PL182364B1

PL182364B1 - Sole diklawulanianowe pochodzace z kwasu klawulanowegoi symetrycznego eteru diaminowego, sposób ich otrzymywania oraz sposóbotrzymywania farmaceutycznie akceptowalnych soli kwasu klawulanowego PL PL PL PL

Info

Publication number: PL182364B1
Application number: PL95321092A
Authority: PL
Inventors: George L Callewaert
Original assignee: Spurcourt Ltd
Priority date: 1994-12-24
Filing date: 1995-12-22
Publication date: 2001-12-31
Also published as: CN1171111A; CA2208520A1; SK282663B6; AP670A; SK77697A3; EP0799233B1; KR100416946B1; IS4501A; NO972946L; HUT77090A; GEP20002212B; DK0799233T3; MD970230A; IL116498A; SE9702306D0; US5786351A; GB9426261D0; TR199501675A2; WO1996020199A3; EE9700139A

Abstract

1. Sole diklawulanianowe pochodzace z kwasu klawulanowego i symetrycznego eteru diaminowego o wzorze gdzie kazdy podstawnik R2 i R3 jest atomem wodoru lub grupa alkilowa, znamienne tym, ze R2 i R3 lacznie zawieraja nie wiecej niz cztery atomy wegla. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są sole diklawulanianowe pochodzące z kwasu klawulanowego i symetrycznego eteru diaminowego o wzorze

R²

N-CH₂CH₂OCH₂CH₂N

R³

R³ (i) gdzie każdy z podstawników R² i R³ jest atomem wodoru lub grupa alkilową.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób otrzymywania takich soli, zwłaszcza w postaci kryształów rozetowych oraz sposób otrzymywania farmaceutycznie akceptowalnych soli kwasu klawulanowego.

Kwas klawulanowy jest czynnym składnikiem formulacji antybiotykowych, ponieważ hamuje działanie wielu enzymów beta - laktamazowych, które rozszczepiają pierścień beta laktamowy środków przeciwbakteryjnych, jak penicyliny i cefalosporyny. Wspomaga on zatem działanie przeciwbakteryjne tych środków. Kwas klawulanowy ma budowę przedstawioną wzorem:

W opisie patentowym GB-A-1578739 ujawniono grupę soli aminowych kwasu klawulanowego i sposób ich wytwarzania, według którego sole otrzymuje się łatwiej niż opisywane uprzednio, i uzyskuje stabilne kompozycje farmaceutyczne. Inne sole aminowe kwasu klawulanowego ujawniono w opisach patentowych, jak GB-A-2264944; WO 93/25557, WO 94/22873, EP-A-0026044, EP-A-0387178 i EP-A-0562583.

Zazwyczaj sole aminowe kwasu klawulanowego nie krystalizują w ogóle, albo do spowodowania krystalizacji wymagają dodawania bardzo dużych ilości rozpuszczalnika, jak aceton, bądź krystalizują w postaci drobnych igiełek, które nie osiadają łatwo i są trudne do odsączenia, przemycia i wysuszenia.

Celem wynalazku jest złagodzenie tych trudności przez uzyskanie wysokostabilnej, czystej soli kwasu klawulanowego, krystalizującej łatwo, zwłaszcza w postaci kryształów w formie rozety, łatwych do odsączenia.

Cel ten zrealizowano przez opracowanie soli diklawulanianowej z eterem diaminowym (wzór I), w której grupy alkilowe R² i R³ łącznie zawierają nie więcej niż cztery atomy węgla. W korzystnym rozwiązaniu wynalazku eter diaminowy jest eterem bis(2-dimetyloaminoetylowym). W tym przypadku tworzy się sól o wysokiej czystości, która może być krystalizowana z roztworu wodnego przez dodanie odpowiedniego rozpuszczalnika, jak aceton lub izopropanol. Stwierdzono, że wychodząc od tego eteru, nie da się wyodrębnić krystalicznej soli monoklawulanianowej, co pozwala korzystnie uzyskać homogeniczną sól diklawulanianową. Sól ta nie tworzy wyraźnego solwatu, dzięki czemu unika się przenoszenia rozpuszczalnika i związanego z tym wprowadzania zanieczyszczeń w dalszych etapach procesu.

182 364

Przedmiotem wynalazku realizującym postawiony cel jest również sposób otrzymywania soli kwasu klawulanowego, według którego przeprowadza się, w rozpuszczalniku organicznym, reakcję eteru diaminowego o wzorze (I) z kwasem klawulanowym, po czym wyodrębnia się powstałą sól. Rozpuszczalnik organiczny zawiera korzystnie ester alifatycznego kwasu karboksylowego lub niemieszający się z wodą keton alifatyczny, a zwłaszcza korzystnie - octanu etylu. Może on zawierać również dodatkowy rozpuszczalnik w postaci acetonu, acetonitrylu lub tetrahydrofuranu, który wspomaga proces krystalizacji i polepsza jakość uzyskanej soli.

Szczególnie korzystnym rozwiązaniem wynalazku jest sposób otrzymywania soli w postaci kryształów o pokroju rozetowym. Polega on na przygotowaniu bezwodnego roztworu kwasu klawulanowego lub jego soli w rozpuszczalniku organicznym, utrzymywaniu go w temperaturze od 0°C do 15°C, korzystnie poniżej 10°C, i przeprowadzeniu reakcji z eterem diaminowym w rozpuszczalniku organicznym. Sposób ten pozwala na uzyskanie krystalizacji soli w postaci kryształów rozetowych, czyli zespołów kilku igiełek wychodzących ze wspólnego punktu zarodkowania. Uważa się to za wyłączną właściwość tej soli, ponieważ taki pokrój kryształu nie był dotąd opisywany dla soli aminowej kwasu klawulanowego. Przynosi on znaczne korzyści, gdyż takie kryształy szybko osiadają w rozpuszczalniku, mogą być odsączane i szybko przemywane, a po wysuszeniu stanowią produkt o lepszych właściwościach użytkowych.

Sole według wynalazku są akceptowalne farmaceutycznie, a zatem mogą być stosowane w formulacjach farmaceutycznych wraz z nośnikiem, rozcieńczalnikiem lub zaróbką. Alternatywnie można ich używać jako produktów pośrednich do wytwarzania dalszych farmaceutycznie akceptowalnych soli kwasu klawulanowego, jako sól potasowa, oraz kompozycji farmaceutycznych zawierających taką sól.

Jak dobrze wiadomo z literatury naukowej, pewne sole aminowe kwasu klawulanowego tworzą hydraty lub solwaty. Związki tego rodzaju nie są dobrze zdefiniowane i mają zmienny skład. Aby wykazać ich istnienie, konieczne jest opracowanie warunków odmiennych od zwykle stosowanych do odzyskiwania i oczyszczania kwasu klawulanowego. Tworzenie się solwatów może stanowić znaczną przeszkodę z powodu nieuniknionego przenoszenia rozpuszczalnika do następnych etapów procesu. Zazwyczaj sole kwasu klawulanowego z eterami diaminowymi nie tworzą solwatów z rozpuszczalnikami najczęściej stosowanymi do ekstrakcji i oczyszczania tego kwasu. Nie można jednakże całkowicie wykluczyć ich istnienia jako produktów przejściowych, w których rozpuszczalnik jest luźno związany. W związku z tym sole kwasu klawulanowego z eterami diaminowymi, w których znajdują się niewielkie ilości rozpuszczalnika lub wody, należy uważać za wchodzące w zakres niniejszego wynalazku.

Wynalazek jest dodatkowy objaśniony na rysunku, w którym:

fig. 1 pokazuje widmo w podczerwieni produktu krystalicznego z przykładu 1;

fig. 2 - kształt kryształów otrzymanych w procesie według przykładu 1; a fig. 3 - kryształy typu rozetowego otrzymane w procesie według przykładu 2.

Przykład 1. Otrzymywanie soli diklawulanianowej eteru bis(2-dimetyloaminoetylowego)

Roztwór kwasu klawulanowego w octanie etylu, potraktowany siarczanem magnezu i odbarwiającym węglem drzewnym, przygotowano w zwykły sposób. Do 100 ml tego roztworu, zawierającego 3% wagowo/objętościowych kwasu klawulanowego, dodano 100 ml acetonu i mieszano w temperaturze otoczenia. Przy ciągłym mieszaniu, dodawano następnie powoli roztwór zawierający 2 g eteru bis(2-dimetyloaminoetylowego) (dostępnego w handlu jako „Jeffacat ZF-20”) w 8 ml acetonu, aż do uzyskania zmętnienia roztworu w wyniku powstania drobnej zawiesiny oleistych kropelek. Małą próbkę tej zawiesiny przeniesiono do probówki i dodano niewielki nadmiar aminy, a następnie aceton do momentu wyklarowania się zawiesiny. Po krótkim czasie pojawiły się kryształy. Tę zawiesinę kryształów dodano z powrotem do wyjściowej mieszaniny jako zarodki krystalizacji, po czym wlano resztę roztworu aminy.

182 364

Krystalizację mieszaniny dokończono przez mieszanie w temperaturze otoczenia w ciągu 30 minut, a następnie w temperaturze od 0°C do 3°C - przez dalsze dwie godziny. Biały, krystaliczny produkt odsączono, przemyto niewielką ilością acetonu i wysuszono w próżni przez noc. Uzyskano 3,5 g soli (wydajność 83%). Kształt otrzymanych kryształów pokazano na fig. 2, która przedstawia zdjęcie mikroskopowe przy powiększeniu 100-krotnym.

Analiza krystalicznego produktu dała następujące wyniki:

Obliczone

Węgiel (%m/m) 51,7951,61

Wodór (% m/m) 6,856,86

Azot (% m/m) 10,0910,03

Temperatura topnienia (°C) 152-154, topnienie z rozkładem

Widmo w podczerwieni pokazano na fig. 1.

Przykład 2. Otrzymywanie soli diklawulanianowej eteru bis(2-dimetyloaminoetylowego) w postaci kryształów typu rozetowego

W zwykły sposób przygotowano roztwór kwasu klawulanowego (0,25% wagowo/objętościowych) w octanie etylu, potraktowany odbarwiającym węglem drzewnym. W wyparce obrotowej zmniejszono objętość jednego litra tego roztworu do 100 ml, po czym dodano 100 ml acetonu (zawartość wody niższa od 0,2% objętościowych) i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze od 5°C do 10°C. Następnie szybko dodano 1,5 g eteru bis(2-dimetyloaminoetylowego) w 6 ml acetonu, mieszając intensywnie. Kryształy powstawały bardzo szybko, wobec czego prędkość mieszania ograniczono do niezbędnego minimum. Krystalizację mieszaniny zakończono przez mieszanie w temperaturze od 5°C do 10°C przez 30 minut, a następnie w temperaturze od 0°C do 3°C w ciągu dalszych dwóch godzin. Biały, krystaliczny produkt w postaci gęstej mieszaniny rozetowych i igiełkowych kryształów odsączono, przemyto niewielką ilością acetonu i wysuszono w próżni przez noc. Uzyskano 2,8 g soli (wydajność 80%). Kształt otrzymanych kryształów pokazano na fig. 3, która przedstawia zdjęcia mikroskopowe przy powiększeniu 100-krotnym.

Przykład 3. Otrzymywanie farmaceutycznie akceptowalnej soli potasowej kwasu klawulanowego

Mieszając w temperaturze otoczenia, rozpuszczono 1 g soli diklawulanianowej eteru bis(2-dimetyloaminoetylowego) w 75 ml izopropanolu, który zawierał 2,2% objętościowych wody. Do tego roztworu dodano, stale mieszając, 2,5 ml 2N roztworu 2-etyloheksanianu potasowego w izopropanolu. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut, a następnie w temperaturze od 0°C do 3°C w ciągu dalszych dwóch godzin. Produkt odsączono, przemyto izopropanolem oraz acetonem, i wysuszono w próżni przez noc. Uzyskano 0,64 g soli (wydajność 75%).

182 364

FIG. 2

182 364

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz

Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sole diklawulanianowe pochodzące z kwasu klawulanowego i symetrycznego eteru diaminowego o wzorze

R²R

N-CH₂CH₂OCH₂CH₂N(I)

R³R gdzie każdy podstawnik R² i R³ jest atomem wodoru lub grupą alkilową, znamienne tym, że R² i R³ łącznie zawierają nie więcej niż cztery atomy węgla.
2. Sole według zastrz. 1, znamienne tym, że eter diaminowy jest eterem bis(2-dimety loaminoety lo wym).
3. Sposób otrzymywania soli kwasu klawulanowego z eterem diaminowym, znamienny tym, że powoduje się przereagowanie eteru diaminowego o wzorze (I), w którym podstawnikiem R² i R³ jest atom wodoru lub grupa alkilowa, przy czym R² i R³ zawierają łącznie nie więcej niż 4 atomy C, z kwasem klawulanowym lub jego solą, w rozpuszczalniku organicznym zawierającym ewentualnie rozpuszczalnik dodatkowy, i oddziela się uzyskaną sól.
4. Sposób otrzymywania soli kwasu klawulanowego według zastrz. 3, w postaci kryształów rozetowych, znamienny tym, że przygotowuje się bezwodny roztwór kwasu klawulanowego lub jego soli w rozpuszczalniku organicznym, utrzymuje się temperaturę tego roztworu pomiędzy 0°C i 15°C, i powoduje przereagowanie kwasu klawulanowego lub jego soli z eterem diaminowym w tym rozpuszczalniku.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że temperatura jest niższa od 10°C.
6. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że rozpuszczalnik organiczny jest estrem alifatycznego kwasu karboksylowego lub nie mieszającym się z wodą, alifatycznym ketonem.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że ester kwasu karboksylowego jest octanem etylu.
8. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że rozpuszczalnik zawiera także rozpuszczalnik dodatkowy.
9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że rozpuszczalnik dodatkowy stanowi aceton, acetonitryl lub tetrahydrofuran.
10. Sposób otrzymywania farmaceutycznie akceptowalnej soli kwasu klawulanowego, znamienny tym, że sól kwasu klawulanowego z eterem diaminowym o wzorze (I), w którym podstawnikiem R² i R³ jest atom wodoru lub grupa alkilowa, przy czym R² i R³ zawierają łącznie nie więcej niż 4 atomy C, przetwarza się w farmaceutycznie akceptowalną sól kwasu klawulanowego.
11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że sól jest solą potasową.

182 364