PL182364B1 - Sole diklawulanianowe pochodzace z kwasu klawulanowegoi symetrycznego eteru diaminowego, sposób ich otrzymywania oraz sposóbotrzymywania farmaceutycznie akceptowalnych soli kwasu klawulanowego PL PL PL PL - Google Patents
Sole diklawulanianowe pochodzace z kwasu klawulanowegoi symetrycznego eteru diaminowego, sposób ich otrzymywania oraz sposóbotrzymywania farmaceutycznie akceptowalnych soli kwasu klawulanowego PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL182364B1 PL182364B1 PL95321092A PL32109295A PL182364B1 PL 182364 B1 PL182364 B1 PL 182364B1 PL 95321092 A PL95321092 A PL 95321092A PL 32109295 A PL32109295 A PL 32109295A PL 182364 B1 PL182364 B1 PL 182364B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- salt
- clavulanic acid
- ether
- diamine
- solvent
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- -1 diamine ethers Chemical class 0.000 title claims description 10
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 claims abstract description 31
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 claims abstract description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- GTEXIOINCJRBIO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethoxy]-n,n-dimethylethanamine Chemical group CN(C)CCOCCN(C)C GTEXIOINCJRBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical group 0.000 claims description 2
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N o-amino-hydroxylamine Chemical compound NON SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 abstract 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000854350 Enicospilus group Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000011143 downstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002667 nucleating agent Substances 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
1. Sole diklawulanianowe pochodzace z kwasu klawulanowego i symetrycznego eteru diaminowego o wzorze gdzie kazdy podstawnik R2 i R3 jest atomem wodoru lub grupa alkilowa, znamienne tym, ze R2 i R3 lacznie zawieraja nie wiecej niz cztery atomy wegla. PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są sole diklawulanianowe pochodzące z kwasu klawulanowego i symetrycznego eteru diaminowego o wzorze
R2
R2
N-CH2CH2OCH2CH2N
R3
R3 (i) gdzie każdy z podstawników R2 i R3 jest atomem wodoru lub grupa alkilową.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób otrzymywania takich soli, zwłaszcza w postaci kryształów rozetowych oraz sposób otrzymywania farmaceutycznie akceptowalnych soli kwasu klawulanowego.
Kwas klawulanowy jest czynnym składnikiem formulacji antybiotykowych, ponieważ hamuje działanie wielu enzymów beta - laktamazowych, które rozszczepiają pierścień beta laktamowy środków przeciwbakteryjnych, jak penicyliny i cefalosporyny. Wspomaga on zatem działanie przeciwbakteryjne tych środków. Kwas klawulanowy ma budowę przedstawioną wzorem:
W opisie patentowym GB-A-1578739 ujawniono grupę soli aminowych kwasu klawulanowego i sposób ich wytwarzania, według którego sole otrzymuje się łatwiej niż opisywane uprzednio, i uzyskuje stabilne kompozycje farmaceutyczne. Inne sole aminowe kwasu klawulanowego ujawniono w opisach patentowych, jak GB-A-2264944; WO 93/25557, WO 94/22873, EP-A-0026044, EP-A-0387178 i EP-A-0562583.
Zazwyczaj sole aminowe kwasu klawulanowego nie krystalizują w ogóle, albo do spowodowania krystalizacji wymagają dodawania bardzo dużych ilości rozpuszczalnika, jak aceton, bądź krystalizują w postaci drobnych igiełek, które nie osiadają łatwo i są trudne do odsączenia, przemycia i wysuszenia.
Celem wynalazku jest złagodzenie tych trudności przez uzyskanie wysokostabilnej, czystej soli kwasu klawulanowego, krystalizującej łatwo, zwłaszcza w postaci kryształów w formie rozety, łatwych do odsączenia.
Cel ten zrealizowano przez opracowanie soli diklawulanianowej z eterem diaminowym (wzór I), w której grupy alkilowe R2 i R3 łącznie zawierają nie więcej niż cztery atomy węgla. W korzystnym rozwiązaniu wynalazku eter diaminowy jest eterem bis(2-dimetyloaminoetylowym). W tym przypadku tworzy się sól o wysokiej czystości, która może być krystalizowana z roztworu wodnego przez dodanie odpowiedniego rozpuszczalnika, jak aceton lub izopropanol. Stwierdzono, że wychodząc od tego eteru, nie da się wyodrębnić krystalicznej soli monoklawulanianowej, co pozwala korzystnie uzyskać homogeniczną sól diklawulanianową. Sól ta nie tworzy wyraźnego solwatu, dzięki czemu unika się przenoszenia rozpuszczalnika i związanego z tym wprowadzania zanieczyszczeń w dalszych etapach procesu.
182 364
Przedmiotem wynalazku realizującym postawiony cel jest również sposób otrzymywania soli kwasu klawulanowego, według którego przeprowadza się, w rozpuszczalniku organicznym, reakcję eteru diaminowego o wzorze (I) z kwasem klawulanowym, po czym wyodrębnia się powstałą sól. Rozpuszczalnik organiczny zawiera korzystnie ester alifatycznego kwasu karboksylowego lub niemieszający się z wodą keton alifatyczny, a zwłaszcza korzystnie - octanu etylu. Może on zawierać również dodatkowy rozpuszczalnik w postaci acetonu, acetonitrylu lub tetrahydrofuranu, który wspomaga proces krystalizacji i polepsza jakość uzyskanej soli.
Szczególnie korzystnym rozwiązaniem wynalazku jest sposób otrzymywania soli w postaci kryształów o pokroju rozetowym. Polega on na przygotowaniu bezwodnego roztworu kwasu klawulanowego lub jego soli w rozpuszczalniku organicznym, utrzymywaniu go w temperaturze od 0°C do 15°C, korzystnie poniżej 10°C, i przeprowadzeniu reakcji z eterem diaminowym w rozpuszczalniku organicznym. Sposób ten pozwala na uzyskanie krystalizacji soli w postaci kryształów rozetowych, czyli zespołów kilku igiełek wychodzących ze wspólnego punktu zarodkowania. Uważa się to za wyłączną właściwość tej soli, ponieważ taki pokrój kryształu nie był dotąd opisywany dla soli aminowej kwasu klawulanowego. Przynosi on znaczne korzyści, gdyż takie kryształy szybko osiadają w rozpuszczalniku, mogą być odsączane i szybko przemywane, a po wysuszeniu stanowią produkt o lepszych właściwościach użytkowych.
Sole według wynalazku są akceptowalne farmaceutycznie, a zatem mogą być stosowane w formulacjach farmaceutycznych wraz z nośnikiem, rozcieńczalnikiem lub zaróbką. Alternatywnie można ich używać jako produktów pośrednich do wytwarzania dalszych farmaceutycznie akceptowalnych soli kwasu klawulanowego, jako sól potasowa, oraz kompozycji farmaceutycznych zawierających taką sól.
Jak dobrze wiadomo z literatury naukowej, pewne sole aminowe kwasu klawulanowego tworzą hydraty lub solwaty. Związki tego rodzaju nie są dobrze zdefiniowane i mają zmienny skład. Aby wykazać ich istnienie, konieczne jest opracowanie warunków odmiennych od zwykle stosowanych do odzyskiwania i oczyszczania kwasu klawulanowego. Tworzenie się solwatów może stanowić znaczną przeszkodę z powodu nieuniknionego przenoszenia rozpuszczalnika do następnych etapów procesu. Zazwyczaj sole kwasu klawulanowego z eterami diaminowymi nie tworzą solwatów z rozpuszczalnikami najczęściej stosowanymi do ekstrakcji i oczyszczania tego kwasu. Nie można jednakże całkowicie wykluczyć ich istnienia jako produktów przejściowych, w których rozpuszczalnik jest luźno związany. W związku z tym sole kwasu klawulanowego z eterami diaminowymi, w których znajdują się niewielkie ilości rozpuszczalnika lub wody, należy uważać za wchodzące w zakres niniejszego wynalazku.
Wynalazek jest dodatkowy objaśniony na rysunku, w którym:
fig. 1 pokazuje widmo w podczerwieni produktu krystalicznego z przykładu 1;
fig. 2 - kształt kryształów otrzymanych w procesie według przykładu 1; a fig. 3 - kryształy typu rozetowego otrzymane w procesie według przykładu 2.
