DK150514B - Fremgangsmaade til fremstilling af et penicillin eller cephalosporin - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af et penicillin eller cephalosporin Download PDF

Info

Publication number
DK150514B
DK150514B DK093774AA DK93774A DK150514B DK 150514 B DK150514 B DK 150514B DK 093774A A DK093774A A DK 093774AA DK 93774 A DK93774 A DK 93774A DK 150514 B DK150514 B DK 150514B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
acid
solution
oxazolidinone
compound
mol
Prior art date
Application number
DK093774AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK150514C (da
Inventor
Antonio Luis Palomo Coll
Original Assignee
Gema Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gema Sa filed Critical Gema Sa
Publication of DK150514B publication Critical patent/DK150514B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK150514C publication Critical patent/DK150514C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/12—Organo silicon halides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1896—Compounds having one or more Si-O-acyl linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

150514
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af et penicillin eller cephalosporin, som er ejendommelig ved, at en 2-oxazolidinon med den almene formel 1 /r2
^CH-CH
I I
O N-H (A)
XT
II
o 1 2 hvori R og R er hydrogen, arylgrupper eller alkylgrupper med 1-3
1505 1A
2 carbonatomer, omsættes med en chlorsilanforbindelse med den almene formel /r3
Cl - Si-R4 (B) XR5 3 4 5 hvori R og R er alkylgrupper med 1-3 carbonatomer, og R er en alkyl= gruppe eller chlor, i nærværelse af et hydrogenchloridfjernende middel i form af en tertiær organisk base, til opnåelse af en forbindelse med den almene formel R\ /r2
ci Γ A
0· ISi— Si—R (C) c XT?5
II R
o hvori R1, R2, R3, R4 og R5 har den ovenfor anførte betydning, hvilken forbindelse (C) omsættes med 6-aminopenicillansyre, 7-aminocephalo= sporansyre eller 7-aminodesacetoxycephalosporansyre til opnåelse af en opløsning med en sammensætning angivet ved hjælp af følgende almene formler henholdsvis R1 R2 XCH-c/ H2N"r-/CH3 II I X (D) O /N-H + 1 1 / CH, C-N\ / 3 J T 3
° 1 /K
COOSi^- έ£
^R
eller < / CH-CH H2N\ i 1 i—i Ί 0 N - H + · C' /C__N CHo00CCH_ (D') 11 0^ X 2 3 . R3 COOSi^R4 3 150514 eller R1 R2 / H0N. /S\ CH-CH 2 \-S \ I I (D") λ N-H + / f* tj \' j:— ca3 li I 3 O R3 COOSi—R* \r5 1 2 3 4 5 hvori R , R , R , R og R har de ovenfor anførte betydninger, hvorpå opløsningen (D), (D *) eller (D") omsættes med en aktiveret carboxyl= syre til opnåelse af et N-acylderivat, som . derpå ved behandling med vand eller en alkohol omdannes til et penicillin eller cephalosporin.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser 6(acylamid6)penicillan-, 7(acylamido)cephalosporan- og 7(acyl-amido)desacetoxycephalosporansyre er interessante som følge af deres værdi som terapeutiske midler · i lægemidler, som suppleringsstoffer i dyrefødere og som industrielle mellemprodukter.
Af den begrænsede gruppe silyleringsmidler har den kendte teknik fortrinsvis været baseret på hexamethyldisilazan, Birkofer (Chem. Abstr. 59, 2826 - 1963), og på N-trimethylsilyldiethylamin, Ruhlman. Den væsentligste ulempe ved disse forbindelser består i den relativt høje behandlingstemperatur, som 6-APA underkastes, hvilket er delvis nødvendigt til forskydning af balancen ved fra mediet at fjerne de basiske forbindelser, som dannes., såsom ammoniak og dialkylaminer., og -delvis tvunget, fordi disse materialer reagerer intenst med acyleringsmidler. Denne omstændighed nødvendiggør også isolering af silylesteren af 6-APA. · Det faktum, -at temperaturer op til 150°C .er nødvendige, medfører en begrænsning i anvendelsen af opløsningsmidler ved silylerings-reaktionen og derfor en mere kompliceret behandling, til tider baseret på anvendelse af et overskud af silyleringsmiddel som medium, hvori omdannelsen finder sted, og derefter udførelse af opløsning i det ønskede opløsningsmiddel. Trialkylchlorsilanerne har en ulempe, som svarer til ulempen ved Ν,Ν1-alkylsilyldiphenylurinstof, hvilken ulempe 4 150514 består i, at de danner bundfald, som aflejres på produktet, hvoraf man ønsker at opnå silylesteren, og at det aktive areal formindskes og derved forårsager forlængede behandlingstider, som er vigtige indenfor fremgangsmådens teknologi. Med hensyn til kvaliteten og renheden af opløsningerne giver hydrochloridet af den tertiære base, som resulterer fra indvirkningen af chlorsilanet på 6-APA i nærværelse af f.eks. triethylamin, anledning til mere eller mindre farvede forbindelser i overensstemmelse med driftstid og -temperatur. Noget lignende sker med 7-aniinocephalosporansyre (7-ACA) og kraftigere med 7-aminodesacet= oxycephalosporansyre (7-ADCA), der er praktisk taget uopløselig i alle sædvanlige organiske opløsningsmidler i nærværelse af et overskud af organiske baser, når den har en høj renhed.
De ovennævnte vanskeligheder og ulemper er blevet overvundet ved hjælp af .de hidtil ukendte 3-alkylsilyl-2-oxa2;olidinoner, der under moderate betingelser muliggør fremstilling af silylestere af 6-APA, 7-ACA og 7-ADCA i mange forskellige organiske opløsningsmidler, såvel protiske som aprotiske opløsningsmidler, og med lav dielektricitetskonstant, hvilke opløsningsmidler alle er kendte for fagmanden på området.
Fremgangsmåden til fremstilling af silyleringsmidleme repræsenteret ved den i det foregående angivne almene formel (C) udføres ved, at man omsætter eri 2-oxazolidinon med en trialkyl chlorsilan eller dialkyl-dichlorsilan i nærværelse af tertiære organiske baser. Den generelle fremgangsmåde uddybes specielt i tilfælde af 3-trimethylsilyl-2-oxa-zolidinbni hvilken forbindelse betegnes ved hjælp af initialerne TMSO, hvor trimethylsilylgruppen hetegnes med TMS.
