JP4751557B2 - 抗菌キノロン薬のための有用な中間物としてのアルキル３−シクロプロピルアミノ−２−［２，４−ジブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］−２−プロペノエートのワンポット合成法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はアルキル ３-シクロプロピルアミノ-２-［２，４-ジブロモ-３-（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］-２-プロペノエートの製造のための新規で産業上有利なワンポット製法に関する。この化合物は、非常に活性が高い抗菌キノロン薬剤の製造のための重要な中間体である。
【０００２】
【従来の技術】
以下の式
【化６】
の中間体、アルキル ３-シクロプロピルアミノ-２-［２，４-ジブロモ-３-（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］-２-プロペノエートの既知の一般的な合成方法が、富山化学株式会社の米国特許第５９３５９５２号において報告されている。
この特許に記載された一般的な方法は、以下の式
【化７】
「式中、Ｒはメチル又はエチルである。」
の化合物を塩化チオニルなどのハロゲン化剤と反応させ、以下の式
【化８】
の酸塩化物を得、次いで以下の式
【化９】
「式中、Ｒは前記と同じである。」
のマロンエステルの金属塩と塩化マグネシウムの存在下、約４５℃で反応させる。
【０００３】
化学構造式（ＩＶ）の脱カルボキシル化で以下の式
【化１０】
「式中、Ｒは前記と同じである。」の化合物が得られる。化学構造式Ｖの化合物と、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルミアミドジエチルアセタールなどのアセタールとの反応で以下の式
【化１１】
「式中、Ｒ １ はメチルまたはエチルである。」の化合物が得られ、次いでシクロプロピルアミンとの化学反応で、化学構造式Ｉの中間物であるメチル/エチル ３-シクロプロピルアミノ-２-［２，４-ジブロモ-３-（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］-２-プロペノエートが得られる。
【０００４】
化学構造式Ｉの化合物の製造のための上述の従来技術方法は以下記載の限定条件と商用には適さない様々な問題を抱えている。すなわち、
- 工程は、６段階を要し、長い。
- 工程は多量の廃液を発生させ、環境を汚染する。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
［発明の概要］
本発明の目的は従来技術に伴う諸問題を解消させ、効率的な製造方法を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明の１つの特徴によれば、化学構造式Ｉのアルキル ３-シクロプロピルアミノ-２-［２，４-ジブロモ-３-（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］-２-プロペノエートのワンポット合成法が提供される。この方法は経済性に優れており、商業ベースでの製造を可能にする。
【０００７】
特に、本発明は化学構造式Ｉ（Ｒはメチルまたはエチル）のアルキル ３-シクロプロピルアミノ-２-［２，４-ジブロモ-３-（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］-２-プロペノエートの製造に関する。化学構造式ＩＩの２，４-ジブロモ-３-（ジフルオロメトキシ）安息香酸をハロゲン化剤と反応させ、化学構造式ＩＩＩの対応する酸塩化物を製造し、適切な溶媒中、有機塩基の存在下で以下の式
【化１２】
「式中、Ｒ１はメチルまたはエチルである。」の３-ジアルキルアミノアクリレートとの反応によって化学構造式ＶＩ（ＲとＲ １ はメチルまたはエチル）のアルキル ３-ジアルキルアミノ-２［２，４-ジブロモ-３-（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］-２-プロペノエートが得られ、次いでシクロプロピルアミンとの処理で化学構造式Ｉ（Ｒは前記と同じ）の化合物が得られる。特に、化学構造式ＩＩの化合物を塩化チオニルと反応させ、従来方式で化学構造式ＩＩＩの酸塩化物を製造する。この酸塩化物を化学構造式ＶＩ（ＲとＲ１はメチルまたはエチル）の３-ジメチル/ジエチルアミノアクリレートのメチル/エチルエステルと、４０℃から８０℃、好適には５０℃から７０℃で１時間から数時間かけて、有機塩基の存在下で適切な溶媒中にて反応させる。この適切な溶媒とは、芳香族溶媒、塩素化溶媒、エステル系溶媒及びそれらの混合物等である。好適には、溶媒はベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジクロロメタン、メチルアセテート、ブチルアセテート、エチルアセテート及びそれらの混合物等である。適切な有機塩基はトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピコリン、ピリジン及びピリジン誘導体等である。この反応混合物を冷却し、水中に投入する。有機層は化学構造式ＶＩの化合物を含んでおり、０℃から３０℃、好適には５℃から１０℃で０.５時間から数時間かけてシクロプロピルアミンと反応させる。望ましい化合物である化学構造式Ｉのメチル/エチル ３-シクロプロピルアミノ-２-［２，４-ジブロモ-３-（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］-プロペノエートは従来の方法で単離される。
