DE2408171A1 - Silyl-oxazolidinon-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und der entsprechenden penicilline und cephalosporine - Google Patents

Silyl-oxazolidinon-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und der entsprechenden penicilline und cephalosporine

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DE2408171A1 DE19742408171 DE2408171A DE2408171A1 DE 2408171 A1 DE2408171 A1 DE 2408171A1 DE 19742408171 DE19742408171 DE 19742408171 DE 2408171 A DE2408171 A DE 2408171A DE 2408171 A1 DE2408171 A1 DE 2408171A1
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Description

betreffend:
Silyl-oxazolidinon-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und der entsprechenden Penicilline und Cephalosporine.
Die Erfindung betrifft eine Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel
in der R^ und Rp Wasserstoff, Alkylgruppen von niederem Molekulargewicht oder Arylgruppen sind und R,, R^ und R1- Alkylgruppen von niederem Molekulargewicht bedeuten oder eines von ihnen für ein Chloratom steht. Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf 3-Trimethylsilyl-2-oxazolidinon und andere ähnliche Verbindungen, auf Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie auf Verfahren zur Herstellung von Penicillinen oder Ceplalosporinen mit Hilfe dieser Produkte.
Diese Verbindungen sind besonders wertvoll und brauchbar in den Herstellungsverfahren für 6-Acylamidopenicillansäure, -2-
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T-Acylamidocepalosporansäure und y-Acylamido-desacetoxy-cepalosporansäure, die ihrerseits von Bedeutung sind infolge ihrer Brauchbarkeit als therapeutische Mittel in der Medizin, als Zusatzstoffe zu Tierfutter und als technisch wichtige Zwischenprodukte .
Aus der Gruppe der Silyl-Reaktionspartner sind vorzugsweise Allgemeingut geworden die Arbeitsweisen auf der Basis von Hexamethyldisilazan von Birkofer (Chem. Abstr. 59,2826 - 1963) und die Arbeitsweise von Rühlman auf der Basis von N-Trimethylsilyldiäthylamin. Der Hauptnachteil dieser Mittel liegt in deri relativ hohen Behandlungstemperatüren, denen 6-Aminopenicillansäure (6-APA) bei der Umsetzung unterworfen werden muß, um das Gleichgewicht zu verschieben, wobei aus'dem Reaktionsmedium die sich bildenden basischen Verbindungen wie Ammoniak und Dialkylaraine obligatorisch entfernt werden müssen, weil diese Verbindungen stark mit den acylierenden Mitteln reagieren. Aus diesem Grunde muß auch der Silylester der 6-APA isoliert werden. Die Tatsache, daß diese Temperaturen bis zu 1500C angewandt werden müssen, führt zu einer Beschränkung bei der Verwendung von Lösungsmitteln für die Reaktion der Silylierung und infolge dessen zu einem umständlicheren Verfahren; dieses beruht manchmal auf der Verwendung eines Überschusses an Silylierungsmittel als Medium, in welchem sich die Umwandlung vollzieht, worauf nachher "a posteriori" die Auflösung in dem gewünschten Lösungsmittel vorgenommen wird. Die Trialkylchlorsilane bieten den ähnlichen Nachteil wie die NjN'-Alkylsilyldiphenylharnstoffe, die Niederschläge erzeugen, welche sich auf dem Produkt absetzen, aus dem die Herstellung des Silylesters angestrebt wird; hierdurch wird die Oberflächenaktivität verändert und dadurch verlängerte Behandlungen hervorgerufen, die die praktische Durchführbarkeit des Verfahrens wesentlich beeinflussen. Was die Qualität und Reinheit dieser Lösungen anbetrifft, so führt das Hydrochlorid der tertiären Base, die bei der Einwirkung von Chlorsilan auf 6-APA in Gegenwart von beispielsweise Triäthylamin entsteht, zu mehr oder weniger gefärbten Verbindungen Je nach Temperatur und ümsetzungs- und Behandlungsdauer. Das gleiche geschieht ,
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bei T-Aminocejfcalosporansäure (7-ACA) und in noch stärkerem Maße bei ?-Amino-desacetoxyce£3alosporansäure (7-ADCA), die im Zustand erhöhter Reinheit praktisch unlöslich ist in allen gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln in Gegenwart eines Überschusses an organischen Basen.
Diese bisher bekannten und aufgetretenen Schwierigkeiten und Nachteile werden mit Hilfe der erfindungsgemäßen 3-Alkylsilyl-2-oxazolidinone überwunden; mit Hilfe dieser neuen Verbindungen lassen sich unter schonenden Bedingungen Silylester der 6-APA, 7-ACA und 7-ADCA herstellen in einer Vielzahl von organischen Lösungsmitteln, die sowohl protisch oder aprotisch sein können, als auch niedere Dielektrizitätskonstante besitzen und die alle den Fachleuten auf diesem Gebiet geläufig sind.
Die neuen Silylverbindungen der obigen allgemeinen Formel werden hergestellt, indem man ein 2-Oxazolidinon mit beispielsweise Trimethylchlorsilan in Gegenwart von tertiären organischen Basen umsetzt. Das allgemeine Verfahren führt im speziellen Fall zu 3-Trimethylsilyl-2-oxazolidinon; diese Verbindung wird nachfolgend mit der Abkürzung TMSO wiedergegeben, während für die Gruppe Trimethylsilyl die Abkürzung TMS verwendet wird.
