DE19735868A1

DE19735868A1 - Verfahren zur Herstellung gemischter Glucosaminsalze

Info

Publication number: DE19735868A1
Application number: DE1997135868
Authority: DE
Inventors: Maura De Wan; Giuseppe Volpi
Original assignee: Rotta Research Amsterdam Swiss Branch BV
Current assignee: Rottapharm Ltd
Priority date: 1996-08-19
Filing date: 1997-08-18
Publication date: 1998-02-26
Anticipated expiration: 2017-08-19
Also published as: DE19735868B4

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neuartiges und vorteil haftes Verfahren zur Synthese gemischter Glucosaminsalze, die n ihrer Formel protoniertes Glucosamin und ein Alkalimetall- oder Erdalkali-Ion wie Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium als Kationen und Chloride und Sulfate als negative Ionen ent halten.

Die minimale empirische Formel der obenerwähnten Salze läßt sich folgendermaßen darstellen:

wobei
M Na, K, Ca oder Mg darstellt und
x = 1, wenn y = 2
x = 2, wenn y = 1.

Diese gemischten Salze liegen in kristalliner Form mit Schmelz punkten über 300°C vor und sind bei Umgebungstemperatur und -feuchtigkeit stabil.

Glucosaminsulfat ist eine wohlbekannte Substanz, die bei der Behandlung von sowohl akuten als auch chronischen rheumatischen und arthritischen Erkrankungen und Arthrose und eigentlich bei allen pathologischen Zuständen, die von Stoffwechselstörungen herrühren, welche das Gewebe von Knochen und Gelenken angrei fen, von großer Bedeutung ist.

Die Synthese von Glucosaminsulfat wurde 1898 von Breuer be schrieben (Chem. Ber. 31, 2197), und ein industrielles Verfah ren bildet den Gegenstand der GB 1,056,331, des US-Patents 3,683,076 und des Schweizer Patents 525,861.

Jedoch besitzt diese Substanz einige Nachteile wie zum Beispiel die Tatsache, daß sie stark hygroskopisch ist, und die Leich tigkeit, mit der die Amingruppe oxidiert wird, wenn sie nicht vollständig in ein Salz überführt worden ist, was ihre Ver wendung bei der Herstellung pharmazeutischer Formen für den Einsatz in der Humantherapie praktisch unmöglich macht.

Orale Formen wie Tabletten, Kapseln und Puder erfordern daher die Anwesenheit von Antioxidantien in ihren Formulierungen, aber diese lösen nicht das Problem der Hygroskopizität; es ist dann notwendig, diese Formen in einer Umgebung mit einer rela tiven Feuchtigkeit von höchstens 30% zuzubereiten, mit einer noch unbefriedigenden Ergebnissen, da die Instabilität dieser Formen ihre Verwendung praktisch unmöglich macht.

Das gleiche gilt für rektale Formen (Zäpfchen), die sich sehr schnell zersetzen, auch wenn sie in trockener und kühler Umge bung aufbewahrt werden.

Injizierbare Formen sind ausreichend stabil für praktische Zwecke, jedoch gibt es Schwierigkeiten bei ihrer Herstellung. Es ist nicht möglich, lyophilisierte Formen herzustellen, da man ausnahmslos Produkte erhält, die das Erscheinungsbild und die Konsistenz von viskosen Ölen besitzen und als solche prak tisch unbrauchbar sind.

Die Probleme von Glucosaminsulfat, die derart sind, daß sie dessen praktische Verwendung für die Behandlung beim Menschen ausschließen, wurden durch die Erfindung von Glucosamin-SP und seines Herstellungsverfahrens überwunden, die in dem US-Patent 4,642,340 beschrieben sind.

Glucosamin-SP ist ein gemischtes Salz, in dessen Formel pro toniertes Glucosamin und das Na⁺-Ion als Kationen und die Chlorid- und Sulfat-Ionen als Anionen vorkommen, und zwar gemäß der folgenden empirischen Formel:

Dieses ist eine nichthygroskopische, kristalline Substanz mit einem Schmelzpunkt von über 300°C, die unter normalen Bedingun gen der Temperatur und relativen Feuchtigkeit stabil ist. Es besitzt überdies pharmakologische Eigenschaften, die praktisch identisch mit denen des Glucosaminsulfats sind, mit dem Vor teil, daß es bei der Herstellung oraler und parenteraler phar mazeutischer Formen für den Einsatz in der Humantherapie leicht verwendbar ist.

