CS273618B2 - Method of diamino-platinous complex preparation - Google Patents
Method of diamino-platinous complex preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS273618B2 CS273618B2 CS622986A CS622986A CS273618B2 CS 273618 B2 CS273618 B2 CS 273618B2 CS 622986 A CS622986 A CS 622986A CS 622986 A CS622986 A CS 622986A CS 273618 B2 CS273618 B2 CS 273618B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- complex
- cis
- platinum
- butanediamine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 145
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 241
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 140
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 55
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical group NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- UMWYYMCOBYVEPY-UHFFFAOYSA-N azanide;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2] UMWYYMCOBYVEPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 16
- -1 silver ions Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 8
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 8
- GGQJPAQXCYUEKB-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutane-1,4-diamine Chemical compound NCC(C)CCN GGQJPAQXCYUEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- XGJHPGPVESLKKD-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutane-1,4-diamine Chemical compound CCC(CN)CCN XGJHPGPVESLKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N Silver ion Chemical compound [Ag+] FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052792 caesium Chemical group 0.000 claims description 2
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical group [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 14
- IXPWDTDNZONGDW-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diamine;platinum Chemical compound [Pt].NCCCCN IXPWDTDNZONGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 85
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 49
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 41
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 40
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 31
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 13
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 11
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 10
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- QCPTVXCMROGZOL-UHFFFAOYSA-L dipotassium;oxalate;hydrate Chemical class O.[K+].[K+].[O-]C(=O)C([O-])=O QCPTVXCMROGZOL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- OREAFAJWWJHCOT-UHFFFAOYSA-N dimethylmalonic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)C(O)=O OREAFAJWWJHCOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 5
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 4
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 4
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 4
- GGQJPAQXCYUEKB-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-methylbutane-1,4-diamine Chemical compound NC[C@H](C)CCN GGQJPAQXCYUEKB-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 150000001990 dicarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- RKKPSAKHSRTUBZ-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;potassium;hydrate Chemical compound O.[K].OC(=O)C(O)=O RKKPSAKHSRTUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LAHAPBJSVSVFGR-UHFFFAOYSA-N oxane-4,4-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CCOCC1 LAHAPBJSVSVFGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100016026 Drosophila melanogaster GstE14 gene Proteins 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N ethylmalonic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(O)=O UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 102220036716 rs587780004 Human genes 0.000 description 2
- YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L silver sulfate Chemical compound [Ag+].[Ag+].[O-]S([O-])(=O)=O YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000367 silver sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- SYEOWUNSTUDKGM-RXMQYKEDSA-N (3r)-3-methylhexanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](C)CCC(O)=O SYEOWUNSTUDKGM-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- JJOABXBOTQOWCE-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutane-1,4-diamine Chemical compound NCC(C)(C)CCN JJOABXBOTQOWCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKFYKCYQEWQPTM-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(4-fluorophenyl)acetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(F)C=C1 JKFYKCYQEWQPTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHLFXPIYRPOHGB-UHFFFAOYSA-N 4-methylpentane-1,4-diamine Chemical compound CC(C)(N)CCCN WHLFXPIYRPOHGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAYWCADKXYCKCG-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-3-yl-1,2-dihydro-1,2,4-triazole-3-thione Chemical compound N1NC(=S)N=C1C1=CC=CN=C1 GAYWCADKXYCKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-3h-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidine-4-thione Chemical compound N1=CNC(=S)C2=C1SC1=C2CCC(C)C1 RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051779 Bone marrow toxicity Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021612 Silver iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- SYEOWUNSTUDKGM-UHFFFAOYSA-N beta-methyladipic acid Natural products OC(=O)CC(C)CCC(O)=O SYEOWUNSTUDKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 231100000366 bone marrow toxicity Toxicity 0.000 description 1
- UFMVAXBKGNKETC-UHFFFAOYSA-N butane-1,1-diamine;platinum Chemical compound [Pt].CCCC(N)N UFMVAXBKGNKETC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYQBVSXBLGKEDT-UHFFFAOYSA-N hexane-1,4-diamine Chemical compound CCC(N)CCCN HYQBVSXBLGKEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000003866 lung sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDYUUBIMAGBMPY-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(O)=O ZDYUUBIMAGBMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEICEJLUNGARHQ-UHFFFAOYSA-N pentane-1,4-diamine Chemical compound CC(N)CCCN UEICEJLUNGARHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000711 polarimetry Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940045105 silver iodide Drugs 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- CVICLPSVRORJKL-UHFFFAOYSA-J tetrapotassium tetraacetate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O CVICLPSVRORJKL-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000002723 toxicity assay Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Description
Tento vynález se týká nových platinových komplexů s protinádorovou účinností.
Pokud jde o platinové komplexy s protinádorovou účinností, cis-platina (cis-dichlordiaminoplatina) je již komerčně dostupná a je v mnoha případech aplikována pro svůj výjimečný účinek. V několika pracích jsou popsány také další komplexy s protinádorovou účinností. Z těchto komplexů jsou platinové komplexy s přímým alkyiiaminem jako ligandem omezeny na ligandy obecného vzorce I (v němž R znamená atom vodíku nebo substituent, jako je například .alkylová skupina, hydroxylovou skupinu nebo podobné a n znamená číslo od 1 do 3) /například japonská patentová při hláška č. 156416/1982 nebo 103192/1981/.
3ak je shora uvedeno, cis-platina je komerčně dostupná jako platinové komplexní karcínostatické činidlo. Cis-platina má však vysokou renální toxicitu, což je omezující faktor při jejím dávkování. Při podávání cis-platiny je tedy třeba před a během podávání cis-platiny podávat velké množstvi vody a to společně s diuretickými činidly po dlouhou dobu. Dále cía-platina, která je ve vodě málo rozpustná a která se ve vodě rozpouští pomalu, se podává ve velmi nízké koncentraci.
Navíc má cis-platina velmi vysokou vomitivní toxicitu, což způsobuje problémy při léče ní. Kvůli těmto účinkům cis-platiny se mnoho výzkumných pracovníků snaží nalézt takový platinový komplex s protinádorovou aktivitou, který by měl velkou rozpustnost ve vodě, nízkou renální toxicitu a nízkou vomitivní toxicitu. Až do dnešní doby však nebyl žádný platinový komplex prakticky aplikován.
Když 1,4-butandiamin nebo jeho deriváty reagují s atomem platiny za vzniku koordinační sloučeniny prostřednictvím dvou atomů dusíku diaminu, vytvoří se kruhová struktura sedmi atomů včetně atomu platiny, konkrétně sedmičlenná kruhová struktura jak ukazuje obecný vzorec II, který bude uveden později. Komplexy s takovou sedmičlennou strukturou se obvykle synthetisuji velmi obtížně. Výsledkem rozsáhlého výzkumu autorů tohoto spisu je úspěšná syn thesa různých plstnatých komplexů s 1,4-butandiaminem nebo s jeho deriváty jako ligandem a zjištění, že tyto komplexy mají protinádorovou účinnost a že jejich renální toxicita i vomitivní toxicita jsou pozoruhodně nižší než u cis-platiny.
Tento vynález je založen na shora uvedených objevech.
Tento vynález se týká diaminoplatnatých komplexi obecného vzorce II
(II) kde Rp Rp R^ a R^ znamenají atomy vddiku nebo alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a dva substituenty X znamenají atomy halogenu nebo spolu dohromady znamenají skupinu vzorce IVa «
CS 273 618 B2
-0-0 = 0
-0-0=0, nebo skupinu obecného vzorce IVb (IVa)
0-0 a0
0-0 = 0 (IVb) kde k, a k^. znamenají atomy vodíku nobo alkylovó skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nobo skupinu vzorce IV c
- O - 0 = .0
CH,
2\
CHg nebo skupinu obecného vzorce IVd
-0-0=0 (IVc)
-O-C=o
-0-0 = 0 kde m znamená číslo 1 nebo 2.
Ve shora uvedeném obecném vzorci II alkylové skupiny Rj, R2> Rj, R^, Rj θ Rg znamenají alkylová skupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku. Specificky lze uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu atd.
V obecném vzorci II atom halogenu X znamená atom chloru, bromu atd.
Ze sloučenin podle tohoto vynálezu obecného vzorce II jsou výhodné ty sloučeniny, v nichž X spolu dohromady znamenají skupinu obecného vzorce
-0-0=0
Z H5
O nebo slcupinu
I R6
-0-0 = 0 ' Λ o 'ch2. .CIL·
-0-0=0
-0-0 = 0
Výhodné jsou také sloučeniny, v nichž R, i R, znamenají atomy vodíku.
í
Typické příklady sloučenin obecného vzorce II jsou uvedeny níže. Tento vynález však není těmito příklady omezen.
1. cis-dichlor-1,4-butandiamino-platina.
2. cis-cyklobutan-1,l-dikarboxyláto -1,4-butandiaminoplatina.
3. cis-4-oxacyklohexan-l,1-dikarbox'yláto-l,4-butandiamino-platina. J
4. cis-dichlor-l-methyl-1,4-butandiamino-platina.
5. cis-oxaláto-l-methyl-l,4-butandiamino-platina.
6. cis-malonáto-l-methy1-1,4-butandiamino-platina.
CS 273 618 B2
7. cis-cyklobutan-1,1-dikarboxyláto-l-methy1-1,4-butandiamino-platina.
0. cis-dimethylmalonáto-l-methyl-1,4-butandiaminop-platina.
). cis-ethylmalonáto-l-methyl-1,4-butandiamino-platina.
10. c i s-iliclilor-l-cthyl-1,4-butandiamino-platina.
11. cis-cyklobutan-1, 1-dikarboxyláto-l-ethyl-l,4-butandiamino-platina.
12. ciπ-4-oxocyklohexan-l,1-dikarboxyláto-l-ethyl-l,4-putandiamino-plotlna.
15. ι; 1 n-il lehldv-2-iiiu Ihyl-l ,/i-biitandloniino-plntina.
14. ci s-mnlonáto-2-methy1-1,4-butandiamino-platina.
. i ·. s: i - <; y η 111 Im I. ii i s ~ 1 ,1 •il.lluirhiixylii to-Z-mn tliyl-1 , 4-bul mul i mni nu-pln t lun, i/, i: i η 4 -nxíii;yk'l η 11 η >< a n - '1,1 -fl f Karboxyl áto-Z-^metyhl ^-1, MnitancHaínlno-plaUnP.
