PT95642A - Processo para a preparacao de compostos de quinolona e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

Descrição da patente de invenção de KORSA RESEARCH·! INSTITUSE OP OSEMICAL ESCIíNO-LOGY, sul-coreana, industrial e comercial, com sede em 100 Jang-dong, Yuseong-3cu, Daejeon 305-606, Repdblica da Coreia do Sul, (inventores wan Joo Kim, Myung Hwan Parle, Jong Hoon Oh, Myung Hee Jung e Bong Jin Kim, residentes na Coreia), paras "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE QUINOLIΝΑ Ξ DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM"

Descrição

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de novos compostos de guinolina com a fórmula geral I 1

2 Ο

(I) na qual X representa C-H, C-F ou N, Z representa hidrogénio, halogéneo ou amino, representa hidrogénio ou um catião farmaceuticamente aceitável, R2 representa alquilo, alquilo halogenado ou hidroxial- quilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono, vinilo, cicloalquilo contendo de 3 a 6 átomos de carbono ou fluorofenilo,

Rg representa hidrogénio, alquilo inferior ou formilo, m é um inteiro de 1 a 3, e n é 1 ou 2, e, em caso de ser hidrogénio, dos seus sais de adi çâo de ácido e dos seus hidratos farmaceuticamente aceitáveis.

Estes compostos tem uma excelente acti-vidade antibacteriana e um grande espetro antibacteriano, A invenção refere-se a um processo para a sua preparação. 2

Se na fórmula I anterior Z for halogéneo, ele pode ser por exemplo cloro ou fluor# preferivelmente fluor# R2 for alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono# ele pode ser por exemplo metilo# etilo# n-propilo# isopropilo ou terc-butilo, preferivelmente etilo ou terc-butilo; alquilo halogenado contendo de 1 a 4 átomos de carbono, o átomo de halogéneo é preferivelmente fluor e o substituinte preferido é o 2--fluoroetilo# hidroxialquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono# preferivelmente 2 a 4 átomos de carbono# o substituinte preferido é 2-hidroxietilo; ci-cloalquilo# contendo de 3 a 6 átomos de carbono# ele pode ser ciclopropilo# ciclobutilo, ciclopentilo, ou ciclohexilo# preferivelmente ciclopropilo# fluoro-fenilo# contendo preferivelmente 1 a 2 átomos de fluor como por exemplo 4-fluorofenilo ou 2# 4-difluorofe-nilo#

Rg for alquilo inferior# ele é preferivelmente um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono# especialmente me-tilo ou etilo# for um catião farmaceuticamente aceitável# ele pode ser um catião de metal alcalino# preferivelmente de sódio ou de potássio# um catião de metal alcalino--terroso# preferivelmente cálcio ou magnésio e adicionalmente amónio ou catião de uma base orgânica# tal como por exemplo tri- ou tetra-alquil(1-4C)--amónio# m for um inteiro de 1 a 3# ele é preferivelmente 1 a 2 e n for um inteiro de 1 a 2# ele é preferivelmente 1,

Os compostos com a fórmula I especialmente preferidos são aqueles em que X é CF ou CH# Z é hidrogénio# R^ é hidrogénio# R2 é ciclopropilo# Rg é hidrogénio ou 3 alquilo(1-4C) / preferivelmente metilo# e m e n são cada um o inteiro 1.

Desde a primeira introdução do ácido nalidíxico os agentes antibacterianos de ácido quinolino--carboxilico tem sido eficazmente utilizados para a cura de infecções do sistema urinário devido à sua actividade anti-bacteriana contra muitas bactérias aeróbicas Gram negativas. Entre estes agentes antibacterianos de quinolona/ têm sido bastante utilizados actualmente em hospitais especialmente a nor£loxacina# cicprofloxacina, e ofloxacina em várias indicações .

Contudo# enquanto estes agentes antibacterianos existentes tem uma elevada actividade antibacte-riana contra bactérias Gram negativas# estes agentes tem uma desvantagem devido à sua actividade contra bactérias Gram positivas# como por exemplo Staphylococcus spp. ou Strepto-coccus spp.

Como resultado do esforço desenvolvido para resolver as desvantagens antibacterianas dos actuais antibióticos de quinolona# como acima referido, foi desenvolvida a presente invenção.

Constitui um objecto da presente invenção proporcionar os novos compostos de quinolona com a fórmula I possuindo uma gama melhor e mais alargada de actividade antibiótica do que os agentes antibacterianos existentes contra bactérias Gram positivas e Gram negativas e possuindo uma actividade antibocteriana excelente contra bactérias resistentes à meticilina clinicamente importantes e bactérias resistentes em relação às quinolonas já utilizadas.

Constitui um objecto da presente invenção proporcionar um processo para a preparação de novos compostos de quinolona com a fórmula I e dos seus sais de adição 1

de ácido farmaceuticamente aceitáveis. 0 processo para a preparação dos compostos com a fórmula geral I compreendes

a1> a fase de se condensar um composto com a fórmula geral XI

na qual X, Z, e R2 são como atrás definidos e L representa um grupo substituível, com uma diazabicicloamina com a fórmula geral III

(III) ou o seu sal ácido, na qual m e n são como atrás definidos e R representa hidrogénio, alquilo inferior ou um grupo protector, ou a2) a fase de se condensar um composto com a fórmula lia - 5 -

(b) removerem-se os grupos protectores e (c) substituir-se opcionalmente R = hidrogénio por alquilo inferior ou formilo. 0 grupo substituível L pode ser, por exemplo, halogéneo, como por exemplo flúor, cloro ou bromo, de preferência flúor, alijuilo(l-4C)-sulfonilo, de preferência etilsulfonilo, ou alquil(l-4C)-sulfoniloxi,

Como exemplos para o grupo substituível X' pode ser mencionado halogéneo, como por exemplo cloro, bromo ou iodo, de preferência bromo.

Se R representar um grupo protector, ele pode em principio ser qualquer grupo N-protector conhecido da literatura, por exemplo da quimica dos peptídeos ou das β-lactonas, que pode ser facilmente removido de modo convencional, isto é, por solvólise, incluindo hidrólise, hidro-genólise ou por redução após a reacção de condensação da invenção.

Como exemplos de grupos protectores removíveis por solvólise podem ser mencionados um arilsul-fonilo, tal como p-toluenosulfonilo ou fenilsulfonilo, ou alcoxicarbonilo, tal como etoxi-, t-butoxi- ou benziloxicar-bonilo. A remoção pode ser efectuada por processos bem conhecidos num solvente adequado na presença de um ácido, tal como, por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, acético, trifluoroacético, ou fórmico ou na presença de uma base, como por exemplo hidróxido de sódio ou de potássio, carbonato de sódio ou de potássio ou acetato de sódio. 0 solvente pode ser a água, ou. se necessário, um solvente orgânico, tal como, por exemplo etanol, dioxano ou ácido acético, isoladamente ou em mistura com a água.

Exemplos de grupos protectores removíveis por hidrogenólise são benzilo ou benzilo substituído, ou arilsulfonilo, tal como p-toluenossulfonilo ou fenilsul-fonilo.

Estes grupos podem também ser removidos de modo habitual conhecido da literatura em condiçães diferentes, por exemplo numa corrente de Jgidrogénio num solvente inerte na presença de um catalisador, como por exemplo platina, paládio ou níquel de Raney? ou com por exemplo zinco em ácido acético ou metanol, Ê também possível remover os grupos protectores como por exemplo toluenossulfonilo ou fenilsulfonilo por redução, como por exemplo com NaAlH2(OCH2CH2OGH3^ 2*

Dado que os compostos com a fórmula III em que R é um grupo protector são de preferência obtidos por meio de uma reacção de ciclização que pode ser generalizada da forma seguintes

(R * grupo protector I»' = grupo substituível) os grupos protectores que podem ser introduzidos juntamente com o átomo de azoto são portanto os preferidos, tal como por exemplo um arilsulfonilo tal como p-toluenossulfonilo, ou alquilsulfonilo, tal como metanossulfonilo (ambos introduzidos como a sulfonamida correspondente), alcoxicarbonilo (introduzido como o uretano correspondente) ou acetilo (introduzido como a acetamida correspondente), de preferência o grupo p-toluenossulfonilo. - 8 -

O grupo protector R1 pode ser qualquer grupo protector de ácido carboxílico facilmente removível conhecido da literatura, de preferência um grupo alquilo (1-4C), especialmente etilo, que pode ser removido de modo conhecido por exemplo em condiçães ácidas ou básicas.

Para se obterem os sais do composto com a fórmula III podem ser utilizados ácidos inorgânicos ou orgânicos tais como, por exemplo ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fórmico ou ácido acético, de preferência ácido bromídrico.

No processo da invenção acima mencionado o substituinte R2 é de preferencia etilo. ciclopropilo, fluoro fenilo ou t-butilo. A reacção a-^ acima mencionada de acordo com a presente invenção pode ser efectuada com vantagem em solventes inertes tais como, por exemplo acetonitrilo, tetrahidrofurano, um álcool inferior, tal como o etanol, clorofórmio, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, piridina, picolina ou água, de preferência acetonitrilo.

