JPH04108796A

JPH04108796A - 白金グリーン錯体の製造方法

Info

Publication number: JPH04108796A
Application number: JP2226111A
Authority: JP
Inventors: Hiroaki Okuno; 奥野　洋明; Takehiko Shimura; 志村　武彦; Takenori Tomohiro; 岳則友廣; Tomoko Okada; 知子岡田; Masato Odaka; 小高　正人
Original assignee: Agency of Industrial Science and Technology
Current assignee: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Priority date: 1990-08-28
Filing date: 1990-08-28
Publication date: 1992-04-09

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、抗腫瘍剤活性を有し、医薬として有用な白金
グリーン錯体を選択的に製造する方法に関する。

〔従来の技術〕

ローゼンベルグらにより抗腫瘍活性を有することが証明
〔ネイチャー　（Ｎａｔｕｒｅ）第２２２巻、３８５ペ
ージ（１９６９年）〕されたシスプラチンは、そのすぐ
れた作用により前立腺癌、卵巣癌、胃癌などの治療に広
く用いられている。しかしながら、腎毒性や悪心・嘔吐
などの副作用があり、大きな問題となっている。この副
作用を軽減するため投与法などの改良が行われているほ
かに、シスプラチンよりも抗腫瘍活性がすぐれ、かつ副
作用が低減された白金錯体化合物の合成研究が盛んに行
われてきている。

米国特許第４．４１９．３５１号明細書には、２．４−
ジ才キソピリミジン化合物とシス−シアコシアンミン白
金（ＩＩ）とを反応させることにより、抗腫瘍、抗細菌
および抗ウィルス作用を有する白金−〔２゜４−ジオキ
ソピリミジン化合物〕ブルーまたはグリーン錯体あるい
はその混合物が得られることが記載されている。また、
ジャーナル・オン・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイ
エティ（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、　）第１０６巻、２０４９〜２０５４ページ（
１９８４年）には、シス−ジアンミンジクロロ白金（Ｉ
Ｉ）とα−ピロリドンとのグリーン錯体の構造について
報告されている。

前記の米国特許明細書によると、ウラシル、チミン、ピ
リミジン、ポリウラシルなどの塩基との白金錯体の場合
は、白金ブルー錯体が主生成物であり、白金グリーン錯
体は第二沈澱物として得られている。両錯体のうち、白
金ブルー錯体については元素分析、可視部吸収スペクト
ルなどにより同定が行われ、生物学的活性の検討もなさ
れている。しかしながら、白金グリーン錯体については
その物理化学的諸性質は不明瞭であり、特に、沈澱物と
して析出しない水溶性白金グリーン錯体については、そ
の精製法、理化学的性質、抗腫瘍活性などに関して全く
報告されていない。また、ウリジン誘導体またはチミジ
ン誘導体との白金錯体の場合は、白金ブルー錯体しか得
られておらず、そのうち若干のものの抗腫瘍活性が記載
されているに過ぎない。ウリジン誘導体またはチミジン
誘導体との白金グリーン錯体については、その製造法も
抗腫瘍活性も全く記載されていない。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明の目的は、抗腫瘍剤として有用な白金グリーン錯
体を効率よく得ることにある。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は、−数式（式中、　Ｘｉ＊Ｃ１またはＩであり、　ＹハＮＨ２、
Ｃ，Ｈｔ、＋＋ＮＨｔ（ｎ＝１〜１２）、ＮＨｔ−Ｃｍ
ＨｚｍＮＨｔ（ｍ＝２〜１０）で表わされる化合物とウ
リジン、チミジン、ウラシル、チミン、２′−デオキシ
ウリジン、ウリジン−５′−モノフォスフエイト、５−
フルオロウラシルまたは１．２−ジアミノシクロヘキサ
ンを銀塩及び酸化剤の存在下に反応させることを特徴と
する、白金グリーン錯体の製造方法である。

