde Rp Rp R^ a R^ znamenají atomy vddiku nebo alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a dva substituenty X znamenají atomy halogenu nebo spolu dohromady znamenají skupinu vzorce IVa «(II) wherein Rp, Rp, R, and R, are each a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group and the two X substituents are halogen atoms or taken together are a group of formula (IVa);
CS 273 618 B2CS 273 618 B2
-0-0 = 0-0-0 = 0
-0-0=0, nebo skupinu obecného vzorce IVb (IVa)-0-0 = 0, or a group of formula IVb (IVa)
0-0 a00-0 a0
0-0 = 0 (IVb) kde k, a k^. znamenají atomy vodíku nobo alkylovó skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nobo skupinu vzorce IV c0-0 = 0 (IVb) where k, and k ^. hydrogen atoms are a nobo alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and a nobo group of formula IV c
- O - 0 = .0- O - 0 = .0
CH,CH,
2\2 \
CHg nebo skupinu obecného vzorce IVdOr a group of formula IVd
-0-0=0 (IVc)-0-0 = 0
-O-C=o-O-C = o
-0-0 = 0 kde m znamená číslo 1 nebo 2.-0-0 = 0 where m is 1 or 2.
Ve shora uvedeném obecném vzorci II alkylové skupiny Rj, R2> Rj, R^, Rj θ Rg znamenají alkylová skupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku. Specificky lze uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu atd.In the above general formula (II), the alkyl groups R 1, R 2, R 1, R 1, R 3 and R 8 are alkyl groups of one to four carbon atoms. Specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, etc. may be mentioned.
V obecném vzorci II atom halogenu X znamená atom chloru, bromu atd.In formula II, a halogen atom X is a chlorine, bromine, etc. atom.
Ze sloučenin podle tohoto vynálezu obecného vzorce II jsou výhodné ty sloučeniny, v nichž X spolu dohromady znamenají skupinu obecného vzorceAmong the compounds of the present invention of formula II, those wherein X taken together are a group of formula are preferred
-0-0=0-0-0 = 0
Z H5Z H 5
O nebo slcupinuO or slcupine
I R6I R 6
-0-0 = 0 ' Λ o 'ch2. .CIL·-0-0 = 0 'Λ o' ch 2 . .TARGET·
-0-0=0-0-0 = 0
-0-0 = 0-0-0 = 0
Výhodné jsou také sloučeniny, v nichž R, i R, znamenají atomy vodíku.Also preferred are compounds in which both R and R are hydrogen.
íand
Typické příklady sloučenin obecného vzorce II jsou uvedeny níže. Tento vynález však není těmito příklady omezen.Typical examples of compounds of formula II are given below. However, the present invention is not limited to these examples.
1. cis-dichlor-1,4-butandiamino-platina.1. cis-dichloro-1,4-butanediamine platinum.
2. cis-cyklobutan-1,l-dikarboxyláto -1,4-butandiaminoplatina.2. cis-cyclobutane-1,1-dicarboxylate -1,4-butanediaminoplatin.
3. cis-4-oxacyklohexan-l,1-dikarbox'yláto-l,4-butandiamino-platina. J 3. cis-4-oxacyclohexane-1,1-dicarboxylate-1,4-butanediamine platinum. J
4. cis-dichlor-l-methyl-1,4-butandiamino-platina.4. cis-dichloro-1-methyl-1,4-butanediamine platinum.
5. cis-oxaláto-l-methyl-l,4-butandiamino-platina.5. cis-oxalate-1-methyl-1,4-butanediamine platinum.
6. cis-malonáto-l-methy1-1,4-butandiamino-platina.6. cis-malonato-1-methyl-1,4-butanediamine platinum.
CS 273 618 B2CS 273 618 B2
7. cis-cyklobutan-1,1-dikarboxyláto-l-methy1-1,4-butandiamino-platina.7. cis-cyclobutane-1,1-dicarboxylate-1-methyl-1,4-butanediamine platinum.
0. cis-dimethylmalonáto-l-methyl-1,4-butandiaminop-platina.0. cis-dimethylmalonate-1-methyl-1,4-butanediaminopopine.
). cis-ethylmalonáto-l-methyl-1,4-butandiamino-platina.). cis-ethylmalonate-1-methyl-1,4-butanediamine platinum.
10. c i s-iliclilor-l-cthyl-1,4-butandiamino-platina.10. cis-iliclilor-1-ethyl-1,4-butanediamine platinum.
11. cis-cyklobutan-1, 1-dikarboxyláto-l-ethyl-l,4-butandiamino-platina.11. cis-Cyclobutane-1,1-dicarboxylate-1-ethyl-1,4-butanediamine platinum.
12. ciπ-4-oxocyklohexan-l,1-dikarboxyláto-l-ethyl-l,4-putandiamino-plotlna.12. cis-4-Oxocyclohexane-1,1-dicarboxylate-1-ethyl-1,4-putanediamine plate.
15. ι; 1 n-il lehldv-2-iiiu Ihyl-l ,/i-biitandloniino-plntina.15. ι; 1-nyl-2-trifluoromethyl-1,1'-biitandloniin.
14. ci s-mnlonáto-2-methy1-1,4-butandiamino-platina.14. or s-mononato-2-methyl-1,4-butanediamine platinum.
. i ·. s: i - <; y η 111 Im I. ii i s ~ 1 ,1 •il.lluirhiixylii to-Z-mn tliyl-1 , 4-bul mul i mni nu-pln t lun, i/, i: i η 4 -nxíii;yk'l η 11 η >< a n - '1,1 -fl f Karboxyl áto-Z-^metyhl ^-1, MnitancHaínlno-plaUnP.. i ·. s: i - <; y η 111 Im I. ii is ~ 1, 1 • illu-thiylyl to-Z-mn thiyl-1,4-bul mul i mn nu-pln t lun, i / i: i η 4 -nxíii; yk ' 1-η 11 η> <α - 1,1,1-f-Carboxy-2-methyl-1-methyl-1-chloro-plaPnP.
17. cis-dimethylmalonáto-2-methyl-l,4-butandiamino-platina,17. cis-dimethylmalonato-2-methyl-1,4-butanediamine platinum;
Hl. c i :i -i: ti ty 1 nm 1 onrttn-Z-tnri thy 1 -1 , 4 -bu tnndinmi no-pln t lna .Hl. ci: i-i: thi 1 nm 1 ontin-Z-triethyll-1, 4-bundinins of full-length.
13. cís-dichlor-2,2-dimetbyl-l,4-butandiamino-platina.13. cis-Dichloro-2,2-dimethyl-1,4-butanediamine platinum.
20. cis-oxaláto-2,2-diemthyl-l,4-butandiamino-platina.20. cis-oxalate-2,2-di-methyl-1,4-butanediamine platinum.
21. cis-malonáto-2,2-dimethy1-1,4-butandiamino-platina.21. cis-malonato-2,2-dimethyl-1,4-butanediamine platinum.
22. cis-cyklobutan-1,1-dikarboxyláto-2,2-dimethy1-1,4-butandiamino-platina.22. cis-cyclobutane-1,1-dicarboxylate-2,2-dimethyl-1,4-butanediamine platinum.
23. cis-4-oxacyklohoxan-l,l-dikarboxyláto-2,3-dimethy1-1,4-butandiamino-platina.23. cis-4-oxacyclohoxane-1,1-dicarboxylate-2,3-dimethyl-1,4-butanediamine platinum.
24. cis-dime thylmalonáto-2,2-dimethyl-l,4-butandiamino-platina.24. cis-dimethylmalonate-2,2-dimethyl-1,4-butanediamine platinum.
25. cis-dichlor-1,1-dimethyl-l,4-butandiamino-platina.25. cis-dichloro-1,1-dimethyl-1,4-butanediamine platinum.
26. cis-oxaláto-1,1-dimethyl-l,4-butandiamino-platina,26. cis-oxalate-1,1-dimethyl-1,4-butanediamine platinum;
27. cis-cyklobutan-1,1-dikarboxyláto-l,1-dimethyl-l,4-butandiamino-platina.27. cis-cyclobutane-1,1-dicarboxylate-1,1-dimethyl-1,4-butanediamine platinum.
28. cis-dimethylmalonáto-1,1-dimethyl-l,4-butandiamino-platina,28. cis-dimethylmalonate-1,1-dimethyl-1,4-butanediamine platinum;
29. cis-dichlor-2-ethy1-1,4-butandiamino-platina.29. cis-dichloro-2-ethyl-1,4-butanediamine platinum.
30. cis-oxaláto-2-ethyl-l,4-butandiamino-platina.30. cis-oxalate-2-ethyl-1,4-butanediamine platinum.
31. c i. s-ina Ion áto-2-ethyl-l, 4-butandiamino-platina.31. c-Ionate-2-ethyl-1,4-butanediamine platinum.
32. cis-cyklobutan-1,l-dikarboxyláto-2-ethyl-l,4-butandiamino-platina.32. cis-cyclobutane-1,1-dicarboxylate-2-ethyl-1,4-butanediamine platinum.
33. cis-dimethylmplonáto-2-ethyl-l,4-butandiamino-platina.33. cis-dimethylplonato-2-ethyl-1,4-butanediamine platinum.
34. cis-oxaláto-2-isopropyl-l,4-butandiamino-platina a34. cis-oxalate-2-isopropyl-1,4-butanediamine platinum a
35. cis-dichlor-1,2-dimethy1-1,4-butandiamino-platina.35. cis-dichloro-1,2-dimethyl-1,4-butanediamine platinum.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou vyrábžt známým způsobem, například postu pem popsaným v Indián 0. Chem, £, 193 (1970), je však nutné modifikovat způsob provedení reakce.The compounds of the invention may be prepared in a manner known per se, for example as described in Indian O. Chem., 1963, 193, but it is necessary to modify the reaction.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy diaminoplatnatého komplexu výše uvedeného obecného vzorce Π, který se vyznačuje tím, že se diamin obecného vzorce VThe present invention provides a process for the preparation of a diaminoplatinum (II) complex of the aforementioned general formula (Π), characterized in that the diamine (V) is
kde Rp Rp Rj a R^ mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VI (VI)wherein Rp, Rp, R1, and R1 are as defined above, reacted with a compound of formula VI (VI)
M2Pt(Hal)4 M 2 Pt (HAL) 4
CS 273 610 B2 kde M znamená atom, který je schopný vytvořit jednomocný kation a Hal znamená atom halogenu ve vodě při 0 °C až 100 °C, přičemž diamin obecného vzorce V se použije v množství 0,7 až 4 moly na 1 mol tetrahalogenplatinátu obecného vzorce VI za vzniku dihalogen-diamino-platinového komplexu obecného vzorce HaCS 273 610 B2 wherein M represents an atom capable of forming a monovalent cation and Hal represents a halogen atom in water at 0 ° C to 100 ° C, the diamine of formula V being used in an amount of 0.7 to 4 moles per 1 mol of tetrahalogenplatinate of formula VI to form the dihalo-diamino-platinum complex of formula IIa
R, R,R, R,
R.R.
/1/ 1
PťFive
HalHal
OH,OH,
HH.HH.
•Hal (Ila) kde Rp Rg, Rj, R^ a Hal mají výše uvedený význam, popřípadě se dihalogen-diamino-platinový komplex obecného vzorce Ila nechá reagovat s ionty stříbra za přítomnosti vody při 0° až 100 °C, přičemž stříbrný iont se použije v množství 0,5 až 6 ekvivalentů na 1 ekvivalent dihalogen-diamino-platinového komplexu obecného vzorce Ila, za vzniku diakvokomploxu, který se nechá reagovat s dikarboxylovou kyselinou vzorců Vila, Vllb, Vile nebo VildHal (IIIa) wherein Rp Rg, Rj, R1 and Hal are as defined above, optionally reacting the dihalogenated diamino-platinum complex of formula IIIa with silver ions in the presence of water at 0 ° to 100 ° C, wherein the silver ion is used in an amount of 0.5 to 6 equivalents per equivalent of the dihalo-diamino-platinum complex of formula (IIa) to form a diacetocomplox which is reacted with a dicarboxylic acid of formulas VIIa, VIIb, Vile or Vild
(VXIa)(VXIa)
X/ 0„X / 0 "
C .CH / ^ch/ neboC. CH (CH 2) 2 or
Λ.Λ.
(vile) (Vild) kde Ř5, Rg a m mají výše uvedený význam, nebo s jejich solí, při 0° až 100 °C, přičemž ilíkarboxylová kyselina nebo její sůl se použijí v množství 0,5 až 10 molů na 1 mol diakvakomplexu.(Villa) (Vild) wherein R5, Rg and m are as defined above, or salts thereof, at 0 ° to 100 ° C while ilíkarboxylová acid or its salt is used in an amount of 0.5 to 10 moles per 1 mole diakvakomplexu .
CS 273 618 82CS 273 618 82
Postup výroby sloučenin podle tohoto vynálezu bude zde popsán podrobněThe process for making the compounds of this invention will be described in detail herein
M2Pt(Hal)4 · ch2 -M 2 Pt (Hal) 4 · ch 2 -
.. CH... CH.
