SK282663B6 - Diklavulanát diaminoéteru, spôsob jeho prípravy a farmaceutická kompozícia ho obsahujúca - Google Patents
Diklavulanát diaminoéteru, spôsob jeho prípravy a farmaceutická kompozícia ho obsahujúca Download PDFInfo
- Publication number
- SK282663B6 SK282663B6 SK776-97A SK77697A SK282663B6 SK 282663 B6 SK282663 B6 SK 282663B6 SK 77697 A SK77697 A SK 77697A SK 282663 B6 SK282663 B6 SK 282663B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- salt
- clavulanic acid
- diaminoether
- diclavulanate
- ether
- Prior art date
Links
- SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N o-amino-hydroxylamine Chemical compound NON SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 claims abstract description 34
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 claims abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims abstract 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- -1 aliphatic carboxylic ester Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GTEXIOINCJRBIO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethoxy]-n,n-dimethylethanamine Chemical group CN(C)CCOCCN(C)C GTEXIOINCJRBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 3
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 3
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 claims description 3
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000012297 crystallization seed Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- VXPJBVRYAHYMNY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-[2-(methylamino)ethoxy]ethanamine Chemical compound CNCCOCCNC VXPJBVRYAHYMNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Diklavulanát diaminoéteru odvodený od kyseliny klavulanovej a diaminoéteru vzorca (I), kde R' je -CH2-CH2- skupina, každý z R2 a R3 je vodíkový atóm alebo alkylová skupina, pričom substituenty R2 a R3 dohromady obsahujú maximálne 4 atómy uhlíka. Soľ sa pripravuje reakciou bis(2-dialkyaminoalkylén) éteru alebo jeho soli s kyselinou klavulanovou v organickom rozpúšťadle a izoláciou výslednej soli. Ďalej je opísaná farmaceutická kompozícia s jeho obsahom a prípadne beta laktámovým antibiotikom a dá sa využiť ako medziprodukt na prípravu draselnej soli.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka solí kyseliny klavulanovej, ich prípravy a farmaceutických prípravkov ich obsahujúcich.
Doterajší stav techniky
Kyselina klavulanová je aktívna v antibiotických prípravkoch, pretože inhibuje mnoho beta laktamázových enzýmov, ktoré štiepia beta-laktámový kruh antimikrobiálne účinných látok, ako sú penicilíny a cefalosporíny. Preto kyselina klavulanová zvyšuje antibakteriálnu účinnosť týchto antimikrobiálnych agens. Kyselina klavulanová má tento vzorec:
GB-A-1578739 opisuje triedu amínových solí kyseliny klavulanovej a spôsob prípravy kyseliny klavulanovej, pri ktorom môžu soli ľahšie vytvárať stabilné farmaceutické kompozície než dosiaľ opísané soli kyseliny klavulanovej. Ostatné amínové soli sú opísané napríklad v GR-A-2264944, WO 93/25557 a WO 94/22873 a EP-A-0026044, EP-A-0387178 a EP-A-0562583.
Pre amínové soli kyseliny klavulanovej je typické, že buď nekryštalizujú, alebo vyžadujú na dosiahnutie kryštalizácie pridanie veľmi veľkého množstva rozpúšťadla, ako napríklad acetónu, alebo kryštalizujú tak, že vytvárajú kryštály tvaru jemných ihličiek, ktoré sa neochotne usadzujú a ťažko filtrujú, prepierajú a sušia.
Preto je zámerom tohto vynálezu zmierniť také ťažkosti a poskytnúť vysoko stabilnú čistú soľ klavulanovej kyseliny, ktorá by ľahko kryštalizovala, alebo kryštalizovala v podobe kryštálov v tvare ružíc, ktoré sa ľahko filtrujú.