本発明方法により得られる白金グリーン錯体は、ウリジ
ン、チミジン、ウラシル、チミン、２′−デオキシウリ
ジン、ウリジン−５′−モノフォスフエイト、５−フル
オロウラシルまたはｌ、　２−シミアノシクロヘキサン
（以下、塩基または塩基誘導体とも呼ばれる）が白金に
配位した白金グリーン錯体であり、分子中の白金数が３
〜１８、特に６〜１５の場合に抗腫瘍活性が高い。

本発明方法の反応は塩基および酸化剤の存在下に行われ
る。銀塩としては反応によって塩化銀、沃化銀などのハ
ロゲン化銀を生成するものであればいずれも用いること
ができる。その例としてはＡｇ＊ＳＯａ、　ＡｇＮＯｓ
、　　ＡｇＣ１０＊′などがあげられ、そのうちでも好
ましいもの（よ硫酸塩である。酸化剤としては、硫酸セ
リウム、過マンガン酸カリウム、重クロム酸カリウム、
二酸化マンガン、セレン酸ナトリウム、酸化セリウム等
の金属化合物等が用いられ、さらに空気も使用できる。

一般式ＣＩ）の化合物と上記の塩基または塩基誘導体と
の反応は、ｌ二１〜１：４の範囲のモル比で行ってよい
が、一般に１：１付近が好適である。

銀塩は一般式（Ｉ）の化合物に対して銀として計算して
一般に１＝４〜Ｉ：０．５の範囲のモル比で用いられる
が、ｌ：■付近が好適である。酸化剤はＣＩ）に対して
一般にＩＩＩ〜Ｉ：０．２の範囲のモル比で用いられる
が、Ｉ　：　Ｑ、　３３付近が好適である。

本発明方法の反応は、適当な溶媒（たとえば水、メタノ
ール、エタノール、第３級ブタノールなどのアルコール
系溶媒、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンなどのエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホノアミド
、酢酸、ビリジンなと、またはそれらの混合溶媒）中で
、ｐＨ１〜８、好ましくはｐＨ２〜６および０〜１００
℃、好ましくは１〜７５°Ｃの温度において３０分ない
し２か月程度、好ましくは４５分ないし１か月で進行す
る。

反応は窒素またはアルゴン気流中などの不活性雰囲気下
で行うことが好ましい。空気中で同様の条件で反応させ
ることも可能であるが、この場合の反応生成物としては
白金グリーン体のみでな（、白金紫色体が副成物として
得られることがある。

このようにして得られた白金グリーン錯体は、常法によ
り分離精製することができる。すなわち、反応混合物か
ら溶媒抽出、沈澱、およびイオン交換、分配、ゲル濾過
、アフィニティなどの各種クロマトグラフィーなどによ
り、目的の白金グリーン錯体を分離することができる。

本発明方法においては、特にゲル濾過が好適であり、担
体としては、セファデックス、セファアクリル、セファ
ロース、バイオゲル、トヨバール、フラクトゲル、セル
ロファインなどいずれも使用することができる。これら
の精製操作は、好ましくは窒素またはアルゴン気流下な
どの嫌気下で行われる。

こうして分離された白金錯体は、それ自体の特異的な可
視部吸収スペクトルにより同定できる。

たとえば、ウリジンを配位子とした白金グリーン錯体は
７３０ｎｍ領域に特徴的な吸収を有している。

紫外部は２６０〜２７Ｏｎｍ付近で強いπ→π３吸収を
示す。

赤外吸収スペクトル（ＩＲ）でＣ＝０伸縮振動が１６４
５ａｎ−’にシフトしていること（ウリジンでは１６９
０ｃｍ−’に現れる）、および”Ｃ−ＮＭＲ（核磁気共
鳴）スペクトルでウリジンのＣ−４及びＣ−２に対応す
るカーボンが非常に大きな（前者で１１〜８　ｐｐｍ。

