DE2711988A1 - Phthalazone, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und daraus hergestellte arzneimittel - Google Patents

Phthalazone, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und daraus hergestellte arzneimittel

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DE2711988A1
DE2711988A1 DE19772711988 DE2711988A DE2711988A1 DE 2711988 A1 DE2711988 A1 DE 2711988A1 DE 19772711988 DE19772711988 DE 19772711988 DE 2711988 A DE2711988 A DE 2711988A DE 2711988 A1 DE2711988 A1 DE 2711988A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

PATENTAN",VKLTE
PROF.0R.DH.J.REITST0TTER
DR-ING. W. B3NTE
DR. W. KINItBACH
D-I MÖNCHEN 43, BAUEHSTR. β
POSTFACH 7W
München, den 18. März 1977 M/18 094
TAKIO SHIMAMOTO No . 13 , Kta-machi, Shinjuku-ku
TOKIO / JAPAN
MASAYUKI ISHIKAWA No.14-13, Akatsutsumi 3-chome, Setagay-ku TOKIO / JAPAN
Phthalazone, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und daraus hergestellte Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue Phthalazonderivate. Im besonderen betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel
R7OOC
in der R4 eine Carbamoylgruppe (-CONH2)* einen Dialkylamino-
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alkylcarbamoylrest» einen Hydroxyalkylcarbamoylrest [-CONH(Alkyl)OHJ» einen Alkylidenhydrazinocarbonylrest [-CONHN=C(Alkyl)«]» eine hydrazinocarbonylgruppe (-CONHNH2), einen Alkylhydrazinocarbonylrest (-CONHNHAlkyl), eine Formylgruppe (-CHO), eine Hydrazonoraethylgruppe (-CH=NNH2), einen Alkylhydrazonoinexhylrest [-CH=NNH(Alkyl) j, eine Hydroxyiminomethylgruppe (-CH=NOH), einen Dialkylhydrazonomethylrest [-CH=NN(Alkyl)ρ J, eine Carbaiaoylhydrazonomethylgruppe (-CH=KNHCCIiHp) oder einen Alkylidenhydrazonomethylrest [-CH=N-N=C(Alkyl),J bedeutet, 6 7 8
und Hf R und R jeweils einen Alkylrest darstellen, wobei unter "Alkyl" stets ein Nieder-alkylrest zu verstehen ist.
Der Ausdruck "Nieder-alkylrest" bezieht sich im vorliegenden Rahmen auf Alkylreste mit 1 bis 6 (vorzugsweise 1 bis 3) Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele für Nieder-alkylreste sind die Methyl-» Äthyl- und Propylgruppe.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine antagonistische Wirkung gegenüber Thromboxan A2 (TXA2) auf, sie eignen sich daher unter anderem für die Therapie und Prophylaxe von z.B. zerebraler Apoplexie (Gehirnschlag) und Myokardinfarkt.
Nachdem Thromboxan Ap 1974 von Samuelsson et al. entdeckt wurde, wurde festgestellt, daß diese Verbindung durch Biosynthese aus Prostaglandinendoperoxid (PGG2 oder PGH2) unter Einwirkung eines in den Thrombozyten vorhandenen Enzyms entsteht und daß es im Körper eine wichtige lebenserhaltende Rolle spielt.
Thromboxan A2 wird als eines der bei Verletzungen in Erscheinung tretenden "lokalen Hormone" betrachtet und bewirkt eine Blutgefäßkontraktion und Thrombozytenagglomerie- rung. Ferner hemmt Thromboxan A2 die Freigabe von Lipiden
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(wie Cholesterin) aus den Fett zellen. Es wurde postuliert ι daß die Wirkung von Throntoxan Ap auf die Verringerung der Konzentration an cyclischem Adenosinnonophosphat (C-AMP) in den Zellen mit Thromboxan Ap zurückzuführen ist. Die Intensität dieser Effekte erreicht den mehrhundertfachen Wert jener, die mit Prostaglandin erzielt werden. Es wird angenommen, daß diese von Thromboxan Ap hervorgerufenen Effekte die Ursache für zerebrale Apoplexien (zerebrale Hämorrhagie, zerebrale Thrombose) und Myokardinfarkt sowie den Hauptrisikofaktor von Arteriosklerose darstellen. Einer der Erfinder der vorliegenden Erfindung konnte ferner nachweisen, daß die Injektion von Thromboxan Ap in die Karotis oder in die Koronararterien tatsächlich einen experimentellen Schlaganfall bzw. lebensgefährlichen (fatalen) oder nichtlebensgefährlichen Myokardinfarkt auslösen.