17. cis-dimethylmalonáto-2-methyl-l,4-butandiamino-platina,
Hl. c i :i -i: ti ty 1 nm 1 onrttn-Z-tnri thy 1 -1 , 4 -bu tnndinmi no-pln t lna .
13. cís-dichlor-2,2-dimetbyl-l,4-butandiamino-platina.
20. cis-oxaláto-2,2-diemthyl-l,4-butandiamino-platina.
21. cis-malonáto-2,2-dimethy1-1,4-butandiamino-platina.
22. cis-cyklobutan-1,1-dikarboxyláto-2,2-dimethy1-1,4-butandiamino-platina.
23. cis-4-oxacyklohoxan-l,l-dikarboxyláto-2,3-dimethy1-1,4-butandiamino-platina.
24. cis-dime thylmalonáto-2,2-dimethyl-l,4-butandiamino-platina.
25. cis-dichlor-1,1-dimethyl-l,4-butandiamino-platina.
26. cis-oxaláto-1,1-dimethyl-l,4-butandiamino-platina,
27. cis-cyklobutan-1,1-dikarboxyláto-l,1-dimethyl-l,4-butandiamino-platina.
28. cis-dimethylmalonáto-1,1-dimethyl-l,4-butandiamino-platina,
29. cis-dichlor-2-ethy1-1,4-butandiamino-platina.
30. cis-oxaláto-2-ethyl-l,4-butandiamino-platina.
31. c i. s-ina Ion áto-2-ethyl-l, 4-butandiamino-platina.
32. cis-cyklobutan-1,l-dikarboxyláto-2-ethyl-l,4-butandiamino-platina.
33. cis-dimethylmplonáto-2-ethyl-l,4-butandiamino-platina.
34. cis-oxaláto-2-isopropyl-l,4-butandiamino-platina a
35. cis-dichlor-1,2-dimethy1-1,4-butandiamino-platina.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou vyrábžt známým způsobem, například postu pem popsaným v Indián 0. Chem, £, 193 (1970), je však nutné modifikovat způsob provedení reakce.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy diaminoplatnatého komplexu výše uvedeného obecného vzorce Π, který se vyznačuje tím, že se diamin obecného vzorce V
kde Rp Rp Rj a R^ mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VI (VI)
M2Pt(Hal)4
CS 273 610 B2 kde M znamená atom, který je schopný vytvořit jednomocný kation a Hal znamená atom halogenu ve vodě při 0 °C až 100 °C, přičemž diamin obecného vzorce V se použije v množství 0,7 až 4 moly na 1 mol tetrahalogenplatinátu obecného vzorce VI za vzniku dihalogen-diamino-platinového komplexu obecného vzorce Ha
R, R,
R.
/1
Pť
Hal
OH,
HH.
•Hal (Ila) kde Rp Rg, Rj, R^ a Hal mají výše uvedený význam, popřípadě se dihalogen-diamino-platinový komplex obecného vzorce Ila nechá reagovat s ionty stříbra za přítomnosti vody při 0° až 100 °C, přičemž stříbrný iont se použije v množství 0,5 až 6 ekvivalentů na 1 ekvivalent dihalogen-diamino-platinového komplexu obecného vzorce Ila, za vzniku diakvokomploxu, který se nechá reagovat s dikarboxylovou kyselinou vzorců Vila, Vllb, Vile nebo Vild
(VXIa)
X/ 0„
C .CH / ^ch/ nebo
Λ.
(vile) (Vild) kde Ř5, Rg a m mají výše uvedený význam, nebo s jejich solí, při 0° až 100 °C, přičemž ilíkarboxylová kyselina nebo její sůl se použijí v množství 0,5 až 10 molů na 1 mol diakvakomplexu.
CS 273 618 82
Postup výroby sloučenin podle tohoto vynálezu bude zde popsán podrobně
M2Pt(Hal)4 · ch2 -
.. CH.
'2 b 2 MHaX (Ve shora uvedeném schématu M znamená atom, který je schopný vytvořit jednomocný kation, jako je například atom sodíku, draslíku, cesia nebo podobný, Hal znamená atom halogenu, jako je například atom chloru, bromu, jodu nebo podobný a Rp R^, R^ a R^ znamenají jak shora uvedero) lak je uvedeno ve shora uvedeném reakčním schématu, tetrahalogenplatnatan a diamin reagují ve vodném prostředí, s výhodou ve vodě, za vzniku dihalogen-diamlno-platiny. Voda se používá v množství s výhodou 5 až 500 litrů, výhodněji 5 až 160 litrů a zvláště výhodně 20 až 80 litrů na mol tetrahalogenplatnatanu. Diamin se používá v množství s výhodou 0,5 až h molů, zvláště výhodně 0,9 až 1,2 molu na 1 mol tetrahalogenplatnatanu. Tato reakce se provádí při teplotě 0 až 100 °C, s výhodou 50 až 70 °C za míchání. Při prováděni reakce je výhodné, aby se vodný roztok tetrahalogenplatnatanu a vodný roztok diaminu postupně, ale odděleně přidávaly ve stejnou dobu k destilované vodě. Roztoky se přidávají pomalu. Přidávání trvá obvykle 1 až 6 hodin. Reakci lze provádět v atmosféře vzduchu, s výhodou však pod proudem inertního plynu, jako je například dusík nebo podobný plyn.
lak je ukázáno v následujícím reakčním schématu, dihalogen-diamino-platina obecného vzorce Ila se suspenduje ve vodě a nechá se zreagovat s ionty stříbra. Výsledný vysrážený halogenid stříbra se odfiltruje. Získá se vodný roztok diakvokomplexu obecného vzorce ΙΠ.
(Ha) ψ 2 Asý’' ψ 2 Η2θ —>
s · '· CH.
(III) '2
CS 273 618 82
Voda pro suspendování dihalgendiaminového komplexu obecného vzorce Ha se používá v pří slušném množství, s výhodou se však používá v množství 5 až 150 litrů na 1 mol komplexu obecného vzorce Ha. Pro množstvi iontů stříbra neexistuje žádné zvláštní omezení. Z ekonomického hlediska je však výhodné používat 0,5 až 6 ekvivalentů na 1 mol dihalogendiaminového komplexu obecného vzorce Ha. Abychom se vyhnuli nadbytečnému přidávání, zvláště výhodné množství je 1,9 až 2 ekvivalenty na 1 ekvivalent dihalogendiaminového komplexu obecného vzorce Ha. Reakce se provádí za teploty 0 °C až 100 °C, s výhodou 60 °C až 80 °C za míchání. Oako sloučenina, která poskytuje ionty stříbra se může použít například dusičnan stříbrný, síran stříbrný, chloristan stříbrný a octan stříbrný.
A konečně se diakvokomplex obecného vzorce III nechá zreagovat se solí dikarboxylové kyseliny, s monohydrogensolí dikarboxylové kyseliny nebo s dikarboxylovou kyselinou. Například, reakce se provádí přidáním vodného roztoku, který obsahuje příslušné množství soli dikarboxylové kyseliny, monohydrogensolí dikarboxylové kyseliny nebo dikarboxylové kyseliny k vodnému roztoku diakvokomplexu obecného vzorce III. Shora uvedená sůl nebo kyselina se používá v množství s výhodou 0,5 až 10 molů, zvláště výhodně 0,9 až 6 molů na 1 mol diakvokomplexu obecného vzorce III. Reakce se může provádět za teploty 0 °C až 100 °C, s výhodou se provádí při 40 °C až 90 °C. Získá se sloučenina obecného vzorce lib.
(III) + sůl dikarboxylové kyseliny nebo monohydrogensůl dikarboxylové kyseliny nebo dikarboxylové kyselina >
b5 \ \hh2
CH.
X'
X
X'
CH, (lib)
X znamená X, ale nikoliv atom halogenu).
obecného vzorce II podle tohoto vynálezu byla potvrzena různými (Ve shora.uvedeném vzorci
Struktura sloučenin analytickými metodami, jako je například elementární analysa, infračervená absorpční spek194 trometrie, hmotová spektrometrie (FAB-MS Pt ) ap°d.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají velmi nízkou renální toxicitu a velmi nízkou vomitivni toxicitu, jsou hodně rozpustné ve vodě, ve vodě se rozpouštějí rychle, mají vynikající protinádorovou účinnost a jsou tedy užitečné jako protinádorová činidla. Jestliže se používají jako protinádorová činidla, mohou se podávat jako injekce, orální léky apod.
Navíc jgou sloučeniny podle tohoto vynálezu stálé na vzduchu za teploty místnosti. Nevyžadují tedy při skladování nízkou teplotu.
Uspořádání podle vynálezu bude popsáno níže pomocí příkladů. Tento vynález však v žádném případě není omezen na tyto příklady.
Příklad 1 cis-Dichlor-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č, 1)
Ve 350 ml vody se rozpustí 10 g se tetrachlorplatnatanu draselného. K tomuto roztoku se přidá roztok 16 g jodidu draselného v 50 ml vody, za míchání. V míchání se pokračuje 5 minut při teplotě 35 °C. Získá se černý vodný roztok tetrajodplatnatanu draselného. Vedle
CS 273 618 B2 toho se připraví vodný roztok 1,4-butandiaminu rozpuštěním 2,12 g ml vody. Do baňky se dá 250 ml vody. Do této vody se přikape vodný draselného a vodný roztok 1,4-butandiaminu (oba jak shora uvedeno) současně stálou rychlostí po dobu 2 hodin, případně za 'míchání při červenavě hnědé krystaly se odfiltrují, promyjí vodou, ethanolem a Krystaly se pak vysuší ve vakuu. Získá se 9,74 g (výtěžek: 75,3 %) butandiamino-platiny.
