SU860700A1

SU860700A1 - Способ получени производных фталазона или их солей

Info

Publication number: SU860700A1
Application number: SU772462805A
Authority: SU
Inventors: Симамото Такио; Исикава Масаюки
Original assignee: за вители
Priority date: 1976-03-18
Filing date: 1977-03-17
Publication date: 1981-08-30
Also published as: US4182876A; AR213633A1; GB1551456A; DE2711988A1; SE7703086L; NL7702763A; FR2344544B1; FR2344544A1; CH633277A5; CA1089462A

Description

Изобретение относится к способу получения новых производственных фта-

лаэона	формулы 1	R1	5

	R₃00C-U<A 1₄	II 0	10
где .R-	- карбамоил	, диалкиламиноал-

килкарбамоил, оксиалкилкарбамоил, гидразинокарбонил, алкилгидразинокарбонил, гидразонометил (-CH=NNH₂), алкилгидразонометил, оксиминометил, диалкилгидраэонометил, карбамоилгидразономеТил;

R₂, R₃ и R₄ каждый представляет собой алкил, причем каждый алкил · 20 представляет собой С₄-Cg-алкил, или . их солей, обладающих биологической активностью [1].

Цель изобретения - получение но— 25 вых производных фталазона, обладающих ценными свойствами, позволяющими применять их в медицине.

Поставленная цель достигается способом получения соединений формулы 30

где R^, R3 и имеют значения,указанные выше ;

R g- - водород или алкоксигруппа, подвергают взаимодействию с соединением формулы nh₂-r₆ ® где Rg - водород (-Н), амино(-МН₂), диалкиламиноалкил [(алкил) NH (алкил)^] алкиламино [-NH-(алкил) J , диалкиламино £ν (алкил )₂ ] , оксиалкил [(алкил)-ОН], карбамойламино-(NHC0NH₂), окси-(ОН).

Пример 1. 7-Этоксикарбонил-6,8-диметил-4-формил-1-фталазон (r₄-cho, R6=RfCH₃, r₇-c₂h₅).

К раствору, состоящему из 4 г 7-этоксикарбонил-6,8-диметил-4-оксиметил-1-фталазона и 100 мл четырех хлористого углерода, добавляют 3 г N-бромсукцинимида и 40 мг перекиси бензоила. Полученную в результате смесь подвергают нагреванию до температуры дефлегмирования в течение

1,5 ч. После охлаждения кристаллы выпадают в осадок, их собирают фильтрацией и далее повторно перекристаллизовывают из ацетона с получением в результате 2,7 г кристаллического продукта, имеющего т.пл. 215-217°С. С другой стороны, фильтрат реакционной смеси подвергают концентрированию в вакууме для удаления четыреххлористого углерода. В результате кристаллизации остатка из водного ацетона получают вторую порцию в количестве 0,5 г. Общее количество полученного в результате целевого продукта составляет 3,3 г.

Выход 83,1% от теоретического. Найдено,%: С 61,19 · Н 5,17;

N 10,27 ¹ ^С44^Н44 ^N2°4

Вычислено,С 61,31· Н 5,15· N 10,21. ' ’

Инфракрасный спектр , см~1 :

1730 , 1700- и 1650.

Пример 2. 4-Гидраэонометил-6,8-диметил-7-этоксикарбонил-1-фталазон (R₄-CH=NNH₂, R₆= R _β-СИ_ъ , IU- С_аН^) К раствору, состоящему из 300 мг

4-формил-6,8-диметил-7-этоксикарбонил-1-фталазона и 30 мл этанола,добавляют 500 мг 80%-ного гидрата гидразина. Полученную таким образом смесь подвергают перемешиванию в течение 1 ч при комнатной температуре, далее нагревают до 60 С и выдерживают при ней дополнительно еще 1 ч. Полученную в результате реакционную смесь подвергают концентрированию в вакууме до половины первоначального объема. После охлаждения кристаллы, выпавшие в осадок, собирают фильтрацией, подвергают перекристаллизации из метанола и получают 260 мг целевого продукта, имеющего т.пл. 187189⁰С.