'2 b 2 MHaX (Ve shora uvedeném schématu M znamená atom, který je schopný vytvořit jednomocný kation, jako je například atom sodíku, draslíku, cesia nebo podobný, Hal znamená atom halogenu, jako je například atom chloru, bromu, jodu nebo podobný a Rp R^, R^ a R^ znamenají jak shora uvedero) lak je uvedeno ve shora uvedeném reakčním schématu, tetrahalogenplatnatan a diamin reagují ve vodném prostředí, s výhodou ve vodě, za vzniku dihalogen-diamlno-platiny. Voda se používá v množství s výhodou 5 až 500 litrů, výhodněji 5 až 160 litrů a zvláště výhodně 20 až 80 litrů na mol tetrahalogenplatnatanu. Diamin se používá v množství s výhodou 0,5 až h molů, zvláště výhodně 0,9 až 1,2 molu na 1 mol tetrahalogenplatnatanu. Tato reakce se provádí při teplotě 0 až 100 °C, s výhodou 50 až 70 °C za míchání. Při prováděni reakce je výhodné, aby se vodný roztok tetrahalogenplatnatanu a vodný roztok diaminu postupně, ale odděleně přidávaly ve stejnou dobu k destilované vodě. Roztoky se přidávají pomalu. Přidávání trvá obvykle 1 až 6 hodin. Reakci lze provádět v atmosféře vzduchu, s výhodou však pod proudem inertního plynu, jako je například dusík nebo podobný plyn.(B) In the above scheme, M is an atom capable of forming a monovalent cation, such as sodium, potassium, cesium or the like, Hal is a halogen atom, such as chlorine, bromine, iodine or the like, and Rp R ^, R ^ and R ^ are as defined above in the above reaction scheme, tetrahaloplatinate and diamine react in an aqueous medium, preferably water, to form a dihalo-diamino-platinum. The water is used in an amount of preferably 5 to 500 liters, more preferably 5 to 160 liters and particularly preferably 20 to 80 liters per mole of tetrahaloplatinate. The diamine is used in an amount of preferably 0.5 to 1 mol, particularly preferably 0.9 to 1.2 mol, per 1 mol of tetrahaloplatinate. This reaction is carried out at a temperature of 0 to 100 ° C, preferably 50 to 70 ° C with stirring. In carrying out the reaction, it is preferred that the aqueous tetrahaloplatinate solution and the aqueous diamine solution are added successively but separately to the distilled water at the same time. The solutions are added slowly. The addition usually takes 1 to 6 hours. The reaction can be carried out in an air atmosphere, but preferably under a stream of inert gas such as nitrogen or the like.
lak je ukázáno v následujícím reakčním schématu, dihalogen-diamino-platina obecného vzorce Ila se suspenduje ve vodě a nechá se zreagovat s ionty stříbra. Výsledný vysrážený halogenid stříbra se odfiltruje. Získá se vodný roztok diakvokomplexu obecného vzorce ΙΠ.The lacquer is shown in the following reaction scheme, the dihalogenated diamino-platinum of formula IIIa is suspended in water and reacted with silver ions. The resulting precipitated silver halide is filtered off. An aqueous solution of the diacylex complex of the formula ΙΠ is obtained.
(Ha) ψ 2 Asý’' ψ 2 Η2θ —>(Ha) ψ 2 Asý '2 Η 2 θ ->
s · '· CH.s · '· CH.
(III) '2(III) 2
CS 273 618 82CS 273 618 82
Voda pro suspendování dihalgendiaminového komplexu obecného vzorce Ha se používá v pří slušném množství, s výhodou se však používá v množství 5 až 150 litrů na 1 mol komplexu obecného vzorce Ha. Pro množstvi iontů stříbra neexistuje žádné zvláštní omezení. Z ekonomického hlediska je však výhodné používat 0,5 až 6 ekvivalentů na 1 mol dihalogendiaminového komplexu obecného vzorce Ha. Abychom se vyhnuli nadbytečnému přidávání, zvláště výhodné množství je 1,9 až 2 ekvivalenty na 1 ekvivalent dihalogendiaminového komplexu obecného vzorce Ha. Reakce se provádí za teploty 0 °C až 100 °C, s výhodou 60 °C až 80 °C za míchání. Oako sloučenina, která poskytuje ionty stříbra se může použít například dusičnan stříbrný, síran stříbrný, chloristan stříbrný a octan stříbrný.The water for suspending the dihalidine diamine complex of formula IIa is used in an appropriate amount, but is preferably used in an amount of 5 to 150 liters per mole of the complex of formula IIa. There is no particular limitation on the amount of silver ions. However, from an economic point of view, it is preferable to use 0.5 to 6 equivalents per mole of the dihalogen diamine complex of formula IIa. In order to avoid unnecessary addition, a particularly preferred amount is 1.9 to 2 equivalents per 1 equivalent of the dihalogen diamine complex of formula IIa. The reaction is carried out at a temperature of 0 ° C to 100 ° C, preferably 60 ° C to 80 ° C with stirring. The Oako compound which provides silver ions can be used, for example, silver nitrate, silver sulfate, silver perchlorate, and silver acetate.
A konečně se diakvokomplex obecného vzorce III nechá zreagovat se solí dikarboxylové kyseliny, s monohydrogensolí dikarboxylové kyseliny nebo s dikarboxylovou kyselinou. Například, reakce se provádí přidáním vodného roztoku, který obsahuje příslušné množství soli dikarboxylové kyseliny, monohydrogensolí dikarboxylové kyseliny nebo dikarboxylové kyseliny k vodnému roztoku diakvokomplexu obecného vzorce III. Shora uvedená sůl nebo kyselina se používá v množství s výhodou 0,5 až 10 molů, zvláště výhodně 0,9 až 6 molů na 1 mol diakvokomplexu obecného vzorce III. Reakce se může provádět za teploty 0 °C až 100 °C, s výhodou se provádí při 40 °C až 90 °C. Získá se sloučenina obecného vzorce lib.Finally, the diacoulex complex of formula III is reacted with a dicarboxylic acid salt, a dicarboxylic acid monohydrogen salt or a dicarboxylic acid. For example, the reaction is carried out by adding an aqueous solution containing an appropriate amount of a dicarboxylic acid salt, a dicarboxylic acid monohydrogensole, or a dicarboxylic acid to an aqueous solution of the diacoulex complex of formula III. The above-mentioned salt or acid is used in an amount of preferably 0.5 to 10 moles, particularly preferably 0.9 to 6 moles, per 1 mol of the diacquo-complex of the general formula III. The reaction may be carried out at a temperature of 0 ° C to 100 ° C, preferably at 40 ° C to 90 ° C. A compound of formula IIb is obtained.
(III) + sůl dikarboxylové kyseliny nebo monohydrogensůl dikarboxylové kyseliny nebo dikarboxylové kyselina >(III) + dicarboxylic acid salt or dicarboxylic acid monohydrogen salt or dicarboxylic acid>
b5 \ \hh2 b 5 \ \ hh 2
CH.CH.
X'X '
XX
X'X '
CH, (lib)CH, (lib)
X znamená X, ale nikoliv atom halogenu).X is X, but not halogen).
obecného vzorce II podle tohoto vynálezu byla potvrzena různými (Ve shora.uvedeném vzorciof formula (II) according to the invention has been confirmed by various (in the above formula
Struktura sloučenin analytickými metodami, jako je například elementární analysa, infračervená absorpční spek194 trometrie, hmotová spektrometrie (FAB-MS Pt ) ap°d.The structure of the compounds by analytical methods such as elemental analysis, infrared absorption spectra, trometry, mass spectrometry (FAB-MS Pt) and ° d.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají velmi nízkou renální toxicitu a velmi nízkou vomitivni toxicitu, jsou hodně rozpustné ve vodě, ve vodě se rozpouštějí rychle, mají vynikající protinádorovou účinnost a jsou tedy užitečné jako protinádorová činidla. Jestliže se používají jako protinádorová činidla, mohou se podávat jako injekce, orální léky apod.The compounds of the invention have very low renal toxicity and very low negative toxicity, are highly soluble in water, dissolve rapidly in water, have excellent antitumor activity and are therefore useful as antitumor agents. When used as antitumor agents, they may be administered as injections, oral drugs and the like.
Navíc jgou sloučeniny podle tohoto vynálezu stálé na vzduchu za teploty místnosti. Nevyžadují tedy při skladování nízkou teplotu.In addition, the compounds of this invention are stable to air at room temperature. They do not therefore require a low storage temperature.
Uspořádání podle vynálezu bude popsáno níže pomocí příkladů. Tento vynález však v žádném případě není omezen na tyto příklady.The arrangement according to the invention will be described below by way of examples. However, the present invention is by no means limited to these examples.
Příklad 1 cis-Dichlor-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č, 1)Example 1 cis-Dichloro-1,4-butanediamine platinum (Compound No. 1)
Ve 350 ml vody se rozpustí 10 g se tetrachlorplatnatanu draselného. K tomuto roztoku se přidá roztok 16 g jodidu draselného v 50 ml vody, za míchání. V míchání se pokračuje 5 minut při teplotě 35 °C. Získá se černý vodný roztok tetrajodplatnatanu draselného. Vedle10 g of potassium tetrachloroplatinate are dissolved in 350 ml of water. To this solution is added a solution of 16 g of potassium iodide in 50 ml of water, with stirring. Stirring was continued for 5 minutes at 35 ° C. A black aqueous solution of potassium tetraacetate is obtained. Next to
CS 273 618 B2 toho se připraví vodný roztok 1,4-butandiaminu rozpuštěním 2,12 g ml vody. Do baňky se dá 250 ml vody. Do této vody se přikape vodný draselného a vodný roztok 1,4-butandiaminu (oba jak shora uvedeno) současně stálou rychlostí po dobu 2 hodin, případně za 'míchání při červenavě hnědé krystaly se odfiltrují, promyjí vodou, ethanolem a Krystaly se pak vysuší ve vakuu. Získá se 9,74 g (výtěžek: 75,3 %) butandiamino-platiny.To this end, an aqueous solution of 1,4-butanediamine is prepared by dissolving 2.12 g of water. Place 250 ml of water in the flask. Aqueous potassium and an aqueous solution of 1,4-butanediamine (both as above) were added dropwise to this water at a constant rate for 2 hours, optionally with stirring while the reddish brown crystals were filtered off, washed with water, ethanol and dried. vacuum. 9.74 g (yield: 75.3%) of butanediamine platinum are obtained.
1,4-butandiaminu ve 400 roztok tetrajodplatnatanu . Přikapávání se provádí teplotě 60 °C. Výsledné etherem v tomto pořadí, krystalů cis-dijod-1,4Oeden gram tohoto produktu se suspenduje ve 20 ml vody. K této suspensi se přidá roztok 620 mg dusičnanu stříbrného v 10 ml vody. Směs se míchá 20 minut při teplotě 60 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti. Oodid stříbrný se odfiltruje. Odfiltrovaný jodid stříbrný se promyje vodou. Filtrát se spojí s promývacimi vodami. K tomuto roztoku se přidá roztok 653 mg chloridu sodného rozpuštěného v 5 ml vody. Směs se míchá 10 minut za tep loty místnosti. Výsledné žluté krystaly se odfiltrují, promyjí malým množstvím vody při teplotě 0 °C a pak ethanolem. Vysušením ve vakuu se získá sloučenina č. 1. Výtěžek: 538 mg. Analysa: vypočteno: 13,57 % C, 3,42 % H, 7,91 % N, 55,09 %Pt, nalezeno: 13,44 % C, 3,56 % H, 8,04 % N, 54,8 Pt. FAB -MS: 353 (M + H)+.1,4-butanediamine in 400 solution of tetrajodoplatinate. The dropwise addition is carried out at a temperature of 60 ° C. The resulting ether, respectively, of cis-diiodo-1,4-one crystals of this product was suspended in 20 mL of water. To this suspension is added a solution of 620 mg of silver nitrate in 10 ml of water. The mixture was stirred at 60 ° C for 20 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature. The silver oodide is filtered off. The filtered silver iodide is washed with water. The filtrate is combined with the washings. To this solution was added a solution of 653 mg of sodium chloride dissolved in 5 ml of water. The mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The resulting yellow crystals were filtered off, washed with a small amount of water at 0 ° C and then with ethanol. Drying in vacuo gave Compound (1). Yield: 538 mg. Analysis: Calculated: C 13.57, H 3.42, N 7.91, Pt 55.09, Found: C 13.44, H 3.56, N 8.04, 8 Pt. FAB-MS: 353 (M + H) < + & gt ; .
Příklad 2 cis-Cyklobutan-l,1-dikarboxyláto-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 2)Example 2 cis-Cyclobutane-1,1-dicarboxylate-1,4-butanediamine platinum (Compound No. 2)
V příkladu 1 se roztok 653 mg chloridu sodného rozpuštěného v 5 ml vody nahradí roztokem, který se získá rozpuštěním 537 mg 1,1-cyklobutan-dikarboxylové kyseliny v 7,26 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Výsledná směs, získaná po přidání tohoto roztoku, se míchá dvě hodiny za teploty 60 °C. Reakční směs se zahustí na 5 ml a pak se ochladí na 0 °C. Výsledné bílé krystaly se odfiltrují, promyjí malým množstvím vody při 0°C, potom se promyjí ethanolem a vysuší ve vakuu. Získá se sloučenina č. 2. Výtěžek: 457 mg. Analysa: vypočteno: 28,24 % C, 4,27 % H, 6,59 % N, 45,86 % Pt, nalezeno: 28,56 % C, 4,41 % H, 6,48 55 N, 45,2 % Pt. FAB-MS: 425 (M + H)+.In Example 1, a solution of 653 mg of sodium chloride dissolved in 5 ml of water is replaced by a solution obtained by dissolving 537 mg of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid in 7.26 ml of 1 N aqueous sodium hydroxide solution. The resulting mixture obtained after the addition of this solution was stirred at 60 ° C for two hours. The reaction mixture was concentrated to 5 mL and then cooled to 0 ° C. The resulting white crystals were filtered off, washed with a little water at 0 ° C, then washed with ethanol and dried in vacuo. Yield: 457 mg. Analysis: calculated: 28.24% C, 4.27% H, 6.59% N, 45.86% Pt, found: 28.56% C, 4.41% H, 6.48 55 N, 45, 2% Pt. FAB-MS: 425 (M + H) < + & gt ; .