Przykład 1. Otrzymywanie soli diklawulanianowej eteru bis(2-dimetyloaminoetylowego)
Roztwór kwasu klawulanowego w octanie etylu, potraktowany siarczanem magnezu i odbarwiającym węglem drzewnym, przygotowano w zwykły sposób. Do 100 ml tego roztworu, zawierającego 3% wagowo/objętościowych kwasu klawulanowego, dodano 100 ml acetonu i mieszano w temperaturze otoczenia. Przy ciągłym mieszaniu, dodawano następnie powoli roztwór zawierający 2 g eteru bis(2-dimetyloaminoetylowego) (dostępnego w handlu jako „Jeffacat ZF-20”) w 8 ml acetonu, aż do uzyskania zmętnienia roztworu w wyniku powstania drobnej zawiesiny oleistych kropelek. Małą próbkę tej zawiesiny przeniesiono do probówki i dodano niewielki nadmiar aminy, a następnie aceton do momentu wyklarowania się zawiesiny. Po krótkim czasie pojawiły się kryształy. Tę zawiesinę kryształów dodano z powrotem do wyjściowej mieszaniny jako zarodki krystalizacji, po czym wlano resztę roztworu aminy.
182 364
Krystalizację mieszaniny dokończono przez mieszanie w temperaturze otoczenia w ciągu 30 minut, a następnie w temperaturze od 0°C do 3°C - przez dalsze dwie godziny. Biały, krystaliczny produkt odsączono, przemyto niewielką ilością acetonu i wysuszono w próżni przez noc. Uzyskano 3,5 g soli (wydajność 83%). Kształt otrzymanych kryształów pokazano na fig. 2, która przedstawia zdjęcie mikroskopowe przy powiększeniu 100-krotnym.
Analiza krystalicznego produktu dała następujące wyniki:
Obliczone
Węgiel (%m/m) 51,7951,61
Wodór (% m/m) 6,856,86
Azot (% m/m) 10,0910,03
Temperatura topnienia (°C) 152-154, topnienie z rozkładem
Widmo w podczerwieni pokazano na fig. 1.
Przykład 2. Otrzymywanie soli diklawulanianowej eteru bis(2-dimetyloaminoetylowego) w postaci kryształów typu rozetowego
W zwykły sposób przygotowano roztwór kwasu klawulanowego (0,25% wagowo/objętościowych) w octanie etylu, potraktowany odbarwiającym węglem drzewnym. W wyparce obrotowej zmniejszono objętość jednego litra tego roztworu do 100 ml, po czym dodano 100 ml acetonu (zawartość wody niższa od 0,2% objętościowych) i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze od 5°C do 10°C. Następnie szybko dodano 1,5 g eteru bis(2-dimetyloaminoetylowego) w 6 ml acetonu, mieszając intensywnie. Kryształy powstawały bardzo szybko, wobec czego prędkość mieszania ograniczono do niezbędnego minimum. Krystalizację mieszaniny zakończono przez mieszanie w temperaturze od 5°C do 10°C przez 30 minut, a następnie w temperaturze od 0°C do 3°C w ciągu dalszych dwóch godzin. Biały, krystaliczny produkt w postaci gęstej mieszaniny rozetowych i igiełkowych kryształów odsączono, przemyto niewielką ilością acetonu i wysuszono w próżni przez noc. Uzyskano 2,8 g soli (wydajność 80%). Kształt otrzymanych kryształów pokazano na fig. 3, która przedstawia zdjęcia mikroskopowe przy powiększeniu 100-krotnym.
Przykład 3. Otrzymywanie farmaceutycznie akceptowalnej soli potasowej kwasu klawulanowego
Mieszając w temperaturze otoczenia, rozpuszczono 1 g soli diklawulanianowej eteru bis(2-dimetyloaminoetylowego) w 75 ml izopropanolu, który zawierał 2,2% objętościowych wody. Do tego roztworu dodano, stale mieszając, 2,5 ml 2N roztworu 2-etyloheksanianu potasowego w izopropanolu. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut, a następnie w temperaturze od 0°C do 3°C w ciągu dalszych dwóch godzin. Produkt odsączono, przemyto izopropanolem oraz acetonem, i wysuszono w próżni przez noc. Uzyskano 0,64 g soli (wydajność 75%).
182 364
182 364
FIG. 2
182 364
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz
Cena 2,00 zł.
Claims (11)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sole diklawulanianowe pochodzące z kwasu klawulanowego i symetrycznego eteru diaminowego o wzorzeR2RN-CH2CH2OCH2CH2N(I)R3R gdzie każdy podstawnik R2 i R3 jest atomem wodoru lub grupą alkilową, znamienne tym, że R2 i R3 łącznie zawierają nie więcej niż cztery atomy węgla.
- 2. Sole według zastrz. 1, znamienne tym, że eter diaminowy jest eterem bis(2-dimety loaminoety lo wym).