Ausgehend von der genannten Annahme haben die Erfinder nach einem Thromboxan Ap-Antagonisten gesucht und in Proceedings of the Japan Academy, Band 52, No.10 (1976), Seiten 591 bis 594 berichtet, daß Phthalazinol (6,8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-i-phthalazon, EG—626) in dieser Hinsicht wirksam ist. Phthalazinol besitzt jedoch den Nachteil, daß es zur Erzielung einer ausreichenden Blutkonzentration in hoher Dosis verabreicht werden muß. Die Erfinder haben daraufhin neue Phthalazonderivate hergestellt, die eine wesentlich höhere Wirksamkeit als Phthalazinol aufweisen und Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind.
Die neuen Phthalazonderivate werden wie folgt hergestellt.
4-Formyl-7-alkoxycarbonyl-6,8-dialkyl-1-phthalazone werden durch Oxidation des entsprechenden 4-Hydroxymethylderivats erzeugt. Für die Oxidation wird ein geeignetes Oxidationsmittel, wie Chromsäure oder N-Bromsuccinimid, verwendet. Die Reaktionsbedingungen können bis zu einem bestimmten Grad in
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Abhängigkeit vom Oxidationsmittel variiert werden. Bei Verwendung eines Chromsäuresalzes oder von Chromsäureanhydrid erfolgt die Umsetzung unter üblichen Bedingungen. Beispielsweise wird die Oxidation mit einer Kombination eines Chromsäuresalzes (wie Natrium- oder Kaliumbichromat) und Schwefelsäure oder von Chromsäureanhydrid und Pyridin oder Schwefelsäure bei 0 bis 500C durchgeführt. Bei Verwendung von N-Bromsuccinimid wird vorzugsweise ein Radikalbildner, wie Benzoylperoxid, zugesetzt. Eine weitere Alternativmethode besteht in der Oxidation mittels Luft in Gegenwart eines Katalysators.
Die Synthese der übrigen Verbindungen erfolgt gemäß nachstehendem Reaktionsschema:
R7OOC
(II)
+ NH2-Verbindung
(III)
R7OOC
8 O
(D
R6,
7 8
R' und R jeweils die vorstehend angegebene
worin R »
Bedeutung haben und R1 ein Wasserstoffatom oder einen
Alkoxyrest darstellt.
Wie die vorstehende Gleichung zeigt, werden die Verbindungen (I) durch Umsetzung eines 4-Carbonylderivats (II) mit einer NH2-Verbindung (III), wie Ammoniak, Aminen, Hydrazinen oder Hydrazonen, hergestellt. Spezielle Beispiele für geeignete NH2-Verbindungen sind Ammoniak, Hydroxylamin,
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Hydrazin, Monomethylhydrazin, Dimethylhydrazin, Semicarbazid, Acetonhydrazon, Methyläthylketonhydrazon» Äthylendiamin, Ν,Ν-Dimethyläthylendiamin, N,K-Diäthyläthylendiamin, 1,3-Diaminopropan, N,N-Dimethyl-1,3-diaminopropan, Ν,Ν-Diäthyl-1,3-diaminopropan, 2-Aminoäthanol und 3-Amino-i-propanol.
Wenn als Ausgangsverbindung ein 4-Formyl-i-phthalazonderivat verwendet wird, wird die Umsetzung in Gegenwart eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie Wasser, Methanol oder Äthanol, durchgeführt. Die NHp-Verbindung wird vorzugsweise in der 2- bis 20fachen Menge (in Mol) des Phthalazone eingesetzt. Die Reaktion erfolgt zweckmäßig unter Rühren bei einer Temperatur von 30 bis 1500C.
Wenn die Ausgangsverbindung ein 4-Alkoxycarbonylphthaloconderivat ist (jap. Patentanm. No. 70377/1976), führt man die Umsetzung gewöhnlich in Abwesenheit eines Lösungs- bzw. Verdünnungsmittels durch; gegebenenfalls kann man jedoch auch in Gegenwart von z.B. Dioxan arbeiten. Man verwendet vorzugsweise den äquimolaren bis 20fachen molaren Anteil der NH2-Verbindung (bezogen auf das 4-Alkoxycarbonylphthalazon) und läßt die Reaktion vorzugsweise unter Rühren bei einer Temperatur von 0 bis 500C stattfinden.