1,4-butandiaminu ve 400 roztok tetrajodplatnatanu . Přikapávání se provádí teplotě 60 °C. Výsledné etherem v tomto pořadí, krystalů cis-dijod-1,4Oeden gram tohoto produktu se suspenduje ve 20 ml vody. K této suspensi se přidá roztok 620 mg dusičnanu stříbrného v 10 ml vody. Směs se míchá 20 minut při teplotě 60 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti. Oodid stříbrný se odfiltruje. Odfiltrovaný jodid stříbrný se promyje vodou. Filtrát se spojí s promývacimi vodami. K tomuto roztoku se přidá roztok 653 mg chloridu sodného rozpuštěného v 5 ml vody. Směs se míchá 10 minut za tep loty místnosti. Výsledné žluté krystaly se odfiltrují, promyjí malým množstvím vody při teplotě 0 °C a pak ethanolem. Vysušením ve vakuu se získá sloučenina č. 1. Výtěžek: 538 mg. Analysa: vypočteno: 13,57 % C, 3,42 % H, 7,91 % N, 55,09 %Pt, nalezeno: 13,44 % C, 3,56 % H, 8,04 % N, 54,8 Pt. FAB -MS: 353 (M + H)+.
Příklad 2 cis-Cyklobutan-l,1-dikarboxyláto-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 2)
V příkladu 1 se roztok 653 mg chloridu sodného rozpuštěného v 5 ml vody nahradí roztokem, který se získá rozpuštěním 537 mg 1,1-cyklobutan-dikarboxylové kyseliny v 7,26 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Výsledná směs, získaná po přidání tohoto roztoku, se míchá dvě hodiny za teploty 60 °C. Reakční směs se zahustí na 5 ml a pak se ochladí na 0 °C. Výsledné bílé krystaly se odfiltrují, promyjí malým množstvím vody při 0°C, potom se promyjí ethanolem a vysuší ve vakuu. Získá se sloučenina č. 2. Výtěžek: 457 mg. Analysa: vypočteno: 28,24 % C, 4,27 % H, 6,59 % N, 45,86 % Pt, nalezeno: 28,56 % C, 4,41 % H, 6,48 55 N, 45,2 % Pt. FAB-MS: 425 (M + H)+.
Příklad 3 cis-4-0xacyklohexan-l,1-dikarboxyláto-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 3)
V příkladu 1 se roztok 653 mg chloridu sodného v 5 ml vody nahradí roztokem, který se získá rozpuštěním 324 mg 4-oxacyklohexan-l,1-dikarboxylové kyseliny v 7,26 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs, která se získá po přidání tohoto roztoku, se míchá 2 hodiny při 60 °C. Reakční směs se zahustí na 5 ml. Pak se reakční směs ochladí, výsledné krystaly se odfiltrují, promyjí malým množstvím vody při 0 °C a ethanolem. Vysušením ve vakuu se získá sloučenina č. 3. Výtěžek: 493 mg. Analysa: vypočteno: 29,01 % C, 4,43 % H, 6,15 % N, 42,84 % Pt, nalezeno: 28,76 % C, 4,62 % H, 6,04 % N, 42,4 % Pt. FAS-MS: 455 (M + H)+.
Příklad 4 cis-Oichlor-l-methyl-1,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 4)
V příkladu 1 se místo 2,12 g 1,4-butandiaminu použije 2,46 g l-methyl-l,4-butandiaminu. Získá se 9,64 g (výtěžek: 72,6 Jí) červenavě hnědých krystalů cis-dijod-l-methyl-1,4-butandiamino-platiny. Stejným způsobem jako v příkladu 1, až na to, že se zde použije 1 g tohoto produktu, 604 mg dusičnanu stříbrného a 636 mg chloridu sodného, se získají žlutě krystaly sloučeniny č. 4. Výtěžek: 400 mg. Analysa: vypočteno: 16,31 % C, 3,83 % H, 7,61 % N,
52,99 % Pt, nalezeno: 16,57 % C, 3,98 % H, 7,81 % N, 53,0 % Pt. FAB-MS: 367 (M + H)+.
«
CS 273 618 82
Přiklad 5 cis-0xaláto-l-methyl-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 5)
V příkladu 4 se 636 mg chloridu sodného nahradí 669 mg monohydrátu draselné soli kyseliny štavelové. Po přidání roztoku 669 mg této draselné soli kyseliny štavelové v 5 ml vody se výsledný roztok míchá dvě hodiny při teplotě 60 °C. Výsledná směs se zahustí na 5 ml a pak se ochladí na 0 °C. Výsledné bílé krystaly se odfiltrují, promyjí se malým množstvím vocy teplé 0 °C a ethanolem. Vysušením ve vakuu se získá sloučenina č. 5. Výtěžek: 426 mg. Analysa: vypočteno: 21,82 % C, 3,66 % H, 7,27 % N, 50,63 % Pt, nalezeno: 22,01 % C, 3,71 % H,
6,98 % N, 52,0 % Pt. FAB-MS: 385 (M + H)+.
Příklad 6 cis-Malonáto-l-methyl-l,4-butandiamino~platína (sloučenina č. 6)
V příkladu 4 se roztok 636 mg chloridu sodného rozpuštěného v 5 ml vody nahradí roztokem, který se získá rozpuštěním 378 mg kyseliny malonové v 6,90 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs, která se získá po přidání tohoto roztoku, se míchá 8 hodin při teplotě 50 °C. Reakčni směs se zahustí na 5 ml a ochladí na 0 °C. Výsledné bílé krystaly se odfiltrují, promyjí malým množstvím vody o teplotě 0 °C a ethanolem. Vysušením ve vakuu se získá sloučenina č. 6. Výtěžek: 305 mg. Analysa - vypočteno: 24,06 % C, 4,04 % H, 7,02 % N,
48,85 % Pt, nalezeno: 24,38 % C, 4,27 % H, 6,80 X N, 48,4 % Pt, FAB-MS:399 (M + H)+.
Příklad 7 cís-Cyklobutan-l,l-dikarboxyláto-l-methyl-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 7)
V příkladu 4 se roztok 636 mg chloridu sodného rozpuštěný v 5 ml vody nahradí roztokem, který se získá rozpuštěním 523 mg cyklobutan-1,1-dikarboxylové kyseliny v 7,08 ml IN vodného. roztoku hydroxidu sodného. Směs, která se získá přidáním tohoto roztoku, se míchá 2 hodiny při teplotě 60 °C. Reakční směs se zahustí na 5 ml a pak se ochladí na 0 °C. Výsledné bílé krystaly se odfiltrují, promyjí malým množstvím vody o teplotě 0 °C a ethanolem. Vysušením ve vakuu se získá sloučenina Č. 7. Výtěžek: 608 mg. Analysa - vypočteno: 30,07 % C, 4,59 % H , 6,38 X N, 44,40 % Pt, nalezeno: 29,88 X C, 4,44 % H, 6,54 % N, 44,1 % Pt. FAB-MS: 439 (Μ + H ) +
Příklad 8 cis-0imethylmalonáto-l-methyl-l,.4-butandiamino-platina (sloučenina č. 8)
V příkladu 4 se roztok 636 'mg chloridu sodného rozpuštěný v 5 ml vody nahradí roztokem, který se získá rozpuštěním 480 mg dimethylmalonové kyseliny v 7,08 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs, která se získá přidáním tohoto roztoku, se míchá 6 hodin při 50 °C. Reakčni směs se zahustí na 5 ml a ochladí na 0°C. Výsledné bílé krystaly se odfiltrují, promyjí malým množstvím vody teplé 0 °C a ethanolem. Vysušením ve vakuu se získá sloučenina
č. 8. Výtěžek: 532 mg. Analysa - vypočteno: 28,11 % C, 4,72 % H, 6,55 % N, 45,65 % Pt, nalezeno: 28,40 % C, 4,91 % H, 6,30 % M, 46,4 % Pt. FAB-MS: 427 (M + H)+.
Příklad 9 cis-Ethylmalonáto-l-methyl-l,4-’butandiamino-platina (sloučenina č. 9)
V příkladu 4 se roztok 636 mg chloridu sodného rozpuštěného v 5 ml vody nahradí roztokem, který se získá rozpuštěním 480 mg ethylmalonové kyseliny v 7,08 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs, která se získá přidáním tohoto roztoku, se míchá dvě hodiny při teplotě 60 QC. Reakční směs se zahusti na 5 ml a ochladí na 0 °C. Výsledné bílé krystaly se odfiltrují, promyjí malým množstvím vody o teplotě o °c a ethanolem. Vysušením ve vakuu se získá sloučenina č. 9. Výtěžek: 576 mg. Analysa - vypočteno: 28,11 % C, 4,72 % H, 6,55 % N, 45,65 X Pt, nalezeno: 27,88 X C, 4,65 % H, 6,48 % N, 46,1 X Pt. FAB-MS: 427 (M + H)+.
CS 273 618 82
Příklad 10 cis-Dichlor-l-ethyl-1,4-butandiamino-platina (sloučenina č- Ú0)
V příkladu 1 se 2,12 g 1,4-butandiaminu nahradí 2,80 g 1-ethyl-l,4-butandiaminu. Získá se 10,90 g (výtěžek: 80,1 %) červenavě hnědých krystalů cis-dijod-l-ethyl-1,4-butandiaminoplatiny. Stejným způsobem jako v příkladu 1 až na to, že se použije 1 g tohoto produktu,
589 mg dusičnanu stříbrného a 620 mg chloridu sodného, se získají žluté krystaly sloučeniny č. 10. Výtěžek: 394 mg. Analysa - vypočteno: 13,86 % C, 4,22 % H, 7,33 % N, 51,04 % Pt, nalezeno: 18,99 % C, 4,50 % H, 7,55 % N, 50,1 % Pt. FAB-MS: 381 (M + H)+.
příklad 11 cis-Cyklobutan-1,1-dikarboxyláto-l-ethy1-1,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 11)
V příkladu 10 se roztok 620 mg chloridu sodného rozpuštěný v 5 ml vody nahradí roztokem získaným rozpuštěním 510 mg cyklobutan-dikarboxylové kyseliny v 6,90 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs, která se získá přidáním tohoto roztoku, se míchá dvě hodiny při teplotě 60 °C. Reakční směs se pak zahustí na 5 ml a ochladí na 0 °C. Výsledné bílé krystaly se odfiltrují, promyjí malým množstvím vody o teplotě 0 °C a ethanolem. Vysušením ve vakuu se získá sloučenina č. 11. Výtěžek: 342 mg. Analysa - vypočteno: 31,79 % C, 4,89 % H, 6,18 N, 43,03 Ž Pt, nalezeno: 31,53 % C, 4,71 % H, 6,36 % N, 42,6 % Pt. FAB-MS: 453 (M + H)+
Příklad 12 cis-4-0xacyklohexan-l,1-dikarboxyláto-l-ethyl-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 12)
V příkladu 10 se roztok 620 mg chloridu sodného v 5 ml vody nahradí roztokem, který se získá rozpuštěním 616 mg 4-oxacyklohexan-l,1-dikarboxylové kyseliny v 7,08 ml IN roztoku hydroxidu sodného ve vodě. Směs, která se získá přidáním tohoto roztoku, se míchá dvě hodiny za teploty 60 °C. Reakční směs se zahustí na 5 ml a ochladí na 0°C. Výsledné bílé krystaly se odfiltrují, promyjí se malým množstvím vody o teplotě 0 °C a ethanolem. Vysušením ve vakuu se získá sloučenina č. 12. Výtěžek: 321 mg. Analysa - vypočteno: 32,30 % C, 5,00 % H, 5,79 % N, 40,35 % Pt, nalezeno: 32,5L % C, 5,12 % H, 6,01 % N, 39,2 % Pt. FAB-MS: 4B3 (M + H)+.