Найдено,%: С 58,07; Н 5,61;

N 19,62 ^с44 ^Н46 °э^м4

Вычислено,%: С 58,32; Н 5,59;

N 19,44.

Масс-спектр (М/Э): 188 (М⁺), 273, 259, 243 и 231. _FBr

Инфракрасный спектр (^»_АГЛ,_Г) , см ^ί: 3400, 1730 и 1640.

Аналогичным способом, используя методику, изложенную в примере 2, получают соединения, указанные в примерах 3, 4 и 5.

Пример 3. 4-Оксиминометил-6,8-диметил-7-этоксикарбонил-1-фталазон (R₄-CH=N0H, R$=Rfc~CHj, R-f-C_aH*) , характеризуется т.пл. 2072О0®С (рекристаллизованный из этилацетата) .

Масс-спектр (М/Э): 289, 273, 259 и 243.

В качестве исходного материала используют гидроксиламин.

Пример 4. 4-Диметил-гидразонометил-6,8-диметил-7-этоксикарбонил-1-фталазон (R^CH = NNiCH^)^, ~ С H«,_s R7C₂H₃-) характеризуется т.пл. 199~201°С (рекристаллизованный из метанола).

Масс-спектр (М/Э): 316, 274, 258 и 244 .

В качестве исходного материала используют несимметричный диметилгидраэин.

Пример 5. 4-Карбамоилгидразонометил-6,8-диметил-7-этоксикарбоНИЛ-1-фталазон (R4-CH=N-NHC0NH₂, R₆ = R₆-CH^, R-f-CjJig.).

Продукт распадается при температуре выше 280°с.

Масс-спектр (М/Э): 331, 314, 288 и 271.

В качестве исходного материала используют семикарбазид.

Пример 6. 4-Вторичный-бутилиденгидразонометил-6,8-диметил-7-этоксикарбонил-1-фталазон (R4-CH~N~N=C(CH₃)-C₂H₅, R₆=R_e,

R 7^_с

Используя методику, описанную в примере 6 и применяя метилэтилкетон . вместо ацетона, получают целевой продукт в аналогичном количестве, имеющий т.пл. 18б-188°С (перекристаллизованный из метанола).

Масс-спектр (М/Э): 342, 313 и 301.

Пример 7. 4-Карбамоил-6,8- диметил--7-этоксикарбонил~1-фтала эон (r₄=conh₂, R₆=R_B-CH, R-f- C_aH₃).

В 200 мл концентрированного водного раствора аммиака производят суспендирование 3 г 4,7-диэтоксикарбонил-б,8-диметил-1-фталазона. Полученную таким образом суспензию подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 10 ч. Кристаллы выпадают в осадок, их собирают с помощью фильтрации и подвергают перекристаллизации из метанола с получением 2,4 г целевого продукта, имеющего т.пл. 258-260°.

Найдено,%: С 58,30; Н 5,25;

N 14,28.

^С14 ^H45°4^N%

Вычислено,С 58,12; Н 5,23;

N 14,53. » _С6Ь

Инфракрасный спектр (1)«,^*) ,см^-1 : 3400, 1740, 1670 и 1650.

Спектр ядерно-магнитного резонанса (DMSO-d ): 8,20, ,7,80 (S, 1Н)д 7,55 (S, 1Н); 4,45 (d.J = 7H_Z, lfi);

4,25 (d,J « 7Н_г, 1H); 3,25 (S, 1H);

2,70 (S, 3H); 2,30 (S, 3H); 1,40 (S,| = 7H_t,3H).

Масс-спектр (М/Э): 289 (Μ*), 260, 244 и 217.

Пример 8. 4-Гидразонокарбонил-6,8-диметил-7-этоксикарбонил-1-фталазон (Кд= CONHNHjj, R^R^CHj, R₇- Ο^Ηζ).