TMSO entsteht bei der Umsetzung von 2-Oxazolidinon (ä) mit Trimethylchlorsilan (b) oder mit Dimethyichlorsilan in Gegenwart von tertiären Basen wie Triäthylamin, N-Äthylpiperidin, Chinolin und Pikoline als typische Beispiele; diese Basen binden die Säure unter Bildung der entsprechenden Hydrochloride; die Umsetzung verläuft nach dem folgenden Reaktionsschema.:
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CH3 (a)
Cl-Si ^- CH3 Ch) CV3
und wird in einem geeigneten Medium durchgeführt und zwar in einem organischen Lösungsmittel, das vorzugsweise Charakter! siert ist durch ein geringeres Lösungsvermögen für das Hydrochlorid der tertiären Base und in dem sich leicht lösen die Verbindungen (a) und (b) sowie das Silylderivat (I). Bei der Herstellung der neuen Silylier-Mittel werden billige und in großem Umfang auf den internationalen Märkten erhältliche Ausgangsstoffe verwendet wie Trimethylchlorsilan und Dimethylchlorsilan sowie 2-Oxazolidinon, das bequem ausgehend von Monoäthanolamin und Harnstoff erhalten werden kann; ebenso die tertiären Amine, die leicht aus den Hydrochloriden zurückgewonnen und erneut in dem Verfahren eingesetzt werden können.
Die Reaktion zwischen Oxazolidinon und einem Halogentrialkylsilan, beispielsweise Trimethylchlorsilan wird unter schonenden Bedingungen bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zu 4O°C durchgeführt, vorzugsweise bei niederen Temperaturen im Falle von Dirnethylicnlorsilan unter Entfernung des Halogens mit Hilfe einer tertiären Base. So, wird eine Lösung aus 2-0xazolidinon und Trimethylchlorsilan beispielsweise in 1,2-Dichloräthan hergestellt und Triäthylamin zugegeben unter Verwendung
—5—
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von Mindestmengen die vorgegeben sind durch die Stöchiometrie der Reaktion; das Hydrochlorid der tertiären Base fällt praktisch sofort aus und wird abfiltriert.
Sowohl 3-Trimethylsilyl-2-oxazolidinon (TMSO) als auch 3-Chlordirnethylsilyl-2-oxazolidinon (CMSO) haben sich als ausgezeichnete Reaktionspartner für die Herstellung von Silylestern der 6-APA, 7-ACA und 7-ADCA erwiesen; die basisch katalysierte .Bildungsreaktion dieser Ester verläuft nach folgendem Schema
H1N-R-COOH
O N-H + H^-K-CQO Si —~·
CK3 (Cl)
CH3 ti
\\ ^CH3
in diesem bedeutet R die Struktureinheit Penam, Cefam oder Cefem, womit gernäß der Trivialnomenclatur angegeben von Böse und Manas (Synthesis of Penicillin Cephalosporin C and Analogues; Marcel Dekker, Inc. New York, 1969", S. 2)das in Penicillinen und Cephalosporinen vorhandene zweikernige Gerüst bezeichnet wird.
Ein wichtiger Vorteil, der die neuen Mittel für die Silylierung gegenüber den bekannten Mitteln auszeichnet beruht darauf, daß im Reaktionsmedium eine Verbindung freigesetzt wird und zwar 2-Oxazolidinon, die zum Unterschied von den üblichen Reaktionspartnern nicht nur nicht in den Reaktionsablauf eingreift und in Lösung verbleibt, ohne das Gleichgewicht zu beeinflussen; von der außerdem festgestellt wurde, daß sie die Acylierung von II zu III begünstigen und die Qualität und die Ausbeute der Umwandlung in IV verbessern mittels nachfol gender Behandlung mit Wasser.
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.CH3 (Cl)
(III) R1-CO-WH- R- COOS/ —-CH3
(H2O) I (R2-CH2OH)
R1 -CO — NH — R - COOH
Die Verwendung dieser Silylier Mittel.ist dadurch gekennzeichnet, daß im Reaktionsmedium ein 2-Oxazolidinon freigesetzt wird, das auch dann freigesetzt wird, wenn das Mittel mit Waäser behandelt wird; dieser Umstand ermöglicht die leichte Charakterisierung dieser Reaktionspartner. Der- Vorteil dieser Zwischenprodukte, beispielsweise 2-0xazolidinon bei Verwendung vom TMSO ist die leichte Umwandlung in aktive Zwischenverbindungen, die 3-Acyl-2-oxazolidinone, wenn als Aeylierungsmittel Säureanhydride, Säurechloride oder andere aktive funktionelle Derivate der Carboxylgruppe verwendet werden wobei dann die Reaktion nach folgendem vereinfachten Schema abläuft . . . . -
In diesem Schema bedeutet V das Zwischenprodukt 2-0xazolidinon und VI das Zwischenprodukt 3~Acyl-2-oxazolidinon und X eine aktive Derivatgruppe einer Carbonsäure. Die Abspaltung des Chlorwasserstoffs bei der Bildung von VI erfolgt in Gegenwart
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■von tertiären organischen Basen oder falls diese nicht vorhanden sind in Gegenwart von Mitteln mit gleicher Wirkung wie Triäthylaminpivalat, das üblicherweise in den Herstellungsverfahren für Penicilline und Cephalosporine Verwendung findet. Die Anwesenheit dieser Zwischenprodukte wird nachfolgend in einigen Beispielen beschrieben, um den besonderen Vorteil des durch die in Rede stehenden neuen Silylier-Mittel freigesetzten 2-Oxazolidinons, durch welches das Verfahren zur Herstellung der genannten Antibiotika verbessert wird, aufzuzeigen.
