JPH0762023B2 - 白金配位化合物 - Google Patents
白金配位化合物Info
- Publication number
- JPH0762023B2 JPH0762023B2 JP63056152A JP5615288A JPH0762023B2 JP H0762023 B2 JPH0762023 B2 JP H0762023B2 JP 63056152 A JP63056152 A JP 63056152A JP 5615288 A JP5615288 A JP 5615288A JP H0762023 B2 JPH0762023 B2 JP H0762023B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- platinum
- diaminocyclohexane
- oxobutanoic acid
- trans
- mmol
- Prior art date
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、抗腫瘍活性を有する新規な白金配位化合物に
関する。より詳しくは、本発明は新規な抗腫瘍性の３−
アリール−２−オキソブタニ酸誘導体を配位子とする白
金配位化合物に関する。
関する。より詳しくは、本発明は新規な抗腫瘍性の３−
アリール−２−オキソブタニ酸誘導体を配位子とする白
金配位化合物に関する。
シスプラチン（シス−ジクロロジアンミン白金）に優れ
た抗腫瘍活性が見出されて以来（Nature,222,385（196
9）参照〕、その抗腫瘍剤としての幅広い開発研究がな
され、現在では幾つかの国において既に臨床に用いられ
ている。しかしながら、シスプラチンには腎毒性、吐き
気、嘔吐、難聴などの強い副作用があり、さらに水溶
性、脂溶性ともに低く、投与が困難であるなどの問題点
を有しておりその臨床での使用には制限がある。これら
の欠点を克服すべく多くの研究者により、シスプラチン
より抗腫瘍性が強く副作用の少ない第二世代の白金錯体
の合成研究が盛んに行われている。こうした中で、シス
−ジアンミン（1,1−シクロブタンジカルボキシラト）
白金（II）、シス−ジクロロ−トランス−ジヒドロキシ
ビスイソプロピルアミン）白金（IV）、シス−ジアンミ
ングリコラト白金（II）などの白金錯体に臨床試験にお
いてその臨床有用性が知られている〔癌と化学療法、14
（４）,1043（1987）参照〕。又、最近ではキャリヤー
リガンドとして、1,2−ジアミノシクロヘキサン、２−
（アミノメチル）シクロヘキシルアミン、１−（アミノ
メチル）シクロオクチルアミンなどの脂環式ジアミンが
注目され、ピルバト、グリコラト、シクロブタンジカル
ボキシラト、置換フタラトなどのリービンググループと
を組み合わせた多くの白金錯体に関する技術が開示され
ている。（例えば、特開昭61−171493号、特開昭61−22
9893号、特開昭61−87692号、特開昭61−15892号、特開
昭62−59289号、公報参照）。
た抗腫瘍活性が見出されて以来（Nature,222,385（196
9）参照〕、その抗腫瘍剤としての幅広い開発研究がな
され、現在では幾つかの国において既に臨床に用いられ
ている。しかしながら、シスプラチンには腎毒性、吐き
気、嘔吐、難聴などの強い副作用があり、さらに水溶
性、脂溶性ともに低く、投与が困難であるなどの問題点
を有しておりその臨床での使用には制限がある。これら
の欠点を克服すべく多くの研究者により、シスプラチン
より抗腫瘍性が強く副作用の少ない第二世代の白金錯体
の合成研究が盛んに行われている。こうした中で、シス
−ジアンミン（1,1−シクロブタンジカルボキシラト）
白金（II）、シス−ジクロロ−トランス−ジヒドロキシ
ビスイソプロピルアミン）白金（IV）、シス−ジアンミ
ングリコラト白金（II）などの白金錯体に臨床試験にお
いてその臨床有用性が知られている〔癌と化学療法、14
（４）,1043（1987）参照〕。又、最近ではキャリヤー
リガンドとして、1,2−ジアミノシクロヘキサン、２−
（アミノメチル）シクロヘキシルアミン、１−（アミノ
メチル）シクロオクチルアミンなどの脂環式ジアミンが
注目され、ピルバト、グリコラト、シクロブタンジカル
ボキシラト、置換フタラトなどのリービンググループと
を組み合わせた多くの白金錯体に関する技術が開示され
ている。（例えば、特開昭61−171493号、特開昭61−22
9893号、特開昭61−87692号、特開昭61−15892号、特開
昭62−59289号、公報参照）。
しかしながら、その抗腫瘍活性において十分満足なもの
はいまだ見出されていない。本発明の目的は抗腫瘍活性
に優れ副作用の少ない新規な白金錯体を提供することに
ある。
はいまだ見出されていない。本発明の目的は抗腫瘍活性
に優れ副作用の少ない新規な白金錯体を提供することに
ある。
本発明者らは、上記の問題点を解決すべく鋭意検討した
結果、リービンググループとして３−アリール−２−オ
キソブタン酸を配位子とする新規白金配位化合物の合成
に成功し、この化合物がＰ−388マウス白血病細胞に対
して強い生育阻害作用を有していることが確認され、本
発明を完成するに至った。
結果、リービンググループとして３−アリール−２−オ
キソブタン酸を配位子とする新規白金配位化合物の合成
