JPH027955B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明の新規な7α―メトキシセフアロスポ
リン誘導体すなわち 一般式（） （式中Ｒはアリール基、低級アルキル基、アリ
ール基置換低級アルキル基、またはハロゲノ置換
低級アルキル基を意味し、Ａは水素原子、メチル
基、アセトオキシメチル基または複素環チオメチ
ル基を意味する。） で示される7α―メトキシセフアロスポリン類及
びそのカルボキシ基における誘導体に関するもの
である。 この発明の目的物を示す一般式（）における
置換基については、Ｒにおける低級アルキル基と
はメチル、エチル、プロピル等の炭素数１ないし
４の低級アルキル基であり、アリール基とは置換
または無置換のフエニル基、ナフチル基等のアリ
ール基であり、それらの置換基としてはメチル、
エチル等の炭素数１ないし４の低級アルキル基、
クロル等のハロゲン原子、ニトロ基等があげられ
る。アリール基置換低級アルキル基は、前述の如
きアリール基が置換した前述の如き低級アルキル
基を意味し、無置換もしくは前述の如き置換基を
有するベンジル基等が挙げられる。ハロゲノ低級
アルキル基とはクロル、フルオル、ブロム、ヨウ
ドが１〜３ケ置換した前記低級アルキル基を意味
する。またＡは水素原子、メチル基、アセトオキ
シメチル基、複素環チオメチル基を示すがその複
素環チオメチルの複素環としては、例えばテトラ
ゾール、チアジアゾール、チアゾール、オキサジ
アゾール、トリアゾール、オキサゾール、イミダ
ゾール等であり、それはメチル、エチル等の炭素
数１ないし４の低級アルキル、カルボキシル、ア
ミノ基等の置換基を有していても良い。一般式
（）のカルボキシ基における誘導体としては、
カルボン酸塩、カルボン酸エステル、カルボン酸
アミド等が挙げられる。カルボン酸塩としてはリ
チウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカ
リ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のア
ルカリ土類金属塩等の無機塩基との塩類、トリエ
チルアミン塩、Ｎ，Ｎ―ジメチルベンジルアミン
塩、Ｎ，Ｎ―ジエチルベンジルアミン塩、Ｎ，Ｎ
―ジメチルシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ―ジ
エチルシクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシ
ルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩等の有機ア
ミン塩もしくはキノリン塩等の有機塩基との塩類
が、カルボン酸エステルとしてはメチルエステ
ル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプ
ロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエ
ステル、第三級ブチルエステル等の低級アルキル
（炭素数１ないし４）エステル、トリメチルシリ
ルエステル、２―メシルエステル、トリクロロメ
チルエステル、トリクロロエチルエステル、ベン
ジルエステル、４―メトキシベンジルエステル、
４―ニトロベンジルエステル、フエナシルエステ
ル、ジフエニルメチルエステル、ビス（メトキシ
フエニル）メチルエステル、３，４―ジメトキシ
ベンジルエステルのエステルの他アミド等が挙げ
られる。 一般式（）で表わされる化合物は、 (i) 一般式（） （式中Ａは前述に同じ） で示される化合物またはそのアミノ基及び（又
は）カルボキシ基における誘導体に一般式（） RSO₃CH₂COOH （） （式中Ｒは前述に同じ） で示されるスルホニルオキシ酢酸類またはそのカ
ルボキシ基における反応性誘導体を作用させるか (ii) 一般式（） （式中Ａは前述に同じ） で示される化合物またはそのアミノ基及び（又