Para neutralizar o ácido produzido duran te a reacção, pode ser utilizada com excesso a amina livre com a fórmula geral III. Alternativamente, pode ser utilizado isoladamente ou em mistura, um carbonato ou bicarbonato de metal alcalino ou alcalino-terroso, por exemplo o carbonato fim bicarbonato de sódio ou de potássio, uma base orgânica, tal como a piridina, picolina ou especialmente o DBU (1,8--diazabiciclo/ S.é.O^undec-V-eno). A reacção de condensação acima mencionada é de preferência efectuada numa gama alargada de temperaturas, como por exemplo entre a temperatura ambiente e 150°C, por exemplo à temperatura de refluxo do solvente utilizado, durante cerca de 1 a 10 horas. 9

Se for utilizada a variante a2# a reac-ç3o é também efectuada num solvente inerte, tal como por exemplo dimetilformamida ou acetonitrilo, por exemplo à temperatura ambiente durante cerca de 1 a 24 boras na presença de uma base, por exemplo carbonato de potássio anidro, O substituinte nos compostos com a fórmula I podem ser introduzidos antes ou cfepois da preparação dos compostos com a fórmula IV. Por exemplo, as monoal-guilaminas com a fórmula geral III podem ser introduzidas pelos processos e condiçQes experimentais acima mencionados. Alternativamente, utilizando vários processos conhecidos, por exemplo o grupo alquilo pode ser introduzido nos compostos com a fórmula IV em que R é hidrogénio, por meio da reac-ç3o com um halogeneto de alquilo, por exemplo iodeto de meti-lo ou de etilo, num solvente inerte, por exemplo em dimetilformamida, na presença de uma base, por exemplo, carbonato de potássio. Pode ser introduzido um grupo metilo por meio da reacção com formalina, de preferência cerca de 36 a 37% de formalina aquosa e ácido fórmico, por exemplo sob refluxo durante cerca de 2 a 6 horas. Pode ser introduzido um grupo formilo por reacção com ácido fórmico na presença de ani-drido acético. Quando R for um grupo protector tal como por exemplo benzilo ou tosilo, R3 pode ser apenas introduzido após remoção deste grupo protector.

Como materiais de partida da presente invenção, os compostos com a fórmula geral II são bem conhecidos no campo dos agentes antibacterianos de quinolonase podem ser preparados de acordo com as seguintes referências: J.P. Sanchez e col., J. Med. Chefo 3[1, 503 (1983), (3) «T. Mitsumoto e col., J. Heterocyclic Chem. 21, 673 (1984). J. Med. Chem. 3,1, 983 (1988), (2) J.M. Domagala e col. A preparação dos materiais de partida do tipo Illa é d escrita a seguir nas Preparaçães. 10 - ct-

Os compostos de diazabici010^3.3.0J o -l(5)-eno ou 3, 8-diazabiciclo/,"”4.3.0_7non-l (6)-eno ou os seus sais de ácido, que são para serem introduzidos na posição C - 7 dos compostos de quinolona com a fórmula II, são compostos novos.

Os compostos podem ser por exemplo preparados de acordo com os seguintes processos:

Preparação de 3,7-diazabiciclo /"3.3.0 7oct-l(s)-eno

Processo A

Aquece-se o bem conhecido tetraquis (brrmomefcil)etileno ^Referência: (1) A.C. Cope e col., J. Am. Chem. Soc., 80, 5499 (1958), (2) P. W. Le Quesne e col., J. Org. Chem., 40, 142 (1975)_7 num tubo vedado com amoníaco líquido e um solvente alcoólico. O composto acima referido é obtido como amina livre.

Processo B

Faz-se a ciclização de tetraquis (bromometil)etileno com p-toluenos sulfonamida (ou raetanossul-formamida, uretano ou acetamida) na presença de uma base e de um solvente polar e em seguida aquece-se na presença de um ácido forte para remover o grupo p-toluenossulfonilo. É obtido o sal de ácido do composto acima referido.

Preparação de 3.8-diazabiciclo/“4.3,0 7non-l(6)-eno

Prepara-se a 3,4-bis-bromometil-3--pirrolina por ciclização de tetraquis(bromometil)etileno com um equivalente de p-toluenossulfonamida. Um dos dois bromos é susceptível substituído por um grupo cianeto que é em seguida reduzido para o grupo aminometilo. Ciclizando este composto na presença de uma base, é preparado o derivado de 3,8- 11 diazabiciclo^ 4.3.0__7non-1(6)-eno protegido com azoto.

Em seguida# é removido o grupo protector deste composto na presença de um ácido. Alternativamente# o segundo grupo protector# por exemplo o grupo bensilo# é introduzido na amina secundária deste copposto# o primeiro grupo protector ê selectivamente removido por hidrogenólise em coradiçSes ácidas, obtendo-se a amina livre.

No processo da presente invenção# cada grupo protector pode# tal como acima referido, ser removido por meio de processos convencionais# por exemplo utilizando um ácido# por exemplo ácido bromldrico ou uma substância alcalina como por exemplo hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, ou por hidrogenólise. Assim# os grupos N-protec-tores# como por exemplo toluenossulfonilo podem ser de preferência removidos pelo ácido bromídrico# por exemplo ácido bromídrico a 40%# na presença de fenol em condiçdes de refluxo durante várias horas. A hidrogenólise para remover por exemplo um grupo benzilo pode também ser efectuada de forma habitual# por exemplo utilizando 10% de Pd em carvão/hidrogénio. A presente invenção refere-se também aos sais de adição de ácido e sais básicos farmaceuticamente aceitáveis. Os sais básicos podem ser obtidos com um metal alcalino# por exemplo sódio ou potássio# amónio# um metal alcalino-terroso, como por exemplo cálcio ou magnésio, ou aminas orgânicas# como por exemplo tri- ou tetraalquilamó-nio. Estes sais podem ser obtidos por exemplo por tratamento com a base correspondente# por exemplo hidróxido de sódio ou de potássio ou com sais metálicos# por exemplo com carbonato de sódio ou de potássio.

Os sais de adição de ácido podem ser obtidos com ácidos orgânicos ou ácidos inorgânicos. Os ácidos adequados para a formação de sais são# por exemplo# ácidos 12 -

clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácidos cítrico, ácido láctico, ácido bórico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido tnálico, ácido maleico, ácido glucónico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido ascórbico e ácido metanossulfónico, de preferência ácido clorídrico.

Os sais acima referidos podem ser preparados de modo convencional por tratamento da forma de base livre acima referida dos corrçpostos com a fórmula geral I com uma quantidade em excesso de ácido que possa formar mono-ou di-sais. Assim, o cloridrato pode ser, por exettplo, obtido por tratamento com ácido clorídrico a 20% em isopropanol, ou com isopropanol saturado com HC1 gasoso, ou com ácido clorídrico concentrado em metanol, o sal de ácido fórmico por exemplo por tratamento com ácido fórmico.

Os compostos com a fórmula I podem exis tir na sua forma anidra ou com hidratos. Os hidratos podem ser obtidos durante a separação por processos convencionais. A Presente invenção refere-se também a composições antibacterianas para administração oral ou pa-rentérica a seres Inumanos e animais, contendo uma quantidade eficaz de um ou mais dos compostos de quinolona representados pela fórmula geral I ou os seus sais como componentes activo, juntamente com os excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis habituais.

As composições farmacêuticas que contém um ou mais compostos com a fórmula geral I como compostos activo podem ser preparados por mistura dos compostos com a fórmula geral I com um ou mais excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, tais como, por exemplo, cargas de enchimento, emulsionantês, lubrificantes, agentes de correc-çâo do aroma, corantes ou substâncias tampão, e converter-se a mistura numa forma de formulação galénica, tal como, por 13 -

exemplo, comprimidos, drageias, cápsulas, grânulos, agregados, xaropes, suspensões ou uma solução ou suspensão adequada para administração parentérica. Exemplos de excipientes ou diluen-tes vulgarmente utilizados que se podem mencionar são o traga-canto, lactose, talco, amido, ágar-ágar, poliglicóis, etanol e água. Podem ser utilizados de preferência suspensões ou soluções em água para administração parentérica. É também possível administrar os compostos activos tal e qual, sem excipientes ou diluentes, numa forma adequada por exemplo em cápsulas.

As doses adequadas dos compostos com a formula geral I são de cerca de 0,1 a 1,5 g/dia, de preferência 0,2 a 0,8 g/dia, para um adulto possuindo um peso corpóreo de cerca de 60 kg. A dose pode variar dependendo por exemplo do peso corpóreo, idade ou sintoma do paciente. Assim, doses individuais ou, em geral, doses múltiplas podem ser administradas, se for possível incorporar na dose individual o composto activo numa quantidade de cerca de 100 a 750 mg.

Os produtos de acordo cora a invenção podem ser também utilizados em combinação cora outros compostos activos, por exemplo da série das penicilinas, aminogli-cósidos, cefalosporinas ou outros compostos que influenciam, as infecções bacfcerianas, tais como, por exemplo, agentes antipiréticos, agentes analgésicos ou agentes anti-flogísti-cos.

Os seguintes exemplos e preparações ilustram a presente invenção sem limitarem o âmbito da invenção.

Preparações

Preparação 1 : Preparação do 3,7-bis-p-tpluenossulfonil-3,7 diazabiciclo/ 3.3.0^ oct-l(5)-eno 14 -

Foram dissolvidos 30 g de tetraquis (bromometil)etileno e 30 g de p-toluenossulfonamida em 400 ml de dimetilformamida. Foram adicionados 150 g de carbonato de potássio anidro (ou 50% de hidreto de sódio 17 g) e em seguida agitou-se à temperatura ambiente durante 24 horas. Em seguida, esta mistura reaccional foi destilada em vazio para se removerem os solventes. Por adição de 30 ml de água e 100 ml de acetato de etilo, foram obtidos 17 g do composto do título sob a forma de um pó amarelo claro (rendimento de 50%).

