CN111317826B - 基于金属离子配位自组装构建核酸复合纳米药物及其制备方法和应用 - Google Patents

基于金属离子配位自组装构建核酸复合纳米药物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN111317826B
CN111317826B CN202010195507.2A CN202010195507A CN111317826B CN 111317826 B CN111317826 B CN 111317826B CN 202010195507 A CN202010195507 A CN 202010195507A CN 111317826 B CN111317826 B CN 111317826B
Authority
CN
China
Prior art keywords
nucleic acid
dna
assembly
drug
nano
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202010195507.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111317826A (zh
Inventor
宋杰
江凯
陈云生
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Jiaotong University
Original Assignee
Shanghai Jiaotong University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Jiaotong University filed Critical Shanghai Jiaotong University
Priority to CN202010195507.2A priority Critical patent/CN111317826B/zh
Publication of CN111317826A publication Critical patent/CN111317826A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111317826B publication Critical patent/CN111317826B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/52—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an inorganic compound, e.g. an inorganic ion that is complexed with the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/0008—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/0013—Luminescence
    • A61K49/0017—Fluorescence in vivo
    • A61K49/005—Fluorescence in vivo characterised by the carrier molecule carrying the fluorescent agent
    • A61K49/0052—Small organic molecules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/0063—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres
    • A61K49/0069—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form
    • A61K49/0089—Particulate, powder, adsorbate, bead, sphere
    • A61K49/0091—Microparticle, microcapsule, microbubble, microsphere, microbead, i.e. having a size or diameter higher or equal to 1 micrometer
    • A61K49/0093—Nanoparticle, nanocapsule, nanobubble, nanosphere, nanobead, i.e. having a size or diameter smaller than 1 micrometer, e.g. polymeric nanoparticle
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y30/00—Nanotechnology for materials or surface science, e.g. nanocomposites
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y40/00—Manufacture or treatment of nanostructures
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Abstract