に成功し、この化合物がＰ−388マウス白血病細胞に対
して強い生育阻害作用を有していることが確認され、本
発明を完成するに至った。
本発明は一般式 （式中、 はエチレンジアミンまたは1,2−ジアミノシクロヘキサ
ンを表す。Arは、無置換または、アルキル基、低級アル
コキシ基、フェノキシ基またはハロゲン原子で置換され
ていてもよいフェニル基を表す。）で示される白金配位
化合物に関するものである。
ンを表す。Arは、無置換または、アルキル基、低級アル
コキシ基、フェノキシ基またはハロゲン原子で置換され
ていてもよいフェニル基を表す。）で示される白金配位
化合物に関するものである。
前記一般式（１）で示される本発明白金配位化合物は、 で示されるジアミン二座配位子をキャリヤーリガンドと
し、リービンググループとして３−アリール−３−オキ
ソカルボキシラト基を有することを特徴とする白金（I
I）錯体である。ジアミン二座配位子としては、エチレ
ンジアミン、1,2−ジアミノシクロヘキサンを例示する
ことができる。
し、リービンググループとして３−アリール−３−オキ
ソカルボキシラト基を有することを特徴とする白金（I
I）錯体である。ジアミン二座配位子としては、エチレ
ンジアミン、1,2−ジアミノシクロヘキサンを例示する
ことができる。
又、例えば、1,2−ジアミノシクロヘキサンのように１
位および２位に２個の不斉炭素原子を有するものは３種
の異性体、即ち、トランス−ｌ、トランス−d,およよひ
シス異性体（メソ体）が存在するが、本発明においては
これらの異性体単独あるいはこれらの混合物をリガンド
とするものを全て含むものである。
位および２位に２個の不斉炭素原子を有するものは３種
の異性体、即ち、トランス−ｌ、トランス−d,およよひ
シス異性体（メソ体）が存在するが、本発明においては
これらの異性体単独あるいはこれらの混合物をリガンド
とするものを全て含むものである。
一方、リービンググループとしての３−アリール−２−
オキソブタン酸としては、３−フェニル−２−オキソブ
タン酸、３−（４′−メチルフェニル）−２−オキソブ
タン酸、３−（４′−エチルフェニル）−２−オキソブ
タン酸、３−（４′−イソプロピルフェニル）−２−オ
キソブタン酸、３−（４′−イソブチルフェニル）−２
−オキソブタン酸、３−（２′,4′−ジメチルフェニ
ル）−２−オキソブタン酸、３−（３′,4′−ジメチル
フェニル）−２−オキソブタン酸、３−（４′−メトキ
シフェニル）−２−オキソブタン酸、３−（３′,4′−
ジメトキシフェニル）−２−オキソブタン酸、３−
（４′−クロロフェニル）−２−オキソブタン酸、３−
（４′−フルオロフェニル）−２−オキソブタン酸、３
−（４′−ブロモフェニル）−２−オキソブタン酸、３
−（３′,4′−ジクロロフェニル）−２−オキソブタン
酸、３−（３′,4′−ジフルオロフェニル）−２−オキ
ソブタン酸、３−（３′,5′−ジフルオロフェニル）−
２−オキソブタン酸、３−（３′−メチルフェニル）−
２−オキソブタン酸、３−（３′−メトキシフェニル）
−２−オキソブタン酸、３−（４′−ノルマルプロピル
フェニル）−２−オキソブタン酸、３−（４′−フェノ
キシフェニル）−２−オキソブタン酸などを例示するこ
とができる。
オキソブタン酸としては、３−フェニル−２−オキソブ
タン酸、３−（４′−メチルフェニル）−２−オキソブ
タン酸、３−（４′−エチルフェニル）−２−オキソブ
タン酸、３−（４′−イソプロピルフェニル）−２−オ
キソブタン酸、３−（４′−イソブチルフェニル）−２
−オキソブタン酸、３−（２′,4′−ジメチルフェニ
ル）−２−オキソブタン酸、３−（３′,4′−ジメチル
フェニル）−２−オキソブタン酸、３−（４′−メトキ
シフェニル）−２−オキソブタン酸、３−（３′,4′−
ジメトキシフェニル）−２−オキソブタン酸、３−
（４′−クロロフェニル）−２−オキソブタン酸、３−
（４′−フルオロフェニル）−２−オキソブタン酸、３
−（４′−ブロモフェニル）−２−オキソブタン酸、３
−（３′,4′−ジクロロフェニル）−２−オキソブタン
酸、３−（３′,4′−ジフルオロフェニル）−２−オキ
ソブタン酸、３−（３′,5′−ジフルオロフェニル）−
２−オキソブタン酸、３−（３′−メチルフェニル）−
２−オキソブタン酸、３−（３′−メトキシフェニル）
−２−オキソブタン酸、３−（４′−ノルマルプロピル
フェニル）−２−オキソブタン酸、３−（４′−フェノ
キシフェニル）−２−オキソブタン酸などを例示するこ
とができる。
本発明による一般式（１）で示される白金配位化合物
は、一般式 （式中、 は前記と同じ意味を表す。）で示される白金ジヒドロキ
シ錯体と、一般式 （式中、Arは前記と同じ意味を表す。）で示される３−
アリール−２−オキソブタン酸誘導体とを反応させるこ
とによって製造することができる。
は、一般式 （式中、 は前記と同じ意味を表す。）で示される白金ジヒドロキ
シ錯体と、一般式 （式中、Arは前記と同じ意味を表す。）で示される３−
アリール−２−オキソブタン酸誘導体とを反応させるこ
とによって製造することができる。
さらに本発明による一般式（１）で示される白金配位化
合物は、一般式 （式中、 は前記と同じ意味を表す。）で示される白金ジニトラト
錯体と、前記一般式（３）で示される３−アリール−２
−オキソブタン酸誘導体とを塩基の存在下に反応させる
ことによって製造することができる。この反応において