Ponto de fusão : 250°C (dec.) 1tt-RMN (DMSO-dg, £ ppm) ; 7,55 (4H, d, ff = 8.08 Hz), 7,39 (4H, d, J - 8,08 Hz), 3,94 (8H, S), 2, 40 (5H, s) . EIMS s rr/2 418 (M+, 1,3%), m/z 419 (M+l, 1.2%).

Preparação 2 t Preparação do dibromidrato de 3,7-diazabi-ci 010^3.3,07oct-l (5)-eno

Adicionaram-se 60 ml de ácido bromí-drico a 48% e 7 g de fenol a 10.8 g de 3,7-bis-p-toluenossul-fonil-3, 7-diazabiciclo ^”3,3,0^oct-l (5)-eno, preparado na Preparação 1. Submeteu-se a mistura a refluxo durante 4 horas e arrefeceu-se para a temperatura ambiente. Separou-se a fase aquosa pela adição de 100 ml de clorofórmio e 50 ml de água. Lavou-se a fase aguosa com clorofórmio (100 ml x 4) e descorou-se com carvão activado. Concentrou-se a fase aquosa em vazio e lavou-se o sólido restante com solvente Isl metanol-éter de etilo. Foram obtidos 5 g do composto do titulo como sólido branco (rendimento de 71%).

Ponto de fusão s 220°C (dec.) ^H-RMNÍDMSO-D^, $ ppm) s 4.06 (8H, s). EM s m/z 110 (M+). "15 -

Preparação 3 s Preparação de 3#7-diazabiciclo/~3.3*0_J?-*1 (5>-eno

Adicionaram-se 2,72 g de dibromidrato de 3,7-diazabiciclo/”3.3.07oct-l(5)-eno, preparado na Preparação 2 a 10 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10%. Concentrou-se a mistura a pressão reduzida para se remover a água e em seguida extraíu-se várias vezes com éter e concentrou-se. Foi obtido 1 g do composto do titulo (rendimento de 90%). 1H-RMN (D20, £ ppm) í 4,02 (8H, s). EM : m/z 110 (M+).

Preparação 4 : Preparação de 3,7-diazabiciclo/ 3.3.0^-oct-l(5)-eno

Dissolveram-se 0.7 g de tetraquis(bromo-metil)etileno em 10 ml de metanol) e 4 ml de amoníaco líquido e vedou-se e aqueceu-se em banho de óleo a 180°C durante 8 horas. Evaporou-se o amoníaco após arrefecimento da mistura reaccional para a temperatura ambiente. Concentrou--se a mistura para se remover o metanol. Adicionaram-se 10 ml de etanol absoluto e separou-se por filtração o composto não dissolvido para se remover o material insolúvel. Removeu-se o etanol por destilação em vazio. Adicionaram-se 3 ml de solução aquosa a 30% de hidróxido de potássio ao resíduo de óleo. Extraíu-se a solução com tetrahidrofurano (THF, 5 ml x 3) e combinaram-se os extractos combinados e secaram-se (Na2S04^ · e concentraram-se para se obterem 60 mg do composto do título (rendimento de 31 %). ^RMNÍDMSO-dg 5 ppm) í 4,04 (8H, s). EM í m/z 110 (M+> ·

Preparação 5 i Preparação da N-(p-toluenossulfonil)-3,4-bis (bromometil)-3-pirrolina - 16 -

Dissolveram-se 19 g de tetraquis(bromo-metil)etileno e 9 g de p-toluenossulfonamida em 220 ml dedi-metilformamida. Adicionaram-se 30 g de carbonato de potássio anidro e em seguida agitou-se à temperatura ambiente durante 20 horas. Em seguida removeu-se o solvente por destilação em vazio. Adicionaram-se 50 ml de acetato de etilo para se obter um produto sólido, e purificou-se o produto sólido por croma-tografia de coluna em gel de sílica. Obtiveram-se 12 g do composto do título (rendimento de 60 %).

Ponto de fusão : 170°C ^i-RMNÍCDClg, 5 pprc) 8 7,69 (2H, ã/ J = 8,2 Hz), 7,33 (2H, d, J * 8,2 Hz), 4,00 (4H, s), 3,15 4H, s), 2,44 (s, 3H).

Preparação 6 % Preparação da N-(p-toluenossulfonil)-3-(bromome til)-4-(cianometil)-3-pirrolina

Dissolveram-se 10 g de N-(p-toluenossul-fonil)-3,4-bis(|?romometil)-3-pirrolina, preparada na Preparação 5. em 10 ml de sulfóxido de dimetilo (DMSO) e em seguida aqueceu-se num banho de óleo com refluxo durante 2 horas. Durante o aquecimento e refluxo, adicionaram-se em pequenas porções 1,5 g de cianeto de sódio. Arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e deitou-se em água com gelo e em seguida extraíu-se com cloreto de me-tileno (200 ml x 3). Combinaram-se os extractos, secaram-se em Na2S0^ e concentraram-se. Purificou-se o resíduo por cro-matografia de coluna em gel de sílica. Obtiveram-se 5 g do composto do título (rendimento de 57%).

Ponto de fusão : 182°C 1H-RMN(CDC13, éppm) : 7,71 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,36 (2H, d. J * 8, 2 Hz), 4,01 (4H, s), 3,20 (2H, s), 3,06 (2H, s), 2,45 (3H, s). - 17

Preparação 7 í Preparação de N-(p-toluenossulfonil)-3-(amino-etil)-4-(bromometil)-3-pirrolina

Dissolveram-se 4 g de N-(p-toluenossul-fonil)-3-(bromometil)-4-4-(cianometil)-3-pirrolina, preparada na Preparação 6. em 100 ml de éter etílico. Adicionou-se suavemente a solução à suspensão de 1 g de hidreto de litio e de alumínio (LAH) em 20 ml de éter etílico, e agueceu-se sob refluxo durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional em água com gelo. Após adição de 3 ml de água, agitou-se durante 30 minutos e separou-se por filtração. Concentrou-se o filtrado. Obtiveram-se 2 g do composto do título (rendimento de 49 %).

Ponto de fusão s 185°C 1H-RMN(CDC13, 5 ppm) : 7,84 (2H, d J = 8, 2 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,2 Hz), 4,20 (2H, g, J = 7 Hz), 4,06 (4H, s), 2,45 (3H, s), 2,26 2H, t, J - 7 Hz). 8

Preparação 8 ; Preparação de N -(p-toluenossulfonil)-3,8--diazabiciclo^/ 4.3.o7-non-l (6)-eno

Dissolveram-se 3 g de N^-(p-toluenossul-foniD-3-(aminoetil)-4-(bromometil-3-pirrolina, preparada na Preparação 7, em 30 ml de dimetilformamida. Adicionaram-se 5 g de carbonato de potássio anidro à solução e em seguida agitou-se à temperatura ambiente durante 18 horas. Após concentração da mistura sob pressão reduzida para se remover o solvente, extraíu-se a mistura com cloreto de metileno (50 ml x 3). Após mistura dos extractos obtidos, lavou-se com água e concentrou-se. Obtiveram-se 2,5 g do composto do título (rendimento de 88 %).

Ponto de fusão : 201 C •^i-RMNCCDCl.j 5 ppm) í 7,80 (2H, d J = 8, 2 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,2 Hz), 4,05 (4H, s), 3,41 (2H, s), 2,92 (t, J = 5,8 HZ), 2,44 (2H, t, J = 5,8 Hz). - 18 - 3 8

Preparação 9 s Preparação de N -(benzil)-N -(p-toluenossulfo-nil)-3,8-diazabiciclo /"4.3.0_7non-l(6)-eno 8

Dissolveram-se 1,8 g de N -(p-tolueno-sulfonil)-3,8-diazabiciclo/”4.3.o7non-l(6)-eno, preparado na Preparação 8, em 30 ml de metanol. Adicionaram-se 6 ml de solução aquosa a 50% de hidróxido de sódio e 1,5 ml de brometo de benzilo à solução e agitou-se à temperatura ambiente durante 5 horas. Concentrou-se a mistura reaccional a pressão reduzida para se remover o metanol e em seguida extraiu-se com cloreto de metileno (30 x 3). Secou-se (Na^O^) e concentrou-se e em seguida secou-se a pressão reduzida. Gbtiveram--se 2 g do composto do título (rendimento de 85%).

Ponto de fusão : 196°C 1H-Ri4N(CDCl3, 5 ppm) : 7,80 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,44 (2H, d. J » 8,2 Hz), 7,28 (5H, br, s), 4,01 (4H, s), 3,56 (2H, s), 3,40 (2H, s), 2,90 (2H, d, J = 5,8 Hz), t, J a 5,8 Hz). 3

Preparação 10 ; Preparação de bromidrato de N -(benzil)-3,8 diazabiciclo-/ 4,3,0__7-non-l (6)-eno 3 8

Suspenderam-se 2 g de N -(benzil)-N --(p-toluenossulfonil)-3,8-diazabiciclo^ 4.3.θ7ηοη-1(6)-eno, preparado na Preparação 9, em 15 ml de ácido bromidrico a 48% e 1,5 g de fenol, e refluxou-se a mistura reaccional durante 3 horas. Após arrefecimento da mistura reaccional, adicionaram-se 20 ml de água e lavou-se a mistura com clorofórmio (50 ml x 3). Retomou-se a fase aquosa e descorou-se com carvão activado. Concentrou-se a fase aquosa sob pressão reduzida e lavou-se o sólido assim resultante com solvente líl metanol-éter etílico. Obtiveram-se 1,5 g do composto do título (rendimento de 98%). 19

Ponto de fusão s 205°C (dec.) ^RJ$N(GDC13, i) ppm) Í 7,29 (5H, br, s), 4,00 (4H, s), 3,55 (2H, s), 3,38 (2H, s), 2,91 (2H, d, J = 5,8 Hz), 2,24 (2H, t, J * 5,8 Hz),

Preparação 11 : Preparação de dibromidrato de 3,8-diazabiciclo /~4.3.07hon-l(6)-eno. 8

J

Suspenderam-se 1,5 g de N -(p-toluenossul-· fonil)-3,8-diazabiciclo/4,3,o7non-l(6)-eno, preparado na Preparação 8, em 15 ml de ácido bromídrico a 48% e 2 g de fenol, e refluxou-se a mistura reaccional durante 4 horas.