本发明提供了一种基于金属离子配位自组装构建核酸复合纳米药物及其制备方法和应用，核酸复合纳米药物可以在治疗皮肤药物中得以应用，其基于金属离子的配位作用，驱动生物相容性较好的核酸纳米材料组装形成尺寸均一、粒径可控的核酸纳米载体，对药物进行装载，形成核酸复合纳米药物；或者驱动化疗药物和核酸的偶联物组装形成核酸复合纳米药物；或者驱动基因药物或内嵌药物的基因药物形成核酸复合纳米药物；本发明的方法改善了核酸纳米技术合成核酸纳米材料的设计及合成过程的复杂性，有效减小纳米材料的生物毒性，并能够解决药物的疏水性问题，提高药物的治疗效果，另外该纳米复合纳米体系具有较好的皮肤组织渗透性，为局部给药领域提供了新思路。

Description

基于金属离子配位自组装构建核酸复合纳米药物及其制备方 法和应用
技术领域
本发明属于核酸纳米技术及生物医学领域，具体涉及一种基于金属离子配位自组装构建核酸复合纳米药物及其制备方法和应用。
背景技术
增生性瘢痕(hypertrophic scar，HS)是皮肤真皮成纤维细胞增殖紊乱，导致成纤维细胞过度产生，胶原过度沉积，是创伤后尤其是烧伤后常见的并发症。创面成纤维细胞产生新的细胞外基质蛋白，包括胶原蛋白I型、Ⅲ型，纤维连接蛋白，蛋白聚糖，最终组织重构，瘢痕形成。HS病因及发病机制目前尚不完全清楚，其治疗方法众多，目前手术和药物治疗是临床的主要治疗手段，但都存在一些问题，如复发性高，因此迫切需要一种新的药物治疗手段。
近年来，DNA纳米技术得到了迅猛发展，主要因为DNA材料具有较好生物相容性，另一方面DNA具有精密调控的特性，在纳米生物医学领域显现出巨大的潜力。目前，DNA自组装纳米结构主要包括：DNA折纸术(DNA origami)，球形核酸(spherical nucleic acids)。然而，这些方法无论前期设计和后期合成步骤都比较复杂，阻碍了其在生物医学领域的广泛应用。因此，发展简单、高效的组装方法以构建多功能DNA纳米结构仍然是DNA纳米技术领域的一大难题。
发明内容
针对现有技术中的不足，本发明的目的是提供一种利用良好生物相容性的核酸材料构建新型核酸复合纳药物的制备和应用，即拟利用金属配位驱动自组装构建DNA纳米结构的概念，自组装合成DNA复合纳米粒，该方法非常简单，并有效减小纳米载体带来的生物毒性。
因此，本发明的首要目的是提供基于金属离子配位自组装构建核酸复合纳米药物的应用。
本发明的第二个目的是提供上述基于金属离子配位自组装构建核酸复合纳米药物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供上述基于金属离子配位自组装构建核酸复合纳米药物。
为达到上述的首要目的，本发明的解决方案是：
本发明的基于金属离子配位自组装构建核酸复合纳米药物在制备治疗皮肤药物中的应用。
为达到上述的第二个目的，本发明的解决方案是：
本发明的基于金属离子配位自组装构建核酸复合纳米药物的制备方法包括如下步骤：
(1)、将金属盐溶于溶剂内，得到金属离子溶液；
(2)、将核酸溶于溶剂内，或溶于含有包载药物的溶液或含有荧光探针的溶液内，得到第一混合溶液；
(3)、将金属离子溶液加入第一混合溶液内，涡旋得到第二混合溶液；
(4)、将第二混合溶液进行搅拌，离心得到基于离子配位自组装构建核酸复合纳米药物；
核酸选自任意无修饰核酸序列、任意带修饰核酸序列或、化疗药物和DNA的偶联物中的一种以上。
进一步地，步骤(1)中，金属盐选自亚铁盐、锌盐、亚铜盐、铜盐、镁盐、钙盐、钡盐或锰盐中的一种以上。
亚铁盐选自硫酸亚铁、硝酸亚铁、氯化亚铁、溴化亚铁、硫酸亚铁水合物、硝酸亚铁水合物、氯化亚铁水合物或溴化亚铁水合物中的一种以上。
锌盐选自硫酸锌、硝酸锌、氯化锌、溴化锌、硫酸锌水合物、硝酸锌水合物、氯化锌水合物或溴化锌水合物中的一种以上。
亚铜盐选自硫酸亚铜、硝酸亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、硫酸亚铜水合物、硝酸亚铜水合物、氯化亚铜水合物或溴化亚铜水合物中的一种以上。
铜盐选自硫酸铜、硝酸铜、氯化铜、溴化铜、硫酸铜水合物、硝酸铜水合物、氯化铜水合物或溴化铜水合物中的一种以上。
镁盐选自硫酸镁、硝酸镁、氯化镁、溴化镁、硫酸镁水合物、硝酸镁水合物、氯化镁水合物或溴化镁水合物中的一种以上。
钙盐选自硝酸钙、氯化钙、溴化钙、硝酸钙水合物、氯化钙水合物或溴化钙水合物中的一种以上。
钡盐选自硝酸钡、氯化钡、溴化钡、硝酸钡水合物、氯化钡水合物或溴化钡水合物中的一种以上。
锰盐选自硝酸锰、氯化锰、溴化锰、硝酸锰水合物、氯化锰水合物或溴化锰水合物中的一种以上。
进一步地，步骤(1)中，金属盐中金属离子的浓度为1nmol/L-1mol/L。
进一步地，步骤(2)中，核酸的浓度为1μmol/L-1mmol/L。
进一步地，步骤(2)中，核酸还选自脱氧核糖核酸或核糖核酸。
进一步地，步骤(2)中，任意无修饰核酸序列包括含基因药物的核酸序列，其长度为10-30knt(碱基数)。
进一步地，含基因药物的核酸序列中的基因药物选自含特定靶点的小干扰RNA、反义寡核苷酸AON、MicroRNA。
其中，特定靶点选自EGFR、FGF、TGF-β1、TGF-β2、TGF-βRI、TGF-βRII、CTGF、PLK1、RFP、Bcl-1、RFP、GFP、HIF-1α、Smad2、Smad3、Smad4、CD20、CD33、CD44、CD52、CD117、HER-1、HER-2、FGFR、VEGF、VEGFR、PDGF、PDGFR、InsR、Src、Abl、p53、TRAIL、caspase3、GranzymeA/B、Bid、Bax、Fas、Bcl-2、Bcl-xL、survivin、XIAP、BCRP1、MGMT、H-RAS、HMGA2、ATM、Ubc9、ITGB3、PTEN、ABCG2、MIF、ABCB1、Oct4、c-Myb、CDX2、GATA6、NLK、Sox2、HES1、BMI1、IKKβ、PARP、RET、HIF、MMP、PI3K、mTOR、MAPK、STAT、HATs、Ups、Wnt1、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL7或CXCL8。