は）カルボキシ基における誘導体に一般式（）
で示されるスルホニルオキシ酢酸類またはそのカ
ルボキシ基における反応性誘導体を作用させて、
一般式（） （式中ＲおよびＡは前述に同じ） で示される化合物及びそのカルボキシ基における
誘導体に導びき、さらにメタノールのアルカリ金
属塩とメタノールの存在下、ハロゲン化剤で処理
することにより製造することができる。 一般式（）および（）で示される化合物の
アミノ基における誘導体としては、ビストリメチ
ルシリルアセトアミドのようなシリル化合物との
反応生成物、塩酸、酢酸、トルエンスルホン酸等
の無機あるいは有機の酸との塩等が挙げられ、ま
たカルボキシ基における誘導体としては一般式
（）のカルボキシ基における誘導体として例示
したものを挙げることができる。 一般式（）で示されるスルホニルオキシ酢酸
類のカルボキシ基における反応性誘導体としては
例えば酸ハライド、酸無水物、酸アジド、活性エ
ステル等が挙げられ、使用するスルホニルオキシ
酢酸類の種類に応じて適宜選択されるが、一般的
には酸ハライドが最も利用される。 (i)の反応は通常溶媒中で行われる。溶媒として
は水、アセトン、ジオキサン、ジメチルホルムア
ミド、アセトニトリル、塩化メチレン、テトラヒ
ドロフラン、クロロホルム、ジクロルエタン、ピ
リジンおよびこの発明の反応に悪影響を与えない
一般有機溶媒が挙げられ、親水性のものは水と混
合して用いることもできる。 この反応において、スルホニルオキシ酢酸類を
遊離酸もしくはその塩の状態で使用する際は例え
ば３塩化リン、ジシクロヘキシルカルボジイミド
等の縮合剤の存在下に行うのが有利である。また
この反応は炭酸水素アルカリ金属塩、トリアルキ
ルアミン、ピリジン、ジシクロヘキシルアミン等
の塩基の存在下に行うこともできる。反応温度は
特に限定されないが通常冷却下ないしは室温で行
うことが好ましい。 (ii)の反応において、一般式（）及び（また
は）そのカルボキシ基における誘導体から一般式
（）及びそのカルボキシ基における誘導体に導
びく工程は、(i)の反応と同様に行なうことができ
る。この一般式（）及びそのカルボキシ基にお
ける誘導体をさらにメタノールのアルカリ金属塩
およびメタノールの存在下ハロゲン化剤で処理し
て目的とする一般式（）及びそのカルボキシ基
における誘導体に導びくことができる。反応は、
一般に不活性乾燥溶媒中−95〜−10℃のあいだの
温度でメタノールのアルカリ金属塩と反応させ、
さらに、同温度で陽性ハロゲンを発生し得るハロ
ゲン化剤を加え、次に反応液中にカルボン酸たと
えばぎ酸または酢酸等を加え過剰のメタノールの
アルカリ金属塩を分解し、過剰のハロゲン化剤が
存在している場合には必要に応じて還元剤たとえ
ば亜リン酸トリメチル、トリフエニルホスフイ
ン、チオ硫酸ソーダ等を、カルボン酸を加える前
または後に加えることによつて目的物を得ること
ができる。メタノールのアルカリ金属塩はたとえ
ば、リチウムメトキサイド、ナトリウムメトキサ
イド、カリウムメトキサイド等があげられるが、
リチウムメトキサイドが特に好ましい。 本反応に適当な溶媒としては、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホ
スホルトリアミド、メタノール、酢酸エチル、ト
ルエン、テトラヒドロフラン、二塩化エチレン、
アセトニトリル、アセトン、クロロホルム等通常
の有機反応に使用できる不活性溶媒があげられ、
必要に応じてこれらまたは他の不活性溶媒を２種
以上の混合溶媒として用いてもよい。本反応に使
用できるハロゲン化剤は一般に陽性ハロゲンを発
生し得るものであり、この様なハロゲン化剤とし
ては、たとえば塩素、臭素、Ｎ―ハロアミド類、
たとえばＮ―クロロアセトアミド、Ｎ―ブロムア
セトアミド；Ｎ―ハロイミド類、たとえばＮ―ク
ロロサクシンイミド、Ｎ―ブロムサクシンイミ
ド；Ｎ―ハロスルホンアミド類たとえばＮ―クロ
ロベンゼンスルホンアミド；または次亜塩素酸ｔ