Após arrefecimento da mistura reaccional adicionaram-se 20 ml de água. Lavou-se a mistura com clorofórmio (40 ml x 3). Retomou-se a fase aquosa e descrou-se com carvão activado. Concentrou-se a fase aquosa sob pressão reduzida e lavou-se o sólido resultante assim obtido com solvente 1:1 metanol--éter etílico. Obtiveram-se 0,9 g do composto do título (rendimento de 98 %).

Ponto de fusão s 225-227°C (dec.)

J p^Aparação 12 í preparação de dibromidrato de 3,8-diazabiciclo/” 4.3.07non-l(6)-eno

Dissolveram-se 0,7 g de bromidrato de N--(benzil)-3, 8-diazabiciclo-/“4.3.0_7~non-l(6)-eno preparado na Preparação 10, em 20 ml de uma solução a 5% de ácido acético. Suspenderam-se nesta solução 0,5 g de paládio a 10% em carvão e refluxou-se a mistura reaccional em corrente de hidrogénio durante 7 horas. Separou-se o sólido por filtração. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e dissolveu-se em 10 ml de ácido bromídrico a 48% Concentrou-se novamente a solução sob presãâo reduzida, obtiveram-se 0,5 g do composto do título (rendimento de 73 %).

Ponto de fusão : 225-227°C (dec.). 20

Preparação 13 s Preparação de dibromidrato de 3-metil-3,7-diazabicicloZ"*3.3.o7oct-l (5)-eno

Dissolveu-se em água (10 ml) o dibromi-drato de 3,7-diazabiciclo^”3.3.o7oct-l(5)-eno (0,81 g) preparado na Preparação 2, Adicionou-se a esta solução forma-lina a 35% (0,3 ml) e ácido fórmico (10 ml) e refluxou-se durante 4 horas. Separou-se o solvente por destilação e lavou--se o sólido resultante com álcool isopropílico (20 ml) e éter etílico (20 ml) para se obter o composto do título (0,81 g, rendimento de 94%).

Ponto de fusão í 185-187°C (dec.).

Preparação 14 : Preparação de dibromidrato de 3-etil-3,7-dia-bicicloZ’"3.3.o7-oct-l (5)-eno

Adicionaram-se 0,73 ml de etilamina a 70% e carbonato de potássio anidro (8 g) a uma solução de l-p-toluenossulfonil-3, 4-bis-(bromometil)-3-pirrolina (3,41 g) em acetonitrilo (43 ml) e agitou-se à temperatura aribbiente durante uma hora. Separou-se o sólido por filtração e purificação o filtrado por cromatografia de coluna em gel de silica (CHCl3-Me0H) para se obter o 3-etil-7-p-toluenossul-fonil-3,7-diazabicicloZ 3.3.o7 oct-l(5)-eno (0,95 g, rendimento de 39%). Hidrolisaram-se 0,9 g deste composto em 20 ml de ácido bromídrico com 1 g de fenol. Lavou-se o hidrolisado com clorofórmio (30 ml x 3) e descorou-se com carvão activado. Concentrou-se o solvente e lavou-se com etanol para se obter o composto do título (O,57 g. rendimento de 62%). EM m/z (rei. int. %) s M+ 138 (32), 123 (20), 109 (60), 108 (100).

Exemplos

Exemplo 1 s Preparação do ácido l-ciclopropil-7-Z”3,7-diaza-biciclo/”3.3.07-oct-l(5)-en-3-il_7-6,S-difluoro- -1.4-dihidro-4-oxoguinolino-3-carbox í1ico (KR-10679) 21 -

Suspenderam-se 0,4 g de ácido 1-ciclopro-pil-6, 7,8-tc-ifluoro-l, 4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico, 0,8 g de dibromiârato de 3,7- diazabiciclo /“3.3.0__7oct-l (5)--eno e 0,8 ml de 1,8-diazafoiciclo /“5.4.0J undec-7-eno (DBU) em 30 ml de acetonitrilo e refluxou~se a suspensão em banho de óleo a 100°C durante 8 horas. Deixou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite. Filtrou-se o precipitado produzido e lavou-se com metanol. Obtiveram-se 0,35 g de composto do título (rendimento de 67%).

Ponto de fusão : 220-222°C (dec.). 1H-RMN(GDC13+GD3G00D, ^ ppm) : 8,81 (1H, s), 7,87 (1H, dd, J = 14,2, 1,8 Hz), 4,69 (4H, s), 4,24 (4H, s), 4,01 (1H, m), 1,23 (4H, m).

Exemplo 2 ; Preparação do ácido 5-amino-l-ciclopropil-7- -/“3,7-diazabiciclo /“3.3.o7rct-l(5)-en-3-il__7 -6,8-difluoro-l, 4-dihidro-4-oxoquinolino-3-car-boxilá-.to (KR-10747)

Suspenderam-se 0,4 g de ácido 5-amino-l--ciclopropil-6,7,8-trifluoro-l,4-dihidro-4-oxoquinolino-3--carboxílico. O,8 g de dibromiârato de 3,7-diazabiciclo Z 3.3.o7oct-l(5)-eno e O,6 ml de 1,8-diazabiciclo /“5.4.07 undec-7-eno xDBU) em 40 ml de acetonitrilo e refluxou-se a suspensão em banho de óleo a 100°C durante 7 horas. Deixou-se a mistura reaccional permanecer durante a noite à temperatura ambiente. Filtrou-se o precipitado produzido e lavou-se com metanol. Obtiveram-se 0,3 g do composto do título (rendimento de 57 %).

Ponto de fusão : 220-225°C (dec.). 1H-RMN(CDC13+CD3C300D, 5 ppm) s 8,69 (1H, s), 4,65 (4H, s), 4,24 (4H, s), 3,91 (1H, m), 1,18 (4H, m), - 22 -

Exemplo 3 s Preparação do cloridrato do ácido 1-ciclopropil--7-/~7-metil-3,7-diazabiciclo-/-3.3.0_J7 oct--1 (5)-en-3-ilo__/-6,8-difluoro-1, 4-dihidro-4-oxo-quinolino-3-carboxílico (KR-10755).

Dissolveram-se 0,1 g de ácido 1-ciclo-propil-7-/-3,7-dia2abiciclo ^"*3.3.1^7-oct-l (5) -en-3-il_J7--6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico, preparado no Exemplo 1, numa mistura de 1 ml de uma solução aquosa a 36% de formalina e 1,5 ml de ácido fórmico. Subme-teu-se a mistura reaccional a refluxo a 120°C durante 2 horas e concentrou-se sob pressão reduzida para se remover o solvente. Adicionaram-se 1 ml de álcool isopropílico e 1 ml de ácido clorídrico a 20% à mistura reaccional e em seguida reflu-xou-se durante 1 hora. Concentrou-se sob pressão reduzida para se remover o solvente e lavou-se com solvente de metanol-éter etílico (1 : 1). Obtiveram-se 0,082 g do composto do título (rendimento de 78 %).

Ponto de fusão s 210-213°C (dec.). •bl-RMN (CDC13+CD3C00D, S ppm) : 8,82 (1H, s), 7,85 (1H, d, J 14,3 Hz), 4,83 (2H, m), 4,67 (4H, br, s), 3,98 (m, 1H), 3,89 (2H, m), 3,16 fc3H, s), 1,24 (4H, m).

Exemplo 4 s Preparação do ácido l-ciclopropil·-?-/"^,7-diazabi-ciclo £3.3.0__7-oct-l (SÍ-en-S-iJ^JT-S, 6,8-tri-fluoro-1,4-dihidro-4-oxoguinolino-3-carboxilico (KR-10758).

Suspenderam-se 0,6 g de ácido 1-ciclo-propil-5, 6,7, 8-tetrafluoro-1, 4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carbo· xílico, 1, 2 g de dibromidrato de 3,7-diazabicfclo /“3.3.0J7 oct-l(5)-eno e 1,3 ml de 1,8-diazabiciclo/~5.4.0__7undec-7-[ -eno (DBU) em 32 ml de acetonitrilo e refluxou-se a suspen-• são durante 10 horas. Deixou-se permanecer a mistura reaccio- 23 - nal durante a noite à temperatura ambiente. Filtrou-se o precipitado produzido e lavou-se com etanol. Obtiveram-se 0, 58 g do composto do título (rendimento de 74 %).

Ponto de fusão : 226 - 228°C (dec.) ^H-RMNtGDClg + CD3COOD, § ppm) : 8,71 (1H, s), 4,68 (4H, s), 4,18 (4H, s), 4.00 (1H, m), 1,22 (4H, m).