进一步地，步骤(2)中，任意带修饰核酸序列包括含内嵌药物的反义寡核苷酸，其长度为10-30knt(碱基数)。
进一步地，内嵌药物选自5-氟尿嘧啶或吉西他滨。
进一步地，任意带修饰核酸序列中的修饰包括官能团修饰和荧光探针修饰，修饰位置选自3’端、5’端、任意中间或混合修饰。
进一步地，官能团修饰中的官能团选自-COOH、-NH2、-SH、-Biotin、-DBCO、-Maleimide、-Azide或-DDC。
进一步地，荧光探针修饰选自-FAM、-Alexa Fluor 488、-AquaPhluor 593、-Cy3、-Cy5、-Cy5.5、-Cy7、-Quasar 570或Quasar 670。
进一步地，步骤(2)中，化疗药物和DNA的偶联物中的化疗药物选自顺铂、苯达莫斯汀、盐酸阿霉素、柔红霉素、吉西他滨、西达本胺、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、培美曲塞、羟基脲、10-羟喜树碱、伊立替康、紫杉醇或长春新碱。
进一步地，步骤(2)中，含有包载药物的溶液中被包载的药物选自盐酸厄洛替尼、甲苯磺酸索拉菲尼、阿柔比星、盐酸表阿霉素、喜树碱、10-羟基喜树碱、秋水鲜碱、5-氟尿嘧啶或吉西他滨。
进一步地，含有荧光探针的溶液中被包载的荧光探针选自异硫氰酸荧光橙红、罗丹明B、罗丹明6G、Cy3、Cy5、Cy5.5、Cy7或Alexa Fluor系列染料。
进一步地，步骤(1)和步骤(2)中，溶剂选自二甲基亚砜和水中的一种以上。
进一步地，步骤(1)和步骤(2)中，金属盐中金属离子的浓度和核酸的浓度比为1:(0.01-100)。
进一步地，步骤(3)中，涡旋的转速为200-1500rpm，涡旋的时间为5-60s。
进一步地，步骤(4)中，搅拌的转速为0-800rpm，搅拌的温度为25-95℃；离心的转速为10000-25000rpm，离心的时间为10-30min。
为达到上述的第三个目的，本发明的解决方案是：
本发明的基于金属离子配位自组装构建核酸复合纳米药物由上述制备方法得到。
其中，基于金属离子配位自组装构建核酸复合纳米药物呈球形，平均粒径为10-1000nm。
由于采用上述方案，本发明的有益效果是：
第一、本发明提供核酸纳米复合物的方法具有制备过程简单、药物包载率高和适用范围广等优点；
第二、本发明的核酸复合纳米药物的生物相容性高，可有效减小纳米材料的生物毒性，另外为基因药物的递送提供了很好的递送载体，可有效保护基因药物的降解；
第三、本发明的核酸复合纳米药物具有较好的组织渗透能力及良好的皮肤渗透效果，为局部给药领域提供了新思路，尤其在皮肤类疾病(增生性瘢痕、银屑病等)治疗领域显现出巨大的应用前景。
附图说明
图1为本发明的实施例1制备的随机序列DNA纳米粒TEM图。
图2为本发明的实施例2在不同温度下制备的回文序列DNA纳米粒TEM图。
图3为本发明的实施例3制备的回文DNA与药物盐酸阿霉素的复合纳米粒(DOX@DNA-Fe)或荧光探针R6G的复合纳米粒(R6G@DNA-Fe)TEM图。
图4为本发明的实施例4制备的回文DNA与5-氟尿嘧啶替换的10碱基T序列DNA复合纳米粒TEM图。
图5为本发明的实施例5探究的R6G@DNA-Fe纳米粒对于组织渗透能力的激光共聚焦图。
具体实施方式
本发明提供了一种基于金属离子配位自组装构建核酸复合纳米药物及其制备方法和应用。
<基于金属离子配位自组装构建核酸复合纳米药物的应用>
本发明的基于金属离子配位自组装构建核酸复合纳米药物可以应用于制备治疗皮肤药物。具体地，主要用于增生性瘢痕、银屑病等皮肤疾病的治疗。
<基于金属离子配位自组装构建核酸复合纳米药物的制备方法>
本发明的基于金属离子配位自组装构建核酸复合纳米药物的制备方法包括如下步骤：
(1)、将金属盐溶于溶剂内，得到金属离子溶液；
(2)、将核酸溶于溶剂内，或溶于含有包载药物的溶液或含有荧光探针的溶液内，得到第一混合溶液；
(3)、将金属离子溶液加入第一混合溶液内，涡旋得到第二混合溶液；
(4)、将第二混合溶液进行搅拌，离心得到基于离子配位自组装构建核酸复合纳米药物。
其中，核酸选自任意无修饰核酸序列、任意带修饰核酸序列、或化疗药物和DNA的偶联物中的一种以上，包括但不限于任意无修饰核酸序列和任意带修饰核酸序列的混合，任意无修饰核酸序列和、化疗药物和DNA的偶联物的混合，任意带修饰核酸序列和、化疗药物和DNA的偶联物的混合。
在步骤(1)中，金属盐选自亚铁盐(硫酸亚铁、硝酸亚铁、氯化亚铁、溴化亚铁、硫酸亚铁水合物、硝酸亚铁水合物、氯化亚铁水合物或溴化亚铁水合物)、锌盐(硫酸锌、硝酸锌、氯化锌、溴化锌、硫酸锌水合物、硝酸锌水合物、氯化锌水合物或溴化锌水合物)、亚铜盐(硫酸亚铜、硝酸亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、硫酸亚铜水合物、硝酸亚铜水合物、氯化亚铜水合物或溴化亚铜水合物)、铜盐(硫酸铜、硝酸铜、氯化铜、溴化铜、硫酸铜水合物、硝酸铜水合物、氯化铜水合物或溴化铜水合物)、镁盐(硫酸镁、硝酸镁、氯化镁、溴化镁、硫酸镁水合物、硝酸镁水合物、氯化镁水合物或溴化镁水合物)、钙盐(硝酸钙、氯化钙、溴化钙、硝酸钙水合物、氯化钙水合物或溴化钙水合物)、钡盐(硝酸钡、氯化钡、溴化钡、硝酸钡水合物、氯化钡水合物或溴化钡水合物)或锰盐(硝酸锰、氯化锰、溴化锰、硝酸锰水合物、氯化锰水合物或溴化锰水合物)中的一种以上。
具体地，金属盐更优选为亚铁盐。
即基于铁离子配位自组装构建核酸复合纳米药物的制备方法包括如下步骤：
(1)、将亚铁盐溶于溶剂内，得到亚铁离子溶液；