Příklad 3 cis-4-0xacyklohexan-l,1-dikarboxyláto-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 3)Example 3 cis-4-Oxacyclohexane-1,1-dicarboxylate-1,4-butanediamine platinum (Compound No. 3)
V příkladu 1 se roztok 653 mg chloridu sodného v 5 ml vody nahradí roztokem, který se získá rozpuštěním 324 mg 4-oxacyklohexan-l,1-dikarboxylové kyseliny v 7,26 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs, která se získá po přidání tohoto roztoku, se míchá 2 hodiny při 60 °C. Reakční směs se zahustí na 5 ml. Pak se reakční směs ochladí, výsledné krystaly se odfiltrují, promyjí malým množstvím vody při 0 °C a ethanolem. Vysušením ve vakuu se získá sloučenina č. 3. Výtěžek: 493 mg. Analysa: vypočteno: 29,01 % C, 4,43 % H, 6,15 % N, 42,84 % Pt, nalezeno: 28,76 % C, 4,62 % H, 6,04 % N, 42,4 % Pt. FAS-MS: 455 (M + H)+.In Example 1, a solution of 653 mg of sodium chloride in 5 ml of water is replaced by a solution obtained by dissolving 324 mg of 4-oxacyclohexane-1,1-dicarboxylic acid in 7.26 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution. The mixture obtained after the addition of this solution was stirred at 60 ° C for 2 hours. The reaction mixture was concentrated to 5 mL. The reaction mixture was cooled, the resulting crystals were filtered off, washed with a small amount of water at 0 ° C and ethanol. Drying in vacuo gave Compound 3. Yield: 493 mg. Analysis: calculated: 29.01% C, 4.43% H, 6.15% N, 42.84% Pt, found: 28.76% C, 4.62% H, 6.04% N, 42%. 4% Pt. FAS-MS: 455 (M + H) < + & gt ; .
Příklad 4 cis-Oichlor-l-methyl-1,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 4)Example 4 cis-Oichloro-1-methyl-1,4-butanediamine platinum (Compound No. 4)
V příkladu 1 se místo 2,12 g 1,4-butandiaminu použije 2,46 g l-methyl-l,4-butandiaminu. Získá se 9,64 g (výtěžek: 72,6 Jí) červenavě hnědých krystalů cis-dijod-l-methyl-1,4-butandiamino-platiny. Stejným způsobem jako v příkladu 1, až na to, že se zde použije 1 g tohoto produktu, 604 mg dusičnanu stříbrného a 636 mg chloridu sodného, se získají žlutě krystaly sloučeniny č. 4. Výtěžek: 400 mg. Analysa: vypočteno: 16,31 % C, 3,83 % H, 7,61 % N,In Example 1, 2.46 g of 1-methyl-1,4-butanediamine was used instead of 2.12 g of 1,4-butanediamine. 9.64 g (yield: 72.6%) of reddish brown crystals of cis-diiodo-1-methyl-1,4-butanediamine platinum are obtained. In the same manner as in Example 1, except that 1 g of this product, 604 mg of silver nitrate and 636 mg of sodium chloride were used, yellow crystals of compound 4 were obtained. Yield: 400 mg. Analysis: calculated: 16.31% C, 3.83% H, 7.61% N,
52,99 % Pt, nalezeno: 16,57 % C, 3,98 % H, 7,81 % N, 53,0 % Pt. FAB-MS: 367 (M + H)+.52.99% Pt. Found: C, 16.57; H, 3.98; N, 7.81. FAB-MS: 367 (M + H) < + & gt ; .
««
CS 273 618 82CS 273 618 82
Přiklad 5 cis-0xaláto-l-methyl-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 5)Example 5 cis-0xa-1-methyl-1,4-butanediamine platinum (Compound No. 5)
V příkladu 4 se 636 mg chloridu sodného nahradí 669 mg monohydrátu draselné soli kyseliny štavelové. Po přidání roztoku 669 mg této draselné soli kyseliny štavelové v 5 ml vody se výsledný roztok míchá dvě hodiny při teplotě 60 °C. Výsledná směs se zahustí na 5 ml a pak se ochladí na 0 °C. Výsledné bílé krystaly se odfiltrují, promyjí se malým množstvím vocy teplé 0 °C a ethanolem. Vysušením ve vakuu se získá sloučenina č. 5. Výtěžek: 426 mg. Analysa: vypočteno: 21,82 % C, 3,66 % H, 7,27 % N, 50,63 % Pt, nalezeno: 22,01 % C, 3,71 % H,In Example 4, 636 mg of sodium chloride is replaced by 669 mg of potassium oxalic acid monohydrate. After adding a solution of 669 mg of this oxalic acid potassium salt in 5 mL of water, the resulting solution was stirred at 60 ° C for two hours. The resulting mixture was concentrated to 5 mL and then cooled to 0 ° C. The resulting white crystals were filtered off, washed with a small amount of vapor warmed to 0 ° C and ethanol. Drying in vacuo gave Compound 5. Yield: 426 mg. Analysis: calculated: 21.82% C, 3.66% H, 7.27% N, 50.63% Pt, found: 22.01% C, 3.71% H,
6,98 % N, 52,0 % Pt. FAB-MS: 385 (M + H)+.6.98% N, 52.0% Pt. FAB-MS: 385 (M + H) < + & gt ; .
Příklad 6 cis-Malonáto-l-methyl-l,4-butandiamino~platína (sloučenina č. 6)Example 6 cis-Malonato-1-methyl-1,4-butanediamine-platinum (Compound No. 6)
V příkladu 4 se roztok 636 mg chloridu sodného rozpuštěného v 5 ml vody nahradí roztokem, který se získá rozpuštěním 378 mg kyseliny malonové v 6,90 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs, která se získá po přidání tohoto roztoku, se míchá 8 hodin při teplotě 50 °C. Reakčni směs se zahustí na 5 ml a ochladí na 0 °C. Výsledné bílé krystaly se odfiltrují, promyjí malým množstvím vody o teplotě 0 °C a ethanolem. Vysušením ve vakuu se získá sloučenina č. 6. Výtěžek: 305 mg. Analysa - vypočteno: 24,06 % C, 4,04 % H, 7,02 % N,In Example 4, a solution of 636 mg of sodium chloride dissolved in 5 ml of water is replaced by a solution obtained by dissolving 378 mg of malonic acid in 6.90 ml of 1 N aqueous sodium hydroxide solution. The mixture obtained after the addition of this solution was stirred at 50 ° C for 8 hours. The reaction mixture was concentrated to 5 mL and cooled to 0 ° C. The resulting white crystals were filtered off, washed with a small amount of water at 0 ° C and ethanol. Drying in vacuo gave Compound 6. Yield: 305 mg. Analysis calculated: C 24.06, H 4.04, N 7.02,
48,85 % Pt, nalezeno: 24,38 % C, 4,27 % H, 6,80 X N, 48,4 % Pt, FAB-MS:399 (M + H)+.Found: C, 24.38; H, 4.27; N, 6.80; Pt, 48.4; FAB-MS: 399 (M + H) + .
Příklad 7 cís-Cyklobutan-l,l-dikarboxyláto-l-methyl-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 7)Example 7 cis-Cyclobutane-1,1-dicarboxylate-1-methyl-1,4-butanediamine platinum (Compound No. 7)
V příkladu 4 se roztok 636 mg chloridu sodného rozpuštěný v 5 ml vody nahradí roztokem, který se získá rozpuštěním 523 mg cyklobutan-1,1-dikarboxylové kyseliny v 7,08 ml IN vodného. roztoku hydroxidu sodného. Směs, která se získá přidáním tohoto roztoku, se míchá 2 hodiny při teplotě 60 °C. Reakční směs se zahustí na 5 ml a pak se ochladí na 0 °C. Výsledné bílé krystaly se odfiltrují, promyjí malým množstvím vody o teplotě 0 °C a ethanolem. Vysušením ve vakuu se získá sloučenina Č. 7. Výtěžek: 608 mg. Analysa - vypočteno: 30,07 % C, 4,59 % H , 6,38 X N, 44,40 % Pt, nalezeno: 29,88 X C, 4,44 % H, 6,54 % N, 44,1 % Pt. FAB-MS: 439 (Μ + H ) + In Example 4, a solution of 636 mg of sodium chloride dissolved in 5 ml of water is replaced by a solution obtained by dissolving 523 mg of cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid in 7.08 ml of 1 N aqueous. sodium hydroxide solution. The mixture obtained by adding this solution was stirred at 60 ° C for 2 hours. The reaction mixture was concentrated to 5 mL and then cooled to 0 ° C. The resulting white crystals were filtered off, washed with a small amount of water at 0 ° C and ethanol. Drying in vacuo gave Compound 7. Yield: 608 mg. Analysis: calculated: 30.07% C, 4.59% H, 6.38 XN, 44.40% Pt, found: 29.88 XC, 4.44% H, 6.54% N, 44.1% Pt. FAB-MS: 439 (M + H) < + >.
Příklad 8 cis-0imethylmalonáto-l-methyl-l,.4-butandiamino-platina (sloučenina č. 8)Example 8 cis-O-methylmalonate-1-methyl-1,4-butanediamine platinum (Compound No. 8)
V příkladu 4 se roztok 636 'mg chloridu sodného rozpuštěný v 5 ml vody nahradí roztokem, který se získá rozpuštěním 480 mg dimethylmalonové kyseliny v 7,08 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs, která se získá přidáním tohoto roztoku, se míchá 6 hodin při 50 °C. Reakčni směs se zahustí na 5 ml a ochladí na 0°C. Výsledné bílé krystaly se odfiltrují, promyjí malým množstvím vody teplé 0 °C a ethanolem. Vysušením ve vakuu se získá sloučeninaIn Example 4, a solution of 636 mg of sodium chloride dissolved in 5 ml of water is replaced by a solution obtained by dissolving 480 mg of dimethyl malonic acid in 7.08 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution. The mixture obtained by adding this solution was stirred at 50 ° C for 6 hours. The reaction mixture was concentrated to 5 mL and cooled to 0 ° C. The resulting white crystals were filtered off, washed with a small amount of water at 0 ° C and ethanol. Drying in vacuo gave the compound
č. 8. Výtěžek: 532 mg. Analysa - vypočteno: 28,11 % C, 4,72 % H, 6,55 % N, 45,65 % Pt, nalezeno: 28,40 % C, 4,91 % H, 6,30 % M, 46,4 % Pt. FAB-MS: 427 (M + H)+.No. Yield: 532 mg. Analysis: calculated: 28.11% C, 4.72% H, 6.55% N, 45.65% Pt, found: 28.40% C, 4.91% H, 6.30% M, 46, 4% Pt. FAB-MS: 427 (M + H) < + & gt ; .
Příklad 9 cis-Ethylmalonáto-l-methyl-l,4-’butandiamino-platina (sloučenina č. 9)Example 9 cis-Ethylmalonate-1-methyl-1,4-butanediamine platinum (Compound No. 9)
V příkladu 4 se roztok 636 mg chloridu sodného rozpuštěného v 5 ml vody nahradí roztokem, který se získá rozpuštěním 480 mg ethylmalonové kyseliny v 7,08 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs, která se získá přidáním tohoto roztoku, se míchá dvě hodiny při teplotě 60 QC. Reakční směs se zahusti na 5 ml a ochladí na 0 °C. Výsledné bílé krystaly se odfiltrují, promyjí malým množstvím vody o teplotě o °c a ethanolem. Vysušením ve vakuu se získá sloučenina č. 9. Výtěžek: 576 mg. Analysa - vypočteno: 28,11 % C, 4,72 % H, 6,55 % N, 45,65 X Pt, nalezeno: 27,88 X C, 4,65 % H, 6,48 % N, 46,1 X Pt. FAB-MS: 427 (M + H)+.In Example 4, a solution of 636 mg of sodium chloride dissolved in 5 ml of water is replaced by a solution obtained by dissolving 480 mg of ethyl malonic acid in 7.08 ml of 1 N aqueous sodium hydroxide solution. The mixture that is obtained by adding this solution was stirred for two hours at 60 Q C. The reaction mixture was concentrated to 5 ml and cooled to 0 ° C. The resulting white crystals were filtered, washed with a little water at 0 ° C and ethanol. Drying in vacuo gave Compound 9. Yield: 576 mg. Analysis: calculated: 28.11% C, 4.72% H, 6.55% N, 45.65 X Pt, found: 27.88 XC, 4.65% H, 6.48% N, 46.1 X Pt. FAB-MS: 427 (M + H) < + & gt ; .