は、３−アリール−２−オキソカルボン酸誘導体と塩基
とをあらかじめ反応させ、一般式 （式中、Arは前記と同じ意味を表しＭはアルカリ金属を
表す。）で示されるカルボン酸金属塩とし、このものと
ジニトラト白金錯体（４）とを反応させることにより、
前記一般式（１）で示される本発明化合物を製造するこ
とができる。
合物は、一般式 （式中、 は前記と同じ意味を表す。）で示される白金ジニトラト
錯体と、前記一般式（３）で示される３−アリール−２
−オキソブタン酸誘導体とを塩基の存在下に反応させる
ことによって製造することができる。この反応において
は、３−アリール−２−オキソカルボン酸誘導体と塩基
とをあらかじめ反応させ、一般式 （式中、Arは前記と同じ意味を表しＭはアルカリ金属を
表す。）で示されるカルボン酸金属塩とし、このものと
ジニトラト白金錯体（４）とを反応させることにより、
前記一般式（１）で示される本発明化合物を製造するこ
とができる。
これらいずれの反応においても反応は適当な溶媒中で実
施することができるが、溶媒としては水を用いることが
好ましく、アルコール、アセトン、アセトニトリル、テ
トラヒドロフラン等水と充分均一に混合する溶媒と水と
の混合溶媒中で反応させることもできる。また本反応は
低温から錯体が分解しない程度の高温の範囲で実施する
ことができるが、30〜60℃程度の適当な加温条件で実施
することにより反応時間を短縮することができる。
施することができるが、溶媒としては水を用いることが
好ましく、アルコール、アセトン、アセトニトリル、テ
トラヒドロフラン等水と充分均一に混合する溶媒と水と
の混合溶媒中で反応させることもできる。また本反応は
低温から錯体が分解しない程度の高温の範囲で実施する
ことができるが、30〜60℃程度の適当な加温条件で実施
することにより反応時間を短縮することができる。
原料白金錯体（２）又は（４）とカルボン酸誘導体
（３）はその金属塩（３′）との反応では、錯体（２）
および（４）に対して、カルボン酸誘導体（３）および
（３′）との反応では、錯体（２）および（４）に対し
て、カルボン酸誘導体（３）および（３′）は２〜３倍
モル用いるのが好ましい。またジニトラト白金錯体
（４）と３−アリール−２−オキソブタン酸誘導体
（３）との反応においては塩基の存在下に反応させるこ
とが必要である。使用できる塩基としては、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム等の無機塩基およびナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド等
のアルカリ金属アルコキシドを用いことができる。塩基
の使用量としては３−アリール−２−オキソブタン酸誘
導体（３）に対して１〜２倍モル用いることが好まし
い。
（３）はその金属塩（３′）との反応では、錯体（２）
および（４）に対して、カルボン酸誘導体（３）および
（３′）との反応では、錯体（２）および（４）に対し
て、カルボン酸誘導体（３）および（３′）は２〜３倍
モル用いるのが好ましい。またジニトラト白金錯体
（４）と３−アリール−２−オキソブタン酸誘導体
（３）との反応においては塩基の存在下に反応させるこ
とが必要である。使用できる塩基としては、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム等の無機塩基およびナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド等
のアルカリ金属アルコキシドを用いことができる。塩基
の使用量としては３−アリール−２−オキソブタン酸誘
導体（３）に対して１〜２倍モル用いることが好まし
い。
原料錯体である一般式（２）および（４）で示される白
金錯体は、例えば、特開昭53−31648号、特公表56−500
849号等に記載の方法に準じて調製することができる。
金錯体は、例えば、特開昭53−31648号、特公表56−500
849号等に記載の方法に準じて調製することができる。
本発明の白金化合物の代表的なものを表−１に示す。
本発明の白金配位化合物は、例えば、Ｐ−388マウス白
血病腫瘍細胞に対する成長抑制活性を調べた場合、例え
ば本発明の化合物であるビス（β−メチルフェニルピル
バト）（トランス−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金は0.19μg/ml濃度でマウスＰ−388腫瘍細胞の
成長を50％抑制することができる。
血病腫瘍細胞に対する成長抑制活性を調べた場合、例え
ば本発明の化合物であるビス（β−メチルフェニルピル
バト）（トランス−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金は0.19μg/ml濃度でマウスＰ−388腫瘍細胞の
成長を50％抑制することができる。
以下、実施例および試験例を挙げて本発明を更に詳しく
説明する。このようにして得られた新規白金配位化合物
の融点及び元素分析値ならびにスペクトル測定値を第２
表及び第３表に示す。
説明する。このようにして得られた新規白金配位化合物
の融点及び元素分析値ならびにスペクトル測定値を第２
表及び第３表に示す。