Dife besonders wertvolle Wirkung der neuen Silylier-Mittel, beispielsweise TMSO zeigt sich in der Fähigkeit, daß in Gegenwart katalytischer Mengen einer tertiären Base Silylester beispielsweise von 7-ADGA in Methylenchlorid innerhalb von 30 min gebildet werden, wenn unter Rückfluß auf etwa 4O°C erwärmt wird, während mit dem bekannten Mittel Hexamethyldisilazan für die Umsetzung 24 bis 48 h benötigt werden. Wird TMSO mit 6-APA in Methylenchlorid umgesetzt,· so erfolgt die Bildung des Esters in 5 min bei gleicher Temperatur.
Unter den vorigen Bedingungen verursachen die neuen SiIyliermittel auch nicht Epimerisierung der-Penicilline und Cephalosporine; dies ist außerordentlich wichtig, weil die in der Literatur beschriebenen Epimeren dieser Antibiotika keine biologische Aktivität besitzen und damit Ursache sind für eine geringe Ausbeute an biologisch aktivem Produkt. Der bekannte Na.chteil tritt auf bei Verwendung von N,H-Bis-(trimethylsilyl) acetamid, wie dies von Gutowski (Tetrahedron Letters, 1779; 1970) und Vanderhaeghe et al. (Tetrahedron Letters, 285, 1972) nachgewiesen wurde. Epimerisierung und sekundäre Zersetzungsreaktionen treten bei Verwendung von tertiären organischen Basen ebenfalls auf, wenn das Silylier-Mittel Trimethylchlorsilan oder Hexamethyldisilazan oder Trimethylsilyldiäthylamin ist und die Reaktion mittels der Temperatur aktiviert wird.
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Die Vorteile, die TMSO besitzt und sein besonderes Verhalten lassen die Ergebnisse überraschend erscheinen, die mit diesem Silylier-Mittel erhalten werden.
Beispiel 1 3-Trimethylsilyl-2-oxazolidinon (TMSO)
Zu einer Eösung aus 2-Oxazolidinon (30,5 g; 0,35 Mol) in Methyläthyl*eton (50 ml) wurde Triäthylamin (60 ml; 0,42 Mol) gegeben und unter Rühren-in einem Eis-Wasserbad gekühlt. Darauf wurde allmählich im Verlauf von 15 min Trimethylchlorsilan (60 ml; 0,44 Mol) zugegeben und die Temperatur während der Zugabe bei 35 bis 40°C gehalten. Darauf wurde 45 min lang weitergerührt ohne zu kühlen und darauf geachtet, daß die Temperatur nicht abnahm; das Reaktionsgemisch wurde filtriert, um das üFiäthylaminhydrochlorid abzutrennen , das dann mit viel Methylethylketon gewaschen wurde. Filtrat und Waschflüssigkeit wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und Erwärmen im Wasserbad (4o°C) abgezogen; erhalten wurde ein mehr oder weniger hellbraunes Öl, das mit H-Heptan (50 ml) vermischt und dann filtriert wurde, um restliches Triäthylaminhydrochlorid abzutrennen. Die Ausbeute an Rohprodukt war praktisch quantitativ.
Aus der durch Absitzenlassen abgetrennten unteren organischen
wurde
Phase zunächst bei mäßig vermindertem Druck das gelöste n-Heptan (ca. 25 %) abdestilliert; dann wurde das Vakuum verstärkt und eine farblose Flüss4gkeit aufgefangen, die TMSO entsprach, Ausbeute 52,2 g oder 93,7 %; d = 1,040 (20°C); Kp = 97°C/3,5 mm Hg. (d = Dichte)
Durch Alkoholyse mit Methanol in Methylenchlorid und Abdampfen des Lösungsmittels wurden aus 1,595 g TMSO 0,871 g 2-0xazolidinon erhalten. 2-0xazolidinon berechnet: 54,67 %t gefunden 54,6 %.
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Beispiel 2
3-Triäthylsilyl-2-oxazolidinon (TESO)
Es wurde gemäß Beispiel 1 gearbeitet und Trimethylchlorsilan durch Triäthylchlorsilan (63,3 g, 0,62 Mol) ersetzt, im übrigen gleiche Bedingungen eingehalten. Die Titelverbindung wurde als farblose Flüssigkeit in gleicher Ausbeute erhalten. 2-Oxazolidinon berechnet 42,82 %, gefunden 42,70 %; destilliert bei 100°C/2 - 4 min.
Beispiel 3
5-Trimethylsilyl-5-methyl-2-o;-;:azolidinon
Es vmrde wie in Beispiel 1 gearbeitet mit 5-Methyl-2~oxazolidinon (35,43 g; 0,35 Mol) anstelle von 2-0xazolidinon. Bei im übrigen gleicher Arbeitsweise vmrde das Rohprodukt in praktisch quantitativer Ausbeute erhalten. Die Titelverbindung war eine hellbraune Flüssigkeit. Durch Methanolyse in Methylenchlorid wurde 5-Methyl-2-oxazolidinön erhalten; gefunden 58,25 %, be re clone t 58,37 %.
Beispiel 4
5-Phenyl-3-triäthylsilyl-2-oxazolidinon
Gemäß Beispiel 1 wurde 5-Phenyl-2-oxazolidinon (57,11 g; 0,35 Mol) mit Triäthylchlorsilan (63,3 g; 0,42 Mol) umgesetzt. Nach Abdampfen des.Lösungsmittels wurde die rohe Verbindung in praktisch quantitativer Ausbeute erhalten. Methanolyse ergab 5-Phenyl-2-oxazolidinon; gefunden 69,05 %, berechnet 69,33 %.