CS 273 618 82CS 273 618 82
Příklad 10 cis-Dichlor-l-ethyl-1,4-butandiamino-platina (sloučenina č- Ú0)Example 10 cis-Dichloro-1-ethyl-1,4-butanediamino-platinum (Compound No. 10)
V příkladu 1 se 2,12 g 1,4-butandiaminu nahradí 2,80 g 1-ethyl-l,4-butandiaminu. Získá se 10,90 g (výtěžek: 80,1 %) červenavě hnědých krystalů cis-dijod-l-ethyl-1,4-butandiaminoplatiny. Stejným způsobem jako v příkladu 1 až na to, že se použije 1 g tohoto produktu,In Example 1, 2.12 g of 1,4-butanediamine is replaced by 2.80 g of 1-ethyl-1,4-butanediamine. 10.90 g (yield: 80.1%) of reddish brown crystals of cis-diiodo-1-ethyl-1,4-butanediaminoplatin are obtained. In the same manner as in Example 1 except that 1 g of this product was used,
589 mg dusičnanu stříbrného a 620 mg chloridu sodného, se získají žluté krystaly sloučeniny č. 10. Výtěžek: 394 mg. Analysa - vypočteno: 13,86 % C, 4,22 % H, 7,33 % N, 51,04 % Pt, nalezeno: 18,99 % C, 4,50 % H, 7,55 % N, 50,1 % Pt. FAB-MS: 381 (M + H)+.589 mg of silver nitrate and 620 mg of sodium chloride gave yellow crystals of compound 10. Yield: 394 mg. Analysis: calculated: 13.86% C, 4.22% H, 7.33% N, 51.04% Pt, found: 18.99% C, 4.50% H, 7.55% N, 50%, 1% Pt. FAB-MS: 381 (M + H) < + & gt ; .
příklad 11 cis-Cyklobutan-1,1-dikarboxyláto-l-ethy1-1,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 11)Example 11 cis-Cyclobutane-1,1-dicarboxylate-1-ethyl-1,4-butanediamine platinum (Compound No. 11)
V příkladu 10 se roztok 620 mg chloridu sodného rozpuštěný v 5 ml vody nahradí roztokem získaným rozpuštěním 510 mg cyklobutan-dikarboxylové kyseliny v 6,90 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs, která se získá přidáním tohoto roztoku, se míchá dvě hodiny při teplotě 60 °C. Reakční směs se pak zahustí na 5 ml a ochladí na 0 °C. Výsledné bílé krystaly se odfiltrují, promyjí malým množstvím vody o teplotě 0 °C a ethanolem. Vysušením ve vakuu se získá sloučenina č. 11. Výtěžek: 342 mg. Analysa - vypočteno: 31,79 % C, 4,89 % H, 6,18 N, 43,03 Ž Pt, nalezeno: 31,53 % C, 4,71 % H, 6,36 % N, 42,6 % Pt. FAB-MS: 453 (M + H)+ In Example 10, a solution of 620 mg of sodium chloride dissolved in 5 ml of water is replaced by a solution obtained by dissolving 510 mg of cyclobutanedicarboxylic acid in 6.90 ml of 1 N aqueous sodium hydroxide solution. The mixture obtained by adding this solution was stirred at 60 ° C for two hours. The reaction mixture was then concentrated to 5 mL and cooled to 0 ° C. The resulting white crystals were filtered off, washed with a small amount of water at 0 ° C and ethanol. Drying in vacuo gave Compound (11). Yield: 342 mg. Analysis: calculated: 31.79% C, 4.89% H, 6.18 N, 43.03% Pt, found: 31.53% C, 4.71% H, 6.36% N, 42.6 % Pt. FAB-MS: 453 (M + H) < + & gt ;.
Příklad 12 cis-4-0xacyklohexan-l,1-dikarboxyláto-l-ethyl-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 12)Example 12 cis-4-Oxacyclohexane-1,1-dicarboxylate-1-ethyl-1,4-butanediamine platinum (Compound No. 12)
V příkladu 10 se roztok 620 mg chloridu sodného v 5 ml vody nahradí roztokem, který se získá rozpuštěním 616 mg 4-oxacyklohexan-l,1-dikarboxylové kyseliny v 7,08 ml IN roztoku hydroxidu sodného ve vodě. Směs, která se získá přidáním tohoto roztoku, se míchá dvě hodiny za teploty 60 °C. Reakční směs se zahustí na 5 ml a ochladí na 0°C. Výsledné bílé krystaly se odfiltrují, promyjí se malým množstvím vody o teplotě 0 °C a ethanolem. Vysušením ve vakuu se získá sloučenina č. 12. Výtěžek: 321 mg. Analysa - vypočteno: 32,30 % C, 5,00 % H, 5,79 % N, 40,35 % Pt, nalezeno: 32,5L % C, 5,12 % H, 6,01 % N, 39,2 % Pt. FAB-MS: 4B3 (M + H)+.In Example 10, a solution of 620 mg of sodium chloride in 5 ml of water is replaced by a solution obtained by dissolving 616 mg of 4-oxacyclohexane-1,1-dicarboxylic acid in 7.08 ml of 1 N sodium hydroxide solution in water. The mixture obtained by adding this solution was stirred at 60 ° C for two hours. The reaction mixture was concentrated to 5 mL and cooled to 0 ° C. The resulting white crystals were filtered off, washed with a small amount of water at 0 ° C and ethanol. Drying in vacuo gave Compound 12. Yield: 321 mg. Anal. Calcd: C, 32.30; H, 5.00; N, 5.79; Pt, 40.35. Found: C, 32.5; H, 5.12; N, 6.01; 2% Pt. FAB-MS: 4B3 (M + H) < + & gt ; .
Příklad 13 cis-Dichlor-2-methyl-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 13)Example 13 cis-Dichloro-2-methyl-1,4-butanediamine platinum (Compound No. 13)
V příkladu 1 se 2,13 g 1,4' butandiaminu nahradí 2,46 g 2-methyl-l,4-butandiaminu.In Example 1, 2.13 g of 1,4 'butanediamine is replaced by 2.46 g of 2-methyl-1,4-butanediamine.
Získá se tak 9,94 g (výtěžek: 74,9 %) červenavě hnědých krystalů cis-dijod-2-methyl-l,4butandiamino-platiny. Stejným způsobem jako v příkladu 1 až na to, že se použije 1 g tohoto produktu, 604 mg dusičnanu stříbrného a 636 mg chloridu sodného, se získá sloučenina č. 13 jako žluté krystaly. Výtěžek: 23S mg. Analysa - vypočteno: 16,31 % C, 3,83 % H, 7,61 N,9.94 g (yield: 74.9%) of reddish brown crystals of cis-diiodo-2-methyl-1,4-butanediamine platinum are obtained. In the same manner as in Example 1 except that 1 g of this product, 604 mg of silver nitrate and 636 mg of sodium chloride was used, Compound No. 13 was obtained as yellow crystals. Yield: 23S mg. Analysis - calculated: 16.31% C, 3.83% H, 7.61 N,
52,99 % Pt, nalezeno: 16,15 % C, 3,70 % H, 7,44 % N, 53,1 % Pt. FAB-MS: 367 (M + H)+.Found: C, 16.15; H, 3.70; N, 7.44; Pt, 53.1. FAB-MS: 367 (M + H) < + & gt ; .
Příklad 14 cis-Malonáto-2-methyl-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 14)Example 14 cis-Malonato-2-methyl-1,4-butanediamine platinum (Compound No. 14)
V příkladu 13 se roztok 636 mg chloridu sodného rozpuštěného v 5 ml vody nahradí roztokem, který se získá rozpuštěním 227 mg kyseliny malonové ve 4,36 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Výsledná směs, která se získá přidáním tohoto roztoku, se míchá dvě hodiny při teplotě 60 °C. Reakční směs se zahustí na 5 ml a ochladí na 0 °C. Výsledné bílé krystaly se odfiltrují, promyií malým množstvím vody o teplotě 0 DC a ethanolem. VysušenímIn Example 13, a solution of 636 mg of sodium chloride dissolved in 5 ml of water is replaced by a solution obtained by dissolving 227 mg of malonic acid in 4.36 ml of 1 N aqueous sodium hydroxide solution. The resulting mixture, obtained by adding this solution, was stirred at 60 ° C for two hours. The reaction mixture was concentrated to 5 mL and cooled to 0 ° C. The resulting white crystals were filtered, wash with a small amount of water at 0 C, D and ethanol. Drying
CS 273 618 B2 ve vakuu se získá sloučenina č. 14. Výtěžek: 125 mg. Analysa - vypočteno: 24,06 % C, 4,04 % H, 7,02 % N, 40,85 % Pt, nalezeno: 24,22 % C, 3,99 % H, 7,41 % N, 49,4 % Pt. FAB-MS: 399 (Μ + H ) + CS 273 618 B2 under vacuum gave Compound 14. Yield: 125 mg. Analysis: calculated: 24.06% C, 4.04% H, 7.02% N, 40.85% Pt, found: 24.22% C, 3.99% H, 7.41% N, 49%, 4% Pt. FAB-MS: 399 (M + H) < + >.
Příklad 15 cis-Cyklobutan-l,l-dikarboxyláto-2-methyl-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 15)Example 15 cis-Cyclobutane-1,1-dicarboxylate-2-methyl-1,4-butanediamine platinum (Compound No. 15)
Sloučenina č. 15 se získá jako bílé krystaly stejným způsobem jako v příkladu 14 až na to, že se roztok získaný rozpuštěním 227 mg kyseliny malonové ve 4,36 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného nahradí roztokem, který se získá rozpuštěním 523 mg cyklobutan-l,l-dikarboxylové kyseliny v 7,29 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Výtěžek: 131 mg. Analysa - vypočteno: 30,07 % C, 4,59 % H, 6,38 % N, 44,40 % Pt, nalezeno: 30,20 % C, 4,31 % H,Compound (15) was obtained as white crystals in the same manner as in Example 14 except that the solution obtained by dissolving 227 mg of malonic acid in 4.36 ml of 1 N aqueous sodium hydroxide solution was replaced by a solution obtained by dissolving 523 mg of cyclobutane. of 1,1-dicarboxylic acid in 7.29 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution. Yield: 131 mg. Analysis: calculated: 30.07% C, 4.59% H, 6.38% N, 44.40% Pt, found: 30.20% C, 4.31% H,
6,15 % N, 44,5 % Pt, FAB-MS: 439 (M + H)+.6.15% N, 44.5% Pt. FAB-MS: 439 (M + H) + .
Příklad 16 cis-4-0xacyklohexan-l,l-dikarboxyláto-2-methyl-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 16)Example 16 cis-4-Oxacyclohexane-1,1-dicarboxylate-2-methyl-1,4-butanediamine platinum (Compound No. 16)
Sloučenina č. 16 se získá stejným způsobem jako je to popsáno v příkladu 15 až na to, že se 523 mg cyklobutan-l,l-dikarboxylové kyseliny nahradí 632 mg 4-oxacyklohexan-l,1-dikarboxylové kyseliny. Výtěžek: 171 mg. Analysa - vypočteno: 30,71 % C, 4,72 % H, 5,97 % N, 41,56 % Pt, nalezeno: 30,28 % C, 4,BB % H, 6,10 % Ν', 42,0 % Pt. FAB-MS: 469 (M + H)+.Compound (16) was obtained in the same manner as described in Example 15 except that 523 mg of cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid was replaced with 632 mg of 4-oxacyclohexane-1,1-dicarboxylic acid. Yield: 171 mg. Analysis: calculated: 30.71% C, 4.72% H, 5.97% N, 41.56% Pt, found: 30.28% C, 4, BB% H, 6.10% Ν ', 42 , 0% Pt. FAB-MS: 469 (M + H) < + & gt ; .
Příklad 17 cis-Dimethylmalonáto-2-methyl-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 17)Example 17 cis-Dimethylmalonato-2-methyl-1,4-butanediamine platinum (Compound No. 17)
Sloučenina č. 17 se získá stejným způsobem jako je to popsáno v příkladu 15 až na to, že se místo 523 mg cyklobutan-l,l-dikarboxylové kyseliny použije 480 mg dimethylmalonové kyseliny. Výtěžek: 141 mg. Analysa - vypočteno: 28,11 % C, 4,72 % H, 6,56 % N, 45,65 %Pt, nalezeno: 27,80 % C, 4,52 % H, 6,26 % N, 45,4 % Pt. FAB-MS: 427 (M + H)+.Compound (17) was obtained in the same manner as described in Example 15 except that 480 mg of dimethyl malonic acid was used instead of 523 mg of cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid. Yield: 141 mg. Analysis: calculated: 28.11% C, 4.72% H, 6.56% N, 45.65% Pt, found: 27.80% C, 4.52% H, 6.26% N, 45, 4% Pt. FAB-MS: 427 (M + H) < + & gt ; .
Příklad 18 cis-Ethylmalonáto-2-methyl-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 18)Example 18 cis-Ethylmalonate-2-methyl-1,4-butanediamine platinum (Compound No. 18)
Sloučenina č. 18 se získá stejným způsobem jako je to popsáno v příkladu 15 až na to, že se 523 mg cyklobutan-l,l-dikárboxylové kyseliny nahradí 480 mg ethylmalOnové kyseliny. Výtěžek: 124 mg. Analysa - vypočteno: 28,11 % C, 4,72 % H, 6,56 % N, 45,65 % Pt, nalezeno: 27,60 % C, 4,91 % H, 6,10 % N, 45,2 % Pt. FAB-MS: 427 (M + H)+.Compound (18) was obtained in the same manner as described in Example 15 except that 523 mg of cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid was replaced with 480 mg of ethyl malonic acid. Yield: 124 mg. Analysis: calculated: 28.11% C, 4.72% H, 6.56% N, 45.65% Pt, found: 27.60% C, 4.91% H, 6.10% N, 45, 2% Pt. FAB-MS: 427 (M + H) < + & gt ; .