Das in dem US-Patent 4,642,340 beschriebene Verfahren zur Herstellung von Glucosamin-SP besteht im wesentlichen darin, Glucosaminsulfat und Natriumchlorid in destilliertem Wasser zu lösen und das Glucosamin-SP durch Zugabe von wasserlöslichen flüssigen Fällungsmitteln, in denen Glucosaminsulfat eine Lös lichkeit von maximal 0,1% (w/v) hat, abzutrennen. Als Fällungs mittel werden in den Beispielen Aceton, Ethanol, Acetonitril, Tetrahydrofuran und Dioxan erwähnt. Überdies sind in dem Patent die volumetrischen Verhältnisse zwischen Lösungsmittel und Fällungsmitteln sowie die anderen Reaktionsparameter wie Tempe raturen, Kontaktzeiten und Rührgeschwindigkeiten genau festge legt.

Das bei der Synthese von Glucosamin-SP als Ausgangsprodukt ver wendete Glucosaminsulfat wird seinerseits gemäß dem Schweizer Patent 525,861 aus Glucosamin-hydrochlorid hergestellt, und zwar durch eine Synthese, die im wesentlichen aus zwei Schrit ten besteht, welche folgendermaßen zusammengefaßt werden kön nen:

1. Freisetzung der α-Form von Glucosamin aus seinem Salz mit Salzsäure in einem wässerig-alkoholischen Medium in Gegen wart von Triethylamin.
2. Überführung der α-Form von Glucosamin mit der stöchiome trischen Menge an Schwefelsäure in einem Diethylether- Medium in Salz, um Glucosaminsulfat zu gewinnen.

Der gesamte in dem US-Patent 4,642,340 beschriebene Prozeß, der zur Synthese von Glucosamin-SP aus Glucosamin-hydrochlorid führt, kann daher schematisch durch die folgenden drei Schritte dargestellt werden:

Die vorliegende Patentanmeldung beschreibt ein neuartiges Ver fahren zur Synthese gemischter Glucosaminsalze, unter denen sich auch Glucosamin-SP befindet. Es hat den Vorteil, daß es diese Substanz und ihre Analoga, in deren Molekularformel nicht nur Natrium, sondern alternativ andere Alkalimetall- und Erdal kali-Elemente wie K, Ca und Mg als Kationen vorkommen können, in einem einzigen Schritt aus Glucosamin-hydrochlorid gewinnt.

Dieses Verfahren vermeidet die Schritte der Freisetzung des basischen Glucosamins aus seinem Hydrochlorid und die anschlie ßende Salzbildung mit Schwefelsäure, was das aufwendige Verfah ren der Herstellung von Glucosaminsulfat, das bei der Synthese von Glucosamin-SP als Ausgangsprodukt verwendet wird, überflüs sig macht.

Bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung, wie es durch die beigefügten Patentansprüche definiert ist, sind die Ausgangs produkte anstelle von Glucosaminsulfat und Natriumchlorid Glu cosamin-hydrochlorid und das Sulfat des in die Zusammensetzung des gemischten Salzes einzubauenden Metalls.

Wenn diese in den richtigen stöchiometrischen Verhältnissen und unter Reaktionsbedingungen ähnlich denen, die in dem US-Patent 4,642,340 beschrieben sind, zur Reaktion gebracht werden, dann führen sie direkt zu einem Produkt, das im Falle einer Kombi nation von Glucosamin-hydrochlorid und Natriumsulfat genau dem Glucosamin-SP oder im Falle einer Kombination von Glucosamin hydrochlorid und dem Sulfat eines anderen der bereits erwähnten Alkalimetalle oder Erdalkalis einem Analogon davon entspricht. Der mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verbundene technische Fortschritt ist sehr deutlich in Anbetracht der Vor teile, die es im Vergleich zu dem gegenwärtigen Stand der Tech nik bietet.