Beispiel 5 e-CDv-^-pC-Acido-phenvlacetamido^-penicillansäure
A)3-Trimethylsilyl-2-oxazolidinon (TMSO) I. Eine . Lösung aus 2-Oxazolidinon (52,20 g; 0,6 Mol) in 1,2-Dichloräthan (650 ml); die unter Rühren in einem Eis-Wasserbad gekühlt wurde, wurde zunächst mit Trimethylchlorsilan
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(107,0 ml; 0,8 Mol) und dann mit. einer anderen Lösung aus Triäthylamin (105,0 ml; 0,75 Mol) in 1,2-Dichloräthan (100 ml) versetzt. Die Reaktion verlief mäßig exoterm und die Temperatur wurde bei 25 - 300C gehalten; das Reaktionsgemisch wurde während 60 min gut gerührt und vor Raumfeuchtigkeit geschützt. Darauf wurde das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert und aus dem Filtrat das Lösungsmittel unter vermin dertem Druck durch Erwärmen auf 400C abgezogen. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat versetzt und anschließend filtriert, wodurch Restevon Triäthylaminhydrochlorid abgetrennt wurden. Schließlich wurde das Lösungsmittel abgezogen; erhalten wurden 98,30 g goldgelber Flüssigkeit in praktisch quantitativer Ausbeute ·
Destillation unter verminderten Druck ergab 95 g 3-Trimethylsilyl-2-oxazolidinon als farblose Flüssigkeit mit d = 1,03 (18°C) und Kp = 97°C/3,5 mm Hg. Die Verbindung war unlöslich in Wasser und n-Heptan, löslich in der Hehrzahl der gebräuchlichen Lösungsmittel.
Triäthylaminhydrochlorid (93,9 g) wurde in praktisch quantitativer Ausbeute isoliert; durch Behandlung mit Natriumhydroxid (Katronlauge) wurde vollständig die organische Base zurückgewonnen und erneut für eine weitere Umsetzung eingesetzt.
B) Trimethylsilylester der.-6-APA, II.
6-APA (42,80 g ; 0,2 Mol) wurde unter kräftigem Rühren in Methylenchlorid (500 ml) suspendiert und unter Ausschluß von Feuchtigkeit mit TMSO (41,2 ml ; 0,26 Mol), Chinolin (23,5 ml, 0,2 Mol) und Triäthylamin (10 ml) versetzt, wobei die Temperatur bei 35°C gehalten wurde. Nach 15 min erhielt man eine praktisch farblose Flüssigkeit. Es wurde weitergerührt, bis die Temperatur 200C erreichte.
C) Trimethylsilylester der Titelverbindung, III.
Ein Gemisch aus Di-J-ct-Azidophenylessigsäure,(0,2 Mol)
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aktiviert mit CSDF (0,2 Mol) in Methylenchlorid gemäß der in der Literatur beschriebenen Methode (A.L.Palomo; Afinidad Nr. 284 ,· 151, 1971) wurde allmählich im Verlauf von 30 min auf die auf -15°C gekühlte und im voraus mit Chinolin {23,5 ml) versetzte Lösung 5-B gegeben. Darauf wurde während "feO min bei 00C gerührt und eine Lösung von III erhalten.
D) 6-(D(-)-oi-Acidophenylacetamido)penicillansäure, IV
Zu der oben erhaltenen Lösung, getrübt durch das Hydrochlorid der tertiären Base, wurden unter Rühren 150 ml Wasser gegeben, der pH-Wert mit Salzsäure auf 2,1 - 2,4 eingestellt und die organische Phase durch Absitzenlassen abgetrennt. Diese wurde dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet; erhalten wurde eine Lösung der Titelverbindung. Darauf wurde eine Lösung aus Natrium-2-äthylhexanoat in Kethylisobutylketon (90 ml a 47 %) zugegeben und mit n-Heptan verdünnt; es fiel unmittelbar das Natriumsalz von IV aus, das isoliert mittels Filtration das reine Produkt ergab (75 g, 98 %); bestätigt durch IR-Spektrum, optische Aktivität und Biotest (990/Ug/mg).
Beispiel 6
7 (D (- )uL-Azido-phenylacetamido ) -de s a qetoxycephalosporansäure
A) 3-Trimethylsilyl-2-oxazolidinon, (TKSO) I.
Eine Lösung aus 2-Oxazolidinon (104, 40 g; 1,2 Mol) und Triäthylamin (210 ml;. 1,5 Mol) in 1,2-Dimethoxyäthan (80 ml) wurde unter Rühren in einem Eis-Wasserbad gekühlt und mit einer weiteren Lösung aus Trimethylchlorsilan (214,0 ml; 1,6 Mol) in 1,2-Dimethoxyäthan (200 ml) versetzt. Darauf wurde 60 min lang kräftig gerührt unter Ausschluß von Feuchtigkeit. Anschließend wurde das gebildete Hydrochlorid der Base abfiltriert (185,0 g) und aus dem Filtrat das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen; erhalten wurden 196,5 g I, das im Vakuum destilliert wurde und eine praktisch farblose Flüssigkeit ergab«
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B) Trimethylsilylester von 7-ADCA, II
7-ADCA (42,80 g; 0,2 Mol) wurde in Methylenchlorid (500 ml) suspendiert und mit Chinolin (46,0 ml; 0,4 Mol), TMSO (41,2 ml; 0,26 Mol) und Triäthylamin (10 ml) versetzt; die Zugabe erfolgte unter Ausschluß von Feuchtigkeit und bei einer Temperatur von 35°C; unter gutem Rühren wurde nach 30 min eine Lösung erhalten. Je nach Reinheit und kristallinem Zustand der 7-ADCA wurde, indem die Reaktion bei Raumtemperatur gehalten wurde, eine Lösung innerhalb von 60 - 120 min erhalten.