実施例１ ジクロロ（トランス−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）（380mg,2.0mmol）に、硝酸銀（340mg,
1.0mmol）の水溶液を加え遮光下60℃にて３時間攪拌し
た。塩化銀の沈殿を濾去し、更に濾液を１％塩化カリウ
ム水溶液を加え析出する塩化銀を濾去した。ジニトラト
（トランス−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキサン）白金
（II）を含有する濾液水溶液を減圧下濃縮し、エタノー
ルを加え、析出したジニトラト白金（II）錯体の白色固
体を濾過により単離した。この錯体（215mg,0.50mmol）
を新たに30mlの水に溶解させ、OH-型イオン交換樹脂
｛アンバーライトIRA−400（CI−型）を3N水酸化ナトリ
ウム水溶液を用い50〜60℃でOH-型に交換したもの｝を
充填したカラムに通し、ジヒドロキシ（トランス−ｌ−
1,2−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）の水溶液
（約150ml）を得た。この水溶液に３−フェニル−２−
オキソブタン酸（225mg,1.26mmol）を加え、室温で３時
間攪拌した反応終了後、析出したビス（β、メチルフェ
ニルピルバト）（トランス−ｌ−1,2−ジアミノシクロ
ヘキサン）白金（II）〔化合物番号１〕を濾別し、水で
洗浄後減圧下乾燥した。収率はジニトラト白金（II）錯
体を基準として61％であった。
ン）白金（II）（380mg,2.0mmol）に、硝酸銀（340mg,
1.0mmol）の水溶液を加え遮光下60℃にて３時間攪拌し
た。塩化銀の沈殿を濾去し、更に濾液を１％塩化カリウ
ム水溶液を加え析出する塩化銀を濾去した。ジニトラト
（トランス−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキサン）白金
（II）を含有する濾液水溶液を減圧下濃縮し、エタノー
ルを加え、析出したジニトラト白金（II）錯体の白色固
体を濾過により単離した。この錯体（215mg,0.50mmol）
を新たに30mlの水に溶解させ、OH-型イオン交換樹脂
｛アンバーライトIRA−400（CI−型）を3N水酸化ナトリ
ウム水溶液を用い50〜60℃でOH-型に交換したもの｝を
充填したカラムに通し、ジヒドロキシ（トランス−ｌ−
1,2−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）の水溶液
（約150ml）を得た。この水溶液に３−フェニル−２−
オキソブタン酸（225mg,1.26mmol）を加え、室温で３時
間攪拌した反応終了後、析出したビス（β、メチルフェ
ニルピルバト）（トランス−ｌ−1,2−ジアミノシクロ
ヘキサン）白金（II）〔化合物番号１〕を濾別し、水で
洗浄後減圧下乾燥した。収率はジニトラト白金（II）錯
体を基準として61％であった。
実施例２ 実施例１と同様の方法によりジニトラト（トランス−ｌ
−1,2−ジアノシクロヘキサン）白金（II）（215mg,0.5
0mmol）をジヒドロキシ（トランス−ｌ−1,2−ジアミノ
シクロヘキサン）白金（II）とし、この水溶液（150m
l）に３−（ｐ−フルオロフェニル−２−オキソブタン
酸（246mg,1.25mmol）を加え、室温で６時間攪拌した。
反応終了後析出したビス｛β−メチル（ｐ−フルオロフ
ェニルピルバト）｝（トランス−ｌ−1,2−ジアミノシ
クロヘキサン）白金（II）〔化合物番号２〕を濾別し、
水で洗浄後減圧下乾燥した。収率はジニトラト白金（I
I）錯体を基準として69％であった。
−1,2−ジアノシクロヘキサン）白金（II）（215mg,0.5
0mmol）をジヒドロキシ（トランス−ｌ−1,2−ジアミノ
シクロヘキサン）白金（II）とし、この水溶液（150m
l）に３−（ｐ−フルオロフェニル−２−オキソブタン
酸（246mg,1.25mmol）を加え、室温で６時間攪拌した。
反応終了後析出したビス｛β−メチル（ｐ−フルオロフ
ェニルピルバト）｝（トランス−ｌ−1,2−ジアミノシ
クロヘキサン）白金（II）〔化合物番号２〕を濾別し、
水で洗浄後減圧下乾燥した。収率はジニトラト白金（I
I）錯体を基準として69％であった。
実施例３ 実施例１と同様の方法により調製したジニトラト（トラ
ンス−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）
（100mg,0.23mmol）を水（30ml）に溶解させ、この水溶
液に３−フェニル−２−オキソブタン酸（93.0mg,0.52m
mol）の水溶液（20ml）および1N水酸化ナトリウム水溶
液（0.6ml）を加え、室温で６時間攪拌した。反応終了
後析出した（β−メチルフェニルピルバト）（トランス
−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）〔化
合物番号１〕を濾別し、水で洗浄後減圧下乾燥した。収
率はジニトラト白金（II）を基準として48％であった。
ンス−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）
（100mg,0.23mmol）を水（30ml）に溶解させ、この水溶
液に３−フェニル−２−オキソブタン酸（93.0mg,0.52m
mol）の水溶液（20ml）および1N水酸化ナトリウム水溶