Diese Vorteile lassen sich folgendermaßen zusammenfassen:

1. Im Gegensatz zu Glucosaminsulfat ist Glucosamin-hydrochlo rid eine stabile Substanz und erfordert daher, was seine Lagerung betrifft, keine besonderen Vorkehrungen hinsicht lich Zeit oder Temperatur und Feuchtigkeit.
2. Die Kosten hinsichtlich der Lösungsmittel und Reagenzien sind geringer (die Synthese geht direkt vom Glucosamin hydrochlorid aus, ohne die Notwendigkeit einer Synthese von Glucosaminsulfat aus Glucosamin-hydrochlorid in einem Circulus vitiosus.
3. Die Energiekosten sind geringer (wiederum aus den in Punkt 2 angegebenen Gründen).
4. Der Verschleiß der Ausrüstung ist geringer (wiederum aus den in Punkt 2 angegebenen Gründen).
5. Der Arbeitsaufwand ist geringer (das Verfahren erfolgt in einem einzigen Schritt statt in drei Schritten)
6. Es wird eine praktisch quantitative Ausbeute erzielt.

Das bevorzugte Herstellungsverfahren gemäß der vorliegenden Erfindung umfaßt im wesentlichen die Schritte des Lösens des vorher ausgewählten Sulfats unter Rühren in einer Menge an destilliertem Wasser, die zwischen dem 4,5- und dem 6,5- (vor zugsweise 5-)fachen des Gewichts des Sulfats betragen kann, bei einer Temperatur von höchstens dem Kochpunkt von Wasser, der anschließenden Senkung der Temperatur, so daß sie 60°C (vor zugsweise 50°C) nicht überschreitet, der Zugabe einer stöchio metrischen Menge an Glucosamin-hydrochlorid, wiederum unter Rühren, wobei die Temperatur konstant gehalten wird, bis dieses völlig gelöst ist, und - wiederum unter Rühren und Konstanthal tung der Temperatur - des Ausfällens des gemischten Glucosamin salzes durch Zugabe eines flüssigen Fällungsmittels, das mit Wasser mischbar ist und in dem das gemischte Glucosaminsalz eine Löslichkeit von höchstens 0,1% (w/v) hat.

Zum Beispiel können Aceton, Ethanol, Acetonitril, Tetrahydrofu ran und Dioxan als Fällungsmittel Verwendung finden, die in Volumina zugesetzt werden, welche dem 5- bis 7- (vorzugsweise 6-)fachen des zur Lösung der Ausgangssalze verwendeten Volumens an destilliertem Wasser entsprechen. Das Fällungsmittel wird vorteilhafterweise über eine Zeitraum von 2,5 bis 3,5 (vorzugs weise 3) Stunden zugesetzt, wonach die resultierende Suspension des gemischten Salzes unter langsamem Rühren für weitere 12 bis 24 (vorzugsweise 18) Stunden auf einer Temperatur zwischen 25 und 35°C (vorzugsweise 30°C) gehalten wird, um sowohl die voll ständige Ausfällung als auch das richtige Kristallwachstum zu ermöglichen.

Wenn die erforderlichen Zeit verstrichen ist, wird die Reakti onsmasse auf eine Temperatur zwischen 0 und 10°C (vorzugsweise 5°C) abgekühlt, und das so erhaltene gemischte Salz wird abfiltriert und dann in einem Umluftofen bei einer Temperatur zwischen 45 und 65°C (vorzugsweise 55°C) für eine Zeit von 12 bis 24 (vorzugsweise 18) Stunden getrocknet.

Beispiel 1 Herstellung von Glucosamin-SP unter Verwendung von Aceton als Fällungsmittel

75 ml destilliertes Wasser wurden in einen Vierhalskolben von 750 ml Nutzvolumen mit einem Blattrührer, einem Thermometer und einem Kühler gegeben, und die Temperatur wurde mittels eines elektrischen Heizbades auf 70°C gebracht. Es wurden 14,21 g 0,1 Mol - MG 142,06) Natriumsulfat, das vorher in einem Ofen bei 70°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet worden war, unter mäßigem Rühren (170 ± 10 Umdrehungen pro Minute) zugesetzt, und die Masse wurde unter Rühren auf 70°C gehalten, bis sie voll ständig gelöst war, was in etwa 20 Minuten erreicht war.

Nach dem völligen Lösen wurde die Temperatur auf 50°C gesenkt, und es wurden 43,13 g (0,2 Mol - MG 215,64) Glucosamin-hydro chlorid zugesetzt, wobei die Temperatur konstant gehalten wurde und weiterhin mit 170 ± 10 Umdrehungen pro Minute gerührt wur de.

An diesem Punkt könnte eine Temperatur von mehr als 60°C zu einer Gelbfärbung der Reaktionsmasse mit einer Verringerung sowohl der Ausbeute als auch der Reinheit des gemischten End salzes führen.