Příklad 19 cis-0ichlor-2,2-dimethyl-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 19)Example 19 cis-O-chloro-2,2-dimethyl-1,4-butanediamine platinum (Compound No. 19)
V příkladu 1 se 2,12 g 1,4-butandiaminu nahradí 2,80 g 2,2-dimethyl-l,4-butandiaminu. Získá se 11,20 g (výtěžek: 82,3 %) žlutavě hnědých krystalů cis-dijod-2,2-dimethyl-l,4butandiamino-platiny. Stejným způsobem jako v příkladu 1 až na to, že se používá 1 g tohoto produktu, 589 mg dusičnanu stříbrného a 620 mg chloridu sodného se získají žluté krystaly sloučeniny č. 19. Výtěžek: 283 mg. Analysa - vypočteno: 18,86 % C, 4,22 % H, 7,33 % N,In Example 1, 2.12 g of 1,4-butanediamine is replaced by 2.80 g of 2,2-dimethyl-1,4-butanediamine. 11.20 g (yield: 82.3%) of yellowish-brown crystals of cis-diiodo-2,2-dimethyl-1,4-butanediamine platinum are obtained. In the same manner as in Example 1 except that 1 g of this product, 589 mg of silver nitrate and 620 mg of sodium chloride were used, yellow crystals of compound 19 were obtained. Yield: 283 mg. Analysis calculated: C 18.86, H 4.22, N 7.33,
51,04 % Pt, nalezeno: 19,12 % C, 4,03 % H, 7,01 % N, 50, 8 % Pt. FAB-MS: 381 (M + H)+.51.04% Pt. Found: C 19.12%; H 4.03; N 7.01; 50.8% Pt. FAB-MS: 381 (M + H) < + & gt ; .
Příklad 20 cis-0xaláto-2,2-dimethyl-l,4-butadiamino-platina (sloučenina č. 20)Example 20 cis-0xalato-2,2-dimethyl-1,4-butadiamine platinum (Compound No. 20)
V příkladu 19 se roztok 620 mg chloridu sodného rozpuštěný v 5 ml vody nahradí roztokem 652 mg monohydrátu draselné soli kyseliny šíavelové rozpuštěného v 5 ml vody. Směs, která se získá přidáním tohoto roztoku, se míchá dvě hodiny za teploty 60 °c. Reakční směs se zahustíIn Example 19, a solution of 620 mg of sodium chloride dissolved in 5 ml of water is replaced by a solution of 652 mg of potassium oxalate monohydrate dissolved in 5 ml of water. The mixture obtained by adding this solution was stirred at 60 ° C for two hours. The reaction mixture was concentrated
CS 273 618 B2 na 5 ml a ochladí na 0°C. Výsledné bílé krystaly se odfiltrují, promyji malým množstvím vody o teplotě 0 °C a ethanolem. Vysušením ve vakuu se získá sloučenina č. 20. Výtěžek:CS 273 618 B2 to 5 ml and cooled to 0 ° C. The resulting white crystals were filtered, washed with a small amount of water at 0 ° C and ethanol. Drying under vacuum gave Compound (20).
448 mg. Analysa - vypočteno: 24,06 % C, 4,04 % H, 7,02 ϋ N, 48,85 % Pt. nalezeno: 23,99 % C, 4,11 % H, 6,86 Jí N, 49,3 % Pt. FAB-MS: 399 (M + H)+.448 mg. Analysis calculated: 24.06% C, 4.04% H, 7.02 N, 48.85% Pt. Found: 23.99% C, 4.11% H, 6.86% N, 49.3% Pt. FAB-MS: 399 (M + H) < + & gt ; .
Příklad 21 cis-Malonáto-2,2-dimethyl-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 21)Example 21 cis-Malonato-2,2-dimethyl-1,4-butanediamine platinum (Compound No. 21)
Sloučenina č. 21 se získá jako bílé krystalky stejným způsobem jako v příkladu 20 až na to, že se roztok 652 mg monohydrátu draselné soli kyseliny štavelové rozpuštěním 368 mg kyseliny malonové v 6,90 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Výtěžek: 331 mg. Analysa vypočteno: 26,15 % C, 4,39 % H, 6,78 % N, 47,20 % Pt, nalezeno: 26,5L % C, 4,55 % H, 6,41 N, 46,1 Jí Pt. FAB-MS: 413 (M + H) + .Compound (21) was obtained as white crystals in the same manner as in Example 20 except that a solution of 652 mg of oxalic acid monohydrate was dissolved by dissolving 368 mg of malonic acid in 6.90 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution. Yield: 331 mg. Analysis calculated: 26.15% C, 4.39% H, 6.78% N, 47.20% Pt, found: 26.5L% C, 4.55% H, 6.41 N, 46.1%. Pt. FAB-MS: 413 (M + H) < + & gt ; .
Příklad 22 cis-Cyklobutan-l,l-dikarboxyláto-2,2-dimethyl-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 22)Example 22 cis-Cyclobutane-1,1-dicarboxylate-2,2-dimethyl-1,4-butanediamine platinum (Compound No. 22)
Sloučenina č. 22 se získá jako bílé krystalky, jestliže se postupuje stejným způsobem jako je shora popsáno v příkladu 20 až na to, že se roztok 652 mg monohydrátu draselné soli kyseliny štavelové nahradí roztokem, který se získá rozpuštěním 510 mg cyklobutan-1,1dikarboxylové kyseliny v 6,90 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Výtěžek: 375 mg. Analysa - vypočteno: 31,79 % C, 4,89 % H, 6,18 Jí N, 43,03 % Pt, nalezeno, 31,81 Jí C,Compound No. 22 is obtained as white crystals by following the same procedure as described in Example 20 above, except that the solution of 652 mg of potassium oxalic acid monohydrate is replaced by a solution obtained by dissolving 510 mg of cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid. acid in 6.90 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution. Yield: 375 mg. Analysis calculated: 31.79% C, 4.89% H, 6.18% N, 43.03% Pt, found, 31.81% C,
5,01 % H, 6,36 % N, 43,2 % Pt. FAS-MS: 453 (M + H)+.H, 5.01; N, 6.36; Pt, 43.2. FAS-MS: 453 (M + H) < + & gt ; .
Příklad 23 cis-4-Oxacyklohexan-l,l-dikarboxyláto-2,2-dimethyl-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č.Example 23 cis-4-Oxacyclohexane-1,1-dicarboxylate-2,2-dimethyl-1,4-butanediamine platinum (compound no.
23)23)
Sloučenina č. 23 se získá jako bílé krystalky stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 20 až na to, že se roztok 652 mg monohydrátu draselné soli kyseliny štavelové v 5 ml vody nahradí roztokem, který se získá rozpuštěním 616 mg 4-oxacyklohexan-l,1-dikarboxylové kyseliny v 6,90 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Výtěžek: 326 mg. Analysa - vypočteno: 32,30 % C, 5,00 %H, 5,79 % N, 40,35 % Pt, nalezeno: 33,11 % C, 4,97 % H, 6,01 % N,Compound (23) is obtained as white crystals in the same manner as described in Example 20, except that a solution of 652 mg of oxalic acid potassium monohydrate in 5 ml of water is replaced by a solution obtained by dissolving 616 mg of 4-oxacyclohexane-1. Of 1-dicarboxylic acid in 6.90 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution. Yield: 326 mg. Analysis: calculated: 32.30% C, 5.00% H, 5.79% N, 40.35% Pt, found: 33.11% C, 4.97% H, 6.01% N,
39,8 % Pt. FAB-MS: 483 (M + H)+.39.8% Pt. FAB-MS: 483 (M + H) < + & gt ; .
Příklad 24 cis-Dimethylmalonáto-2,2-dimethyl-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 24)Example 24 cis-Dimethylmalonate-2,2-dimethyl-1,4-butanediamine platinum (Compound No. 24)
Sloučenina č. 24 se získá jako bílé krystalky stejným způsobem jako je shora popsáno v příkladu 20 až na to, že se roztok 652 mg monohydrátu draselné soli kyseliny štavelové rozpuštěné v 5 ml vody nahradí roztokem, který se připraví rozpuštěním 467 mg dimethylmalonové kyseliny v 6,90 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Výtěž ek: 407 mg. Analysa - vypočteno: 29,93 % C, 5,02 % H, 6,35 % N, 44,20 % Pt,nalezeno: 30,14 % C, 5,28 % H, 6,19 % N, 43,9 % Pt. FAB-MS: 441 (M + H)+.Compound (24) was obtained as white crystals in the same manner as described in Example 20 above except that a solution of 652 mg of oxalic acid potassium salt monohydrate dissolved in 5 ml of water was replaced by a solution prepared by dissolving 467 mg of dimethylmalonic acid in 6 90 ml of 1 N aqueous sodium hydroxide solution. Yield: 407 mg. Analysis: calculated: 29.93% C, 5.02% H, 6.35% N, 44.20% Pt, found: 30.14% C, 5.28% H, 6.19% N, 43, 9% Pt. FAB-MS: 441 (M + H) < + & gt ; .
Příklad 24 cis-Dichlor-1,l-dimethyl-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 25)Example 24 cis-Dichloro-1,1-dimethyl-1,4-butanediamine platinum (Compound No. 25)
V příkladu 1 se 2,12 g 1,4-butandiaminu nahradí 2,80 g 1,1,-dimethyl-1,4-butandiamlnu. Získá se tak 10,62 t (výtěžek: 78,0 %) červenavě hnědých krystalků cis-dijod-1,1-dimethyl1,4-butandiamino-platiny. Stejným způsobem jako v příkladu 1 az na to, že se použije 1 g tohoto produktu, 5Θ9 mg dusičnanu stříbrného a 620 mg chloridu sodného se získají žluté krystalky sloučeniny číslo 25. Výtěžek: 264 mg. Analysa - vypočteno: 18,86 % C, 4,22 % H,In Example 1, 2.12 g of 1,4-butanediamine is replaced by 2.80 g of 1,1, -dimethyl-1,4-butanediamine. Thus 10.62 t (yield: 78.0%) of reddish brown crystals of cis-diiodo-1,1-dimethyl-1,4-butanediamine platinum are obtained. In the same manner as in Example 1 except that 1 g of this product, 5-9 mg of silver nitrate and 620 mg of sodium chloride were used, yellow crystals of compound 25 were obtained. Yield: 264 mg. Analysis calculated: 18.86% C, 4.22% H,
7,33 % Ny 51,04 % Pt, nalezeno: 18,77 % C, 4,33 % H, 7,58 % N, 50,7 % Pt. FAB-MS: 381 (M + H>+ 7.33% Ny 51.04% Pt, found: C 18.77, H 4.33, N 7.58, Pt 50.7%. FAB-MS: 381 (M + H < + & gt ;)
CS 273 618 82CS 273 618 82
Příklad 25 cis-Dichlor-l.l-dimethyl-l.A-butandiamino-platina (sloučenina č. 25)Example 25 cis-Dichloro-1,1-dimethyl-1'-butanediamine platinum (Compound No. 25)
V příkladu 1 se 2,12 g 1,4-butandiaminu nahradí 2,80 g l,l-dimethyl-l,4-butandiaminu. Získá se tak 10,62 t (výtěžek: 78,0 %) červenavě hnědých krystalků cis-dijod-l,l-dimethyl1,4-butandiamino-platiny. Stejným způsobem jako v příkladu 1 až na to, že se použije 1 g tohoto produktu, 489 g dusičnanu stříbrného a 620 mg chloridu sodného se získají žluté krystalky sloučeniny číslo 25. Výtěžek: 264 mg. Analysa - vypočteno: 18,86 % C, 4,22 % H,In Example 1, 2.12 g of 1,4-butanediamine is replaced by 2.80 g of 1,1-dimethyl-1,4-butanediamine. Thus 10.62 t (yield: 78.0%) of reddish brown crystals of cis-diiodo-1,1-dimethyl-1,4-butanediamine platinum are obtained. In the same manner as in Example 1 except that 1 g of this product, 489 g of silver nitrate and 620 mg of sodium chloride were used, yellow crystals of compound 25 were obtained. Yield: 264 mg. Analysis calculated: 18.86% C, 4.22% H,
7,33 % N, 51,04 % Pt. nalezena: 18,77 % C, 4,33 % H, 7,58 % N, 50,7 % Pt. FAB-MS: 381 (M + H>+ 7.33% N, 51.04% Pt. Found:% C, 18.77;% H, 4.33;% N, 7.58. FAB-MS: 381 (M + H < + & gt ;)
Příklad 26 · cis-0xaláto-l,l-dimethyl-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 26)Example 26 · cis-0xalato-1,1-dimethyl-1,4-butanediamine platinum (Compound No. 26)
V příkladu 25 se roztok 620 mg chloridu sodného rozpuštěného v 5 ml vody nahradí roztokem 652 mg monohydrátu draselné soli kyseliny šíavelové rozpuštěné v 5 ml vody. Směs, která se získá přidáním tohoto roztoku, se míchá dvě hodiny při teplotě 60 °C. Reakční směs se pak zahustí na 5 ml a ochladí na 0°C. Výsledné bílé krystaly se odfiltrují, promyjí malým množstvím vody o teplotě 0 °C a ethanolem. Vysušením ve vakuu se získá sloučeninaIn Example 25, a solution of 620 mg of sodium chloride dissolved in 5 ml of water is replaced with a solution of 652 mg of potassium oxalate monohydrate dissolved in 5 ml of water. The mixture obtained by adding this solution was stirred at 60 ° C for two hours. The reaction mixture was then concentrated to 5 mL and cooled to 0 ° C. The resulting white crystals were filtered off, washed with a small amount of water at 0 ° C and ethanol. Drying in vacuo gave the compound
č. 26. Výtěžek: 433 mg. Analysa - vypočteno: 24,06 % C, 4,04 % H, 7,02 % N, 48,85 % Pt, nalezeno: 24,31 % C, 4,22 % H, 7,01 % N, 49,2 % Pt. FAB-MS; 399 (M + H)+.26. Yield: 433 mg. Analysis: calculated: 24.06% C, 4.04% H, 7.02% N, 48.85% Pt, found: 24.31% C, 4.22% H, 7.01% N, 49%, 2% Pt. FAB-MS; 399 (M + H) < + >.