【０００８】
以下において本発明の好適実施例を示す。但し、この実施例は本願発明を限定するものではない。
【０００９】
【発明の実施の形態】
［実施例１］
エチル-３-シクロプロピルアミノ-２-［２，４-ジブロモ-３-（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］-２-プロペノエートの製造
２，４-ジブロモ-３-（ジフルオロメトキシ）安息香酸（１０ｇ）と塩化チオニル（４.３８ｇ）の混合物にトルエン（１５ｍｌ）とＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（０.２ｍｌ）の混合物を加えた。この反応混合物をゆっくりと還流するように加熱し、約２.５時間かけて攪拌した。この反応混合物を３５℃に冷却し、トルエン（２０ｍｌ）中のエチル ３-ジメチルアミノアクリレート（４.１３ｇ）とトリエチルアミン（３.７９ｇ）の溶液に、３５℃から４０℃に保ちながら約１時間かけて滴下した。その後、反応温度をゆっくりと６０℃から６５℃に加温し、約２４時間かけて攪拌した。反応混合物を３０℃に冷却し、水（２０ｍｌ）を加え、約１０分間かけて攪拌した。有機層を分離し、約５℃に冷却し、８℃から１０℃に保ちながらシクロプロピルアミン（１.８２ｇ）を約１０分間かけて滴下した。約２時間かけて反応混合物を攪拌した後に、溶媒を真空下で除去し（オリジナル量の８０％まで）、反応混合物を約２０℃に冷却した。分離された固形物を濾過し、乾燥させてエチル ３-シクロプロピルアミノ-２-［２，４-ジブロモ-３-（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］-２-プロペノエート（１０ｇ）を得た。
【００１０】
［実施例２］
エチル３-シクロプロピルアミノ-２-［２，４-ジブロモ-３-（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］-２-プロペノエートの製造
エチルアセテート（１７５ｍｌ）内の２，４-ジブロモ-３-（ジフルオロメトキシ）安息香酸（５０ｇ）の混合物にＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）と塩化チオニル（１８.１ｇ）を加えた。その反応混合物を還流するように加熱し、１時間かけて攪拌した。エチルアセテートを揮発除去した後（１２５ｍｌ）、トリエチルアミン（１６.１ｇ）とエチル ３-ジメチルアミノアクリレート（２０.７ｇ）を室温で加えた。この反応混合物を還流するように加熱し、３時間かけて攪拌した。その混合物を２５℃に冷却し、水（１００ｍｌ）を加え、約１０分間かけて攪拌した。有機層を分離し、シクロプロピルアミン（９.９ｇ）を加え、２５℃で約１時間かけて攪拌した。その反応混合物の溶媒をイソプロパノール（２００ｍｌ）と置換し、約６８℃に保った。混合物を冷却し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥処理とで結晶が得られ、エチル ３-シクロプロピルアミノ-２-［２,４-ジブロモ-３-（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］-２-プロペノエート（５８.６ｇ）が得られた。
【発明の属する技術分野】
本発明はアルキル ３-シクロプロピルアミノ-２-［２，４-ジブロモ-３-（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］-２-プロペノエートの製造のための新規で産業上有利なワンポット製法に関する。この化合物は、非常に活性が高い抗菌キノロン薬剤の製造のための重要な中間体である。
【０００２】
【従来の技術】
以下の式
【化６】
の中間体、アルキル ３-シクロプロピルアミノ-２-［２，４-ジブロモ-３-（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］-２-プロペノエートの既知の一般的な合成方法が、富山化学株式会社の米国特許第５９３５９５２号において報告されている。
この特許に記載された一般的な方法は、以下の式
【化７】
「式中、Ｒはメチル又はエチルである。」