Unter den empfohlenen Bedingungen wurde ein vollständiges Lösen in etwa 45 Minuten erreicht, wonach die Temperatur auf 55°C ge bracht wurde und dann die Ausfällung vorgenommen wurde.

Bei Temperaturen unter 50°C erfolgt eine zu schnelle Ausfällung unter Bildung kristalliner Agglomerationen, die Lösungsmittel und Verunreinigungen enthalten können, während bei über 60°C eine unerwünschte Gelbfärbung der Suspension auftreten kann. Die Ausfällung wurde unter Verwendung von 450 cm³ Aceton be wirkt, das über einen Zeitraum von 3 Stunden (bei unter 2,5 Stunden ist die Ausfällung zu schnell und bei über 3,5 Stunden bestehen keine praktischen Vorteile) und unter Rühren mit 140 ± 10 Umdrehungen pro Minute eingetropft wurde, was das richtige Gleichgewicht zwischen Homogenisierung der Phasen und Bildung der optimalen Menge an Kristallisationskeimen gewährleistete.

Nach Beendigung der Fällungsmittelzugabe war die Abscheidung abgeschlossen und das Präzipitat wurde durch Senken der Tem peratur auf 30°C und durch Verringerung der Rührgeschwindigkeit auf 100 ± 10 Umdrehungen pro Minute für eine Zeit von 18 Stunden konditioniert.

Unter diesen Bedingungen wurde ein Produkt hoher Reinheit gewonnen, da die Temperatur von 30°C das Ausstoßen jeglicher Verunreinigungen und die Umorganisation von Kristallen in der Konditionierungsphase unter Absorption jeglicher in Lösung ver bliebener Ionen fördert, während das sanfte Rühren ermöglicht, daß die gesamte ausgefällte Masse ohne Veränderung der Einheit lichkeit der kristallinen Masse ständig mit der Lösung in Kon takt gehalten wird.

Die oben angegebene Zeit ist diejenige, die erforderlich ist, damit die oben beschriebenen Prozesse vollständig ablaufen kön nen.

Nach 18 Stunden wurde die Temperatur mittels eines Wasser/Eis- Bades auf 5°C gesenkt, und die erhaltene kristalline Masse wurde mit einer Büchner-Nutsche abfiltriert.

Nach gründlichem Pressen des feuchten Filterkuchens zur Ent fernung von möglichst viel Lösungsmittel wurde dieser in einen Umluftofen überführt und 18 Stunden bei 55°C getrocknet.

Es wurden 55,1 g (Ausbeute 96,1%) cremeweiße Kristalle mit einem bitteren Geschmack erhalten.

Die chemischen und physikalischen analytischen Eigenschaften vom Glucosamin-SP, das wie in Beispiel 1 beschrieben gewonnen wurde, decken sich vollkommen mit den im US-Patent 4,642,340 beschriebenen.

Diese Eigenschaften sind:
Mikroanalyse für C₁₂H₂₈Cl₂N₂Na₂SO₁₄:

Glucosamin-Titer: 97,5-102,5% (potentiometrischer Titer mit NaOH in einem wässerigen Medium)
Sulfat-Titer: 97.5-102,5% (komplexometrischer Titer mit EDTA in einem NH₃-basischen Medium nach Ausfällung mit BaCl₂)
Chlorid-Titer: 97,5-102,5% (argentometrischer Titer)
Natrium-Titer: 97,5-102,5% (in Atomabsorption)
Erscheinungsbild, Farbe, Geruch: kristallines Pulver von blasser Creme farbe, geruchlos und mit einem stark bitteren Geschmack
Löslichkeit (25°C - w/v):
sehr löslich (etwa 40%): Wasser
schwach löslich (etwa 1%): Methanol
sehr wenig löslich (etwa 0,03%): Ethanol
praktisch unlöslich (<0,01%): Aceton, Acetonitril, Tetrahydro furan, Dioxan
unlöslich: Benzol, Chloroform, Tetrachlorkoh lenstoff, Dichlormethan, Ligroin, Diethylether
pH: Der pH-Wert einer gesättigten wässerigen Lösung von Glucosamin-SP bei 20°C beträgt 3 ± 0,2.
Verteilungskoeffizient: Der Verteilungskoeffizient von Glu cosamin-SP, bestimmt bei 25°C in Phosphatpuffer (pH 6,8)/n-Octanol, besitzt einen praktisch unendlichen Wert.
Schmelzpunkt: <300°C (mit teilweiser Zersetzung über 200°C)
spezifische Drehung: 52 ± 0,2° (im Gleichgewicht in 10%iger wässeriger Lösung).