Wenn die gewünschte Verbindung ein 4-Alkylidenhydrazincarbonylderivat /R4 = -CONHN=C(Alkyl)2J oder ein 4-Alkylidenhydrazonmethylderivat /R4 = - CH=NN=C(Alkyl)2 J darstellt, ist es empfehlenswert, die Verbindung in zwei Stufen (d.h. Umsetzung des 4-Carbonylderivats mit Hydrazin zum entsprechenden Hydrazon oder Hydrazid und weitere Umsetzung der erhaltenen Verbindung mit Ketonen, wie Aceton oder Methyläthylketon) herzustellen.
Die gewünschte Verbindung (I) kann leicht nach herkömmlichen Methoden, wie durch Verdünnen mit Wasser, Filtration, Extrak-
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tion oder Umkrietallisationt isoliert und gereinigt werden. Die Verbindungen können ferner nach Bedarf in herkömmlicher Weise in die Salzform übergeführt werden; zuweilen ist das Salz aus Löslichkeitsgründen von Nutzen.
Die Wirkung (Aktivität) der erfindungsgemäßen Verbindungen ist hervorragend und jener von Phthalazinol überlegen. Einzelheiten dazu werden nachstehend in Verbindung mit den biologischen Tests erläutert.
(1) Ein nach der Aufgießtechnik von Shibata unter Verwendung von Kaninchen-Aortastreifen durchgeführter in-vitro-Test zeigt, daß Phthalazinol bei einer Konzentration von 30 μg/ml die durch Thromboxan A2 verursachte isometrische Kontraktion des Aortastreifens hemmt. Bei 10 ug/ml oder darunter tritt dieser Effekt jedoch nicht verläßlich ein. Andererseits wird die Erhöhung des Blutspiegels auf mehr als 10 μg/ml vermutlich auf Schwierigkeiten stoßen, sofern nicht eine hohe Dosis verabreicht wird. Daraus geht hervor, daß die Wirkung in einigen klinischen Fällen nicht in ausreichendem Maße eintritt. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen die Kontraktion im in-vitro-System von Shibata bei Verwendung von Kaninchen-Aortastreifen selbst bei 3 ug/ml hemmen, ist anzunehmen, daß sie sich in klinischer Hinsicht selbst dann als wirksam erweisen, wenn der Blutspiegel den Wert von 10 μg/ml nicht erreicht.
Biologischer Test 1
Wenn man eine Lösung von Thromboxan Ap (TXA2) zu Kaninchen-Aortastreifen mit darübergegossener Krebs-Lösung gibt, erfolgt eine starke Kontraktion. Man bestimmt die Hemmwirkung typischer erfindungs gemäß er Verbindungen/EG-6 97; R4= -CONHNH2, R6 * R8=-CH3, R7 - -C2H5; und EG-710; R4 =
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-CH=N-N=C(CHj)2, R6 = R8 =-CH3, R7= -C2H5J gegenüber der Kontraktion, indem man diese Wirkstoffe dem Aortastreifen-Bad vor der Zugabe des TXA2 einverleibt. Der Versuch wird nach der Methode von Shibata, einer Variante des Verfahrens von Shimamoto et al.» Proc. Japan Acad., Band 52 (1976), Seiten 591 bis 594 durchgeführt. Die Abwandlung bezieht sich ausschließlich auf die Art und Weise des Austausches der Aufgußlösung (des Superfusats; TXA2 oder den Wirkstoff enthaltende Krebs-Lösung). Bei der Methode nach Shimamoto erfolgt dieser Austausch durch kontinuierliches Zu- und Abfliessenlassen der Flüssigkeit, während gemäß Shibata das gesamte erforderliche Lösungsvolumen auf einmal ersetzt wird. Die Methode von Shimamoto et al. ist selbst eine Variante der Methode nach Ellis [Science Band (1976), Seiten 1135 bis 1137 und der Methode von Hamberg (Proc. Nat. Acad. Sei. USA, Band 72 (1975). Seiten 2994 bis 2998)J
Das aus Fig. 1 ersichtliche Testergebnis zeigt, daß die Hemmwirkung von EG-697 bzw. EG-710 bei 3 μg/ml nahezu gleich wie jene von SG-626 bei 30 μg/ml ist.
