La présente invention se rapporte à de nouveaux
<EMI ID=1.1>
sels pharmaceutiquement acceptables.
Plus particulièrement, elle se rapporte à de
nouveaux dérivés d'acide 7-acylaminocéphalosporanique.
et à leurs sels pharmaceutiquemen't acceptables, qui ont
<EMI ID=2.1>
préparation, à une composition pharmaceutique les comprenant, et à un procédé pour les utiliser de manière thérapeutique dans le traitement de maladies infectieuses
chez les êtres humains et les animaux.
En conséquence, un objet de la présente inven-
<EMI ID=3.1>
nocéphalosporanique et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, qui sont fortement actifs contre un certain
nombre de microorganismes pathogènes et sont utiles comme agents antimicrobiens, spécialement pour l'administration orale.
Un autre objet de la présente invention est de
prévoir des procédés pour la préparation de nouveaux
dérivés d'acide 7-acylaminocéphalosporanique et de leurs
sels.
Un autre objet de la présente invention est de
prévoir une composition pharmaceutique comprenant en tant <EMI ID=4.1>
bles.
Un autre objet encore de la présente invention est de prévoir un procédé pour utiliser ces dérivés d'aci-
<EMI ID=5.1>
quement acceptables dans le traitement de maladies infectieuses par les microorganismes pathogènes chez les êtres humains et les animaux.
Les dérivés recherchés d'acide 7-acylaminocéphalosporanique ayant la configuration syn sont nouveaux et peuvent être représentés par la formule générale suivante:
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
R2 est un groupe dialkyloxyalkyle inférieur, le groupe alkyle ayant un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe se composant des groupes hydroxy, hydroxy protégé, alcoxy, carboxy, carboxy protégé, cycloalkylcarbonyloxy
et des groupes hétérocycliques; un groupe alcoxy(inférieur) carbonyloxyalkyle inférieur; un groupe azidoalcoxy(inférieur)carbonyloxyalkyle inférieur; un groupe aroyloxyalkyle inférieur; un groupe alcanoyl(supérieur)oxyalkyle inférieur; le groupe phtalidyle, ou un groupe phtalidylidène-
<EMI ID=8.1>
le groupe thio (-S-) ou sulfinyle (-SO-), et la ligne en pointillé représente le noyau de 2- ou de 3-céphem.
Parmi les composés (I). les composés (la) sont plus utiles comme agents antimicrobiens et peuvent être représentés par la formule suivante :
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
est un groupe dialkylalcanoyloxyalkyle inférieur; un groupe alkyle ayant un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe se composant de groupes hydroxy, hydroxy protégé, alcoxy, carboxy, cycloalkylcarbonyloxy et des-groupes hétérocycliques; alcoxy(infér.ieur)carbonyloxyalkyle inférieur; azidoalcoxy(infériëur)carbonyloxyalkyle inférieur;
<EMI ID=11.1>
inférieur, phtalidyle ou phtalidylidènealkyle inférieur,
et R<3> est un groupe.alkyle inférieur.
Des sels convenables pharmaceutiquement acceptables des composés recherchés (I) sont des sels non toxiques classiques et peuvent comprendre un sel avec une base ou un sel d'addition avec un acide tel qu'un sel avec une base minérale, par exemple un sel de métal alcalin (par exemple un sel de sodium, un sel de potassium, etc.), un sel de métal alcalino-terreux (par exemple un sel de calcium, un sel de magnésium, etc.), un sel d'ammonium; un
sel avec une base organique par exemple un sel d'amine organique (par exemple un sel de triéthylamine, un sel de pyridine, un sel de picoline, un sel dtéthanolamine, un ael de triéthanolamine, un sel de dicyclohexylamine, un sel
<EMI ID=12.1>
dition avec un acide minéral (par exemple un chlorhydrate, un bromhydrate, un sulfate, un phosphate, etc.); un sel d'addition avec un acide sulfonique ou un acide carboxylique organique (par exemple un formiate, un acétate, un trifluoroacdtate, un maléate, un tartrate, un méthane-
<EMI ID=13.1> exemple l'arginine, l'acide aspartique, 1^acide glutamique, etc.) et analogues.
Selon la présente invention, les composés recherchés (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés par les procédés comme illustrés par le schéma de réaction suivant :
Procédé 1 :
<EMI ID=14.1>
Procédé 2 :
<EMI ID=15.1>
Procédé 3 :
<EMI ID=16.1>
Procédé 4 :
<EMI ID=17.1>
Procédé 5 :
<EMI ID=18.1>
Procédé 6 :
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1> <EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
est un groupe dihydroxyalkyle inférieur, X est le groupe hydroxy ou son dérivé réactif, et la ligne en pointillé représente le noyau de 2- ou de 3-céphem.
Dans la description ci-dessus et dans la description ultérieure de la présente invention, des exemples et des illustrations convenables des diverses définitions à inclure dans le domaine de protection de la présente invention sont expliqués en détail comme suit.
Le terme "inférieur" est destiné à signifier un groupe ayant 1 à 6 atomes de carbone, et le terme "supérieur" est destiné à signifier un groupe ayant 7 à 20 atomes de carbone, sauf indication contraire.
Le groupe "amino protégé" convenable peut comprendre un groupe amino substitué par un groupe classique de protection du groupe amino qui est utilisé dans les composés de pénicilline et de céphalosporine, par exemple un groupe acyle comme mentionné ci-dessous, un groupe aralky-
<EMI ID=23.1>
alkyle inférieur (par exemple les groupes benzyle, benzhydryle, trityle, etc.), un groupe alcoxy(inférieur)carbonylalkylidène inférieur ou son tautomère énamine (par
<EMI ID=24.1>
groupe diméthylaminométhylène, etc.) etc.
Le groupe "acyle" convenable peut comprendre un groupe acyle aliphatique, un groupe acyle aromatique, un groupe acyle hétérocyclique et un groupe acyle aliphatique substitué par un ou plusieurs groupes aromatique(s) hétérocyclique(s).
Le groupe acyle aliphatique peut comprendre des groupes acyles saturés ou non saturés, cycliques ou acycliques, tels qu'un groupe alcanoyle inférieur (par exemple les groupes formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, pivaloyle, hexanoyle, etc.), un groupe alcane(inférieur)sulfonyle (par exemple <EMI ID=25.1>
etc.), un groupe alcoxy(inférieur)carbonyle (par exemple les groupes méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, butoxycarbonyle, t-butoxycarbonyle, etc.),un groupe alkénoyle inférieur (par exemple les groupes acryloyle, méthacryloyle, crotonoyle, etc.), un groupe cyclo-
<EMI ID=26.1>
hexanecarbonyle, etc.) amidino et analogues.
Le groupe acyle aromatique peut comprendre un groupe aroyle (par exemple les groupes benzoyle, toluoyle, xyloyle, etc.), un groupe arènesulfonyle (par exemple
le groupe benzènesulfonyle, le groupe tosyle, etc.) et analogues.
Le groupe acyle hétérocyclique peut comprendre un groupe carbonyle hétérocyclique (par exemple les groupes
<EMI ID=27.1>
zolylcarbonyle, thiadiazolylcarbonyle, tétrazolylcarbonyle, etc.) et analogues.
<EMI ID=28.1>
plusieurs groupes aromatiques peut comprendre un groupe aralcanoyle inférieur tel qu'un groupe phénylalcanoyle inférieur (par exemple les groupes phénylacétyle, phénylpropionyle, phénylhexanoyle etc.), un groupe aralcoxy(inférieur)carbonyle tel qu'un groupe phénylalcoxy(inférieur) carbonyle (parexemple les groupes benzyloxycarbonyle, phénéthyloxycarbonyle, etc.), un groupe phénoxyalcanoyle inférieur (par exemple les groupes phénoxyacétyle, phénoxypropionyle, etc.) et analogues.
Le groupe acyle aliphatique substitué par un ou plusieurs groupes hétérocycliques peut comprendre les groupes thiénylacétyle, imidazolylacétyle, furylacétyle,
<EMI ID=29.1>
Ces groupes acyles peuvent encore être substitués par un ou plusieurs substituants appropriés tels que des groupes alkyle inférieur (par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, pentyle, hexyle, etc.), halogène (par exemple chlore, brome, iode, fluor), alcoxy inférieur (par exempla méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.),(alkyl inférieur) thio (par exemple méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, pentylthio, hexylthio, etc.), nitro et analogues, et un groupe acyle préféré portant ce ou ces substituants peut être un groupe mono( ou di ou tri)halo
<EMI ID=30.1>
dichloracétyle, trifluoracétyle, etc.), mono(ou di ou tri) halo(alcoxy inférieur)carbonyle (par exemple chlorométhoxycarbonyle, dichlorométhoxycarbonyle, 2,2,2-trichloroétho-,
<EMI ID=31.1>
nyl(alcoxy inférieur)carbonyle (par exemple nitrobenzyloxycarbonyle, chlorobenzyloxycarbonyle, méthoxybenzyloxycarbonyle, et analogues.
<EMI ID=32.1>
me "dialkanoyloxy(alkyle inférieur)" on citera les groupes formyloxy, acétoxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, ualéryloxy, isovaléryloxy, pivaloyloxy, hexanoyloxy, heptanoyloxy, octanoyloxy, nonanoyloxy, décanoyloxy, ou analogues, et de préférence un groupe alcanoyloxy en. CI à
<EMI ID=33.1>
Comme partie "alkyle inférieur" dans les termes "dialkanoyloxy(alkyle inférieur)", "carboxy protégé (alkyle inférieur)", "carboxy(alkyle inférieur)", "di(hydroxyprotégé)(alkyle inférieur)", et "dihydroxy(alkyle infé-. rieur)" on citera les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, isopen-
<EMI ID=34.1>
groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, tridécyle, tétradécyle, pentadécyle ou analogues, et de préférence un
<EMI ID=35.1> Comme partie "hydroxy protégé" et "hydroxy pro-
<EMI ID=36.1>
rieur)" on citera le groupe hydroxy protégé par un groupe protecteur classique, par exemple avec un composé cétonique tel qu'une di(alkyle inférieur)cétone, par exemple l'acétone, la méthyléthylcétone, la méthyl-n-propylcétone, la diéthylcétone, la 2-hexanone, la 3-hexanone, la tbutylméthylcétone.etc.), la cyclohexanone, le biacétyle,
<EMI ID=37.1>
zophénone, et analogues.
Comme "alcoxy" on citera un alcoxy linéaire ou
<EMI ID=38.1>
heptyloxy, octyloxy, nonyloxy, décyloxy, undécyloxy,dodécyloxy, tridécyloxy, tétradécyloxy; pentadécyloxy ou ana-
<EMI ID=39.1>
Comme partie "carboxy protégé" et "carboxy protégé" dans le terme "(carboxy protégé)-(alkyle inférieur)", on citera un carboxy estérifié tel qu'un groupe (alcoxy
<EMI ID=40.1>
éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, butoxycarbonyle, t-butoxycarbonyle, etc.), un groupe mono
(ou di ou tri)phényl-(alcoxy inférieur)carbonyle qui peut porter un groupe nitro (par exemple un groupe benzyloxy-
<EMI ID=41.1>
nyle, benzhydryloxycarbonyle, trityloxycarbonyle, etc.) etc.