(2)、将核酸(nucleic acid，NA)溶于溶剂内，或溶于含有包载药物的溶液或含有荧光探针的溶液内，得到第一混合溶液；
(3)、将亚铁离子溶液加入第一混合溶液内，并涡旋使其混匀得到第二混合溶液；
(4)、将第二混合溶液放置合适温度并振荡或搅拌，反应后离心处理得到基于铁离子配位自组装构建核酸复合纳米药物。
其中，核酸选自任意无修饰核酸序列、任意带修饰核酸序列、或化疗药物和DNA的偶联物中的一种以上，包括但不限于任意无修饰核酸序列和任意带修饰核酸序列的混合，任意无修饰核酸序列和、化疗药物和DNA的偶联物的混合，任意带修饰核酸序列和、化疗药物和DNA的偶联物的混合。
在步骤(1)中，亚铁盐选自硫酸亚铁、硝酸亚铁、氯化亚铁、溴化亚铁、硫酸亚铁水合物、硝酸亚铁水合物、氯化亚铁水合物或溴化亚铁水合物中的一种以上。
在步骤(1)中，亚铁盐中亚铁离子的浓度可以为1nmol/L-1mol/L，优选为10nmol/L、100nmol/L、10mmol/L、100mmol/L。
在步骤(2)中，核酸的浓度可以为1μmol/L-1mmol/L，优选为10μmol/L、20μmol/L、40μmol/L、100μmol/L、1mmol/L。
在步骤(2)中，核酸还选自脱氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA)。
一方面，本发明提供一种无任何功能或末端修饰的任意序列脱氧核酸DNA材料通过亚铁离子配位功能形成DNA纳米材料，并在制备过程中加入含有优选药物或荧光探针分子，制备得到NA复合纳米药物。
其中，在步骤(2)中，任意无修饰核酸序列包括含基因药物(Gene drug)的核酸序列，其长度为10-30knt(碱基数)。
在步骤(2)中，任意带修饰核酸序列包括含内嵌药物的反义寡核苷酸(Chemogene)，其长度为10-30knt(碱基数)。
内嵌药物优选为碱基T替换为5-氟尿嘧啶或碱基C替换为吉西他滨。
任意带修饰核酸序列中的修饰包括官能团修饰和荧光探针修饰，修饰位置选自3’端、5’端、任意中间或混合修饰。
官能团修饰中的官能团选自-COOH、-NH2、-SH、-Biotin、-DBCO、-Maleimide、-Azide或-DDC。
荧光探针修饰选自-FAM、-Alexa Fluor 488、-AquaPhluor 593、-Cy3、-Cy5、-Cy5.5、-Cy7、-Quasar 570或Quasar 670。
在步骤(2)中，含有包载药物的溶液中被包载的药物选自盐酸厄洛替尼、甲苯磺酸索拉菲尼、阿柔比星、盐酸表阿霉素、喜树碱、10-羟基喜树碱、秋水鲜碱、5-氟尿嘧啶或吉西他滨。
含有荧光探针的溶液中被包载的荧光探针选自异硫氰酸荧光橙红(FITC)、罗丹明B(RB)、罗丹明6G(R6G)、Cy3、Cy5、Cy5.5、Cy7或Alexa Fluor系列染料。
另一方面，本发明提供含功能性核酸材料作为纳米粒制备原料，通过亚铁离子配位作用制备复合型纳米粒，该纳米体系有效避免了纳米材料的自身的生物毒性，解决了纳米医药领域一直以来存在的生物材料的安全性问题。
功能性核酸材料序列上含特定基因药物，如含特定靶点的小干扰RNA(Smallinterfering RNA；siRNA)、反义寡核苷酸(AON)、MicroRNA(miRNA)等。
其中，特定靶点选自EGFR、FGF、TGF-β1、TGF-β2、TGF-βRI、TGF-βRII、CTGF、PLK1、RFP、Bcl-1、RFP、GFP、HIF-1α、Smad2、Smad3、Smad4、CD20、CD33、CD44、CD52、CD117、HER-1、HER-2、FGFR、VEGF、VEGFR、PDGF、PDGFR、InsR、Src、Abl、p53、TRAIL、caspase3、GranzymeA/B、Bid、Bax、Fas、Bcl-2、Bcl-xL、survivin、XIAP、BCRP1、MGMT、H-RAS、HMGA2、ATM、Ubc9、ITGB3、PTEN、ABCG2、MIF、ABCB1、Oct4、c-Myb、CDX2、GATA6、NLK、Sox2、HES1、BMI1、IKKβ、PARP、RET、HIF、MMP、PI3K、mTOR、MAPK、STAT、HATs、Ups、Wnt1、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL7或CXCL8。
第三方面，本发明提供了化疗药物与DNA材料或含基因药物的DNA材料偶联物在亚铁离子的配位作用下组装成DNA纳米复合药物，有效解决化疗药物的疏水性问题，提高药物的效果，另外可以联用基因药物，克服单靶点治疗缺陷，有效提高抗肿瘤功效。
化疗药物和DNA材料的偶联物中的化疗药物选自顺铂、苯达莫斯汀、盐酸阿霉素、柔红霉素、吉西他滨、西达本胺、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、培美曲塞、羟基脲、10-羟喜树碱、伊立替康、紫杉醇或长春新碱。
具体地，化疗药物为顺铂、苯达莫斯汀时，末端修饰氨基(-NH2)的任意序列DNA(NH2-DNA)，通过EDC、NHS的方法合成。
化疗药物为盐酸阿霉素、柔红霉素、吉西他滨、西达本胺、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、培美曲塞、羟基脲、10-羟喜树碱、伊立替康、紫杉醇或长春新碱时，末端修饰羧基(-COOH)的任意序列DNA(COOH-DNA)，通过EDC、NHS的方法合成。
在步骤(1)和步骤(2)中，溶剂选自二甲基亚砜、水或两者混合。
在步骤(1)和步骤(2)中，亚铁盐中亚铁离子的浓度和核酸的浓度比为1:(0.01-100)。
在步骤(3)中，涡旋的转速为200-1500rpm，涡旋的时间为5-60s。