Příklad 13 cis-Dichlor-2-methyl-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 13)
V příkladu 1 se 2,13 g 1,4' butandiaminu nahradí 2,46 g 2-methyl-l,4-butandiaminu.
Získá se tak 9,94 g (výtěžek: 74,9 %) červenavě hnědých krystalů cis-dijod-2-methyl-l,4butandiamino-platiny. Stejným způsobem jako v příkladu 1 až na to, že se použije 1 g tohoto produktu, 604 mg dusičnanu stříbrného a 636 mg chloridu sodného, se získá sloučenina č. 13 jako žluté krystaly. Výtěžek: 23S mg. Analysa - vypočteno: 16,31 % C, 3,83 % H, 7,61 N,
52,99 % Pt, nalezeno: 16,15 % C, 3,70 % H, 7,44 % N, 53,1 % Pt. FAB-MS: 367 (M + H)+.
Příklad 14 cis-Malonáto-2-methyl-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 14)
V příkladu 13 se roztok 636 mg chloridu sodného rozpuštěného v 5 ml vody nahradí roztokem, který se získá rozpuštěním 227 mg kyseliny malonové ve 4,36 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Výsledná směs, která se získá přidáním tohoto roztoku, se míchá dvě hodiny při teplotě 60 °C. Reakční směs se zahustí na 5 ml a ochladí na 0 °C. Výsledné bílé krystaly se odfiltrují, promyií malým množstvím vody o teplotě 0 DC a ethanolem. Vysušením
CS 273 618 B2 ve vakuu se získá sloučenina č. 14. Výtěžek: 125 mg. Analysa - vypočteno: 24,06 % C, 4,04 % H, 7,02 % N, 40,85 % Pt, nalezeno: 24,22 % C, 3,99 % H, 7,41 % N, 49,4 % Pt. FAB-MS: 399 (Μ + H ) +
Příklad 15 cis-Cyklobutan-l,l-dikarboxyláto-2-methyl-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 15)
Sloučenina č. 15 se získá jako bílé krystaly stejným způsobem jako v příkladu 14 až na to, že se roztok získaný rozpuštěním 227 mg kyseliny malonové ve 4,36 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného nahradí roztokem, který se získá rozpuštěním 523 mg cyklobutan-l,l-dikarboxylové kyseliny v 7,29 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Výtěžek: 131 mg. Analysa - vypočteno: 30,07 % C, 4,59 % H, 6,38 % N, 44,40 % Pt, nalezeno: 30,20 % C, 4,31 % H,
6,15 % N, 44,5 % Pt, FAB-MS: 439 (M + H)+.
Příklad 16 cis-4-0xacyklohexan-l,l-dikarboxyláto-2-methyl-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 16)
Sloučenina č. 16 se získá stejným způsobem jako je to popsáno v příkladu 15 až na to, že se 523 mg cyklobutan-l,l-dikarboxylové kyseliny nahradí 632 mg 4-oxacyklohexan-l,1-dikarboxylové kyseliny. Výtěžek: 171 mg. Analysa - vypočteno: 30,71 % C, 4,72 % H, 5,97 % N, 41,56 % Pt, nalezeno: 30,28 % C, 4,BB % H, 6,10 % Ν', 42,0 % Pt. FAB-MS: 469 (M + H)+.
Příklad 17 cis-Dimethylmalonáto-2-methyl-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 17)
Sloučenina č. 17 se získá stejným způsobem jako je to popsáno v příkladu 15 až na to, že se místo 523 mg cyklobutan-l,l-dikarboxylové kyseliny použije 480 mg dimethylmalonové kyseliny. Výtěžek: 141 mg. Analysa - vypočteno: 28,11 % C, 4,72 % H, 6,56 % N, 45,65 %Pt, nalezeno: 27,80 % C, 4,52 % H, 6,26 % N, 45,4 % Pt. FAB-MS: 427 (M + H)+.
Příklad 18 cis-Ethylmalonáto-2-methyl-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 18)
Sloučenina č. 18 se získá stejným způsobem jako je to popsáno v příkladu 15 až na to, že se 523 mg cyklobutan-l,l-dikárboxylové kyseliny nahradí 480 mg ethylmalOnové kyseliny. Výtěžek: 124 mg. Analysa - vypočteno: 28,11 % C, 4,72 % H, 6,56 % N, 45,65 % Pt, nalezeno: 27,60 % C, 4,91 % H, 6,10 % N, 45,2 % Pt. FAB-MS: 427 (M + H)+.
Příklad 19 cis-0ichlor-2,2-dimethyl-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 19)
V příkladu 1 se 2,12 g 1,4-butandiaminu nahradí 2,80 g 2,2-dimethyl-l,4-butandiaminu. Získá se 11,20 g (výtěžek: 82,3 %) žlutavě hnědých krystalů cis-dijod-2,2-dimethyl-l,4butandiamino-platiny. Stejným způsobem jako v příkladu 1 až na to, že se používá 1 g tohoto produktu, 589 mg dusičnanu stříbrného a 620 mg chloridu sodného se získají žluté krystaly sloučeniny č. 19. Výtěžek: 283 mg. Analysa - vypočteno: 18,86 % C, 4,22 % H, 7,33 % N,
51,04 % Pt, nalezeno: 19,12 % C, 4,03 % H, 7,01 % N, 50, 8 % Pt. FAB-MS: 381 (M + H)+.
Příklad 20 cis-0xaláto-2,2-dimethyl-l,4-butadiamino-platina (sloučenina č. 20)
V příkladu 19 se roztok 620 mg chloridu sodného rozpuštěný v 5 ml vody nahradí roztokem 652 mg monohydrátu draselné soli kyseliny šíavelové rozpuštěného v 5 ml vody. Směs, která se získá přidáním tohoto roztoku, se míchá dvě hodiny za teploty 60 °c. Reakční směs se zahustí
CS 273 618 B2 na 5 ml a ochladí na 0°C. Výsledné bílé krystaly se odfiltrují, promyji malým množstvím vody o teplotě 0 °C a ethanolem. Vysušením ve vakuu se získá sloučenina č. 20. Výtěžek:
448 mg. Analysa - vypočteno: 24,06 % C, 4,04 % H, 7,02 ϋ N, 48,85 % Pt. nalezeno: 23,99 % C, 4,11 % H, 6,86 Jí N, 49,3 % Pt. FAB-MS: 399 (M + H)+.
Příklad 21 cis-Malonáto-2,2-dimethyl-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 21)
Sloučenina č. 21 se získá jako bílé krystalky stejným způsobem jako v příkladu 20 až na to, že se roztok 652 mg monohydrátu draselné soli kyseliny štavelové rozpuštěním 368 mg kyseliny malonové v 6,90 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Výtěžek: 331 mg. Analysa vypočteno: 26,15 % C, 4,39 % H, 6,78 % N, 47,20 % Pt, nalezeno: 26,5L % C, 4,55 % H, 6,41 N, 46,1 Jí Pt. FAB-MS: 413 (M + H) + .
Příklad 22 cis-Cyklobutan-l,l-dikarboxyláto-2,2-dimethyl-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 22)
Sloučenina č. 22 se získá jako bílé krystalky, jestliže se postupuje stejným způsobem jako je shora popsáno v příkladu 20 až na to, že se roztok 652 mg monohydrátu draselné soli kyseliny štavelové nahradí roztokem, který se získá rozpuštěním 510 mg cyklobutan-1,1dikarboxylové kyseliny v 6,90 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Výtěžek: 375 mg. Analysa - vypočteno: 31,79 % C, 4,89 % H, 6,18 Jí N, 43,03 % Pt, nalezeno, 31,81 Jí C,
5,01 % H, 6,36 % N, 43,2 % Pt. FAS-MS: 453 (M + H)+.
Příklad 23 cis-4-Oxacyklohexan-l,l-dikarboxyláto-2,2-dimethyl-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č.
23)
Sloučenina č. 23 se získá jako bílé krystalky stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 20 až na to, že se roztok 652 mg monohydrátu draselné soli kyseliny štavelové v 5 ml vody nahradí roztokem, který se získá rozpuštěním 616 mg 4-oxacyklohexan-l,1-dikarboxylové kyseliny v 6,90 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Výtěžek: 326 mg. Analysa - vypočteno: 32,30 % C, 5,00 %H, 5,79 % N, 40,35 % Pt, nalezeno: 33,11 % C, 4,97 % H, 6,01 % N,
39,8 % Pt. FAB-MS: 483 (M + H)+.
Příklad 24 cis-Dimethylmalonáto-2,2-dimethyl-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 24)
Sloučenina č. 24 se získá jako bílé krystalky stejným způsobem jako je shora popsáno v příkladu 20 až na to, že se roztok 652 mg monohydrátu draselné soli kyseliny štavelové rozpuštěné v 5 ml vody nahradí roztokem, který se připraví rozpuštěním 467 mg dimethylmalonové kyseliny v 6,90 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Výtěž ek: 407 mg. Analysa - vypočteno: 29,93 % C, 5,02 % H, 6,35 % N, 44,20 % Pt,nalezeno: 30,14 % C, 5,28 % H, 6,19 % N, 43,9 % Pt. FAB-MS: 441 (M + H)+.