(2) Die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindern an Kaninchen den experimentellen Myokardinfarkt und Gehirnschlag (zerebrale Apoplexie) bei ungefähr einem Zehntel der Dosis von Phthalazinol.
Biologischer Test 2
Durch Injektion eines TXA2-Gemisches wurden an männlichen Kaninchen (Gewicht 2 bis 2,85 kg) ein experimenteller Myokardinfarkt und Gehirnschlag ausgelöst. Das TXA2-Gemisch wurde durch Zugabe von Thrombin zu einer Suspension von gewaschenen Kaninchen-Thrombozyten gegeben. Es
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wurden 6 χ 10 bis 1,8 χ 10 Thrombozyten pro ml verwendet, und das Thrombin wurde in einem Anteil von 1,5 Ein-
heiten/6 χ 10 Thrombozyten/ml für die Injektion in die Koronararterien und in einem Anteil von 5 Einheiten/ 1,8 χ 10y Thrombozyten/ml für die Injektion in die Karotis zugegeben. Das Gemisch wurde genau 20 Sek. nach der Thrombinzugabe injiziert. Die TXA2-Konzentration wurde unter Verwendung von Kaninchen-Aortastreifen gemessen und in Werten von Norepinephrin oder Angiotensin II ausgedrückt.
Für die in die Koronararterien erfolgende Injektion des TXA2-Gemisches (wodurch ein Gehirnschlag ausgelöst wird) wurde unter leichter Anästhesie mit Urethan dann ein Katheter durch die Karotis in die aufsteigende Aorta unmittelbar oberhalb der Mündung der Koronararterien eingeführt. Durch Aufblasen eines Ballons mit 0,5 ml Luft wurde der Mündungsbereich der Aorta 3 Sek. vom übrigen Teil der Aorta isoliert. Während dieser Zeitspanne wurde die Injektion von 2 ml des TXA2-Gemisch.es, welches 100 bis 3000 ng/ml (ausgedrückt als Norepinephrin) enthielt, erfolgreich in beide Koronararterien vorgenommen. Es wurden das EKG und EEG aufgenommen, der Blutdruck gemessen und die Atmung beobachtet.
Für die Injektion des TXA2-Gemisches in die Karotis wurde ein Polyvinylröhrchen unter lokaler Anästhesie an die rechte Karotis angeschlossen; dann injizierte man ohne Anästhesie 2 ml des TXA2-Gemisches, das 1500 bis 3000 ng/ ml TXA2 (ausgedrückt als Angiotensin II) enthält, durch das Röhrchen. Die durch diesen Vorgang ausgelöste Reaktion der Versuchstiere wurde auf einem Film festgehalten; ferner wurden das EKG und EEG aufgenommen, der Blutdruck gemessen und die Atmung beobachtet.
Die Wirkstoffe wurden bei der in die Karotis erfolgenden Verabreichung des TXA2-Gemisches jeweils 1 1/2 bis 5 Std. vorher intraperitoneal injiziert und bei der in
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die Koronararterien erfolgenden Verabreichung des TXA2-Gemisches jeweils 1 1/2 bis 5 Std. vorher intravenös injiziert.
Die Versuchstiere» die eine Injektion des TXA2-Gemisches in die Koronararterien erhalten hatten, zeigten eine für einen Myokardinfarkt typische EKG-Änderung, nämlich eine Erhöhung des ST-Segments in den präkordialen Ableitungen sowie anschließend im Verlauf von 5 bis 24 Std. eine Verbreiterung und Vertiefung der Q-Welle.
Andererseits zeigten die durch intravenöse Injektion von 1 mg/kg EG-626 vorbehandelten Versuchstiere keine myokardinfarktartige EKG-Xnderung, während der Myokardinfarkt bei den mit EG-697 oder EG-710 vorbehandelten Tieren bei einer Dosis von 0»1 mg/kg verhindert wurde.
Die Versuchstiere, denen das TXA2-Gemisch in die Karotis injiziert wurde, zeigten eine schlaganfallähnliche Reaktion, wie allgemeine tonische und chronische Konvulsionen (Krämpfe), Kollaps oder Atmungsparalyse.