在步骤(4)中，搅拌的转速为0-800rpm，搅拌的温度为25-95℃；离心的转速为10000-25000rpm，离心的时间为10-30min。
<基于金属离子配位自组装构建核酸复合纳米药物>
本发明的基于金属离子配位自组装构建核酸复合纳米药物可以由上述制备方法得到。
基于金属离子配位自组装构建核酸复合纳米药物呈球形或近似球形，平均粒径为10-1000nm。
以下通过实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1：
本实施例的基于铁离子配位自组装构建核酸复合纳米药物的制备方法包括如下步骤：
(1)、将1.988mg四水合氯化亚铁溶于1mL水中(浓度为10mmol/L)，得到氯化亚铁溶液；
(2)、并将随机序列DNA(序列：ATCGTCGATGCTAATCCTGA SEQ ID NO.1)溶于水制备25μmol/L的水溶液，得到DNA溶液；
(3)、然后用移液器取20μL的氯化亚铁溶液加入到含有180μL的DNA溶液中，然后涡旋10s，放入95℃的金属浴中，2h后13000rpm离心10min，收集沉淀后，加入100μL去离子水振荡溶解即得DNA纳米载体(DNA-Fe NPs)，然后吸取上述溶液制备TEM样品，观察，见图1。TEM图显示该纳米制备方法制备的DNA纳米粒分散性较好，形貌为圆形或近似圆形，粒径较为均一，尺寸约为180nm。
实施例2：
本实施例制备的DNA复合纳米药物与实施例1制备方法不完全相同，通过改变合成温度一样能够合成DNA复合纳米药物，具体步骤同实施例1：
(1)、将1.988mg四水合氯化亚铁溶于1mL水中(浓度为10mmol/L)，得到氯化亚铁溶液；
(2)、并将回文序列DNA(序列：AACGTTAACGTTTGGGAATTCCCAATCGACGTCGAT SEQ IDNO.2)溶于水制备25μmol/L的水溶液，得到DNA溶液；
(3)、然后用移液器取20μL的氯化亚铁溶液加入到含有180μL的DNA溶液中，然后涡旋10s，分别放入25℃、60℃、95℃不同温度的金属浴中，2h后13000rpm离心10min，收集沉淀后，加入100μL去离子水振荡溶解，然后制备TEM样品，观察，TEM图见图2。
如图2所示，在不同温度下，均能合成DNA纳米粒，尺寸较为均一。
实施例3：
本实施例制备包载药物或荧光探针的DNA复合纳米药物，具体步骤如下：
(1)、将1.988mg四水合氯化亚铁溶于1mL水中(浓度为10mmol/L)，得到氯化亚铁溶液；
(2)、并将回文列DNA(序列：AACGTTAACGTTTGGGAATTCCCAATCGACGTCGAT SEQ IDNO.2)溶于含荧光探针R6G水溶液、或盐酸阿霉素水溶液中制备DNA(终浓度25μmol/L)和荧光探针R6G(终浓度0.1mg/mL)的混合溶液或、DNA(终浓度25μmol/L)和盐酸阿霉素DOX(终浓度0.1mg/mL)的混合溶液；
(3)、然后用移液器分别取20μL的氯化亚铁溶液加入到含有180μL的DNA和荧光探针R6G的混合溶液或、DNA和盐酸阿霉素混合溶液中，然后涡旋10s，放入95℃的金属浴中，2h后13000rpm离心10min，收集沉淀后，加入100μL去离子水振荡溶解即得包载荧光探针R6G的DNA纳米粒(R6G@DNA-Fe NPs)或包载盐酸阿霉素DOX的DNA纳米粒(DOX@DNA-Fe NPs)，然后制备TEM样品，观察，见图3。
如图3所示，DOX@DNA-Fe纳米粒形貌和实施例2制备的DNA纳米粒相似，尺寸并未发生较大变化，粒径约180nm，分散性较好。
实施例4：
本实施例的基于铁离子配位自组装构建核酸复合纳米药物的制备方法包括如下步骤：
(1)、将1.988mg四水合氯化亚铁溶于1mL水中(浓度为10mmol/L)，得到氯化亚铁溶液；
(2)、并将回文序列DNA(序列：AACGTTAACGTTTGGGAATTCCCAATCGACGTCGAT SEQ IDNO.2)和5-氟替代的10-T溶于水制备25μmol/L的混合溶液；
(3)、然后用移液器取20μL的氯化亚铁溶液加入到含有180μL的DNA与10-T的混合溶液(DNA:10-T＝5:1)中，然后涡旋10s，放入95℃的金属浴中，2h后13000rpm离心10min，收集沉淀后，加入100μL去离子水振荡溶解，然后制备TEM样品，观察，TEM结果见图4。
图4表明混合10-T的内嵌药物的DNA复合纳米粒的形貌和其他实施例制备的形貌相似，均一性较好，粒径约为120nm。
实施例5：
本实施例探究DNA纳米复合纳米体系在皮肤组织渗透的能力，通过荧光共聚焦观察，证明本发明的DNA复合纳米体系在局部给药的优势以及在皮肤类疾病治疗方面的应用前景，具体实施方案如下：
本实施例采用Fraze渗透池系统，首先收集猪皮用于透皮实验，将猪皮夹在渗透池和取样杯中间，然后取1mL实施例3制备的R6G@DNA-Fe纳米粒(R6G浓度为80μg/mL)和1mL的游离R6G水溶液分别放入渗透池中，3h后取出猪皮并用水冲洗透皮部分，然后用冷冻切片机切片，封片后用激光共聚焦观察纳米粒的渗透能力，结果见图5。
如图5所示，R6G@DNA-Fe纳米组的荧光较强于游离组R6G猪皮组织中的荧光强度；结果表明，相对应的组织深度内，纳米组荧光一直强于游离组，并在深层时，显著性增大。综上可知，R6G@DNA-Fe纳米粒显著增强了R6G的组织渗透能力，表明了该DNA复合纳米体系在皮肤给药方面具有较好的应用前景。
上述对具体实施例的描述是为了便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用本发明。熟悉本领域技术人员显然可以容易的对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中，而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述具体实施例。本领域技术人员根据本发明的原理，不脱离本发明的范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Figure BDA0002417457730000101