Podstata vynálezu
Podľa jedného vynálezu sa pripravuje diklavulanát odvodený od kyseliny klavulanovej a diaminoéteru vzorca
kde R1 je alkylénová skupina (termín akylénová zahŕňa cykloalkylén a alkylom substituovaný eykloalkylén), prípadne majúci jeden alebo viac inertných substituentov, a každý z R2 a R3 je vodíkový atóm alebo alkylová skupina (termín alkylová zahŕňa cykloalkyl a alkylom substituovaný cykloalkyl), prípadne majúci jeden alebo viac inertných substituentov. Keď R2 a R3 predstavujú alkylové skupiny, výhodne každá s najviac 8 atómami uhlíka, výhodne sú obe rovnaké.
Je výhodné, keď R1 neobsahuje viac než štyri atómy uhlíka a keď skupiny R2 a R3 neobsahujú dohromady viac než štyri atómy uhlíka. Najvýhodnejšie diaminoéter zahŕňa bis(2-dimetylaminoetyl)éter, ktorý výhodne tvorí vysoko čistú soľ kyseliny klavulanovej a ktorý môže byť kryštalizovaný z vodného roztoku pri pridaní vhodného rozpúšťadla, ako acetónu alebo izopropanolu. Bolo zistené, že použitím bis(2-dimetylaminoetyl)éteru môže byť izolovaná nekryštalická monoklavulanátová soľ, ktorá výhodne u možňuje izoláciu v podstate homogénneho diklavulanátu. Ďalej ešte diklavulanátová soľ bis(2-metylaminoetyl)éteru nemôže tvoriť normálne pravý solvát, táto charakteristika zabraňuje prenášaniu rozpúšťadla, teda podstatnou mierou zabraňuje kontaminácii ktorýchkoľvek ďalších stupňov procesu.
Soli podľa vynálezu sú samy osebe farmaceutický prijateľné a môžu byť preto použité dohromady s nosičom, riedidlom alebo vehikulom vo farmaceutických receptúrach. Alternatívne môžu byť soli použité ako medzi produkty na prípravu ďalších farmaceutický prijateľných solí kyseliny klavulanovej, ako je draselná soľ a pre farmaceutické kompozície obsahujúce takú soľ.
Podľa ďalšieho vynálezu sa chráni spôsob prípravy diaminoetérovej soli kyseliny klavulanovej, ako je definovaná, ktorý zahŕňa reakciu diaminoéteru s kyselinou klavulanovou v organickom rozpúšťadle a izoláciu vzniknutej soli. Výhodne predstavuje organické rozpúšťadlo alifatický karboxylový ester alebo s vodou v podstate nemiešateľný alifatický ketón, výhodné rozpúšťadlo je etylacetát. Rozpúšťadlo môže ďalej zahŕňať spolurozpúšťadlo, ktorým môže byť napríklad acetón, acetonitril alebo tetrahydrofurán, výhodne zlepšujúci kryštalizačné vlastnosti a kvalitu získaných solí.
Získaná soľ, ako je ukázané, môže byť konvertovaná na ďalšiu farmaceutický prijateľnú soľ kyseliny klavulanovej, ako na draselnú soľ, ktorá je potom vhodná na použitie vo farmaceutickej receptúre.
Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sa chráni farmaceutická kompozícia zahŕňajúca farmaceutický prijateľnú soľ kyseliny klavulanovej, vyrábanú v podstate spôsobom, ako bolo vpredu opísané a jej farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo vehikulum. Ďalej kompozícia výhodne zahŕňa beta laktámové antibiotikum. Čiže účinnosť beta laktámového antibiotika je udržaná, keď je podávané s farmaceutický prijateľnou soľou podľa vynálezu. Typické použité antibiotikum môže byť penicilín a/alebo cefalosporín.