Exemplo 5 í Preparação do cloridrato do ácido 1-ciclopropil--7-/”7-metil-3,7-diazabiciclo/” 3.3.07oct-l(5)--en-3-il_/-5,6,8-trifluoro-l, 4-dihidro-4-oxoqui-nolino-3-carboxilico

Dis70lveram-se O,15 g de ácido 1-ciclo-propil*?-/ 3, 7-diazabiciclo /"3.3.0.JTbct-l (5)-en-3-il-5, 6,8--trifluoro-1,4-difridro-4-oxoquino1ino-3-carboxí1ico, preparado no Exemplo 4, na mistura de 1,2 ml de uma solução aquosa a 36% de formalina e 2 ml de ácido fórmico. Os processos seguintes foram realizados de acordo com o Exemplo 3. Obtiveram-se O,14 g do composto do título (rendimento de 90%).

Ponto de fusão : 230-233°C (dec.) f) ppm) ; 8,86 (1H, s). 4,73 (2H, s), 4,70 (4H, s), 4,31 (2H, m), 4.02 (1H, m), 3,19 (3H, m), 1,24 (4H, m). 1H-RMN(CDCl3+CD3COOD,

Exemplo 6 í Preparação do ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7- -/ 3,7-diazabiciclo-Z~3.3.0^-oct-l(5)-en-3-i i-7 -4-oxo-l,8-naftilidino-3-carboxílico (KR-10797)

Suspenderam-se 0,5 g de dibromidrato •-"'e 3, 7-diazabiciclo Z 3.3.0__7oct-l (5)-eno e O, 5 g de 1,8--diazabiciclo/~5.4.o7undec-7-eno (DBU) em 30 ml de acetonitri-lo, e refluxou-se a suspensão. Durante o refluxo, adiciona- 24 ram-se em pequenas quantidades O, 25 g de ácido 1-ciclopropil--7-etilsulfonil-6-fluoro-4-oxo-l, 8-na£tilidina-3-carboxíli-co. Submeteu-se a mistura a refluxo reaccional por mais uma hora e deixou-se permanecer durante a noite â temperatura ambiente- Filtrou-se o precipitado produzido e lavou-se com solvente etanol-éter etílico (1:1). Obtiveram-se 0#22 g do composto do título (rendimento de 84 %).

Ponto de fusão : 267°C (dec.) -hí-RMNÍDKSO-ãg, ^ ppm) : 8,87 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 12,5

Hz), 4,60 (4H, s), 4,21 (4H, s), 3,96 (H, m), 1,26 (4H, m),

Evemplo 7 s Preparação de bromidrato do ácido 1-ciclopropil--6,8-difluoro-7-(3,8-diazabiciclo 4.3.0J non-1(6)-en-3-il)-l,4-dihidro-4-oxoquinolino-3--carboxilico

Dissolveram-se 0,3 g de ácido 1-ciclo-propil-6,7,8-trifluoro-l,4-dibidro-4-oxoquinolino-3-carboxíli-co e 0,42 g de 8-p-toluenossul£onil-3,8-diazabiciclo /”4.3.o7non-l(6)-eno em 20 ml de acetonitrilo. Adicionaram--se 0,3 ml de 1,8-diazabiciclo/“5.4.0_7undec-7-eno (DBU) e em seguida refluxou-se durante 5 horas. Delxou-se permanecer a mistura reaccional durante a noite à temperatura ambiente. Filtrou-se o precipitado produzido e suspendeu-se na mistura de 20 ml de ácido bromidrico a 40% e 1 g de fenol. Refluxou--se a suspensão durante 5 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e em seguida lavou-se cinco vezes com cloreto de metileno (30 ml x 5). Concentrou-se a fase aquosa sob pressão reduzida e lavou-se com o solvente etanol-éter etílico (1 : 1). Obtiveram-se 0,34 g do composto do título (rendimento de 68 %).

Ponto de fusão : 287-291°C (dec.) 1H-RÍ4N(CDC13+CD3C00D, S ppm) : 8,80 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 14 Hz),4,10 (4H, s), 25 -

4,00 (1H, m), 3,40 (2H, s, br), 2,94 (2H, t, J * 5,8 Hz), 2,31 (2H, t, J - 5,8 Hz), 1,25 (4H, m).

Exemplo 8 : Preparação de ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro--7-(3,8-diazabiciclo /“4.3.0 7non-l(6)-en-8-il)--l,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico

Suspenderam-se 0,3 g de ácido l-ciclopropil-6, 7,8-trifluoro-l,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxíli- co e 0,6 g de bromidrato de 3-benzil-3,8-diazabiciclo/“4.3.o7 non-l(6)-eno em 30 ml de acetonitrilo. Adicionaram-se à suspensão 0,6 ml de 1,8-diazabiciclo(/“5.4.o7undec-7-eno (DBU). Submeteram-se a mistura reaccional a refluxo durante 3 horas e em seguida deixou-se permanecer durante a noite à temperatura ambiente. Piltrou-se o precipitado produzido e dissolveu-se em 30 ml de ácido acético a 5% em etanol. Apos adição de 0.5 g de paládio a 10% em carvão, agitou-se a mistura reaccional em corrente de hidrogénio durante 6 horas e em seguida filtrou-se. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Obtiveram-se O,25 g do composto do título (rendimento de 61 %). P0nto de fusão ; 270°C (dec.) (CDCl3+CD3COOD, g ppm) s 8,84 (1H, s), 7,89 (1H, d, J * 14 Hz), 4,60 (4H, s), 4,02 (1H, m), 3,41 (2H, s), 2,94 (2H, t, J * 5,8 Hz), 2.27 (2H, t, J - 5,8 Hz), 1.27 (4H, m).

Exemplo 9 : Preparação do bromidrato do ácido 1-ciclopropil--6,8-difluoro-7-Z~3» 7-diazabiciclo/"3.3.o7oct--1(5)-en-3-ilJ/-i*4-aihidro-4-oxoquinolino-3--carboxílico 26 -

Suspenderam-se 0,33 g de éster etílico cio ácido 7-amino-l-ciclopropil-6, 8-difluoro-l, 4-dihidro-4--oxoquinolino-3-carboxílico, 0,41 g de N-(p-toluenossulfonil)-~3,4-bis(bromometil)-3-pirrolina e 0, 5 g de carbonato de potássio anidro em 20 ml de dimetilformamida e agitou-se a suspensão à temperatura ambiente durante 24 horas. Após adição de 100 ml de água, filtrou-se o precipitado produzido.

Suspendeu-se o precipitado produzido em 20 ml de ácido bromídrico a 47% e 0, 5 g de fenol e refluxou--se a mistura reaccional durante 5 horas. Após arrefecimento da mistura reaccional para a temperatura ambiente adicionaram--se novamente 20 ml de água. Extraíu-se a mistura várias vezes com clorofórmio. Descorou-se a fase aquosa com carvão act:L-vado e concentrou-se sob pressão reduzida, obtiveram-se o, 3 g do composto do título (rendimento de 75%).

Ponto de fusão : 280-282°C (dec.).

Exemplo 10 í Preparação do ácido l-ciclopropil-7-/~^-3,7--diazabiciclo / 3.3.0^.7-oct-l (5)-en-3-il__7--6,8-difluoro-l,4-dihidro-4-oxoguinolino-3--carboxilico (KR-10679).

Suspenderam-se 0.28 g de ácido 1-ciclo-propil-6, 7, 8-trifluoro-l, 4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carbo-xílico, 0,16 g de 3,7-diazabiciclo / 3.3.0__7oct-l(5)-eno e 0,3 ml de 1,8-diazabiciclo-í/'~5.4.0>i>iit7undec-7-eno (DBU) em 20 ml de acetonitrilo e refluxou-se em banho de óleo durante 5 horas. Deixou-se permanecer a mistura reaccional durante a noite à temperatura ambiente. Filtrou-se o precipitado produzido e lavou-se com solvente de etanol-éter etílico (1 s 1). obtiveram-se 0,3 g do composto do título (rendimento de 80%).

Ponto de fusão s 220 - 223°C (dec.). 27 -

Exemplo 11 : Preparação do ácido l-ciciopropil-7-^3# 7--diazabiciclo / 3.3.0_7-oct-l(5)-en-3-il_7--6,8-di fluoro-1, 4-dihidro-4-oxoquinolino-3--carboxilico (KR-10679)

Refluxou-se durante 5 horas uma suspensão do ácido l-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-l,4-dihidro--4-oxoquinolino-3-carboxilico (14,7 g), dibromidrato de 3,7-diazabiciclo /~,3, 3.07oct-l (5) (14,1 g) e diisopropil--etilamina (45 ml) em acetonitrilo (1 1). Arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e filtrou-se o precipitado produzido e em seguida lavou-se com acetonitrilo (200 ml) e água (200 ml) sucessivamente. A secagem em vazio produzio o composto do título (16,6 g, rendimento de 85%)* p. f. : 220-222°C (dec.).

Exemplo 12 s Preparação de ácido l-ciclopropil-7-/-3,7- diazabiciclo /~3.3.o7oct-l(5)-en-3-il8--difluoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxíli co, sal do ácido formico (KR-10802).

Purificou-se em vazio o ácido 1-ciclo-propil-7-/ 3,7-diazabiciclo /""3. 3.0_Tbct-l (5)-βη-3-11_7-6, 8--difluoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico (0,1 g), preparado no Exemplo 11 para se remover qualquer traço de solvente e obteve-se o composto do título (0,95 g, rendimento de 85%). p.f. : 197-200°C (dec.).

Exemplo 13 : Cioridrato do ácido l-ciclopropil-7-/”3,7-diazabiciclo / 3.3.0_7oct-l (5)-en-3-il__7-6,8-difluo ro-1,4-dihidro-4-oxoguinolino-3-carboxilico (KR-10777).