Příklad 24 cis-Dichlor-1,l-dimethyl-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 25)
V příkladu 1 se 2,12 g 1,4-butandiaminu nahradí 2,80 g 1,1,-dimethyl-1,4-butandiamlnu. Získá se tak 10,62 t (výtěžek: 78,0 %) červenavě hnědých krystalků cis-dijod-1,1-dimethyl1,4-butandiamino-platiny. Stejným způsobem jako v příkladu 1 az na to, že se použije 1 g tohoto produktu, 5Θ9 mg dusičnanu stříbrného a 620 mg chloridu sodného se získají žluté krystalky sloučeniny číslo 25. Výtěžek: 264 mg. Analysa - vypočteno: 18,86 % C, 4,22 % H,
7,33 % Ny 51,04 % Pt, nalezeno: 18,77 % C, 4,33 % H, 7,58 % N, 50,7 % Pt. FAB-MS: 381 (M + H>+
CS 273 618 82
Příklad 25 cis-Dichlor-l.l-dimethyl-l.A-butandiamino-platina (sloučenina č. 25)
V příkladu 1 se 2,12 g 1,4-butandiaminu nahradí 2,80 g l,l-dimethyl-l,4-butandiaminu. Získá se tak 10,62 t (výtěžek: 78,0 %) červenavě hnědých krystalků cis-dijod-l,l-dimethyl1,4-butandiamino-platiny. Stejným způsobem jako v příkladu 1 až na to, že se použije 1 g tohoto produktu, 489 g dusičnanu stříbrného a 620 mg chloridu sodného se získají žluté krystalky sloučeniny číslo 25. Výtěžek: 264 mg. Analysa - vypočteno: 18,86 % C, 4,22 % H,
7,33 % N, 51,04 % Pt. nalezena: 18,77 % C, 4,33 % H, 7,58 % N, 50,7 % Pt. FAB-MS: 381 (M + H>+
Příklad 26 · cis-0xaláto-l,l-dimethyl-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 26)
V příkladu 25 se roztok 620 mg chloridu sodného rozpuštěného v 5 ml vody nahradí roztokem 652 mg monohydrátu draselné soli kyseliny šíavelové rozpuštěné v 5 ml vody. Směs, která se získá přidáním tohoto roztoku, se míchá dvě hodiny při teplotě 60 °C. Reakční směs se pak zahustí na 5 ml a ochladí na 0°C. Výsledné bílé krystaly se odfiltrují, promyjí malým množstvím vody o teplotě 0 °C a ethanolem. Vysušením ve vakuu se získá sloučenina
č. 26. Výtěžek: 433 mg. Analysa - vypočteno: 24,06 % C, 4,04 % H, 7,02 % N, 48,85 % Pt, nalezeno: 24,31 % C, 4,22 % H, 7,01 % N, 49,2 % Pt. FAB-MS; 399 (M + H)+.
Příklad 27 ; · - - - ;/ cis-Cyklobútan-l,l-dikarboxyláto-l,l-dimethyl-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 27)
Sloučenina č. 27 se připraví jako bílé krystalky, jestliže se postupuje stejným .způsobem jako je shora uvedeno v příkladu 26 až na to, že se roztok 652 mg monohydrátu draselné soli kyseliny šíavelové rozpuštěné v 5 ml vody nahradí roztokem, který se získá rozluštěním 51o mg cyklobutan-l,l-dikarboxylové kyseliny v 6,90 ml ΙΝ-vodného roztoku hydroxidu sodného. Výtěžek: 207 mg. Analysa - vypočteno: 31,79 % C, 4,89 % H, 6,18 %. N, 43,03 % .Pt, nalezeno: 32,02 % C, 5,11 % H, 6,01 % N, 44,2 % Pt. FAB-MS: 453 (M + H)+.
Příklad 28 cis-0imethylmalonáto-l,l-dimethyl-l,4-butamdiamino-platina (sloučenina č. 28)
Sloučenina č. 28 se získá jako bílé krystalky stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 27 až na to, že se 510 mg cyklobutan-l,l-dikarboxylové kyseliny nahradí 467 mg dimethylmalonové kyseliny. Výtěžek: -337 mg. Analysa - vypočteno: 29,93 % C, 5,02 % H, 6,35 % N, 44,20 % Pt, nalezeno: 30,22 % C, 5,36 % H, 6,10 % N, 43,4 % Pt. FAB-MS: 441 (M + H)+.
Příklad 29 cis-Dichlor-2-ethyl-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 29)
V příkladu 1 se 2,12 g 1,4-butandiaminu nahradí 2,80 g 2-ethyl-l,4-butandiaminu.
Získá se tak 10,32 t (výtěžek: 75,8 S) červenavě hnědých krystalů cis-dijod-2-ethyl-l,4butandiamino-platiny. Stejným způsobem jako v příkladu 1 až na to, že se použije 1 g tohoto produktu, 589 mg dusičnanu stříbrného a 620 mg chloridu sodného se získají žluté krystalky sloučeniny č. 29, výtěžek: 257 mg. Analysa - vypočteno: 18,86 % C, 4,22 % H, 7,33 % N, 51,04 % Pt, nalezeno: 19,00 % C, 4,35 % H, 7,16 % N, 51,0 % Pt. FAB-MS: 381 (M + H)+.
Příklad 30 cis-0xaláto-2-ethyl-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 30)
V příkladu 29 se roztok 620 mg chloridu sodného rozpuste ného v 5 ml vody nahradí roztokem 652 mg monohydrátu draselné soli kyseliny šíavelové rozpuštěného v 5 ml vody. Směs,
CS 273 618 B2 která se získá přidáním tohoto roztoku, se míchá dvě hodiny při teplotě 60 °C. Reakční směs se zahustí na 5 ml a ochladí na 0 °C. Výsledné bílé krystaly se odfiltrují, promyjí malým množstvím vody při teplotě vody 0 °C a ethanolem. Vysušením ve vakuu se získá sloučenina č.
30. Výtěžek: 428 mg. Analysa - vypočteno: 24,06 % C, 4,04 % H, 7,02 % N, 48,85 % Pt, nalezeno: 24,33 % C, 4,17 % H, 6,96 % N, 48,5 % Pt. FAB-MS: 399 (M + H) + .
Příklad 31 cis-Malonáte-2-ethyl-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 31)
Sloučenina č. 31 se získává stejným způsobem jako je to popsáno v příkladu 30 až na to, že se roztok 652 mg monohydrátu draselné soli kyseliny šíavelové rozpuštěné v 5 ml vody nahradí roztokem, který se připraví rozpuštěním 368 mg malonové kyseliny v 6,90 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Výtěžek: 280 mg. Analysa - vypočteno: 26,15 % C, 4,39 % H,
6,78 % N, 470,20 % Pt, nalezeno: 26,53 % C, 4,50 % H, 6,59 % N, 46,1 % Pt. FAB-MS: 413 (Μ + h)
Příklad 32 cis-Cyklobutan-l,l-dikarboxyláto-2-ethyl-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 32)
Sloučenina č. 32 se získává stejným způsobem jako je to popsáno v příkladu 31 až na to, že se 368 mg malonové kyseliny nahradí 510 mg cyklobutan-1,1-dikarboxylové kyseliny. Výtěžek: 451 mg. Analysa - vypočteno: 31,79 % C, 4,67 % H, 6,22 % N, 42,1 % Pt. FAB-hmotové spektrum: 453 (M + H)+.
Příklad 33 cis-Dimethylmalonáto-2-ethyl-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 33)
Sloučenina č. 33 se připravuje stejným zp na to, že se 368 mg kyseliny imalonové nahradí 361 mg. Analysa - vypočteno: 29,93 « C, 5,02 % 5,18 % H, 6,19 5S M, 45,2 % Pt. Výtěžek: 361 mg
Fyzikální charakteristiky sloučenin podle
Tabulka 1
Sloučenina č. Rozpustnost ve vodě (mg/ml) sobem jako je shora uvedeno v příkladu 31 až 467 mg dimethylmalonové kyseliny. Výtěžek:
H, 6,35 % N, 44,20 % Pt, nalezeno: 30,14 % C, FAB-hmotové spektrum: 441 (M + H)+.
tohoto vynálezu jsou uvedeny v tabulce 1.
IČ absorpční spektrum (cab N - H C = 0
| 1 | větší | než | 2+ |
| 2 | větší | než | 5 |
| 3 | větší | než | 10 |
| 4 | větší | než | 2+ |
| 5 | větší | než | 3 |
| 6 | větší | než | 10 |
| 7 | větší | než | 5 |
| 8 | větší | než | 20 |
| 9 | větší | než | 10 |
| 10 | větší | než | 2+ |
| 11 | větší | než | 3 |
| 12 | větší | než | 5 |
| 13 | větší | než | 2 |
| 14 | větší | než | 5Q |
| 15 | větší | než | 8 |
| 3250-3150 | - |
| 3210-3130 | 1650-1610 |
| 3230-3120 | 1670-1630 |
| 3240-3150 | - |
| 3220-3140 | 1700-1685 |
| 3260-3090 | 1640-1600 |
| 3220-3110 | 1660-1600 |
| 3230-3140 | 1640-1590 |
| 3250-3110 | 1630-1590 |
| 3230-3120 | - |
| 3210-310D | 1650-1600 |
| 3230-3090 | 1680-1620 |
| 3248-3225 | - |
| 3200-3125 | 1730-1610 |
| 3200-3125 | 1700-1620 |
CS 273 618 B2
| Sloučenina č. | Rozpustnost ve vodě (mg/ml) | IČ absorpční spektrum (cm-1) | |
| N - H | C = 0 | ||
| 16 | větší než 15 | 3200-3130 | 1690-1610 |
| 17 | větší než 20 | 3250-3125 | 1680-1640 |
| 18 | větší než 10 | 3190-3120 | 1710-1620 ' |
| 19 | větší než 2+ | 3220-3130 | - |
| 20 | větší než 3 | 3260-3140 | 1690-1660 |
| 21 | větší než 5 | 3190-3120 | 1680-1610 |
| 22 | větší než. 3 | 3220-3130 | 1620-1600 |
| 23 | větší než 3 | 3230-3130 | 1650-1590 |
| 24 | větší než 10 | 3250-3140 | 1640-1590 |
| 25 | větší než 2+ | 3210-3130 | - |
| 26 | větší než 3 | . 3220-3140 | 1700-1660 |
| 27 | větší než 10 | 3220-3130 | 1640-1600 |
| 28 | větší než 10 | 3240-3140 | 1640-1590 |
| 29 | větší než 2+ | 3220-3130 | - |
| 30 | větší než 3 | 3240-3120 | 1690-1660 |
| 31 | větší než 10 | 3230-3130 | 1680-1600 |
| 32 | větší než 5 | 3220-3130 | 1630-1590 |
| •33 | větší než' 10 | 3240-3150 * | 1650-1600 |
| + Rozpustnost | ve fyziologickém solném roztoku. | ||
| Vzhledem k | té skutečnosti, že cis-platina má | ve fyziologickém | solném roztoku rozpustnost |
| dsi 1,2 mg/ml, | rozpustnost sloučenin podle vynálezu je vysoká ve | vodě. Navíc se sloučeniny |
podle vynálezu ve vodě rozpouštějí rychle. Jestliže se sloučeniny podle vynálezu používají jako injekce, mohou se krystaly sloučenin podle vynálezu rozpouštět ve vodě před podáváním. Výsledné roztoky se pak mohou podávat ihned po rozpuštění.