Die durch intraperitoneale Injektion von 10 mg/kg EG-626 vorbehandelten Versuchstiere zeigten dagegen keine Konvulsions-, Kollaps- und Paralyseerscheinungen, während die mit EG-697 und EG-710 vorbehandelten Tiere bei einer Dosis von 1 mg/kg keine Verhaltensreaktion zeigten.
Die vorgenannten Versuchsergebnisse bestätigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei einem Zehntel der Dosis von EG-626 den experimentellen Gehirnschlag und Myokardinfarkt wirksam verhindern.
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•43.
(3) Die physiologische Bedeutung von C-AMP wurde seit dessen Entdeckung durch Southerland weitgehend aufgeklärt.
In jüngerer Zeit haben cyclische Nukleotide, d.h. cyclisches Guanosinmonophosphat (C-GMP) sowie G-AMP, als intracellulare Botensubstanzen Aufmerksamkeit erregt. Die Wirkung von Thromboxan A2-Antagonisten sollte daher in Verbindung mit den Konzentrationen von C-AMP und C-GMP untersucht werden, da eine ungünstige Reaktion erfolgen könnte, wenn lediglich die Konzentration eines der beiden Nukleotide erhöht wird. Wenn z.B. nur C-AMP-PDE (PDE = Phosphodiesterase) im Herzmuskel inhibiert wird, wird dadurch vermutlich eine Verstärkung des Effekts des Adrenalin- und Noradrenalinsystems hervorgerufen» was zu einigen unerwünschten Reaktionen im Kreislaufsystem führen könnte.
Biologischer Test 3
Die Wirkungen der neuen Verbindungen und von EG-626 auf C-AMP-PDE und C-GMP-PDE wurden nach der Methode von Hidaka et al. [Biochimica et Biophysica Acta, Band 377 (1975), Seiten 103 bis 116j untersucht. Die zur Verringerung der Aktivität von C-AMP-PDE oder C-GIiP-PDE auf 50 % erforderliche Konzentration des Wirkstoffs wurde bestimmt und als "Ic0 11 wiedergegeben.
Wie aus der nachstehenden Tabelle hervorgeht, wurde die Aktivität von C-GMP-PDE durch 20 μg EG-626 auf 50 £ vermindert. Die Verringerung der Aktivität von C-AMP-PDE auf 50 i» wurde dagegen durch ein Vierzigstel der Dosis (bezogen auf jene für C-GMP-PDE) erreicht. Dies bedeutet, daß EG-626 auf die Aktivität von C-AMP-PDE weitaus stärker einwirkt als auf jene von C-GMP-PDE. Durch EG-697 und EG-710 wurden beide Enzyme dagegen nahezu gleich stark inhibiert.
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^g/Test)
I50 gegenüber C-GMP-PDE
C-AMP-PDE 5 C-GMP-PDE ho gegenüber C-AMP-PDE 1
EG-626 0, 20 40: 1
EG-697 12 5 22 1,8: 1
EG-710 0, 0,5 1:
Beispiel 1_
7-Äthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-formyl-1-phthalazon (R4 = CHO, R6 = RÖ = CH5, R7 = C2H5).
Man versetzt eine Lösung von 4 g 7-Ä'thoxycarbonyl-6»8-dimethyl-4-hydroxymethyl-i-phthalazon in 100 ml Tetrachlcarkohlenstoff mit 3 g N-Bromsuccinimid und 40 mg Benzoylperoxid und kocht das erhaltene Gemisch 90 Min. unter Rückfluß. Die nach dem Abkühlen ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Dabei erhält man 2,7 g Kristalle vom Fp. 215 bis 2170C Vom Piltrat wird der Tetrachlorkohlenstoff im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird aus wäßrigem Aceton umkristallisiert, wobei man 0,5 g einer zweiten Produktausbeute erhält. Insgesamt werden 3,3 g (Ausbeute 83,1 fi) des gewünschten Produkts erhalten.
Analyse für
ber.:
gef.:
- 11 -
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61,31 61,19
5.15 5.17
10,21 # 10,27 %
AS
* JIV
IR-Spektrum (V ??*): 1730, 1700, 1650cm"1.