TMS og CMSO .(3--chlordimethylsilyl-2-oxazolidinoh) fremstilles ved omsætning af 2-oxazolidinon (a) og (b) trimethylchlorsilan eller dime-thyldichlorsilan i nærværelse af tertiære baser, såsom triethylamin, n-ethylpiperidin, quinolin og picoliner som typiske eksempler, som fastlægger den syre, som danner de tilsvarende hydrochlorider, i overensstemmelse med følgende reaktionsskema: 1505 14 5 /CIi3 (C1) (a) O N-H + Cl - Sl·— CH, (b) 'X.
CH3 (-H Cl)
Y
.CH3 (Cl) (I) Ο N - Sl·——CH-, \c/ \ 3 S CH3 0 hvilket reaktionsskema følges i et passende medium, der består af et organisk opløsningsmiddel, som fortrinsvis karakteriseres ved den lavere opløselighed af hydrochloriderne og af den tertiære base, og i hvilket komponenterne (a) og (b) og silylforbindelsen (I) er letopløselige.
Ved fremstillingen af disse hidtil ukendte silyleringsmidler benyttes billige, i vidt omfang producerede råmaterialer, nemlig trimethylchlor= silan, dimethyldichlorsilan og 2-oxazolidinon, som hensigtsmæssigt kan opnås fra monoethanolamin og urinstof, og ligeledes de tertiære aminer, som let genvindes fra hydrochloriderne og genanvendes i processen.
Omsætningen mellem oxazolidinon og en halotrialkylsilan, f.eks. trime-thylchlorsilan, udføres under moderate betingelser fra stuetemperatur til åO°C, hvor lave temperaturer foretrækkes i tilfælde af dimethyldichlorsilan, og hvor halogenet fjernes med en tertiær base. Med henblik herpå fremstilles en opløsning af 2-oxazolidinon og trimethylchlorsilan, f.eks. i 1,2-dichlorethan, og der tilsættes de mindste mængder triethyl= amin, som defineres af omsætningens støkiometri. Hydrochloridet af den tertiære base udfælder næsten øjeblikkelig og fjernes ved filtrering.
Såvel 3-trimethylsilyl-2-oxazolidinon (TMSO) og 3-chlordimethylsilyl- 2-oxazolidinon (CMSO) har vist sig at være fortrinlige stoffer til fremstilling af silylestere af 6-APA, 7-ACA og 7-ADCA, hvor omsætningen til dannelse af estere foregår ved hjælp af basisk katalyse i overensstemmelse med følgende skema: 6 150514 I + H2N-R-C00H -> CH, (Cl)
/ J
O N-H + H^N-R-COO Si-CH0 II
2 \ 3 II ch3 0 hvor R betegner .penam-, cepham- eller cephem-strukturdelen, der angiver det bicykliske skelet, som er til stede i penicilliner og cephalosporin er i overensstemmelse med trivialnomenklaturen angivet af Bose og Manas (Synthesis of Penicillin Cephalosporin C and Analogues; Marcel Dekker, Inc., New York, 1969, p.2).
En vigtig fordel, som karakteriserer disse hidtil ukendte silylerings-midier,sammenlignet med de kendte forbindelser, består i, at der i reaktionsmediet frigøres en forbindelse, 2-oxazolidinon, som i modsætning til de sædvanlige stoffer ikke generer, eftersom den forbliver i opløsning uden at påvirke balancen, men forbindelsen har også vist sig gunstig ved acyleringen af II til opnåelse af III, idet den forbedrede kvaliteten og udbyttet af omdannelsen til IV ved senere behandling med vand: ,ch3 (Cl) (III) R1 - CO - NH - R - COOSi^— CH^ (h2o) (r2-ch2oh)sch3
Y
(IV) R1 - CO - NH - R - COOH
Anvendelsen af disse silyleringsmidler karakteriseres ved frigørelsen af en 2-oxazolidinon i reaktionsmediet, hvilket produkt også frigøres, hvis midlet behandles med vand. Denne omstændighed gør det muligt let at karakterisere disse stoffer. Fordelen ved dette mellemprodukt, f. eks. 2-oxazolidinon, når der anvendes TMSO, består i dets lette omdannelse til aktive mellemprodukter, 3-acyl-2-oxazolidinonerne, når de benyttes som acyleringsmidler, syreanhydrider, syrechlorider eller andre aktive former for earboxylgruppen, idet omsætningen finder sted i overensstemmelse med følgende forenklede skema: 150514 7 l—i
(V) 0 N-H + R1 - COX
jj ^ (-H Cl) 0
I I ! +(11) I I
(VI) 0 N-C0-RX -► (III) + 0 N-H
N/
! II
0 o hvor (V) er 2-oxazolidinon, og (VI) er mellemproduktet 3-acyl-2-oxazo= lidinon, og X er en carboxylsyreaktiverende gruppe. Fjernelsen af hy-drogenchloridetj som frigøres til dannelse af (VI), udføres ved hjælp af de tertiære organiske baser eller i fravær af diase ved hjælp af stoffer, som har en regulerende virkning, såsom triethylaminpivalat, der sædvanligvis benyttes ved fremstilling af penicilliner og cephalo-sporiner. Tilstedeværelsen af disse mellemprodukter er beskrevet i nogle eksempler med henblik på at vise den særlige fordel ved 2-oxazo= lidinonen, der frigøres ved hjælp af de omhandlede hidtil ukendte sily-leringsmidler, der muliggør fremstillingen af de ovennævnte antibiotika.
Den særligt fordelagtige virkning af disse silyleringsmidler, f.eks. TMSO, viser sig i stoffets evne til at danne silylestere i nærværelse af katalytiske mængder af en tertiær base. Når der således benyttes 7-ADCA i methylenchlorid og opvarmes under tilbagesvaling (ca. HO°C), opnås et resultat i løbet af 30 minutter, medens dets ækvivalent med hexamethyldisilazan dannes i løbet af 2k—k8 timer. TMSO med 6-APA i methylenchlorid giver anledning til dannelsen af esteren på 5 minutter ved den ovennævnte temperatur.