Protinádorová aktivity sloučenin podle vynálezu jsou popsány v experimentálních příkladech.
Experimentální příklad 1 .
Test inhibice růstu kultivovaných buněk myší leukemie L121D (Způsob testu)·
Buňky myší leukemie L1210 se kultivují v mediu RPHI 1640, které obsahuje 10 % fetálního telecího sera. Procento inhibice růstu se vypočte z počtu buněk v případě přidání každé sloučeniny a v případě testování bez přidání sloučenin. Hodnota IC^g (koncentrace, při níž je růst inhibován z 50 %) se získá z grafu vynesením koncentrace sloučeniny a procent inhibice na logaritmický papír. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2
| Sloučenina č. | IC5Q (pg/ml) | sloučenina č. | IC5Q (yug/ml) |
| 1 | 0,33 | 2 | 0,88 |
| 3 | 0,65 | 4 | 0,20 |
| 5 | 0,29 | 6 | 0,76 |
| 7 | 2,80 | 8 | 0,90 |
| 9 | 2,40 « | 10 | 0,35 |
CS 273 618 B2
| Sloučenina č IC^g (^ug/ml) | sloučenina č. | IC5g (yug/ml) | |
| 11 | 4,70 | 12 | 1,05 |
| 13 | 0,10 | 14 | 0,74 |
| 15 | 1,20 | 16 | 0,43 |
| 17 | 0,50 | 18 | 0,84 |
| 19 | 0,20 | 20 | 0,37 |
| 21 | 0,72 | 22 | 2,20 |
| 23 | 0,44 | 24 | 0,78 |
| 25 | 0,25 | 26 | 0,30 |
| 28 | 4,50 | 29 | 0,05 |
| 30 | 0,06 | 31 | 0,66 |
| 32 | 0,67 | 33 | 0,23 |
| Jak je z tabulky 2 zřejmé, sloučeniny podle t růstu rakovinových buněk při nízké koncentraci. | ohoto vynálezu vykazují aktivitu inhibice | ||
| Sloučeniny podle | vynálezu vykazují vynikající | aktivitu také na | inhibici růstu nádoro- |
| vých buněk, které jsou resistentní na cis-platinu | (tato resistence | se získala jako výsledek | |
| podávání cis-platiny). Tato aktivita bude popsána sledujícím experimentálním příkladu. Experimentální příklad 2 | na sloučenině č. | 15 jako příkladu v ná- | |
| Test inhibice růstu | nádorových buněk resistentních na cis-platinu | (Způsob testu) | |
| Do abdominálních | kavit myších samic CDF^ se naočkuje 1.105 buněk | myší leukemie L1210 | |
| nebo 1.10^ buněk myší | leukemie Ρ38Θ. Po dvou dnech od naočkování se | jim intraperitoneálně |
podá 6 mg/kg cis-platiny. Po pěti dnech se jejich nádorové báňky naočkují do abdominálních kavit jiných myších samic CDF^ a zopakuje se stejné léčení cis-platinou. Opakováním tohoto postupu se získají nádorové buňky resistentní na cis-platinu. Za použití těchto buněk se provede stejný test aktivity inhibice růstu jako v experimentálním příkladu 1. Získá se tak ICjg pro nádorové buňky resistentní na cis-platinu (dále označený jako ICjgR). Pak se vypočte poměr tohoto IC^gR k IC^g pro nádorové buňky, které nemají resistenci na cis-platinu (tj. ICjgR/ICjg). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3
ICjgR/ICjg
Sloučenina č. nádorová buňka L1210 nádorová buňka P38S cis-platina
11,4 10,7
3,1? 3,26
Jak je z tabulky 3 zřejmé, sloučeniny podle vynálezu vykazují inhibici aktivity také na růst nádorových buněk resistentních na cis-platinu v nízkých koncentrací!).
CS 273 618 82
Experimentální příklad 3 •Test protinádorová aktivity na myší leukémii L1210 in vivo (Způsob testu)
Do abdominálních kavit 6 týdnů starých myších samic CDF^ se naočkuje 1.10 buněk myší leukemie L1210. Od dalšího dne se jim intraperitoneálně podává sloučenina podle vynálezu jednou denně po 5 po sobě následujících dnů. Myším ze skupiny, jimž se nepodává žádná slou cenina (kontrolní skupina), se stejným způsobem podává fyziologický solný roztok. Změří se průměrná doba přežití skupiny, které byla podána sloučenina, a kontrolní skupiny (skupiny jsou označené zkratkami T pro testovanou skupinu a C pro kontrolní skupinu). Z následující rovnice se vypočte poměr T/C v procentech (T/C.100):
průměrná doba přežití skupiny léčené _ sloučeninou podle vynálezu_ průměrná doba přežiti kontrolní skupiny
Jestliže během testu kterákoliv myš zemřela díky akutní toxicitě podané sloučeniny, vy počte se konvenčním způsobem 50 % lethální dávka (LDgg). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4 V tabulce 4 max (T/C) znamená maximální hodnotu T/C a optimální dávka (opt. dávka) znamená takové množství podané, které poskytne .max (T/C), tj. optimální podané množství.
Tabulka 4
Sloučenina č. max (T/C) opt.dávka (mg/kg) LD5Q (mg/kg)
| 1 | 203 | 2 | 4,8 |
| 2 | 182 | 32 | 48,0 |
| 3 | 132 . | 8 | 8,4 |
| 4 | 225 | 8 | 2,'4 |
| 5 | 273' | 4 | 6,0 |
| 6 | 359 | 32 | 48,0 |
| 7 | 176 | 64 | - |
| 8 | 189 | 64 | - |
| 9 | 222 | 64 | 96,0 |
| 10 | '210 | 4 | 6,0 |
| 11 | 139 . | 64 | - |
| 12 | 181 | 64 | - |
| 13 | 187 | 2 | 4,2 |
| 14 | 346 | 32 | - |
| 15 | 182 | 32 | 80,0 |
| 16 | 167 . | 8 | 12,0 |
| 17 | 238 | 32 | - |
| 18 | 264 ' | 16 | 24,0 |
| 19 | 359 | 4 | 6,0 |
| 20 | 272 | 8 | 12,0 |
| 21 | 301 | 32 | 48,0 |
| 22 | 320 | 128 | - |
| 23 | 159 | 32 | - |
| 24 | 253 | 64 | - |
| 25 | 150 | 2 | 3,0 |
| 29 | 261 | 2 | 3,0 |
| 30 | 253 | 8 | - |
| 32 | 275 . | 32 | - |
CS 273 610 B2
Jak je zřejmé z tabulky 4, sloučeniny podle tohoto vynálezu mají účinnost spočívající v prodloužení života myší, jimž byly naočkovány buňky myší leukemie L1210.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají také účinky spočívající v prodloužení života myší jímž byly naočkovány jiné nádorové buňky než buňky myší leukemie L1210. Tyto účinky budou vysvětleny v experimentálním příkladu 4 na sloučenině o. 15 jako příkladu.
Experimentální příklad 4
Test protinádorově účinnosti na různé nádoby in vivo (Způsob textu)
Oo abdominálních kavit 6 týdnů starých myších samic CDF^ se naočkuje 1.10^ buněk myší leukemie P 388. Od příštího dne se intraperitoneálně jednou denně po pět následujících dnů podává sloučenina č. 15. Vedle tobose do abdominálních kavit myších samců BDF, naočkuje z ·*·
1.10 buněk myšího plicniho rakovinového Lewisova plicního sarkonu (LL). Od příštího dne se intraperitoneálně jednou denně po pět po sobě následujících dnů podává sloučenina č. 15 Vedle toho se do strany těla myších samic C578L/6 podkožně naočkuje 1.10^ buněk myšího fibrosarkomu M5Q76. Dd příštího dne se intraperitoneálně podává sloučenina č. 15. Vedle toho se do abdominálních kavit myších samic CDF^ naočkuje 1.10S buněk myší rakoviny trakčníku (trakčník 26). Od následujícího dne se intraperitoneálně podává sloučenina číslo 15. Kontrolním skupinám (tj. skupinám, které nejsou léčeny sloučeninou podle vynálezu) se podává fyziologický solný roztok.
Střední hodnoty (střední doby přežití) se vypočtou z dob přežití skupiny léčené sloučeni nou podle vynálezu a kontrolní skupiny. Pomocí těchto hodnot se vypočte poměr T/C v procentech podle následující rovnice:
střední doba přežití skupiny léčené sloučeninou podle vynálezu
T/C = --- . 100 střední doba přežití kontrolní skupiny
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5.
Tabulka 5
Protinádorová účinnost sloučeniny číslo 15 na různé nádorové buňky
Typ nádorové buňky max (T/C) opt.dávka (mg/kg)
P38S 260 32
LL 222 32
M5Q76 152 16 trakčník 26 198 32
Jak je z tabulky 5 zřejmé, sloučeniny podle tohoto vynálezu mají význačnou účinnost spočívající v prodlužování života myší, kterým byly naočkovány různé nádorové buňky.
V následujícím experimentálním příkladu bude popsána renální toxicita sloučenin podle vynálezu.