―ブチルの如き次亜塩素酸アルキルがあげられる
が、次亜塩素酸ｔ―ブチルが特に好ましく、必要
に応じて酢酸エチル等の不活性溶媒で希釈して用
いてもよい。 さらにまた一般式（）で示される化合物はカ
ルボン酸遊離の状態で種々の有機溶媒に溶解しや
すく反応系からの分離はジシクロヘキシルアミン
塩等の難溶の塩として単離することが好ましい。 こうして得られる一般式（）の化合物及びそ
の非毒性塩は、それ自身耐性菌を含めて広く抗菌
力を有しているのみならず種々の7α―メトキシ
セフアロスポリン類へ誘導する際の中間体として
も重要なものである。例えば次式のように種々の
メルカブト化合物と反応することを本発明者等は
見出している。 〔式中Ａ及びＲは前述に同じ、Ｚは有機残基を
意味する。〕 すなわちこの化合物を中間体として例えば特開
昭50−83383号公報等に記載されている種々の7α
―メトキシセフアロスポリン誘導体を合成すると
き及び新規な7α―メトキシセフアロスポリン誘
導体合成の際に応用できる。しかも前記の如く一
般式（）の化合物は遊離のカルボン酸の状態で
多くの有機溶媒に溶解しやすく式(A)の反応で得ら
れる目的物と物性が大きく異る為目的物7α―メ
トキシセフアロスポリン誘導体の精製が容易で、
参考例３に見られるように多くの場合精製せずと
も高純度のものが得られるという大きなメリツト
があり、式(A)の合成法は非常に有用性がある。特
に一般式（）で示されるジシクロヘキシルアミ
ン塩およびＮ，N′―ジメチルベンジルアミン塩
は反応液中または後処理溶液中から容易に結晶と
して得られ、また式(A)なる反応における塩基を丁
度等モル有しており、式(A)の反応に非常に好都合
であるという点からも、非常に重要な化合物であ
る。 特開昭54−100392号公報に記載の化合物および
本発明化合物をシアノメチルイソチオ尿素と反応
させたときの結果は次のとおりである。

【表】 上記の表から明らかなように、本発明化合物を
用いることにより、特開昭54−100392号公報に記
載のハロゲン化合物を用いる場合からはとうてい
予測できない高収率で目的生成物を得ることがで
きる。しかも、得られる生成物の純度は高く、Ｙ
がｐ―トルエンスルホニルオキシ基である場合に
は純度97％、Ｙがメタンスルホニルオキシ基であ
る場合には純度99％（いずれもHPLC法）の目的
生成物が得られた。 本発明の化合物は、たとえば次のような化合物
が例示される。

【表】

【表】

【表】 次にこの発明を実施例により説明する。 参考例 １ 7β―〔２―（ｐトルエンスルホニルオキシ）
アセトアミド〕セフアロスポラン酸およびその
塩の合成 ｐ―トルエンスルホニルオキシ酢酸2.3ｇ
（0.01モル）を塩化メチレン4.6ｇ及びジメチルホ
ルムアミド0.02ｇ中に懸濁させ、塩化チオニル
1.19ｇ（0.01モル）を添加し撹拌下に加熱還流さ
せた（３時間〜５時間）。 ほぼ均一に溶解した時点で冷却しｐ―トルエン
スルホニルオキシ酢酸クロリドの塩化メチレン溶
液を作つた。 別の反応容器に７―アミノセフアロスポラン酸
（市販品含量90％）の2.72ｇ（見かけ0.01モル）
を仕込みジメチルホルムアミド10ｇ中に懸濁さ
せ、トリエチルアミン1.515ｇ（0.015モル）を添
加し撹拌溶解させた。この溶液を氷―食塩バスで
−10℃〜０℃に冷却し激しく撹拌しながら上記の
ｐ―トルエンスルホニルオキシ酢酸クロリドの塩
化メチレン溶液を30〜60分で滴下し滴下終了後さ
らに60分撹拌した。生じたトリエチルアミン―塩
酸塩を過除去しジメチルホルムアミド２ｇで
上物を洗し液を合せた。 液にアセトン50ｇを添加し撹拌下にジシクロ
ヘキシルアミン1.81ｇ（0.01モル）を滴下すると
ただちに結晶が析出した。さらに１〜２時間撹拌
した後過し上物をアセトンで洗後減圧乾燥
した。目的物のジシクロヘキシルアミン塩を4.8
ｇ得た。（収率80％対７―アミノセフアロスポラ