液（0.6ml）を加え、室温で６時間攪拌した。反応終了
後析出した（β−メチルフェニルピルバト）（トランス
−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）〔化
合物番号１〕を濾別し、水で洗浄後減圧下乾燥した。収
率はジニトラト白金（II）を基準として48％であった。
実施例４ 実施例１と同様の方法により調製したジニトラト（トラ
ンス−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）
（100mg,0.23mmol）の水溶液に３−フェニル−２−オキ
ソブタン酸ナトリウム塩（88.0mg,0.48mmol）を加え、
室温で６時間攪拌した。反応終了後析出したビス（β−
メチルフェニルピルバト）（トランス−ｌ−1,2−ジア
ミノシクロヘキサン）白金（II）〔化合物番号１〕を濾
別し、水で洗浄後減圧下乾燥した。収率はジニトラト白
金（II）を基準として69％であった。
ンス−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）
（100mg,0.23mmol）の水溶液に３−フェニル−２−オキ
ソブタン酸ナトリウム塩（88.0mg,0.48mmol）を加え、
室温で６時間攪拌した。反応終了後析出したビス（β−
メチルフェニルピルバト）（トランス−ｌ−1,2−ジア
ミノシクロヘキサン）白金（II）〔化合物番号１〕を濾
別し、水で洗浄後減圧下乾燥した。収率はジニトラト白
金（II）を基準として69％であった。
実施例５ 実施例１と同様の方法により調製したジニトラト（トラ
ンス−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）
（100mg,0.23mmol）の水溶液に３−（ｐ−シクロヘキシ
ルフェニル）−２−オキソブタン酸ナトリウム塩（134m
g,0.47mmol）を加え、室温で６時間攪拌した。反応終了
後析出したビス｛β−メチル（ｐ−シクロヘキシルフェ
ニルピルバト）｝（トランス−ｌ−1,2−ジアミノシク
ロヘキサン）白金（II）〔化合物番号３〕を濾別し、水
で洗浄後減圧下乾燥した。収率はジニトラト白金（II）
を基準として70％であった。
ンス−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）
（100mg,0.23mmol）の水溶液に３−（ｐ−シクロヘキシ
ルフェニル）−２−オキソブタン酸ナトリウム塩（134m
g,0.47mmol）を加え、室温で６時間攪拌した。反応終了
後析出したビス｛β−メチル（ｐ−シクロヘキシルフェ
ニルピルバト）｝（トランス−ｌ−1,2−ジアミノシク
ロヘキサン）白金（II）〔化合物番号３〕を濾別し、水
で洗浄後減圧下乾燥した。収率はジニトラト白金（II）
を基準として70％であった。
実施例６ 実施例１と同様の方法により調製したジニトラト（トラ
ンス−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキサン）白金錯体（4
33mg,1.0mmol）の水溶液にｐ−イソブチルフェニル−２
−オキソブタン酸ナトリウム塩（520mg,2.03mmol）を加
え、室温で６時間攪拌した。反応終了後析出したビス
｛β−メチル（ｐ−イソブチルフェニルピルバト）｝
（トランス−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキサン）白金
（II）〔化合物番号４〕を濾別し、水で洗浄後減圧下乾
燥した。収率はジニトラト白金（II）錯体を基準として
79％であった。
ンス−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキサン）白金錯体（4
33mg,1.0mmol）の水溶液にｐ−イソブチルフェニル−２
−オキソブタン酸ナトリウム塩（520mg,2.03mmol）を加
え、室温で６時間攪拌した。反応終了後析出したビス
｛β−メチル（ｐ−イソブチルフェニルピルバト）｝
（トランス−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキサン）白金
（II）〔化合物番号４〕を濾別し、水で洗浄後減圧下乾
燥した。収率はジニトラト白金（II）錯体を基準として
79％であった。
実施例７ ジクロロ（トランス−dl−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）（380mg,1.0mmol）に、硝酸銀（340mg,
2.0mmol）の水溶液を加え、遮光下60℃にて３時間攪拌
した。塩化銀の沈殿を濾去し、更に濾液を１％塩化カリ
ウム水溶液を加え析出する塩化銀を濾去した。ジニトラ
ト（トランス−dl−1,2−ジアミノシクロヘキサン）白
金（II）を含有する濾液水溶液を減圧下濃縮し、エタノ
ールを加え析出したジニトラト白金（II）錯体の白色固
体を濾過により単離した。この錯体（103mg,0.24mmol）
を新たに30mlの水に溶解させた。この水溶液に３−フェ
ニル−３−オキソブタン酸ナトリウム塩（150mg,0.81mm
ol）の水溶液（50ml）を加え、室温で３時間攪拌した。
反応終了後析出したビス（β−メチルフェニルピルバ
ト）（トランス−dl−1,2−ジアミノシクロヘキサン）
白金（II）〔化合物番号５〕を濾別し、水で洗浄後減圧
下乾燥した。収率はジニトラト白金（II）を基準として
79％であった。
ン）白金（II）（380mg,1.0mmol）に、硝酸銀（340mg,
2.0mmol）の水溶液を加え、遮光下60℃にて３時間攪拌
した。塩化銀の沈殿を濾去し、更に濾液を１％塩化カリ
ウム水溶液を加え析出する塩化銀を濾去した。ジニトラ
ト（トランス−dl−1,2−ジアミノシクロヘキサン）白
金（II）を含有する濾液水溶液を減圧下濃縮し、エタノ
ールを加え析出したジニトラト白金（II）錯体の白色固
体を濾過により単離した。この錯体（103mg,0.24mmol）
を新たに30mlの水に溶解させた。この水溶液に３−フェ
ニル−３−オキソブタン酸ナトリウム塩（150mg,0.81mm
ol）の水溶液（50ml）を加え、室温で３時間攪拌した。
反応終了後析出したビス（β−メチルフェニルピルバ
ト）（トランス−dl−1,2−ジアミノシクロヘキサン）
白金（II）〔化合物番号５〕を濾別し、水で洗浄後減圧
下乾燥した。収率はジニトラト白金（II）を基準として
79％であった。
実施例８ 実施例７と同様の方法により調製したジニトラト（トラ
ンス−dl−1,2−ジアミノシクロヘキサン）白金錯体（5
0.0mg,0.115mmol）の水溶液に３−（ｐ−イソブチルフ
ェニル）−２−オキソブタン酸ナトリウム（66.0mg,0.2
4mmol）の水溶液（50ml）を加え、室温で３時間攪拌し
た。反応終了後析出したビス｛β−イソブチルフェニル
ピルバト）｝（トランス−dl−1,2−ジアミノシクロヘ
キサン）白金（II）〔化合物番号６〕を濾別し、水で洗
浄後減圧下乾燥した。収率はジニトラト白金（II）を基
準として76％であった。
ンス−dl−1,2−ジアミノシクロヘキサン）白金錯体（5
0.0mg,0.115mmol）の水溶液に３−（ｐ−イソブチルフ
ェニル）−２−オキソブタン酸ナトリウム（66.0mg,0.2
4mmol）の水溶液（50ml）を加え、室温で３時間攪拌し
た。反応終了後析出したビス｛β−イソブチルフェニル
ピルバト）｝（トランス−dl−1,2−ジアミノシクロヘ
キサン）白金（II）〔化合物番号６〕を濾別し、水で洗
浄後減圧下乾燥した。収率はジニトラト白金（II）を基
準として76％であった。
実施例９ ジクロロエチレンジアミン白金（II）（2000mg,6.13mmo
l）に、硝酸銀（2080mg,12.2mmol）の水溶液を加え遮光
下60℃にて３時間攪拌した。塩化銀の沈殿を濾去し、更
に濾液を１％塩化カリウム水溶液を加え析出する塩化銀
を濾去した。ジニトラトエチレンジアミン白金（II）を
含有する濾液水溶液を減圧下濃縮し、エタノールを加え
析出したジニトラト白金（II）錯体の固体を濾過により
単離した。この錯体（100mg,0.264mmol）を新たに30ml
の水に溶解させた。この水溶液に３−フェニル−２−オ
キソブタン酸ナトリウム塩（106mg,0.527mmol）の水溶
液（50ml）を加え、室温で６時間攪拌した。反応終了後
析出したビス（β−メチルフェニルピルバト）エチレン
ジアミン白金（II）〔化合物番号７〕を濾別し、水で洗
浄後減圧下乾燥した。収率はジニトラト白金（II）を基
準として71％であった。
l）に、硝酸銀（2080mg,12.2mmol）の水溶液を加え遮光
下60℃にて３時間攪拌した。塩化銀の沈殿を濾去し、更
に濾液を１％塩化カリウム水溶液を加え析出する塩化銀
を濾去した。ジニトラトエチレンジアミン白金（II）を
含有する濾液水溶液を減圧下濃縮し、エタノールを加え
析出したジニトラト白金（II）錯体の固体を濾過により
単離した。この錯体（100mg,0.264mmol）を新たに30ml
の水に溶解させた。この水溶液に３−フェニル−２−オ
キソブタン酸ナトリウム塩（106mg,0.527mmol）の水溶
液（50ml）を加え、室温で６時間攪拌した。反応終了後
析出したビス（β−メチルフェニルピルバト）エチレン
ジアミン白金（II）〔化合物番号７〕を濾別し、水で洗
浄後減圧下乾燥した。収率はジニトラト白金（II）を基
準として71％であった。
実施例10 実施例９と同様の方法により調製したジニトラトエチレ
ンジアミン白金錯体（200mg,0.527mmol）の水溶液に３
−（ｐ−フルオロフェニル）−２−オキソブタン酸ナト
リウム塩（230mg,1.05mmol）を加え、室温で６時間攪拌
した。反応終了後析出したビス｛β−メチル（ｐ−フル
オロフェニルピルバト）｝エチレンジアミン白金（II）
〔化合物番号８〕を濾別し、水で洗浄後減圧下乾燥し
た。収率はジニトラト白金（II）を基準として73％であ
った。
ンジアミン白金錯体（200mg,0.527mmol）の水溶液に３
−（ｐ−フルオロフェニル）−２−オキソブタン酸ナト
リウム塩（230mg,1.05mmol）を加え、室温で６時間攪拌
した。反応終了後析出したビス｛β−メチル（ｐ−フル
オロフェニルピルバト）｝エチレンジアミン白金（II）
〔化合物番号８〕を濾別し、水で洗浄後減圧下乾燥し
た。収率はジニトラト白金（II）を基準として73％であ
った。
実施例11 実施例９と同様の方法により調製したジニトラトエチレ
ンジアミン白金錯体（221mg,0.583mmol）の水溶液（30m
l）に、３−（ｐ−イソブチルフェニル）−２−オキソ
ブタン酸ナトリウム塩（500mg,1.95mmol）を加え、室温
で６時間攪拌した。反応終了後析出したビス｛β−メチ
ル（ｐ−イソブチルフェニルピルバト）｝エチレンジア
ミン白金錯体〔化合物番号９〕を濾別し、水で洗浄後減
圧下乾燥した。収率はジニトラト白金（II）を基準とし
て73％であった。
ンジアミン白金錯体（221mg,0.583mmol）の水溶液（30m
l）に、３−（ｐ−イソブチルフェニル）−２−オキソ
ブタン酸ナトリウム塩（500mg,1.95mmol）を加え、室温
で６時間攪拌した。反応終了後析出したビス｛β−メチ
ル（ｐ−イソブチルフェニルピルバト）｝エチレンジア
ミン白金錯体〔化合物番号９〕を濾別し、水で洗浄後減
圧下乾燥した。収率はジニトラト白金（II）を基準とし
て73％であった。
実施例12 実施例１と同様の方法により調製したジニトラト（トラ
ンス−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）
（200mg,0.46mmol）の水溶液に３−（ｐ−メチルフェニ
ル）−２−オキソブタン酸ナトリウム（198mg,0.46mmo
l）を加え、室温で６時間攪拌した。反応終了後析出し
たビス｛β−メチル（ｐ−メチルフェニルピルバト）｝
（トランス−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキサン）白金
（II）〔化合物番号10〕を濾別し、水で洗浄後減圧下乾
燥した。収率はジニトラト白金（II）を基準として86％
であった。
ンス−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）
（200mg,0.46mmol）の水溶液に３−（ｐ−メチルフェニ
ル）−２−オキソブタン酸ナトリウム（198mg,0.46mmo
l）を加え、室温で６時間攪拌した。反応終了後析出し
たビス｛β−メチル（ｐ−メチルフェニルピルバト）｝
（トランス−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキサン）白金
（II）〔化合物番号10〕を濾別し、水で洗浄後減圧下乾
燥した。収率はジニトラト白金（II）を基準として86％
であった。
実施例13 実施例１と同様の方法により調製したジニトラト（トラ
ンス−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）
（200mg,0.46mmol）の水溶液に３−（ｐ−メトキシフェ
ニル）−２−オキソブタン酸ナトリウム塩（212mg,0.46
mmol）を加え、室温で６時間攪拌した。反応終了後析出
したビス｛β−メチル（ｐ−メチルフェニルピルバ
ト）｝（トランス−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）〔化合物番号11〕を濾別し、水で洗浄後
減圧下乾燥した。収率はジニトラト白金（II）を基準と
して88％であった。
ンス−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）
（200mg,0.46mmol）の水溶液に３−（ｐ−メトキシフェ
ニル）−２−オキソブタン酸ナトリウム塩（212mg,0.46
mmol）を加え、室温で６時間攪拌した。反応終了後析出
したビス｛β−メチル（ｐ−メチルフェニルピルバ
ト）｝（トランス−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）〔化合物番号11〕を濾別し、水で洗浄後
減圧下乾燥した。収率はジニトラト白金（II）を基準と
して88％であった。
実施例14 実施例１と同様の方法により調製したジニトラト（トラ
ンス−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）
（200mg,0.46mmol）の水溶液に３−（ｐ−ノルマルプロ
ピルフェニル）−２−オキソブタン酸ナトリウム塩（22
5mg,0.46mmol）を加え、室温で６時間攪拌した。反応終
了後析出したビス｛β−メチル（ｐ−ノルマルプロピル
フェニルピルバト）｝（トランス−ｌ−1,2−ジアミノ
シクロヘキサン）白金（II）〔化合物番号14〕を濾別
し、水で洗浄後減圧下乾燥した。収率はジニトラト白金
（II）を基準として88％であった。
ンス−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）
（200mg,0.46mmol）の水溶液に３−（ｐ−ノルマルプロ
ピルフェニル）−２−オキソブタン酸ナトリウム塩（22
5mg,0.46mmol）を加え、室温で６時間攪拌した。反応終
了後析出したビス｛β−メチル（ｐ−ノルマルプロピル
フェニルピルバト）｝（トランス−ｌ−1,2−ジアミノ
シクロヘキサン）白金（II）〔化合物番号14〕を濾別
し、水で洗浄後減圧下乾燥した。収率はジニトラト白金
（II）を基準として88％であった。
実施例15 実施例１と同様の方法により調製したジニトラト（トラ
ンス−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）
（200mg,0.46mmol）の水溶液に３−（ｐ−フェノキシフ
ェニル）−２−オキソブタン酸ナトリウム塩（270mg,1.
0mmol）を加え、室温で６時間攪拌した。反応終了後析
出したビス｛β−メチル（ｐ−フェノキシフェニルピル
バト）｝（トランス−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）〔化合物番号15〕を濾別し、水で洗浄後
減圧下乾燥した。収率はジニトラト白金（II）を基準と
して78％であった。
ンス−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）
（200mg,0.46mmol）の水溶液に３−（ｐ−フェノキシフ
ェニル）−２−オキソブタン酸ナトリウム塩（270mg,1.
0mmol）を加え、室温で６時間攪拌した。反応終了後析
出したビス｛β−メチル（ｐ−フェノキシフェニルピル
バト）｝（トランス−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）〔化合物番号15〕を濾別し、水で洗浄後
減圧下乾燥した。収率はジニトラト白金（II）を基準と
して78％であった。
実施例16 実施例１と同様の方法により調製したジニトラト（トラ
ンス−ｌ−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）（200m
g,0.46mmol）の水溶液に３−（ｍ−メチルフェニル）−
２−オキソブタン酸ナトリウム塩（198mg,0.46mmol）を
加え、室温で６時間攪拌した。反応終了後析出したビス
｛β−メチル（ｍ−メチルフェニルピルバト）｝（トラ
ンス−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）
〔化合物番号12〕を濾別し、水で洗浄後減圧下乾燥し
た。収率はジニトラト白金（II）を基準として53％であ
った。
ンス−ｌ−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）（200m
g,0.46mmol）の水溶液に３−（ｍ−メチルフェニル）−
２−オキソブタン酸ナトリウム塩（198mg,0.46mmol）を
加え、室温で６時間攪拌した。反応終了後析出したビス
｛β−メチル（ｍ−メチルフェニルピルバト）｝（トラ
ンス−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）
〔化合物番号12〕を濾別し、水で洗浄後減圧下乾燥し
た。収率はジニトラト白金（II）を基準として53％であ
った。
薬理薬効試験例 〔マウスリンパ性白血病培養細胞（Ｐ−388）の増殖抑
制効果〕 マウスリンパ性白血病培養細胞（Ｐ−388）を、10％牛
胎児血清添加RPAI−1640培養液中、５×104個/mlに調整
し、本発明化合物存在下、37℃で48時間培養した。コー
ルターカウンターを用い、浮遊細胞数を計測、化合物無
添加例に対する増殖抑制率より、用量−反応曲線を作成
しIC50を求めた。結果を表−４に示す。
制効果〕 マウスリンパ性白血病培養細胞（Ｐ−388）を、10％牛
胎児血清添加RPAI−1640培養液中、５×104個/mlに調整
し、本発明化合物存在下、37℃で48時間培養した。コー
ルターカウンターを用い、浮遊細胞数を計測、化合物無
添加例に対する増殖抑制率より、用量−反応曲線を作成
しIC50を求めた。結果を表−４に示す。
化合物の溶媒として、0.5％以下のDMSOが共存したが、
0.5％DMSO存在下の増殖抑制率は10％以下であった。
0.5％DMSO存在下の増殖抑制率は10％以下であった。
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 （式中、 はエチレンジアミンまたは1,2−ジアミノシクロヘキサ
ンを表す。Arは、無置換または、アルキル基、低級アル
コキシ基、フェノキシ基またはハロゲン原子で置換され
ていてもよいフェニル基を表す。）で示される白金配位
化合物。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63056152A JPH0762023B2 (ja) | 1987-11-06 | 1988-03-11 | 白金配位化合物 |
| PCT/JP1988/001123 WO1989004317A1 (en) | 1987-11-06 | 1988-11-05 | Platinum (ii) complexes |
| EP19880909613 EP0386243A4 (en) | 1987-11-06 | 1988-11-05 | Platinum (ii) complexes |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62-279149 | 1987-11-06 | ||
| JP27914987 | 1987-11-06 | ||
| JP63056152A JPH0762023B2 (ja) | 1987-11-06 | 1988-03-11 | 白金配位化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02294A JPH02294A (ja) | 1990-01-05 |
| JPH0762023B2 true JPH0762023B2 (ja) | 1995-07-05 |
Family
ID=26397085
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63056152A Expired - Lifetime JPH0762023B2 (ja) | 1987-11-06 | 1988-03-11 | 白金配位化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0762023B2 (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4562275A (en) * | 1984-03-23 | 1985-12-31 | Bristol-Myers Co. | Antitumor platinum complexes |
-
1988
- 1988-03-11 JP JP63056152A patent/JPH0762023B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02294A (ja) | 1990-01-05 |
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