後者で６〜４　ｐｐｍ）低磁場シフトを示し、このこと
は白金（２価または３価）にウリジンのＣ−４位あるい
はＣ−２位が配位していることを強く示唆している。こ
のグリーン錯体において、Ｐｔ　（Ｉ）の常磁性共鳴ス
ペクトル（ＥＳＲ）が観察された。

このスペクトルは典型的な軸対称パターンを示し、ｇ、
、＝１．９９Ｌ　ｇよ＝２．４１３であった。超微細構
造の検討から、不対電子は１つの白金に局在化しておら
ず、いくつかの白金に非局在化していることが判明した
。

本発明方法により得られる白金グリーン錯体は、後記の
実験例から明らかなように強い抗腫瘍活性を示し、制癌
剤として有用である。

本発明方法によって得られる化合物を医薬として用いる
場合には、薬理学的許容され得る適宜の賦形剤、担体、
希釈剤などの医薬製剤用添加物と混合して、錠剤、顆粒
、粉末、カプセル剤、注射剤、軟膏および坐剤などの形
態で、経口または非経口的に投与することができる。投
与量は、腫瘍の種類、症状、投与形態、患者の年齢、体
重などにより変化し得るが、一般に有効投与量は０．１
〜５、０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１．００
０ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは１〜５００ｍｇ／ｋｇ
であり、これを１８１〜６回に分けて投与することがで
きる。

〔実施例〕

以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれ
らの実施例によって何ら限定されるものではない。

実施例１シス−ショートジアンミン白金（π）　１４５ｔｎｇ（
０，３ｍｍｏｌ）、硫酸銀９３．５ｍｇ（０，３ｍｍｏ
ｌ）、ウリジン７３．３ｍｇ（０，３ｍｍｏｌ）および
硫酸セリウム３３．０７ｍｇ（０，０９９ｍｍｏ　ｌ　
）に水３ｍｔ’を加え、脱気して窒素置換したのち、窒
素雰囲気下で７５℃で４５分間反応させた。反応混合物
を濾過し、濾液に約３００倍量のアセトンを加え、−夜
冷暗所に放置した。生成した沈澱を濾別し、濾液をゲル
濾過（担体：トヨパール）により精製すると、緑色のウ
リジンを配位子とする白金グリーン錯体２６．５ｍｇが
得られた。これは白金４核錯体として５０．６％の収率
に相当する。上記の反応および精製操作をアルゴン雰囲
気下で行う場合にも、同様の結果が得られる。

可視部吸収：λｍａｘ　７２２．４ｎｍＩＲ（ＫＢｒ）
　　　：　１６４５（Ｃ＝０）、　８７０．８１５．５
８５（Ｐｔ−Ｎ）ｃｍ” 融　　　　点、＞３００℃ 円偏光二色性（ＣＤスペクトル）：〔θ〕（λａ＋ａｘ　ｎｍ）；　３７，８００（２７２
）。

−３７，８００（２１９） ”Ｃ−Ｎｍｒ（ＤｚＯ；　ＤＳＳ標準）：ｐｐｍ６３．
５．７２．１．７６．３．８６．９．９２．８゜１０４
．７．１４３．６．１６０．２．１５８．５゜１７９、
８および１７６、７実施例２〜６実施例１と同様に操作し、ただし硫酸セ１ノウムの代わ
りに第１表に示す酸化剤を０．３３当量用し）た。

得られた結果を、実施例１の結果と併わせて第１表にま
とめて示す。

実施例７シスージヨードジアンミン白金（Ｉ［）　１４５ｍｇ（
０，３ｍｍｏｌ）　、硫酸銀９３．５ｍｇ（０，３ｍｍ
ｏｌ）およびつ１ノジン７３、３　ｍｇ（０，３ｍｍｏ
ｌ）に水３−を加え、空気中７５°Ｃで４５分間反応さ
せた。反応混合物を濾過し、濾液をゲル濾過（担体：ト
ヨノく−ル）により精製した。

