WO2018178439A1 - Procedimiento de síntesis de 9,10-bis(clorometil)antraceno - Google Patents

Procedimiento de síntesis de 9,10-bis(clorometil)antraceno Download PDF

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Francisco José ORTEGA HIGUERUELO
Fernando LANGA DE LA PUENTE
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    • C07C2603/24—Anthracenes; Hydrogenated anthracenes

Definitions

  • the present invention relates to a synthesis method of 9,10-bis (chloromethyl) anthracene.
  • anthracene, 1,3,5-trioxane, the hexadecyltrimethylammonium bromide catalyst, hydrochloric acid and acetic acid are mixed.
  • 9,10-bis (chloromethyl) anthracene is a compound used in specific recognition, molecular electronic machines, drug carriers and catalysts in organic synthesis, fluorescence optics, photodynamic therapy and optical data storage, microfabrication, precursor in the preparation of meso bi-substituted derivatives of anthracene.
  • the synthetic procedure described in this document consists in passing a stream of fresh hydrogen chloride, generated in situ and continuously, to a mixture of 1,4-dioxane, anthracene, p-formaldehyde and smoking hydrochloric acid.
  • the reaction crude is heated to reflux while maintaining the hydrogen chloride stream for several hours to, after interruption, continue with the system at reflux for 24 more hours.
  • After abundant filtration and washing to remove impurities, the compound is finally obtained in solid form with a fairly moderate yield of 67%. As you can see, it is a very laborious experiment with a much better performance.
  • 9,10-bis (chloromethyl) anthracene can be purchased from different suppliers. Sigma-Aldrich, on its website, classifies this product within a collection of 'unusual and unique chemical reagents', thus justifying its price to be quite high.
  • this compound is widely used in scientific works as a structural intermediate of anthracene, which is chemically derivatized for convenience, mainly seeking the appearance of colorimetric and fluorescent optical properties.
  • This compound acts as a valuable precursor in the preparation of meso-substituted derivatives of anthracene in positions 9 and 10, such as amines and their respective hydrochlorides, amides, isocyanates, alcohols, esters, ethers, thiols, nitriles, acids and phosphonates.
  • meso-substituted derivatives of anthracene in positions 9 and 10 such as amines and their respective hydrochlorides, amides, isocyanates, alcohols, esters, ethers, thiols, nitriles, acids and phosphonates.
  • the present invention provides a synthesis method of 9,10-bis (chloromethyl) anthracene comprising mixing the anthracene reagents and 1,3,5-trioxane, a phase transfer catalyst selected from the group consisting of salt of quaternary ammonium and crown ether with hydrochloric acid and acetic acid.
  • phase transfer catalyst is that chemical species that makes possible and catalyzes chemical reactions between two or more reagents located in two or more phases, so as to allow a reactivity that, in the absence of the transfer catalyst phase would not be possible.
  • the mode of action is based on the arrangement of the catalyst between the phases, allowing the physicochemical connection between the reagents that actively participate in the reaction.
  • Another embodiment is the process according to the first aspect of the invention, where the concentration of the phase transfer catalyst is between 1 and 5 mol%.
  • Another embodiment is the process according to the first aspect of the invention, where the concentration of hexadecyltrimethylammonium bromide is between 2 and 4 mol%.