Comme groupe "cycloalkylcarbonyloxy" approprié,
<EMI ID=42.1>
Comme "groupe hétérocyclique*<1> approprié, on citera un groupe hétérocyclique saturé ou insaturé, monocyclique ou polycyclique, contenant au moins un hétéroatome
tel qu'un atome d'oxygène, de soufre, d'azote, etc. On préfère particulièrement un groupe hétérocyclique tel qu'un groupe hétéromonocyclique insaturé à 3 à 8 maillons et
<EMI ID=43.1>
d'azote, tel que les groupes pyrrolyle, pyrrolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle et son N-oxyde, dihydropyridyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, triazolyle
(par exemple 4H-1,2,4-triazolyle, lH-l,2,3-triazolyle,
<EMI ID=44.1>
tétrazolyle, 2H-tétrazolyle, etc.) etc. et analogues.
Comme groupe "(alcoxy inférieur)carbonyloxy(alkyle inférieur)" on citera les groupes méthoxycarbonyloxyméthyle, éthoxycarbonyloxyméthyle, 2-méthoxycarbonyloxyéthyle, 1-éthoxycarbonyloxyéthyle, 1-isopropoxycarbonyloxyéthyle et analogues.
Comme groupe "azido(alcoxy inférieur)carbonyloxy
(alkyle inférieur)" on citera les groupes azidométhoxycarbonyloxyméthyle, 2-azidoéthoxycarbonyloxyméthy�e, 1-(2azidoéthoxycarbonyloxy)éthyle, 2-(2-azidoéthoxycarbonyloxy)éthyle, etc. et analogues. 1
Comme groupe "aroyloxy(alkyle inférieur)" approprié, on citera un groupe benzoyloxy(alkyle inférieur)
<EMI ID=45.1>
toluoyloxy(alkyle inférieur) (par exemple toluoyloxym éthyle, 1-toluoyloxyéthyle, etc.) et analogues.
Comme groupe "(alcanoyloxy supérieur)-(alkyle inférieur)" on citera les groupes 2,3-diméthylpentanoyloxyméthyle, tridécanoyloxyméthyle, octanoyloxyméthyle, tétra-
<EMI ID=46.1>
Comme groupe "phtalidylidène(alkyle inférieur)"
on citera les groupes 3-phtalidylidèneméthyle, 1-(3-phtalidylidène)éthyle, 2-(3-phtalidylidène)éthyle,l-( 3-phtalidylidène)propyle, 2-(3-phtalidylidène)propyle, 3-(3-phtalidy-
<EMI ID=47.1>
Comme "dérivé réactif de l'hydroxy" pour X, on citera un radical acide tel qu'un halogène (par exemple
le chlore, le brome, l'iode, etc.), un sulfonate, un sulfate etc.
<EMI ID=48.1>
groupes dialcanoyloxy(alkyle inférieur) (par exemple diacétoxyméthyle, 1,2-diacétoxyéthyle, 1,2-dinonanoyloxyéthyle, 1,2-dipropionyloxypropyle, 1,3-dipropionyloxypropyle,
<EMI ID=49.1>
dioctanoyloxypropyle, 1,3-dinonanoyloxyprop yle, 1,3-didécanoyloxypropyle, 1,3-dinonanoyloxybutyle, 1,3-dinonanoyloxypentyle, 1,3-dinonanoyloxyhexyle, 2-nonanoyloxy-l-nona'-
<EMI ID=50.1>
alkyle (par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, etc.);
dihydroxy(alkyle inférieur) (par exemple 1,2-dihydroxyéthyle, 1,2-dihydroxypropyle, 1,3-dihydroxypropyle,
<EMI ID=51.1>
xybutyle, 1,4-dihydroxybutyle, 1,2-dihydroxypentyle, 1,3-dihydroxypentyle, etc.);
di(hydroxy protégé)(alkyle inférieur) tel qu'un
<EMI ID=52.1>
etc..] etc.
dialcoxy(alkyle inférieur) (par exemple diméthoxyméthyle, 1,2-diméthoxyéthyle, 1,2-dipropoxyéthyle, 1,3-
<EMI ID=53.1> <EMI ID=54.1>
éthyle, 2-octyloxy-l-octyloxyméthyléthyle, 2-dodécyloxy1-dodécyloxyméthyléthyle, etc., et de préférence di(C.-
<EMI ID=55.1>
carboxy(alkyle inférieur) (par exemple carboxyméthyle, carboxyéthyle, 1-carboxypropyle, 2-carboxypropyle, 3-carboxypropyle, 1-carboxybutyle, 2-carboxybutyle, 4-carboxybutyle, 5-carboxypentyle, 6-carboxyhexyle, etc.);
(carboxy protégé)(alkyle inférieur) tel qu'un groupe carboxy(alkyle inférieur)estérifié etc., et de préférence (alcoxy inférieur)carbonyle(alkyle inférieur (par exemple méthoxycarbonylméthyle, éthoxycarbonylméthyle, propoxycarbonylméthyle, t-butoxycarbonylméthyl-e. t-butoxycarbonylpropyle, 1-t-butoxycarbonylpropyle, 3-t-butoxycar-
<EMI ID=56.1>
loxycarbonylméthyle, 2-benzyloxycarbonyléthyle, 3-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)propyle, 3-benzhydryioxycarbonylpropyle, 1-benzhydryloxycarbonylpropyle, 5-benzhydryloxycarbonyl-
<EMI ID=57.1>
benzyloxycarbonyl)hexyle, trityloxycarbonylméthyle, etc.) etc.
cycloalkylcarbonyloxy(alkyle inférieur) (par exemple cyclobutylcarbonyloxyméthyle, cyclopentylcarbonyloxyméthyle, cyclopentylcarbonyloxyéthyle, cyclopentylcarbonyloxypropyle, cyclopentylcarbonyloxybutyle, cyclopentylcarbonyloxypentyle, cyclopentylcarbonyloxyhexyle, cyclohexylcarbonyl oxym éthyle, cyclohexylcarbonyloxyéthyle, cyclohexylcarbonyloxybutyle, cyclohexylcarbonyloxypropyle, etc.), et
<EMI ID=58.1>
Un groupe hétérocyclique(alkyle inférieur) tel qu'un groupe hétéromonocyclique(alkyle inférieur) insaturé
<EMI ID=59.1>
ridyléthyle, pyridylpropyle, pyridylbutyle, pyridylpentyle, <EMI ID=60.1>
triazolyléthyle, tétrazolylméthyle, tétrazolylbutyle, tétrazolylpentyle, etc.), et de préférence pyridyl(alkyle
<EMI ID=61.1>
alcoxycarbonyloxy(alkyle inférieur) (par exemple méthoxycarbonyloxyméthyle, éthoxycarbonyloxyméthyle, 2-méthoxycarbonyloxyéthyle, 1-éthoxycarbonyloxyéthyle, 1-
<EMI ID=62.1>
azidoéthoxycarbonyloxyméthyle, l-(2-azidoéthoxycarbonyloxy)éthyle, 2-(2-azidoéthoxycarbonyloxy)éthyle, etc.) et
<EMI ID=63.1>
méthylpentanoyloxyméthyle, trid6canoyloxyméthyle, oetanoyloxyméthyle, tétradécanoyloxyméthyle, tétradécanoyloxyéthy-
<EMI ID=64.1> butyle, t-butyle, pentyle, hexyle, etc.
Les procédés 1 à 6 pour la préparation du composé (I) de 1 ^invention sont expliqués en détail dans ce qui suit.
(1) Procédé 1
Le composé (I) ou un de ses sels peut être prépa-
<EMI ID=65.1>
avec un agent estérifiant répondant à la formule : X-R2
(III) dans laquelle R<2> et X sont tous deux tels que définis . ci-dessus. Comme sels appropriés du composé (11) on citera ceux donnés comme exemple pour le composé (I).
La réaction peut être effectuée en présence
d'une base organique ou minérale telle qu'un métal alcalin
(par exemple le lithium, le sodium, le potassium, etc.), métal alcalino-terreux (par exemple le calcium, etc.), d'un hydrure de métal alcalin(par exemple l'hydrure de sodium), d'un hydrure de métal alcalino-terreux (par exemple l'hydrure de calcium, etc.), d'un hydroxyde de métal alcalin
(par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc.), d'un carbonate de métal alcalin (par exemple
le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, etc.), d'un bicarbonate de métal alcalin (par exemple le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, etc.),
d'un alcoolate de métal alcalin (par exemple le méthylate
de sodium, l'éthylate de sodium, le t-butylate de potassium, etc.), d'un sel de métal alcalin d'acide alcanoique (par exemple l'acétate de sodium, etc.), d'une trialkylamine
(par exemple la triéthylamine, etc.), d'une pyridine (par exemple la pyridine, la lutidine, la picoline, etc.),
d'une quinoléine, etc. et elle peut aussi être effectuée
en présence d'un iodure métallique (par exemple l'iodure
de sodium, etc.).
Cette réaction s'effectue habituellement dans un solvant classique qui n'influence pas dans un sens défavora-
<EMI ID=66.1>
trahydrofurane, le diméthylsulfoxyde, la pyridine, le dioxane, le méthanol, l'éthanol, l'eau,l'acétone, l�acéto-nitrile, le chloroforme,le benzène, le chlorure de méthy-
<EMI ID=67.1>
méthylphosphoramide, etc. ou un mélange de ceux-ci.
Lorsque l'alcool est utilisé comme agent d'estérification (III), la réaction est effectuée de préférence en présence d'un agent de condensation tel qu'un
<EMI ID=68.1>
le N-cyclohexyl-N'-(4-diéthylaminocyclohexyl)carbodiimide,
le N,N'-diéthylcarbodiimide, le N,N'-diisopropylcarbodiimide, le N-éthyl-N'-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide, etc.),
<EMI ID=69.1>
ester d'acide sulfonique de dérivé de N-hydroxybenzotriazole (par exemmle le 1-(4-chlorobenzènesulfonyloxy)-6chloro-lH-benzotriazole, etc.), d'une combinaison de phosphite de trialkyle ou de triphénylphosphine et de tétrachlorure,. de disulfure de carbone ou de. diazènedicarboxylate (par.exemple diazènedicarboxylate de diéthyle,. etc.) d'un composé du phosphore (par exemple d'un polyphosphate d'éthyle, d'un polyphosphate d'isopropyle, d'un chlorure de phosphoryle, le trichlorure de phosphore, etc.),
de chlorure de thionyle, de chlorure de benzènesulfonyle, de chlorure d'oxalyle, d'un sel de N-éthylbenzisoxazolium,
<EMI ID=70.1>
tif (désigné sous le nom de "réactif de Vilsmeier") formé par la réaction d'une amide tel que la N,N-di(alkyle inférieur)formamide (par exemple la diméthylformamide, etc.), la N-méthylformamide, etc. avec.un composé halogéné tel que le chlorure de thionyle, le chlorure de phosphoryle ou le phosgène, de tamis moléculaires-, etc.