Příklad 27 ; · - - - ;/ cis-Cyklobútan-l,l-dikarboxyláto-l,l-dimethyl-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 27)Example 27; · - - -, / cis-cyclobutane-l, l-dicarboxylato-l, l-dimethyl-l, 4-butanediamine platinum (Compound no. 27)
Sloučenina č. 27 se připraví jako bílé krystalky, jestliže se postupuje stejným .způsobem jako je shora uvedeno v příkladu 26 až na to, že se roztok 652 mg monohydrátu draselné soli kyseliny šíavelové rozpuštěné v 5 ml vody nahradí roztokem, který se získá rozluštěním 51o mg cyklobutan-l,l-dikarboxylové kyseliny v 6,90 ml ΙΝ-vodného roztoku hydroxidu sodného. Výtěžek: 207 mg. Analysa - vypočteno: 31,79 % C, 4,89 % H, 6,18 %. N, 43,03 % .Pt, nalezeno: 32,02 % C, 5,11 % H, 6,01 % N, 44,2 % Pt. FAB-MS: 453 (M + H)+.Compound (27) was prepared as white crystals by following the same procedure as described in Example 26 except that a solution of 652 mg of potassium oxalate monohydrate dissolved in 5 ml of water was replaced by a solution obtained by decomposition of 51 ° C. mg of cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid in 6.90 ml of ΙΝ-aqueous sodium hydroxide solution. Yield: 207 mg. Anal. Calcd: C 31.79, H 4.89, 6.18%. N, 43.03%. Pt. Found: C 32.02; H 5.11; N 6.01; Pt 44.2. FAB-MS: 453 (M + H) < + & gt ; .
Příklad 28 cis-0imethylmalonáto-l,l-dimethyl-l,4-butamdiamino-platina (sloučenina č. 28)Example 28 cis-O-dimethylmalonate-1,1-dimethyl-1,4-butamdiamino-platinum (Compound No. 28)
Sloučenina č. 28 se získá jako bílé krystalky stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 27 až na to, že se 510 mg cyklobutan-l,l-dikarboxylové kyseliny nahradí 467 mg dimethylmalonové kyseliny. Výtěžek: -337 mg. Analysa - vypočteno: 29,93 % C, 5,02 % H, 6,35 % N, 44,20 % Pt, nalezeno: 30,22 % C, 5,36 % H, 6,10 % N, 43,4 % Pt. FAB-MS: 441 (M + H)+.Compound No. 28 was obtained as white crystals in the same manner as described in Example 27 except that 510 mg of cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid was replaced with 467 mg of dimethyl malonic acid. Yield: -337 mg. Analysis: calculated: 29.93% C, 5.02% H, 6.35% N, 44.20% Pt, found: 30.22% C, 5.36% H, 6.10% N, 43, 4% Pt. FAB-MS: 441 (M + H) < + & gt ; .
Příklad 29 cis-Dichlor-2-ethyl-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 29)Example 29 cis-Dichloro-2-ethyl-1,4-butanediamine platinum (Compound No. 29)
V příkladu 1 se 2,12 g 1,4-butandiaminu nahradí 2,80 g 2-ethyl-l,4-butandiaminu.In Example 1, 2.12 g of 1,4-butanediamine is replaced by 2.80 g of 2-ethyl-1,4-butanediamine.
Získá se tak 10,32 t (výtěžek: 75,8 S) červenavě hnědých krystalů cis-dijod-2-ethyl-l,4butandiamino-platiny. Stejným způsobem jako v příkladu 1 až na to, že se použije 1 g tohoto produktu, 589 mg dusičnanu stříbrného a 620 mg chloridu sodného se získají žluté krystalky sloučeniny č. 29, výtěžek: 257 mg. Analysa - vypočteno: 18,86 % C, 4,22 % H, 7,33 % N, 51,04 % Pt, nalezeno: 19,00 % C, 4,35 % H, 7,16 % N, 51,0 % Pt. FAB-MS: 381 (M + H)+.10.32 t (yield: 75.8 S) of reddish brown crystals of cis-diiodo-2-ethyl-1,4-butanediamine platinum are obtained. In the same manner as in Example 1 except that 1 g of this product, 589 mg of silver nitrate and 620 mg of sodium chloride were used, yellow crystals of compound 29 were obtained, yield: 257 mg. Analysis: calculated: 18.86% C, 4.22% H, 7.33% N, 51.04% Pt, found: 19.00% C, 4.35% H, 7.16% N, 51%, 0% Pt. FAB-MS: 381 (M + H) < + & gt ; .
Příklad 30 cis-0xaláto-2-ethyl-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 30)Example 30 cis-0xalato-2-ethyl-1,4-butanediamine platinum (Compound No. 30)
V příkladu 29 se roztok 620 mg chloridu sodného rozpuste ného v 5 ml vody nahradí roztokem 652 mg monohydrátu draselné soli kyseliny šíavelové rozpuštěného v 5 ml vody. Směs,In Example 29, a solution of 620 mg of sodium chloride dissolved in 5 ml of water is replaced by a solution of 652 mg of potassium oxalate monohydrate dissolved in 5 ml of water. Mixture,
CS 273 618 B2 která se získá přidáním tohoto roztoku, se míchá dvě hodiny při teplotě 60 °C. Reakční směs se zahustí na 5 ml a ochladí na 0 °C. Výsledné bílé krystaly se odfiltrují, promyjí malým množstvím vody při teplotě vody 0 °C a ethanolem. Vysušením ve vakuu se získá sloučenina č.CS 273 618 B2 obtained by adding this solution is stirred at 60 ° C for two hours. The reaction mixture was concentrated to 5 mL and cooled to 0 ° C. The resulting white crystals were filtered, washed with a little water at 0 ° C and ethanol. Drying in vacuo affords Compound (1).
30. Výtěžek: 428 mg. Analysa - vypočteno: 24,06 % C, 4,04 % H, 7,02 % N, 48,85 % Pt, nalezeno: 24,33 % C, 4,17 % H, 6,96 % N, 48,5 % Pt. FAB-MS: 399 (M + H) + .30. Yield: 428 mg. Analysis: calculated: 24.06% C, 4.04% H, 7.02% N, 48.85% Pt, found: 24.33% C, 4.17% H, 6.96% N, 48%, 5% Pt. FAB-MS: 399 (M + H) < + & gt ; .
Příklad 31 cis-Malonáte-2-ethyl-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 31)Example 31 cis-Malonate-2-ethyl-1,4-butanediamine platinum (Compound No. 31)
Sloučenina č. 31 se získává stejným způsobem jako je to popsáno v příkladu 30 až na to, že se roztok 652 mg monohydrátu draselné soli kyseliny šíavelové rozpuštěné v 5 ml vody nahradí roztokem, který se připraví rozpuštěním 368 mg malonové kyseliny v 6,90 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Výtěžek: 280 mg. Analysa - vypočteno: 26,15 % C, 4,39 % H,Compound No. 31 was obtained in the same manner as described in Example 30 except that a solution of 652 mg of potassium oxalate monohydrate dissolved in 5 ml of water was replaced by a solution prepared by dissolving 368 mg of malonic acid in 6.90 ml. 1 N aqueous sodium hydroxide solution. Yield: 280 mg. Analysis calculated: 26.15% C, 4.39% H,
6,78 % N, 470,20 % Pt, nalezeno: 26,53 % C, 4,50 % H, 6,59 % N, 46,1 % Pt. FAB-MS: 413 (Μ + h)N, 6.78; Pt, 470.20. Found: C, 26.53; H, 4.50; N, 6.59; Pt, 46.1. FAB-MS: 413 (M + H)
Příklad 32 cis-Cyklobutan-l,l-dikarboxyláto-2-ethyl-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 32)Example 32 cis-Cyclobutane-1,1-dicarboxylate-2-ethyl-1,4-butanediamine platinum (Compound No. 32)
Sloučenina č. 32 se získává stejným způsobem jako je to popsáno v příkladu 31 až na to, že se 368 mg malonové kyseliny nahradí 510 mg cyklobutan-1,1-dikarboxylové kyseliny. Výtěžek: 451 mg. Analysa - vypočteno: 31,79 % C, 4,67 % H, 6,22 % N, 42,1 % Pt. FAB-hmotové spektrum: 453 (M + H)+.Compound No. 32 was obtained in the same manner as described in Example 31 except that 368 mg of malonic acid was replaced with 510 mg of cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid. Yield: 451 mg. Anal. Calcd: C 31.79, H 4.67, N 6.22, Pt 42.1. FAB-MS: 453 (M + H) @ + .
Příklad 33 cis-Dimethylmalonáto-2-ethyl-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 33)Example 33 cis-Dimethylmalonato-2-ethyl-1,4-butanediamine platinum (Compound No. 33)
Sloučenina č. 33 se připravuje stejným zp na to, že se 368 mg kyseliny imalonové nahradí 361 mg. Analysa - vypočteno: 29,93 « C, 5,02 % 5,18 % H, 6,19 5S M, 45,2 % Pt. Výtěžek: 361 mgCompound No. 33 was prepared in the same manner, replacing 368 mg of imalonic acid with 361 mg. Anal. Calcd: 29.93 ° C, 5.02% H 5.18%, 6.19 5S M, 45.2% Pt. Yield: 361 mg
Fyzikální charakteristiky sloučenin podlePhysical characteristics of the compounds according to
Tabulka 1Table 1
Sloučenina č. Rozpustnost ve vodě (mg/ml) sobem jako je shora uvedeno v příkladu 31 až 467 mg dimethylmalonové kyseliny. Výtěžek:Compound No. Water solubility (mg / ml) as described above in Example 31 to 467 mg of dimethyl malonic acid. Yield:
H, 6,35 % N, 44,20 % Pt, nalezeno: 30,14 % C, FAB-hmotové spektrum: 441 (M + H)+.H, 6.35% N, 44.20% Pt. Found: C 30.14%. FAB-MS: 441 (M + H) + .
tohoto vynálezu jsou uvedeny v tabulce 1.of the present invention are shown in Table 1.
IČ absorpční spektrum (cab N - H C = 0IR absorption spectrum (cab
CS 273 618 B2CS 273 618 B2
podle vynálezu ve vodě rozpouštějí rychle. Jestliže se sloučeniny podle vynálezu používají jako injekce, mohou se krystaly sloučenin podle vynálezu rozpouštět ve vodě před podáváním. Výsledné roztoky se pak mohou podávat ihned po rozpuštění.according to the invention dissolve rapidly in water. When the compounds of the invention are used as injections, the crystals of the compounds of the invention may be dissolved in water prior to administration. The resulting solutions can then be administered immediately after reconstitution.
Protinádorová aktivity sloučenin podle vynálezu jsou popsány v experimentálních příkladech.The antitumor activities of the compounds of the invention are described in the experimental examples.
Experimentální příklad 1 .Experimental Example 1.
Test inhibice růstu kultivovaných buněk myší leukemie L121D (Způsob testu)·L121D Mouse Leukemia Growth Cell Growth Inhibition Test (Test Method) ·
Buňky myší leukemie L1210 se kultivují v mediu RPHI 1640, které obsahuje 10 % fetálního telecího sera. Procento inhibice růstu se vypočte z počtu buněk v případě přidání každé sloučeniny a v případě testování bez přidání sloučenin. Hodnota IC^g (koncentrace, při níž je růst inhibován z 50 %) se získá z grafu vynesením koncentrace sloučeniny a procent inhibice na logaritmický papír. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.L1210 mouse leukemia cells are cultured in RPHI 1640 medium containing 10% fetal calf serum. The percentage of growth inhibition is calculated from the number of cells for each compound addition and for the non-compound test. The IC 50 (concentration at which growth is inhibited by 50%) is obtained from the graph by plotting compound concentration and percent inhibition on logarithmic paper. The results are shown in Table 2.