  • Another embodiment is the process according to the first aspect of the invention, where the concentration of hexadecyltrimethylammonium bromide is between 2 and 3 mol%. Another embodiment is the process according to the first aspect of the invention, wherein the 1, 3,5-trioxane: anthracene molar ratio is between 0.5 and 3.
  • Another embodiment is the process according to the first aspect of the invention, wherein the 1, 3,5-trioxane: anthracene molar ratio is between 1 and 2.
  • Another embodiment is the process according to the first aspect of the invention, which comprises the following additional steps:
  • the process according to the first aspect of the invention can be carried out at room temperature or by heating at temperatures above room temperature.
  • FIGURES Figure 1 400 MHz NMR spectrum of proton in deuterated chloroform at room temperature of 9,10-bis (chloromethyl) anthracene.
  • the reagents used in the synthesis procedure were used from the commercial compound without purification or enrichment thereof before synthesis.
  • Anthracene reagents (Anthracene ReagentPIus®, 99%, commercial code 141062-25G, € 56.00, Spain), acetic acid (Acetic acid ReagentPIus®, ⁇ 99%, commercial code A-6283- 1 L, € 43.60 , Spain) and 1, 3,5-trioxane (1, 3,5-trioxane, ⁇ 99%, commercial code T81108-100G, € 23.30, Spain) were purchased from Sigma-Aldrich. Hydrochloric acid (Hydrochloric acid reagent grade, 37%, 1 L, € 28.23) was supplied by Scharlab. Finally, hexadecyltrimethylammonium bromide (Hexadecyltrimethylammonium bromide, ⁇ 96%, trade code 52370-100G, € 32.00, Spain) comes from Fluka.
  • the experimental procedure can be described as follows: in a spherical flask the solid reagents (anthracene, 1,3,5-trioxane and hexadecyltrimethylammonium bromide as catalyst) are arranged in an established order of priority. To the mixture is added first hydrochloric acid and then acetic acid, all at room temperature and under constant and vigorous stirring (1500 rpm). Subsequently, the mixture is exposed to different temperatures so that the reaction takes place during a certain period of time, in which the medium turns yellow and powdery in appearance, without dissolution of the solid present.
  • the solid reagents anthracene, 1,3,5-trioxane and hexadecyltrimethylammonium bromide as catalyst
  • the contents of the flask are filtered to collect the yellow precipitate and washed thoroughly with water to remove traces of trioxane, catalyst and acidic species present in the means, medium.
  • the solid obtained is washed with ethanol to remove the remains of water from the wash and allowed to dry at 70 ° C in an oven for 2 hours until completely dry.
  • Examples 1-4 describe the different synthesis procedures of 9,10-bis (chloromethyl) anthracene tested.
  • Figure 1 shows the 400 MHz NMR spectrum of proton in deuterated chloroform and at room temperature. This spectrum is identical for the compound obtained in Examples 1-4. The spectrum is coincident with the spectrum described in the prior art (5H 400 MHz, CDCb: 5.77 ppm, singlet, 4H; 7.74-7.77 ppm, multiplet, 4H; 8.53-8.55 ppm, multiplet, 4H).
  • phase transfer catalysts were used:
  • Corona ether 4-carboxybenzo-18-crown-6 (1, 4,7, 10, 13,16-Hexaoxacyclooctadecane 1, 4,7, 10, 13,16-Hexaoxacyclooctadecane)
  • Crown ether 18-crown-6 (carboxylic acid 18-2,3,5,6,8,9,1 1, 12, 14,15-decahydrobenzo [£)] [1, 4,7, 10, 13,16 ] hexaoxacyclooctadecin - 2,3,5,6,8,9,1 1, 12, 14,15-decahydrobenzo [£>] [1, 4,7, 10,13, 16] hexaoxacyclooctadecine-18-carboxylic acid)
  • Table 2 shows reaction parameters and performance obtained in the experiments of this example:

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Abstract

Procedimiento de síntesis de 9,10-bis(clorometil)antraceno, que comprende mezclar los reactivos antraceno y 1,3,5-trioxano, un catalizador de transferencia de fase seleccionado del grupo compuesto por sal de amonio cuaternaria y éter corona con ácido clorhídrico y ácido acético.

Description

PROCEDIMIENTO DE SÍNTESIS DE 9,10-BIS(CLOROMETIL)ANTRACENO
DESCRIPCIÓN
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis de 9,10- bis(clorometil)antraceno. En el procedimiento se mezclan antraceno, 1 ,3,5-trioxano, el catalizador bromuro de hexadeciltrimetilamonio, ácido clorhídrico y ácido acético. 9,10- bis(clorometil)antraceno es un compuesto utilizado en reconocimiento específico, máquinas electrónicas de índole molecular, transportadores de fármacos y catalizadores en síntesis orgánica, óptica de fluorescencia, terapia fotodinámica y almacenaje óptico de datos, microfabricación, precursor en la preparación de derivados meso bi-sustituidos del antraceno.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El compuesto 9,10-bis(clorometil)antraceno
Figure imgf000002_0001
es un compuesto de elevado interés como intermedio en procesos de síntesis química donde sea necesaria la inclusión de un esqueleto de antraceno doblemente sustituido en posición meso o bencílica (CH2 adyacente al anillo aromático). El documento J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 2845-2848 describe un procedimiento de clorometilación de antraceno como intermedio versátil hacia la obtención de otros derivados mediante reacciones de desplazamiento, esto es, desde el 9,10-bis(clorometil)antraceno hacia un amplio abanico de funcionalización a la carta. En resumen, el procedimiento sintético descrito en este documento consiste en hacer pasar una corriente de cloruro de hidrógeno fresco, generado in situ y de manera continua, a una mezcla de 1 ,4-dioxano, antraceno, p- formaldehido y ácido clorhídrico fumante. El crudo de reacción se calienta a reflujo manteniendo la corriente de cloruro de hidrógeno durante varias horas para, tras su interrupción, seguir con el sistema a reflujo durante 24 horas más. Tras filtrado y lavado abundante para eliminar impurezas, se obtiene finalmente el compuesto en forma sólida con un rendimiento bastante moderado del 67%. Como se ve, es un experimento bastante laborioso y de rendimiento muy mejorable.
Se han descrito otros procedimientos sintéticos en el estado de la técnica, como el descrito en RSC Adv. 2015, 5, 73951-73957, donde se lleva a cabo la síntesis en presencia de un disolvente orgánico (dioxano) y a altas temperaturas (100 °C). Sin embargo, los inventores de la presente solicitud han encontrado graves problemas de reproducibilidad en este procedimiento. Cuando los inventores han reproducido el procedimiento, han encontrado que no se obtiene 9, 10-bis(clorometil)antraceno, como manifiesta el artículo científico, a pesar de haberse repetido esta reacción en varias ocasiones, resultando infructuosa en todos los casos. Por lo tanto, ha de descartarse esta vía de síntesis.
El 9,10-bis(clorometil)antraceno se puede adquirir de diferentes proveedores. Sigma-Aldrich, en su página web, clasifica a este producto dentro de una colección de 'reactivos químicos inusuales y únicos', justificando así que su precio sea bastante elevado. Sin embargo, este compuesto es ampliamente utilizado en trabajos científicos como intermedio estructural de antraceno, que se derivatiza químicamente a conveniencia buscando, principalmente, la aparición de propiedades ópticas colorimétricas y fluorescentes.
Algunas de las aplicaciones de este compuesto han sido publicadas en el estado de la técnica. El documento RSC Adv. 2015, 5, 73951-73957 describe este compuesto como esqueleto de nuevos ciclofanos fotoactivos con rigidez molecular para ser usados en reconocimiento específico, máquinas electrónicas de índole molecular, transportadores de fármacos y catalizadores en síntesis orgánica. El documento Chem. Mater. 2004, 16, 2783-2789 describe este compuesto como material orgánico para aplicación en óptica de fluorescencia, terapia fotodinámica y almacenaje óptico de datos y microfabricación a través de compuestos dador-puente-aceptor o dador-puente- dador. Este compuesto actúa como valioso precursor en la preparación de derivados meso bi- sustituidos del antraceno en posiciones 9 y 10, como aminas y sus respectivos clorhidratos, amidas, isocianatos, alcoholes, ésteres, éteres, tioles, nitrilos, ácidos y fosfonatos. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
El problema en vista del estado de la técnica consiste en proporcionar un procedimiento de síntesis de 9, 10-bis(clorometil)antraceno con un mayor rendimiento al obtenido con los procedimientos del estado de la técnica
La solución a este problema consiste en proporcionar el procedimiento que se describe a continuación, un escalado mucho más sencillo que los descritos hasta ahora y ajustándose a los principios de "green chemistry" por utilizarse un procedimiento catalítico y un medio de reacción acuoso sin presencia de disolventes orgánicos.
En un primer aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento de síntesis de 9, 10- bis(clorometil)antraceno que comprende mezclar los reactivos antraceno y 1 ,3,5-trioxano, un catalizador de transferencia de fase seleccionado del grupo compuesto por sal de amonio cuaternaria y éter corona con ácido clorhídrico y ácido acético.
En la presente memoria, un "catalizador de transferencia de fase" es aquella especie química que hace posible y cataliza reacciones químicas entre dos o más reactivos situados en dos o más fases, de manera que permite una reactividad que, en ausencia del catalizador de transferencia de fase, no sería posible. El modo de actuación se basa en la disposición del catalizador entre las fases, permitiendo la conexión fisicoquímica entre los reactivos que participan activamente en la reacción.
Otra realización es el procedimiento según el primer aspecto de la invención, donde la concentración del catalizador de transferencia de fase es entre 1 y 5 mol%.
Otra realización es el procedimiento según el primer aspecto de la invención, donde la concentración de bromuro de hexadeciltrimetilamonio es entre 2 y 4 mol%.
Otra realización es el procedimiento según el primer aspecto de la invención, donde la concentración de bromuro de hexadeciltrimetilamonio es entre 2 y 3 mol%. Otra realización es el procedimiento según el primer aspecto de la invención, donde la proporción molar 1 ,3,5-trioxano:antraceno es entre 0,5 y 3.
Otra realización es el procedimiento según el primer aspecto de la invención, donde la proporción molar 1 ,3,5-trioxano:antraceno es entre 1 y 2.
Otra realización es el procedimiento según el primer aspecto de la invención, que comprende las siguientes etapas adicionales:
(c) filtrado de la mezcla resultante de la etapa (b),
(d) lavado con agua y
(e) lavado con etanol.
El procedimiento según el primer aspecto de la invención puede realizarse a temperatura ambiente o calentando a temperaturas superiores a temperatura ambiente.
El compuesto 9, 10-bis(clorometil)antraceno aparece muy rápidamente, a los pocos minutos. Hay presencia de este compuesto a menos de 10 minutos desde el inicio del procedimiento según el primer aspecto de la invención. El procedimiento según el primer aspecto de la invención presenta una serie de ventajas respecto a los métodos descritos en el estado de la técnica, como son: la ausencia de cualquier disolvente orgánico en el proceso de síntesis, siendo el medio utilizado exclusivamente acuoso, lo que conlleva evitar la necesidad de tratamiento de disolventes orgánicos;
la ausencia de corrientes accesorias de suministro gaseoso al proceso;
el elevado rendimiento de reacción medido como la masa de producto final purificado en estado sólido;
la no necesidad de elevadas temperaturas en la síntesis, pues no es necesario llevar el disolvente a reflujo;
la no necesidad de ulterior purificación del producto final por recristalización como se había venido haciendo;
la sobresaliente reproducibilidad del método.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1. Espectro de RMN 400 MHz de protón en cloroformo deuterado y a temperatura ambiente del 9, 10-bis(clorometil)antraceno.
DESCRIPCIÓN DE MODOS DE REALIZACIÓN
Reactivos utilizados
Los reactivos empleados en el procedimiento de síntesis fueron utilizados a partir del compuesto comercial sin purificación o enriquecimiento del mismo antes de la síntesis.
Los reactivos antraceno (Anthracene ReagentPIus®, 99%, código comercial 141062-25G, 56,00€, Spain), ácido acético (Acetic acid ReagentPIus®,≥99%, código comercial A-6283- 1 L, 43,60€, Spain) y 1 ,3,5-trioxano (1 ,3,5-trioxane,≥99%, código comercial T81108-100G, 23,30€, Spain) fueron adquiridos a Sigma-Aldrich. El ácido clorhídrico (Hydrochloric acid reagent grade, 37%, 1 L, 28,23€) fue suministrado por Scharlab. Finalmente, el bromuro de hexadeciltrimetilamonio (Hexadecyltrimethylammonium bromide, ≥96%, código comercial 52370-100G, 32,00€, Spain) procede de Fluka.
Figure imgf000006_0001
Antraceno Ácido acético 1 ,3,5-trioxano Bromuro de hexadeciltrimetilamonio Ácido clorhídrico
Procedimiento de síntesis de 9,10-bis(clorometil)antraceno
De manera general, el procedimiento experimental se puede describir así: en un matraz esférico se disponen los reactivos sólidos (antraceno, 1 ,3,5-trioxano y bromuro de hexadeciltrimetilamonio como catalizador) sin orden establecido de prioridad. A la mezcla se le adiciona en primer lugar el ácido clorhídrico y, a continuación, el ácido acético, todo ello a temperatura ambiente y bajo agitación constante y vigorosa (1500 rpm). Posteriormente, se expone la mezcla a distintas temperaturas para que tenga lugar la reacción durante un determinado período de tiempo, en el que el medio se vuelve de color amarillo y de apariencia pulverulenta, sin disolución del sólido presente. Transcurrido el tiempo de reacción fijado, se filtra el contenido del matraz para recoger el precipitado amarillo y se lava abundantemente con agua para eliminar restos de trioxano, catalizador y las especies ácidas presentes en el medio. Como paso final, se lava el sólido obtenido con etanol para eliminar los restos de agua del lavado y se deja secar a 70 °C en estufa durante 2 horas hasta completa sequedad.
Se han probado varios protocolos de reacción con diferentes valores de temperatura de reacción, tiempo y exceso de 1 ,3,5-trioxano como fuente de formaldehído respecto a la cantidad limitante de antraceno.
Los Ejemplos 1-4 describen los distintos procedimientos de síntesis de 9,10- bis(clorometil)antraceno ensayados.
Ejemplo 1. Procedimiento de síntesis de 9, 10-bis(clorometil)antraceno
Figure imgf000007_0001
Descripción de cantidades de reactivos utilizadas:
Antraceno→ 500 mg, 2,8 mmol.
1 ,3,5-trioxano→ 504 mg, 2 eq (5,6 mmol).
Bromuro de hexadeciltrimetilamonio→ 25 mg, 0,07 mmol (2,5 mol%)
Ácido clorhídrico 37%→ 10 mi
Ácido acético 99%→ 2,5 mi
Rendimiento de reacción: 89% emplo 2. Procedimiento de síntesis de 9, 10-bis clorometil antraceno
Figure imgf000007_0002
Descripción de cantidades de reactivos utilizadas:
Antraceno→ 500 mg, 2,8 mmol.
1 ,3,5-trioxano→ 504 mg, 2 eq (5,6 mmol).
Proporción molar 1 ,3,5-trioxano:antraceno: 2 Bromuro de hexadeciltrimetilamonio→ 25 mg, 0,07 mmol (2,5 mol%)
Ácido clorhídrico 37%→ 10 mi
Ácido acético 99%→ 2,5 mi
Rendimiento de reacción: 96%.
Ejemplo 3. Procedimiento de síntesis de 9,10-bis(clorometil)antraceno
Figure imgf000008_0001
Descripción de cantidades de reactivos utilizadas:
Antraceno→ 500 mg, 2,8 mmol.
1 ,3,5-trioxano→ 504 mg, 2 eq (5,6 mmol).
Proporción molar 1 ,3,5-trioxano:antraceno: 2
Bromuro de hexadeciltrimetilamonio→ 25 mg, 0,07 mmol (2,5 mol%)
Ácido clorhídrico 37%→ 10 mi
Ácido acético 99%→ 2,5 mi
Rendimiento de reacción: 93%.
Ejemplo 4. Procedimiento de síntesis de 9, 10-bis(clorometil)antraceno
Figure imgf000008_0002
Descripción de cantidades de reactivos utilizadas:
Antraceno→ 500 mg, 2,8 mmol.
1 ,3,5-trioxano→ 504 mg, 1 eq (2,8 mmol).
Proporción molar 1 ,3,5-trioxano:antraceno: 1
Bromuro de hexadeciltrimetilamonio→ 25 mg, 0,07 mmol (2,5 mol%)
Ácido clorhídrico 37%→ 10 mi
Ácido acético 99%→ 2,5 mi
Rendimiento de reacción: 97% de sólido que no corresponde por análisis RMN con producto puro, sino que hay presencia de antraceno sin reaccionar. A continuación, en la Tabla 1 , se expone una tabla informativa a modo de resumen de los resultados anteriores en función de las variables.
Tabla 1
Figure imgf000009_0002
El 9, 10-bis(clorometil)antraceno sintetizado en los Ejemplos 1-4 fue caracterizado a través de experimentos de resonancia magnética nuclear (RMN) de protón en un espectrómetro de RMN Bruker 400 MHz, llevando a cabo las medidas a temperatura ambiente y utilizando cloroformo deuterado (CDCb) como disolvente en los análisis.
La Figura 1 muestra el espectro RMN 400 MHz de protón en cloroformo deuterado y a temperatura ambiente. Este espectro es idéntico para el compuesto obtenido en los Ejemplos 1-4. El espectro es coincidente con el espectro descrito en el estado de la técnica (5H 400 MHz, CDCb: 5,77 ppm, singlete, 4H; 7,74-7,77 ppm, multiplete, 4H; 8,53-8,55 ppm, multiplete, 4H).
Figure imgf000009_0001
Descripción de cantidades de reactivos utilizadas:
Antraceno→ 500 mg, 2,8 mmol.
1 ,3,5-trioxano→ 504 mg, 2 eq (5,6 mmol). Proporción molar 1 ,3,5-trioxano:antraceno: 2
Bromuro de hexadeciltrimetilamonio→ 25 mg, 0,07 mmol (2,5 mol%)
Ácido clorhídrico 37%→ 10 mi
Ácido acético 99%→ 2,5 mi
Rendimiento de reacción: 74% de sólido.
Ejemplo 6. Procedimiento de síntesis de 9,10-bis(clorometil)antraceno
En este ejemplo, se utilizaron los siguientes catalizadores de transferencia de fase:
Bromuro de tetrabutilamonio
Fluoruro de tetrabutilamonio
Nitrato de tetrametilamonio
Hexafluorofosfato de tetrabutilamonio
Perclorato de tetrabutilamonio
Cloruro de benciltrimetilamonio
Éter corona 4-carboxybenzo-18-crown-6 (1 ,4,7, 10, 13,16-Hexaoxaciclooctadecano 1 ,4,7, 10, 13,16-Hexaoxacyclooctadecane)
Éter corona 18-crown-6 (ácido carboxílico 18-2,3,5,6,8,9,1 1 , 12, 14,15- decahidrobenzo[£)][1 ,4,7, 10, 13,16]hexaoxaciclooctadecin - 2,3,5,6,8,9,1 1 , 12, 14,15- decahydrobenzo[£>][1 ,4,7, 10,13, 16]hexaoxacyclooctadecine-18-carboxylic acid)
En la Tabla 2 se presentan parámetros de reacción y rendimiento obtenido en los experimentos de este ejemplo:
Tabla 2
Catalizador de transferencia Tiempo de reacción (h) / Rendimiento por pesada de de fase utilizado temperatura (°C) producto puro (%)
Bromuro de tetrabutilamonio 24 / 60 83
Fluoruro de tetrabutilamonio 24 / 60 80
Nitrato de tetrametilamonio 24 / 60 71
Hexafluorofosfato de 24 / 60 70
tetrabutilamonio Perclorato de 24/60 75 tetrabutilamonio
Cloruro de 24/60 70 benciltrimetilamonio
Eter corona 4- 24/60 67 carboxybenzo-18-crown-6
Eter corona 18-crown-6 24/60 63

Claims

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento de síntesis de 9, 10-bis(clorometil)antraceno que comprende mezclar los reactivos antraceno y 1 ,3,5-trioxano, un catalizador de transferencia de fase seleccionado del grupo compuesto por sal de amonio cuaternaria y éter corona con ácido clorhídrico y ácido acético.
2. El procedimiento según la reivindicación 1 , caracterizado por que la concentración del catalizador de transferencia de fase es entre 1 y 5 mol%.
3. El procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado por que la proporción molar 1 ,3,5-trioxano:antraceno es entre 0,5 y 3.
PCT/ES2018/070196 2017-03-29 2018-03-16 Procedimiento de síntesis de 9,10-bis(clorometil)antraceno WO2018178439A1 (es)

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