ン酸純分） 融点173〜175℃（dec） NMR（CF₃COOH）：δ １〜2.5（20H）、2.3（3H）、2.5（3H）、3.4（2H）、
3.7（2H）、4.8（2H）、5.2〜5.5（3H）、5.9（1H）、
7.7（4H）、8.2（1H） 実施例 １ 7α―メトキシ―7β―〔２―（ｐ―トルエンス
ルホニルオキシ）アセトアミド〕セフアロスポ
ラン酸およびその塩の合成 7β―〔２―（ｐ―トルエンスルホニルオキシ）
アセトアミド〕セフアロスポラン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩10.7ｇをジメチルホルムアミド40
ml、テトラヒドロフラン16mlおよび酢酸エチル40
mlの混合溶液にｐ―トルエンスルホン酸2.75ｇを
加えて撹拌溶解した。この溶液を−60℃に冷却
し、金属リチウム0.48ｇとメタノール26mlから調
製したリチウムメトキサイド溶液を20分かけて滴
下した。滴下終了後−60℃で30分間撹拌し、さら
に次亜塩素酸ｔ―ブチル3.75ｇを酢酸エチル26ml
で希釈した液を25分間で滴下した。さらに10分間
−60℃のまま撹拌後、トリフエニルホスフイン13
ｇを酢酸エチル60mlに溶解した液および酢酸2.1
mlを加えて反応を停止させた。５℃まで40分間で
昇温し、生じた不溶物を別し、不溶物をアセト
ン50mlで洗い液とあわせ、この中に酢酸エチル
600mlを加えると結晶が析出した。この結晶を
取し、酢酸エチルで洗浄後減圧乾燥して、目的物
のリチウム塩を得た。 IR（nujol）：ν_C=0 1780cm^-1（β―ラクタム） NMR（CF₃COOH）：δ 2.30（3H，Ｓ）、2.55（3H，Ｓ）、3.60（2H，ブロー
ドＳ）、3.73（3H，Ｓ）、4.86（2H，Ｓ）、5.3〜5.5
（3H，ｍ）、7.40〜8.10（4H，ｑ）、8.50（1H，Ｓ） mp：179℃（分解） 参考例 ２ 7β―〔２―（Ｐ―トルエンスルホニルオキシ）
アセトアミド〕―３―（１―メチル―1H―テ
トラゾール―５―イル）チオメチル―３―セフ
エム―４―カルボン酸およびその塩の合成 ｐ―トルエンスルホニルオキシ酢酸23ｇを塩化
メチレン75ｇ及びジメチルホルムアミド0.2ｇ中
に懸濁させ、塩化チオニル11.9ｇを添加し撹拌下
に加熱還流させた（３時間〜５時間）。 ほぼ均一に溶解した時点で冷却しｐ―トルエン
スルホニルオキシ酢酸クロリドの塩化メチレン溶
液を作つた。 別の反応容器に７―アミノ―３―（１―メチル
―1H―テトラゾール―５―イルチオメチル）―
３―セフエム―４―カルボン酸の32.8ｇを仕込み
ジメチルホルムアミド95ｇ中に懸濁させ、−10℃
に冷却し、ビストリメチルシリルアセトアミド
44.7ｇをゆつくりと滴下した。滴下終了後室温ま
で昇温し、完全に溶解するまで撹拌し、その後−
30〜−40℃に冷却して、上記のｐ―トルエンスル
ホニルオキシ酢酸クロリドの塩化メチレン溶液を
30〜60分で滴下し、その後１時間撹拌した。酢酸
エチル200mlおよび蒸留水500mlの溶液中にこの反
応液を注ぎ、水層のPHが2.0〜2.5の間にあること
を確認し、分液した。水層をさらに１回100mlの
酢酸エチルで３回抽出し、前の酢酸エチル層と合
わせて、60mlの飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸
マグネシウムで脱水した後、減圧下で溶液量が
170mlになるまで濃縮した。この中にジシクロヘ
キシルアミン18.1ｇを加えると結晶が析出した。
１時間撹拌後、結晶を取し、酢酸エチルで洗つ
た後減圧乾燥して、目的物のジシクロヘキシルア
ミン塩を67ｇ得た。 NMR（CF₃COOH）：δ 1.0〜2.3（20H，ｍ）、2.51（3H，Ｓ）、3.1〜3.7
（2H，ｍ）、3.83（2H，ブロードＳ）、4.16（3H，
Ｓ）、4.3〜4.9（4H，ｍ）、5.32（1H，ｄ）、5.92
（1H，ｑ）、7.4〜8.0（4H，ｑ）、8.12（1H，ｄ） 実施例 ２ 7α―メトキシ―7β―〔２―（ｐ―トルエンス