序列表
<110> 上海交通大学
<120> 基于金属离子配位自组装构建核酸复合纳米药物及其制备方法和应用
<141> 2020-03-19
<160> 2
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> 随机序列DNA(2 Ambystoma laterale x Ambystoma jeffersonianum)
<400> 1
atcgtcgatg ctaatcctga 20
<210> 2
<211> 36
<212> DNA
<213> 回文序列DNA(2 Ambystoma laterale x Ambystoma jeffersonianum)
<400> 2
aacgttaacg tttgggaatt cccaatcgac gtcgat 36

Claims (12)

1.一种基于二价铁与DNA配位自组装的纳米球在制备皮肤给药的药物中的应用；
所述DNA为回文序列DNA，如SEQ ID NO.2所示。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述基于二价铁与DNA配位自组装的纳米球的制备方法包括如下步骤：
(1)、将二价铁溶于溶剂内，得到二价铁离子溶液；
(2)、将DNA溶于溶剂内，或溶于含有包载药物的溶液或含有荧光探针的溶液内，得到第一混合溶液；
(3)、将所述二价铁离子溶液加入所述第一混合溶液内，涡旋得到第二混合溶液；
(4)、将所述第二混合溶液进行搅拌，离心得到基于二价铁与DNA配位自组装的纳米球。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：步骤(1)中，所述二价铁离子溶液中铁的浓度为1nmol/L-1mol/L。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：步骤(2)中，所述DNA的浓度为1μmol/L-1mmol/L。
5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：步骤(2)中，所述含有包载药物的溶液中被包载的药物选自盐酸厄洛替尼、甲苯磺酸索拉菲尼、阿柔比星、盐酸表阿霉素、喜树碱、10-羟基喜树碱、秋水仙碱、5-氟尿嘧啶或吉西他滨。
6.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：步骤(2)中，所述含有荧光探针的溶液中被包载的荧光探针选自异硫氰酸荧光橙红、罗丹明B、罗丹明6G、Cy3、Cy5、Cy5.5、Cy7或AlexaFluor。
7.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：步骤(1)和步骤(2)中，所述溶剂选自二甲基亚砜和水中的一种以上。
8.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：步骤(1)和步骤(2)中，所述二价铁的浓度和DNA的浓度比为1:(0.01-100)。
9.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：步骤(3)中，所述涡旋的转速为200-1500rpm，所述涡旋的时间为5-60s。
10.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：步骤(4)中，所述搅拌的转速为0-800rpm，所述搅拌的温度为25-95℃；所述离心的转速为10000-25000rpm，所述离心的时间为10-30min。
11.一种基于二价铁与DNA配位自组装的纳米球，其特征在于：其由权利要求2-10任一项所述的制备方法得到。
12.根据权利要求11所述的基于二价铁与DNA配位自组装的纳米球，其特征在于：所述基于二价铁与DNA配位自组装的纳米球，平均粒径为10-1000nm。
CN202010195507.2A 2020-03-19 2020-03-19 基于金属离子配位自组装构建核酸复合纳米药物及其制备方法和应用 Active CN111317826B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010195507.2A CN111317826B (zh) 2020-03-19 2020-03-19 基于金属离子配位自组装构建核酸复合纳米药物及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010195507.2A CN111317826B (zh) 2020-03-19 2020-03-19 基于金属离子配位自组装构建核酸复合纳米药物及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111317826A CN111317826A (zh) 2020-06-23
CN111317826B true CN111317826B (zh) 2022-02-11

Family

ID=71163867

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010195507.2A Active CN111317826B (zh) 2020-03-19 2020-03-19 基于金属离子配位自组装构建核酸复合纳米药物及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111317826B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115463095A (zh) * 2020-09-03 2022-12-13 福州大学 一种多功能核酸纳米组装体及其制备方法