Podľa ešte ďalšieho aspektu tohto vynálezu sa poskytuje spôsob prípravy diaminoetérovej soli kyseliny klavulanovej, ktorá má nový, kryštalický vzhľad, kde spôsob zahŕňa prípravu v podstate bezvodého roztoku kyseliny klavulanovej alebo jej soli v organickom rozpúšťadle, ktorý je udržovaný pri teplote medzi približne 0 a 15 °C, výhodne nižšej než 10 °C a reagujúci s diaminoéterom v organickom rozpúšťadle. Spôsob privádza výhodne diaminoctcrovú soľ kyseliny klavulanovej ku kryštalizácii do tvaru kryštálov v podstate hviezdicového typu, t. j., kde niekoľko ihličkových kryštálov vychádza z jedného kryštalizačného zárodku. Toto je presvedčivo jedinečná vlastnosť tejto amínovej soli, ktorej vzhľad kryštálov nebol pre amínovú soľ kyseliny klavulanovej dosiaľ opísaný. Tento tvar kryštálov poskytuje značné výhody vtom, že také kryštály sa v rozpúšťadle rýchlo usadzujú, môžu byť rýchlo filtrované a premývané, a keď sa sušia, je výsledkom produkt so zlepšenými spracovateľskými charakteristikami.
Organické rozpúšťadlo zahŕňa výhodne alifatický karboxylový ester alebo alifatický ketón, v podstate nemiešateľný s vodou, výhodné rozpúšťadlo je etylacetát. Rozpúšťadlo môže ďalej zahŕňať spolurozpúšťadlo, ktorým môže byť napríklad acetón, acetonitril alebo tetrahyrofurán, ktorý výhodne zlepšuje kryštalizačné vlastnosti a kvalitu získaných solí.
Ako je dobre známe z vedeckej literatúry, ukázalo sa, že určité amínové soli kyseliny klavulanovej tvoria hydráty a solváty. Všeobecne nie sú také zlúčeniny dobre definované a majú premenlivé zloženie. Tiež pri niektorých príležitostiach, aby sa demonštrovala ich existencia, bolo nutné nájsť podmienky, ktoré sa bežne počas procesu znovuzískania a čistenia kyseliny klavulanovej neaplikujú. V niektorom prípade môže byť tvorba solvátov značnou nepríjemnosťou, pre nevyhnutnosť previesť rozpúšťadlo do ďalších stupňov postupu. Diaminoéterové soli kyseliny klavulanovej sa normálne neprejavujú tvorbou solvátov s bežne používanými rozpúšťadlami pri procesoch extrakcie a čistenia kyseliny klavulanovej. Ale ich existencia ako prechodných alebo nízkoúrovňových medziproduktov, v ktorých je rozpúšťadlo voľne viazané, nemôže byť úplne vylúčená. Preto diaminoéterové soli kyseliny klavulanovej, v ktorých sú prítomné také malé množstvá rozpúšťadla alebo vody, je treba uvažovať ako patriace do predmetu ochrany tohto vynálezu.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Vynález je ďalej objasnený na príkladoch, doplnených vyobrazeniami na sprievodných výkresoch, kde obr. 1 až 3 znázorňujú: obr. 1 infračervené spektrum kryštalického produktu z príkladu 1, obr. 2 tvar kryštálov získaných v príklade 1 a obr. 3 hviezdicový typ kryštálov získaných v príklade 2.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava diklavulanátu bis(2-dimetylaminoetyl) éteru
Síran horečnatý a roztok kyseliny klavulanovej, odfarbený pôsobením dreveného uhlia, rozpustenej v etylacetáte bol pripravený známymi prostriedkami. Ku 100 ml tohto roztoku s obsahom 3,0 % hmota, kyseliny klavulanovej bolo pridaných 100 ml acetónu a výsledná zmes bola miešaná pri teplote okolia. Potom tam bol pomaly pri neustálom miešaní pridaný roztok 2,0 g bis(2-dimetylaminoetyljéteru (komerčne dostupný ako „Jeffcat ZF-20“) v 8,0 ml acetónu až do bodu, keď roztok dostane zákal spôsobený vznikom jemnej suspenzie olejových kvapôčok. Malá vzorka sa umiestnila do skúmavky a pridal sa nepatrný prebytok amínu, nasledovaný acetónom až do okamihu, keď sa suspenzia vyjasnila. Po krátkej chvíľke sa pozorovali kryštály. Táto suspenzia kryštálov bola pridaná späť do pôvodnej zmesi, aby pôsobila ako kryštalizačný zárodok a pokračuje pridávanie zvyšného roztoku amínu. Kryštalizácia zmesi bola dokončená pri miešaní za teploty okolia počas 30 minút a potom pri 0 - 3 °C ďalšie dve hodiny. Biely kryštalický produkt bol potom filtrovaný, premytý trochou acetónu a sušený cez noc vo vákuu k výťažku 3,5 g soli (výťažok 83 %). Tvar získaných kryštálov je vidieť na obr. 2, čo je mikrofotografia šarže kryštálov so zväčšením 100 x.