Röntgenuntersuchungen, die sowohl an Glucosamin-SP-Proben, die gemäß dem in der vorliegenden Patentanmeldung beschriebenen Verfahren hergestellt worden waren, als auch an gemäß dem US- Patent 4,642,340 hergestellten Proben durchgeführt wurden, zeigten, daß zwischen den beiden Substanzen aus kristallogra phischer Sicht kein Unterschied bestand.

Tatsächlich deckten sich die Winkelwerte und die Intensitäts folgen der Beugungsmustern (Debye) von Pulvern beider Proben arten bei näherer Betrachtung vollkommen und waren daher nicht zu unterscheiden.

Beispiel 2 Herstellung von Glucosamin-SP unter Verwendung von Ethanol als Fällungsmittel

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von absolutem Ethanol anstelle von Aceton durchgeführt. Gewon nen wurden 54,3 g (94,7%) Glucosamin-SP mit denselben Eigen schaften, wie sie in Beispiel 1 beschriebenen sind.

Beispiel 3 Herstellung von Glucosamin-SP unter Verwendung von Acetonitril als Fällungsmittel

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von Acetonitril anstelle von Aceton durchgeführt. Gewonnen wur den 55,3 g (96,5%) Glucosamin-SP mit denselben Eigenschaften, wie sie in Beispiel 1 beschriebenen sind.

Beispiel 4 Herstellung von Glucosamin-SP unter Verwendung von Tetrahydrofuran als Fällungsmittel

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von Tetrahydrofuran anstelle von Aceton durchgeführt. Gewonnen wurden 53,7 g (93,7%) Glucosamin-SP mit denselben Eigenschaf ten, wie sie in Beispiel 1 beschriebenen sind.

Beispiel 5 Herstellung von Glucosamin-SP unter Verwendung von Dioxan als Fällungsmittel

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von Dioxan anstelle von Aceton durchgeführt. Gewonnen wurden 53,4 g (93,1%) Glucosamin-SP mit denselben Eigenschaften, wie sie in Beispiel 1 beschriebenen sind.

Beispiel 6 Herstellung des gemischten Salzes mit Glucosamin hydrochlorid und Kaliumsulfat als Ausgangsprodukte

Es wurde genau das gleiche Verfahren wie das in Beispiel 1 beschriebene durchgeführt, wobei jedoch das Natriumsulfat durch 17,43 g (0,1 Mol - MG 174,3) Kaliumsulfat ersetzt wurde.

Man erhielt 58,9 g (Ausbeute 97,3%) cremeweiße Kristalle mit einem bitteren Geschmack und den folgenden chemischen und phy sikalischen analytischen Eigenschaften:
Mikroanalyse für C₁₂H₂₈Cl₂N₂K₂SO₁₄:

Glucosamin-Titer: 97,5-102,5% (potentiometrischer Titer mit NaOH in einem wässerigen Medium)
Sulfat-Titer: 97.5-102,5% (komplexometrischer Titer mit EDTA in einem NH₃-basischen Medium nach Ausfällung mit BaCl₂)
Chlorid-Titer: 97,5-102,5% (argentometrischer Titer)
Kalium-Titer: 97,5-102,5% (in Atomabsorption)
Erscheinungsbild, Farbe, Geruch: kristallines Pulver von blasser Creme farbe, geruchlos und mit einem stark bitteren Geschmack
Löslichkeit (25°C - w/v)
sehr löslich (etwa 40%): Wasser
schwach löslich (etwa 1%): Methanol
sehr wenig löslich (etwa 0,03%): Ethanol
praktisch unlöslich (<0,01%): Aceton, Acetonitril, Tetrahydro furan, Dioxan
unlöslich: Benzol, Chloroform, Tetrachlorkoh lenstoff, Dichlormethan, Ligroin, Diethylether
pH: Der pH-Wert einer gesättigten wässerigen Lösung des gemischten Salzes bei 20°C beträgt 3 ± 0,2.
Verteilungskoeffizient: Der Verteilungskoeffizient des ge mischten Salzes, bestimmt bei 25°C in Phosphatpuffer (pH 6,8)/n-Octa nol, besitzt einen praktisch unend lichen Wert.
Schmelzpunkt: <300°C (mit teilweiser Zersetzung über 200°C)
spezifische Drehung: 49 ± 0,2° (im Gleichgewicht in 10%iger wässeriger Lösung).

Beispiel 7 Herstellung des gemischten Salzes aus Glucosamin hydrochlorid und Calciumsulfat-dihydrat

Es wurde genau das gleiche Verfahren wie das in Beispiel 1 beschriebene durchgeführt, wobei jedoch das Natriumsulfat durch 15,42 g Calciumsulfat-dihydrat (0,1 Mol - MG 154,16) ersetzt wurde.

Man erhielt 55,6 g (Ausbeute 98%) cremeweiße Kristalle mit den folgenden chemischen und physikalischen analytischen Eigen schaften:
Mikroanalyse für C₁₂H₂₈Cl₂N₂CaSO₁₄:

Glucosamin-Titer: 97,5-102,5% (potentiometrischer Titer mit NaOH in einem wässerigen Medium)
Sulfat-Titer: 97.5-102,5% (komplexometrischer Titer mit EDTA in einem NH₃-basischen Medium nach Ausfällung mit BaCl₂)
Chlorid-Titer: 97,5-102,5% (argentometrischer Titer)
Calcium-Titer: 97,5-102,5% (in Atomabsorption)
Erscheinungsbild, Farbe, Geruch: kristallines Pulver von blasser Creme farbe, geruchlos und mit einem stark bitteren Geschmack
Löslichkeit (25°C - w/v):
sehr löslich (etwa 40%): Wasser
schwach löslich (etwa 1%): Methanol
sehr wenig löslich (etwa 0,03%): Ethanol
praktisch unlöslich (<0,01%): Aceton, Acetonitril, Tetrahydro furan, Dioxan
unlöslich: Benzol, Chloroform, Tetrachlorkoh lenstoff, Dichlormethan, Ligroin, Diethylether
pH: Der pH-Wert einer gesättigten wässerigen Lösung des gemischten Salzes bei 20°C beträgt 3 ± 0,2.
Verteilungskoeffizient: Der Verteilungskoeffizient des ge mischten Salzes, bestimmt bei 25°C in Phosphatpuffer (pH 6,8)/n-Octa nol, besitzt einen praktisch unend lichen Wert.
Schmelzpunkt: <300°C (mit teilweiser Zersetzung über 200°C)
spezifische Drehung: 52,5 ± 0,2° (im Gleichgewicht in 10%iger wässeriger Lösung).

Beispiel 8 Herstellung des gemischten Salzes aus Glucosamin hydrochlorid und Magnesiumsulfat-heptahydrat

Es wurde genau das gleiche Verfahren wie das in Beispiel 1 beschriebene durchgeführt, wobei jedoch das Natriumsulfat durch 24,65 g (0,1 Mol - MG 246,49) Magnesiumsulfat-heptahydrat er setzt wurde.

Man erhielt 52,2 g (94,6%) cremeweiße Kristalle von bitterem Geschmack und mit den folgenden chemischen und physikalischen Eigenschaften:
Mikroanalyse für C₁₂H₂₈Cl₂N₂MgSO₁₄:

Glucosamin-Titer: 97,5-102,5% (potentiometrischer Titer mit NaOH in einem wässerigen Medium)
Sulfat-Titer: 97.5-102,5% (komplexometrischer Titer mit EDTA in einem NH₃-basischen Medium nach Ausfällung mit BaCl₂)
Chlorid-Titer: 97,5-102,5% (argentometrischer Titer)
Magnesium-Titer: 97,5-102,5% (in Atomabsorption)
Erscheinungsbild, Farbe, Geruch: kristallines Pulver von blasser Creme farbe, geruchlos und mit einem stark bitteren Geschmack
Löslichkeit (25°C - w/v):
sehr löslich (etwa 40%): Wasser
schwach löslich (etwa 1%): Methanol
sehr wenig löslich (etwa 0,03%): Ethanol
praktisch unlöslich (<0,01%): Aceton, Acetonitril, Tetrahydro furan, Dioxan
unlöslich: Benzol, Chloroform, Tetrachlorkoh lenstoff, Dichlormethan, Ligroin, Diethylether
pH: Der pH-Wert einer gesättigten wässerigen Lösung des gemischten Salzes bei 20°C beträgt 3 ± 0,2.
Verteilungskoeffizient: Der Verteilungskoeffizient des ge mischten Salzes, bestimmt bei 25°C in Phosphatpuffer (pH 6,8)/n-Octa nol, besitzt einen praktisch unend lichen Wert.
Schmelzpunkt: <300°C (mit teilweiser Zersetzung über 200°C)
spezifische Drehung: 54 ± 0,2° (im Gleichgewicht in 10%iger wässeriger Lösung).