Tabulka 2Table 2
CS 273 618 B2CS 273 618 B2
podá 6 mg/kg cis-platiny. Po pěti dnech se jejich nádorové báňky naočkují do abdominálních kavit jiných myších samic CDF^ a zopakuje se stejné léčení cis-platinou. Opakováním tohoto postupu se získají nádorové buňky resistentní na cis-platinu. Za použití těchto buněk se provede stejný test aktivity inhibice růstu jako v experimentálním příkladu 1. Získá se tak ICjg pro nádorové buňky resistentní na cis-platinu (dále označený jako ICjgR). Pak se vypočte poměr tohoto IC^gR k IC^g pro nádorové buňky, které nemají resistenci na cis-platinu (tj. ICjgR/ICjg). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.administered 6 mg / kg cisplatin. After five days, their tumor flasks are inoculated into the abdominal cavities of other female CDF? Mice and the same cisplatin treatment is repeated. By repeating this procedure, cisplatin-resistant tumor cells are obtained. Using these cells, the same growth inhibitory activity assay was performed as in Experimental Example 1. This gave ICg for cis-platin resistant tumor cells (hereinafter referred to as ICgR). The ratio of this IC 50 / IC 50 for tumor cells that do not have cisplatin resistance (i.e. IC 50 / IC 50) is then calculated. The results are shown in Table 3.
Tabulka 3Table 3
ICjgR/ICjgICjgR / ICjg
Sloučenina č. nádorová buňka L1210 nádorová buňka P38S cis-platinaCompound No. L1210 tumor cell cisplatin P38S tumor cell
11,4 10,711,4 10,7
3,1? 3,263.1? 3.26
Jak je z tabulky 3 zřejmé, sloučeniny podle vynálezu vykazují inhibici aktivity také na růst nádorových buněk resistentních na cis-platinu v nízkých koncentrací!).As can be seen from Table 3, the compounds of the invention also show an inhibition of activity on the growth of cisplatin-resistant tumor cells at low concentrations!).
CS 273 618 82CS 273 618 82
Experimentální příklad 3 •Test protinádorová aktivity na myší leukémii L1210 in vivo (Způsob testu)Experimental Example 3 • In vivo anti-tumor activity assay for L1210 murine leukemia (Test Method)
Do abdominálních kavit 6 týdnů starých myších samic CDF^ se naočkuje 1.10 buněk myší leukemie L1210. Od dalšího dne se jim intraperitoneálně podává sloučenina podle vynálezu jednou denně po 5 po sobě následujících dnů. Myším ze skupiny, jimž se nepodává žádná slou cenina (kontrolní skupina), se stejným způsobem podává fyziologický solný roztok. Změří se průměrná doba přežití skupiny, které byla podána sloučenina, a kontrolní skupiny (skupiny jsou označené zkratkami T pro testovanou skupinu a C pro kontrolní skupinu). Z následující rovnice se vypočte poměr T/C v procentech (T/C.100):1.10 cells of L1210 mouse leukemia cells were seeded into abdominal cavities of 6 week old female CDF? Mice. From the next day, the compounds of the invention are administered intraperitoneally once daily for 5 consecutive days. Mice from the no-compound group (control group) are treated physiologically with saline. The average survival time of the compound-treated group and the control group is measured (the groups are denoted by T for the test group and C for the control group). Calculate the T / C ratio (T / C.100) from the following equation:
průměrná doba přežití skupiny léčené _ sloučeninou podle vynálezu_ průměrná doba přežiti kontrolní skupinythe mean survival time of the group treated with the compound of the invention the mean survival time of the control group
Jestliže během testu kterákoliv myš zemřela díky akutní toxicitě podané sloučeniny, vy počte se konvenčním způsobem 50 % lethální dávka (LDgg). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4 V tabulce 4 max (T/C) znamená maximální hodnotu T/C a optimální dávka (opt. dávka) znamená takové množství podané, které poskytne .max (T/C), tj. optimální podané množství.If during the test any mouse died due to the acute toxicity of the administered compound, a 50% lethal dose (LDgg) is calculated conventionally. The results are shown in Table 4. In Table 4, max (T / C) means the maximum value of T / C and the optimal dose (opt. Dose) means the amount delivered to give max (T / C), i.e., the optimum amount administered.
Tabulka 4Table 4
Sloučenina č. max (T/C) opt.dávka (mg/kg) LD5Q (mg/kg)Compound No. max (T / C) Optical Dose (mg / kg) LD 5Q (mg / kg)
CS 273 610 B2CS 273 610 B2
Jak je zřejmé z tabulky 4, sloučeniny podle tohoto vynálezu mají účinnost spočívající v prodloužení života myší, jimž byly naočkovány buňky myší leukemie L1210.As can be seen from Table 4, the compounds of the invention have the efficacy of prolonging the life of mice inoculated with L1210 mouse leukemia cells.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají také účinky spočívající v prodloužení života myší jímž byly naočkovány jiné nádorové buňky než buňky myší leukemie L1210. Tyto účinky budou vysvětleny v experimentálním příkladu 4 na sloučenině o. 15 jako příkladu.The compounds of the invention also have the effect of prolonging the life of mice by which tumor cells other than L1210 mouse leukemia cells were inoculated. These effects will be explained in Experimental Example 4 on Compound No. 15 as an example.
Experimentální příklad 4Experimental Example 4
Test protinádorově účinnosti na různé nádoby in vivo (Způsob textu)Antitumor efficacy test on various vessels in vivo
Oo abdominálních kavit 6 týdnů starých myších samic CDF^ se naočkuje 1.10^ buněk myší leukemie P 388. Od příštího dne se intraperitoneálně jednou denně po pět následujících dnů podává sloučenina č. 15. Vedle tobose do abdominálních kavit myších samců BDF, naočkuje z ·*·O abdominal cavities of 6 week old female CDF ^ mice are inoculated with 1.10 ^ cells of P388 leukemia mice. From the next day, compound # 15 is administered intraperitoneally once daily for five consecutive days. ·
1.10 buněk myšího plicniho rakovinového Lewisova plicního sarkonu (LL). Od příštího dne se intraperitoneálně jednou denně po pět po sobě následujících dnů podává sloučenina č. 15 Vedle toho se do strany těla myších samic C578L/6 podkožně naočkuje 1.10^ buněk myšího fibrosarkomu M5Q76. Dd příštího dne se intraperitoneálně podává sloučenina č. 15. Vedle toho se do abdominálních kavit myších samic CDF^ naočkuje 1.10S buněk myší rakoviny trakčníku (trakčník 26). Od následujícího dne se intraperitoneálně podává sloučenina číslo 15. Kontrolním skupinám (tj. skupinám, které nejsou léčeny sloučeninou podle vynálezu) se podává fyziologický solný roztok.1.10 mouse lung cancer Lewis lung sarcoma (LL) cells. From the next day, Compound No. 15 is administered intraperitoneally once daily for five consecutive days. In addition, 1.10 µl of M5Q76 mouse fibrosarcoma cells are subcutaneously inoculated into the body of female C578L / 6 mice. Next day, compound No. 15 is administered intraperitoneally. In addition, 1.10 S mouse colon cancer cells (colon 26) are inoculated into the abdominal cavities of female CDF? Mice. From the following day, compound number 15 is administered intraperitoneally. Control groups (i.e., groups not treated with the compound of the invention) are administered physiological saline.
Střední hodnoty (střední doby přežití) se vypočtou z dob přežití skupiny léčené sloučeni nou podle vynálezu a kontrolní skupiny. Pomocí těchto hodnot se vypočte poměr T/C v procentech podle následující rovnice:Mean values (mean survival times) are calculated from the survival times of the group treated with the compound of the invention and the control group. Using these values, calculate the T / C ratio in percent according to the following equation:
střední doba přežití skupiny léčené sloučeninou podle vynálezuthe mean survival time of the group treated with the compound of the invention
T/C = --- . 100 střední doba přežití kontrolní skupinyT / C = ---. 100 mean survival time of the control group
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5.The results are shown in Table 5.
Tabulka 5Table 5
Protinádorová účinnost sloučeniny číslo 15 na různé nádorové buňkyThe anti-tumor activity of Compound No. 15 on various tumor cells
Typ nádorové buňky max (T/C) opt.dávka (mg/kg)Tumor cell type max (T / C) opt. Dose (mg / kg)
P38S 260 32P38S 260 32
LL 222 32LL 222 31
M5Q76 152 16 trakčník 26 198 32M5Q76 152 16 wheelbarrow 26 198 32
Jak je z tabulky 5 zřejmé, sloučeniny podle tohoto vynálezu mají význačnou účinnost spočívající v prodlužování života myší, kterým byly naočkovány různé nádorové buňky.As can be seen from Table 5, the compounds of the present invention have significant efficacy in prolonging the life of mice inoculated with various tumor cells.
V následujícím experimentálním příkladu bude popsána renální toxicita sloučenin podle vynálezu.In the following experimental example, the renal toxicity of the compounds of the invention will be described.
CS 273 618 B2CS 273 618 B2
Experimentální příklad 5Experimental example 5
Test renální toxicity (Způsob testu)Renal Toxicity Test (Test Method)
Sloučenina se intraperitoneálně podává 6 týdnů starým myším samcům CDF^. Po 4 dnech se shromáždí jejich krev pro měření močovinového dusíku v krvi (hodnota BUN). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 6. Optimální dávka cis-platiny byla 4 mg/kg podle způsobu testu z příkladu 3, ale ve shora uvedeném testu renální toxicity je hodnota BUN daleko vyšší než normální hodnota (30 mg/kg nebo méně), jestliže se cis-platina podává ve čtyřnásobku optimální dávky Na základě tohoto faktu, jak je uvedeno v tabulce 6, se podává sloučenina podle vynálezu v tomto experimentálním příkladu ve čtyřnásobku optimální dávky získané v experimentálním příkladu 3 nebo ve větším množství. Pojem poměr tělesné hmotnosti v tabulce 6 znamená poměr tělesné hmotnosti po 4 dnech od podání k tělesné hmotnosti v den podání.The compound is administered intraperitoneally to 6 week old male CDF? Mice. After 4 days, their blood is collected to measure blood urea nitrogen (BUN value). The results are shown in Table 6. The optimal cisplatin dose was 4 mg / kg according to the test method of Example 3, but in the above renal toxicity test, the BUN value is far higher than normal (30 mg / kg or less) when cis-platinum administered at four times the optimum dose Based on this, as shown in Table 6, the compound of the invention is administered in this experimental example at four times the optimum dose obtained in Experimental Example 3 or greater. The term body weight ratio in Table 6 means the ratio of body weight after 4 days of administration to body weight on the day of administration.
Tabulka 6Table 6
Jak je zřejmé z tabulky 6, hodnota BUN získaná při podávání sloučeniny podle vynálezu je mnohem nižší než hodnota získaná při podávání komerčně dostupné cis-platiny a.blíží se hodnotě, která se získá při podávání fyziologického solného roztoku. To znamená, že sloučeniny podle vynálezu mají velmi rfízkou renálnf toxicitu. Sloučeniny podle vynálezu se mo19As can be seen from Table 6, the BUN value obtained when administering a compound of the invention is much lower than the value obtained when administering commercially available cisplatin and is close to the value obtained when administering physiological saline. That is, the compounds of the invention have very low renal toxicity. The compounds of the invention can be used
CS 273 610 B2 hou tedy používat jako protinádorová činidla s velmi nízkou renální toxicitou. Vzhledem k těmto vlastnostem a vzhledem k vysoké rozpustnosti ve vodě se sloučeniny podle vynálezu, jestliže se podávají intravenosní injekcí, mohou podávat nikoliv kontinuálně, ale bolizpúsobem.Thus, they can be used as antitumor agents with very low renal toxicity. Because of these properties and because of their high solubility in water, the compounds of the invention, when administered by intravenous injection, can be administered not continuously, but in a bolus fashion.
Některé ze sloučenin podle vynálezu mají (jako ligand) diamin s asymetrickým atomem uhlíku. Takové aminy se opticky štěpí za vzniku optických isomerů. Použitím těchto isomerů jako ligandu byly synthetisovány příslušné komplexy a ty byly dále testovány. Tyto synthesy a testy budou popsány na sloučenině č. 15 (která je zde použita jako!příklad) v příkladech a v experimentálních příkladech.Some of the compounds of the invention have (as a ligand) a diamine with an asymmetric carbon atom. Such amines are optically resolved to form optical isomers. Using these isomers as ligands, the respective complexes were synthesized and tested further. These syntheses and assays will be described in Compound No. 15 (which is used herein as an example) in the Examples and Experimental Examples.
Příklad 34Example 34
R-2-Methyl-l,4-butandiamin g R-3-methyladipové kyseliny se přidá ke směsi 200 g koncetrované kyseliny sirové a 320 ml benzenu. Směs se vodní lázní zahřívá na teplotu 45 °C, aby se rozpustila 3-methyladipová kyselina. K tomuto roztoku se postupně přidá 56 g azidu sodného a směs se nechá reagovat při 45 až 50 °C. Po skončení přidávání se v míchání pokračuje 10 minut. K reakční směsi se pak přikape nasycený roztok, který obsahuje 200 g hydroxidu sodného. Výsledná sraženina síranu sodného se odfiltruje a benzenová fáze z filtrátu se oddělí. Vodná fáze z filtrátu se extrahuje 500 ml benzenu, 500 ml etheru a konečně 500 ml chloroformu čtyřikrát. Všechny extrakty se spolu spojí a vysuší nad bezvodným síranem sodným. Síran sodný se odfiltruje. Filtrát se zahustí na rotačním odpařováku. Koncentrát se předestiluje ve vakuu. Získá se tak R-2-methyl-l,4-butandiamin, Výtěžek: 6,92 g (výtěžek: 27,1 %). Teplota varu:R-2-Methyl-1,4-butanediamine g of R-3-methyladipic acid was added to a mixture of 200 g of concentrated sulfuric acid and 320 ml of benzene. The mixture was heated to 45 ° C with a water bath to dissolve the 3-methyladipic acid. To this solution was gradually added 56 g of sodium azide and the mixture was allowed to react at 45-50 ° C. After the addition was complete, stirring was continued for 10 minutes. A saturated solution containing 200 g of sodium hydroxide is then added dropwise to the reaction mixture. The resulting sodium sulfate precipitate is filtered off and the benzene phase is separated from the filtrate. The aqueous phase from the filtrate was extracted with 500 ml of benzene, 500 ml of ether and finally 500 ml of chloroform four times. All extracts were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off. The filtrate is concentrated on a rotary evaporator. The concentrate was distilled under vacuum. There was thus obtained R-2-methyl-1,4-butanediamine, Yield: 6.92 g (Yield: 27.1%). Boiling point:
°C/4 kPa. Čistota : 99,3 %. Optická čistota: 100 %. Čistota a optická čistota v tomto a v následujícím příkladu byla stanovována plynovou chromatografií, měřením optické rotace a podobnými způsoby.° C / 4 kPa. Purity: 99.3%. Optical purity: 100%. Purity and optical purity in this and the following example were determined by gas chromatography, optical rotation measurement, and the like.