Analýza získaného kryštalického produktu dáva tieto výsledky:
| Vypočítané | ||
| Uhlík (%) | 51,79 | 51,61 |
| Vodík (%) | 6,85 | 6,86 |
| Dusík (%) | 10,09 | 10,03 |
Teplota tavenia (°C) 152 až 154 °C tavené za rozkladu.
FT-IR ukazuje obr. 1
Príklad 2
Príprava diklavulanátu bis(2-dimetylaminoetyl)éteru vo forme hviezdicových kryštálov
Roztok kyseliny klavulanovej, upravený odfarbením dreveným uhlím (0,25 % hmota, kyseliny klavulanovej) v etylacetáte, bol pripravený obvyklým spôsobom. Jeden liter tohto roztoku bol redukovaný na 100 ml s použitím rotačnej odparky. K tomuto roztoku bolo pridaných 100 ml acetónu (obsah vody menej než 0,2 % obj.) a výsledná zmes bola miešaná pri 5 až 10 °C. Potom bolo rýchlo pridaných 1,5 g bis(2-dimetylaminoetyl) éteru v 6,0 ml acetónu pri prudkom miešaní. Tvorenie kryštálov bolo rýchle a potom bola rýchlosť miešania znížená na nutné minimum. Kryštalizácia zmesi bola dokončená pri miešaní pri 5 až 10 °C počas 30 min. a potom pri 0 až 3 °C počas ďalších dvoch hodín. Biely kryštalický produkt v tvare hustej zmesi hviezdicovito a ihlovito utváraných kryštálov bol potom filtrovaný, premývaný troškou acetónu a sušený cez noc vo vákuu do výťažku 2,8 g soli (výťažok 80 %). Tvar získaných kryštálov je vidieť na obr. 3, čo je mikrofotografia šarže kryštálov so zväčšením 100 x.
Príklad 3
Príprava draselnej soli kyseliny klavulanovej
Pri miešaní a teplote okolia bolo rozpustených 1,0 g diklavulanátu bis(2-dimetylaminoetyl) éteru v 75 ml izopropanolu obsahujúceho 2,2 % obj. vody. K tomuto roztoku bolo pridaných 2,5 ml 2 N roztoku 2-etylhexanoátu draselného v izopropanole za neustáleho miešania. Po dokončení tohto pridávania bola zmes miešaná pri teplote okolia 30 min. a potom pri 0 až 3 °C počas ďalších dvoch hodín. Produkt bol filtrovaný, premytý izopropanolom a acetónom a sušený cez noc vo vákuu do výťažku 0,64 g soli (výťažok 75 %).
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Diklavulanát diaminoéteru, odvodený od kyseliny klavulanovej a symetrického diaminoéteru vzorca (I), (I) kde R je -CH2-CH2-, každý z R2 a R3 je atóm vodíka alebo alkylová skupina, pričom substituenty R2 a R3 dohromady obsahujú maximálne 4 atómy uhlíka.
- 2. Diklavulanát diaminoéteru podľa nároku 1, kde diaminoéterom je bis(2-dimetylaminoetyl)éter.
- 3. Spôsob prípravy diklavulanátu diaminoéteru, podľa niektorého z nárokov 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že uvedený spôsob zahŕňa reakciu diaminoéteru vzorca (I) s kyselinou klavulanovou alebo jej soľou v organickom rozpúšťadle a izoláciu výslednej soli.