La température de réaction n'est pas déterminante et la réaction est habituellement effectuée en refroidissant, à une température supérieure à la température ambiante.
Certains des composés de départ (III) utilisés dans le procédé 1 sont nouveaux et peuvent être préparés, par exemple à partir des composés connus par des procédés classiques. L'explication détaillée de ces procédés est donnée dans les préparations 2 à 6 ci-après,
(2) Procédé 2:
Le composé de l'invention (Ic) ou un de ses sels peut être préparé en oxydant le composé (Ib) ou un de ses sels.
<EMI ID=71.1>
ter les sels donnés comme exemple pour le composé (I).
La réaction d'oxydation de l'invention peut être
<EMI ID=72.1>
formation de
<EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
.par exemple en utilisant un agent oxydant tel que l�acide m-chloroperbehzoïque, l'acide perbenzoïque, l'acide peracétique, l'ozone, le peroxyde d'hydrogène, l'acide périodique, etc...
La réaction de l'invention est habituellement effectuée dans un solvant tel, que l'eau* l'acétone, le dio-
<EMI ID=75.1>
quel autre solvant qui n'agit pas dans un sens défavorable sur la réaction.
La température de réaction n'est pas déterminante
et la réaction est de préférence effectuée en refroidissant ou à la température ambiante.
(3) Procédé 3 :
Le composé (la) ou un de ses sels peut être préparé en réduisant le composé (le) ou un de ses sels.
Comme sels appropriés du composé (le), on citera ceux donnés comme exemples pour le composé (I).
La réduction conformément à l'invention peut être
<EMI ID=76.1>
formation de
<EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
par exemple , en utilisant du
trichlorure de phosphore, une combinaison de chlorure stan-
<EMI ID=79.1> d'un anhydride trihaloacétique (par exemple l'anhydride trifluoroacétique, etc.).
La réduction est habituellement effectuée dans un
<EMI ID=80.1>
benzène, l'hexane, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, le tétrahydrofurane, l'acétate d'éthyle, ou tout autre solvant qui n�agit pas dans un sens défavorable sur la réaction.
La température de réaction n'est pas déterminante et la réaction peut habituellement être effectuée en refroidissant ou à la température ambiante.
(4) Procédé 4 :
Le composé (le) ou un de ses sels peut être préparé en soumettant le composé,(Id) ou un de ses sels à une réaction d'élimination du groupe protecteur du carboxy dans R�
<EMI ID=81.1>
Comme procédé approprié pour la réaction d'élimination on citera un procédé classique tel que l'hydrolyse,
la réduction etc.
(i) Pour l'hydrolyse
L'hydrolyse est de préférence effectuée en présence d'un acide.
Comme acide approprié, on citera un acide minéral (par. exemple l'acide chlorhydfique, l'acide bromhydri- que, l'acide sulfurique, etc.), un acide organique (par exemple l'acide formique, l'acide acétique, l'acide tri-
<EMI ID=82.1>
que, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, etc.), une résine échangeuse d'ions acide, etc. Lorsqu'on utilise, dans cette réaction, un acide organique tel que l'acide trifluoroacétique et 1'acide p-toluènesulfonique,
la réaction est de préférence effectuée en présence d'agents
<EMI ID=83.1>
L'acide convenant pour cette hydrolyse peut être choisi suivant la nature du groupe protecteur à éliminer, par exemple cette hydrolyse peut de préférence être utilisée dans les cas où le groupe protecteur du carboxy est un groupe alkyle inférieur substitué ou non substitué, un groupe mono(ou di ou tri)phényl(alkyle inférieur) substitué ou non substitué, etc.
L'hydrolyse est habituellement effectuée dans un solvant classique qui n'agit pas dans un sens défavorable
<EMI ID=84.1>
propanol, l'alcool t-butylique, le tétrahydrofurane, la N,N-diméthylformamide, le dioxane ou un mélange de ceux-ci, et en outre les acides ci-dessus peuvent également être utilisés comme solvant lorsqu'ils sont sous forme liquide.
La température de réaction de cotte hydrolyse n'est pas déterminante, et la réaction est habituellement effectuée en refroidissant à une température supérieure à
<EMI ID=85.1>
(II) Pour la réduction :
La réduction est effectuée d'une manière classique comprenant une réduction chimique et une réduction catalytique.
Comme agents réducteurs appropriés utilisables dans la réduction chimique, on citera une combinaison d'un métal (par exemple l'étain, le zinc, le fer, etc.) ou d'un composé métallique (par exemple le chlorure de chrome, l'acétate de chrome, etc.), et d'un acide organique ou minéral (par exemple l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide trifluoroacétique, l'acide ptoluènesulfonique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, etc.)..
Comme catalyseurs appropriés pour l'utilisation dans la réduction catalytique, on citera des catalyseurs classiques tels que des catalyseurs au platine (par exemple une plaque de platine, une éponge de platine, du noir de platine, du platine colloïdal, de l'oxyde de platine,un fil de platine, etc.), des catalyseurs au palladium (par exemple une éponge de palladium, du noir de palladium, de l'oxyde de palladium, du palladium sur carbone, du palladium colloïdal, du palladium sur sulfate de baryum, du palladium sur du carbonate de baryum, etc.), des catalyseurs au nickel (par exemple du nickel réduit, de l'oxyde de nickel, du nickel de Raney), etc.), des catalyseurs au cobalt (par exemple du cobalt réduit, du cobalt de Raney, etc), des catalyseurs du fer (par exemple dufer réduit,
du fer de Raney, etc.), des catalyseurs au cuivre (par exemple du cuivre réduit, du cuivre de Raney, du cuivre d'Ullman, etc.) etc.
La manière d'effectuer la réduction peut être choisie en fonction de la nature du groupe protecteur à éliminer, par exemple la réduction chimique peut être utilisée de préférence lorsque le groupe protecteur du carboxy est un groupe halo(alkyle inférieur) ou un groupe analogue et la réduction catalytique est de préférence utilisée lorsque le groupe protecteur du carboxy est un groupe mono( ou di ou tri)phényl(alkyle inférieur) substitué ou non substitué, etc.
La réduction est habituellement effectuée dans un solvant classique qui n'influe pas sur la réaction tel que l'eau, le méthanol, l�éthanol, le propanol, la N,N-diméthylformamide ou un mélange de ceux-ci. En outre,lorsque.
les acides ci-dessus devant être utilisés dans la réduction chimique sont sous forme liquide, ils peuvent être aussi utilisés comme solvant.En outre, un solvant utilisable dans la réduction catalytique peut être le solvant indiqué ci-dessus, et un autre solvant classique tel que l'éther diéthylique, le dioxane, le tétrahydrofurane,
etc. ou un mélange de ceux-ci.
La température de réaction de cette réduction n'est pas déterminante et la réaction est habituellement effectuée sous refroidissement ou à chaud.
Les procédés indiqués ci-dessus peuvent être choisis en fonction de la nature du groupe protecteur à éliminer.
<EMI ID=86.1>
préparés en soumettant le composé (If) ou un de ses sels
à une réaction d'élimination du groupe protecteur de l'hy-
<EMI ID=87.1> Le sel approprié du composé (If) peut être l'un
<EMI ID=88.1>
La réaction est effectuée par un procédé classique tel qu'hydrolyse, réduction etc.
Le procédé d�hydrolyse et de réduction, et les conditions* de réaction (par exemple la température de réaction, le solvant, etc.) sont pratiquement les mêmes que
<EMI ID=89.1>
protecteur du carboxy dans le procédé 4.
La présente invention comprend les cas où le
ou les groupes amino protégés, et/ou le ou les groupes carboxy protégés sont transformés en le ou les groupes amino libres et/ou le ou les groupes carboxy -libres correspondants, respectivement,pendant la réaction.
<EMI ID=90.1>
Le composé (Ii) ou un de ses sels peut être préparé en soumettant le composé (Ih) ou un de ses sels à
la réaction d'élimination du groupe protecteur du groupe amino dans R .
a
Comme sel approprié du composé (Ih), on peut citer ceux donnés comme exemple pour le composé (I).
<EMI ID=91.1>
sique tel qu'hydrolyse, réduction, etc.
La procédé d'hydrolyse et de réduction, et
les conditions réactionnelles (par exemple température de réaction, solvant, etc.) sont pratiquement les mêmes que celles données comme exemple pour l'élimination du groupe protecteur du carboxy dans le procédé 4.
La présente invention couvre les cas où le ou les groupes carboxy protégés et/ou le ou les groupes hydroxy protégés sont transformés en le ou les groupes carboxy libres et/ou le ou les groupes hydroxy libres correspondants, respectivement, pendant la réaction.
<EMI ID=92.1>
alkyle peuvent se préparer par les procèdes indiqués cidessus, et des explications détaillées sont données pour ceux-ci dans les exemples ci-dessous.
<EMI ID=93.1>
maceutiquement acceptables sont nouveaux et présentent une activité antimicrobienne élevée, ils inhibent le développement d'une grande variété de microorganismes pathogènes parmi lesquels des microorganismes gram-positifs et gramnégatifs et ils sont utiles comme agents antimicrobiens, en particulier pour l'administration orale.
Pour l'administration thérapeutique, les composés de l'invention (1) et leurs sels pharmaceutiquement accep-
<EMI ID=94.1>
ceutique classique contenant ce composé comme ingrédient actif,en mélange avec des supports p harmaceutiquement acc.eptables tels qu'un excipient organique ou minéral solide ou liquide convenant pour l'administration orale, parentérale et externe.
Les composés de l'invention et leurs sels pharmaceutiquement acceptables possèdent une activité antimicrobienne élevée. et seront utilisés pour l''administration par injection, en suppositoire ou orale en particulier- pour l'administration orale, leur préparation étant expliquée, par exemple comme il est indiqué ci-dessous.
Les préparations pharmaceutiques peuvent être sousforme solide, telle que comprimé, granulé, poudre, capsule
ou sous une forme liquide telle que solution, suspension, sirop, émulsion, limonade, etc.
Si nécessaire, on peut incorporer dans les prépa- rations ci-dessus des substances auxiliaires, des agents stabilisants, des agents mouillants, et tous autres additifs qui sont communément et classiquement utilisés dans les préparations de céphalosporine telles que le lactose, le stéarate de magnésium, l'argile blanche, le saccharoses l'amidon de mais, le talc, l'acide stéarique, la gélatine, l'agar-agar, la pectine, l'huile d'arachide, l'huile d'oli-
<EMI ID=95.1>
dépend de l'âge, de fêtât du malade, de la nature de la maladie, de la nature des composés (I) administrés etc.En général, on peut administrer à un malade des quantités comprises entre 1 mg et environ 4000 mg ou même davantage par jour. Une dose unique moyenne d'environ 50 mg, 100 mg,
250 mg, 500 mg, 1000 mg, 2000 mg des composés (I) de l'invention peut être utilisée pour le traitement de maladies infectieuses provoquées par des microorganismes pathogènes.
Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration de la présente invention.
Préparation 1
Du chlorure de n-nonanoyie (23 g) a été ajouté goutte à goutte à une solution agitée de glycérine (6,0 g) dans de la pyridine sèche (60 ml) entre 0 et 5[deg.]C pendant
30 minutes.Le mélange a été agité à la môme température pendant une heure, et puis on l'a laissé reposer à la température ambiante toute la nuit. Le mélange résultant
a été déversé dans de l'eau et de la glace (300 ml), et extrait avec de l'acétate d'éthyle (50 ml x 2). L'extrait a été lavé avec de l'eau (10 ml), une solution aqueuse
<EMI ID=96.1>
rée de chlorure de sodium (40 ml) tour à tour, et puis séché sur du sulfate de magnésium anhydre. La solution a été évaporée sous vide, et le résidu a été soumis à la chromato-
<EMI ID=97.1>
mélange de chloroforme et d'acétone (30 : 1). L'éluat a été évaporé sous vide pour donner du 1,3-di-n-nonanoyloxy2-propanol, p.f. 30-31[deg.]C.
<EMI ID=98.1>
J=7Hz), 2,87 (1H, large s), 3,9-4,4 (5H, large s).
Préparation 2
DU chlorure de bromoacétyle (113 g) a été ajouté goutte à goutte à une solution agitée d'alcool 4-nitrobenzylique (9,2 g) et de pyridine (10 ml) dans du tétrahydrofurane sec (100 ml) à 0[deg.]C pendant 50 minutes. Le mélange a été agité entre 0 et 5[deg.]C pendant 30 minutes et évaporé , sous vide. Le résidu a été dissous dans un mélange de chloroforme (70 ml) et d'eau (20 ml), et puis la couche organi-
<EMI ID=99.1>
solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique et de l'eau, tour à tour, et puis séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. La solution a été évaporée sous vide, et le résidu a été recristallisé dans du méthanol pour donner des cristaux (6,74 g) de bromoacétate de 4-nitrobenzyle.
<EMI ID=100.1>
7,52 (2H, d, J=9Hz), 8,23 (2H, d,J=9Hz). Préparation 3
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de la préparation 2.
(1) 6-bromohexanoate de 4-nitrobenzyle
IR (Film) : 1740, 1605 cm-1
<EMI ID=101.1>
J=7Hz), 3,7 (2H, t, J=6Hz), 5,3 (2H,s), 7,5 (2H, d, J=9Hz), 8,2 (2H, d, J=9Hz). Préparation 4
De l'iodure de sodium (3,5 g) a été lentement ajouté à une solution agitée de bromoacétate de 4-nitrobenzyle (5,0 g) dans de l'acétone (50 ml) à la température ambiante pendant 5 minutes, et la solution a été agitée à la même température pendant 2,25 heures. Le mélange résultant
a été évaporé sous vide, et le résidu a été dissous dans un mélange d'acétate d'éthyle (40 ml) et d'eau (15 ml). La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et une solution aqueuse de thiosulfate de sodium, tour à tour, et puis séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Après que la solution a été évaporée sous vide, on a laissé le résidu reposer dans un réfrigérateur toute la nuit et on l'a trituré avec du méthanol (10 ml) pour donner des cristaux (5,25 g) d'iodoacétate de 4-nitrobenzyle, p.f. 62,5 à 63,5[deg.]C.
<EMI ID=102.1>
7,55 (2H, d, J=9Hz), 8,25 (2H, d, J=9Hz). Préparation 5
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de la préparation 4.
(1) 6-iodohexanoate de 4-nitrobenzyle
<EMI ID=103.1>
J=6Hz), 3,15 (2H, t, J=6Hz), 5,17 (2H, s), 7,43 (2H, d, Jr9Hz), 8,15 (2H, d, J=9Hz),
(2) 4-iodobutyrate de 4-nitrobenzyle
<EMI ID=104.1>
phem-4-carboxylique (isomère syn, 10,0 g) dans de la N,Mdiméthylformamide,sèche (100 ml) en refroidissant par de
la glace,et agités à 400C pendant 3 heures et demie. La solution résultante a été déversée dans un mélange d'acétate d'éthyle (300 ml) et d'eau (500 ml) et réglée. un pH de 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 6N. Après séparation de
la couche organique, la couche aqueuse a été extraite avec de .l'acétate d'éthyle (100 ml x 2). La couche organique et l'extrait ont été combinés et lavés avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, une solution aqueuse à
<EMI ID=105.1>
rée de chlorure de sodium Lour à tour. Après traitement de la solution avec du charbon activé, la solution a été séchée sur du sulfate de magnésium anhydre.
La solution a été évaporée sous vide, et le résidu a été trituré avec de l'éther diéthylique (100 ml). Les précipités ont été rassemblés par Filtration, lavés avec de l'éther diéthylique (20 ml) deux fois et séchés sur du pentoxyde de phosphore sous vide pour donner du 7-[2-(2-
<EMI ID=106.1>
4-carboxylate de n-butyle (isomère syn-, 7,6 g).
IR (Nujol) : 3250, 3170, 3050, 1790, 1780, 1770,
1725, 1700, 1660, 1635, 1565,
<EMI ID=107.1> <EMI ID=108.1>
(4H, large), 3,62 (2H, d, J=4Hz), 3,88
(3H, s), 4,17 (2H, t, J=6Hz), 5,10 (1H, d, J=5Hz), 5,85 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,47
(1H, t, J=4Hz), 7,35 (1H, s), 8,45 (1H, s), 9,63 (1H, d, J=8Hz), 12,82 (1H, s).
EXEMPLE 2
Des tamis moléculaires (3 A) (10 g) ont été ajoutés à une solution d'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-
<EMI ID=109.1>
syn, 5 g) dans de la pyridine sèche (45 ml) et agités à la température ambiante pendant 40 minutes. Du tétrahydrofurane sec (15 ml) et du 2,2-diméthyl-4-hydroxyméthyl-l,3dioxolane (1,6 g) ont été ajoutés à la solution et puis refroidis avec' de l'eau et de la glace. Après addition de dicyclohexylcarbodiimide (3,8 g) à la solution, celle-ci a
<EMI ID=110.1>
à de l'eau et de la glace (300 ml) et séparé par filtration. Le filtrat a été extrait avec de l'acétate d'éthyle
(300 ml) deux fois. De l'eau et de la glace ont été ajoutées à l'extrait et la solution a été réglée à un pH de 3
à 4 avec de l'acide chlorhydrique 3N et lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La couche organique a été réglée à un pH de 7 à 8 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et lavée avec
de l'eau. La solution a été séchée sur.du sulfate de magnésium anhydre. La solution a été évaporée sous vide pour donner une huile marron (3,6 g). L'huile a été purifiée par chromatographie sur colonne sur du gel de silice pour
<EMI ID=111.1>
3,5-3,7 (2H, m), 3,96 (3H, s), 3,6-4,6
<" <EMI ID=112.1>
J=5Hz, 9Hz), 6,5-6,8 (1H, m), 7,85 (1H, d, J=9Hz), 8,57 (1H, s), 11,7 (1H, large s).
EXEMPLE 3
CI
Des tamis moléculaires (3 A) (15 g) ont été ajoutés à une solution d'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-
<EMI ID=113.1>
syn, 8,2 g) dans de la pyridine sèche (80 ml), et agités
à la température ambiante pendant 30 minutes. Du tétrahydrofurane sec (15 ml) et de la 2-hydroxyméthylpyridine (2,2 g) ont été ajoutés à la solution et refroidis avec de l'eau et de la glace. Après addition de dicyclohexylcarbodiimide
(6,2 g) à la solution, celle-ci a été agitée entre 0 et 3[deg.]C sous une atmosphère d'azote gazeux pendant 4 heures et, en outre, à la température 'ambiante pendant 14 heures. De' l'acétate d'éthyle (200 ml) a été ajouté au mélange résultant et séparé par filtration. Le filtrat a été réglé à un
<EMI ID=114.1>
retiré la couche organique de la solution résultante, de l'acétate d'éthyle (400 ml) a été ajouté à la solution aqueuse. Celle-ci a été réglée à un pH de 8 à 9 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La couche aqueuse a été extraite avec une solution mélangée d'acétate d'éthyle (200 ml) et de tétrahydrofurane (200 ml). La couche organique a été combinée et lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée sous vide pour donner une huile de couleur orange (6,0 g). L'huile a été purifiée par chromatographie sur colonne sur du gel de silice pour donner de l'huile pure (3,5 g). L'huile a été pulvérisée avec de l'éther diisopropylique pour donner une poudre jaune pâle (2,8 g de 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-
<EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1>
IR (Nujol) : 3250, 3150, 3050, 1760, 1730,
1690, 1650 cm-<1>
<EMI ID=117.1>
5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,37 (2H, s), 5,98 (1H, dd, J=5H2, 8Hz), 6,5-6,8 (1H, m), 7,3-8,1
(4H, m), 8,5-8,8 (2H, m), 9,75 (1H, d, J=BHz).
EXEMPLE 4
De la dicyclohexylcarbodiimide (6,5 g) a été ajoutée à une solution agitée d'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-
<EMI ID=118.1>
mère syn, 8,6 g) et de 2-n-nonanoyloxy-1-n-nonanoyloxyméthyléthanol (7,8 g) dans un mélange de pyridine sèche (80 ml) et de tétrahydrofurane sec (25 ml) à 3[deg.]C, et puis agitée entre 0 et 5[deg.]C pendant 4 heures et on l'a laissée au repos
à la température ambiante toute la nuit. Le mélange résultant a été déversé dans de l'eau et de la glace* (450 ml)
et extrait avec de l'acétate d'éthyle (450 ml). De l'eau
(50 ml) a été ajoutée à l'extrait et réglée à un pH de 2 à
3 avec de l'acide sulfurique à 20 %.La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (100 ml x 2) et une solution aqueuse de bicarbonate dé sodium, tour à tour, 'et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre.Après avoir retiré la solution sous vide, le résidu a été soumis à la chromatographie sur colonne sur du gel de silice (370 g) avec un mélange de chloroforme et d'acétone (5 : 1). L'éluat a été évaporé sous vide pour donner une poudre (4,62 g) de 7-[2-(2-formamida-
<EMI ID=119.1>
te de 2-n-nonanoyloxy-l-n-nonanoyloxyméthyléthyle (isomère syn).
<EMI ID=120.1>
6,48-6,65 (1H, m), 7,16 (1H, s),. 7,85 (1H,
<EMI ID=121.1>
EXEMPLE 5
De l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxy-
<EMI ID=122.1> a été dissous dans une solution mélangée de diméthyl sulfoxyde sec (90 ml) et de diméthylformamide sèche (30 ml). Après addition de triéthylamine (1,58 g) à la solution agitée à 9[deg.]C pendant 2 minutes, on y a ajouté du cyclohexanecarboxylate d'iodométhyle (4,2 g) avec agitation pendant 5 minutes, et puis on a agité avec refroidissement par de la glace pendant 35 minutes. De l'eau et de la glace (500 ml) ont été ajoutées à la.solution résultante et on a extrait avec de l'acétate d'éthyle trois fois. La solution a été ultérieurement lavée avec une solution aqueuse diluée de
<EMI ID=123.1>
te de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et on a séché sur du sulfate de magnésium anhydre. La solution a été évaporée sous vide, et le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne sur du gel de silice (100 g) avec une solution mélangée de chloroforme et d'acétone (10 : 3). L'éluat a été évaporé sous vide pour donner le résidu purifié. Le résidu a été pulvérisé avec de l'éther diisopropylique et séché sous vide pour donner
<EMI ID=124.1>
céphem-4-carboxylate de cyclohexylcarbonyloxyméthyle (isomère syn, 4,0 g).
IR (Nujol) : 3410, 3300, 1775 , 1745, 1670,
<EMI ID=125.1>
A une solution froide du composé précédent dans
<EMI ID=126.1>
chlorhydrique en agitant le mélange, puis les précipités ont été recueillis par filtration de façon à donner du
<EMI ID=127.1>
méthyle, (isomère syn).
EXEMPLE 6
A une solution de 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-
<EMI ID=128.1>
(isomère syn, 5,0 g) dans de la N,N-diméthylformamide
<EMI ID=129.1>
et la solution a été agitée pendant 3 heures à la température ambiante. Le mélange Fractionnel a été extrait avec de l'acétate d'éthyle . La couche organique a été lavée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau, tour à tour, et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. La solution a été évaporée sous vide pour donner
<EMI ID=130.1>
céphem-4-carboxylate de t-butoxycarbonylméthyle (isomère syn, 3,2 g), p.f. 188-190[deg.]C (décomposition).
IR (Nujol) : 3250, 3080, 1775, 1730, 1654,
<EMI ID=131.1>
EXEMPLE 7
Un mélange d'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)2-méthoxyiminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 6,0 g) et de tamis moléculaires(20 g) dans de la pyridine sèche (60 ml), a été agité entre 0 et 5[deg.]C pendant une heure, et on y a ajouté du 2-n-octyloxy-l-n-octyloxyméthyléthanol (4,6 g). Du chlorure de benzènesulfonyle (2,6 g)
a été ajouté goutte à goutte à la solution agitée entre -5
<EMI ID=132.1>
heure. Le mélange résultant a été déversé dans de la glace broyée (300 g), réglé à un pH de 1 à 2 avec de l'acide sul-
<EMI ID=133.1>
(300 ml). L'extrait a été lavé avec une solution aqueuse
de chlorure de sodium, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, tour à tour, et séché sur du sulfate de magnésium anhydre. La solution a été évaporée sous pression réduite,et' le résidu a été soumis à une chromatographie sur colonne
sur du gel de silice (200 g) avec un mélange de chloroforme et de méthanol (20 : 1). L'éluat a été évaporé sous vide
<EMI ID=134.1>
(8H, m), 4,0 (3H, s), 4,9-5,2 (2H, m) 5,3 (1H, d, J=5Hz), 5,7-6,7 (3H, m), 7,2 <EMI ID=135.1>
EXEMPLE 8
De la dicyclohexylcarbodiimide (3,96 g) a été
<EMI ID=136.1>
agitée entre 0 et 5[deg.]C pendant 4,75 heures, et, en outre, à la température ambiante pendant une heure.. Le mélange résultant a été déversé dans de l'eau et de la' glace (350 ml)
<EMI ID=137.1>
(50 ml) a été ajoutée à l'extrait et on a réglé à un pH de
<EMI ID=138.1>
que a été séparée et lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (100 ml x 2) et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, tour à tour, et séchée sur du sulfate de.magnésium anhydre, Après évaporation de la solution sous vide, le résidu a été soumis à une chromatographie sur colonne sur du gel de silice (266 g) avec un mélange de chloroforme et de méthanol (20 : 1). L'éluat a été évaporé sous vide pour donner une poudre (6,24 g) de
<EMI ID=139.1>
EXEMPLE 9
Les exemples suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle des exemples 1. à 8.
<EMI ID=140.1>
do]-3-céphem-4-carboxylate de n-hexyle (isomère syn).
IR (Nujol) : 3250, 3170, 3050, 1790, 1740, 1720,
<EMI ID=141.1> <EMI ID=142.1>
do]-3-céphem-4-carboxylate de n-octyle (isomère syn).
IR (Nujol) : 3250, 3150, 3050, 1790, 1730, 1690,
<EMI ID=143.1>
1,90 (12H, large), 3,60 (2H, d, J=4Hz), 3,90 (3H,s), 4,17 (2H,t, J=6Hz), 5,13
<EMI ID=144.1>
6,50 (1H, t, J=4Hz), 7,22 (1H, s), 8,50
(1H, s), 9,67 (1H, d, J=8Hz), 12,77 (1H, s)
<EMI ID=145.1>
-2-céphem-4-carboxylate de 2-n-butoxy-1-n-butoxyméthyléthyle (isomère syn), p.f. 82 à 84[deg.]C.
<EMI ID=146.1>
R.M.N. (CDC13, 6) : 0,7-1,1 (6H, m), 1,1-2,7
(8H, m), 3,3-3,7 (8H, m), 4,0 (3H, s), 4,8-5,4 (3H, m), 5,7-6,6 (3H, m), 7,2
(1H, s), 7,8 (1H, d, J=9Hz), 8,5 (1H, s),
11,7 (1H, large- s)
<EMI ID=147.1> le (isomère syn),
<EMI ID=148.1>
J=8Hz, 5Hz), 6,66 (1H, t, J=4Hz), 6,72
(1H, s), 7,48 (2H, d, J=9Hz), 7,93 (1H, d, J=8Hz), 8,20 (2H, d, J=9Hz).
<EMI ID=149.1>
céphem-4-carboxylate de 5-(4-nitrobenzyloxycarbonyl) pentyle (isomère syn).
<EMI ID=150.1>
(1H, s), 7,45 (2H, d, J=10Hz), 7,83 (1H, d, J=9Hz), 8,15 (2H, d, J=10Hz)
<EMI ID=151.1>
céphem-4-carboxylate de 1-diphénylméthoxycarbonylpropyle (isomère syn), p.f. 133 à 138[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=152.1>
5,17 (1H, m), 5,80 (1H, m), 6,60 (1H, m), <EMI ID=153.1>
céphem-4-carboxylate de n-hexyle (isomère syn).
IR (Nujol) : 3500, 3250, 3100, 3000-2200, 1780,
<EMI ID=154.1>
céphem-4-carboxylate de n-octyle (isomère syn).
IR (Nujol) : 3500, 3260, 3100, 3000-2200, 1780,
<EMI ID=155.1>
(1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,58 (lH,t, J=4Hz), 6,80 (1H, s), 7,23
(2H, s), 9,67 (1H, d, J=8Hz).
<EMI ID=156.1>
céphem-4-carboxylate de n-décyle (isomère syn).
IR (Nujol) : 3500, 3260, 3100, 3000-2000, 1780,
<EMI ID=157.1>
1,83 (16H, large). 3,63 (2H, d, J=4Hz), 3,87 (3H, s), 4,20 (2H, t, J=6Hz), 5,15 (1H,
<EMI ID=158.1>
syn).
IR (Nujol) : 3550, 34U0, 3300, 3150, 1780, 1730,
<EMI ID=159.1> 5,16 (1H, d, J=5Hz), 5,34 (2H, s), 5,89 (1H,
<EMI ID=160.1>
céphem-4-carboxylate de 2-n-octyloxy-l-n-octyloxyméthyléthyle (isomère syn).
<EMI ID=161.1>
(1H, q, J=5Hz, 9Hz), 6,3-6,7 (1H, m), 7,27
(1H, s), 7,90 (1H, d, J=9Hz)
(14) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3..
<EMI ID=162.1> .5,27. (1H; m), 5,6 (2H, large s), 6,05 (1H, q, J=5Hz, 9Hz), 6,47-6,67 (1H, m), 6,78 (1H,
(1H, s), 7,70 (1H, d, J=9Hz) <EMI ID=163.1>
(8H, m), 3,2-3,8 (10H, m), 4,0 (3H, s), 5,02
(1H, d, J=5Hz), 5,24 (1H, m), 5,7-6,2 (3H,
<EMI ID=164.1>
(1H, d, J=8Hz).
A une solution froide du, composé précédent dans
<EMI ID=165.1>
chlorhydrique en agitant le mélange,puis les précipités ont été recueillie par filtration de- façon à donner du
<EMI ID=166.1>
noacétamido]-3-céphem-4-carboxylate de 2-N-butoxy-l-butoxyméthyléthyle (isomère syn).
<EMI ID=167.1>
(4H, m), 3,4-3,7 (2H, m), 4,05 (3H, s), 4,15-4,50 (4H, m), 5,10 (1H, d, J=5Hz), 5,2-5,8 (3H,m), 6,10 (1H, q, J=5Hz, 8Hz), 6,5-6,7 (1H, m), 6,76 (lH,s), 7,93 (1H, d, J=8Hz)
<EMI ID=168.1>
céphem-4-carboxylate de 2, 3-dihydroxypropyle (isomère syn)
<EMI ID=169.1>
1,80 (4H,large), 3,63 (2H, d, J=4Hz), 3,85
(3H, t), 4,18 (2H,t, J=6Hz), 5,12 (1H, d,
<EMI ID=170.1>
9,60 (1H, d, J=8Hz).
EXEMPLE 10
Une solution d'acide 3-chloroperbenzoique (0,9 g) dans du chlorure de méthylène (10 ml) a été ajoutée goutte à goutte à une solution agitée de 7-[2-(2-formamidothiazol-
<EMI ID=171.1>
dans du chlorure de méthylène (30 ml) entre -7 et -30C pendant 30 minutes, et puis agitée à 0[deg.]C pendant 35 minutes.Le mélange résultant a été lavé avec une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, tour à tour et séché sur du sulfate de magnésium anhydre. Après avoir retiré le solvant de
<EMI ID=172.1>
graphie sur colonne sur du gel de silice (120 g) avec un mélange de chloroforme et de mithanol (20 : 1). L'éluat a été évaporé sous vide pour donner une poudre (2,44 g)
<EMI ID=173.1>
acétamido]-3-céphem-4-carboxylate de 2-n-octyloxy-1-n-octy-loxyméthyléthyle (isomère syn).
IR (Nujol) : 3200 (large), 1795, 1730, 1695,
<EMI ID=174.1>
s).
EXEMPLE 11
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de l'exemple 10.
(1) 1-oxyde de 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-méthoxy-
<EMI ID=175.1>
188[deg.]C.
IR (Nujol) : 3500, 3260, 3170, 1790, 1735,
<EMI ID=176.1>
(10H, m), 3,93 (3H, s), 4,72 (1H, d, J=5Hz), 5,2-5,5 (1H, m), 6,15-6,55 (2H,
<EMI ID=177.1>
8,60 (1H, s), 11,8 (1H, large s)
EXEMPLE 12
<EMI ID=178.1>
do]-3-céphem-4-carboxylate de 2-n-octyloxy-l-n-octyloxy-méthyléthyle (isomère syn, 2,34 g) et d�iodure de sodium
<EMI ID=179.1>
pendant 45 minutes, et agité entre 0 et 5[deg.]C pendant 2 heures. Le mélange résultant a été déversé dans de l'eau et de la glace (200 ml) et puis extrait avec de l'acétate
<EMI ID=180.1>
aqueuse de thiosulfate de sodium, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, tour à tour, et puis séché sur du sulfate de magnésium anhydre. Après évaporation de la solution sous vide, le résidu a été soumis à la chromatographie sur colonne sur du gel de silice (100 g) avec un mélange de chloroforme et de méthanol (2C : 1). L'éluat a été évaporé sous vide pour donner une poudre (1,57 g) de
<EMI ID=181.1>
thyléthyle (isomère syn, 1,57 g).