Příklad 35Example 35
Isolace optických isomerů 2-methyl-l,4-butandiaminu optickým štěpenímIsolation of optical isomers of 2-methyl-1,4-butanediamine by optical resolution
2-Methyl-l,4-butandiamin se opticky rozštěpí tak, že se převede na sůl s dibenzolvinnou kyselinou a vzniklá sůl se rekrystaluje (optické isomery mají různé rozpustnosti). R-2-Methyl-l,4-butandiamin se získá pomocí (-)-dibenzoylvinné kyseliny a S-2-methyl-l,4butandiamín se získá pomocí (+)-dibenzoylvinné kyseliny. Výtěžky štěpení, čistoty a optické čistoty obou isomerů 2-methyl-l,4-butandiaminu jsou uvedeny v tabulce 7.The 2-methyl-1,4-butanediamine is resolved by conversion to the dibenzolvinic acid salt and the resulting salt recrystallized (optical isomers having different solubilities). R-2-Methyl-1,4-butanediamine is obtained with (-) - dibenzoyltartaric acid and S-2-methyl-1,4-butanediamine is obtained with (+) - dibenzoyltartaric acid. The yields of resolution, purity and optical purity of the two isomers of 2-methyl-1,4-butanediamine are shown in Table 7.
Tabulka 7 výtěžek štěpní'(%) čistota (%) optická čistotat (%)Table 7 Fission yield (%) Purity (%) Optical purity (%)
R-isomerR-isomer
S-isomerS-isomer
57,8 100 98,657.8 100 98.6
51,4 100 98,851.4 100 98.8
Z optických isomerů získaných v příkladech 34 a 35 se stejným způsobem jako v příkladu 15 připraví cis-cyklobutan-1,l-dikarboxyláto-R-2-methyl-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 15R) a cis-cyklobutan-1,l-dikarboxyláto-S-2-methyl-l,4-butandiamino-platina (slou čenina č. 15S). V tabulce 8 jsou uvedeny výtěžky synthesy a elementární analysy těchto komplexů synthetisovaných z tetrachlorplatnatanu draselného, v tabulce 9 jsou pak uvedeny jejich fyzikální vlastnosti. Hodnoty (M + H)+ komplexů měřené FAB-hmotovou spektrometrií jsou u obou komplexů 439.From the optical isomers obtained in Examples 34 and 35, cis-cyclobutane-1,1-dicarboxylate-R-2-methyl-1,4-butanediamine platinum (Compound No. 15R) and cis-cyclobutane were prepared in the same manner as in Example 15. -1,1-dicarboxylate-S-2-methyl-1,4-butanediamine platinum (Compound No. 15S). Table 8 shows the synthesis yields and elemental analyzes of these complexes synthesized from potassium tetrachloroplatinate, and Table 9 shows their physical properties. The values of (M + H) + complexes measured by FAB-mass spectrometry are 439 for both complexes.
CS 273 618 B2CS 273 618 B2
Tabulka 8Table 8
Sloučenina č. Synthesa výtěžek (%)Compound No. Synthesa yield (%)
Elementární analysa (%)Elemental analysis (%)
C Η N PtC Η N Pt
15R 24,615R 24,6
1RS 23,11RS 23,1
29,98 4,43 6,22 44,829.98 4.43 6.22 44.8
30,21 4,37 6,36 45,030.21 4.37 6.36 45.0
Tabulka 9Table 9
Sloučenina č.Compound No.
Rozpustnost ve vodě (mg/ml)Water solubility (mg / ml)
-I-AND
IC absorpční spektrum (cm ) N-H C=0IC absorption spectrum (cm) N-H C = O
15R větší než 1515R greater than 15
15S větší než 1515S greater than 15
3200-31253200-3125
3210-31303210-3130
1700-16201700-1620
1700-16201700-1620
Optické isomery 15R a 15S byly testovány stejným způsobem jako je shora uvedeno v experimentálním příkladu 1 a v experimentálním příkladu 3. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 10The 15R and 15S optical isomers were tested in the same manner as described above in Experimental Example 1 and Experimental Example 3. The results are shown in Table 10.
Tabulka 10Table 10
Optické isomery 15R a 15S byly testovány také způsobem popsaným v experimentálním příkladu 4. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 11.The 15R and 15S optical isomers were also tested as described in Experimental Example 4. The results are shown in Table 11.
Tabulka 11Table 11
Optické isomery 15R a 15S byly testovány stejným testem renální toxicity jako je uvedeno v experimentálním příkladu 5.,Výsledky jsou uvedeny v tabulce 12. Množství každé podávané sloučeniny bylo čtyřikrát vyšší než optimální dávka uvedená v tabulce 10.The 15R and 15S optical isomers were tested in the same renal toxicity assay as shown in Experimental Example 5. The results are shown in Table 12. The amount of each compound administered was four times higher than the optimal dose shown in Table 10.
CS 273 618 B2 hodnota BUN (mg/dl)CS 273 618 B2 BUN value (mg / dl)
Tabulka 12Table 12
Sloučenina č.Compound No.
podávané množství (mg/kg) poměr tělesné hmotnostiamount administered (mg / kg) body weight ratio
158158
15S15S
128128
128128
0,710.71
0,900.90
Oak je ze shora uvedených experimentálních výsledků zřejmé, jak sloučenina 15R tak i sloučenina 15S je značně rozpustná ve vodě, obě mají vynikající protinádorová účinky na růz né nádorové buňky a mají velmi nízkou renální toxicitu.Oak shows from the above experimental results that both 15R and 15S are highly water-soluble, both have excellent antitumor effects on various tumor cells and have very low renal toxicity.
Příklad 36 (Sloučenina č. 5)Example 36 (Compound No. 5)
V příkladu 4 se roztok 636 mg chloridu sodného rozpuštěný v 5 ml vody nahradí roztokem 343 mg dihydrátu kyseliny štavelové rozpuštěného v 5 ml vody. Směs, která se získá přidáním tohoto roztoku, se míchá 24 hodin za teploty 40 °C. Reakčni směs se zahustí na 5 ml a ochladí na 0 °C. Výsledné bílé krystaly se odfiltrují, promyjí malým množstvím vody o tep lotě 0 °C a ethanolem. Vysušením ve vakuu se získá sloučenina č. 5. Tato sloučenina poskytla stejné údaje při analyse jako sloučenina číslo 5 z příkladu 5.In Example 4, a solution of 636 mg of sodium chloride dissolved in 5 ml of water is replaced by a solution of 343 mg of oxalic acid dihydrate dissolved in 5 ml of water. The mixture obtained by adding this solution was stirred at 40 ° C for 24 hours. The reaction mixture was concentrated to 5 mL and cooled to 0 ° C. The resulting white crystals were filtered off, washed with a small amount of water at 0 ° C and ethanol. Drying in vacuo gave Compound # 5. This compound gave the same analytical data as Compound # 5 of Example 5.
Příklad 37 (Sloučenina č. 4)Example 37 (Compound No. 4)
V příkladu 4 se roztok 604 mg dusičnanu stříbrného rozpuštěného v 10 ml vody nahradí roztokem 560 mg síranu stříbrného rozpuštěného ve 150 ml vody. Směs, která se získá přidáním tohoto roztoku, se míchá 20 minut při teplotě 80 °C. Následujícím postupem, který se shoduje s postupem z příkladu 4, se získají žluté krystalky. Tato sloučenina má analytická hodnoty shodné se sloučeninou číslo 4 z příkladu 4.In Example 4, a solution of 604 mg of silver nitrate dissolved in 10 ml of water is replaced by a solution of 560 mg of silver sulfate dissolved in 150 ml of water. The mixture obtained by adding this solution was stirred at 80 ° C for 20 minutes. Following the procedure of Example 4, yellow crystals were obtained. This compound has analytical values identical to compound 4 of Example 4.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují účinnost inhibice růstu nádorových buněk při nízkých koncentracích. Mají rovněž vynikající protinádorový účinek na různé druhy nádorů. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou ve vodě vysoce rozpustné a rychle se ve vodě rozpouštějí. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají nízkou renální toxicitu a nízkou vomitní toxicitu. Dále, sloučeniny podle tohoto vynálezu mají mírnou toxicitu vzhledem ke kostní dřeni (tato toxicita je obvykle v konvenčních platinových komplexních protinádorových činidlech vidět), tj. dochází hlavně ke snížení počtu bílých krvinek, jejich toxicita vzhle dem k destičkám je velmi nízká. Jestliže se jako protinádorová činidla používají sloučeniny podle tohoto vynálezu, pak přechod k normálnímu stavu je velmi rychlý a také kontrola je snadná. Na základě těchto skutečností lze sloučeniny podle tohoto vynálezu používat jako vynikající protinádorová činidla. Navíc jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu stálé na vzdu chu za teploty místnosti a nevyžadují tedy skladování za nízké teploty.The compounds of the invention exhibit efficacy in inhibiting tumor cell growth at low concentrations. They also have an excellent antitumor effect on various types of tumors. The compounds of the invention are highly water-soluble and rapidly dissolve in water. The compounds of the invention have low renal toxicity and low vomiting toxicity. Furthermore, the compounds of the present invention have moderate bone marrow toxicity (this toxicity is usually seen in conventional platinum complex antitumor agents), i.e. mainly a reduction in the number of white blood cells, their toxicity relative to platelets is very low. When the compounds of the invention are used as antitumor agents, the transition to normal is very rapid and control is also easy. Accordingly, the compounds of this invention can be used as excellent antitumor agents. In addition, the compounds of the invention are stable to air at room temperature and thus do not require storage at low temperature.
Claims (3)
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18771085 | 1985-08-27 | ||
| JP2679986 | 1986-02-12 | ||
| JP9462686 | 1986-04-25 | ||
| JP61152635A JPS6345290A (en) | 1985-08-27 | 1986-07-01 | Novel platinum complex |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS622986A2 CS622986A2 (en) | 1990-07-12 |
| CS273618B2 true CS273618B2 (en) | 1991-03-12 |
Family
ID=27458576
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS622986A CS273618B2 (en) | 1985-08-27 | 1986-08-27 | Method of diamino-platinous complex preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS273618B2 (en) |
-
1986
- 1986-08-27 CS CS622986A patent/CS273618B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS622986A2 (en) | 1990-07-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0219936B1 (en) | Novel platinum complexes | |
| JPH0244838B2 (en) | ||
| HU224716B1 (en) | Platinum complex, its preparation and therapeutic application | |
| US4987246A (en) | Novel platinum complexes | |
| US5409915A (en) | Bis-platinum (IV) complexes as chemotherapeutic agents | |
| JP2761297B2 (en) | Trinuclear cationic platinum complex having antitumor activity, and pharmaceutical composition containing the same | |
| EP0170290B1 (en) | Amino-anthracenediones-platinum complexes useful as anti-cancer compounds | |
| JPS6140265A (en) | Platinum insertion composition for treating cancer | |
| CS273618B2 (en) | Method of diamino-platinous complex preparation | |
| HU203246B (en) | Process for producing antitumoural platinum(iv)-diamine complex and pharmaceutical compositions comprising such compound as active ingredient | |
| JPH03503046A (en) | Aminoanthracenedione-bisplatinum complex useful as an antitumor agent | |
| EP0308910A2 (en) | Novel platinum complex | |
| FI84271C (en) | A PLATINAK COMPLEX FOR FRAMSTATING OF THERAPEUTIC ANALYTICAL BAR (GEM-HETEROCYCLODIMETANAMIN-N, N '). | |
| KR910009822B1 (en) | Process for the preparation of platinum complexes | |
| JPS6169783A (en) | Cis-platinum complex, manufacture and antitumor | |
| HU196606B (en) | Process for producing antitumour platinum complexes and pharmaceutics comprising same | |
| JPH03500532A (en) | Platinum-based drugs | |
| KR940010296B1 (en) | New pt(ñœ)complexes and process for the preparation thereof | |
| JPH0523276B2 (en) | ||
| JPH05345792A (en) | New platinum complex | |
| JPS6344591A (en) | Method for producing platinum green complex | |
| BG61482B1 (en) | NEW COMPLEX COMPOUNDS OF Pt/II/ WITH CYCLOALKANESPIRO-5'-5'-HYDANTOINS |