- 4. Spôsob prípravy diklavulanátu diaminoéteru podľa nároku 1 alebo 2, v podstate s hviezdicovým typom kryštálov, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa prípravu v podstate bezvodého roztoku kyseliny klavulanovej alebo jej soli v organickom rozpúšťadle, pričom roztok sa udržuje na teplote medzi 0 a 15 °C a uvedený diaminoéter sa nechá reagovať s uvedenou kyselinou klavulanovou alebo jej soľou v uvedenom organickom rozpúšťadle.
- 5. Spôsob podľa niektorého z nárokov 3 alebo 4, vyzná č u j ú c i sa tým, že organické rozpúšťadloSK 282663 Β6 zahŕňa alifatický karboxylový ester alebo v podstate s vodou nemiešateľný alifatický ketón.
- 6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že karboxylový ester je etylacetát.
- 7. Spôsob podľa niektorého z nárokov 3 až 6, v y značujúci sa tým, že rozpúšťadlo obsahuje ďalej korozpúšťadlo.
- 8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že korozpúšťadlo zahŕňa acetón, acetonitril alebo tetrahydrofurán.
- 9. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 3 až 8, vyznačujúci sa tým, že výsledná soľ sa premení na ďalšiu farmaceutický prijateľnú soľ kyseliny klavulanovej.
- 10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že uvedenou ďalšou farmaceutický prijateľnou soľou je draselná soľ.
- 11. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že zahŕňa uvedenú ďalšiu farmaceutický prijateľnú soľ definovanú nárokmi 9 alebo 10 spoločne s jej farmaceutickým nosičom, riedidlom alebo excipientom.
- 12. Farmaceutická kompozícia, podľa nároku 11, v y značujúca sa tým, že kompozícia obsahuje ďalej beta laktámové antibiotikum.
- 13. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že ako antibiotikum zahŕňa penicilín a/alebo cefalosporín.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9426261.5A GB9426261D0 (en) | 1994-12-24 | 1994-12-24 | Clavulanic acid salts |
| PCT/GB1995/003039 WO1996020199A2 (en) | 1994-12-24 | 1995-12-22 | Diclavulanate salt with a diamino ether and process of preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK77697A3 SK77697A3 (en) | 1998-01-14 |
| SK282663B6 true SK282663B6 (sk) | 2002-11-06 |
Family
ID=10766624
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK776-97A SK282663B6 (sk) | 1994-12-24 | 1995-12-22 | Diklavulanát diaminoéteru, spôsob jeho prípravy a farmaceutická kompozícia ho obsahujúca |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5786351A (sk) |
| EP (1) | EP0799233B1 (sk) |
| JP (1) | JPH10511386A (sk) |
| KR (1) | KR100416946B1 (sk) |
| CN (1) | CN1081640C (sk) |
| AP (1) | AP670A (sk) |
| AR (1) | AR004165A1 (sk) |
| AT (1) | ATE178606T1 (sk) |
| AU (1) | AU702968B2 (sk) |
| BG (1) | BG62971B1 (sk) |
| BR (1) | BR9510250A (sk) |
| CA (1) | CA2208520C (sk) |
| CZ (1) | CZ289287B6 (sk) |
| DE (1) | DE69508962T2 (sk) |
| DK (1) | DK0799233T3 (sk) |
| EE (1) | EE9700139A (sk) |
| ES (1) | ES2132756T3 (sk) |
| FI (1) | FI972464A (sk) |
| GB (1) | GB9426261D0 (sk) |
| GE (1) | GEP20002212B (sk) |
| GR (1) | GR3030629T3 (sk) |
| HU (1) | HUT77090A (sk) |
| IL (1) | IL116498A (sk) |
| IS (1) | IS4501A (sk) |
| MD (1) | MD1738F2 (sk) |
| MY (1) | MY114213A (sk) |
| NO (1) | NO313200B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ297857A (sk) |
| OA (1) | OA10861A (sk) |
| PL (1) | PL182364B1 (sk) |
| RO (1) | RO118429B1 (sk) |
| RU (1) | RU2152948C1 (sk) |
| SE (1) | SE520665C2 (sk) |
| SI (2) | SI0799233T1 (sk) |
| SK (1) | SK282663B6 (sk) |
| TJ (1) | TJ269B (sk) |
| TR (1) | TR199501675A2 (sk) |
| TW (1) | TW401409B (sk) |
| WO (1) | WO1996020199A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA9510880B (sk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI9400107A (en) | 1994-03-02 | 1995-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804. |
| GB9426261D0 (en) * | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
| SI9500134B (sl) | 1995-04-20 | 2004-04-30 | Lek, | Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline |
| PL333247A1 (en) * | 1996-11-11 | 1999-11-22 | Gist Brocades Bv | Method of manufacturing of salts and esters of clavulan acid |
| AT404728B (de) * | 1996-11-27 | 1999-02-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von clavulansäure-aminsalzen |
| WO2001087891A1 (en) | 2000-05-13 | 2001-11-22 | Smithkline Beecham P.L.C. | Process for the purification of a salt of clavulanic acid |
| WO2009121869A1 (en) * | 2008-04-02 | 2009-10-08 | Dsm Ip Assets B.V. | Diamine salts of carboxylic acids |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4144242A (en) * | 1975-02-07 | 1979-03-13 | Glaxo Laboratories Limited | Process for the purification of clavulanic acid |
| GB1578739A (en) * | 1976-07-23 | 1980-11-05 | Beecham Group Ltd | Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them |
| US4255332A (en) * | 1977-09-01 | 1981-03-10 | Beecham Group Limited | Process for the preparation of potassium clavulanate from lithium clavulanate |
| US4454069A (en) * | 1979-08-24 | 1984-06-12 | Beecham Group Limited | Clavulanic acid salts and their preparation from the tertiary butyl amine salt |
| EP0026044B1 (en) | 1979-08-24 | 1983-06-08 | Beecham Group Plc | Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use |
| US5288861A (en) | 1987-01-29 | 1994-02-22 | Beecham Group Plc | Potassium clavulanate in rosette form |
| NZ223316A (en) | 1987-01-29 | 1989-10-27 | Beecham Group Plc | Crystalline potassium clavulanate and pharmaceutical compositions |
| ES2010143A6 (es) * | 1989-03-01 | 1989-10-16 | Pharma Mar S A Pharmar | Un nuevo procedimiento de obtencion del acido z(2r,5r)-3-(2-hiadroxietiliden)-7- oxo-4-oxa-1-azabiciclo(3,2,0) -heptano-2-carboxilico y de sales estares farmaceutiacamente aceptables del mismo,a partir de caldos de fermentacion de streptomyces, sp. |
| AT400033B (de) * | 1992-03-10 | 1995-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben |
| AT399155B (de) | 1992-03-26 | 1995-03-27 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| SI9300296B (sl) | 1992-06-11 | 1998-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline |
| GB9305565D0 (en) * | 1993-03-18 | 1993-05-05 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds and processes |
| PL306371A1 (en) * | 1993-03-26 | 1995-03-20 | Gist Brocades Nv | Diamine salts of clavulanic acid |
| GB9426261D0 (en) * | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
-
1994
- 1994-12-24 GB GBGB9426261.5A patent/GB9426261D0/en active Pending
-
1995
- 1995-12-21 IL IL11649895A patent/IL116498A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-12-21 ZA ZA9510880A patent/ZA9510880B/xx unknown
- 1995-12-21 AR ARP950100702A patent/AR004165A1/es active IP Right Grant
- 1995-12-22 TJ TJ97000473A patent/TJ269B/xx unknown
- 1995-12-22 US US08/737,891 patent/US5786351A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-22 CA CA002208520A patent/CA2208520C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-22 SI SI9530245T patent/SI0799233T1/xx unknown
- 1995-12-22 EE EE9700139A patent/EE9700139A/xx unknown
- 1995-12-22 KR KR1019970704332A patent/KR100416946B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 CZ CZ19971920A patent/CZ289287B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 SK SK776-97A patent/SK282663B6/sk unknown
- 1995-12-22 BR BR9510250A patent/BR9510250A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 WO PCT/GB1995/003039 patent/WO1996020199A2/en active IP Right Grant