IR (Nujol) : 3200 (large), 1785, 1725, 1680,
<EMI ID=182.1>
(1ÛH, m), 4,0 (3H, s), 5,07 (1H, d, J=5Hz), 5,1-5,4 (1H, m), 6,05 (1H, q, J=5Hz, 8Hz), 6,5-6,7 (1H, m), 7,22 (1H, s), 7,85 (1H, d, J=8Hz), 8,53 (1H, s).
EXEMPLE 13
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de l'exemple 12.
<EMI ID=183.1>
do]-3-céphem-4-carboxylate de 2-n-dodécyloxy-l-n-dodécyloxyméthyléthyle (isomère syn).
IR (Nujol) : 3350, 3300, 3200, 1780, 1730,
<EMI ID=184.1>
(1H, d, J=9Hz), 8,50 (1H. s).
<EMI ID=185.1>
do]-3-céphem-4-carboxylate de 2-n-butoxy-l-n-butoxyméthyléthyle (isomère syn), p.f. 83 à 87[deg.]C.
<EMI ID=186.1>
R.M.N. (CDC13,6) : 0,65-1,8 (14H, m), 3,30-3,83
(10H, m), 3,93 (3H, s), 5,03 (1H, d, J=5Hz), 5,23 (1H, m), 6,00 (1H, q, J=5Hz, 8Hz), 6,43-6,73 (1H, m), 7,20 (1H, s), 7,80 (1H, d, J=8Hz), 8,50 (1H, s), 11,8 (1H, large s).
EXEMPLE 14
<EMI ID=187.1>
rane (50 ml) et de méthanol (15 ml) a été soumise à la réduction catalytique sous une'atmosphère d'hydrogène, sous 1 atmosphère, jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène ait cessé. Après avoir retiré.la substance insoluble par filtration, le filtrat a été concentré sous vide. Le résidu
a été trituré avec de l'acétate d"éthyle pour donner une
<EMI ID=188.1>
(isomère syn), p.f.>250[deg.]C
IR (Nujol) : 3600, 3410, 3260, 1770, 1720,
<EMI ID=189.1>
(2H, m), 6,75 (1H, s), 7,2 (2H, large s), 9,60 (1H, d, J=8Hz).
EXEMPLE 15
<EMI ID=190.1>
butoxycarbonylméthyle (isomère syn, 1,5 g) avec agitation
à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été agité pendant une heure à la même température. Ensuite, la so-lution résultante a été ajoutée goutte b goutte à de l'éther diisopropylique (150 ml). Les précipités ont été rassemblés par filtration et lavés avec de l'éther diisopropylique.Les précipités ont été dissous dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. La solution aqueuse a été réglée à un pH de 2,5 avec de l'acide chlorhydrique concentré. Les précipités ont été rassemblés par filtration, lavés avec de l'eau et séchés sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite pour donner du 7-[2-(2-
<EMI ID=191.1>
carboxylate de carboxyméthyle (isomère syn,'0,85 g), les spectres infrarouges et de résonance magnétique nucléaire étant les mêmes que ceux du composé recherché de l'exemple
14.
EXEMPLE 16
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle des exemples 14 et 15.
(1) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-
céphem-4-carboxylate de 5-carboxypentyle (isomère syn), p.f. 120-140[deg.]C.
IR (Nujol) : 3400 (épaulement), 3280, 3170
<EMI ID=192.1>
J=6Hz), 3,60 (2H, large d, J=4Hz), 3,83
(3H,s), 4,16 (2H, t, J=5Hz), 5,10 (1H, d, J=5Hz), 5,82 (1H, q, J=5Hz, 8Hz), 6,5
(1H, t, J=4Hz), 6,72 (1H, s), 7,15 (2H,
<EMI ID=193.1>
céphem-4-carboxylate de 3-carboxypropyle (isomère syn).
IR (Nujol) : 3400 (épaulement), 3280, 3170, 1770,
<EMI ID=194.1>
(2H, t, J=6Hz), 3,66 (2H, large d, J=4Hz), 3,90 (3H�s), 4,26 (2H, t, J=6Hz), 5,17
(1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, q, J=5Hz, 8Hz), 6,60 (1H, t, J=4Hz), 6,80 (1H, s), 7,20
<EMI ID=195.1>
<EMI ID=196.1>
céphem-4-carboxylate de 1-carboxypropyle (isomère syn), p.f. 145 à 154[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=197.1>
(2H, quintet, J=6Hz), 3,67 (2H, m), 3,87
(3H, s), 4,95 (1H, m), 5,13 (1H, d, J= 5Hz), 5,83 (1H, m), 6,60 (1H, m), 6,73 (1H,
<EMI ID=198.1>
EXEMPLE 17
De l'acide chlorhydrique 12 N (1,4 ml) a été ajouté à une solution de 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-mé-
<EMI ID=199.1>
thyl-1,3-dioxolan-4-yl)méthyle (isomère syn, 1,8 g) dans
du méthanol (40 ml), et agité à la température ambiante pendant 2 heures. Après addition d�eau et de glace (200 ml)
à la solution résultante, la solution a été réglée à un pH de 7 à 8 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La solution a été extraite avec une solution mélangée d'acétate d'éthyle (200 ml) et de tétrahydrofurane (100 ml) deux fois. L'extrait a été lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séché
sur du sulfate de. magnésium anhydre. La solution a été évaporée sous vide pour donner une huile marron (1,2 g). L'huile a été purifiée par chromatographie sur colonne sur de l'alumine neutre pour donner une huile jaune (0,7 g). L'huile a été pulvérisée avec de l'éther diéthylique pour donner une poudre jaune pâle (0,5 g) de 7-[2-(2-aminothia-
<EMI ID=200.1>
J=8Hz).
A une solution froide du composé précédent dans l'acétate d'éthyle, on a ajouté goutte à goutte de l'acide chlorhydrique en agitant le mélange, puis les précipités ont été recueillis par filtration de façon à donner du
<EMI ID=201.1>
(isomère syn).
<EMI ID=202.1>
late de n-butyle (isomère syn, 7,5 g) dans le méthanol (120 ml) pendant 5 minutes en refroidissant par de la glace,et agité à la température ambiante pendant 4,25 heures. La solution résultante a été déversée dans de l'eau refroidie
(75 ml), et réglée à un pH de 5,5 avec une solution aqueuse 4N de soude à 5[deg.]C. Après traitement de la solution avec du charbon activé (0,38 g), la solution a été concentrée sous vide. Le résidu aqueux a été agité en refroidissant par de la glace pendant 30 minutes. Les précipités ont été rassemblés par filtration, lavés avec de l'eau (10 ml x 2) et puis séchés sur du pentoxyde de phosphore pour donner une poudre jaune (6,55 g) de 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylate de n-butyle
(isomère syn).
<EMI ID=203.1>
6,51 (1H, t, J=4Hz), 6,73 (1H, s), 7,18 (2H, s), 9,60 (1H, d, J=8Hz).
EXEMPLE 19
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celles des exemples 17 et 18.
<EMI ID=204.1>
céphem-4-carboxylate de n-hexyle (isomère syn).
IR (Nujol) : 3500, 3250, 3100, 3000-2200, 1780,
<EMI ID=205.1>
1,90 (8H, large), 3,65 (2H,'d, J=4Hz), 3,90
(3H, s), 4,23 (2H, t, J=6Hz), 5,17 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,57 (1H, t, J=4Hz), 6,8U (1H, s), 7,23 (2H, s), 9,67
(1H, d, J=8Hz)
<EMI ID=206.1> céphem-4-carboxylate de n-octyle (isomère syn)
IR (Nujol) : 3500, 3260, 3100, 3000-2200, 1780,
<EMI ID=207.1>
3,90 (3H, s), 4,23 (2H, t, J=6Hz), 5,17 (1H, d,J=5Hz), 5,90 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,58
(1H, t, J=4Hz), 6,80 (1H, s), 7,23 (2H, s), 9,67 (1H, d, J=8Hz)
<EMI ID=208.1>
céphem-4-carboxylate de n-décyle (isomère syn)
IR (Nujol) : 3500, 3260, 3100, 3000-2000, 1780,
<EMI ID=209.1>
1,83 (16H, large), 3,63 (2H, d, J.=4Hz), 3,87 (3H, s), 4,20 (2H, t, J=6Hz), 5,15
(1H, d, J=SHz), 5,87 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz),
<EMI ID=210.1>
6,74 (1H, s), 7,0-8,6 (6H, m), 9,59 (1H, d, J=8Hz)
<EMI ID=211.1>
(10H, m), 4,0 (3H, s), 5,05 (1H, d, J=5Hz), 5,1-5,4 (1H, m), 5,75 (2H, large s), 6,07
<EMI ID=212.1> <EMI ID=213.1>
(10H, m), 4,05 (3H, s), 5,05 (1H, d, J=5Hz), 5,27 (lH,m), 5,6 (2H,large s), 6,05 (1H,
q, J=5Hz, 9Hz), 6,47-6,67 (1H, m), 6,78
(1H, s), 7,70 (1H, d, J=9Hz)
<EMI ID=214.1>
(3H , m), 6,52 (lH,large s), 6,71 (1H, s), 7,97 (1H, d, J=8Hz)
(8) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-
<EMI ID=215.1>
(4H, m), 3,4-3,7 (2H, m), 4,05 (3H, s), 4,15-4,50 (4H, m), 5,10 (1H, d, J=5Hz), 5,2-5,8 (3H,m), 6,10 (1H, q, J=5Hz , 8Hz), 6,5-6,7 (lH,m), 6,76 (1H, s), 7,93 (1H, d, J=8Hz)
<EMI ID=216.1>
céphem-4-carboxylate de 4-nitrobenzyloxycarboxyméthyle (isomère syn).
<EMI ID=217.1>
4,83 (2H, s), 5,05 (1H, d, J=5Hz), 5,28
(2H, s), 5,75 (2H, large s), 6,06 (1H, q,
<EMI ID=218.1>
(1H, s), 7,48 (2H, d, J=9Hz), 7,93 (1H, d, J=8Hz), 8,20 (2H, d, J=9Hz).
<EMI ID=219.1>
céphem-4-carboxylate de 5-(4-nitrobenzyloxycarbonyl) pentyle (isomère syn).
<EMI ID=220.1>
5,17 (2H, s), 5,73 (2H, large s), 6,05 (1H, q, J=9Hz, 5Hz), 6,4-6,6 (1H, m), 6,70 (1H,
<EMI ID=221.1>
J=6Hz), 3,4-3,6 (2H, m), 4,0 (3H, s), 4,3
(2H, t, J=6Hz), 5,02 (1H, d, J=5Hz), 5,18
(2H, s), 5,63 (2H, large s), 6,03 (1H, q,.
J=9Hz , 5Hz), 6,52 (1H, q, J=6Hz, 4Hz),
<EMI ID=222.1>
(1H, d, J=9Hz), 8,13 (2H, d, J=8Hz)
(12) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-
<EMI ID=223.1>
5,17 (1H, m), 5,80 (1H, m), 6,60 (1H, m), <EMI ID=224.1>
céphem-4-carboxylate de 5-carboxypentyle (isomère syn), p.f. 120 à 140[deg.]C.
<EMI ID=225.1>
6,5 (1H, t, J=4Hz), 6,72 (1H, s), 7,15
(2H, large s), 9,57 (1H, d, J=8Hz)
<EMI ID=226.1>
3-céphem-4-carboxylate de 3-carboxypropyle (isomère syn).
IR (Nujol) : 3400 (épaulement) 3280, 3170,
<EMI ID=227.1>
(2H, t, J=6Hz), 3,66 (2H, large d, J=4Hz), 3,90 (3H,s), 4,26 (2H, t, J=6Hz), 5,17
<EMI ID=228.1>
6,60 (1H, t, J=4Hz), 6,80 (1H, s), 7,20
(2H,large s), 9,70 (1H, d, J=8Hz)
<EMI ID=229.1>
syn). p.f. 145 à 154[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=230.1>
(2H, quintet, J=6Hz), 3,67 (2H, m), 3,87
(3H, s), 4,95 (1H, m), 5,13 (1H, d, J=5Hz),
<EMI ID=231.1> le (isomère syn).
IR (Nujol) : 3410. 3300, 1775, 1745, 1670,
1620 cm-<1> <EMI ID=232.1>
3-céphem-4-carboxylate de carboxyméthyle (isomère syn).
IR (Nujol) : 3600, 3410, 3260, 1770, 1720,
<EMI ID=233.1>
6,87 (2H, m), 6,75 (1H, s), 7,2 (2H, large s), 9,60 (1H, d, J=8Hz). Préparation 6
Du chlorure de p-toluènesulfonyle (1,2 g) a été
<EMI ID=234.1>
dant 7 minutes. Le mélange réactionnel a été agité entre 0 et 5[deg.]C pendant 2 heures et à la température ambiante toute la nuit. La solution résultante a été déversée dans de l'eau et de la glace (50 ml) et extraite avec de l'acétate d'éthyle (40 ml). L'extrait a été lavé avec de l'acide chlorhydrique dilué (20 ml) et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (20 ml), tour à tour, et séché sur
du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été évaporé sous pression réduite pour donner une huile (920 mg) de p-
<EMI ID=235.1>
s), 3,2-3,75 (7H, m), 3,83-4,30 (2H,m), 7,27 (2H, d, J=8Hz), 7,75 (2H, d, J=8Hz). Préparation 7
<EMI ID=236.1>
<EMI ID=237.1>
ture ambiante et chauffé au reflux pendant 11 heures. Le mé- <EMI ID=238.1>
lange résultant a été évaporé sous pression réduite, et le résidu a été dissous dans un mélange d'eau (20 ml) et d'éther diéthylique (10 ml). La solution aqueuse a été séparée et extraite avec de l'éther diéthylique, et puis la couche organique et l'extrait ont été combinés. La solution organique a été lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium deux fois, et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été évaporé sous
<EMI ID=239.1>
m).
EXEMPLE 20
A une solution agitée d'iodure de 2,3-di-n-octyl.oxy-1-propyle (529 mg) dans du diméthylsulfoxyde (14 'ni), on a ajouté de l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, <EMI ID=240.1> sé dans de l'eau et de la glace (200 ml), réglé à un pH de 8 avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et extrait avec de l'acétate d'éthyle (140 ml). L'extrait a été lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (50 ml) et séché sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été évaporé sous pression réduite. Après lavage du résidu avec du n-hexane (8 ml), le résidu a été trituré avec de l'éther de pétrole et puis les précipités ont été rassemblés par filtration pour donner du 7-[2-(2-
<EMI ID=241.1>
carboxylate de 2,3-di-n-octyloxypropyle (isomère syn, 160 mg), p.f. 75 à 78[deg.]C.
IR (Nujol) : 3400 (épaulement), 3300, 3200 (�pau-
<EMI ID=242.1> 5,03 (1H, d, J=6Hz), 5,4-6,2 (3H, m), 6,4-6,65 (1H, m), 6,72 (1H, s),
<EMI ID=243.1>
A une solution Froide du composé précédent dans l'acétate d'éthyle, on a ajouté goutte à goutte de l'acide chlorhydrique en agitant le mélange, puis les précipités ont été recueillis par filtration de façon à donner du chlorhydrate de 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino-
<EMI ID=244.1>
pyle (isomère syn).
<EMI ID=245.1>
do]-2-céphem-4-carboxylate de 2-isopropoxy-l-isopropoxyméthyléthyle (isomère syn).
IR (Nujol) : 3500, 3250, 1775, 1745 (épaulement),
<EMI ID=246.1>
m), 7,18 (1H, s), 7,95 (1H, d, J=9Hz), 8,53 (1H, s),
11,8 (1H, large s)
(2) 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétami-
<EMI ID=247.1>
méthyléthyle (isomère syn).
IR (Nujol) : 3500, 3300, 3250, 1775, 1750
<EMI ID=248.1>
J=5Hz), 4,05 (3H,s), 4,9-5,3
(2H, m), 5,35 (1H, d, J=4Hz), 5,8-6,1 (2H, m), 6,3-6,6 (1H, m), 7,3 (1H, s), 8,0 (1H, d, J=9Hz), 8,7 (1H, s), 11,8 (1H,
<EMI ID=249.1>
<EMI ID=250.1>
cm
(4) 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétami-
do]-3-céphem-4-carboxylate de 2-t-butoxy-l-t-butoxyméthyléthyle (isomère syn).
<EMI ID=251.1>
<EMI ID=252.1>
(isomère syn).
IR (Nujol) : 3400, 3300, 3200 (épaulement),1775,
1725, 1675 cm-<1> EXEMPLE 21
<EMI ID=253.1>
a été agité entre 0 et 5[deg.]C pendant 4 heures et puis on l'a laissé reposer à la même température toute la nuit. Le mélange résultant a été déversé dans de l'eau et de la glace (500 ml) et l'extrait avec de l'acétate d'éthyle (450 ml). De l'eau et de la glace (70 ml) ont été ajoutées à l'extrait et puis la solution a été réglée à un pH de 2 à 3 avec de l'acide sulfurique à 20 %.La couche organique a été séparée et lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (200 ml) et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, tour à tour. La solution a été séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été évaporé sous pression réduite.
Le résidu a été soumis à la chromatographie sur colonne sur du gel de silice avec un mélange de chloroforme et d'acétone (3 : l).L'éluat a été concentré sous pression réduite pour donner du 7-[2-(2-formamidothia-
<EMI ID=254.1>
7,23 (1H, s), 7,87 (1H, d, J=8Hz), 8,5 (1H, s).
EXEMPLE 22
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle des exemples 20 et 21.
<EMI ID=255.1>
méthyléthyle (isomère syn)
IR (Nujol) : 3400, 3300, 3200, 1775, 1725,.
<EMI ID=256.1>
A une solution froide du composé précédent dans l'acétate d'éthyle, on a ajouté goutte à goutte de �'acide chlorhydrique en agitant le mélange, puis les précipités ont été recueillis par filtration de façon à donner du chlorhydrate de 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-
<EMI ID=257.1>
poxy-1-isopropoxyméthyléthyle (isomère syn).
<EMI ID=258.1>
éthyle (isomère syn).
IR (Nujol) : 3400, 3300, 3200, 1775, 1725, 1670
<EMI ID=259.1>
EXEMPLE 23
Une solution d'acide m-chloroperbenzoïque (pureté
<EMI ID=260.1>
4-carboxylate de 2-isopropoxy-l-isopropoxyméthyléthyle
(isomère syn, 7,5 g) dans du chlorure de méthylène (75 ml) entre 2 et 5[deg.]C pendant 25 minutes, et agitée entre 0 et 5[deg.]C pendant 20 minutes. Du sulfure de diméthyle (1 ml) a été ajouté au mélange résultant. Le mélange résultant a
<EMI ID=261.1>
dium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, tour à tour. Après- séchage de la solution sur du sulfate de magnésium anhydre, le solvant a été évaporé sous pression réduite. Le résidu a été trituré avec de l'éther diéthylique (100 ml), et puis les précipités'ont été rassemblés par filtration, pour donner du 1-oxyde de 7-[2-
<EMI ID=262.1>
phem-4-carboxylate de 2-isopropoxy-l-isopropoxyméthyléthy-
<EMI ID=263.1>
3,83 (8H, m), 3,93 (3H, s), 4,7 (1H, d, J=5Hz), 5,2 (1H, m), 6,05-6,50 (2H, m), 7,25
<EMI ID=264.1>
8,50 (1H, s), 11,6 (1H, large s)
EXEMPLE 24
Le composé suivant a été obtenu d'une manière semblable à celle de l'exemple 23.
<EMI ID=265.1>
acétamido]-3-céphem-4-carboxylate de 2-n-butoxy-l-tbutoxyméthyléthyle (isomère syn).
IR (Nujol) : 3500, 3320, 3240, 1790, 1720, 1690
<EMI ID=266.1>
3,9 (3H s), 4,75 (1H, d, J=4Hz), 5,1 (1H, m), 6,2 (1H, q, J=8Hz, 4Hz), 6,35 (1H, m)', 7,3 (1H, s), 8,35 (1H, d, J=8Hz), 8,5 (lH,s).
EXEMPLE 25
<EMI ID=267.1>
mère syn, 6,5 g) et d'iodure de sodium (5 g) dans de l'acétone sèche (130 ml), on a ajouté goutte à goutte de l'anhydride trifluoroacétique (7 g) à -2[deg.]C pendant 16 minutes,
et on a agité entre 0 et 5[deg.]C pendant 1,2 heure. Le mélange résultant a été déversé dans de l'eau et de la glace (650 ml), et puis extrait avec de l'acétate d'éthyle (200 ml). L'extrait a été lavé avec une solution aqueuse de sulfite
de sodium(50 ml) et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (50 ml), tour à tour. La solution a été séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été évaporé sous pression réduite et le résidu a été trituré avec de l'éther diéthylique (100 ml). Les précipités ont été rassem-
<EMI ID=268.1>
de 2-isopropoxy-l-isopropoxyméthyléthyle (isomère syn, 5,6 g).
IR (Nujol) : 3500, 3220, 1785, 1725, 1680, 1660
-1 cm
<EMI ID=269.1> 3,85 (8H, m), 3,97 (3H, s), 5,03-5,37
(2H, m), 5,8-6,2 (1H, m), 6,6 (1H, m), 7,23 (1H, s), 7,92 (1H, d, J=8Hz), 8,57 (1H, s)
EXEMPLE 26
Le composé suivant a été obtenu d'une manière semblable à celle de l'exemple 25.