の化合物を塩化チオニルなどのハロゲン化剤と反応させ、以下の式
【化８】
の酸塩化物を得、次いで以下の式
【化９】
「式中、Ｒは前記と同じである。」
のマロンエステルの金属塩と塩化マグネシウムの存在下、約４５℃で反応させる。
【０００３】
化学構造式（ＩＶ）の脱カルボキシル化で以下の式
【化１０】
「式中、Ｒは前記と同じである。」の化合物が得られる。化学構造式Ｖの化合物と、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルミアミドジエチルアセタールなどのアセタールとの反応で以下の式
【化１１】
「式中、Ｒ １ はメチルまたはエチルである。」の化合物が得られ、次いでシクロプロピルアミンとの化学反応で、化学構造式Ｉの中間物であるメチル/エチル ３-シクロプロピルアミノ-２-［２，４-ジブロモ-３-（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］-２-プロペノエートが得られる。
【０００４】
化学構造式Ｉの化合物の製造のための上述の従来技術方法は以下記載の限定条件と商用には適さない様々な問題を抱えている。すなわち、
- 工程は、６段階を要し、長い。
- 工程は多量の廃液を発生させ、環境を汚染する。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
［発明の概要］
本発明の目的は従来技術に伴う諸問題を解消させ、効率的な製造方法を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明の１つの特徴によれば、化学構造式Ｉのアルキル ３-シクロプロピルアミノ-２-［２，４-ジブロモ-３-（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］-２-プロペノエートのワンポット合成法が提供される。この方法は経済性に優れており、商業ベースでの製造を可能にする。
【０００７】
特に、本発明は化学構造式Ｉ（Ｒはメチルまたはエチル）のアルキル ３-シクロプロピルアミノ-２-［２，４-ジブロモ-３-（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］-２-プロペノエートの製造に関する。化学構造式ＩＩの２，４-ジブロモ-３-（ジフルオロメトキシ）安息香酸をハロゲン化剤と反応させ、化学構造式ＩＩＩの対応する酸塩化物を製造し、適切な溶媒中、有機塩基の存在下で以下の式
【化１２】
「式中、Ｒ１はメチルまたはエチルである。」の３-ジアルキルアミノアクリレートとの反応によって化学構造式ＶＩ（ＲとＲ １ はメチルまたはエチル）のアルキル ３-ジアルキルアミノ-２［２，４-ジブロモ-３-（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］-２-プロペノエートが得られ、次いでシクロプロピルアミンとの処理で化学構造式Ｉ（Ｒは前記と同じ）の化合物が得られる。特に、化学構造式ＩＩの化合物を塩化チオニルと反応させ、従来方式で化学構造式ＩＩＩの酸塩化物を製造する。この酸塩化物を化学構造式ＶＩ（ＲとＲ１はメチルまたはエチル）の３-ジメチル/ジエチルアミノアクリレートのメチル/エチルエステルと、４０℃から８０℃、好適には５０℃から７０℃で１時間から数時間かけて、有機塩基の存在下で適切な溶媒中にて反応させる。この適切な溶媒とは、芳香族溶媒、塩素化溶媒、エステル系溶媒及びそれらの混合物等である。好適には、溶媒はベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジクロロメタン、メチルアセテート、ブチルアセテート、エチルアセテート及びそれらの混合物等である。適切な有機塩基はトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピコリン、ピリジン及びピリジン誘導体等である。この反応混合物を冷却し、水中に投入する。有機層は化学構造式ＶＩの化合物を含んでおり、０℃から３０℃、好適には５℃から１０℃で０.５時間から数時間かけてシクロプロピルアミンと反応させる。望ましい化合物である化学構造式Ｉのメチル/エチル ３-シクロプロピルアミノ-２-［２，４-ジブロモ-３-（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］-プロペノエートは従来の方法で単離される。
【０００８】
以下において本発明の好適実施例を示す。但し、この実施例は本願発明を限定するものではない。
【０００９】
【発明の実施の形態】
［実施例１］
エチル-３-シクロプロピルアミノ-２-［２，４-ジブロモ-３-（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］-２-プロペノエートの製造