К 600 мг 4,7-диэтоксикарбонил-6,8-диметил-1-фталазона добавляют 2 мл 85%-ного гидрата гидразина.Полученную смесь нагревают до 80°С в водяной бане и выдерживают при этой температуре 1 ч. После добав-. пения 20 мл метанола полученную реакционную смесь подвергают отстаиванию. В результате кристаллы выпадают в осадок, их собирают с помощью фильтрации, подвергают перекристал лизации из метанола и в результате получают 230 мг целевого продукта, 15 имеющего т.пл. 241-243°С.

Найдено,%: С 54,87; Н 5,27;

N 18,45

С-,4 Н_1е Ο4.Ν4

Вычислено,%: С 55,25; Н 5,30· 20

N18,41. £ вь

Инфракрасный спектр vv ,см : 3340, 1710, 1660 и 1650.

Спектр ядерно^-магнитного резонанса (DMSO-dg): 12,30 (S, 1Н); 9,50 а? (S, 1Н); 7,75 (S, 1Н); 4,40 (d,J=7H_z, 1Н); 4,20 (d,j = 7H_Z, 1Н); 3,20 (широкий , 2Н) ; 2,70 (S, ЗН); 2,25 (S, ЗН); 1,30 (t,j = 7Ηχ, ЗН).

Масс-спектр (М/Э): 304 (М ) , 273, ^ύ259 и 245.

Пример 9.' 4-Ν - (бета-диэтиламиноэтил)-карбамино-6,8-диметил-7-этоксикарбонил-1-φталазон (R₄ = C0NHCH₂CH₂N(C₂H5-)₂ , R₆=Rg-CH^, 35

К 300 мг 4,7-диэтоксикарбонил-6,8-диметил-1-фталазона добавляют 1 мл несимметричного N,N-диэтилэтилендиамина. Полученную таким образом 40 смесь подвергают нагреванию на водяной бане, имеющей температуру 80°С в течение 2 ч при периодическом перемешивании. После охлаждения к реакционной смеси добавляют 40 мл хлороформа. Хлороформный слой промывают водой и сушат сульфатом магния. Полученный в результате раствор подвергаИсполь^уя методику,- изложенную в примерах 8-1Э, получают соединения, указанные в примерах 11-13.

Пример 10. 4-Метилгидразинокарбонил-6·, 8-диметил-7-этоксикарбонил-1-фталазон (R4 = CONHNHCH,, R 6 ⁼ R й ~ С Н ; R 7 “ н .

Продукт имеет т.пл. 215-216°С (перекристаллизованный из метанола), получают его с использованием в качестве исходного материала метилгидразина.

Масс-спектр (М/Э): 318, 304, 289 и 273.

Пример 11. 4-[N-(3-диметиламинопропил) -карбамоила-6 ,8-диметил-7-этоксикарбонил-1-фталазон (R₄ .= CONHCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂,R₆=R_e-CH_?, R 7 - С₂ Н5-) .

Продукт имеет т.пл. 176-178°С (кристаллизованный из этилацетатпетролейного эфира), получают его с использованием в качестве исходного материала нессиметричного-N,N-диме.тил-триметилендиамина.

Масс-спектр (М/Э): 374, 329 и 289.

Пример 12. 4-[n-(3-диэтиламинопропил ) -карбамоил] -6 ,3-диметил-7-этоксикарбонил-1-фталазон (R₄=C0NHCH„CH_6>CH_iN(C„Hj_ ,R-=R_ft-CH_ , R₇ - с₂н_?)^{2 z} θ ³

Продукт имеет т.пл. 141-143 С (кристаллизованный из этилацетатпетролейного эфира), получают его с использованием в качестве исходного материала несимметричного Ν,Ν-диэтил-триметилендиамина.

Масс-спектр (М/Э): 402, 373, 357 и 330.