C) Trimethylsilylester der Titelverbindung, III
Ein Gemisch aus D(-)-ot-Azidophenylessigsäure/aktiviert wie in Beispiel 5-Ct wurde allmählich im Verlauf von 30 min auf die Lösung 6-B bei 0° gegeben. Anschließend wurde 120 min bei Raumtemperatur gerührt und eine Lösung von III erhalten.
D) 7(D(-)-T0£.-Azidophenylacetamido )desacetoxy'cephalosporansäure,IV
Die obige Lösung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 5-D behandelt; erhalten wurden 75 g Natriumsalz (98 Yo)1 dessen Identität durch IR-Spektrum (ß-Lactamkern und Azidofunktion) sowie durch Biotest (993 /Ug/mg) bestätigt wurde.
Beispiel 7
7 OD(-)-c^-Amino-phenvlacetamido)desacetoxycephalosporansäure
A) 3-Trimethylsilyl-2-oxazolidinon, (TIiSO) I.
Zu einer Lösung aus 2-Oxazolidinon gemäß den in Beispiel 5-A angegebenen Mengen wurde zunächst Triäthylamin und dann Trimethylchlorsilan,verdünnt in 1,2-Dichloräthan^gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 5 aufgearbeitet und mittels Destillation unter vermindertem Druck 95,2 g I isoliert.
B) Trimethylsilylester von 7-ADCA, II
Eine Suspension aus 7-ADCA (21,4 g; 0,1 Mol) in Methylenchlorid
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(150 ml);versetzt mit Triäthylamin (5 ml) und TMSO (25 ml), wurde bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt, wobei man eine Lösung von II erhielt. Bei Verwendung einer größeren Menge Triäthylamin wurde die Zeit für die Herstellung der Lösung verkürzt.
C) Derivat des Trimethylsilylesters der Titelverbindung, III
Die obige Lösung wurde allmählich bei 00C auf eine andere Lösung eines gemischten Anhydrids gegeben, die in Methylenchlorid mit dem Natriumsalz der N(1-Methyl-2-äthoxyvinyJ)-D (-)-ci*-aminophenylessigsäure (37,24 g; 0,12 Mol) und Äthylchloroformiat (11,57 g; 0,12 Mol) hergestellt worden war; anschließend wurde weitere 90 min lang gerührt und eine Lösung aus III erhalten.
D) 7(D(-)-£<.-Amino-phenylacetamido)-desacetoxycephalosporansaure,
Zu der obigen Lösung wurden 150 ml Wasser und Salzsäure gegeben, bis der pH-Wert sich auf 1,5-2 eingestellt hatte. Die wässrige Phase wurde abgegossen, mit Natronlauge auf pH~'4,2 gebracht und das ausgefallene Produkt abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet; erhalten wurden 30,4 g (83 %) Titelverbindung, bestätigt durch IR-Spetrum, Öodometrische Be-Stimmung (990 /Ug/mg) und optische Aktivität /^T™ = "1^ ^3,7 C (c = 1,0 %, HCl 0,5n).
Beispiel 8
. 6~(510-Chlorphenyl,5-methyl-4-isoxazolylcarboxaiaido)-
penicillansäure
A) 3-Trimethylsilyl-2-oxazolidinon, (TMSO) I
Oxazolidinon (52,20 g; 0,6 Mol) wurde in 1,2-Dimethoxyäthan (300 ml) gelöst und dann mit Äthylacetat verdünnt (500 ml); dann wurden zunächst Trimethylchlorsilan (107,0 ml; 0,8 Mol) und dann N-Äthylpiperidin (79,2 g; 0,7 Mol) unter gutem Rühren zugege ew6be.i die Temperatur mittels Kühlung bei 300C gehalten wurde« Nach 60 min wurde das ausgefallene Hydrochlorid der
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Base abfiltriert und aus dem Filtrat bei vermindertem Druck Äthylacetat abdestilliert; erhalten wurden 395 g Lösung von I. Die Destillation des Lösungsmittels ergab 97,65 g Silyl-Reaktionspartner (TMSO).
B) Trimethylsilylester der 6-APA II
In der Lösung aus I und 1,2-Dimethoxyäthan (200 g a 24 Ji) wurde 6-APA (42,80 g; 0,2 Mol) unter gutem Rühren suspendiert und mit Triäthylamin (10 ml) versetzt. Nach 60min langer Reaktion bei Raumtemperatur wurde eine Lösung aus II erhalten.
C) Trimethylsilylester der Titelverbindung, III
Zu der obigen Lösung wurde allmählich eine andere Lösung aus 3^-o-Chlorphenyl)-5-niethyl-4-isoxazolylcarbonsäure. (0,2 Mol) aktiviert wie in der Literatur beschrieben (A.L.Palomo und E. Torrens; Afinidad Nr. 290, S. 993, 1971) gegeben sowie Triäthylamin als HCT-Akzeptor; der pH-Y/ert wurde bei· 5 bis 6 gehalten und nach 60 min langem Rühren bei 0 C eine Lösung aus III erhalten, die durch ausgefallenes Hydrochlorid getrübt v/ar.