Hinsichtlich der Stabilität haben sich die gemischten Salze der vorliegenden Erfindung wie das in dem US-Patent 4,642,340 beschriebene Glucosamin-SP als temperatur- und feuchtigkeits beständig erwiesen und somit als leicht aufzubewahren und voll kommen brauchbar in der pharmazeutischen Technik.

Tatsächlich war nach 12 Monaten bei 25°C und 60% relativer Feuchtigkeit der Erhaltungszustand vollkommen (siehe Tabelle 1 und 2), und weitere Untersuchungen zeigten, daß es nur unter äußerst scharfen Bedingungen, das heißt 40°C und 85% relativer Feuchtigkeit, möglich war, nach 12 Monaten ein leichtes Nach dunkeln der Farbe und eine leichte Verringerung des Glucosamin- Titers (etwa 3 bis 4%) zu beobachten, der dann unter den glei chen Aufbewahrungsbedingungen für die nächsten 12 Monate stabil blieb (Tabelle 3 und 4).

Tabelle 1

Vergleich der Stabilität von erfindungsgemäß herge stelltem und gemäß dem US-Patent 4,642,340 herge stelltem Glucosamin-SP bei 25°C und 60% relativer Feuchtigkeit

Tabelle 2

Stabilität der anderen gemischten Glucosaminsalze bei 25°C und 60% relativer Feuchtigkeit

Tabelle 3

Vergleich der Stabilität von erfindungsgemäß herge stelltem und gemäß dem US-Patent 4,642,340 herge stelltem Glucosamin-SP bei 40°C und 85% relativer Feuchtigkeit

Tabelle 4

Stabilität der anderen gemischten Glucosaminsalze bei 40°C und 85% relativer Feuchtigkeit

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer therapeutisch wirksamen kristallinen Form von Glucosaminsulfat, die bei Umgebungstempe ratur und -feuchtigkeit stabil ist und der empirischen Formel: entspricht, in der M ein Metall darstellt, das aus der Gruppe bestehend aus Na, K, Ca, Mg ausgewählt ist,
x = 1, wenn y = 2, und
x = 2, wenn y = 1,
dadurch gekennzeichnet, daß Glucosamin-hydrochlorid und ein Sulfat eines unter Na, K, Ca, Mg ausgewählten Metalls in dem von Formel (I) definierten stöchiometrischen Verhältnis in einem wässerigen Lösungsmittel zur Reaktion gebracht werden und die stabile kristalline Form durch Zugabe eines flüssigen, mit Wasser mischbaren Fällungsmittels ausgefällt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, das die folgenden Schritte um faßt:

a) Lösen des oben definierten Sulfats unter Rühren in einer Menge von 4,5 bis 6,5 Gewichtsteilen destilliertem Wasser pro Gewichtsteil Sulfat,
b) Lösen der stöchiometrischen Menge an Glucosamin-hydrochlorid in der so erhaltenen Lösung bei einer Temperatur von höchstens 60°C unter Rühren,
c) Ausfällen der stabilen kristallinen Form durch Zugabe eines flüssigen Fällungsmittels, das mit Wasser mischbar ist und in dem die kristalline Form eine Löslichkeit von höchstens 0,1% (w/v) hat, unter Rühren,
d) Vollenden der Ausfällung durch Senken der Temperatur des Gemisches und
e) Gewinnen der ausgefällten kristallinen Form.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, bei dem das flüssige Fällungsmittel aus der Gruppe bestehend aus Aceton, Ethanol, Acetonitril, Tetrahydrofuran und Dioxan ausgewählt wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem das flüssige Fällungsmittel über einen Zeitraum von 2,5 bis 3,5 Stunden in einem Verhältnis von 5 bis 7 Volumenteilen bezogen auf das Volumen des wässerigen Lösungsmittels zugesetzt wird.

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die gewonnene stabile kristalline Form bei einer Temperatur von 45 bis 65°C getrocknet wird.

6. Therapeutisch wirksame kristalline Form von Glucosaminsul fat, die bei Umgebungstemperatur und -feuchtigkeit stabil ist und der empirischen Formel (I) entspricht und die mittels eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 5 erhältlich ist.