CS 273 618 B2
Experimentální příklad 5
Test renální toxicity (Způsob testu)
Sloučenina se intraperitoneálně podává 6 týdnů starým myším samcům CDF^. Po 4 dnech se shromáždí jejich krev pro měření močovinového dusíku v krvi (hodnota BUN). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 6. Optimální dávka cis-platiny byla 4 mg/kg podle způsobu testu z příkladu 3, ale ve shora uvedeném testu renální toxicity je hodnota BUN daleko vyšší než normální hodnota (30 mg/kg nebo méně), jestliže se cis-platina podává ve čtyřnásobku optimální dávky Na základě tohoto faktu, jak je uvedeno v tabulce 6, se podává sloučenina podle vynálezu v tomto experimentálním příkladu ve čtyřnásobku optimální dávky získané v experimentálním příkladu 3 nebo ve větším množství. Pojem poměr tělesné hmotnosti v tabulce 6 znamená poměr tělesné hmotnosti po 4 dnech od podání k tělesné hmotnosti v den podání.
Tabulka 6
| Sloučenina číslo | podávané množství (mg/kg) | poměr tělesné hmotnosti | hodnota BUN (mg/dl) |
| fyziologický solný roztok . | - | . 1,05 | 22,7 |
| cis-platina | 16 | 0,72 | 92,9 |
| 1 | 8 | 0,83 | 11,4 |
| 2 | 128 | 0,73 | 16,2 |
| 4 | 8 | 0,75 | 28,4 |
| 5 | 16 | 0,76 | 12,9 |
| 6 | 128 | 0,75 | 24,6 |
| 7 | 256 | 0,85 | 13,1 |
| 8 | 256 | 0,71 | 25,4 |
| , ID. | 16 | 0,74 | 21,3 |
| 11 | 256 | 1,09 | 23,2 |
| 12 | 256 | 0,94 | 16,8 |
| 13 | 20 | ' 0,74 | 22,6 |
| 14 | 128 | 0,72 | 15,9 |
| 15 | 240 | 0,74 | 19,8 |
| 17 | 128 | 0,73 | 16,7 |
| 18 | 64 | 0,74 | 19,6 |
| 19 | 16 | 0,76 | 15,7 |
| 20 | 32 | 0,75 | 13,5 |
| 21 | 128 | 0,76 | 16,7 |
| 22 | 512 | 0,74 | 14,4 |
| 23 | 128 | 0,89 | 15,0 |
| 24 | 256 | 0,79 | 19,7 |
| 25 | 8 | 0,79 | 16,8 |
| 29 | 8 | 0,72 | 18,1 |
| 30 | 32 | 0,87 | 18,2 |
| 32 | 128 | 0,74 | 19,7 |
Jak je zřejmé z tabulky 6, hodnota BUN získaná při podávání sloučeniny podle vynálezu je mnohem nižší než hodnota získaná při podávání komerčně dostupné cis-platiny a.blíží se hodnotě, která se získá při podávání fyziologického solného roztoku. To znamená, že sloučeniny podle vynálezu mají velmi rfízkou renálnf toxicitu. Sloučeniny podle vynálezu se mo19
CS 273 610 B2 hou tedy používat jako protinádorová činidla s velmi nízkou renální toxicitou. Vzhledem k těmto vlastnostem a vzhledem k vysoké rozpustnosti ve vodě se sloučeniny podle vynálezu, jestliže se podávají intravenosní injekcí, mohou podávat nikoliv kontinuálně, ale bolizpúsobem.
Některé ze sloučenin podle vynálezu mají (jako ligand) diamin s asymetrickým atomem uhlíku. Takové aminy se opticky štěpí za vzniku optických isomerů. Použitím těchto isomerů jako ligandu byly synthetisovány příslušné komplexy a ty byly dále testovány. Tyto synthesy a testy budou popsány na sloučenině č. 15 (která je zde použita jako!příklad) v příkladech a v experimentálních příkladech.
Příklad 34
R-2-Methyl-l,4-butandiamin g R-3-methyladipové kyseliny se přidá ke směsi 200 g koncetrované kyseliny sirové a 320 ml benzenu. Směs se vodní lázní zahřívá na teplotu 45 °C, aby se rozpustila 3-methyladipová kyselina. K tomuto roztoku se postupně přidá 56 g azidu sodného a směs se nechá reagovat při 45 až 50 °C. Po skončení přidávání se v míchání pokračuje 10 minut. K reakční směsi se pak přikape nasycený roztok, který obsahuje 200 g hydroxidu sodného. Výsledná sraženina síranu sodného se odfiltruje a benzenová fáze z filtrátu se oddělí. Vodná fáze z filtrátu se extrahuje 500 ml benzenu, 500 ml etheru a konečně 500 ml chloroformu čtyřikrát. Všechny extrakty se spolu spojí a vysuší nad bezvodným síranem sodným. Síran sodný se odfiltruje. Filtrát se zahustí na rotačním odpařováku. Koncentrát se předestiluje ve vakuu. Získá se tak R-2-methyl-l,4-butandiamin, Výtěžek: 6,92 g (výtěžek: 27,1 %). Teplota varu:
°C/4 kPa. Čistota : 99,3 %. Optická čistota: 100 %. Čistota a optická čistota v tomto a v následujícím příkladu byla stanovována plynovou chromatografií, měřením optické rotace a podobnými způsoby.
Příklad 35
Isolace optických isomerů 2-methyl-l,4-butandiaminu optickým štěpením
2-Methyl-l,4-butandiamin se opticky rozštěpí tak, že se převede na sůl s dibenzolvinnou kyselinou a vzniklá sůl se rekrystaluje (optické isomery mají různé rozpustnosti). R-2-Methyl-l,4-butandiamin se získá pomocí (-)-dibenzoylvinné kyseliny a S-2-methyl-l,4butandiamín se získá pomocí (+)-dibenzoylvinné kyseliny. Výtěžky štěpení, čistoty a optické čistoty obou isomerů 2-methyl-l,4-butandiaminu jsou uvedeny v tabulce 7.
Tabulka 7 výtěžek štěpní'(%) čistota (%) optická čistotat (%)
R-isomer
S-isomer
57,8 100 98,6
51,4 100 98,8
Z optických isomerů získaných v příkladech 34 a 35 se stejným způsobem jako v příkladu 15 připraví cis-cyklobutan-1,l-dikarboxyláto-R-2-methyl-l,4-butandiamino-platina (sloučenina č. 15R) a cis-cyklobutan-1,l-dikarboxyláto-S-2-methyl-l,4-butandiamino-platina (slou čenina č. 15S). V tabulce 8 jsou uvedeny výtěžky synthesy a elementární analysy těchto komplexů synthetisovaných z tetrachlorplatnatanu draselného, v tabulce 9 jsou pak uvedeny jejich fyzikální vlastnosti. Hodnoty (M + H)+ komplexů měřené FAB-hmotovou spektrometrií jsou u obou komplexů 439.
CS 273 618 B2
Tabulka 8
Sloučenina č. Synthesa výtěžek (%)
Elementární analysa (%)
C Η N Pt
15R 24,6
1RS 23,1
29,98 4,43 6,22 44,8
30,21 4,37 6,36 45,0
Tabulka 9
Sloučenina č.
Rozpustnost ve vodě (mg/ml)
-I
IC absorpční spektrum (cm ) N-H C=0
15R větší než 15
15S větší než 15
3200-3125
3210-3130
1700-1620
1700-1620
Optické isomery 15R a 15S byly testovány stejným způsobem jako je shora uvedeno v experimentálním příkladu 1 a v experimentálním příkladu 3. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 10
Tabulka 10
| Sloučenina č. | IC (yug/ml) | max (T/C) | opt.dávka (mg/kg) | LQ (mg/kg) |
| 15R | 0,78 | 189 | 32 | 33,6 |
| 15S | 1,08 | 206 | 32 | 48,0 |
Optické isomery 15R a 15S byly testovány také způsobem popsaným v experimentálním příkladu 4. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 11.
Tabulka 11
| Sloučenina č. | Nádorová buňka | max (T/C) | opt.dávka (mg/kg) |
| 15R | P3B8 | 253 | 20 |
| 15R | LL | 166 | 30 |
| 15S | P388 | 253 | 40 |
| 15S | LL | 164 | 50 |
Optické isomery 15R a 15S byly testovány stejným testem renální toxicity jako je uvedeno v experimentálním příkladu 5.,Výsledky jsou uvedeny v tabulce 12. Množství každé podávané sloučeniny bylo čtyřikrát vyšší než optimální dávka uvedená v tabulce 10.
CS 273 618 B2 hodnota BUN (mg/dl)
Tabulka 12
Sloučenina č.
podávané množství (mg/kg) poměr tělesné hmotnosti
158
15S
128
128
0,71
0,90
Oak je ze shora uvedených experimentálních výsledků zřejmé, jak sloučenina 15R tak i sloučenina 15S je značně rozpustná ve vodě, obě mají vynikající protinádorová účinky na růz né nádorové buňky a mají velmi nízkou renální toxicitu.
Příklad 36 (Sloučenina č. 5)
V příkladu 4 se roztok 636 mg chloridu sodného rozpuštěný v 5 ml vody nahradí roztokem 343 mg dihydrátu kyseliny štavelové rozpuštěného v 5 ml vody. Směs, která se získá přidáním tohoto roztoku, se míchá 24 hodin za teploty 40 °C. Reakčni směs se zahustí na 5 ml a ochladí na 0 °C. Výsledné bílé krystaly se odfiltrují, promyjí malým množstvím vody o tep lotě 0 °C a ethanolem. Vysušením ve vakuu se získá sloučenina č. 5. Tato sloučenina poskytla stejné údaje při analyse jako sloučenina číslo 5 z příkladu 5.
Příklad 37 (Sloučenina č. 4)
V příkladu 4 se roztok 604 mg dusičnanu stříbrného rozpuštěného v 10 ml vody nahradí roztokem 560 mg síranu stříbrného rozpuštěného ve 150 ml vody. Směs, která se získá přidáním tohoto roztoku, se míchá 20 minut při teplotě 80 °C. Následujícím postupem, který se shoduje s postupem z příkladu 4, se získají žluté krystalky. Tato sloučenina má analytická hodnoty shodné se sloučeninou číslo 4 z příkladu 4.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují účinnost inhibice růstu nádorových buněk při nízkých koncentracích. Mají rovněž vynikající protinádorový účinek na různé druhy nádorů. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou ve vodě vysoce rozpustné a rychle se ve vodě rozpouštějí. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají nízkou renální toxicitu a nízkou vomitní toxicitu. Dále, sloučeniny podle tohoto vynálezu mají mírnou toxicitu vzhledem ke kostní dřeni (tato toxicita je obvykle v konvenčních platinových komplexních protinádorových činidlech vidět), tj. dochází hlavně ke snížení počtu bílých krvinek, jejich toxicita vzhle dem k destičkám je velmi nízká. Jestliže se jako protinádorová činidla používají sloučeniny podle tohoto vynálezu, pak přechod k normálnímu stavu je velmi rychlý a také kontrola je snadná. Na základě těchto skutečností lze sloučeniny podle tohoto vynálezu používat jako vynikající protinádorová činidla. Navíc jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu stálé na vzdu chu za teploty místnosti a nevyžadují tedy skladování za nízké teploty.