D) 6(3-o-Chlorphenyl-5-methyl-4-isoxazolylcaroxamido)penicillan-
säure, IV.
Zu dem obigen Präparat wurde Methylisobutylketon (250 ml) gegeben, der gebildete Niederschlag abfiltriert und mit Wasser behandelt (10 ml) ; nach 15 min langem Rühren wurde eine 45 ■%-ige Lösung aus Natrium-2-äthylhexanoat in n-Butanol zugegeben und das Gemisch 120 min lang ruhen gelassen. Das Natriumsalz wurde abfiltriert und mit n-Heptan gewaschen; erhalten wurden 93,9 g Titelverbindung in-:einer Ausbeute von 98,7 %, bestätigt durch IR-Spektrum und jodometrische Bewertung (953 /ug/mg).
In gleicher Weise wurde das Natriumsalz der 3-(2,6-Dicnlorphenyl· 5-methyl-4-isoxazolylcarboxamido)-penicillansäure hergestellt.
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Beispiel 9
6-(2f 6-Dimethoxybenzamido)-penicillansäure
A) J-Chlordimethylsilyl^-oxazolidinon, (CMSO) I
Zu einer Lösung aus 2-Oxazolidinon (104,40 g; 1,2 Mol) in 1,2-Dimethoxyäthan (500 ml),· verdünnt mit Äthylacetat (500 ml) und unter Rühren in einem Eisbad gekühlt, wurde eine andere Lösung aus Dichlordimethylsilan (156,7 ml; 1,3 Mol) in Äthylacetat (500 ml) und darauf Tributylamin (222,4 g; 1,2 Mol) gegeben, wobei die Temperatur bei 0°C gehalten wurde. Nach 30 min langem Rühren wurde das gebildete Tributylamin-hydrochlorid abfiltriert und das flüchtigere Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Die erhaltene Flüssigkeit wurde mit n-Heptan (2000 ml) verdünnt und nach 15 min langem Ruhenlassen die untere Phase abgetrennt; erhalten wurden 215,0 g I in Form einer gelblichen Flüssigkeit; die Ausbeute war praktisch quantitativ. Destillation unter vermindertem Druck ergab eine praktisch farblose Flüssigkeit.
B) Chlordimethylsilylester der 6-APA, II
In gleicher Weise wie in Beispiel 5-B wurde mit dem wie oben hergestellten Silylier-Mittel CMSO anstelle von TMSO eine Lösung aus II erhalten.
C) Chlordimethylsilylester der Titelverbindung, III
2,6-Dimethoxybenzeosäure wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 5-.C aktiviert und wie dort mit einer Lösung des Esters, hergestellt gemäß Beispiel 9-B versetzt; erhalten wurde eine farblose Lösung aus III.
D) 6-(2,6-Dimethoxybenzamido)-penicillansäure, IV
Es wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 5-D gearbeitet und das Natriumsalz der Titelverbindung in analoger Ausbeute erhalten; die Verbindung wurde durch ihr IR-Spektrum und jodome-
trisch identifiziert. . . -
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- 16 Beispiel 10 6-(D(-)-^Amino-p-hydroxyphenylace tamido)-penicillansäure
A) 3-Trimethylsilyl-2-oxazolidinon, (TMSO) I
Indem gemäß Beispiel 5-A gearbeitet und Triäthylamin durch die äquivalente Menge Chinolin ersetzt wurde, wurde die Verbindung I erhalten.
B) Trimethylsilylester der 6-APA, II
Mit dem soeben hergestellten Reaktionspartner wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 5-B eine Lösung aus II hergestellt.
C) Derivat des Trimethylsilylesters der Titelverbindung III
Die soeben erhaltene Lösung wurde zu einer anderen Lösung eines gemischten Anhydrids gegeben, die aus D(-)-e£-Amino-phydroxyphenylessigsäure, Äthylacetylacetat und PivaloylchloricL gemäß einem in der Literatur beschriebenen Verfahren (E.Dane und T. Dockner Ber, 93, 789, 1965) erhalten worden war; es wurde wie in Beispiel 7-C verfahren und eine Lösung der Verbindung III erhalten.
D) 6-(D(-)-oC-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-penicillansäure,IV
In der in Beispiel 7-D beschriebenen Weise wurde die Titel Verbindung isoliert und durch ihr IR-Spektrum sowie jodometrische Bestimmung und Biotest (975 /ug/mg) identifiziert und bestätigt.
Aus D, L-d^-Amino-p-hydroxyphenylessigsäure wurde beim Arbeiten in gleicher Weise das Gemisch der Epimeren der Titelverbindung erhalten.
Beispiel 11
7- (oC-Hexamin-phenylacet amido) -desace toxy-cephalosporansäure
^Hexamethylentetramin
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A) 3-Trimethylsilyl-2-oxazolidinon, (TMSO), I.
Es wurde in gleicher Weise v/ie in Beispiel 8-A verfahren mit der äquivalenten Menge Tripropylamin anstelle von N-Äthylpiperidin und dann v/ie in Beispiel 1 weiter gearbeitet; mit identischer Ausbeute wurde die Verbindung I erhalten.
B) Trimethylsilylester von 7-ADCA, II
Es wurde wie in Beispiel 6-B gearbeitet unter Verwendung des vorherigen Silylier-Mittels und eine ■ Lösung aus II erhalten.
C) Trimethylsilylester der Titelverbindung, III.
öL-Hexamethylentetramin (Urotropin) phenylessigsäure wurde hergestellt, indem oL-Chlorphenylessigsäure durch ihren Silylester hergestellt ausgehend von der Säure und TMSO in Gegenwart von Triäthylamin,ersetzt und dann mit Urotropin behandelt und schließlich mittels Isopropanol der Ester freigesetzt wurde.
