JPH01249791A - 白金（２）配位化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、抗腫瘍活性を有する新規な白金（■）配位化
合物に関する。より詳しくは、本発明は新規な抗腫瘍性
の２−アリールカルボン酸誘導体を配位子とする白金（
ｎ）配位化合物に関する。

〔従来の技術〕

シスプラチン（シス−ジクロロジアンミン白金）に優れ
た抗ＩＩＩ瘍活性が見出されて以来（Ｎａｔｕｒｅ。

２２２．３８５　（１９６９）参照〕、その抗腫瘍剤と
しての幅広い開発研究がなされ、現在では幾つかの国に
おいて既に臨床に用いられている。

しかしながら、シスプラチンには腎毒性、吐き気、嘔吐
、難聴などの強い副作用があり、さらに水溶性、脂溶性
ともに低く、投与が困難であるなどの問題点を有してお
りその臨床での使用には制限がある。これらの欠点を克
服すべく多（の研究者により、シスプラチンより抗＋ｔ
ａｉ性が強く副作用のの少ない第二世代の白金錯体の合
成研究が盛んに行われている。こうした中で、シス−ジ
アンミン（１，ｌ−シクロブタンジカルボキシラト）白
金（■）、シス−ジクロロ−トランス−ジヒドロキシビ
ス（イソプロピルアミン）白金（■）、シス−ジアンミ
ングリコラド白金（ｎ）などの白金錯体に臨床試験にお
いてその臨床有用性が知られている〔癌と化学療法、土
工（４）　、　１０４３．　（１９Ｂ　？）参照〕。又
、最近ではキャリヤーリガンドとして、１．２−ジアミ
ノシクロヘキサン、２−（アミノメチル）シクロヘキシ
ルアミン、１−（アミノメチル）シクロオクチルアミン
などの脂環式ジアミンがγ１目され、ビルバト、アリー
ルビルへト、グリコラド、シクロブタンジ力ルポキシラ
ト、置換フタラドなどのリービンググループとを組み合
わせた多くの白金錯体に関する技術が開示されている（
例えば、特開昭６１−１７１４９３号、特開昭６１−２
２９８９３号、特開昭６１−８７６９２号、特開昭６１
−１５８９２号、特開昭６２−５９２８９号、公報参照
）。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかしながら、その抗１１Ｊｊ瘍活性において十分満足
なものはいまだ見出されていない０本発明の目的は抗腫
瘍活性に優れ副作用の少ない新規な白金錯体を提供する
ことにある。

本発明者らは、上記の問題点を解決すべく鋭意検討した
結果、リービンググループとして２−アリールカルボン
酸を配位子とする新規白金配位化合物の合成に成功し、
この化合物がＩ’−３８８マウス白血病細胞に対して強
い生育阻害作用を有していることが確認され、本発明を
完成するに至っ〔問題点を解決するための手段〕 本発明は一般式 （式中、ＡＢはジアミン二座配位子を表す、Ａｒはアリ
ール基を表し、Ｒは低級アルキル基を表す、）で示され
る新規な白金（ｎ）配位化合物に関するものである。

前記−最大（１）で示される本発明白金配位化どｈ 合物は、ＡＢで示されるジアミン二座配位子をキャリヤ
ーリガンドとし、リービンググループとして２−アリー
ルカルボキシラド基を有することを特徴とする白金（Ｉ
Ｉ）錯体である。

ジアミン二座配位子としては、エチレンジアミン、１．
２−ジアミノプロパン、１．３−ジアミノプロパン、１
．３−ジアミノブタン、２，３−ジアミノブタン、Ｎ、
Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンなどの脂肪族鎖状ジア
ミン化合物、１．２−ジアミノシクロヘキサン、１．２
−ジアミノシクロベンクン、１．２−ジアミノシクロオ
クタ、ｌ。

２−ジアミノシクロオクタン、２−（アミノメチル）シ
クロペンチルアミン、２−（アミノメチル）シクロヘキ
シルアミン、２−（アミノメチル）シクロオクチルアミ
ン、２−（アミノメチル）ピロリジン、Ｎ−エチル−２
−（アミノメチル）ピロリジン、２−（アミノメチル）
ピペリジン、Ｎ−（２−アミノエチル）ピロリジン、Ｎ
−（２−アミノエチル）ピペリジン等の脂環式ジアミン
誘導体を例示することができる。

又、例えば、１．２−ジアミノシクロヘキサンのように
１位および２位に２個の不斉炭素原子を有するものは３
種の異性体、即ち、トランス−ｌ、トランスーー、およ
びシス異性体（メソ体）が存在するが、本発明において
はこれらの異性体単独あるいはこれらの混合物をリガン
ドとするものを全て含むものである。

一方、リービンググループとしての２−アリールカルボ
ン酸としては、２−フェニルプロピオン酸、２−（４’
−メチルフェニル）プロピオン酸、２−（３’−メチル
フェニル）プロピオンＭ、２−（４′−エチルフェニル
）プロピオン酸、２−（４′−イソプロピルフェニル）
プロピオン酸、１−（４’−プロピルフェニル）プロピ
オン酸、２−（４’−イソブチルフェニル）プロピオン
酸、２−（２’、４’−ジメチルフェニル）プロピオン
酸、ｌ−（３’、４’−ジメチルフェニル）プロピオン
ｆｉ、２−（４’−シクロへキシルフェニル）プロピオ
ン酸、２−（４’−メトキシフェニル）プロピオン酸、
２−（３’−メトキシフェニル）プロピオン酸、２−（
４’−フェノキシフェニル）プロピオン酸、２−（３’
、４’−ジメトキシフェニル）プロピオン酸、２−　（
３’、４’−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸
、２−（４′−クロロフェニル）プロピオン酸、２−（
４′−フルオロフェニル）プロピオン酸、２−（４′−
ブロモフェニル）プロピオン酸、２−（３’、４’−ジ
クロロフェニル）プロピオン酸、２−　（３’、４’−
ジフルオロフェニル）プロピオンＭ、２−　（３’、５
’−ジフルオロフェニル）プロピオン酸、２−（４’−
ニトロフェニル）プロピオン酸、２−　（３−フルオロ
−４′−イソブチルフェニル）プロピオン酸、２−＋（
３’−フルオロ−４′−フェニル）フェニル）プロピオ
ン酸、２−（４’−ジメチルアミノフェニル）プロピオ
ンＭ、２−（４’−アセチルアミノフェニル）プロピオ
ン酸、２−（４’−ビス（２″−クロロエチル）アミノ
フェニル）プロピオン酸、２−（４’−メトキシカルボ
ニルフェニル）プロピオン酸、２−（α−ナフチル）プ
ロピオン酸、２−（β−ナフチル）プロピオン酸、（＋
）　−２−（６’　−メトキシ−β−ナフチル）プロピ
オン酸、２−フェニルブタンＭ、２−（４’−メチルフ
ェニル）ブタン酸、２−（４’−エチルフェニル）ブタ
ン酸、２−（４’−イソブチルフェニル）ブタン酸、２
−（３’−メチルフェニル）ブタン酸、２−（４′−メ
トキシフェニル）ブタン酸、２−（３’−メトキシフェ
ニル）ブタン酸、２−（４’−フルオロフェニル）ブタ
ン酸、２−　（３’、４’−ジメトキシフェニル）ブタ
ン酸、２−フェニル−３−メチルブタン酸などを例示す
ることができる。

これらの２−アリールカルボン酸類は、例えば（＋）−
２−（６’−メトキシーβ−ナフチル）プロピオン酸や
２−（４’−イソブチルフェニル）プロピオン酸のよう
に医薬品の原体化合物であり容易に市販品を入手するこ
とができるものである。

さらに種々の置換基を有するものは公知の方法に従って
容易に合成できる（例えば、特公昭５３−３５０６８号
、５３−３５０６９号、５８−２９３４号、特開昭５３
−７６４２号、５５−２２６１３号、５６−９９４４５
号、５７−９３９３３号、６０−１７９１４７号、公報
参照）。

また、これらの２−アリールカルボン酸類は２位の炭素
原子は不斉炭素原子となり得るものであり、例えば（＋
）　−２−（６’−メトキシーβ−ナフチル）プロピオ
ン酸のように２位炭素原子が不斉（Ｌ体）であるもの、
および２−（６’−メトキシ−β−ナフチル）プロピオ
ン酸のように２位炭素が不斉でないもの（ＤＬ体）があ
るが、本発明においてはＬ体、０体、あるいはＤＬ体い
ずれもリービンググループとして使用することがで本発
明による一般式（１）で示される白金（１１）配位化合
物は、−最大 （式中、ＡＢは前記と同じ意味を表す、）で示される白
金ジヒドロキシ錯体と、−触式 ％式％（３） （式中、Ａｒ’およびＲは前記と同し意味を表す、）で
示される２−アリールカルボン酸誘導体とを反応させる
ことによって製造することができる。

さらに本発明による一般式（１）で示される白金（ＩＩ
）配位化合物は、−最大 ％式％ （式中、ＡＢは前記と同じ意味を表す、）で示される白
金ジニトラト錯体と、前記−触式（３）で示される２−
アリールカルボン酸誘導体とを塩基の存在下に反応させ
ることによって製造することができる。この反応におい
ては、２−アリールカルボン酸誘導体と塩基とをあらか
じめ反応させ、−最大 ％式％） （式中、ＡｒおよびＲは前記と同じ意味を表し、Ｍはア
ルカリ金属を表す、）で示されるカルボン酸金属塩とし
、このものとジニトラト白金錯体（４）とを反応させる
ことにより、前記−最大（１）で示される本発明化合物
を製造することができる。

これらいずれの反応においても反応は適当な溶媒中で実
施することができるが、溶媒としては水を用いることが
好ましく、アルコール、アセトン、アセトニトリル、テ
トラヒドロフラン等水と充分均一に混合する溶媒と水と
の混合溶媒中で反応させることもできる。また本反応は
低温から錯体が分解しない程度の高温の範囲で実施する
ことができるが、３０〜６０℃程度の適当な加温条件で
実施することにより反応時間を短縮することができる。

原料白金錯体（２）又は（４）とカルボン酸誘導体（３
）はその金属塩（３′）との反応では、錯体（２）およ
び（４）に対して、カルボン酸誘導体（３）および（３
′）との反応では、錯体（２）および（４）に対して、
カルボン酸誘導体（３）および（３′）は２〜３倍モル
用いるのが好ましい。

またジニトラト白金錯体（４）と２−アリールカルボン
酸誘導体（３）との反応においては塩基の存在下に反応
させることが必要である。使用できる塩基としては、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基およびナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメト
キシド等のアルカリ金属アルコキシドを用いることがで
きる。

塩基の使用量としては２−アリールカルボン酸誘導体（
３）に対して１〜２倍モル用いることが好ましい。

原料錯体である一般式（２）および（４）で示される白
金錯体は、例えば、特開昭５３−３１６４８号、特公表
５６−５００８４９号等に記載の方法に準じて調製する
ことができる。

本発明の白金化合物の代表的なものを表−１に表−１新
規白金配位化合物 表−１新規白金配位化合物（Ｍき） 本発明の白金（Ｉ＋）配位化合物は、例えば、Ｐ−３３
８マウス白血病腫瘍細胞に対する成長抑制活性をｌべた
場合、例えば本発明の化合物であるビス＋　（＋）　−
２−（６’−メトキシーβ−ナフチル）プロピオナト）
（トランス−７−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白
金は０．０２８μｇ／ｍ１ｔ１度でマウスＰ−３８８腫
瘍細胞の成長を５０％抑抑制することができる。

以下、実施例および試験例を挙げて本発明を更に詳しく
説明する。このようにして得られた新規白金（■）配位
化合物の融点及び元素分析値ならびにスペクトル測定値
を第２表及び第３表に示す。

実施例１ Ｃｌｌ５ ジクロロ（トランス−１−１，２−ジアミノシクロヘキ
サン）白金（ｎ）　　（３８０曙、２．０ｍｍｏｌ）に
、硝酸ｉｆ！　（３４（Ｉｇ、　　１．ｏｍｍｏ　ｌ）
の水溶液を加入遮光下６０℃にて３時間撹拌した。

塩化銀の沈澱を濾去し、更に濾液に１％塩化カリウム水
溶液を加え析出する塩化銀を濾去した。ジニトラト（ト
ランス−Ｊ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（
ｎ）を含有する濾液水溶液を減圧上濃縮し、エタノール
を加え、析出したジニトラト白金（ｎ）錯体の白色固体
を濾過により単離した。この錯体（２１５ｏｇ、０．５
０ｍｍｏ　ｌ）を新たに３０ｍ１の水に溶解させ、ＯＨ
−型イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＡ−４００（
ＣＬ型）を３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用い５０〜６
０℃でＯＨ−型に交換したもの）を充填したカラムに通
し、ジヒドロキシ（トランス−Ｎ−１，２−ジアミノシ
クロヘキサン）白金（Ｈの水溶液（約１５０ｍ１）を得
た。この水溶液に（＋）　−２−（６’−メトキシーβ
−ナフチル）プロピオン酸（２５３ｍｇ、１．１０ｍｍ
ｏ　ｌ）を加え、室温で３時間攪拌した反応終了後、析
出したビス＋　（＋）　−２−（６’−メトキシーβ−
ナフチル）プロピオナトＪ　　（）ランス−７−１，２
−ジアミノシクロへ牛サン）白金（■）　〔化合物番号
１〕を濾別し、水で洗浄後渡圧下乾燥した。収率はジニ
トラト白金（ＩＩ）ＩＩ体を基準として５２％であった
。

実施例２ Ｃｌｌ３ ！１１ ＣＨ５ 実施例１と同様の方法によりジニトラト（トランス−Ｊ
−１，２−シアノンクロヘキサン）白金（ＩＩ）　　（
２１５ｗ、０．５０ｍｍｏ　Ｉ）をジヒドロキシ（トラ
ンス−ｊ！−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（
ＩＩ）とし、この水溶液（１５０ｍ　ｌ）に２−（４’
−イソブチルフェニル）プロピオン酸（２４６ａｇ、１
．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応
終了後析出したビス（２−（４′−イソブチルフェニル
）プロピオナト）（トランス−ｆｆｉ−１，２−ジアミ
ノシクロヘキサン）白金（■）　〔化合物番号５〕を濾
別し、水で洗浄後渡圧下乾燥した。収率はジニトラト白
金（ｒｌ）錯体を基準として６９％であった。

実施例３ ｃｎｓ 実施例１と同様の方法により調製したジニトラト（トラ
ンス−ｆｆｉ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金
（ＩＩ）（２００ｗ、０．４６ｍｍｏ　ｌ）を水（３０
ｍｌ）に溶解させ、この水溶液に（＋）−２−（６’−
メトキシ−β−ナフチル）プロピオン酸（２３０ｓ、１
．００ｍｍｏ　Ｉ）の水溶液（２０ｍｌ）およびＩＮ水
酸化ナトリウム水溶液（１，０ｍ　ｌ　）を加え、室温
で６時間撹拌した０反応終了後析出したビス（（＋）〜
２−（６’−メトキシ−β−ナフチル）プロピオナト）
（トランス−１−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白
金（■）〔化合物番号１〕を濾別し、水で洗浄ｉｔｓ圧
下乾燥した。収率はジニトラト白金（ｎ）を基準として
５６％であった。

実施例４ ０ＣＩＩ３ ｌｌ 実施例１と同様の方法によりジクロロ（１，２−ジアミ
ノシクロヘキサン）白金錯体から調整したジニトラト（
１１２−ジアミノシクロヘキサン）白金（Ｉｌ）　　（
２４ｏｒ、０．０５５ｍｍｏｌ）の水溶液に（＋）　−
２−（６’−メトキシーβ−ナフチル）プロピオン酸ナ
トリウム塩（３０■、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温
で４時間攪拌した。反応紡了後析出したビス（（＋）　
−２−（６’−メトキシーβ−ナフチル）プロピオナト
＋　　（１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（■）
〔化合物番号２〕を濾別し、水で洗浄浅慮圧下乾燥した
。収率はジニトラト白金（ＩＩ）を基準とし”ζ４０％
であった。

実施例５ ０Ｃ１１゜ 実施例１と同様の方法によりジクロロ（エチレンジアミ
ン）白金錯体から調整したジニトラト（エチレンジアミ
ン）白金（［１）　　（２００■１０．５３　ｍｍ　ｏ
・ｌ　）の水ｍ　’Ｉｌｌに（十）　−２−（６’−メ
トキシーβ−ナフチル）プロピオン酸ナトリウム塩（２
６６ａｉ、１．０５ｍｍｏ　ｌ）’！：加え、室温で６
時間攪拌した０反応終了後析出したビス１　（＋）　−
２−（６’−メトキシーβ−ナフチル）プロピオナト）
　（エチレンジアミン）白金（ｎ）〔化合物番号３〕を
濾別し、水で洗浄後゛減圧不乾燥した。収率はジニトラ
ト白金（ｎ）を基準として４１％であった。

実施例６ ＮＯ意　ＮＯ，ｌ０ＣＲ３ＣＨ１ ＮＨｖ　　０ＣＣ４１−ＣＪｓ ０Ｃ１１゜ ジニトラト（トランス−ｆ−１，２−ジアミノシクロヘ
キサン）白金錯体（２００１１１ｒ、　　０．４６ｍｍ
ｏｌ）の水溶液に２−フェニルプロピオン酸ナトリウム
塩（１５９Ｎ、０．９２ｍｍｏ　＋）を加え、室温で６
時間攪拌した６反応終了後析出したビス（２−フェニル
プロピオナト）（トランス−１！−１，２−ジアミノシ
クロヘキサン）白金（■）〔化合物番号４〕を濾別し、
水で洗浄後微圧下乾燥した。収率はジニトラト白金（■
）ｔｉｔ体を基準として７３％であった。

実施例７ ０Ｃｔ（ｓ ０ＣＩ＋１ ジニトラト（トランス−１−１，２−ジアミノシクロヘ
キサン）白金錯体（１００■、０．２３ｍｍｏｌ）の水
溶液に２−（４’−イソブチルフェニル）プロピオン酸
ナトリウム塩（１１７■５ニルプロピオナト）’Ｊ（ト
ランスートｌ、２−ジアミノシクロヘキサン）白金（■
）〔化合物番号５〕を濾別し、水で洗浄後渡圧下乾燥し
た。収率はジニトラト白金（［１）を基Ｙ心として９６
％であった。

実施例８ ＣＩＩａ ジニトラト（トランス−１！−１，２−ジアミノシクロ
ヘキサン）白金錯体（２００■、０．４６ｍｍｏｌ）の
水溶液に２−（４’−プロピルフェニル）プロピオン酸
ナトリウム（１９８曜、　　０．９２０ビオナト）ｌ（
１−ランス−ｆｆ−１，２−ノアミノシクロヘキサン）
白金（■）　〔化合物番号６〕を濾別し、水で洗浄後渡
圧下乾燥した。収率はジニトラト白金（ｎ）を基準とし
て６５％であった。

実施例９ ＣＲｓ ０ＣＩＩ。

ジニトラト（１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金錯
体（５０ｓｉｒ、０．１１５ｍｍｏ　ｌ）の水溶液に２
−（４’−イソブチルフェニル）プロピオン酸ナトリウ
ム塩（７４ｒｚ、０．３２ｍｍｏ　＋）を加え、室温で
５時間撹拌した。反応終了後析出した（ｌ、２−ジアミ
ノシクロヘキサン）白金（ロ）〔化合物番号７〕を濾別
し、水で洗浄′４！を減圧上乾燥した。収事はジニトラ
ト白金（ＩＩ）を基準として８７％であった。

実施例１０ ＱＣＨ。

Ｃｌｌ５ ジニトラト　（トランス−ｆ−１，２−ジアミノシクロ
ヘキサン）白金錯体（２００■、０．４６ｍｍｏｌ）の
水溶液に２−（４’−フルオロフェニル）プロピオン酸
ナトリウム塩（１７６ｗ。

エニルブロピオナト）３（トランス−Ｎ−１，２−ジア
ミノシクロヘキサン）白金（■）　〔化合物番号８〕を
濾別し、水で洗浄後減圧上乾燥した。収率はジニトラト
白金（Ｉ［）を基準として６６％であった。

実施例１Ｉ ＮＨ！　　ＮＯｓ　　　　　　ＣＨ！ Ｃｌ１ｔ ＮＨｓ　　　０ＣＣＩＩ−ＣｔｈＨ＃−Ｍ８−３　’０
ＣＩＩ。

ジニトラト（トランス−Ａ−１，２−ジアミノシクロヘ
キサン）白金錯体（２００ｗｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の
水溶液（３０ｍｌ）に、２−（３’−メチルフェニル）
プロピオン酸ナトリウム塩（１７２ｍｇ、０．９２ｍｍ
ｏ　ｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した６反応終了後
析出したビス１γ−（３′−メチルフェニルプロピオナ
ト）１（）ランス−、ｌ！−１，２−ジアミノシクロヘ
キサン）白金錯体〔化合物番号９〕を濾別し、水で洗浄
域圧下乾燥した。収率はジニトラト（１１）を基準とし
て７１％であった。

薬理薬効試験例 〔マウスリンパ性白血病培養細胞（Ｐ−３８８）の増殖
抑制効果〕 マウスリンパ性白血病培養細胞（Ｐ−３８８）を、１０
％牛脂児血清添加ＲＰＡＩ−１６４０培養液中、５　ｘ
　ｌ　Ｏ’個／　ｍ　Ｉに！Ｉ！ｌ、本発明化合物存在
下、３７℃で４８時間培養した。コールカウンターを用
い、浮遊細胞数を計測、化合物無添加例に対する増殖抑
制率より、用量−反応曲線を作成しＩＣ％。を求めた。

結果を表−４に示す。

化合物の溶媒として、０．５％以下のＤＭＳＯが共存し
たが、０．５％ＤＭＳＯ存在下の増殖抑制効果−４白金
配位化合物のマウス白血病培養細胞（Ｐ−３８８）の増
殖抑制効果

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＡＢはジアミン二座配位子を表す。Ａｒはアリ
   ール基を表し、Ｒは低級アルキル基を表す。）で示され
   る白金（II）配位化合物。