KR102520641B1 (ko) * 2020-10-14 2023-04-11 고려대학교 산학협력단 마그네슘 이온을 포함하는 자가조립 복합체
CN113648243A (zh) * 2021-09-26 2021-11-16 上海交通大学医学院附属第九人民医院 一种祛痘抑瘢面膜及其制备方法
CN114588271B (zh) * 2022-03-15 2024-01-09 北京理工大学 一种金属-药物全活性纳米药物及其制备方法与用途
JP7464304B2 (ja) 2022-04-13 2024-04-09 コリア ユニバーシティ リサーチ アンド ビジネス ファウンデーション 鉄イオンを含む自己組み立て複合体

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1371378A (zh) * 1999-08-24 2002-09-25 阿里亚德基因治疗公司 28－表雷帕霉素类似物
CN1582900A (zh) * 2004-06-03 2005-02-23 上海交通大学 用于基因及多肽药物粘膜给药的脂质复合物及其制备方法
CN101918379A (zh) * 2008-01-16 2010-12-15 天真堂制药株式会社 铂配位化合物及其利用
CN104225672A (zh) * 2014-08-12 2014-12-24 西南交通大学 一种具有可控一氧化氮催化释放的铜离子与多酚配位物的螯合物材料的制备方法
CN111110846A (zh) * 2018-10-30 2020-05-08 国家纳米科学中心 一种金属-核酸纳米颗粒及其制备方法和用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050170015A1 (en) * 2000-10-31 2005-08-04 Brown Dennis M. Antiproliferative colchicine compositions and uses thereof
WO2011006908A2 (en) * 2009-07-16 2011-01-20 Royal College Of Surgeons In Ireland Metal complexes having dual histone deacetylase inhibitory and dna-binding activity
CN103550777B (zh) * 2013-10-31 2016-09-07 国家纳米科学中心 一种多药自聚复合纳米粒子、其制备方法和应用
CN109260222A (zh) * 2018-08-31 2019-01-25 扬州大学 半胱氨酸基抗菌纳米硫化铁混合物及其制备方法和应用
CN109568595B (zh) * 2019-01-23 2022-01-25 上海交通大学 核酸-药物结合物、药物递送系统及其制备方法和应用
CN110511273B (zh) * 2019-07-12 2021-06-01 福州市皮肤病防治院 一种细胞穿膜多肽的制备方法及其应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1371378A (zh) * 1999-08-24 2002-09-25 阿里亚德基因治疗公司 28－表雷帕霉素类似物
CN1582900A (zh) * 2004-06-03 2005-02-23 上海交通大学 用于基因及多肽药物粘膜给药的脂质复合物及其制备方法
CN101918379A (zh) * 2008-01-16 2010-12-15 天真堂制药株式会社 铂配位化合物及其利用
CN104225672A (zh) * 2014-08-12 2014-12-24 西南交通大学 一种具有可控一氧化氮催化释放的铜离子与多酚配位物的螯合物材料的制备方法
CN111110846A (zh) * 2018-10-30 2020-05-08 国家纳米科学中心 一种金属-核酸纳米颗粒及其制备方法和用途

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A facile and efficient approach for hypertrophic scar therapy via DNA-based transdermal drug delivery;Jiang Kai等;《NANOSCALE》;20200928;第12卷(第36期);第18682-18691页 *
Engineering Multifunctional DNA Hybrid Nanospheres through Coordination-Driven Self-Assembly;Mengyuan Li等;《Angew. Chem. Int. Ed》;20190128;第58卷(第5期);摘要，第1351页右栏第2段，Supporting Information第S1页、第S2页 *
纳米金属有机框架材料在药物递送领域的应用;赖欣宜，等;《化学进展》;20190426;第31卷(第6期);第783-790页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN111317826A (zh) 2020-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111317826B (zh) 基于金属离子配位自组装构建核酸复合纳米药物及其制备方法和应用