<EMI ID=270.1>
de 2-éthoxy-l-éthoxyméthyléthyle (isomère syn, 2,85 g)
dans du méthanol (57 ml), on a ajouté lentement de l'acide chlorhydrique concentré (1,13 ml) à la température ambiante, et on a agité à la température ambiante pendant 3 heures.Le mélange résultant a été déversé dans de l'eau et de la glace (280 ml), réglé à un pH de 7 à 8 avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, et puis extrait avec de l'acétate d'éthyle (150 ml). L'extrait a été lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séché sur du sulfate de magnésium anhydre. Après que le solvant a été évaporé sous pression réduite, le résidu a été soumis à la chromatographie sur colonne sur du gel de silice avec un
<EMI ID=271.1>
IR (Nujol) : 3400, 3300, 3200 (épaulement), 1775,
1725, 1675 cm-<1> <EMI ID=272.1>
(10H, m), 4,0 (3H, s), 4,9-5,4
(2H, m), 5,65-6,15 (3H, m),
<EMI ID=273.1>
(1H, d, J=9Hz).
EXEMPLE 28
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de l'exemple 27.
<EMI ID=274.1>
3-céphem-4-carboxylate de 2-isopropoxy-1-isopropoxyméthyléthyle (isomère syn), p.f. 102 à 106[deg.]C.
<EMI ID=275.1>
J=9Hz).
EXEMPLE 29
Composé A 50 mg
Ethylcellulose 10 mg
Produit dit Migryol 812 1 ml
Le composé A [c'est-à-dire le 7-[2-(2-aminothiazol-
<EMI ID=276.1>
mis en suspension dans le produit dit Migryol 812 (marque déposée d'un produit fabriqué par la société dite Dynamit Nobel Chemicals) et dans de l'ethylcellulose pour produire la composition pour l'administration orale.
Les composés suivants ont été utilisés à la place du composé A [c'est-à-dire le 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2méthoxyiminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylate de 2-n-butoxy1-n-butoxyméthyléthyle (isomère syn)].
<EMI ID=277.1>
-3-céphem-4-carboxylate de 2-pyridylméthyle (isomère syn).
<EMI ID=278.1>
-3-céphem-4-carboxylate de 4-nitrobenzyloxycarbonylméthyle (isomère syn).
<EMI ID=279.1>
-3-céphem-4-carboxylate de 5-(4-nitrobenzyloxycarbonyl) ventile (isomère syn).
<EMI ID=280.1>
-3-céphem-4-carboxylate de 1-diphénylméthoxycarbonylpropyle (isomère syn).
<EMI ID=281.1>
do]- 3-céphem-4-carboxylate de 5-carboxypentyle
(isomère syn).
<EMI ID=282.1>
-3-céphem-4-carboxylate de carboxyméthyle (isomère syn).
<EMI ID=283.1>
Le mélange a été agité pendant 30 minutes à la température ambiante et déversé dans un mélange d'eau froide et d'acétate d'éthyle. La couche organique a été séparée et la couche aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les couches organiques ont été combinées, lavées avec de l'eau, séchées sur du sulfate de magnésium et évaporées à sec.Le résidu a été soumis à la chromatographie sur colonne sur du gel de silice (50 g) en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (3 : 2) en tant qu'éluant. Les éluats contenant un composé recherche ont été rassemblés et évaporés à sec pour donner du 7-[2-(2-aminothiazol-4-
<EMI ID=284.1>
120 à 125[deg.]C.(décomposition).
IR (Nujol) : 3450, 3370, 3150, 1790, 1760, 1680,
<EMI ID=285.1>
(3H, d, J=5Hz), 3,4-3,9 (2H,m), 3,85 (3H, s), 4,5-5,1 (1H, m), 5,13 (1H, d, J=5Hz), 5,87 (1H, 2d, J=5Hz, 8Hz), 6,5-6,8 (2H,m),
<EMI ID=286.1>
EXEMPLE 31
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de -l'exemple 30.
<EMI ID=287.1> céphem-4-carboxylate de 1-éthoxycarbonyloxyéthyle (isomère syn), p.f. 120 à 130[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=288.1>
(1H, t, J=3,5Hz), 6,71 (1H, s), 6,80 (1H, q, J=5,5Hz), 7,15 (2H, s), 9,53 (1H, d, J=8Hz).
<EMI ID=289.1>
céphem-4-carboxylate de 3-phtalidyle (isomère syn), p.f. 200 à 205[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=290.1>
mère syn), p.f. 133 à 137[deg.]C (décomposition)
IR (Nujol) : 3420, 3310, 1770, 1750, 1730,
<EMI ID=291.1>
3,6 (2H, m), 3,86 (3H, s), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 5,6-6,0 (3H, m), 6,5-6,7 (1H, m), 6,72 (1H, s), 7,18 (2H,large s), 9,54 (1H, d, J=9Hz).
<EMI ID=292.1>
le (isomère syn).
IR (Nujol) : 3400, 3300, 1770, 1745, 1670,
<EMI ID=293.1>
R.M.N. (CDC13,6) : 0,9-2,0 (l3H,m) 3,5-3,7 (2H,m),
4,00 (3H, s), 5,03 (1H, d, J=5Hz), 5,87
<EMI ID=294.1>
9Hz),6,6-6,8 (lH,m),6,67 (lH,s),8,07 (lH,d,J=9Hz).
A une solution froide du composé précédent dans l'acétate d'éthyle, on a ajouté goutte à goutte de l'acide chlorhydrique en agitant le mélange, puis les précipités ont été recueillis par filtration de façon à donner du chlorhydrate de 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylate de 1-isopropoxycarbonylo-
<EMI ID=295.1>
EXEMPLE 31
A une solution de 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-mé-
<EMI ID=296.1>
ajouté du carbonate d'éthyle 1-iodoéthyle (4 g) et le mélange est agité pendant 10 minutes à la température ambiante. Le mélange réactionnel est versé dans un mélange. d'eau froide (150 ml) et d'acétate d'éthyle, et la couche organique séparée. La couche aqueuse est extraite avec l'acétate d'éthyle et les extraits combinés sont lavés avec
<EMI ID=297.1>
sous pression réduite et soumise à une chromatographie sur
<EMI ID=298.1>
invention sont recueillis et évaporés jusqu'à siccité pour donner des précipités amorphes de 1-éthoxycarbonyloxyéthyl
<EMI ID=299.1>
phem-4-carboxylate (isomère syn, 0,9 g), p.f. 120 à 130[deg.]C
(décomposition).
A une solution froide du composé précédent dans l'acétate d'éthyle, on a ajouté goutte à goutte de l'acide chlorhydrique en agitant le mélange, puis les précipités ont été recueillis par filtration de façon à donner du
<EMI ID=300.1>
noyloxyméthyle (isomère syn).
EXEMPLE 32
<EMI ID=301.1>
dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle (chacun en quantité de 200 ml) avec agitation. La solution organique
<EMI ID=302.1>
carbonate de sodium et puis avec de l'eau, suivi du séchage sur du sulfate de magnésium. La solution résultante a
<EMI ID=303.1>
6,17 (1H, t, J=7Hz), 6,62 (1H, m), 6,75
(1H, s), 7,63-8,25 (4H, m), 9,60 (1H, d, J=8Hz).
EXEMPLE 33
<EMI ID=304.1>
3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) avec du 2-n-dodécyloxy-1-n-dodécyloxyméthyléthanol en présence de chlorure
<EMI ID=305.1>
<EMI ID=306.1>
<EMI ID=307.1>
EXEMPLE 34
Les composes suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle des exemples 17 et 18.
(1) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-
3-céphem-4-carboxylate de 1-isopropoxycarbonyloxyéthyle (isomère syn).
IR (Nujol) : 3450, 3370, 3150, 1790, 1760,
<EMI ID=308.1>
A une solution froide du composé précédent dans l'acétate d'éthyle, on a ajouté goutte à goutte de l'acide chlorhydrique en agitant le mélange, puis les précipités ont été recueillis par filtration de façon à
<EMI ID=309.1>
méthoxyiminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylate de 1-isopropoxycarbonyloxyéthyle (isomère syn).
<EMI ID=310.1>
3-céphem-4-carboxylate de 1-(2-azidoéthoxycarbonyloxy) éthyle (isomère syn), p.f. 100 à 110[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=311.1>
céphem-4-carboxylate de 1-éthoxycarbonyloxyéthyle
(isomère syn), p.f. 120 à 130[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=312.1>
3-céphem-4-carboxylate de 3-phtalidyle (isomère syn), p.f. 200 à 205[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=313.1> 5,12 (1H, d, J=4,5Hz), 5,80 (1H, dd, J=4,5Hz, 7,5Hz), 6,65 (1H, m), 6,68 (1H, s), 7,56,
<EMI ID=314.1>
(6) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-
3-céphem-4-carboxylate de tétradécanoyloxyméthyle
(isomère syn), p.f. 133 à 137[deg.]C (décomposition).
IR (Nujol) : 3420, 3310, 1770, 1750, 1730,
<EMI ID=315.1>
(2H,m), 4,00 (3H, s), 5,03 (1H, d, J=5Hz), 5,87 (2H,s), 6,0 (2H, s), 6,03 (1H, ABq,
<EMI ID=316.1>
céphem-4-carboxylate de 2-(3-phtalidylidène)éthyle
(isomère syn)
<EMI ID=317.1>
EXEMPLE 35
Les composés suivants ont été utilisés à la place du composé A dans l'exemple 29.
<EMI ID=318.1>
xy)éthyle (isomère syn) (3) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-
céphem-4-carboxylate de 1-benzoyloxyéthyle (isomère oyn)
<EMI ID=319.1>
3-céphem-4-carboxylate de 1-éthoxycarbonyloxyéthyle
(isomère syn)
<EMI ID=320.1>
3-céphem-4-carboxylate de tétradécanoyloxyméthyle
(isomère syn)
<EMI ID=321.1>
3-céphem-4-carboxylate de 2,3-diméthylpentanoyloxyméthyle (isomère syn)
<EMI ID=322.1>
3-céphem-4-carboxylate de 2-(3-phtalidylidèné)éthyle
(isomère syn).
La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de modifications et de varian-
<EMI ID=323.1>
REVENDICATIONS
1 - Isomère syn répondant à la formule .
<EMI ID=324.1>
où R <1> est un groupe amino ou amine protégé; R2 est un groupe dialcanoyloxyalkyle inférieur, le groupe alkyle ayant un
ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes hydroxy, hydroxy protégé, alcoxy, carboxy, carboxy protégé, cycloalkylcarbonyloxy et hétérocycliques,un groupe alcoxy
(inférieur)carbonyloxyalkyle inférieur; un groupe azidoalcoxy(inférieur)carbonyloxyalkyle inférieur; un groupe aroy-
<EMI ID=325.1>
alkyle inférieur; le groupe phtalidyle ou un groupe phtalidylidènealkyle inférieur; R est un groupe alkyle inférieur, Y est un groupe thio (-S-) ou sulfinyle (-SO-),
et la ligne en pointillé représente le noyau de 2- ou 3céphem et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.