Under de ovennævnte betingelser forårsager disse hidtil ukendte silyleringsmidler heller ikke epimerisation af penicilliner og cephalospori-ner. Dette er en meget vigtig kendsgerning, eftersom de epimere af disse antibiotika, som er beskrevet i litteraturen, ikke har nogen biologisk virkning og således bevirker et lavt udbytte af biologisk aktivt produkt. Dette er tilfældet med N,N-bis-(trimethylsilyl)acetamid, som det er vist af Gutowski (Tetrahedron Letters, 1779; 1970) og Vander- 8 150514 haeghe et al. (Tetrahedron Letters, 285, 1972). Epimerisation og sekundære dekomponerlngsreaktioner frembringes også, når tertiære organiske baser benyttes til aktivering af reaktionen ved indvirkning af varme, og når silyleringsmidlet er trimethylchlorsilan, hexamethyldisilazan eller trimethylsilyldiethylamin.
De ved hjælp af TMSO opnåede fordele og forbindelsens særlige opførsel muliggør opnåelse af resultater med dette silyleringsmiddel, som må betragtes som overraskende.
Eksempel 1 3-trimethylsilyl-2-oxazolidinon (TMSO)
Triethylamin (60 ml, Q,k2 mol) sættes til en opløsning af 2-oxazolidi= non (30,5 g, 0,35 mol) i methylethylketon ('500 ml). Opløsningen bratkøles i isvandbad under omrøring. I løbet af et tidsrum på 15 minutter tilføres gradvis trimethylchlorsilan (60 ml, 0,¥f mol), medens temperaturen styres til at ligge mellem 35 og ^0°0. Reaktionen fortsætter uden køling, men under omrøring, og temperaturen får lov til at falde. Efter tø minutter filtreres reaktionsvæsken til fraskillelse af tri= ethylaminhydrochloridet, som vaskes med en yderligere mængde methyl= ethylketon. Væskerne bringes sammen, opløsningsmidlet afdampes ved lav temperatur under opvarmning i et varmtvandsbad (^0°C) til opnåelse af en mere eller mindre lysebrun flydende olie, som blandes med n-heptan (50 ml) og filtreres til fjernelse af triethylaminhydrochloridresten. Udbyttet i råt produkt er praktisk taget kvantitativt.
Den nedre organiske fase dekanteres, destilleres først ved et moderat lavt tryk, n-heptanet opløses (^ 25$), og vakuumet intensiveres derefter. Dette resulterer i en farveløs væske svarende til TMSO (52,2 g, udbytte = 93,7$), med massefylde = 1,0^0 (20°) og kogepunkt =.97° (3,5 mm) .
Alkoholyse med methanol i methylenchlorid med fordampning af opløsningsmidlet resulterer i 1,593 g TMSO og 0,871 g 2-oxazolidinon. Beregnet 2-oxazolidinonmængde: 5^567$, fundet: 5^j6$, 9 150514
Eksempel 2 3-triethylsilyl-2-oxazolidinon (TESO)
Ved at følge det foregående eksempel, men hvor trimethylchlorsilan blev erstattet med triethylchlorsilan (63,3 g, 0,^2 mol), og hvor der blev arbejdet under lignende betingelser, opnås den i overskriften anførte forbindelse, som er en farveløs væske, der opnås i et lignende udbytte.
2- oxazolidinon, beregnet: ^2,82$, fundet: >+2,70#. Destillerer ved 100°C mellem 2 og ^ mm.
Eksempel 3 3- trimethylsilyl-5-me thyl- 2-oxazolidinon
Ved at følge eksempel 1, men hvor 2-oxazolidinon blev erstattet med 5-methyl-2-oxazolidinon (35?g, 0,35 mol), og hvor der blev arbejdet på lignende måde, opnåedes det rå produkt, som angivet i overskriften, i et praktisk taget kvantitativt udbytte og i form af en lysebrun væske. Methanolyse i methylenchlorid giver 5~methyl-2-oxazolidinon. Beregnet* 58,37$, fundet: 58,25$.
Eksempel *+ 5-pheny1-3-tri ethylsily1-2-oxazoli dinon
Dette eksempel udføres på lignende måde som eksempel 1, idet 2-oxazolidinon og trimethylchlorsilan erstattes af henholdsvis 5-phehyl-2-oxazo-lidinon (57,11 g, 0,35 mol) og triethylchlorsilan (63,3 g, 0,^2 mol).
Når først opløsningsmidlet er blevet fordampet, opnås råt 5-phenyl-3-triethylsilyl-2-oxazolidinon i et praktisk taget kvantitativt udbytte. Ved hjælp af methanolyse opnås 5-phenyl-2-oxazolidinon. Beregnet: 69,33$, fundet: 69,0%.
Eksempel 5 6(D(-)oc-azido-phenylacetamido)penicillansyre A) 3-tr3.methylsilyl-2-oxazolidinon, (TMS0), I.
15051Λ
En opløsning af 2-oxazolidinon (52,20 g, 0,6 mol) i 1,2-dichlorethan (650 ml) omrøres og køles i et isvandbad. Derpå tilsættes først trime-thylchlorsilan (107,0 ml, 0,8 mol) og derpå yderligere en opløsning af triethylamin (105,0 ml, 0,75 mol) i 1,2-dichlorethan (100 ml). Omsætningen er moderat exotherm, og temperaturen styres til mellem 25 og 30°C. Der omrøres godt i 60 minutter, og reaktionsblandingen holdes beskyttet mod omgivelsernes fugt. Derefter frafiltreres triethylamin= hydrochloridbundfaldet, og opløsningsmidlet afdampes fra filtratet ved reduceret tryk og ved H0°C. Ethylacetat sættes til koncentratet, og der filtreres til fraskillelse af rester af basehydrochloridet. Til slut fjernes opløsningsmidlet til opnåelse af 98)30 g af en gylden, gul væske i et praktisk taget kvantitativt udbytte.