Пример 13. 4-(2-Оксиэтил)-карбамоил-6,8-диметил-7-этокси-карбонил-1-фталазон (R₄=CONHCH₂CH₂OH. R<S = Re- СН_э, R₇ - CxHjJ.

Продукт имеет т.пл. (кристаллизованный из метанола), получают его с использованием в качестве исходного материала 2-аминоэтанола.

Масс-спектр (М/Э): 333, 318, 302 и 289.

ют концентрированию до получения сухого продукта, и остаток подверга- _ ют кристаллизации из этилацетат-пет- ^эиролейного эфира и в результате получают 160 мг целевого продукта, имеющего т.пл. 161-162°С.

Инфракрасный спектр (^^χ) ,см*^:,,

3300, .2.950, 1720, 1670 и 1640.”

Спектр ядерно-магнитного резонанса (CDCEj)^ = 8,75 (S, 1Н);

7,75 (широкий, 1Н); 4,55 (d,J = 8Hj, . 1Н); 4,25 (d , j = 8Hz, 1H);3,55 (d.J = 6H₂, 1H); 3,40 (d.J = 6H_Z, 60 1H); 2,80 (S, 5H); 2,75 (d,j = 7H_Z,

2H); 2,50 (d,j = 7H_Z, 2H); 2,40 (S, 3H); 1,40 (t.j = 6H_Z, 3H); 1,10 (t,j = 7H_Z, 6H).