Beispiel
4-Hydrazonomethyl-6,8-dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon (R4 = CH=NNH2, R6 = R8 = CH5, R7 = C2H5)
Man versetzt eine Lösung von 300 mg 4-Formyl-6,8-dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon in 30 ml Äthanol mit 500 mg 8O5oigem Hydrazin-hydrat, rührt das erhaltene Gemisch 1 Std. bei Raumtemperatur und erhitzt es eine weitere Stunde auf 600C. Anschließend engt man das Reaktionsgemisch im Vakuum auf etwa das halbe Volumen ein. Die nach dem Abkühlen ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert. Durch Umkristallisation aus Methanol erhält man 260 mg des gewünschten Produkts vom Pp 187 bis 1890C
Analyse für C1 ΑΕΛ Λ0,Ν.:
58 C 5 H 19 N *
ber.: 58 ,32 5 ,59 19 ,44 *
gef.: ,07 ,61 ,62
Massenspektrum (m/e): 188 (M+), 273, 259, 243» 231; IR-Spektrum Π JJj): 3400, 1730, 1640 cm"1.
Ill ClA
Analog Beispiel 2 werden die Verbindungen von Beispiel 3 bis 5 hergestellt:
- 12 -
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• /6-
Beispiel 3
4-Hydroxyiminomethyl-6»e-dimethyl-T-äthoxycarbonyl-iphthalazon
(R4 = CH=NOH, R6 = R8 = CH3, R7 = C2H5).
Fp.207 bis 2080C (umkristallisiert aus Äthylacetat); Massenspektrum (m/e): 289» 273» 259» 243.
Ale Ausgangeverbindung dient Hydroxylamin.
Beispiel
4-Dimethylhydrazonomethyl-6»e-dimethyl^-äthoxycarbonyl-1-phthalazon
(R4 = CH=NH(CH3)2, R6 = R8 = CH3, R7 = C2H5).
Fp. 199 bis 201ÜC (umkristallisiert aus Methanol); Massenspektrum (m/e): 316, 274, 258, 244.
Als Ausgangsverbindung dient unsym.-Dirnethylhydrazin.
Beispiel
4-Carbamoylhydrazonomethyl-6,8-dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1 phthalazon
(R4 = CH=N-NHCONH2, R6 = R8 = CH3, R7 = C2H5); zersetzt sich oberhalb 2800C; Massenspektrum (m/e): 331» 314» 288, 271.
Aus Ausgangsverbindung dient Semicarbazid.
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• Λ-
Beispiel 6
4-Isopropylidenhydrazonomethyl-6,8-dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon
(R4 = CH=N-N=C(OH,)2» R6 = R8 = CH2, R7 = CgH ).
250 mg 4-Hydrazonomethyl-6,8-dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon werden mit 20 ml Äthanol, 1 ml Aceton und 5 Tropfen Eisessig versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2 Std. am Wasserbad erwärmt und anschließend auf etwa das halbe Volumen eingeengt. Die nach dem Abkühlen ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert. Durch Umkristallisation aus Methanol erhält man 200 mg hellgelbliche Kristalle vom Pp. 213 bis 2150C
Analyse für C1 .,H20O3N,:
C 16 6 H 17 N *
ber.: 62, 30 6 ,14 17 ,06
gef.: 63, ,12 ,24
Massenspektrum (m/e): 328, 300, 283, 271.
Beispiel
4-sek.-Butylidenhydrazonomethyl-6,8-dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon
(R4 = CH=N-N=C(CH5)C2H5, R6 = R8 = CH3, R7 = C2H5).
Gemäß Beispiel 6, jedoch unter Verwendung von Methyläthylketon anstelle von Aceton, erhält man die gewünschte Verbindung in entsprechender Ausbeute; Pp. 186 bis 1880C (umkristallisiert aus Methanol).
Massenspektrum (m/e): 342, 313, 301.
- 14 709839/0937
Beispiel 8
4-Carbamoyl-6>8-dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon (R4 = CONH2, R6 = R8 = CH3, R7 = C2H5).
Man suspendiert 3 g 4>7-Diäthoxycarbonyl-6»8-dimethyl-1-phthalazon in 200 ml konzentriertem wäßrigem Ammoniak und rührt die Suspension 10 Std. bei Raumtemperatur. Anschlies send filtriert man die ausgefallenen Kristalle ab. Durch Umkristallisation aus Methanol erhält man 2,4 g der gewünschten Verbindung vom Fp. 258 bis 2600C.