Zhang et al. Fabrication of HA/PEI-functionalized carbon dots for tumor targeting, intracellular imaging and gene delivery
Zhang et al. Nanodiamonds conjugated upconversion nanoparticles for bio-imaging and drug delivery
Zhang et al. Metal nanoclusters: new fluorescent probes for sensors and bioimaging
CN107469088B (zh) 一种基于dna折纸术的精确识别靶向纳米载体的构建方法及其应用
Yao et al. Construction of magnetic-carbon-quantum-dots-probe-labeled apoferritin nanocages for bioimaging and targeted therapy
Shaat et al. Modified gold nanoparticles for intracellular delivery of anti-liver cancer siRNA
Podgórna et al. Gadolinium alginate nanogels for theranostic applications
Rahmani et al. Long-circulating Janus nanoparticles made by electrohydrodynamic co-jetting for systemic drug delivery applications
CN104258416B (zh) 基于寡聚核苷酸共递送药物和基因的纳米载体及制备方法
CN106620725B (zh) 一种集光学和光声于一体的双模态分子影像探针及其制备方法和应用
CN108743948B (zh) 超声一锅法制备碳点-羟基磷灰石纳米复合物及其修饰方法和应用
Song et al. Fabrication of the biomimetic DOX/Au@ Pt nanoparticles hybrid nanostructures for the combinational chemo/photothermal cancer therapy
CN104840966B (zh) 一种核酸纳米结构抗癌复合药物及其制备方法和应用
Wang et al. Gemcitabine-loaded gold nanospheres mediated by albumin for enhanced anti-tumor activity combining with CT imaging
Mokri et al. Chitosan-coated Zn-metal-organic framework nanocomposites for effective targeted delivery of LNA-antisense miR-224 to colon tumor: in vitro studies
CN114848609B (zh) 一种覆盖tf-peg-plga涂层的载药zif-8纳米粒及其制备方法与应用
Yue et al. Research progress in the use of cationic carbon dots for the integration of cancer diagnosis with gene treatment
Sun et al. Visualization of inflammation in a mouse model based on near-infrared persistent luminescence nanoparticles
Yang et al. Structurally accurate lipophilic Pt1Ag28 nanoclusters based cancer theranostic micelles for dual-targeting/aggregation enhanced fluorescence imaging and photothermal/photodynamic therapies
Selimovic et al. Magnetic gelatin nanoparticles as a biocompatible carrier system for small interfering RNA in human colorectal cancer: synthesis, optimization, characterization, and cell viability studies
KR101797569B1 (ko) 금속 나노입자 기반 간 표적성 핵산 전달체 및 이의 제조방법
CN109908358B (zh) 一种熊果酸聚合物载药纳米粒及其制备方法和应用
CN111135314A (zh) 一种用于胃癌早期诊断和治疗的纳米复合物及其制备方法
Guan et al. Fabrication and cell imaging of konjac glucomannan-copper nanocluster conjugates with aggregation-induced emission

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant