CN103570499B - 一种2-卤代-5-三氟甲基苄醇化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药中间体领域,特别是公开了一种新型降胆固醇类药物——胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂的中间体2-卤代-5-三氟甲基苄醇的制备方法。包括如下步骤:以4-卤代三氟甲苯为原料,经过氯甲基化反应、酯化反应,再进行水解反应,得到产物2-卤代-5-三氟甲基苄醇化合物。本发明原料易得、成本低,环保节能,工艺简单易于实现工业化,并且产品收率高、纯度好,质量稳定,完全符合作为医药中间体的使用要求。
Description
技术领域
本发明涉及新型CETP抑制剂医药中间体技术领域,具体涉及2-卤代-5-三氟甲基苄醇化合物的制备方法领域。
背景技术
根据世界卫生组织发表的《2002年世界卫生报告》,心脑血管疾病已成为人类健康的第一大敌人。全世界每年有1600万人死于心脑血管疾病,占总死亡人数的50%以上。由于人口平均年龄的增加以及肥胖症和糖尿病的流行,死亡人数将会逐年增加。目前,治疗心血管疾病的他汀类降胆固醇类药物(statin),虽然能通过降低LDL-胆固醇降低冠心病的发病率,但是对增加HDL-胆固醇几乎不起作用。而CEPT抑制剂不但能够增加HDL-胆固醇,并且可以有效降低冠心病(CHD)和动脉粥样硬化等情况的发生。
2-卤代-5-三氟甲基苄醇化合物是CEPT抑制剂药物的重要中间体,在德国默克公司的专利CN101212966A中报道的一类新型CEPT抑制剂药物的制备方法中有着显著应用。目前,关于合成2-卤代-5-三氟甲基苄醇的专利报道很少,有专利WO2007081570A2中由2-卤代-4-三氟甲基苯胺与氰化物反应得到2-氨基-5-三氟甲基苄腈,再由卤代反应得到2-卤代-5-三氟甲基苄腈,然后水解得到2-卤代-5-三氟甲基苯甲酸,最后还原得到2-卤代-5-三氟甲基苄醇。该方法反应步骤较长,反应难度大收率低,原子经济性差,且氰化物的使用给生产带来了安全隐患。
发明内容
本发明的目的是提供一种高收率,低污染、工艺路线简单的2-卤代-5-三氟甲基苄醇化合物的制备方法。为此,本发明采用以下技术方案,它通过以下反应步骤实现:
(1)、式(Ⅱ)的4-卤代三氟甲苯与多聚甲醛、氯化剂进行氯甲基化反应,得到式(Ⅲ)的2-卤代-5-三氟甲基苄氯;
(2)、式(Ⅲ)的2-卤代-5-三氟甲基苄氯与有机酸在缚酸剂和溶剂存在下进行酯化反应,得到式(Ⅳ)的2-卤代-5-三氟甲基有机酸苄酯;
(3)、式(Ⅳ)的2-卤代-5-三氟甲基有机酸苄酯与酸性或碱性的水溶液进行水解反应,得到式(Ⅰ)的2-卤代-5-三氟甲基苄醇;
其中式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的结构式如下所示:
式(I)的结构式:
式(II)的结构式:
式(III)的结构式:
式(IV)的结构式:
其中X为F、Cl、Br或I,R1为氢原子或碳原子为1-3的烷基;步骤(1)中所述的氯化剂选自氯化氢、氯磺酸、氯甲醚、双氯甲醚、氯甲基烷基醚、氯甲基三甲基硅烷、氯甲氧基乙酰氯;步骤(2)中所述的有机酸为选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸;步骤(2)中所述的敷酸剂选自有机酸碱金属盐、碱金属碳酸盐、三乙胺、吡啶、三丁胺。
作为本发明一个优选实施方案,步骤(1)中氯甲基化反应所用的氯化剂优选为氯化氢。
作为本发明一个优选实施方案,步骤(1)中所述的4-卤代三氟甲苯与多聚甲醛、氯化剂的摩尔比为1:(0.5~5.0):(0.5~6.0),多聚甲醛以单体甲醛的摩尔数计,反应温度为0~100℃。
作为本发明一个优选实施方案,步骤(1)中所述的4-卤代三氟甲苯与多聚甲醛、氯化剂的摩尔比优选为1:(1.0~2.5):(1.0~3.0),多聚甲醛以单体甲醛的摩尔数计,反应温度优选为20~60℃。
作为本发明一个优选实施方案,步骤(2)中酯化反应所用的有机酸优选为乙酸。
作为本发明一个优选实施方案,步骤(2)中酯化反应所述的敷酸剂优选为碱金属有机酸盐。
作为本发明一个优选实施方案,步骤(2)中酯化反应在溶剂存在下进行,所述的溶剂为有机酸、乙腈、四氢呋喃的一种或者两种以上的混合物。
作为本发明一个优选实施方案,步骤(2)中酯化反应所用的溶剂优选为有机酸。
作为本发明一个优选实施方案,步骤(2)中所述的2-卤代-5-三氟甲基苄氯与有机酸、溶剂、缚酸剂的摩尔比为1:(1.0~3.0):(1.0~10.0):(0.5~5.0),反应温度为50~200℃。
作为本发明一个优选实施方案,步骤(2)中所述的2-卤代-5-三氟甲基苄氯与有机酸、溶剂、缚酸剂的摩尔比优选1:(1.5~2.0):(3.0~5.0):(1.0~2.0),反应温度优选为80~160℃。
作为本发明一个优选实施方案,步骤(3)中水解反应是在酸性条件下进行,所述的酸选自硫酸、盐酸、醋酸,优选为硫酸。
作为本发明一个优选实施方案,步骤(3)中所述的2-卤代-5-三氟甲基有机酸苄酯与酸的摩尔比为1:(0.1~5.0),优选为1:(1.0~1.5)。
作为本发明一个优选实施方案,步骤(3)中水解反应是在碱性条件下进行,所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾,优选为氢氧化钠。
作为本发明一个优选实施方案,步骤(3)中所述的2-卤代-5-三氟甲基有机酸苄酯与碱的摩尔比为1:(0.1~5.0),优选1:(1.0~1.5)。
作为本发明一个优选实施方案,步骤(3)中水解反应是在加热条件下进行,反应温度为40~200℃,优选为70~150℃。
由于采用本发明的技术方案,本发明采用对氯三氟甲苯为原料,经过氯甲基化反应、酯化反应,然后再进行水解反应,得到产物2-卤代-5-三氟甲基苄醇的路线,不仅反应步骤较少,收率高,环境友好,而且产品纯度好,质量稳定。
附图说明
图1为实施例10中2-氯-5-三氟甲基苄醇的核磁共振图谱。
具体实施方式
以下典型反应用来举例说明本发明。在本领域内技术人员对发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。
核磁共振的仪器型号及分析条件:采用BrukerAvanceDMX500型超导核磁共振波谱仪;共振频率:500MHZ;以CDCl3为溶剂,TMS为内标。
其中X为F、Cl、Br或I,R1为氢原子或碳原子为1-3的烷基。
步骤1氯甲基化反应
实施例1制备2-氯-5-三氟甲基苄氯
在1000ml四口瓶中投入对氯三氟甲苯180.5g(1.0mol),多聚甲醛54g(1.8mol),氯化锌6.8g(0.05mol),冰水冷却下于40℃左右,通氯化氢气体65.7(1.8mol),在30±5℃保温反应2小时,中控合格后,静置分层,有机层水洗后再用碳酸钠中和至PH≈7,静置分层得粗品,精馏回收对氯三氟甲苯15g,2-氯-5-三氟甲基苄氯173g,含量99.3%,本步反应收率82.4%。
实施例2制备2-氯-5-三氟甲基苄氯
按实施例1,以209.7g(1.8mol)氯磺酸代替氯化锌和氯化氢进行反应,精馏回收对氯三氟甲苯18g,反应得到2-氯-5-三氟甲基苄氯168g,含量99.1%,本步反应收率80.02%。
实施例3制备2-氯-5-三氟甲基苄氯
按实施例1,多聚甲醛的量增加到75g(2.5mol),精馏回收对氯三氟甲苯5g反应得到2-氯-5-三氟甲基苄氯173g,含量98.5%,本步反应收率82.4%。
实施例4制备2-氯-5-三氟甲基苄氯
按实施例1,氯化氢的量增加到109.5g(3.0mol),反应得到2-氯-5-三氟甲基苄氯175g,含量95.2%,本步反应收率79.3%。
步骤2酯化反应
(X=F、Cl、Br、I,以X=Cl为例;R1为氢原子或碳原子为1-3的烷基,以R1=CH3为例,碱金属以钠为例)
实施例5制备2-氯-5-三氟甲基乙酸苄酯
在500ml四口瓶投入醋酸180g(1.0mol+2.0mol),无水醋酸钠73.8(0.9mol),搅拌升温140℃,滴加2-氯-5-三氟甲基苄氯137.4g(0.6mol),滴加毕回流保温至原料含量小于1%。反应结束后先减压蒸馏回收醋酸,蒸得醋酸165g。然后加水搅拌溶盐,分层得2-氯-5-三氟甲基乙酸苄酯粗品152g。减压蒸馏得到2-氯-5-三氟甲基乙酸苄酯143g,含量99.4%,本步反应收率94.4%。
实施例6制备2-氯-5-三氟甲基乙酸苄酯
按实施例5,以95.4g无水碳酸钠(0.9mol)代替无水醋酸钠,反应得到2-氯-5-三氟甲基乙酸苄酯133.5g,含量99.0%,本步反应收率88.1%。
实施例7制备2-氯-5-三氟甲基乙酸苄酯
按实施例5,无水醋酸钠的量增加到98.4g(1.2mol),反应得到2-氯-5-三氟甲基乙酸苄酯139.8g,含量99.2%,本步反应收率92.3%。
实施例8制备2-氯-5-三氟甲基乙酸苄酯
按实施例5,以乙腈82g(2.0mol)代替醋酸120g(2.0mol),反应得到2-氯-5-三氟甲基乙酸苄酯132g,含量99.0%,本步反应收率87.1%。
实施例9制备2-氯-5-三氟甲基苄醇
按实施例5,醋酸的量增加到288g(4.8mol),反应得到2-氯-5-三氟甲基乙酸苄酯142g,含量99.2%,本步反应收率93.7%。
步骤3水解反应
碱性条件水解
(X=F、Cl、Br、I,以X=Cl为例;R1为氢原子或碳原子为1-3的烷基,以R1=CH3为例)
实施例10制备2-氯-5-三氟甲基苄醇
在500ml四口瓶中投入30%液碱83g(0.625mol),升温至80℃时滴加2-氯-5-三氟甲基乙酸苄酯143g(0.566mol),滴加完毕后升温至120℃,保温反应2小时。缓慢降温析出白色固体,冷却至30℃加入水100g,过滤,滤饼用少量盐酸溶液中和至PH≈7,过滤,低温烘干得118g,含量99.9%,本步反应收率99.0%。
数据分析:1HNMR(500Hz,CDCl3)7.82(s,1H),7.60-7.40(m,2H),4.84(d,J=6.0Hz,2H),2.06(t,J=6.1Hz,1H)
实施例11制备2-氯-5-三氟甲基苄醇
按实施例10,以30%氢氧化钾溶液154(0.825mol)代替液碱,反应得到2-氯-5-三氟甲基乙酸苄醇115g,含量99.3%,本步反应收率96.5%。
实施例12制备2-氯-5-三氟甲基苄醇
按实施例10,反应温度升高到150℃,保温2小时,反应得到2-氯-5-三氟甲基乙酸苄醇105g,含量98.2%,本步反应收率88.1%。
实施例13制备2-氯-5-三氟甲基苄醇
按实施例10,反应中加入液碱的量减少到75.47g(0.566mol),反应得到2-氯-5-三氟甲基乙酸苄醇89g,含量99.2%,本步反应收率74.7%。
酸性条件水解
(X=F、Cl、Br、I,以X=Cl为例;R1为氢原子或碳原子为1-3的烷基,以R1=CH3为例)
实施例14制备2-氯-5-三氟甲基苄醇
在500ml四口瓶中投入水30g,缓慢加入98%硫酸42.5g(0.425mol),加毕后滴加2-氯-5-三氟甲基乙酸苄酯143g(0.566mol),缓慢升温至110℃,保温反应3小时。缓慢降温,析出白色固体,冷却至30℃倒入另一装有200g冰水中,过滤,滤饼用饱和碳酸氢钠水洗至PH≈7,过滤,低温烘干得98g,含量99.1%,本步反应收率82.3%。
实施例15制备2-氯-5-三氟甲基苄醇
按实施例14,以水68.8g和36%盐酸86.08g(0.849mol)代替30g水和98%硫酸42.5g(0.425mol),反应得到2-氯-5-三氟甲基乙酸苄醇92g,含量94.2%,本步反应收率77.2%。
实施例16制备2-氯-5-三氟甲基苄醇
按实施例14,反应温度升高到150℃,保温3小时,反应得到2-氯-5-三氟甲基乙酸苄醇95g,含量92.2%,本步反应收率79.7%。
Claims (6)
1.一种式(I)的2-卤代-5-三氟甲基苄醇化合物的制备方法,其特征在于,通过以下反应步骤实现:
(1)、式(II)的4-卤代三氟甲苯与多聚甲醛、氯化剂进行氯甲基化反应,得到式(III)的2-卤代-5-三氟甲基苄氯;步骤(1)中4-卤代三氟甲苯与多聚甲醛、氯化剂的摩尔比为1:(1.0~2.5):(1.0~3.0),多聚甲醛以单体甲醛的摩尔数计;反应温度为10~50℃;
(2)、式(III)的2-卤代-5-三氟甲基苄氯与有机酸在缚酸剂和溶剂存在下进行酯化反应,得到式(IV)的2-卤代-5-三氟甲基有机酸苄酯;
(3)、式(IV)的2-卤代-5-三氟甲基有机酸苄酯与酸性或碱性的水溶液进行水解反应,得到式(I)的2-卤代-5-三氟甲基苄醇;步骤(3)中水解反应是在加热条件下进行,反应温度为70~150℃;
其中式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的结构式如下所示:
其中X为F、Cl、Br或I,R1为甲基;步骤(1)中所述的氯化剂选自氯化氢、氯磺酸、氯甲醚、双氯甲醚、氯甲基烷基醚、氯甲基三甲基硅烷、氯甲氧基乙酰氯;步骤(2)中所述的有机酸为乙酸;步骤(2)中所述的缚酸剂为无水醋酸钠;步骤(2)中所述的溶剂为乙酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤(1)中所述的氯化剂为氯化氢。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于2-卤代-5-三氟甲基苄氯与有机酸、溶剂、缚酸剂的摩尔比为1:(1.5~2.0):(3.0~5.0):(1.0~2.0);反应温度为80~160℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤(3)中水解反应是在酸性条件下进行,所述的酸选自硫酸、盐酸;2-卤代-5-三氟甲基有机酸苄酯与酸的摩尔比为1:(1.0~1.5)。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤(3)中水解反应是在酸性条件下进行,所述的酸为硫酸。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤(3)中水解反应是在碱性条件下进行,所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾;2-卤代-5-三氟甲基有机酸苄酯与碱的摩尔比为1:(1.0~1.5)。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030233008A1 (en) * | 2002-06-12 | 2003-12-18 | Pieter Ooms | Process for the preparation of carboxylic benzyl esters |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030233008A1 (en) * | 2002-06-12 | 2003-12-18 | Pieter Ooms | Process for the preparation of carboxylic benzyl esters |
CN1740146A (zh) * | 2004-08-26 | 2006-03-01 | 大连绿源药业有限责任公司 | 2-氟-5-三氟甲基苯乙腈的制备方法 |
US20090018054A1 (en) * | 2005-12-30 | 2009-01-15 | Amjad Ali | Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
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---|
Phenanthrene Synthesis: The Synthesis of Juncunone and the Micandrols-A, B, E, and F;Christopher F. Carvalho et al.;《 J. CHEM. SOC. PERKIN TRANS. I》;19840101;1913-1918 * |
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GR01 | Patent grant |