Destillation ved formindsket tryk giver 95 g trimethylsilyl-2-oxazoli-dinon, som er en farveløs væske med d = 1,03 (18°) og kogepunkt 97° ved 3:5 mm. Forbindelsen er uopløselig i vand og n-heptan, men opløselig i de fleste sædvanlige opløsningsmidler.
Triethylaminhydrochlorid (9350 g) isoleres i et praktisk taget kvantitativt udbytte. Behandling med natriumhydroxid muliggør samtidig genvinding af den organiske base, og denne recirkuleres i processen.
B) Trimethylsilylester af 6-ÅPA, II.
6-APA (^2,80 g, 0,2 mol) suspenderes i methylenchlorid (500 ml) og TMS0 (4-1,2 ml, 0,26 mol), quinolin (23,5 ml, 0,2 mol) og triethylamin (10 ml) tilsættes under kraftig omrøring. Blandingen beskyttes mod • omgivelsernes fugt, og temperaturen styres til at være 35°C. Der opnås en praktisk taget farveløs opløsning efter 15 minutter. Omrøring fortsættes, indtil temperaturen når 20°C.
C) Trimethylsilylester af 6(D(-)oc-azido-phenylacetamido)penicillan= syre, III.
En blanding af D(-)ά-azidqphenyleddikesyre (0,2 mol), der er aktiveret med diite-tiiyKorndminiumdilorsifLfit (0,2 mol) i methylenchlorid i ctverensstemælse med fremgangsmåden beskrevet i litteraturen (A. L. Palqmo, "Afinidad", nr. 284, 151, 1971)) sættes langsomt over et tidsrum på 3o minutter til opløsning 5B, der er kølet til -15°C, hvortil quinolin (23,5 ml) forinden er blevet tilsat. Blandingen omrøres derefter i 120 minutter ved 0°C til opnåelse af en opløsning af III.
n 150514 D) 6-(D(-)a-azidophenylacetamido)penicillansyre, IV.
150 ml vand hældes under omrøring i den ovennævnte opløsning, som er gjort uklar med hydroehloridet af den tertiære hase, pH indstilles på 2.1 til 2,k med saltsyre, og den organiske fase dekanteres fra. Efter vaskning med vand og tørring med vandfrit natriumsulfat opnås en opløsning af forbindelsen som angivet i overskriften. Derefter tilsættes en opløsning af natrium 2-ethylhexanoat i methylisobutylketon (90 ml, k?fo), og blandingen fortyndes med n-heptan. Natriumsaltet af IV udfælder øjeblikkelig og isoleres ved hjælp af filtrering til opnåelse af det rå produkt (75 g? 9ty<>), der bekræftes ved hjælp af IR-spektrum, optisk aktivitet og bioforsøg (990 jig/mg).
Eksempel 6 7(D(-)a-azido-phenylaeetamido)desacetoxycephalosporansyre.
A) 3~trimethylsilyl-2-oxazolidinon, (TMSO), I.
En opløsning af trimethylchlorsilan (2lk,0 ml, 1,6 mol) i 1,2-dimethoxy= ethan (200 ml) sættes til en opløsning af 2-oxazolidinon (10k,tø g, 1.2 mol) og triethylamin (210 ml, 1,5 mol) i 1,2-dimethoxyethan, og der omrøres og bratkøles i et isvandbad. Blandingen omrøres derefter kraftigt i 60 minutter og beskyttes mod omgivelsernes fugtighed. Efter fjernelse af basehydrochloridet (185,0 g) ved hjælp af filtrering, af-dampes opløsningsmidlet ved reduceret tryk til opnåelse af 196,5 g af I, som destilleres under vakuum til opnåelse af en praktisk taget farveløs væske. ·
B) Trimethylsilylester af 7-ADCA, II
7-ADCA (*+2,80 g, 0,2 mol) suspenderes i methylenchlorid (500 ml) i quino-lin (*+6,0 ml, 0,k mol), TMSO (kl,2 ml, 0,26 mol), og dér tilsættes tri= ethylamin (10 ml). Operationen udføres i en tør atmosfære, og temperaturen styres til at være 35°C. Grundig omrøring opretholdes, og der fremstilles en opløsning på 30 minutter. I overensstemmelse med renheden og den krystallinske tilstand af 7-ADCA opnås der, hvis reaktionen udføres ved stuetemperatur, en opløsning efter mellem 60 og 120 minutter.
C) Trimethylsilylester af 7(D(-)a-azido-phenylacetamido)desacetoxy=
1S05U
cephalosporansyre, III.
En blanding af D(-)a-azidophenyleddikesyre, der er aktiveret som angivet i eksempel 5C, sættes langsomt og i løbet af et tidsrum på 30 minutter til opløsning 6B ved 0°C. Blandingen omrøres i 120 minutter ved stuetemperatur til opnåelse af en opløsning af III.
D) 7(D(-)a-azidophenylaeetamido)desacetoxycephalosporansyre, IV.
Den ovennævnte opløsning behandles på lignende måde som anført i eksempel 5D og giver 75 g natriumsalt (98$), hvilket blev bekræftet ved hjælp af IR-spektrum (beta-laetamkerne- og azidofunktion) samt bioforsøg (993 jig/mg).
Eksempel 7 7(D(-)a-amino-phenylacetamido)desacetoxycephalosporansyre.
A) 3-trimethylsilyl-2-oxazolidinon, (TMSO), I.
Der fremstilles en opløsning af 2-oxazolidinon i overensstemmelse med de mængder, som er anført i eksempel 5A, og dertil sættes først tri= ethylamin og derpå trimethylchlorsilan fortyndet i 1,2-diehlorethan.
Der fortsættes som beskrevet i eksempel 5A til isolation af 95?2 g I ved destillation ved formindsket tryk.
B) Trimethylsilylester af 7-ADCA, II.
En suspension af 7-ADCA (21,½ g, 0,1 mol) i methylenchlorid (150 ml), triethylamin (5 mi) og TMSO (25 ml) omrøres ved omgivelsernes temperatur og beskyttes mod fugt, hvorved der opnås en opløsning af II. Hvis der benyttes en større mængde triethylamin, afkortes fremstillingstiden for opløsningen.
C) Derivat af trimethylsilylesteren af 7(D(-)a-amino-phenylacetamido) desacetoxycephalosporansyre, III.