ルホニルオキシ）アセトアミド〕―３―（１―
メチル―1H―テトラゾール―５―イル）チオ
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸および
その塩の合成 7β―〔２―（ｐ―トルエンスルホニルオキシ）
アセトアミド〕―３―（１―メチル―1H―テト
ラゾール―５―イル）チオメチル―３―セフエム
―４―カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩23.1
ｇおよびｐ―トルエンスルホン酸5.5ｇをジメチ
ルホルムアミド96mlおよび酢酸エチル96mlの混合
溶液に溶解させた。この溶液を−60℃に冷却し、
金属リチウム0.672ｇとメタノール49mlから調製
したリチウムメトキサイド溶液を35分間で滴下し
た。滴下終了後−60℃で30分間撹拌し、次亜塩素
酸ｔ―ブチル6.95ｇを酢酸エチル48mlで希釈した
液を45分間で滴下した。さらに20分間−60℃のま
ま撹拌してから、金属リチウム0.224ｇとメタノ
ール16.5mlから調製したリチウムメトキサイド溶
液を20分間で滴下した。さらに20分間同温度で撹
拌後次亜塩素酸ｔ―ブチル1.74ｇを酢酸エチル12
mlで希釈した液を15分間で滴下した。滴下後、さ
らに15分間撹拌し、トリフエニルホスフイン13ｇ
を酢酸エチル60mlに溶解した液および酢酸4.5ml
を滴下した。蒸留水800mlおよび酢酸エチル600ml
の混合液中にこの反応液を注ぎ、1N―塩酸でPH
2.5として酢酸エチル層を分取した。酢酸エチル
200mlで水層から２度抽出し、すべての酢酸エチ
ル層をあわせて、飽和食塩水で洗浄した。無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶液を260ml
に濃縮し、ジシクロヘキシルアミン5.9ｇを加え
た。四塩化炭素630mlを加えると結晶が析出した。
さらに１〜２時間撹拌した後、結晶を取し、四
塩化炭素で洗つた後減圧乾燥して目的物のジシク
ロヘキシルアミン塩を得た。 IR（nujol）：1778cm^-1 NMR（CF₃COOH）：δ 1.0〜2.3（20H，ｍ）、2.49（3H，Ｓ）、3.1〜3.6
（2H，ｍ）、3.60（2H，ブロードＳ）、3.67（3H，
Ｓ）、4.10（3H，Ｓ）、4.58（2H，ブロードＳ）、
4.76（2H，ブロード）、5.23（1H，Ｓ）、7.35〜7.93
（4H，ｑ）、8.23（1H，Ｓ） mp：150℃（分解） 参考例 ３ 実施例２で得たジシクロヘキシルアミン塩1.81
ｇおよび４―メルカプトピリジン0.233ｇを塩化
メチレン30mlおよびメチルスルホキシド0.2mlの
混合溶媒に溶解し、24時間撹拌した。析出した結
晶を取し、塩化メチレンで洗つた後減圧乾燥し
て、高純度の7α―メトキシ―7β―〔２―（４―
ピリジルチオ）アセトアミド〕―３―（１―メチ
ル―1H―テトラゾール―５―イル）チオメチル
―３―セフエム―４―カルボン酸を得た。 NMR（CF₃COOH）：δ 3.69（5H，Ｓ）、4.15（3H，Ｓ）、4.30（2H，ブロー
ドＳ）、4.3〜4.9（2H，ｑ）、5.30（1H，Ｓ）、7.8〜
8.7（4H，ｑ）、8.5（1H，ブロード） mp：135℃（分解） 参考例１または２と同様にして、以下に示す出
発物質を得、これからそれぞれ実施例１または２
と同様の反応を行なつて、以下に示す目的物質と
した。

【表】

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中Ｒはアリール基、低級アルキル基、アリ
   ール基置換低級アルキル基またはハロゲノ置換低
   級アルキル基を意味し、Ａは水素原子、メチル
   基、アセトオキシメチル基または複素環チオメチ
   ル基を意味する。） で示される化合物及びそのカルボキシ基における
   誘導体。