Analyse für C14H15O4N,:
58 C 5, H 14 N
ber.: 58 ,12 5, 23 14 ,53
gef.: ,30 25 ,28
IR-Spektrum (^5?Ξ): 3400, 1740, 1670, 1650 cm"1;
UIcLJC
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 8,20 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,55 (b, 1H), 4,45 (d, J = 7Hz, 1H), 4,25 (d, J = 7Hz, 1H), 3,25 (s, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7Hz, 3H) ;
Massenspektrum (m/e): 289 (M+), 260, 244» 217.
Beispiel
4-Hydrazinocarbonyl-6,8-dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalaz on
(R4 = CONHNH2, R6 = R8 = CH3, R7 = CgH ).
Man versetzt 600 mg 4»7-Diäthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-1-phthalazon mit 2 ml 85#igem Hydrazin-hydrat und erwärmt das erhaltene Gemisch 1 Std. am Wasserbad auf 800C. Nach Zugabe
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von 20 ml Methanol läßt man das Reaktionsgemisch stehen. Die ausgefallenen Kristalle werden dann abfiltriert. Durch Umkristall!sation aus Methanol erhält man 230 mg der gewünschten Verbindung vom Pp. 241 bis 2430C
Analyse für C14H16O4N4:
55 C 5 H N 41
ber.: 54 .25 5 ,30 18, 45
gef.: ,87 ,27 18,
IR-Spektrum (-9 5Jj): 3340, 1710, 1660, I65O cm"1.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 12,30 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 4,40 (d, J = 7Hz, 1H), 4,20 (d, J = 7Hz, 1H), 3,20 (breit, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7Hz, 3H).
Massenspektrum (m/e): 304 (M+), 273, 259, 245.
Beispiel 10
4-N-(ß-Diäthylaminoäthyl)-carbamoyl- 6,8 -dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon
(R4 = CONHCH2CH2N(C2H5)2, R6 = R8 = CH3, R7 = C2H5).
Man versetzt 300 mg 4»7-Diäthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-1-phthalazon mit 1 ml unsym.-N,N-Diäthyläthylendiamin und erwärmt das erhaltene Gemisch unter gelegentlichem Rühren 2 Std. am Wasserbad auf 800C. Nach dem Abkühlen versetzt man das Reaktionsgemisch mit 40 ml Chloroform. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die erhaltene lösung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus A'thylacetat/Petroläther zur Kristallisation gebracht. Dabei erhält man 160 mg der gewünschten Verbindung vom Pp. 161 bis 1620C.
- 16 709839/0937
.10-
IR-Spektrum (V ϊ?5)s 3300, 2950, 1720, 1670, 1640 cm"1;
NMR-Spektrum (CDCl3)Cf : 8,75 (s, 1H), 7,75 (breit, 1H), 4,55 (d, J = 8Hz, 1H), 4,25 (d, J = 8Hz, 1H), 3,55 (d, J = 6Hz, 1H), 3,40 (d, J = 6Hz, 1H), 2,80 (s, 5H), 2,75 (d, J = 7Hz, 2H), 2,50 (d, J = 7Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,40(t, J = 6Hz, 3H), 1,10 (t, J = 7Hz, 6H)j
Massenspektrum (m/e): 388 (M+), 343.
Analog Beispiel 8 bis 10 werden die Verbindungen von Beispiel 11 bis 13 hergestellt:
Beispiel 11
4-Methylhydrazinocarbonyl-6,8-dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon
(E4 = CONHNHCH3, R6 = R8 = CH3, R7 = C2H5);
Pp. 215 bis 2160C (aus Methanol zur Kristallisation gebracht) ;
Massenspektrum (m/e): 318, 304, 289, 273. Als Ausgangsverbindung dient Methylhydrazin.
Beispiel
4-CN-(3-Dimethylaminopropyl)-carbamoylJ-6,8-dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon
(R4 = CONHCH2CH2Ch2N(CH3)2, R6 = R8 = CH3, R7 = C3H5);
Fp. 176 bis 1780C (aus Äthylacetat/Petroläther zur Kristallisation gebracht) ;
Massenspektrum (m/e): 374, 329, 289.
- 17 709839/0937
Als Ausgangsverbindung dient unsym.-N,N-Dimethyltrimethylendiamin.