Den foregående opløsning udhældes langsomt over en blandet, i methylen= chlorid fremstillet anhydridopløsning af kaliumsaltet af N(l-methyl-2-ethoxy-vinyl)D(-)a-aminophenyleddikesyre (37,2½ g, 0,12 mol) og ethyl= chlorformiat (11,57 g3 0,12 mol) ved 0°C. Blandingen omrøres derpå i 90 minutter til opnåelse af en opløsning af III.
Λ 13 150514 D) 7(D(-)oc-amino-phenylacetamido)desaeetoxycephalosporansyre, IV.
Til den ovennævnte opløsning sættes l50 ml vand og saltsyre til et stabilt pH på 1,5-2,0. Vandfasen fradekanteres, pH indstilles på bt2 ved hjælp af en natriumhydroxidopløsning, og produktet fraskilles ved filtrering, vaskes med acetone og tørres til opnåelse af 30,^ g (83$) af forbindelsen med den i overskriften anførte benævnelse, som blev bekræftet ved hjælp af IR-spektrum, jodometrisk bestemte renhed (990 ug/mg) og optisk aktivitet.
ϋΰψ = + 1^357° (c = l,0/o, HC1 0,5N).
Eksempel 8 6(3^0-chlorphenyl-5-methyl-^-isoxazolylcarboxyamido)penicillansyre.
A) 3-trimethylsilyl-2-oxazolidinon, (TMS0), I.
Oxazolidinon (52,20 g, 0,6 mol) opløses i 1,2-dimethoxyethan (300 ml), og efter fortynding med ethylacetat (500 ml) tilsættes først trimethyl= chlorsilan (107,0 ml, 0,8 mol) og derefter N-ethylpiperidin (79j2 g, 0,7 mol) under god omrøring og temperaturstyring mod 30° ved hjælp af køling. Efter 60 minutter frafiltreres basehydrochloridet, og ethyl= acetatet destilleres ved reduceret tryk til opnåelse af 395 g opløsning af I. Destillation af opløsningsmidlet resulterer i 97j65 g silylerings-middel (TMS0).
B) Trimethylsilylester af 6-APA, II.
6-APA (*+2,80 g, 0,2 mol) suspenderes i opløsningen af I i 1,2-dimethoxy= ethan (200 g, under god omrøring. Der tilsættes 10 ml triethyl= amin. Efter 60 minutter ved omgivelsernes temperatur opnås en opløsning af 11= C) Trimethylsilylester af 6(3J0-chlorphenyl-5-methyl-1+-isoxazolylcarb= oxyamido)penicillansyre, III.
En yderligere opløsning af 3(2-0-chlorphenyl)-5-methyl-^t-isoxazolyl= carboxylsyre (0,2 mol) aktiveres i overensstemmelse med fremgangsmåden beskrevet i litteraturen (A.L. Palomo og E. Torrens, "Afinidad" nr. 290,
14 15Q5U
side 993, 1971)5 og triethylamin sættes langsomt til den foregående opløsning til fjernelse af saltsyren. pH styres til 5~6, og efter 60 minutters omrøring ved 0°C opnås en opløsning af III, der er uklar som følge af det udfældede hydrochlorid.
D) 6C3,0-chlorphenyl-5-methyl-li-isoxazolylcar'boxyamido)penicillansyre, IV.
Methylisohutylketon (250 ml) sættes til det ovennævnte materiale, bundfaldet fraskilles ved hjælp af filtrering, og der vaskes med vand (10 ml). Efter omrøring i 15 minutter tilsættes en b%ls opløsning af natrium- 2-ethylhexanoat i n-butanol, og blandingen lades henstå i 120 minutter. Natriumsaltet filtreres fra og vaskes med n-heptan.til opnåelse af forbindelsen med den i overskriften anføfte benævnelse (93,9 g) i et udbytte på 98,7$· Bekræftelse ved hjælp af IR-spektrum og jodo-metrisk beregning (953 jig/mg).
På lignende måde fremstilles natriumsaltet af 3(2,6-dichlorphenyl-5-methyl-1+-i soxazolylcarboxy amido) p enicillansyr e.
Eksempel 9 6(2,6-dimethoxybenzamido)p eni cillansyre.
A) 3~chlordimethylsilyl-2-oxazolidinon, (CMSO), I.
Til en opløsning af 2-oxazolidinon (10^,tø g, 1,2 mol) i 1,2-dimethoxy= ethan (500 ml) fortyndet med ethylacetat (500 ml), som er blevet omrørt og kølet i et kølebad, sættes yderligere en opløsning af dichlordime-thylsilan (156,7 ml, 1,3 mol) i ethylacetat (500 ml) og derefter tribu-tylamin (222,*f g, 1,2 mol), samtidig med at temperaturen styres til at være 0°C. Efter omrøring i 30 minutter filtreres tributylaminhydro= chloridet fra, og det mest flygtige opløsningsmiddel afdampes ved reduceret tryk. Den resulterende væske fortyndes med n-heptan (2000 ml), og efter henstand i 15 minutter fradekanteres den nedre fase til opnåelse af 215,0 g I i form af en gullig væske i et praktisk taget kvantitativt udbytte. Destillation ved reduceret tryk resulterer i en næsten farveløs væske.
B) Chlordimethylsilylester af 6-APA, II.
15 15051A
Der gås frem som i eksempel 5B, men TMSO erstattes af det som ovenfor anført fremstillede silyleringsmiddel CMSO, hvorved der opnås en opløsning af II.
C) Chlordimethylsilylester af 6(2,6-dimethoxybenzamido)penicillansyre.
2,6-dimethoxybenzosyre aktiveres på lignende måde som beskrevet i eksempel 5C, og som angivet i nævnte eksempel sættes den til en opløsning af esteren fremstillet som angivet i 9B, til opnåelse af en farveløs opløsning af III.
D) 6(2,6-dimethoxybenzamido)penicillansyrej IV.
Der gås frem som i 5B? og man opnår natriumsaltet af forbindelsen anført i overskriften i et lignende udbytte. Bekræftelse ved hjælp af IR-spektrum og jodometrisk beregning.