Dissolveram-se 0,5 g do ácido 1-ciclo-propil-7-/~3, 7-diazabiciclo/-3.3. 0_/oct-l (5)-en-3-il_7-6,8--difluoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico, preparado 28

no Exemplo 11, em ácido cloridrico concentrado (10 ml) em metanol (10 ml). Separou-se por filtração a parte insolúvel e concentrou-se o filtrado à secura e era seguida lavou-se com etanol a 50% (5 ml) e etanol (10 ml) sucessivamente. Foi obtido o composto do título (0,42 g, rendimento de 77%). p.f. í 197-201°C (dec.) ‘H-RMNÍD.jQ, £ ppm) í 8,69 (1H, s), 7,20 (1H, d, J = 14,2

Hz), 4,52 (4H, br, s), 4,20 (4H, s), 3,92 (1H, m), 1,24-1,08 (4H, m).

Exemplo 14 : Cloreto do ácido l-ciclopropil-7-/""3,7-diaza biciclo/~3.3.0_Tbct-l (Sj-en-S-il^-õ, 8-difluoro--1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico (KR-10777).

Dissolveram-se 0,6 g de ácido 1-ciclo-propil -7-/~3, 7-diazabiciclo/“3.3.0_7oct-l (5)-en-3-il8--difluoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico, preparado no Exemplo 11, em ácido acético a 2% (50 ml). Adicionou-se a esta solução ácido clorídrico concentrado (5 ml) e etanol (100 ml) e deixou-se permanecer num banho de gelo. Filtrou-se o precipitado obtendo-se o composto do título (0,4 g, rendimento de 60%). p.f. 197 - 201°C (dec.).

Exemplo 15 s Preparação do cloridrato do ácido de 1-ciclo-propil-6-f1uoro-7-/~7-meti1-3,7-diazabiciclo /“3.3.0__7oct-l (5)-en-3-il__7 -4-oxo-l, 8-naftili-dina-3-carboxílico (KR-10816)

Adicionaram-se a uma solução de 1,8--diazabiciclo/'"5.4.o__7undec-7-eno (dbu) em piridina (40 ml), o ácido 7-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-l,8--naftilidino-3-carboxílico (2,1 g) e dibromidrato 3,7-diaza-biciclo^fS.S.O^ybct-l (5)-eno e agita-se à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Filtrou-se o precipitado produzido e lavou--se com acetonitrilo (20 ml) para se obter o ácido 1-ciclopro- 29 -

pil-6-fluoro-7-Z~ 3,7-diazabiciclo £3.3.0__7 oct-1(5)-en-3--il_?-4-oxo-l, 8-na£tilidino-3-carboxílico (KR-10797, 2,6-g, rendimento de 97%). Adicionaram-se a este composto, forma-lina a 37% (20 ml) e ácido fórmico a 98% (20 ml) e refluxou-se durante 6 horas. Removeram-se os reagentes em vazio e adicionaram- se metanol (20 ml) e ácido clorídrico concentrado (10 ml) e em seguida agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. Removeu-se os solventes, lavou-se com iso-pro-panol (50 ml) para se obter o composto do título (2.6 g, rendimento de 84%). p.f. 240-245°C (dec.).

Exemplo 16 Ácido l-ciclopropil-7-^/-3,7-diazabiciclo/-3.3.0_7 oct-1 (5)-en-3-il__7-6-fluoro-l, 4-dihidro-4-oxo-quinolino-3-carboxil ico.

Adicionaram-se ácido l-ciclopropil-6,7--difluoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico (5,5 g) e dibromidrato de 3,7-diazabiciclo/”3.3.0__7oct-l(5)-eno (4.3 g) a diisopropil etilamina (11,6 ml) em acetonitrilo (120 ml) e re£luxou~se durante 7 horas. Filtrou-se o precipitado produzido, lavou-se com acetonitrilo (100 ml), água (50 ml), etanol (50 ml) e em seguida éter etílico (50 ml) para se obter o composto do título (4, 2 g, rendimento de 77%). p.f. 239-242°C 1H-RMN(GD3G00D, 5 ppm) : 8,57 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 12,2

Hz), 7,12 (1H, d, 3 = 7,4 Hz), 4,52 (4H, s), 4,20 (4H, s), 3,82 1H, m), 1,37 (2H, m), 1,20 (2H, m).

Exemplo 17 s Ácido l-ciclopropil-7-/ 3,7-diazabiciclo £ 3,3,0_7oct-l(5)-en-3-il_7-6-fluoro-l, 4-di-hidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico, sal de ácido fórmico (KR-10824).

Dissolveram-se 1,6 g de ácido l-ciclopropil-7-/- 3,7-diazabiciclo/-3,3.0_7oct-l(5)-en-3-il_7-6- - 30 _

-fluoro-1,4-dihidro-4-oxoquino1ino-3-carboxilico preparado no Exemplo 16, em ácido fórmico a 98% (150 ml). Removeu-se po;: filtraçSo a parte insolúvel, e concentrou-se o filtrado em vazio, lavou-se com etanol (30 ml) e éter etílico (30 ml) para se obter o composto do título (1,7 g, rendimento de 94 %). p.f. s 245 - 250°C (dec.).

J

Exemplo 18 í Cloridrato do ácido 1-cxclopropi 1-7-^3,7 -diazabiciclo/ 3.3,0^/oct-l(5)-en-3-il_/-6--fluoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxíli-co (KR-10787)

J

Suspenderam-se o ácido 1-ciclopropil--6,7-fluoro-l,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico (1,07 g), dibromidrato de 3,7-diazabiciclo/”3.3.0_7-oct-l(5)-eno (1,06 g) e 1, 8 diazabiciclo/~5.4.0_7imdec-7-eno (DBU, 2 ml) em acetonitrilo (20 ml) e refluxou-se durante 3 horas. Após arrefecimento da mistura reaccional, recolheram-se por filtração o precipitado produzido e lavou-se com acetonitrilo e metanol. Dissolveu-se o sólido em metanol (5 ml) e ácido clorídrico concentrado (5 ml) e em seguida separou-se por filtraçSo a parte insolúvel. Concentrou-se o filtrado em vazio, lavou-se com etanol para se obter o composto do título (0, 95 g, rendimento de 60%). p.f. 260 - 263°C 1H-RMN(CDCl3+CD3OOOD, 5 ppm) : 9,36 (1H, s), 7,87 (1H, d, J * 12,2 Hz), 6,85 (1H, d, J - 7,4 Hz), 4,50 (4H, s), 4,27 (4H, s), 3,53 (1H, m), 1,40 (2H, m), 1,27 (2H, m)

Exemplo 19 j Cloridrato do ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7--/ 7-metil-3,7-diazabiciclo/"3.3.0_7bct-l(5)--en-3-il_7~1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxí-lico (KR-10820). 31 -

Dissolveram-se 1,5 g de ácido 1-ciclo-propil-7-l/”3, 7-diazabiciclo/”3.3.0_7oct-l(5)-en-3-il_7-6--fluoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico preparado no Exemplo 16 em ácido fórmico a 98% (18 ml) e formalina 37% (18 ml) e refluxou-se durante 5 horas. Removeram-se em vazio os reagentes em excesso. Adicionaram-se ao produto 150 ml de iso-propanol saturado com HG1 gasoso e refluxou-se durante 1 hora. Purificou-se o solvente em vazio# lavou-se com iso-propanol para se obter o composto do título (1# 48 g# rendimento de 86%). p.f. 260-263°C 1H-RMN (D20# 5 ppm) : 8# 27 (1H# s)'# 6,93 (1H, d# J = 13# 8

Hz), 5# 58 (1H# d# J = 7,3 Hz)# 4# 25 (2H# br, s), 3# f 3 (4H, s), 3# 80 (2H. br# s)# 3,23 (Ih, m)# 2#88 (3H, s), 1,12-0,89 (4H, m).

Exemplo 20 s Preparação do ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro--7-/”7-etil-3 # 7-diazabiciclo/~3.3.0_7oct-l(5)--en-3-i1_7-1# 4-dihidro-4-oxoquino1ino-3-carfoo-xílico (KR-10831).

Dissolveram-se o ácido 1-ciclopropil--6, 7,8-trifluoro-l, 4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico (0,48 g), dibromidrato de N-etil-3,7-diazabiciclo/“3.3.0__7 oct-l(5)-eno (0,57 g) e 1# 8-diazabiciclo/”5.4.0_J7undec-7--eno (DBU, 0,87 ml) em acetonitrilo (20 ml) e refluxou-se durante 3 horas. Após arrefecimento de mistura reaccional, re-colheu-se por filtração o precipitado produzido e lavou-se com acetonitrilo (10 ml) e metanol (10 ml) para se obter o composto do título (o# 5 g, rendimento de 73%). p.f. 188-192°C 1H-RMN(CDCl3+CD3COOD# 5 ppm) : 8,86 (1H# s), 7,86 (1H, d, $ J * 14,2 Hz)#* 4,82 (2H# br, s) 4,68 (4H, s), 4,30 (2H# J = = 7,1 Hz), 3,96 (1H, m), 3,88 (2H, br, s), 1,48 (3H, t# J = 7#1 Hz), 1,27 (4H, m). - 32 -

Exemplo 21 s Preparação do ácido 7-/”3,7-diazabiο1ο1ο/”3.3.0^7 pct-1 (5)-en-3-il_T-6,8-difluoro 1- (4-fluorofe-nil)-l,4-dihidro-4-oxoguinolino-3-carboxilico (KR-10798)

Dissolveram-se o ácido 1-(4-£luorofenil)--6,7,8-tri£luoro-l,4-dihidro-4-oxoguinolino-3-carboxílico (0,33 g), dibromidrato de 3, 7-diazabiciclo/”3.3.0_/bct-l (5)--eno (0, 27 g) e 1, 8-diazabiciclo/-5.4.0^7undec-7-eno (DBU,

1 ml) em acetonitrilo (10 ml) e refluxou-se durante 4 horas. Deixou-se a mistura reaccional permanecer durante a noite à temperatura ambiente e filtrou-se o precipitado produzido, lavou-se mrn acetonitrilo, metanol para se obter o composto do título (0,28 g, rendimento de 66%). p.f. 195-198°C ^H-RMN (CDCl3+CD3COOD, 5 ppm) : 8,55 (1H, s), 7,94 (1H, d, J s 14,3 Hz), 7,43 (2H, m), 7,25 (2H, m), 4,55 (4H, s), 4,15 (4H, s).