Zu Methylchlorid (300 ml) wurde ek-Hexamethylentetraminphenylessigsäure (31,07 g; 0,1 Mol) gegeben, unter Rühren auf O0C gekühlt und das Gemisch allmählich mit Dirnethylformimino-N-chlorid-chlorsulfit (0,1 Mol) versetzt; nach 120 min wurde das ganze langsam auf eine Lösung aus I^ hergestellt aus 21,4 g 7-ADCA.bei einer Temperatur von O0C und in gleicher Weise v/ie in Beispiel 6-C ausgegossen; erhalten wurde eine Lösung aus III.
D) 7- (tiO-Hexamethylentetramin-phenylacetamido)-desacetoxycephalo ■ sporansäure.
Die obige filtrierte Säure wurde mit Isopropanol (100 ml) versetzt und 30 min lang bei 00C gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit n-Heptan gewaschen und bei niederer Temperatur getrocknet; erhalten wurde die Titelverbindung (45 g; 90 %), die durch ihr IR-Spektrum und durch jodometrische Bemessung identifiziert und bestätigt wurde.
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Es wurde in gleicher ¥eise wie in Beispiel 5-D gearbeitet und Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 1,5-2 zugegeben, die wässrige Lösung abgegossen und auf pH-¥ert 4,2 eingestellt; dabei fiel 7-(=^-Aminophenylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure aus (29 ,2 g; 82 %).
In gleicher Weise wurden unter Verwendung der Enantiomeren der ji^-Chlorphenylessigsäure. die Epimeren erhalten nach Behandlung mit Methanol oder Wasser und Säure wie in Beispiel 11-D.
Beispiel 12
6- ( Bsnzaiaido) -penicillansäure.
E) 3-Benzoyl-2-oxazolidinon, VI
Zu einer Lösung aus 2-Oxazolidinon (4,68 g; 0,05 MpI) in 1,2-Dichloräthan (60 ml) wurden Benzoylchlorid (5,6 ml; 0,05 Mol) und Triäthylamin (7,0 ml; 0,05 Mol) gegeben und bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Darauf wurde unter vermindertem Druck eingeengt und Äthylacetat zugegeben; anschließend wurde filtriert, um das gebildete Hydrochlorid der Base abzutrennen. Das Filtrat wurde teilweise eingedampft, der Rückstand mit n-Keptan verdünnt und die ausgefallene feste Substanz auf dem Filter gesammelt. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen"wurde 3-Benzoyl-2-oxazolidinon (5,94 g; 90 %) erhalten. Aus absolutem Äthanol kristallisierten perlmutterfarbene Tafeln mit Fp 166 - 170°C. Eine Portion dieser Substanz in Äthanol mit einer katalytischen Menge Natriumäthylatwersetzt bei Raumtemperatur ergab sofort Äthylbenzoat und mit Anilin Benzanilid.
C) Trimethylsilylester der Titelverbindung, III
Es wurde eine Lösung des Trimethylsilylesters der 6-APA gemäß Beispiel 5-B hergestellt (1/8 der Lösung) und mit 3-Benzoyl-2-oxazolidinon (3,3 g; 0,025 Mol) versetzt, wobei bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt wurde; erhalten wurde eine
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Lösung aus III.
D) 6-(Benzamide*)~penicillansäure, IV.
Die obige Lösung wurde mit Wasser vermischt, gerührt und mit Salzsäure auf pH-Wert 2 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann mit Natrium~2-äthylhexanoat versetzt und mit n-Heptan (250 ml) verdünnt; es fiel das Natriumsalz von IV aus, das durch sein IR-Spektrum und jodometrische Bewertung (988 /ug/mg) identifiziert wurde; Ausbeute 8,07 g oder 95 %.
Beispiel 15
7-(p-Methoxybenzamido)-desacetoxycephalosporansäure
E) 3~(p-Methoxybenzoyl)-2-oxazolidinon,VI
Eine Lösung aus 2-Oxazolidinon (4,35 g; 0,05 Mol) in 1,2-Dimethoxyäthan (35 ml) wurde mit p-Methoxybenzoylchlorid (8,53 g; 0,05 Mol) versetzt, auf O0C gekühlt und ß-Pikolin (4 ml) und N-Äthylpiperidin (5,66 g) zugegeben. Darauf wurde das Gemisch 60 min lang bei gleicher Temperatur gerührt und dann mit n-Heptan (250 ml) verdünnt; der Niederschlag wurde abfiltriert,
und getrocknet
mit "Wasser gewaschen und ergab 10,50 g (95 %) feste Substanz, die nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 152 - 4 C schmolz.
C) Trimethylsilylester der Titelverbindung, III
Zu einer Lösung des Trimethylsilylesters der 7-ADCA in Methylenchlorid (enthaltend 0,025 Mol) wurde die Verbindung gemäß Beispiel 13-B (0,025 Mol) gegeben und das ganze 60 min bei einer Tei
aus III.
einer Temperatur von 300C gerührt; erhalten wurde eine Lösung
D) 7-(p-Methoxybenzamido)-desacetoxycephalosporansäure, IV
Die obige Lösung, 13-C wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 7-D weiterbehandelt und das Natriumsalz der Titelverbindung erhalten, das durch sein IR-Spektrum bestätigt wurde.
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Beispiel 14
7-(p-Chlorbenzamido)-cephalosporansäure E) 3-(p-Chlorbenzoyl)-2-oxazolidinon, VI
In gleicher Weise wie in Beispiel 13-E wurde mit Methylenchlorid anstelle von 1,2-Dimethoxyäthan, mit p-Chlorbenzoylchlorid (8,75 g; 0,05 KoI) anstelle von p-Methoxybenzoylchlorid und mit Chinolin anstelle von ß-Pikolin die Verbindung 14-E erhalten (10,5 g; 93,6 %), die nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 162 - 650C schmolz.
C) Trimethylsilylester der Titelverbindung, III
Zu einer Lösung des Trimethylsilylesters der 7-ACA in Methylenchlorid (enthaltend 0,025 Mol) wurde die Verbindung 14-E (0,025 Mol) gegeben und das ganze 60 min bei einer Temperatur von 200C gerührt; erhalten wurde eine Lösung aus III.
D) 7-(p-Chlorbenzamido)-cephalosporansäure, .IV
Die obige Lösung, 14-C, wurde in gleicher Weise wie in Bei spiel 5-D behandelt und das Natriumsalz der Titelverbindung erhalten, das durch sein IR-Spektrum identifiziert wurde.
Beispiel 15 . ...
6-(p-Nitro-benzamido)-penicillansäure
E) 3-(p-Nitrobenzoyl)-2-oxazolidinon, VI
In gleicher Weise wie in Beispiel 13-E wurde mit p-Nitrobenzoylchlorid (9,27 g; 0,05 Mol) anstelle von p-Methoxybenzoylchlorid die Verbindung 15-E erhalten (10,71 g; 90,3 %), die nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 233 - 50C schmolz.
C) Trimethylsilylester der Titelverbindung, III
Zu einer Lösung des Trimethylsilylesters der 6-APA (0,025 Mol) in Methylenchlorid wurde die Verbindung 15-E (0,025 Mol) gegeben und das ganze 120 min bei Raumtemperatur gerührt; erhalten wurde eine Lösung aus III. - 21 -
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D) 6-(p-Nitrobenzamido)-penicillansäure, IV
Die obige Lösung , 15-C, wurde in gleicher Weise wie in Bei spiel 5-D behandelt und das Natriumsalz der Titelverbindung erhalten, welches durch sein IR-Spektrum und durch jodometri sehe Bemessung identifiziert wurde.
Als Acyliermittel werden vorzugsweise folgende Säurenoder ihre funktioneilen Derivate verwendet:
-aC-Azidophenylessigsäure, d--Hexamethylentetraminphenylessigsäure, Phenylmalonsäure, ot-Aminophenylessigsaure, <*,-Amino-phydroxyphenylessigsäure, -2,6-Dimethoxybenzoesäure, Benzoesäure, 3- (o-Chlorphenyl) -5-methyl-4-isoxazol3'"lcarbonsäure, 3- (2.6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarbonsäure, p-Methoxybenzoesäure, p-Chlorbenzoesäure, p-Nitrobenzoesäure.
PatentansDrä ehe:
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Claims (1)

  1. Pateataasprüche
    ty» Silyt-oxazolidiaoa-Verbiaduagea der allgemeiaea Formel
    CH
    CH
    K.^
    Si--R4
    ! ο
    ia der B... und Rg jeweils für eia V/asserstoffatom, eiae Arylgruppe oder eiae C. - C^ Alkylgruppe stehea, R^ uad R. jeweils eiae C1 - C, Alfcylgruppe bedeutea und R^ eiae C^ - C^ Alkylgruppe oder eia Chloratom ist.
    2, ^-Trimetaylsilyl-^-oxazolidiaoa aach Aaspruch 1. 3· 3-Triäthylsilyl-2-oxazolidiaoa aach Aaspruch 1.
    4. 3-Trimethylsilyl~5-niethyl--2-oxazolidiaoa aäch Aaspruch 1.
    5. 5-Pheayl-3-triäthylsilyl~2-oxazolidiaoa aach Aaspruch 1.
    6. Verfahrea zur Herstelluag der Verbiaduagea aach Aaspruch 1, dadurch gekeaazeichaet, dal3 maa eia 2-Oxazolidiaoa der allgemeinem Formel
    -Ch
    R2
    Il ο
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    - & - 1A-44
    in der R1 und Rp die obige Bedeutung haben, mit einem
    All:ylchlor3ilr.n dor allgemeinen Formel
    Cl - SX —- R4
    in der R^, R. und Rj- wie oben definiert sind, in Gegenwart einer organischen tertiären Base als HCl-Äkzeptor zur Umsetzung bringt.
    7. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß man ein 2-Oxazolidinon der Formel ch2-_ cn
    W ο
    mit einem Trialkylchlorsilan der Formel
    Cl - Si ^
    in Gegenwart von Triäthylamin zu einer Verbindung der Formel CH cn
    Il
    umsetzt.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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DE2822876A1 (de) * 1977-06-04 1978-12-14 Antibioticos Sa Verfahren zur herstellung von hydroxy- alpha-aminobenzylpenicillin
EP0029993A1 (de) * 1979-12-04 1981-06-10 BASF Aktiengesellschaft Silyl-benzimidazol-2-carbaminsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Fungizide

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NL7402382A (de) 1974-08-23
US3947465A (en) 1976-03-30
DK150514C (da) 1987-10-19
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FR2218342A1 (de) 1974-09-13
AT327223B (de) 1976-01-26
US4007168A (en) 1977-02-08
DK150514B (da) 1987-03-16
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ES411867A1 (es) 1976-01-01
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Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977