Eksempel 10 6(D(-)a-amino-p-hydroxyphenylacetamido)penicillansyre A) 3-trimethylsilyl-2-oxazolidinon, (TMSO), I.
Der gås frem som i eksempel 5A, men triethylaminen erstattes af den ækvivalente mængde quinolin. Som resultat opnås forbindelse I.
B) Trimethylsilylester af 6-APA, II.
Ved anvendelse af ovennævnte forbindelse og ved at gå frem på samme måde som i eksempel 5B opnås en opløsning af II.
C) Derivat af trimethylsilylesteren af 6(D(-)a-amino-p-hydroxyphenyl= acetamido)penicillansyre/ m.
Den ovennævnte opløsning sættes til en yderligere opløsning af blandet anhydrid fremstillet med D(-)a-amino-p-hydroxyphenyleddikesyre, ethyl= acetylacetat og pivaloylchlorid, idet der følges en fremgangsmåde svarende til i litteraturen (E. Dane og T. Dockner, Ber. 98, 789, 1965) beskrevne samt den procedure, som er givet i eksempel 7C, og som resultat opnås en opløsning af forbindelse III.
D) 6(D(-)a-amino-p-hydroxyphenylacetamido)penicillansyre, IV.
16 15051A
På lignende måde som den i eksempel 7D beskrevne isoleres forbindelsen anført i overskriften, hvilken forbindelse blev bekræftet ved hjælp af IR-spektrum, jo dometrisk beregning samt bioforsøg (975 ]ig/mg).
Hvis samme fremgangsmåde følges med D,La-amino-p-hydroxyphenyleddike-syre, opnås en blanding af den epimere af forbindelsen anført i overskriften.
Eksempel 11 7(a-hexamin-phenylacetamido)desacetoxycephalosporansyre ' A) 3-trimethylsilyl-2-oxazolidinon, (TMSO), I.
Der gås frem på samme måde som i eksempel 8a, men n-ethylpiperidinet erstattes med den ækvivalente mængde tripropylamin, og derefter fortsættes som anført i eksempel 1, hvorved der opnås et identisk udbytte af forbindelse I.
B) Trimethylsilylester af 7-ADCA, II..
Der gås frem.som beskrevet i eksempel 6B og under anvendelse af det ovennævnte silyleringsmiddel, hvorved der opnås en opløsning af II.
C) Trimethylsilylester af 7(oc-hexamin-phenylacetamido) desacetoxy= cephalo spor arj syre.
a-hexamin(urotropin)phenyleddikesyre blev fremstillet ved substitution af oc-chlorphenyleddikesyre ved hjælp af dens silylester fremstillet udfra syren og TMSO i nærværelse af triethylamin og behandling med urotropin, idet esteren derpå blev spaltet ved hjælp af 2-propanol.
a-hexaminphenyleddikesyre (31,07 g, 0,1 mol) sættes til methylenchlorid (.300 ml) og køles til 0°C'. Under omrøring tilsættes langsomt dimethyl= formiminium N,chlorid-chlorsulfit (0,1 mol). Efter henstand i 120 minutter udhældes denne blanding langsomt i en opløsning af II, som er fremstillet udfra -21,½ g 7-ADCA, ved en temperatur på 0°C og på lignende måde som anført i eksempel 6C, hvorved der opnås en opløsning af III.
D) 7(a-hexamin-phenylacetamido)desacetoxycephalosporansyre.
17 15051A
Den i det foregående som anført under C) opnåede opløsning filtreres, og derpå tilsættes 2-propanol (100 ml). Opløsningen omrøres i 30 minutter ved 0°C. Bundfaldet, som vaskes med n-heptan og tørres ved lav temperatur, giver den i overskriften anførte forbindelse (^5 g, 90$), som blev bekræftet ved hjælp af IR-spektrum og jodometrisk beregning.
Der gås frem som anført i eksempel 5D og tilsættes saltsyre til et stabilt pH på 1,5-2,0, den vandige opløsning fradekanteres, pH indstilles på og 7(a-amino-phenylacetamido)desacetoxycephalosporansyre (29,2 g, 82$) fælder ud.
På lignende måde og ved anvendelse af de enanthiomere af a-chlorphenyl= eddikesyre opnås de epimere af forbindelsen ifølge eksempel 11D efter vaskning enten med methanol og syre eller med vand og syre.
Eksempel 12 6(benzamido)penicillansyre E) 3-benzoyl-2-oxazolidinon, VI.
Til en opløsning af 2-oxazolidinon (M-,68 g, 0,05 mol) i l,2-dichlor= ethan (60 ml) sættes benzoylchlorid (5,6 ml, 0,05 mol) og triethylamin (7,0 ml, 0,05 mol) under omrøring ved stuetemperatur i 30 minutter. Opløsningen inddampes derpå ved reduceret tryk, og der tilsættes ethyl= acetat, hvorpå der filtreres til fjernelse af basehydrochloridet. Filtratet afdampes delvis og fortyndes med n-heptan, og det udfældede faste stof fjernes ved filtrering. Efter vaskning med vand og tørring opnås 3-benzoyl-2-oxazolidinon (5,9^ g 5 90$). Fra absolut ethanol krystalliserer forbindelsen i orangerøde skæl med smeltepunkt 166-170°C. En del af materialet giver i ethanol med en katalytisk mængde natrium= ethoxid ved stuetemperatur øjeblikkelig ethylbenzoat, og med anilin giver det benzanilid.
C) Trimethylsilylester af 6(benzamido)penicillansyre, III.
En opløsning af trimethylsilylester af 6-APA fremstilles i overensstemmelse med eksempel 5B (1/8 opløsning), og der tilsættes 3-benzoyl-2-oxazolidinon (3,3 g, 0,025 mol) under omrøring ved stuetemperatur i 30 minutter. Der opnås en opløsning af III.
18 150514 D) 6(benzamido)penicillansyre, IV.