ゲル濾過で紫色体とグリーン体を分離した。各濾液にそ
れぞれ約３００倍量のアセトンを加え、−夜冷暗所に放
置し、生成した沈澱を濾８１１シ、乾燥することで白金
紫色体２６．９ｍｇ、白金グ１ノーン錯体８１．７ｍｇ
が得られた。これは白金４核錯体としてそれぞれ１７６
４％、５２．９％の収率に相当する。この結果を第１表
に示す。

第　　１　　表２　　　　過マンガン酸カリウム　　５３．６　　　グ
リーン　　　７０２．　２６６．２３　　　　重クロム
耐力ｌ功ム　　　５０．６　　　グリーン　　　７１２
．　２６４．９４　　　　二酸化マンガン　　　　５４
　　　　　グリーン　　　６９６．　２６８．１１７．
６　　　グリーン　　　７１２．　２７１．８５２．９
　　　グリーン　　　７２２．　２６５．７ａ）白金′
４核錯体として計算ｂ）溶液の色実験例：　Ｓ−１８０に対する抗腫瘍活性本発明の白金
グリーン錯体の抗腫瘍活性は、８１８０培養細胞を用い
て、その細胞生存率を求めることにより測定した。すな
わち、ｌＸｌ０’細胞数を１ｍｇを含有する液に、テス
トサンプル（最終濃度ｌμｇ／−または１０μｇ／Ｗｉ
）を注入し、通常４日間３７°Ｃで培養した。培地とし
てはＧＩＢＣＯＲＰＭＩ　１６４０゜カナマイシンおよ
び１０％ＦＢＳ（Ｐｅｔａｌ　Ｂｏｖｉｎ　Ｓｅｒｕｍ
）を含むものを用いた。コントロール（通常１．４×１
０′細胞数／ｄに増殖）との生育比から細胞生存率を算
出した。その結果を第２表に示す。

（本頁以下余白）第２表白金ウリジングリーン錯体の抗腫瘍活性番　号　　酸化
剤細胞生存率（％）１．２５（μｇ／ｒＩＬｌ）　　１０（μｇ／ｍｊ’）
■　　　硫酸セ１功ム　　　　　　　４３．１　　　　
　　７．７２　　　　過マンガン酸力１功ム　　　　　
　４７　　　　　　　　　　７．１３　　　　重クロム
　耐力１功ム　　　　　　３９．７　　　　　　　　９
．３４　　　　二酸化マンガン　　　　　　　　３６．
５　　　　　　　２３．１５　　　　セレン　酸ナトリ
ウム　　　　　　　　３２．４　　　　　　　　１０．
７６　空気　　　６５．２　　３３．８７　　過酸化水素　　　　５６，１　　　　１９．５第
２表から明らかなように、これらの白金グリーン錯体の
５−ｉｓｏに対する高い抗腫瘍活性は、その合成に用い
られる酸化剤の種類にほとんど左右されない。

〔発明の効果〕

本発明によれば、抗腫瘍剤として有用な白金グリーン錯
体を簡便に効率よく製造しうる。

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＸはＣｌまたはＩであり、ＹはＮＨ＿３、Ｃ＿
ｎＨ＿２＿ｎ＿＋＿１ＮＨ＿２（ｎ＝１〜１２）、ＮＨ
＿２−Ｃ＿ｍＨ＿２＿ｍＮＨ＿２（ｍ＝２〜１０）また
は▲数式、化学式、表等があります▼を示す）で表わされる化合物とウリジン、チミジン、ウラシル、
チミン、２′−デオキシウリジン、ウリジン−５′−モ
ノフォスフェイト、５−フルオロウラシルまたは１，２
−ジアミノシクロヘキサンを銀塩及び酸化剤の存在下に
反応させることを特徴とする、白金グリーン錯体の製造
方法。２、分子中の白金数が３〜１８であることを特徴とする
請求項１記載の製造方法。３、分子中の白金数が６〜１５であることを特徴とする
請求項２記載の製造方法。