Beispiel 13
4-[N-(3-l)iäthylaminopropyl)-carbamoylJ-6,8-dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon
(R4 = CONHCH2CH2CH2N(C2H5)2, R6 * R8 = CH5, R7 = C2H5);
Pp. 141 bis 1430C (aus Äthylacetat/Petroläther zur Kristallisation gebracht);
Massenspektrum (m/e): 402, 373» 357» 330.
Als Ausgangsverbindung dient unsym.-NjN-Diäthyltrimethylendiamin.
Beispiel 14
4-(2-Hydroxyäthyl)-carbamoyl-6,e-dimethyl-^-äthoxycarbonyl-1-phthalazon
(R4 = CONHCH2CH2OH, R6 = R8 = CH5, R7 = C2H5) ;
Fp. 208 bis 2090C (aus Methanol zur Kristallisation gebracht) ;
Massenspektrum (m/e): 333» 318, 302» 289. Als Ausgangsverbindung dient 2-Aminoäthanol.
- 18 -
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M/18 094
Beispiel 15
4-Isopropylidenhydrazinocarbonyl-6,8-dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon
(R4 = CONHN=C(CH5)2, R6 = R8 = CH-. R7 = CgH ).
Man versetzt eine Lösung von 300 mg 4-Hydrazinocarbonyle^-dimethyl-T-äthoxycarbonyl-i-phthalazon in 30 ml Äthanol mit 1,5 ml Aceton und 3 Tropfen Eisessig. Das Gemisch wird 1 Std. am Wasserbad unter Rückfluß gekocht. Anschließend engt man das Reaktionsgemisch auf etwa ein Drittel ein und läßt die erhaltene Lösung stehen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert. Durch ümkristallisation aus Methanol erhält man 280 mg der gewünschten Verbindung vom Pp. 215 bis 2170C.
Analyse für C17H20O4N4:
59 C 5, H 16 N
ber.: 59 ,29 5, 85 16 ,27
gef.: ,42 79 ,41
IR-Spektrum (tf ??Ξ): 1720, 1660 cm"1;
IQ CIa
NMR-Spektrum (DMSO-dg)/ : 7,80 (s, 1H), 4,45 (d, J= 6Hz, 1H), 4,20 (d, J = 6Hz, 1H), 3,25 (s, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,30 (t, J = 6Hz, 3H).
Maseenspektrum (m/e): 344 (M+), 329, 299, 273.
- 19 709839/0937

Claims (5)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    R7OOC
    in der R^ eine Carbamoylgruppe» einen Dialkylaminoalkylcarbamoyl-» Hydroxyalkylcarbamoyl- oder Alkylidenhydrazinocarbonylrest, eine Hydrazinocarbonylgruppe» einen Alkylhydrazinocarbonylrest» eine Formylgruppe, einen Alkylhydrazononiethylrest, eine Hydroxyiminomethylgruppe, einen Dialkylhydrazonomethylrest» eine Carbanoylhydrazonomethylgruppe» einen Alkylidenhydrazonomethylrest oder eine Hydrazonomethylgruppe (-CH=NNHp) bedeutet und
    die Reste R , R und R jeweils einen Alkylrest darstellen,
    wobei unter jedem "Alkyl" ein Nieder-alkylrest zu verstehen ist,
    sowie deren Salze.
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    M/18 094
  2. 2. 4-Hydrazinocarbonyl-6,8-dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon und dessen Salze.
  3. 3. 4-Isopropylidenhydrazonomethyl-6»8-dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet» daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    R7OOC
    6 7 8
    in der R , R und R jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxyrest darstellt»
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    NH2 - R"
    in der R" ein Wasserstoffatom (-H)» eine Aminogruppe (-NH2), einen Dialkylaminoalkyirest HAlkyl)NH(Alkyl)2J, einen Alkylaminorest [-NH(Alkyl)J, einen Dialkylaminorest [-N(Alkyl)2J, einen Hydroxyalkylrest £-(Alkyl)-OH], eine Carbamoylaminogruppe (-NHCONH2), eine Hydroxygruppe (-0H) oder einen Alkylidenaminorest [-N=C(Alkyl)2J bedeutet»
    zur Umsetzung bringt und die erhaltene Verbindung nötigenfalls mit einem Keton umsetzt.
    - 21 -
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    * 3.
  5. 5. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 3 neben den üblichen Trägerstoffen und/oder Hilfsmitteln.
    - 22 -
    709839/0937
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