Масс-спектр (М/Э): 338 (H*) и 343,65

Claims

хлористого углерода, добавл ют 3 г N-бромсукцинимида и 40 мг перекиси бенэоила. Полученную в результате смесь подвергают нагреванию до температуры дефлегмировани в течение 1,5 ч. После охлаждени кристаллы выпадают в осадок, их собирают филь рацией и далее повторно перекристал лизовывают из ацетона с получением в результате 2,7 г кристаллического продукта, имеющего т.пл. 215-217с. С другой стороны, фильтрат реакцион ной смеси подвергают концентрированию в вакууме дл удалени четыреххлористого углерода. В результате кристаллизации остатка из водного ацетона получают вторую порцию н ко личестве 0,5 г. Общее количество полученного в результате целевого продукта составл ет 3,3 г. Выход 83,1% от теоретического. Найдено,%: С 61,19 Н 5,17; N 10,27 Вычислено,с 61,31- Н 5,15:, N 10,21. «д. . Инфракрасный спектр (у„„,,) , : 1730, 170а и 1650. Пример 2. 4-Гидраэонометил -6,8 диметил-7-этоксикарбонил-1-фта лазон (R4-CH NNH2, 6 8 3 If & К раствору, состо щему из 300 мг 4-формил-6,8-диметил-7-этоксикарбонил-1-фталазона и 30 мл этанола,добавл ют 500 мг 80%-ного гидрата гид разина. Полученную таким образом смесь подвергают перемешиванию в те чение 1 ч при комнатной температуре далее нагревают до и выдержива при ней дополнительно еще 1 ч. Полу ченную в результате реакционную сме подвергают концентрированию в ваку уме до половины первоначального об ема. После охлаждени кристаллы, выпавшие в осадок, собирают фильтр цией, подвергают перекристаллизаци из метанола и получают 260 мг целе вого продукта, имек цего т.пл. 187189 С . Найдено,%: С 58,07; Н 5,61 N 19,62 «16 4 Вычислено,%: С 58,32; Н 5,59; N 19,44. Масс-спектр (М/Э): 188 () , 27 259, 243 и 231.Pg Инфракрасный спектр (д) ,см 3400, 1730 и 1640. Аналогичным способом, использу методику, изложенную в примере 2, получают соединени , указанные в примерах 3, 4 и 5. Пример 3. 4-Оксиминометил -6,8-диметил-7-этоксикарбонил-1-фталазон (R., , К -СдИк), характеризуетс т.пл. 20 (рекристаллизованный из этил ацетата) . Масс-спектр (М/Э): 289, 273, и 243. В качестве исходного материала спользуют гидроксиламин. Пример 4. 4-Диметил-гидразоометил-б ,8-диметил-7-этоксикарбоил-1-фталазон ( NN(CH,,), R4 RA- СН характернаyeтс т.пл. 199-201°С (рекристаллизованный из метанола). Масс-спектр (М/Э): 316, 274, 258 и 244, В качестве исходного материала используют несимметричный диметилгидразин . Пример 5. 4-Карбамоилгидразонометил-6 ,8-диметил-7-этоксикарбонил-1 фталазон (R4-CH N-NHCONH2 , Rg Rfe-CH, ). Продукт распадаетс при температуре выше 280с. Масс-спектр (М/Э): 331, 314, 288 и 271. В качестве исходного материала используют семикарбазид. Пример 6. 4-Вторичный-бугилиденгидразонометил-6 ,8-диметил-7-этоксикарбонил-1-фталазон ( «4-СН-М-м С(СНз )-С2Н5-, Rt-CgH b Использу методику, описанную в примере 6 и примен метилэтилкетон вместо ацетона, получают целевой продукт в аналогичном количестве, имеющий т.пл. 186-188 С (перекристаллизованный из метанола). Масс-спектр (М/ЭЬ 342, 313 и 301, Пример 7. 4-Карбамоил-6,8--диметил-7-этоксикарбонил-1-фталазон (R4 CONH2, Кб Кв-СН, R-y- ). В 200 мл концентрированного водного раствора аммиака производ т суспендирование 3 г 4,7-диэтоксикарбонил-6 ,8-диметил-1-фталазона. Полученную таким образом суспензию подвергают перемешивайте при комнатной температуре в течение 10 ч. Кристаллы выпадают в осадок, их собирают с помощью фильтрации и подвергают перекристаллизации из метанола с получением 2,4 г целевого продукта, имеющего т.пл. 258-260°. Найдено,%: С 58,30; Н 5,25,N 14,28. Вычислено,%} С 58,12; Н 5,23; N 14,53.съ Инфракрасный спектр {l)w,c«) ,см : 3400, 1740, 1670 и 1650. Спектр дерно-магнитного резонанса (DMSO-d ): 8,20,,7,80 (S, 1Н)д 7,55 (S, 1Н); 4,45 (d,j 7Hf, ifi); 4,25 (d,J 7Нг, IH); 3,25 (S, IH); 2,70 (S, 3H); 2,30 (S, 3H); 1,40 (S,.I 7Hi,3H). Масс-спектр (М/Э): 289 (M), 260, 244 и 217. Пример 8. 4-Гидразонокарбонил-6 ,8-диметил-7-этоксикарбонил -1-фталазон (К, CONHNHjj, R Rg-CH ). К 600 мг 4,7-диэтоксикарбонил-6 ,8-диметил-1-фталазона добавл ют 2 мл 85%-ного гидрата гидразина.По лученную смесь нагревают до в вод ноЛ бане и выдерживают при этой температуре 1 ч. После добав-, лени 20 мл метанола полученную реа ционную смесь подвергают отстаиванию . В результате кристаллы выпадаю в осадок, их собирают с помощью фильтрации, подвергают перекристаллизации из метанола и в результате получают 230 мг целевого продукта, имеющего т.пл. 241-243 С. Найдено,%: С 54,87; Н 5,27; N 18,45 Вычислено,%: С 55,25 Н 5,30N 18,41. . Инфракрасный спектр W д.,) ,см 3340, 1710, 1660 и 1650. Спектр дерно магнитного резонанса (DMSO-dg): 12,30 (S, 1Н); 9,5 ( S, 1Н); 7,75 (S, 1н); 4,40 (d, 1Н); 4,20 (d,j 7Н, 1Н); 3,20 (ши рокий , 2Н); 2,70 (S, ЗН); 2,25 (S, ЗН); 1,30 (t,j 7Hz, ЗН). Масс-спектр (М/Э): 304 (М ), 273 259 и 245. Пример 9. 4-N-(бета-диэтил аминоэтил)-карбамино-6,8-диметил-7-этоксикарбонил-1-фталазон ( R CONHCH2 CH,,H()2 . . К 300 мг 4,7-диэтоксикарбонил-6 ,8-диметил-1-фталазона добавл ют 1 мл несимметричного N,N-диэтилэтилендиамина . Полученную таким образо смесь подвергают нагреванию на вод ной бане, имеющей температуру в течение 2 ч при периодическом перемешивании . После охлаждени к реа ционной смеси добавл ют 40 мл хлороформа . Хлороформный слой промываю водой и сущат сульфатом магни . Пол ченный в результате раствор подверг ют концентрированию до получени сухого продукта, и остаток подверга ют кристаллизации из этилацетат-пет ролейного эфира и в результате полу чают 160 мг целевого продукта, имею щего т.пл. 161-162 С. Инфракрасный спектр () . 3300, .2.950, 1720, 1670 и 1640. Спектр дерно-магнитного резонанса (СОСез)у 8,75 (S, 1Н)} 7,75 (широкий, 1Н); 4,55 (d,J 8Н 1Н); 4,25 (d,j 8Н2, 1Н); 3,55 ( d,j бН,, 1Н); 3,40 (d.J 6Н 1Н); 2,80 (S, 5Н); 2,75 (d,j , 2,50 (d ,j 7H.J, 2Н) ; 2,40 (S, 1,40 (t,j бН, ЗН); 1,10 Масс-спектр (М/Э) : 338 (М) и 34 Использу методику,- изложенную в примерах 8-1Э, получают соединени , указанные в примерах 11-13. Пример 10. 4-Метилгидразинокарбонил-6- , 8-диметил-7-этоксикарбонил-1-фталазон (R CONHNHCH,, «6 Re - CHj; R - ). Продукт имеет т.пл. 215-216 С (перекристаллизованный из метанола), получают его с использованием в качестве исходного материала метилгидразина . Масс-спектр (М/Э): 318, 304, 289 и 273. Пример 11. (3-диметиламинопропил )-карбамоил -б,8-диметил-7-этоксикарбонил-1-фталазон R4. СОМНСН,2 СН2СН2М(СНз)2.«е, Лв-СН, 7 - Продукт имеет т.пл. 176-178 с (кристаллизованный из этилацетатпетролейного эфира), получают его с использованием в качестве исходного материала нессиметричного-N,N-диметил-триметилендиамина . Масс-спектр (М/Э): 374, 329 и 289. Пример 12. (3-диэтиламинопропил )-карбамоил -6,3-диметил-7-этоксикарбонил-1-фталазон (R4 CONHCH2CH2CH2 N(C2H5-)2 ,Rg Rg-CHj, RT C,Hg-) . Продукт имеет т.пл. 141-143 С (кристаллизованный из этилацетатетролейного эфира), получают его с использованием в качестве исходого материала несимметричного N,Nдиэтил-триметилендиамина . Масс-спектр (М/Э): 402, 373, 357 330. Пример 13. 4-(2-Оксиэтил)карбамоил-6 ,8-диметил-7-этоксикарбонил-1-фталазон (R4 CONHCH СН-ОН 6 RB- СНз, Rt - CaHj. Продукт имеет т.пл. (кристаллизоанный из метанола), получают его с спользованием в качестве исходного атериала 2-аминоэтанола. Масс-спектр (М/Э): 333, 318/ 302 289. Формула изобретени Способ получени производных талазона формулы I де К -. карбамоил, диалкиламиноалилкарбамоил , оксиалкилкарбамоил, идразинокарбонил, алкилгидразиноарбонил , гидразонометил(), лкилгидразонометил, оксиминометил, исшкилгидразонометил, карбамоилидразонометил;