Claims (3)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob přípravy diamino-platnatého komplexu obecného vzorce II *2 . /*1 R3\Λ (II) iCH, X ^CH2 kde Rp Rg, Rj a R^ znamenají atomy vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a dva substituenty X znamenají atomy halogenu nebo spolu dohromady znamenají skupinu vzorce IVa- O-C = O- o - c = o .1 l/R5- O - C = O , nebo skupinu obecného vzorce IVb </ (IVa) - ‘ 1Xr6 < - 0-C = O kde a Rg znamenají atbmy vodíku nebo alkylo- (ivb) vé skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce IVc- O - Q = O- 0 “ C - 0 I (CH,)...... Ιχ 2á\ cs. c ho vzorce IVdCH, -Ο-θ=Ο (IVc) 12\.x CHg ne^° sapinu obecné- C . » \ — / -------- tím I XCH,)/ *2'ιη (IVd:kde m znamená číslo 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se diamin'obecného vzorce VR;*\/N (V)CH,NH, ^CH,^NH, kde Rp Rg, Rj a R^ mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VIM2Pt(Hal)4 (VI) kde M znamená atom, který je schopný vytvořit jednomocný kation a Hal znamená atom halogenu, ve vodě při O °C až 100 ®C, přičemž diamin obecného vzorce V se použije v množství 0,5 až 4 moly na 1 mol tetrahalogenplatinátu obecného vzorce VI za vzniku dihalogen-diamino-platinového komlexu obecného 'vzorce HaCS 273 618 B2 kde Rp Rg, Rp R^ a Hal mají výše uvedený význam, a popřípadě se dihalogen-diamino-platlnový komplex obecného vzorce Ila nechá reagovat s ionty stříbra za přítomnosti vody při 0 0 až 100 °C, přičemž stříbrný iont se použije v množství 0,5 až 6 ekvivalentů na 1 ekvivalent dihalogen-diamino-platinového komplexu obecného vzorce Ila, za vzniku diakvokomplexu, který se nechá reagovat se sloučeninou, vybranou ze souboru zahrnujícího dikarboxylovou kyselinu vzorců Vila, Vllb, Vile nebo Vild u-—-O - C = OI H~--o - C = O , (Vila)-O - C = OZR5 .V (Vilo) !o-c = o (Vild) (Vile) kde Rp Rg a m mají výše uvedený význam, nebo s jejími solemi při 0 0 až 100 °C, přičemž dikarboxylová kyselina nebo její sůl se použijí v množství 0,5 až 10 molů na 1 mol diakvakomplexu.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije diamin obecného vzorce V, kde R^ i R2 znamenají atomy vodíku a Rj a R^ mají význam uvedený v bodě 1.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se spolu nechají reagovat odpovídající výchozí sloučeniny za vzniku diaminoplatnatého komplexu obecného vzorce II, kde dvě skupiny X spolu dohromady znamenají skupinu obecného vzorce IVb (IVb) kde Rj i Rg význam uvedený v bodě 1 nebo skupinu vzorce IVcCS 273 618 B2-o-c=oCH,CCH.(IVc)-0-0=0 a ostatní symboly mají význam uvedený v bodě 1.Způsob podle bodu 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se diamin obecného vzorce V použi vá v množství 0,5 až 4 moly na 1 mol sloučeniny obecného vzorce VI, že se ionty stříbra používají v množství 0,5 až 5 ekvivalentů na 1 ekvivalent dihalogendiaminoplatinového komplexu obecného vzorce Ha a že se dikarboxylová kyselina nebo její sůl používá v množství 0,5 až 10 molů na 1 mol diakvokomplexu.Způsob podle bodu 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se použije sloučenina obecného vzorce VI, kde M znamená atom sodíku, draslíku nebo cesia a Hal znamená atom chloru, bromu nebo jodu.Způsob podle bodu 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se jako diamin používá 1,4-butandiamin, 2-methyl-l,4-butandiamin nebo 2-ethyl-l,4-butandiamin.Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se spolu nechají reagovat odpovídající výchozí sloučeniny za vzniku diaminoplatnatého komplexu, kterým je cis-cyklobutan-1,1dikarboxyláto-1,4-butandiamino-platina.Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se spolu nechají reagovat odpovídající výchozí sloučeniny za vzniku diaminoplatnatého komplexu, kterým je cis-malonáto-2-methyl-1,4-butandiamino-platina.Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se spolu nechají reagovat odpovídající výchozí sloučeniny za vzniku diaminoplatnatého komplexu, kterým je cis-cyklobutan~l,l-dikarboxyláto-2-methyl-l,4-butandiamino-platina.Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se spolu nechají reagovat odpovídající výchozí sloučeniny za vzniku diaminoplatnatého komplexu, kterým je cis-dimethyl-malonáto-2-methyl-l,4-butandiamino-platina,Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se spolu nechají reagovat odpovídající výchozí sloučeniny za vzniku diaminoplatnatého komplexu, kterým je cis-ethyl-malonáto-2-methyl-1,4-butandiamino-platina.Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se spolu nechají reagovat odpovídající výchozí sloučeniny za vzniku diaminoplatnatého komplexu, kterým je cis-malonáto-2-ethyl-1,4-butandiamino-platina.Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se spolu nechají reagovat odpovídající výchozí sloučeniny za vzniku diaminoplatnatého komplexu, kterým je cis-cyklobutan-1,1-dikarboxyláto-2-ethyl-l,4-butandiamino-platina.Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se spolu nechají reagovat odpovídající výchozí sloučeniny za vzniku diaminoplatnatého komplexu, kterým je cis-dimethyl-malOnáto-2-ethy1-1,4-butandiamino-platina.Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se spolu nechají reagovat odpovídající výchozí sloučeniny za vzniku diaminoplatnatého komplexu, kterým je cis-cyklobutan-1jisker boxy lá to- R-2-me thyl, 1, 4-butandiamino-platina.CS 273 618 D216. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se spolu nechají reagovat odpovídající výchozí sloučeniny za vzniku diaminoplatnatého komplexu, kterým je cis-cyklobutan-1,1-dikarboxyláto-S-2-methyl-l,4-butandiamino-platina.17. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se spolu nechají reagovat odpovídající výchozí sloučeniny za vzniku diaminoplatnatého komplexu obecného vzore e II, kde dvě skupiny X znamenají vždy atom chloru a ostatní symboly mají význam uvedený v bodě 1.10. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se spolu nechají reagovat odpovídající výchozí sloučeniny za vzniku diaminoplatnatého komplexu obecného vzorce II, kde dve skupiny X tvoří dohromady skupinu vzorce IVaO - G = O j (IVa) ''''‘0-0=0 a ostatní symboly mají význam uvedený v bodě 1.19. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se spolu nechájí^reagovat odpovídající výchozí sloučeniny za vzniku diaminoplatnatého komplexu obecného vzorce II, kde dvě skupiny X tvoří dohromady skupinu obecného vzorce kde m je 1 nebo 2 a ostatní symboly mají význam uvedený v bodě 1.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18771085 | 1985-08-27 | ||
| JP2679986 | 1986-02-12 | ||
| JP9462686 | 1986-04-25 | ||
| JP61152635A JPS6345290A (ja) | 1985-08-27 | 1986-07-01 | 新規白金錯体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS622986A2 CS622986A2 (en) | 1990-07-12 |
| CS273618B2 true CS273618B2 (en) | 1991-03-12 |
Family
ID=27458576
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS622986A CS273618B2 (en) | 1985-08-27 | 1986-08-27 | Method of diamino-platinous complex preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS273618B2 (cs) |
-
1986
- 1986-08-27 CS CS622986A patent/CS273618B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS622986A2 (en) | 1990-07-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0219936B1 (en) | Novel platinum complexes | |
| JPH0244838B2 (cs) | ||
| HU224716B1 (en) | Platinum complex, its preparation and therapeutic application | |
| US4987246A (en) | Novel platinum complexes | |
| US5409915A (en) | Bis-platinum (IV) complexes as chemotherapeutic agents | |
| JP2761297B2 (ja) | 抗腫瘍活性を有する三核カチオン性プラチナ錯体、及びこれを含有する医薬組成物 | |
| EP0170290B1 (en) | Amino-anthracenediones-platinum complexes useful as anti-cancer compounds | |
| JPS6140265A (ja) | がん治療用白金挿入組成物 | |
| CS273618B2 (en) | Method of diamino-platinous complex preparation | |
| HU203246B (en) | Process for producing antitumoural platinum(iv)-diamine complex and pharmaceutical compositions comprising such compound as active ingredient | |
| JPH03503046A (ja) | 抗腫瘍剤として有用なアミノアントラセンジオン‐ビス白金錯体 | |
| EP0308910A2 (en) | Novel platinum complex | |
| FI84271C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (gem-heterocyklodimetanamin-n,n') platinakomplex. | |
| KR910009822B1 (ko) | 백금 착화합물의 제조방법 | |
| JPS6169783A (ja) | シス−白金錯体、その製法、およびそれを含有する抗腫瘍剤 | |
| HU196606B (en) | Process for producing antitumour platinum complexes and pharmaceutics comprising same | |
| JPH03500532A (ja) | 白金系医薬品 | |
| KR940010296B1 (ko) | 신규한 플라티늄(ⅱ) 착화합물과 그의 제조방법 | |
| JPH0523276B2 (cs) | ||
| JPH05345792A (ja) | 新規白金錯体 | |
| JPS6344591A (ja) | 白金グリ−ン錯体の製造法 | |
| BG61482B1 (bg) | нови комплексни съединения на рт(ii) с циклоалканспиро- 5'-хидантоини |