Den ovennævnte opløsning, blandes med vand og omrøres} og pH indstilles på 2,0 med saltsyre. Den organiske fase fradekanteres, og efter at være blevet tørret med vandfrit natriumsulfat tilsættes der natrium 2-ethyl-hexanoat, hvorpå blandingen fortyndes med n-heptan (250 ml), og natrium= saltet af IV udfælder. Forbindelsen blev bekræftet ved hjælp af IR-spektrum og jodometrisk beregning (988 jig/mg), og der opnåedes et udbytte på 8,07 g svarende til 95$· . Eksempel 13 7(p-methoxy-benzamido)desacetoxycephalosporansyre E) 3-(p-methoxybenzoyl)-2-oxazolidinon, VI.
p-methoxybenzoylchlorid (8,53 gj 0,05 mol) sættes til en opløsning af 2-oxazolidinon (^,35 g? 0,05 mol) i 1,2-dimethoxyethan (35 ml), opløsningen bratkøles til 0°C, og der tilsættes beta-picolin (*+ ml) og n-ethylpiperidin (5j66 g). Efter omrøring af blandingen i 60 minutter ved samme temperatur fortyndes den med n-heptan (250 ml), og bundfaldet fjernes ved hjælp af filtrering. Det faste stof vaskes -med vand og tørres, hvorved opnås 10,50 g (95$)· Ved krystallisation fra ethanol fås smeltepunkt = 152-15^°0.
C) Trimethylsilylester af 7(p-methoxy-benzamido)desaceto:xycephalosporan= syre, III.
Til en opløsning af trimethylsilylester af 7-ADCA i methylenchlorid (indeholdende 0,025 mol) sættes forbindelse 13E (0,025 mol), og opløsningen omrøres i 60 minutter ved en temperatur på 30°C til opnåelse af en opløsning af III.
D) 7(p-methoxybenzamido)desacetoxycephalosporansyre, IV.
Den ovennævnte opløsning behandles på lignende måde som anført i eksempel 7D, og der opnås natriumsaltet af forbindelsen som anført i overskriften. Bekræftelse ved hjælp- af IR-spektrum.
Eksempel l^f 19 150514 7(p-ehlor-benzamido)cephalosporansyre E) 3-(p-chlorbenzoyl)-2-oxazolidinon, VI.
Der gås frem som i eksempel 13E, men 1,2-dimethoxyethan erstattes med methylenchlorid, p-methoxybenzoylchlorid erstattes med p-chlorbenzoyl= chlorid (8,75 g> 0,05 mol), og beta-picolinet med quinolin, hvorved opnås forbindelse lU-E (10,5 g, 93j6$). Ved krystallisation fra ethanol opnås smeltepunkt 162-165°C.
C) Trimethylsilylester af 7(p-ehlor-benzamido)cephalosporansyre, III.
Til en opløsning af trimethylsilylester af 7-ACA i methylenchlorid (indeholdende 0,025 mol) sættes forbindelse l*fE (0,025 mol), og blandingen omrøres i 60 minutter ved en temperatur på 20°C til opnåelse af en opløsning af III.
D) 7(p~chlorbenzamid)cephalosporansyre, IV.
Den ovennævnte opløsning?l^C behandles på lignende måde som anført i eksempel 5h til opnåelse af natriumsaltet af forbindelsen ifølge overskriften. Bekræftelse ved hjælp af IR-spektrum.
Eksempel 15 6(p-nitro-benzamido)penicillansyre E) 3-(p~nitrobenzoyl)-2-oxazolidinon, VI.
Der gås frem som anført i eksempel 13E, men p-methoxybenzoylchloridet erstattes med p-nitrobenzoylchlorid (9?27 g, 0,05 mol), og der opnås forbindelsen 15E (10,71 g? 90>3?O· Ved krystallisation fra ethanol fås smeltepunkt 233“235°C.
C) Trimethylsilylester af.6-(p-nitrobenzamido)penicillansyre, III.
Forbindelse 15E (0,025 mol) sættes til en opløsning af trimethylsilyl= esteren af 6-APA (indeholdende 0,025 mol), og opløsningen omrøres i 120 minutter ved omgivelsernes temperatur til opnåelse af en opløsning af III.

Claims (3)

1505 U D) 6-(p-nitrobenzamido)penicillansyre, IV. Den ovennævnte opløsning 15C behandles på lignende måde som anført i eksempel 5D til opnåelse af natriumsaltet af forbindelsen ifølge overskriften. Beskræftelse ved hjælp af IR-spektrum og jodometrisk beregning. Patentkrav.
1. Fremgangsmåde til fremstilling af et penicillin eller cephalo= sporin, kendetegnet ved, at en 2-oxazolidinon med den almene formel R\ /r2 ^CH-CIT I I (&) O N—H \ / C II o 1 2 hvori R og R er hydrogen, arylgrupper eller alkylgrupper med 1-3 carbonatomer, omsættes med en chlorsilanforbindelse med den almene formel R1 Cl - Si—R2 (B) V 4 5 hvori R og R ér alkylgrupper med 1-3 carbonatomer, og R er en al= 2 kylgruppe eller chlor,i nærværelse af et hydrogenchloridfjernende middel i form af en tertiær organisk base, til opnåelse af en forbindelse med den almene formel 150514 R\ /R2 ^ CH-CHX „3 i i y\ Ov N—Si——k (C) II R 0 hvori R1, R2, R3, r4 og R5 har den ovenfor anførte betydning, hvilken forbindelse (C) omsættes med 6-aminopenicillansyre, 7-aminocephalo= sporansyre eller 7-aminodesacetoxycephalosporansyre til opnåelse af en opløsning med en sammensætning angivet ved hjælp af følgende almene formler henholdsvis R1 .R2 H2«\_/=¾ 'Χ-CH X (D)
0 H-H + /=-CH3 X 0 7 r3 jl I x 4 o COOSi'——R ' ^R5 eller R1 2 """ch-car 1. c-s?-CH2OOCCH3 (D ) O N-H + (y V I U C00Si~R4 ^ R5 eller , , Vs_ crr Lh/^Lch °n H-H T X c COOSi—R S X*
DK093774A 1973-02-21 1974-02-21 Fremgangsmaade til fremstilling af et penicillin eller cephalosporin DK150514C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES411867A ES411867A1 (es) 1973-02-21 1973-02-21 Procedimiento para la preparacion de agentes sililantes.