- 3. Sposób otrzymywania soli kwasu klawulanowego z eterem diaminowym, znamienny tym, że powoduje się przereagowanie eteru diaminowego o wzorze (I), w którym podstawnikiem R2 i R3 jest atom wodoru lub grupa alkilowa, przy czym R2 i R3 zawierają łącznie nie więcej niż 4 atomy C, z kwasem klawulanowym lub jego solą, w rozpuszczalniku organicznym zawierającym ewentualnie rozpuszczalnik dodatkowy, i oddziela się uzyskaną sól.
- 4. Sposób otrzymywania soli kwasu klawulanowego według zastrz. 3, w postaci kryształów rozetowych, znamienny tym, że przygotowuje się bezwodny roztwór kwasu klawulanowego lub jego soli w rozpuszczalniku organicznym, utrzymuje się temperaturę tego roztworu pomiędzy 0°C i 15°C, i powoduje przereagowanie kwasu klawulanowego lub jego soli z eterem diaminowym w tym rozpuszczalniku.
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że temperatura jest niższa od 10°C.
- 6. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że rozpuszczalnik organiczny jest estrem alifatycznego kwasu karboksylowego lub nie mieszającym się z wodą, alifatycznym ketonem.
- 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że ester kwasu karboksylowego jest octanem etylu.
- 8. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że rozpuszczalnik zawiera także rozpuszczalnik dodatkowy.
- 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że rozpuszczalnik dodatkowy stanowi aceton, acetonitryl lub tetrahydrofuran.
- 10. Sposób otrzymywania farmaceutycznie akceptowalnej soli kwasu klawulanowego, znamienny tym, że sól kwasu klawulanowego z eterem diaminowym o wzorze (I), w którym podstawnikiem R2 i R3 jest atom wodoru lub grupa alkilowa, przy czym R2 i R3 zawierają łącznie nie więcej niż 4 atomy C, przetwarza się w farmaceutycznie akceptowalną sól kwasu klawulanowego.
- 11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że sól jest solą potasową.182 364
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9426261.5A GB9426261D0 (en) | 1994-12-24 | 1994-12-24 | Clavulanic acid salts |
PCT/GB1995/003039 WO1996020199A2 (en) | 1994-12-24 | 1995-12-22 | Diclavulanate salt with a diamino ether and process of preparation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL321092A1 PL321092A1 (en) | 1997-11-24 |
PL182364B1 true PL182364B1 (pl) | 2001-12-31 |
Family
ID=10766624
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL95321092A PL182364B1 (pl) | 1994-12-24 | 1995-12-22 | Sole diklawulanianowe pochodzace z kwasu klawulanowegoi symetrycznego eteru diaminowego, sposób ich otrzymywania oraz sposóbotrzymywania farmaceutycznie akceptowalnych soli kwasu klawulanowego PL PL PL PL |
Country Status (40)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5786351A (pl) |
EP (1) | EP0799233B1 (pl) |
JP (1) | JPH10511386A (pl) |
KR (1) | KR100416946B1 (pl) |
CN (1) | CN1081640C (pl) |
AP (1) | AP670A (pl) |
AR (1) | AR004165A1 (pl) |
AT (1) | ATE178606T1 (pl) |
AU (1) | AU702968B2 (pl) |
BG (1) | BG62971B1 (pl) |
BR (1) | BR9510250A (pl) |
CA (1) | CA2208520C (pl) |
CZ (1) | CZ289287B6 (pl) |
DE (1) | DE69508962T2 (pl) |
DK (1) | DK0799233T3 (pl) |
EE (1) | EE9700139A (pl) |
ES (1) | ES2132756T3 (pl) |
FI (1) | FI972464A (pl) |
GB (1) | GB9426261D0 (pl) |
GE (1) | GEP20002212B (pl) |
GR (1) | GR3030629T3 (pl) |
HU (1) | HUT77090A (pl) |
IL (1) | IL116498A (pl) |
IS (1) | IS4501A (pl) |
MD (1) | MD1738F2 (pl) |
MY (1) | MY114213A (pl) |
NO (1) | NO313200B1 (pl) |
NZ (1) | NZ297857A (pl) |
OA (1) | OA10861A (pl) |
PL (1) | PL182364B1 (pl) |
RO (1) | RO118429B1 (pl) |
RU (1) | RU2152948C1 (pl) |
SE (1) | SE520665C2 (pl) |
SI (2) | SI0799233T1 (pl) |
SK (1) | SK282663B6 (pl) |
TJ (1) | TJ269B (pl) |
TR (1) | TR199501675A2 (pl) |
TW (1) | TW401409B (pl) |
WO (1) | WO1996020199A2 (pl) |
ZA (1) | ZA9510880B (pl) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SI9400107A (en) | 1994-03-02 | 1995-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804. |
GB9426261D0 (en) * | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
SI9500134B (sl) | 1995-04-20 | 2004-04-30 | Lek, | Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline |
PL333247A1 (en) * | 1996-11-11 | 1999-11-22 | Gist Brocades Bv | Method of manufacturing of salts and esters of clavulan acid |
AT404728B (de) * | 1996-11-27 | 1999-02-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von clavulansäure-aminsalzen |
WO2001087891A1 (en) | 2000-05-13 | 2001-11-22 | Smithkline Beecham P.L.C. | Process for the purification of a salt of clavulanic acid |
WO2009121869A1 (en) * | 2008-04-02 | 2009-10-08 | Dsm Ip Assets B.V. | Diamine salts of carboxylic acids |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4144242A (en) * | 1975-02-07 | 1979-03-13 | Glaxo Laboratories Limited | Process for the purification of clavulanic acid |
GB1578739A (en) * | 1976-07-23 | 1980-11-05 | Beecham Group Ltd | Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them |
US4255332A (en) * | 1977-09-01 | 1981-03-10 | Beecham Group Limited | Process for the preparation of potassium clavulanate from lithium clavulanate |
US4454069A (en) * | 1979-08-24 | 1984-06-12 | Beecham Group Limited | Clavulanic acid salts and their preparation from the tertiary butyl amine salt |
EP0026044B1 (en) | 1979-08-24 | 1983-06-08 | Beecham Group Plc | Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use |
US5288861A (en) | 1987-01-29 | 1994-02-22 | Beecham Group Plc | Potassium clavulanate in rosette form |
NZ223316A (en) | 1987-01-29 | 1989-10-27 | Beecham Group Plc | Crystalline potassium clavulanate and pharmaceutical compositions |
ES2010143A6 (es) * | 1989-03-01 | 1989-10-16 | Pharma Mar S A Pharmar | Un nuevo procedimiento de obtencion del acido z(2r,5r)-3-(2-hiadroxietiliden)-7- oxo-4-oxa-1-azabiciclo(3,2,0) -heptano-2-carboxilico y de sales estares farmaceutiacamente aceptables del mismo,a partir de caldos de fermentacion de streptomyces, sp. |
AT400033B (de) * | 1992-03-10 | 1995-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben |
AT399155B (de) | 1992-03-26 | 1995-03-27 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
SI9300296B (sl) | 1992-06-11 | 1998-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline |
GB9305565D0 (en) * | 1993-03-18 | 1993-05-05 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds and processes |
PL306371A1 (en) * | 1993-03-26 | 1995-03-20 | Gist Brocades Nv | Diamine salts of clavulanic acid |
GB9426261D0 (en) * | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
-
1994
- 1994-12-24 GB GBGB9426261.5A patent/GB9426261D0/en active Pending
-
1995
- 1995-12-21 IL IL11649895A patent/IL116498A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-12-21 ZA ZA9510880A patent/ZA9510880B/xx unknown
- 1995-12-21 AR ARP950100702A patent/AR004165A1/es active IP Right Grant
- 1995-12-22 TJ TJ97000473A patent/TJ269B/xx unknown
- 1995-12-22 US US08/737,891 patent/US5786351A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-22 CA CA002208520A patent/CA2208520C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-22 SI SI9530245T patent/SI0799233T1/xx unknown
- 1995-12-22 EE EE9700139A patent/EE9700139A/xx unknown
- 1995-12-22 KR KR1019970704332A patent/KR100416946B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 CZ CZ19971920A patent/CZ289287B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 SK SK776-97A patent/SK282663B6/sk unknown
- 1995-12-22 BR BR9510250A patent/BR9510250A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 WO PCT/GB1995/003039 patent/WO1996020199A2/en active IP Right Grant
- 1995-12-22 EP EP95941809A patent/EP0799233B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-22 JP JP8520309A patent/JPH10511386A/ja active Pending
- 1995-12-22 PL PL95321092A patent/PL182364B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 NZ NZ297857A patent/NZ297857A/en unknown
- 1995-12-22 DK DK95941809T patent/DK0799233T3/da active
- 1995-12-22 AP APAP/P/1997/001013A patent/AP670A/en active
- 1995-12-22 ES ES95941809T patent/ES2132756T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-22 CN CN95197032A patent/CN1081640C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-22 TR TR95/01675A patent/TR199501675A2/xx unknown
- 1995-12-22 GE GEAP19953795A patent/GEP20002212B/en unknown
- 1995-12-22 AU AU43110/96A patent/AU702968B2/en not_active Ceased
- 1995-12-22 RO RO97-01119A patent/RO118429B1/ro unknown
- 1995-12-22 AT AT95941809T patent/ATE178606T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 HU HU9701685A patent/HUT77090A/hu not_active Application Discontinuation
- 1995-12-22 SI SI9520145A patent/SI9520145A/sl unknown
- 1995-12-22 DE DE69508962T patent/DE69508962T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-22 MD MD97-0230A patent/MD1738F2/ro unknown
- 1995-12-22 RU RU97112159/04A patent/RU2152948C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-12-23 MY MYPI95004076A patent/MY114213A/en unknown
-
1996
- 1996-01-06 TW TW085100132A patent/TW401409B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-06-09 IS IS4501A patent/IS4501A/is unknown
- 1997-06-10 FI FI972464A patent/FI972464A/fi unknown
- 1997-06-17 SE SE9702306A patent/SE520665C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1997-06-23 NO NO19972946A patent/NO313200B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-06-24 OA OA70038A patent/OA10861A/en unknown
- 1997-06-25 BG BG101671A patent/BG62971B1/bg unknown
-
1999
- 1999-06-30 GR GR990401715T patent/GR3030629T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK134399A3 (en) | Cefdinir in the form of a salt with dicyclohexylamine, a process for its production and its use | |
PL182364B1 (pl) | Sole diklawulanianowe pochodzace z kwasu klawulanowegoi symetrycznego eteru diaminowego, sposób ich otrzymywania oraz sposóbotrzymywania farmaceutycznie akceptowalnych soli kwasu klawulanowego PL PL PL PL | |
DE2431484C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 7 beta- Amino-7 alpha-methoxy-3-cephemestern | |
JP2939129B2 (ja) | セファロスポリンの合成における中間体 | |
CZ266697A3 (en) | Salts of clavulanic acid | |
PL99979B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych tiazolidynoazetydynonow | |
CA1236089A (en) | Ceftazidime | |
US4668782A (en) | Anhydrous crystalline or crystalline hemihydrate monohydrate or trihydrate of cephalosporin derivative | |
CA1124236A (en) | Crystallization process | |
US4680389A (en) | Temperature stable crystalline di(1-methyl-2-pyrralidinone) and di(N-formylpyrrolidine) adducts of cephalosporin derivatives | |
DE2619243C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Acyloxymethyl-cephem-Verbindungen | |
EP0101170B1 (en) | Process for the manufacture of sodium cefoperazone | |
DE3720681A1 (de) | 1-methansulfonyloxy- und p-toluolsulfonyloxy-6-trifluormethyl-1h-benzotriazol, 2-heterocyclyl-2-syn-oxyiminoessigsaeure-5-trifluormethyl-1h-benzotriazol-1-yl-ester und deren verwendung zur herstellung von cephalosporinderivaten | |
DE2412598A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 7-alkoxycephalosporinen bzw. 6-alkoxypenicillinen | |
EP0282531B1 (de) | Stabile, kristalline form eines cefalosporin-zwischenproduktes | |
EP0007689A1 (en) | Production of sodium cephamandole derivatives | |
US4237280A (en) | Intermediate for cephalosporin type compound | |
JP2661810B2 (ja) | 7−アミノ−3−クロロメチル−3−セフェム誘導体の製法 | |
US4800199A (en) | 3-[2-thiazoloamino]-8-oxo-7-substituted-5-thia-1-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid and salts thereof and diphenylmethyl esters thereof | |
MXPA97004693A (en) | Clavulan acid salts | |
KR0145283B1 (ko) | 신규 이미다조 피리미딘 티온 화합물 | |
BE891491A (fr) | Derives d'acide 7-acylaminocephalosporanique et procede pour leur preparation | |
JPS5821635B2 (ja) | 3− メチル −3− セフエムコウセイブツシツノ セイホウ | |
DE2513954A1 (de) | 7-(alpha-furoylureidoaryl- und -cyclohexadienylacetamido)-cephalosporine | |
JPH0332557B2 (pl) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20061222 |