Exemplo 22 s Preparação do ácido 7-/”3, 7-diazabiciclo/”3.3.0/ oct-1(5)-en-3-il_/-l-(2,4-difluoro£enil)-6,8--difluoro-1,4-dihidro-4-oxoguinolino-3-carboxíli-co (KR-10817)

Dissolveram-se o ácido 1-(2,4-difluoro-fenil)-6,7,8-tri£luoro-l, 4-dihidro-4-oxoguinolino-3-carboxíli-co (1,07 g), dibromidrato de 3,7-diazabiciclo /“3. 3.0_J?oct--l(5)-eno (1 g) e 1, 8-diazabiciclo/”5,4.o__7undec-7-eno (DBU, 2 ml) em acetonitrilo (30 ml) e refluxou-se durante 7 horas. Deixou-se a mistura reaccional permanecer durante a noite à temperatura ambiente e filtrou-se o precipitado produzido e em seguida suspendeu-se em metanol (10 ml) e tratoiji -se com som durante 30 minutos. Recolheram-se o produto insolúvel por filtração para se obter o composto do títnlo (1 g, rendimento de 74 %). - 33 - p.f. 231-235°C (dec.) ^i-RííNtCDClg+GD^OD, 6 ppro) * 8,60 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 14,2 Hz), 7,39-7, 23 (3H, m), 4,51 (4H, s), 4,14 (4H, s),

Exemplo 23 : Preparação do ácido l-etil-7-1/“3,7-diazabiciclo-^ 3.3.0 __/-oct-l (5)-en-3-il__7-6-fluoro-l, 4--dihidro-4-oxoguinolino-3-carboxílico

Refluxou-se durante 7 horas o ácido 7--cloro-l-etil-6-£luoro-l,4-dihidro-4~oxoguinolino-3-carboxí-lico (0,27 g), dibromidrato de 3,7-diazabiciclo/“3.3.0_ybct--l(5)-eno (0,31 g), 1,8-diazabiciclo/”5.4.0__7undec-7-eno (DBU, 0,52 ml) em acetonitrilo (10 ml). Deixou-se a mistura reaccional permanecer durante a noite à temperatura ambiente e filtrou-se o produto obtido, lavou-se com acetonitrilo, água e secou-se em vazio para se obter o composto do título (0,25 g, rendimento de 72%). p.f. s 229-232°C (dec.) 1H-RMN(CDC13+CD3C00D, S ppm) : 8,55 (1H. s). 7.85 (1¾, d, 0Γ = 12, 3Hz), 7,14 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,54 (4H, s), 4,36 (2H, q, J = 7,1Hz), 4,23 (4H, s), 1,46 (3H, t, J * 7,1 Hz).

Exemplo 24 s Preparação do ácido l-terc-butil-7-/“3,7-diaza- biciclo/“3.3.0_7-oct-l (SÍ-en-S-i/ 7-6,8-difluoro·· -1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico

Refluxou-se durante 5 horas o ácido 1--tert-butil-6,7,8-trifluoro-l,4-dihidro-4-cxoguinolino-3--carboxílico (0,32 g), dibromidrato de 3,7-diazabiciclo--/5.3.0 7oct-l (5)-eno (0,3 g) e 1, 8 diazabiciclo ^/“5.4.0JJ undec-7-eno (DBU, 0,55 ml) em acetonitrilo (12 ml), Recolheu--se o precipitado obtido por filtração, lavou-se com acetoni- 34 -

trilo e metanol para se obter o composto do título (0,38 g, rendimento de 92 %). p. f. í 265-268°C 1H-RMN(CDCl3+CD3COOD, 6 ppm) í 8,57 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 14, 2 Hz), 4,50 (4H, s), 4,17 (4H, s), 1,87 (9H, s).

Exemplo 25 : Preparação do ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro- 7- et i 1- 3,7-d iazabi ci cio/” 3.3.0_7oct-1(5)--en-3-il_y-l*4-dáhidro—4-oxoquinolino-3--carboxilico

Adicionaram-se a uma solução de ácido 1--ciclopropil-6,8-difluoro-7-/ 3,7-diazabiciclo/~3.3.0_J/“

-oct-1(5)4-dihidro-4- oxoquino1ino-3-carboxí1ico (0,37 g) em dimetilformamida (30 ml), preparado no Exemplo 11, iodeto de etilo (0,17 g) e carbonato de potássio (era pó, 1 g) e agitou-se à temperatura ambiente durante 24 horas. Adicionou-se água (100 ml) à mistura reaccional e filtrou-se o precipitado. Purificou-se o bolo do filtro por cromatografia de coluna em gel de sílica (CHC13 s metam 1 : ácido acético *6*3*1) para se obter o composto do título (0,21 g, rendimento de 52 %). p.f. 188 - 192°C

Exemplo 26 : Preparação do ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro--.7_/“7-metil-3,7-diazabiciclo/”3.3.0 7oct-l(5)--en-3-ilj/-1,4-dih idro-4-oxoquinolino-3-carbo-xílico (KR 10845)

Dissolveram-se o ácido l-ciclopropil-6, 7,8--trifluoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxíl±co (0,42 g), dibromidrato de 3-metil-3,7-diazabiciclo /~3.3.0__7oct-l(5)--eno (0.47 g) e 1, S-diazabiciclo^S^.O^undec-T-eno (DBU, 0,63 g) em acetonitrilo (20 ml) e refluxou-se durante 7 horas. Deixou-se a mistura reaccional permanecer durante a noite à temperatura ambiente e em seguida filtrou-se o precipitado - 35 -

obtido, lavou-se com acetonitrilo e metanol para se obter o cpm-posto do título 0,36 g (rendimento de 62%). 1H-RKN(CDCl3+CD3COOD, 5 PPm> * 8#84 (lH* s), 7, 87 (1H, dd, J a 14,3, i, 8 (Hz), 4,68 (4H, s), 4,32 (4H, s), 4,01 (1H, m), 3,09 (3H, s), 1,28 (2H, m), 1,19 (2H, m).

Exemplo 27 : Preparação do cloridrato do ácido 1-ciclopro-pil-6,8-difluoro-7-/ 7-metil-3,7-diazabiciclo /**3.3.0__/oct-l (5)-en-3-il__7-l, 4-dihidro-4--oxoquinolino-3-carboxílico (KR 10755).

Dissolveram-se 0,3 g de ácido 1-ciclopro-pil-6,8-difluoro-7-/**7-metil-3, 7-diazabiciclo/~3.3.0__7oct--1 (5) -en-3-il_7-l, 4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico preparado no Exemplo 26, em 10 ml de ácido acético a 5% em água e em seguida adicionaram-se 2 ml de ácido clorídrico a 35% e 20 ml de etanol. Deixou-se a mistura permanecer em banho de água com gelo durante 1 hora e em seguida filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com éter etílico e secou--se em vazio para se obterem 0,25 g do composto do título (rendimento de 78%). p.f. s 210 - 213°C (dec.).

Exemplo 28 s Preparação do ácido 6,8-difluoro-7-/~3,7-dia-zabiciclo/"* 3.3.0 _J7-oct-l (5)-en-3-il_J7-l- (2--f1uoroetil)-1,4-dih idro-4-oxoguino1ino-3--carboxílico

Dissolveram-se o ácido 1-(2-fluoroetil)--6,7,8-trifluoro-l,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico (0,29 g), dibromidrato de 3,7-diazabiciclo-/ 3.3.0_7oct-l(5)--eno (0,33 g) e 1,8-diazabiciclo/”’5.4.0__7undec-7-eno (DBU, 0,^6 g) em acetonitrilo (15 ml) e refluxou-se durante 3 horas. Deixou-se a mistura reaccional permanecer à temperatura ambiente durante a noite recolheu-se o precipitado por filtração. 36

lavou-se com acetonitrilo e metanol para se obter o composto do título (0,29 g, rendimento de 76%). p.f. s 241-245°C (dec.). 1H-RMN(CDCl3+CD3COOD, 5 ppm) s 8,86 (1H, s), 7,88 (1H, dd, J - 14,2, 1,8 Hz), 4.68 (4H, s), 4,50 (1H, t, J * 7,8 Hz), 4,23 (4H, s), 3,46 (1H, t, J = 7,8 Hz), 3,05 (1H, t, J - 7,8 Hz), 2,91 (1H, t, J - 7,8 Hz).

Exemplo 29 $ Preparação do cloridrato do ácido 7-/~7- -metil-3,7-diazabiciclo-^~3.3.0 __7-oct-l (5)-en-3-il_7-l-(2,4--difluorofenil)-6,8-difluoro-l, 4-dihidro-4-oxoguinolino-3--carboxílico (KR-10819).

Dissolveu-se o ácido 7-/ 3, 7-diazafoici-clo/ 3.3.0^7 oct-1 (5) -en-3-±lJ7 1- (2,4-di£luoro£enil)-6, 8--difluoro-1,4-dihidro-4-oxoguinolino-3-carboxílico preparado no Exemplo 22 (445 mg) em 10 ml de ácido fórmico a 98% e adicionaram-se 2 ml de formalina a 37%. Submeteu-se a mistura a refluxo durante 4 horas e removeu-se sob pressão reduzida o reagente em excesso. Dissolveu-se o sólido resnltante em 5 ml de'água e removeu-se por filtração a parte insolúvel. Adicionou-se ao filtrado NaOH 4N para se obter um valor de pH 8. Filtrou-se o precipitado e secou-se em vazio e em seguida dissolveu-se o material sólido em diclorometano (5 ml) e etanol (1 ml). Introduziu-se HC1 gasoso seco para se obter um precipitado. Filtrou-se o precipitado e lavou-se com éter etílico para se obter o composto do título (40 mg, rendimento de 88%). p.f. í 247-251°C (dec.). 1H-Ri-ÍN(CDG13+CD30D, 5 ppm) 8,57 (1H, s). 7,94 (1H, d. j = : 14,1 Hz), 7,42 (1H, m) 7,17 (2H, m), 4, 67 (4H, s) 4,10 (4H, s), 3, 20 C3H, s) 37

Os compostos de quinolina preparados nos Exemplos acima descritos, foram submetidos a ensaios para determinar a sua actividade antibacteriana pelo processo de ensaio de diluição de ágar. Os resultados obtidos são apresentados na Tabela I e na Tabela II. a- 9

Os compostos de quinolina com a fórmula geral I de acordo com a presente invenção tem muito melhores actividades antibacterianas contra bactérias Gram positivas do que os agentes antibactèrianos existentes, por exemplo ciprofloxacina e ofloxacina, e tem uma actividade antibacteri na semelhante ou melhor contra bactérias Gram negativas do que a ciprofloxacina e a ofloxacina. Estes compostos tem também uma excelente actividade contra Pseudomonas aeruginosa e são superiores na sua actividade antibacteriana aos agentes antibactèrianos de quinolina existentes contra Staphyloco-ccus aureus resistente à meticilina (Tabela II) e tem também um excelente efeito contra bactérias resistentes ès quinolo-nas já utilizadas.

J 38 -

Tabela I. Actividade antibaoteriana in vitro de quinolonas Concentração inibidora mínima ( ^ug/ml)

ο Μ5 Ο C0 d α •γΗ -Ρ σ ο ο Μ C0

I—I ω

JO

CC επ

)

J ca 0) a p •H p ω a) 0 P -P c 0 0 0 ca f0 β 0 H 0 a Ή d tJ* 0) t> rH 0 •rl P 0 +» 0 0 Λ •H P β <a 0 P -P H > β •H 0 β 0 0 Π "H •Η P Η 0 •Η 4J 0 0 •Η 0 +1 ff 0 •Η ε Ρ β '0 0 C0 0 0 Ό Ρ 0 β Ό 0 Η -Ρ > C0 •Η Η Ρ ca ϋ 0 C Ρ • Η Η 0 Η 0 ff 0

Η ε \ 0 0ι β 3 •Η ϋ 0 Η ιη Η ιη ιη C0 ιη m ιη C0 ιη ιη r-Ι tn in 0) 00 m m 0 W ΟΝ ΟΝ ΟΝ ΟΝ ΟΝ ΟΝ ΟΝ ΟΝ ΟΝ ΟΝ ΟΝ ΟΝ ΟΝ ON ON ON 0N 0N 0N ε 0 ΓΟ Η ΓΟ ί—1 ι—1 Ο Ι-) .η Η Ο rH Η ΓΟ rH iH O o i—1 rH •Η Η * % Η % % % * S % % * % % % * * Ρ *ri ΙΗ Ο Ο ο Ο ο Ο Ο ο Ο Ο Ο ο Ο Ο o o o o o o ε frt Ρ 0 Ό r- "Η ff Γ** ΟΝ ΟΝ ω ΟΝ ιη ΓΟ ιη ΟΝ ιη ιη ω Ον C0 ON CO ΓΟ ro in ON •Η Ο ΟΝ (Μ Η 03 ^f* 03 03 ΟΝ ΟΝ 3* ON H iH 03 ·<# β ι—I ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο ο Ο ο O o O o O O •Η 1 % * % * % * * V % % % % % % ο ύ ο ο ο ο ο Ο ο Ο Ο Ο ο ο Ο o o O O O O 10 υ- 0 •Ρ d ——* - ε 0 υ ΟΝ r- ιη C0 C0 C0 ΟΝ ΟΝ ΟΝ ω C0 ιη ω 00 ω ON CO m 0N 0N 00 ΙΟ ο\ σ\ ΟΝ ΟΝ 'ΐ· ΟΝ ΟΝ 03 ΟΝ ΟΝ ΟΝ ON 03 ON ο «—ι ο ο ο ο Ο Ο ο ο Ο ο Ο ο O o o O O o Η S * % * % * % Η * * * * % % * * s KR- ο Ο ο ο ο ο ο ο ο Ο ο ο ο o o o o o o 0 β •Η Η •Η ο •Η 4J W Γ3 (3 m 13 Γ3 Κ| m m 13 13 13 13 w 13 Í3 i3 13 k Η ω VO ο oa ΓΟ ιη ο Η ΓΟ ιη 10 o 00 rH in Β ω 0*3 ο ιη ΟΝ ΟΝ ΟΝ ΟΝ ΟΝ ΟΝ ο Ο Ο O o O rH rH 03 CO Η CM 03 νθ V0 10 10 10 10 ο Ο f* l> o c^· o 0- '0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ca 0 d d d d d d d d d d d d d d d d d d d 0 0 0 0 0 0 Φ 0 0 0 0 ω 0 0 0 0 0 0 0 0 •Ρ β y Ρ d 9 Ρ d Ρ d y S y y Ρ d Ρ d y § § H $ P d y G) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ω 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Η d d d d d d d d d d d d d d d d d d d 0 0 0 ϋ ϋ 0 0 o 0 ο 0 0 0 0 O O 0 O 0 o 0 ο υ ο ο y 0 0 0 0 0 ο ο 0 0 O 0 0 O 0 Ρ ο ο ο 0 0 ο 0 0 Ο 0 ο ο ο n n o r> o o υ ϋ υ υ υ υ υ 0 υ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ο ο 0 ο 0 0 ο 0 0 0 0 0 ο 0 0 0 0 0 0 0 Η «Η Η Η Η Η Ρ Ρ .η rH r-3 H rH rH Ά >1 >1 >ι >1 >1 >* >» >Ν i* >1 >1 >1 >1 >1 >1 >H >* >1 Ρ rC rC ϋ Ρ ff Ρ ff <β ff ff .β Λ ff ff ff Λ O ff Λ •Η 5¾ ft a Ρ» Oj & 9* Ρ* "Q Ολ Ρι a a a a % a 1¾ a Ρ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ro 0 0 © -Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ -U Ρ Ρ Ρ P P P P P P 4-> Η ω CQ ω CQ cq ω CQ CQ cq cq ω CQ ω CQ CQ CQ CQ CQ CQ ο Η 03 n m 10 l> 00 ON οι rH ΟΛ ΓΟ Ή1 ιη ΝΟ Ο 00 Ον r-l ι—1 <Η r-l rH r-l iH rH rH rH - 41 -

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES - lâ - Processo para a preparação de compostos de quinolona com a fórmula I e dos seus sais e hidratos far-maceuticamente aceitáveis R,

   COOR, (/CH2)m (I) na qual X representa C-H, C-F ou N, 2 representa hidrogénio# halogéneo ou amino# J representa hidrogénio ou um catiSo farmaceutieamente aceitável# R2 representa alquilo# alquilo halogenado ou hidroxialquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono, vinilo, cicloalquilo contendo de 3 a 6 átomos de carbono ou fluorofe-nilo, R3 representa hidrogénio, alquilo inferior ou formilo# m é um inteiro de 1 a 3# e n é 1 ou 2# caracterizado por (a^_) condensar-se um composto com a fórmula geral II 42 -

   na qual X# Z# R·^ e R2 sSo como atrás definidos e L representa um grupo substituível# com uma diazabici-cloamina com a fórmula geral III

   (III) ou com os seus sais ácidos# na qual m e n são como atrás definidos e R representa hidrogénio# alquilo inferior ou um grupo protector# ou (a2) condensar-se um composto com^a fórmula lia

   (Ha) na qual 2# X e R2 sSo como atrás definidos e R representa um grupo protector# com um composto com a fórmula llla 43 X' X' R-N m(H^C

   X' (Illa) na qual R e m sSo como atrás definidos e X' é um grupo substituível/ obtendo—se um composto com a formula geral IV Z O R

   COOR1 IV na qual Z, X, R, R·^ R2# m e n s3o como atrás definidos, mas n é 1 na fase a 2* (b) remover-se o grupo protector e (c) substituir-se opcionalmente R = hidrogénio por alquilo inferior ou formilo, e converter-se, se desejado, os compostos nos seus sais far-maceuticamente aceitáveis. -2#- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica activa contra infecçães bacterianas, caracte-rizado por se incorporar como ingrediente activo uma quinolona 44 - com a fórmula I ou um seu sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável guando preparados de acordo com a reivindicação 1 em associação com um excipiente ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. A requerente reivindica a prioridade do pedido sul-coreano apresentado em 23 de Outubro de 1989, sob o NS 89-15202. Lisboa, 22 de Outubro de 1990

   45 -