２，４-ジブロモ-３-（ジフルオロメトキシ）安息香酸（１０ｇ）と塩化チオニル（４.３８ｇ）の混合物にトルエン（１５ｍｌ）とＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（０.２ｍｌ）の混合物を加えた。この反応混合物をゆっくりと還流するように加熱し、約２.５時間かけて攪拌した。この反応混合物を３５℃に冷却し、トルエン（２０ｍｌ）中のエチル ３-ジメチルアミノアクリレート（４.１３ｇ）とトリエチルアミン（３.７９ｇ）の溶液に、３５℃から４０℃に保ちながら約１時間かけて滴下した。その後、反応温度をゆっくりと６０℃から６５℃に加温し、約２４時間かけて攪拌した。反応混合物を３０℃に冷却し、水（２０ｍｌ）を加え、約１０分間かけて攪拌した。有機層を分離し、約５℃に冷却し、８℃から１０℃に保ちながらシクロプロピルアミン（１.８２ｇ）を約１０分間かけて滴下した。約２時間かけて反応混合物を攪拌した後に、溶媒を真空下で除去し（オリジナル量の８０％まで）、反応混合物を約２０℃に冷却した。分離された固形物を濾過し、乾燥させてエチル ３-シクロプロピルアミノ-２-［２，４-ジブロモ-３-（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］-２-プロペノエート（１０ｇ）を得た。
【００１０】
［実施例２］
エチル３-シクロプロピルアミノ-２-［２，４-ジブロモ-３-（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］-２-プロペノエートの製造
エチルアセテート（１７５ｍｌ）内の２，４-ジブロモ-３-（ジフルオロメトキシ）安息香酸（５０ｇ）の混合物にＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）と塩化チオニル（１８.１ｇ）を加えた。その反応混合物を還流するように加熱し、１時間かけて攪拌した。エチルアセテートを揮発除去した後（１２５ｍｌ）、トリエチルアミン（１６.１ｇ）とエチル ３-ジメチルアミノアクリレート（２０.７ｇ）を室温で加えた。この反応混合物を還流するように加熱し、３時間かけて攪拌した。その混合物を２５℃に冷却し、水（１００ｍｌ）を加え、約１０分間かけて攪拌した。有機層を分離し、シクロプロピルアミン（９.９ｇ）を加え、２５℃で約１時間かけて攪拌した。その反応混合物の溶媒をイソプロパノール（２００ｍｌ）と置換し、約６８℃に保った。混合物を冷却し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥処理とで結晶が得られ、エチル ３-シクロプロピルアミノ-２-［２,４-ジブロモ-３-（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］-２-プロペノエート（５８.６ｇ）が得られた。
Claims (9)
- 以下の式
「式中、Ｒはメチルまたはエチルである。」のアルキル ３−シクロプロピルアミノ−２−［２，４−ジブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］−２−プロペノエートの製造法であって、
以下の式
の２，４−ジブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）安息香酸をハロゲン化剤と反応させて、以下の式
「式中、Ｒ１はメチルまたはエチルである。」の３−ジアルキルアミノアクリレートのアルキルエステルと反応させて、以下の式
- ハロゲン化剤が塩化チオニルであることを特徴とする請求項１記載の製造法。
- ３-ジアルキルアミノアクリレートのアルキルエステルが、３-ジメチルアミノアクリレートのメチルエステルであることを特徴とする請求項１記載の製造法。
- ３-ジアルキルアミノアクリレートのアルキルエステルが、３-ジエチルアミノアクリレートのエチルエステルであることを特徴とする請求項１記載の製造法。
- 溶剤が、芳香族溶剤、塩素化溶剤、エステル系溶剤及びそれらの混合物から選択されることを特徴とする請求項１記載の製造法。
- 溶剤が、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、メチルアセテート、ブチルアセテート、エチルアセテート及びそれらの混合物から選択されることを特徴とする請求項５記載の製造法。
- 有機塩基がトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピコリン、ピリジン及びピリジン誘導体から選択されることを特徴とする請求項１記載の製造法。
- 化学構造式（ＩＩＩ）の酸塩化物と化学構造式（ＶＩＩ）の３−ジアルキルアミノアクリレートのアルキルエステルとの反応における反応温度が４０℃から８０℃であることを特徴とする請求項１に記載の製造法。
- 化学構造式（ＩＩＩ）の酸塩化物と化学構造式（ＶＩＩ）の３−ジアルキルアミノアクリレートのアルキルエステルとの反応における反応温度が５０℃から７０℃であることを特徴とする請求項８に記載の製造法。
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