- 1995-12-22 EP EP95941809A patent/EP0799233B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-22 JP JP8520309A patent/JPH10511386A/ja active Pending
- 1995-12-22 PL PL95321092A patent/PL182364B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 NZ NZ297857A patent/NZ297857A/en unknown
- 1995-12-22 DK DK95941809T patent/DK0799233T3/da active
- 1995-12-22 AP APAP/P/1997/001013A patent/AP670A/en active
- 1995-12-22 ES ES95941809T patent/ES2132756T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-22 CN CN95197032A patent/CN1081640C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-22 TR TR95/01675A patent/TR199501675A2/xx unknown
- 1995-12-22 GE GEAP19953795A patent/GEP20002212B/en unknown
- 1995-12-22 AU AU43110/96A patent/AU702968B2/en not_active Ceased
- 1995-12-22 RO RO97-01119A patent/RO118429B1/ro unknown
- 1995-12-22 AT AT95941809T patent/ATE178606T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 HU HU9701685A patent/HUT77090A/hu not_active Application Discontinuation
- 1995-12-22 SI SI9520145A patent/SI9520145A/sl unknown
- 1995-12-22 DE DE69508962T patent/DE69508962T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-22 MD MD97-0230A patent/MD1738F2/ro unknown
- 1995-12-22 RU RU97112159/04A patent/RU2152948C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-12-23 MY MYPI95004076A patent/MY114213A/en unknown
-
1996
- 1996-01-06 TW TW085100132A patent/TW401409B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-06-09 IS IS4501A patent/IS4501A/is unknown
- 1997-06-10 FI FI972464A patent/FI972464A/fi unknown
- 1997-06-17 SE SE9702306A patent/SE520665C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1997-06-23 NO NO19972946A patent/NO313200B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-06-24 OA OA70038A patent/OA10861A/en unknown
- 1997-06-25 BG BG101671A patent/BG62971B1/bg unknown
-
1999
- 1999-06-30 GR GR990401715T patent/GR3030629T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH646177A5 (de) | Bisester von methandiol mit penicillinen und penicillansaeure-1,1-dioxid. | |
| EP0562583B1 (de) | Neue Alkylendiammonium-diclavulanat-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung | |
| DE69612374T2 (de) | Derivate des carbapenem-3-carbonsäureesters | |
| EP0131147B2 (en) | Crystalline amoxycillin salt | |
| SK282663B6 (sk) | Diklavulanát diaminoéteru, spôsob jeho prípravy a farmaceutická kompozícia ho obsahujúca | |
| DE3312533A1 (de) | Carbapenem-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten | |
| US4123539A (en) | 6-Ethylpenicillanic acid | |
| DE69133273T2 (de) | Antibakterielle Penem-Ester-Derivate | |
| SK111197A3 (en) | Clavulanic acid salts | |
| US3821226A (en) | 6-methyl-8b-ureido-ergolenes | |
| DE69131774T2 (de) | Antibakterielle penem-ester derivate | |
| DE69816057T2 (de) | Antibakterielle substituierte 7-acylamino-3-(methylhydrazono)methyl-cephalosporine und zwischenprodukte | |
| MXPA97004693A (en) | Clavulan acid salts | |
| US4278792A (en) | Method of producing derivatives of 6-β-amidinopenicillanic acid | |
| DE2911787C2 (de) | Carbacephemderivate und ihre Verwendung | |
| DE2403512C2 (de) | 6-[D-2-Phenyl-2-(4-pyridoimidoylaminoacetamido) acetamido]-penicillansäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
| US5302588A (en) | Crystalline (5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-[(1R)-hydroxyethyl]-2-penem-carboxylic acid and its pharmaceutical formulation | |
| DD145099A5 (de) | Verfahren zur herstellung von z-2- cylamino-3-monosubst.-propionaten | |
| EP0256990A1 (de) | Pyridinio-Verbindungen | |
| JPH11512730A (ja) | ペニシリングリコレート | |
| MXPA00011833A (es) | Procedimiento para preparar sales cristalinas de amoxicilina |