ES411867 1973-02-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK150514B true DK150514B (da) 1987-03-16
DK150514C DK150514C (da) 1987-10-19

Family

ID=8463497

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK093774A DK150514C (da) 1973-02-21 1974-02-21 Fremgangsmaade til fremstilling af et penicillin eller cephalosporin

Country Status (11)

Country Link
US (2) US3947465A (da)
JP (2) JPS5239826B2 (da)
AT (1) AT327223B (da)
BE (1) BE811217A (da)
CH (1) CH602769A5 (da)
DE (1) DE2462383A1 (da)
DK (1) DK150514C (da)
ES (1) ES411867A1 (da)
FR (1) FR2218342B1 (da)
GB (1) GB1411725A (da)
NL (1) NL159107C (da)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES431585A1 (es) * 1974-11-02 1976-11-16 Gema Sa Procedimiento para la transformacion de acido 6-aminopeni- cilanico en 7-amino-desacetoxicefalosporanico.
ES459494A1 (es) * 1977-06-04 1978-05-01 Palomo Coll A Luis Procedimiento de preparacion de hidrox-alfa-aminobencilpeni-cilina.
JPS5643213A (en) * 1979-09-17 1981-04-21 Shin Etsu Chem Co Ltd Antitumor agent containing silicon
FR2551751B1 (fr) * 1983-09-12 1986-04-25 Serobiologiques Lab Sa Nouveau procede de preparation d'un derive pyroglutamique, nouveaux derives pyroglutamiques, nouveaux intermediaires de synthese de preparation de ceux-ci et utilisation ou application des derives pyroglutamiques comme agents antibacteriens ou antifongiques
US4680410A (en) * 1984-03-02 1987-07-14 The Dow Chemical Company Preparation of N- and S-1,2-ethylenically unsaturated organic compounds
KR890000523B1 (ko) * 1986-05-07 1989-03-20 한국 과학 기술원 세팔로스포린 유도체의 제조방법
JPH0325258U (da) * 1989-07-24 1991-03-15
US5122472A (en) * 1989-10-06 1992-06-16 University Of South Carolina Chalcogen-based chiral reagents and method for nuclear magnetic resonance detection of stereochemical assignments and enantiomeric ratios
US5344936A (en) * 1989-10-06 1994-09-06 University Of South Carolina Chalcogen-based chiral reagents for nuclear magnetic resonance detection of stereochemical assignments and enantiomeric ratios
DE3937169A1 (de) * 1989-11-08 1991-05-16 Nattermann A & Cie Benzylselenobenzamide von anilinen und benzylaminen
FR2663323B1 (fr) * 1990-06-13 1992-09-11 Poudres & Explosifs Ste Nale Derives sulfenyliques de n-methylcarbamates d'aryle, leurs procedes de preparation, les compositions pesticides les contenant et derives chlorosulfenyles utiles pour les preparer.
JP2002535680A (ja) 1999-01-27 2002-10-22 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 延長因子ｐ活性モジュレーターのアッセイ方法
CN104130272A (zh) * 2014-08-05 2014-11-05 孙丽华 一种头孢氨苄合成工艺改进方法

Also Published As

Publication number Publication date
GB1411725A (en) 1975-10-29
US3947465A (en) 1976-03-30
DE2408171A1 (de) 1974-08-22
BE811217A (fr) 1974-06-17
DE2408171B2 (de) 1977-03-31
CH602769A5 (da) 1978-07-31
ES411867A1 (es) 1976-01-01
ATA132274A (de) 1975-04-15
JPS5029556A (da) 1975-03-25
FR2218342B1 (da) 1976-04-30
DE2462383A1 (de) 1976-12-02
JPS5323988A (en) 1978-03-06
FR2218342A1 (da) 1974-09-13
NL159107C (nl) 1983-08-16
US4007168A (en) 1977-02-08
JPS554757B2 (da) 1980-01-31
JPS5239826B2 (da) 1977-10-07
DK150514C (da) 1987-10-19
NL7402382A (da) 1974-08-23
AT327223B (de) 1976-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK150514B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af et penicillin eller cephalosporin
JPS6354717B2 (da)
US20020128469A1 (en) Beta-lactam production
DK143563B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af penicilliner eller salte deraf
JPH08193076A (ja) Ｎ−アシル助剤を合成する方法
JP2693189B2 (ja) Ｎ，ｎ’−カルボニル−ビス−（４−エチル−２，３−ジオキソ）−ピペラジン、その製造方法およびその使用
US4299955A (en) Process for preparing derivatives of 7-amino-desacetoxy cephalosporanic acid
JP2505981B2 (ja) 新規なチア（ジア）ゾル酢酸の反応性チオホスフェ―ト誘導体及びその製造方法
EP1173444B1 (en) Crystalline beta-lactam intermediate
PL172176B1 (pl) Sposób wytwarzania 7-alfa-aminoacylocefalosporyn PL PL
US4051131A (en) Intermediates for preparing cephalosporins
SU1245262A3 (ru) Способ получени сложного 1-этоксикарбонилоксиэтилового эфира 6- @ -(-)-2-амино-2-фенилацетамидо @ пенициллановой кислоты в виде его аддитивной соли с галоидводородной кислотой
KR940009793B1 (ko) 카복실산 아미드의 제조방법
KR950014571B1 (ko) 세펨 유도체의 제조방법
US3965098A (en) Intermediates for preparing cephalosporins and methods of production
JPH10507773A (ja) シリル化方法
US3868364A (en) Improved process for producing penicillin compound
HU200184B (en) Process for producing 3-(alkanoyloxymethyl)-3-cefem-4-carboxilic acid derivatie
KR100472048B1 (ko) 아즈트레오남의 신규제조방법
WO2001098309A1 (fr) Procede de preparation de composes de cepheme
US4301072A (en) Process for preparing aminopenicillins
US4231954A (en) Dane salt and process for preparing aminopenicillins therefrom
DK142418B (da) Fremgangsmåde til fremstilling af 6-acylamidopenicillin- eller 7-acylamidocephalosporin-forbindelser.
JP2859630B2 (ja) チアジアゾリル酢酸誘導体の製造方法およびその中間体
DE2408171C3 (de) Silyl-oxazolidinon-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed