CS250698B2 - Způsob výroby l,4-dihydro-4-oxonaftyridinových derivátů - Google Patents
Způsob výroby l,4-dihydro-4-oxonaftyridinových derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CS250698B2 CS250698B2 CS858906A CS890685A CS250698B2 CS 250698 B2 CS250698 B2 CS 250698B2 CS 858906 A CS858906 A CS 858906A CS 890685 A CS890685 A CS 890685A CS 250698 B2 CS250698 B2 CS 250698B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- starting materials
- corresponding starting
- group
- give compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- NQUIRWXTTAMWIU-UHFFFAOYSA-N 1h-1,8-naphthyridin-4-one Chemical class C1=CC=C2C(O)=CC=NC2=N1 NQUIRWXTTAMWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 104
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 65
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- CVAQZAKLVQJAQT-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-yl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=C(F)C=C1F CVAQZAKLVQJAQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- CGXLVFZJJOXEDF-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 CGXLVFZJJOXEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MYCSSNLGIZLRSB-UHFFFAOYSA-N 7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-6-fluoro-1-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(N)CCN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(F)C=C1 MYCSSNLGIZLRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 abstract description 8
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 31
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- ZMMAJVZOYAEFNK-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-3h-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)C=NC2=N1 ZMMAJVZOYAEFNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WUWFMDMBOJLQIV-UHFFFAOYSA-N 7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical class C1C(N)CCN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(F)C=C1F WUWFMDMBOJLQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- IEUHWNLWVMLHHC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2,6-dichloro-5-fluoropyridin-3-yl)-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC(F)=C(Cl)N=C1Cl IEUHWNLWVMLHHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1F CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BWKAYBPLDRWMCJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethoxy-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CCOC(N(C)C)OCC BWKAYBPLDRWMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFUBYXFSFVLOER-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(F)C=C1F QFUBYXFSFVLOER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AATVXELAYCLVTJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-5-fluoropyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound FC1=CC(C(Cl)=O)=C(Cl)N=C1Cl AATVXELAYCLVTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFRGTSXCTSBHOY-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluoroanilino)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)NC1=CC=C(F)C=C1F WFRGTSXCTSBHOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- YSLIPUSJNFIFAB-UHFFFAOYSA-N 2-oxopyridine-1-carboxylic acid Chemical class OC(=O)N1C=CC=CC1=O YSLIPUSJNFIFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- JWIVKPCNFMHYJJ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-4-oxo-7-piperazin-1-yl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound FC=1C=C2C(C(=CN(C2=NC1N1CCNCC1)C1=C(C=C(C=C1)O)C)C(=O)O)=O JWIVKPCNFMHYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKBHCUNTYJSSTC-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-7-pyrrolidin-1-yl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC(N3CCCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=C(O)C=C1 CKBHCUNTYJSSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOWMFDOIULACFK-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-(4-hydroxyphenyl)-7-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(O)CCN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(O)C=C1 FOWMFDOIULACFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDHILIRBPZUMPB-UHFFFAOYSA-N 7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-1,8-naphthyridin-4-one Chemical compound C1C(N)CCN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C=CN2C1=CC=C(F)C=C1F GDHILIRBPZUMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIXFLLXVGWAQNC-UHFFFAOYSA-N Cl.NC1CN(CC1)C1=C(C=C2C(C=CN(C2=N1)C1=C(C=C(C=C1)F)F)=O)F Chemical compound Cl.NC1CN(CC1)C1=C(C=C2C(C=CN(C2=N1)C1=C(C=C(C=C1)F)F)=O)F DIXFLLXVGWAQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- GMBXGNUDSYOYDC-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C2C(C=CN(C2=NC1N1CCN(CC1)C)C1=C(C=C(C=C1)O)C)=O Chemical compound FC=1C=C2C(C=CN(C2=NC1N1CCN(CC1)C)C1=C(C=C(C=C1)O)C)=O GMBXGNUDSYOYDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- RFFZPMRXTLJMPF-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-(4-acetylpiperazin-1-yl)-6-fluoro-1-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound C(C)(=O)N1CCN(CC1)C1=C(C=C2C(C(=CN(C2=N1)C1=CC=C(C=C1)F)C(=O)OCC)=O)F RFFZPMRXTLJMPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLSXYCZRMYCIMY-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound C12=NC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1=CC=C(F)C=C1F JLSXYCZRMYCIMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- CDGNLUSBENXDGG-UHFFFAOYSA-N meta-Cresidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C(C)=C1 CDGNLUSBENXDGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- RGUOJYYIMVSCNC-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;2-methylpropanoic acid Chemical compound CN(C)C=O.CC(C)C(O)=O RGUOJYYIMVSCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDKJWXBGYXJIOS-UHFFFAOYSA-N n-(dimethoxymethyl)-n-ethylethanamine Chemical compound CCN(CC)C(OC)OC QDKJWXBGYXJIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDCCJUCOIKLZNM-UHFFFAOYSA-N n-pyrrolidin-3-ylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1CCNC1 HDCCJUCOIKLZNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- JOHZPMXAZQZXHR-UHFFFAOYSA-N pipemidic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CN=C1N1CCNCC1 JOHZPMXAZQZXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001732 pipemidic acid Drugs 0.000 description 1
- RCIMBBZXSXFZBV-UHFFFAOYSA-N piromidic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CN=C1N1CCCC1 RCIMBBZXSXFZBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004444 piromidic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- GCRNGPNGNJSZCC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-amino-3a,4,6,6a-tetrahydro-1h-pyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound N1N=C(N)C2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC21 GCRNGPNGNJSZCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Způsob výroby l,4-dihydro-4-oxonaftyridinových
derivátů sloučeniny obecného vzorce
I
COOR'1
(!)
ve kterém mají jednotlivé obecné symboly
význam uvedený v předmětu vynálezu, a jejich
solí, se vyrábějí cyklizací sloučeniny
obecného vzorce II, ve kterém
Rla představuje chránicí skupinu karboxylové
funkce a nebo její soli a z vý
sledného produktu se popřípadě odštěpí
chránicí skupina karboxylové funkce.
Vyráběné sloučeniny mají silnou antibakteriální
účinnost proti grampozitivním a
gramnegativním bakteriím, zejména bakteriím
resistentním na antibiotika.
Description
Vynalez se týká způsobu výroby nových l,4-dihydro-4-oxonaftyridinových derivátů obsahujících popřípadě substituovanou arylovou skupinu v poloze 1 a atom halogenu nebo popřípadě substituovanou cyklickou aminoskupinu v poloze 7, a jejich solí.
Jako syntetická antibakteriální činidla byla až dosud v široké míře používána nalidixová kyselina, piromidová kyselina, pipemidová kyselina apod. Žádné z těchto činidel však nemá uspokojivý terapeutický účinek na infekce způsobené Pseudomonas aeruginosa a grampozitivními bakteriemi, což jsou úporné a těžko léčitelné choroby. Jako náhrady za konvenční syntetická antibakteriální činidla se tedy vyvíjejí různé sloučeniny typu pyridonkarboxylových kyselin, jako například l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina (norfloxacinj apod. Tyto sloučeniny vykazují vynikající antibakteriální účinnost proti různým gramnegativním bakteriím, včetně Pseudomonas aeruginosa, mají však neuspokojivou antibakteriální účinnost proti grampozitivním bakteriím. Je tedy žádoucí vývoj syntetických antibakteriálních činidel s širokým spektrem účinku, která by byla účinná nejen proti gramnegativním bakteriím, ale i proti bakteriím grampozitivním.
Po rozsáhlém výzkumu zjistili autoři tohoto vynálezu, že nové l,4-dihydro-4-oxonaftyridinové deriváty a jejich soli mohou shora uvedené problémy řešit.
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových l,4-dihydro-4-oxo-naftyridinových derivátů a jejich solí, kteréžto látky mají vynikající vlastnosti, například silnou antibakteriální účinnost proti grampozitivním a gramnegativním bakteriím, zejména pak proti bakteriím rezistentním na antibiotika, a které při orální nebo parenterální aplikaci se vyskytují v krvi ve vysoké koncentraci, přičemž jsou velmi bezpečné.
V souladu s tím tedy vynález popisuje způsob výroby l,4-dihydro-4-oxonaftyridinových derivátů obecného vzorce I
ve kterém
R1 znametná atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
R2 představuje fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, acylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a trihalogenalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, a
R3 znamená halogen nebo 1-pyrrolidinylovou, piperidinovou, 1-piperazinylovou nebo morfolinovou skupinu, které mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, acylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, acylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N-acyl-N-alkylaminoskupiny obsahující v acylové i alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, a jejich solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
ve kterém
Rla představuje chránící skupinu karboxylové funkce a
R2 a R3 mají shora uvedený význam, nebo její sůl, podrobí cyklizační reakci, a z výsledného produktu se popřípadě odštěpí chránící skupina karboxylové funkce.
Výraz „chránící skupina karboxylové funkce“ ve významu symbolu Rla zahrnuje například esterotvorné skupiny, které je možno odštěpit katalytickou redukcí, chemickou redukcí nebo jinými reakcemi probíhajícími za mírných podmínek, esterotvorné skupiny, které se snadno odštěpí v živém těle, organické skupiny obsahující křemík, organické skupiny obsahující fosfor a organické skupiny obsahující cín, které lze snadno odštěpit působením vody nebo alkoholu, a další různé, dobře známé esterotvorné skupiny.
Z těchto chránících skupin karboxylové funkce jsou výhodnými chránícími skupinami například chránící skupiny karboxylové funkce popsané ve zveřejněné japonské přihlášce vynálezu č. 80 665/84.
Fenylová skupina ve významu symbolu R2 může být substituována jedním nebo dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, například fluoru, chloru, bromu, jodu apod., alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, například
253 S 93 přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, jako skupinu methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek.butylovou, terc.butylovou, pentylovou, hexylovou, heptylovou, oktylovou apod., hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, například přímé nebo nebo rozvětvené alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, jako methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, isobutoxyskuplnu, sek.butoxyskupinu, terc.butoxyskupinu, pentyloxyskupinu, hexyloxyskupinu, heptyloxyskupinu, oktyloxyskupinu apod., kyanoskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako formylaminoskupinu, acetylaminoskupinu, propionylaminoskupinu, butyrylaminoskupinu apod., a trihalogenalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jako skupinu trifluormethylovou, trichlormethylovou apod.
Mezi atomy halogenů ve významu symbolu R3 náležejí například atomy fluoru, chloru a bromu.
1-pyrrolidinylová, piperidinová, 1-piperazinylová a morfolinová skupina ve významu symbolu R3 může být substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, například přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako skupinu methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek.butyiovou a terc.butylovou, aminoskupinu, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jako skupinu hydroxymethylovou, 2-hydroxyethylovou, 3-hydroxypropylovou apod., hydroxylovou skupinu, alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, jako skupinu vinylovou, allylovou apod., acylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako skupinu formylovou, acetylovou, propionylovou, butyrylovou apod., alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, n-propylaminoskupinu, isopropylaminoskupinu apod., dialkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, jako dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, di-n-propylaminoskupinu. methylethylaminoskupinu apod., acylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako acetylaminoskupinu, propionylaminoskupinu, butyrylaminoskupinu apod., alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, jako methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, n-propoxykarbonylovou skupinu, isopropoxykarbonylovou skupinu apod., a N-acyl-N-alkylaminoskupiny, v nichž dusíkový atom ve shora zmíněné alkylaminoskupině je substituován acylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako acetylovou skupinou, propionylovou skupinou, butyrylovou skupinou apod.
Ze sloučenin shora uvedených obecných vzorců I a II jsou výhodné ty látky, v nichž R2 představuje 4-fluorfenylovou nebo 2,4-difluorfenylovou skupinu a R3 znamená popřípadě shora uvedeným způsobem substituovanou 1-pyrrolidinylovou skupinu nebo 1-piperazinylovou skupinu a ještě výhodnější pak jsou ty sloučeniny, v nichž R2 představuje 2,4-difluorfenylovou skupinu a R3 znamená 3-amino-l-pyrrolldlnylovou skupinu.
Soli sloučenin odpovídajících shora uvedenému obecnému vzorci I nebo II zahrnují konvenční soli na bazických skupinách, jako na aminoskupině apod., a na kyselých skupinách, jako na karboxylové skupině apod. Mezi soli ma bazických skupinách náležejí například soli s minerálními kyselinami, jako s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou apod., soli s organickými karboxylovými kyselinami, jako s kyselinou šťavelovou, kyselinou mravenčí, kyselinou trichloroctovou, kyselinou trifluoroctovou anod., soli se sulfonovými kyselinami, jako s kyselinou methansulfonóvou, p-toluensulfonovou, naftalensulfonovou apod. Mezi soli na kyselých skupinách náležejí například soli s alkalickými kovy, jako se sodíkem, draslíkem apod., soli s kovy alkalických zemin, jako s vápníkem, hořčíkem apod., soli amonné a soli s dusíkatými organickými bázemi, jako s prokalnem, dibenzylaminem, N-benzyl-jg-fenethylamlnem, 1-efenaminem, N.N-dibenzylethylendlaminem, triethylaminem, trimethylaminem, tributylaminem, pyridinem, Ν,Ν-dimethylanilinem, N-methylpiperidinem, N-methylmorfolinem, diethylaminem, dicyklohexyaminem apod.
Pokud sloučenina obecného vzorce I nebo II nebo její sůl může existovat ve formě isomerů (například optických isomerů, geometrických Isomerů, tautomerů apod.), zahrnuje vynález všechny tyto isomery, jejich krystalické formy a hydráty.
V následující části jsou popsány antibakteriální aktivity a akutní toxicity pro typické sloučeniny vyrobené způsobem podle vylezu.
1. Antibakteriální účinnost
Provedení testu
Podle standardní metody Japan Society of Chemotherapy [Chemotherapy, 29 (1), 76 až 79 (1981)] se bakteriálním roztokem získaným kultivací na živné půdě s nálevem ze srdce po dobu 20 hodin při teplotě 37 °C inokuluje agar s nálevem ze srdce, obsahující testovanou látku, preparát se 20 hodin kultivuje při teplotě 37 °C, načež se vyhodnotí růst bakterie. Zjišťuje se minimální koncentrace, která způsobuje inhiblci růstu bakterie (MIC) v ^g/ml. Inokulační dávka bakterie činí 101 buněk/plotnu (105 buněk/ml). Hodnoty minimálních inhibičních koncentrací (MIC) pro jednotlivé testované sloučeniny jsou uvedeny v následující tabulce 1.
Jednotlivé symboly užívané v tabulce 1 mají následující významy: z j inokulační dávka 108 buněk/ml
Me = methylová skupina
Et = ethylová skupina n-Pr = n-propylová skupina i-Pr = isopropylová skupina
Pokusné mikroorganismy se označují velkými písmeny podle následujícího klíče:
A = St. aureus FDA209P
B = St. epidermidis IID866
C = St. aureus F-137 produkující penicilinasu
D -= E. coli NIHJ
Ε = E. coli TK-111
F = E. coli GN5482 produkující cefalosporinasu
G = Ps. aeruginosa S-68
H = Aci, anitratus A-6
I = Ps. aeruignosa IFO3445
J = Ps. aeruginosa GN918 produkující cefalosporinasu
Testované látky vzorci odpovídají obecnému
O
COOH
Tabulka 1
| organismus | R2: | R2: | sloučenina č. R2: |
| F | HO | W | |
| R3: | R3: | R3: | |
| / \ MeN N™ \~_/ | \ A V—' | ||
| 1 | 2 |
| A | 0,1 | š0,05 | <0,05 |
| B | 0,1 | <0,05 | <0,05 |
| C | 0,1 | <0,05 | <0,05 |
| D | ž0,05 | 0,39 | 0,1 |
| E | s0,05 | 0,2 | g0,05 |
| F | š0,05 | 0,1 | <0,05 |
| G | 0,39 | 6,25 | 1,56 |
| H | 0,2 | 0,2 | g0,05 |
| I | 3,13 | 12,5 | 3,13 |
| J | 0,39 | 3,13 | 0,78 |
organismus
R2:
sloučenina č. R2:
F
R3:
pO
R3:
| A | 0,1 | 0,2 |
| B | 0,1 | 0,39*) |
| C | 0,1 | 0,2 |
| D | ¢0,05 | ¢0,05 |
| E | š0,05 | ¢0,05 |
| F | ¢0,05 | ¢0,05 |
| G | 1,56 | 0,39 |
| H | 0,1 | 0,2 |
| I | 3,13 | 0,78 |
| J | 0,78 | 0,39 |
organismus sloučenina č.
/—\
HN. N~ \_/ /~λ fVR2:
Θ 7 8
| A | 0,2 | 0,2 | 0,2 |
| B | 0,78 | 0,2 | 0,2 |
| C | 0,39 | 0,2 | 0,2 |
| D | <0,05 | <0,05 | <0,05 |
| E | ¢0,05 | ¢0,05 | ¢0,05 |
| F | ¢0,05 | ¢0,05 | <0,05 |
| G | 1,56 | 3,13 | 3,13 |
| H | 0,2 | 0,2 | 0,78 |
| I | 1,56 | 12,5 | 6,25 |
| J | 0,78 | 3,13 | 1,56 |
organismus sloučenina č.
CH-CH í | /CHzNv_+9
CH = CH I r~\
R2:
F-<0 ch^n, N10
| A | 0,2 | 0,2 | <0,05 |
| B | 0,2 | 0,39 | <0,05 |
| C | 0,2 | 0,2 | <0,05 |
| D | <0,05 | 0,39 | <0,05 |
| E | <0,05 | 0,1 | <0,05 |
| F | <0,05 | 0,1 | <0,05 |
| G | 3,13 | 6,25 | 0,2 |
| H | 0,2 | 0,2 | <0,05 |
| I | 3,13 | 12,5 | 0,2 |
| J | 3,13 | 3,13 | 0,1 |
organismus sloučenina č.
R2:
R2:
R2:
R3:
R3:
R3:
| A | <0,05 | 0,2 | 0,2 |
| B | 0,1 | 0,2 | 0,2 |
| G | 0,1 | 0,1 | 0,2 |
| D | <0,05 | <0,05 | <0,05 |
| E | <0,05 | <0,05 | <0,05 |
| F | <0,05 | <0,05 | <0,05 |
| G | 0,2 | 0,78 | 1,56 |
| H | <0,05 | 0,1 | 0,1 |
| I | 0,2 | 1,56 | 1,56 |
| J . | 0,1 | 0,39 | 0,39 |
230593
2. Akutní toxicita
Hodnoty LDso, zjištěné při intravenosní aplikaci testovaných sloučenin č. 5 a 12 (viz tabulku 1] myším (samci kmene ICR, tělesná hmotnost 18 až 24 g), činí 200 mg/ /kg nebo jsou ještě nižší.
Způsob podle vynálezu bude detailněji vysvětlen v následujícím textu.
Jak již bylo řečeno výše, získávají se sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli cyklizscí sloučeniny obecného vzorce II nebo její soli, prováděnou v přítomnosti báze, s výhodou za záhřevu.
Rozpouštědlem použitelným k této reakci může být libovolné rozpouštědlo inertní za reakčních podmínek. Jako příklady takovýchto rozpouštědel, která ovšem nehrají rozhodující úlohu, se uvádějí amidy, jako
Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid apod., ethery, jako dioxan, anisol, dimethylether diethylenglykolu apod., sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid apod., atd. Tato rozpouštědla je možno používat samostatně nebo jako směsi dvou nebo několika z nich. Jako vhodné báze je možno uvést například hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, terc.butoxid draselný natriumhydrid apod. Báze se používá s výhodou v množství od 0,5 do 5 mol na každý mol sloučeniny obecného vzorce II či její soli. Reakce se obvykle provádí při teplotě od 20 °C do 160 °C, s výhodou od 100 °C do 150 °C a obecně trvá od 5 minut do 30 hodin, s výhodou od 5 minut do 1 hodiny.
Výchozí látky obecného vzorce II je možno vyrobit například postupem podle následujícího reakčního schématu:
.COOR^3^
X*
(IV)
nebo její sůl ve kterém
R3a představuje atom halogenu a
Rla, R2 a R3 mají shora uvedený význam.
Solemi sloučenin obecných vzorců III, IV a V jsou tytéž soli jako v případě sloučenin obecných vzorců I a II.
(i) Sloučenina obecného vzorce II nebo její sůl, nebo sloučenina obecného vzorce V nebo její sůl se získají reakcí sloučeniny obecného vzorce IV, resp. sloučeniny obecného vzorce III nebo její soli s acetalem jako N,N-diethylformamid-dimethylacetalem, N,N-dimethylformamid-diethylacetalem apod., a pak s aminem obecného vzorce
R2—NH2 ve kterém
R2 má shora uvedený význam.
K shora uvedeným reakcím je možno použít libovolné rozpouštědlo inertní při dané reakci. Mezi tato rozpouštědla, která nehrají rozhodující úlohu, náležejí aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen, xylen apod., ethery, jako dioxan, tetrahydrofuran, anisol, dimethylether diethylenglykolu apod., halogenované uhlovodíky, jako methylenchlorid, chloroform, dichlorethan apod., aminy, jako Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid apod., sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid apod., atd., přičemž tato rozpouštědla je možno používat samotná nebo jako směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel.
Acetal se používá v množství s výhodou 1 mol nebo více, zejména v množství zhruba od 1,0 do 1,3 mol, na každý mol sloučeniny obecného vzorce III nebo sloučeniny obecného vzorce IV či její soli. Tyto reakce se obvykle provádějí při teplotě od 0 G do 100 CC, s výhodou při teplotě 50 G až 80 °C, a trvají obecně 20 minut až 50 hodin, s výhodou 1 až 3 hodiny. Amin se používá v množství 1 mol nebo více na každý mol sloučeniny obecného vzorce III nebo sloučeniny obecného vzorce IV či její soli. Reakce se obvykle provádí při teplotě od 0 °C do 100 °C, s výhodou od 10 do 60 °C, po
250696 dobu pohybující se obecně od 20 minut do 30 hodin, s výhodou od 1 do 5 hodin.
Podle alternativní metody je možno sloučeninu obecného vzorce III nebo sloučeninu obecného vzorce IV či její sůl podrobit reakci s ethyl-orthoformiátem nebo methyl-orthoformiátem v přítomnosti acetanhydridu, a pak s aminem obecného vzorce R2—NHz, nebo s její solí, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V nebo její soli, nebo sloučeniny obecného vzorce II či její soli.
(ii) Sloučenina obecného vzorce IV nebo její sůl nebo sloučenina obecného vzorce II nebo její sůl se získá reakcí sloučeniny obecného vzorce III nebo sloučeniny obecného vzorce V nebo její soli, s cyklickým aminem odpovídajícím obecnému vzorci
R3—H ve kterém
R3 má shora uvedený význam, nebo s jeho solí.
K této reakci je možno použít libovolné rozpouštědlo inertní za reakčních podmínek. Tato rozpouštědla nehrají rozhodující úlohu a jako jejich příklady je možno uvést aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen, xylen apod., ethery, jako dioxan, tetrahydrofuran, anisol, diethylether diethylenglykolu apod., halogenované uhlovodíky, jako methylenchlorid, chloroform, dichlorethan apod., amidy, jako N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dhnethylacetamid apod., sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid apod., alkoholy, jako methanol, ethanol apod., nitrlly, jako acetonitril apod., přičemž tato rozpouštědla je možno používat samostatně nebo ve směsích obsahujících dvě nebo několik těchto rozpouštědel. Cyklický amin nebo jeho sůl se s výhodou používají v nadbytku, nejvýhodněji v množství od 2 do 5 mol na každý mol sloučeniny obecného vzorce II, nebo sloučeniny obecného vzorce V či její soli. Pokud se cyklický amin použije v množství cca 1 až 1,3 mol, postačí použití činidla vázajícího kyselinu v množství 1 mol na každý mol sloučeniny obecného vzorce III nebo sloučeniny obecného vzorce V či její soli. Mezi činidla vázající kyselinu náležejí organické a anorganické báze, jako triethylamin, 1,8-diazahicyklo (5,4,0) undec-7-en, terc.butoxid draselný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, natriumhydrid apod.
Mezi soli cyklického aminu abecného vzorce R3—H náležejí tytéž soli, jako jsou soli na bazické skupině sloučenin obecného vzorce I nebo II.
Shora popsaná reakce se obvykle provádí při teplotě od 0 °C do 150 °C, s výhodou od 50 nC do 100 °C a trvá obvykle od 5 minut do 30 hodin, s výhodou od 30 minut do 3 hodin.
Sloučeninu obecného vzorce II, kde Rla představuje chránící skupinu karboxylové funkce, nebo její sůl, lze popřípadě převést na odpovídající volnou karboxylovou kyselinu, a to hydrolýzou v přítomnosti kyseliny nebo zásady běžně používané při hydrolýze. Tato hydrolýza se obvykle provádí při teplotě od 0 CC do 100 °C, s výhodou od 20 °C do 100 °C a trvá od 5 minut do 50 hodin, s výhodou od 5 minut do 4 hodin. Dále pak je možno sloučeninu obecného vzorce I, II nebo V, nebo její sůl, popřípadě převést o sobě známou solitvornou reakcí nebo esterifikací na odpovídající sůl nebo ester. Pokud sloučenina obecného vzorce II, IV nebo V, nebo její sůl obsahuje aktivní skupinu (například hydroxylovou skupinu, aminoskupinu apod.) v jiných polohách, než kde probíhá reakce, je možno tuto aktivní skupinu předem chránit obvyklým způsobem a ukončení reakce pak odštěpit.
Takto získané sloučeniny je možno běžným způsobem izolovat a vyčistit, jako například sloupcovou chromatografií, překrystalováním, extrakcí apod.
K použití sloučenin podle vynálezu v medicíně se tyto látky účelně kombinují s nosnými látkami používanými v běžně farmaceutických preparátech a zpracovávají se na tablety, kapsle, prášky, sirupy, granuláty, čípky, masti, injekční preparáty apod., vesměs o sobě známým způsobem. Aplikační cesty, výši dávek a počet aplikací je možno příslušně obměňovat v závislosti na symptomech choroby u pacienta. Popisované sloučeniny se obvykle aplikují orálně nebo parenterálně (například injekčně, infusí nebo rektálně) dospělým pacientům v denní dávce od 0,1 do 100 mg/kg, kteroužto celkovou dávku je možno podávat jednorázově nebo v několika dílčích dávkách.
Vynález ilustrující následující referenční příklady, příklady provedení a přípravy, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Jednotlivé symboly používané v příkladech mají následující významy:
Me = methylová skupina
Et = ethylová skupina n-Pr - n-propylová skupina i-Pr = isopropylová skupina
Ac = acetylová skupina = allylová skupina = ethylenová skupina
Tvary signálů v NMR spektrech se označují následujícími obvyklými zkratkami:
s = singlet d = dublet t = triplet q = kvartet m = multiplet š = široký signál
Referenční příklad 1
Ve 210 ml chloroformu se rozpustí 21 g 2,6-dichlor-5-fluornikotinové kyseliny a 23,8 gramu thionylchloridu a k roztoku se přidá 0,1 g Ν,Ν-dimethylformamidu. Výsledná směs se nechá 2 hodiny reagovat při teplotě 70 °C, pak se rozpouštědlo a nadbytek thionylcbloridu oddestilují za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve 21 ml teírahydrofuranu. Ve 110 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 25,1 g diethyl-ethoxymagnesiummalonátu, roztok se ochladí na —40 °C až —30 stupňů C a při této teplotě se k němu během 30 minut přikape předem připravený roztok 2,6-dichlor-5-fluornikotinoylchloridu. Směs se 1 hodinu míchá při shora uvedené teplotě, načež se její teplota nechá postupně vystoupit na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a k odparku se přidá 200 ml chloroformu a 100 ml vody. Hodnota pH se 6N kyselinou chlorovodíkovou upraví na 1, organická vrstva se oddělí, postupně se promyje 50 ml vody, 50 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. K olejovitému odparku se přidá 50 ml vody a 0,15 gramu p-toluensulfonové kyseliny a výsledná směs se nechá 2 hodiny reagovat za intenzivního míchání při teplotě 100 °C. Reakční směs se extrahuje 100 ml chloroformu, organická vrstva se promyje 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu. Elucí sloupce toluenem se získá 23,5 g ethyl-(2,6-dichlor-5-fluornikotinoyljacetátu o teplotě tání 64 až 65 °C.
IČ (KBr-technika):
Vc-.o 1 650, 1 630, 1 620 cm'1.
NMR (deuterochloroform, hodnoty 5 v ppm):
1,25 (1,29H, t, J = 7 Hz), 1,33 (1,71H, t, J = 7 Hz), 4,07 (1,14H, s), 4,28 (2H, q, J = 7 Hz), 5,82 (0,43H, s), 7,80 (1H, d, J = 7 Hz), 12,62 (0,43H, s).
Referenční příklad 2
Ve 40 ml benzenu se rozpustí 8,8 g ethyl- (2,6-dichlor-5-f luornlkotinoyl) acetátu, k roztoku se přidá 4,5 g N,N-dimethylformamid-dimethylacetátu a výsledná směs se nechá 1,5 hodiny reagovat při teplotě 70 °C. Po přidání 4,1 g 2,4-difluoranilinu se výsledná směs nechá 4 hodiny reagovat při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek poskytne po vyčištění chromatografií na sloupci silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla 9,0 g ethyl-2-(2,6-dichlor-5-f luornikotinoyl )-3-( 2,4-dif luorf enylaminoakrylátu o teplotě tání 138 až 139 °C.
IČ (KBr-technika): vc„o 1 690 cm'1.
NMR (deuterochloroform, hodnoty á):
1,08 (3H, t, J = 7 Hz), 4,10 (2H, q, J = = 7 Hz), 6,77—7,40 (4H, m), 8,50 (1H, d, J = 13 Hz), 12,70 (1H, d, J = 13 Hz).
Obdobným způsobem se připraví sloučeniny uvedené v následující tabulce 2:
Tabulka 2 sloučenina
R2 u_ tu
fyzikální vlastnosti teplota tání (°C) IČ (KBr) cm-1 vc=o
87—89 1 690
110—114 1 710, 1 680
92—93 1 710, 1 680
135—137 1720 (rameno), 1690
78—80 1690 olej 1 705,1680(rameno)*)
154—155 1720 (rameno), 1685
100-101 1 700 (rameno), 1685
123—125 1 710, 1 680 fyzikální vlastnosti
IČ (KBr) cm-1 vc-o sloučenina
R2 teplota tání (°C)
145-146
1705,1680
147—149
1685
Me,
olej
1695*)
119—121
1700 olej
1700*)
183—186
138—138
114—116
92—95
1685,1670
1705,1680
1680
1705
137,5—139
1725 (rameno), 1680
R2 teplota tání (°C)
IC (KBr) cm-1 vc-o
280698 sloučenina fyzikální vlastnosti
0M&
125—126
1700 (rameno), 1660
Nz.
91—92
705, 1 690
OMc,
Legenda:
*) IČ spektrum nebylo měřeno KBr-technikou, ale v substanci
Referenční příklad 3 (1) V 55 ml chloroformu se rozpustí 5,5 g ethyl-(2,6-dichlor-5-fluornikotinoyl)acetátu, 2,37 g N-methylpiperazinu a 2,37 g triethylaminu a výsledný roztok se 2 hodiny nechá reagovat při teplotě 6 až 65 °C. Reakční směs se promyje 30 ml vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla. Získá se 5,4 g olejovitého ethyl-[2-chlor-5-f luor-6- (4-methyl-l-piperazinyl) nikotinoyl]acetátu.
IC (v substanci): uc=o 1 750, 1 695 cm”1.
NMR (deuterochloroform, hodnoty ó'):
1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 2,32 (3H, s), 2,12 až 2,70 (4H, m), 3,55—3,96 (4H, m), 4,03 (2H, s), 4,20 (2H, q, J = 7 Hz), 7,78 (1H, d, J = 13 Hz).
Obdobným způsobem se získá sloučenina uvedená v následující tabulce 3:
Tabulka 3
sloučenina
R3 fyzikální vlastnosti teploita tání (°C) IČ (KBr) cm-1 vc 0 *
67—71
1730 (2) Ve 22,5 ml benzenu se rozpustí 4,5 g ethyl- [ 2-chlor-5-f luor-6- (4-methyl-l-piperazinyl )nikotinoyl]acetátu, k roztoku se přidá 1,87 g N,N-dimethylformamid-dimethylacetalu a směs se nechá 2 hodiny reagovat při teplotě 70 °C. K reakční směsi se přidá 1,8 gramu 4-methoxy-2-methylanilinu, směs se nechá 4 hodiny reagovat při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a ethanolu (110 : 1 objemově) jako elučního činidla. Získaná krystalická látka poskytne po promytí 10 ml diethyletheru 5,0 g ethyl-2-[2-chlor-5-fluor-6- (4-methyl-l-piperazinyl j nikotinoyl ] -3-(4-methoxy-2-methylfenylamino)akrylátu o teplotě tání 141 až 142 °C.
IC (KBr-technika):
1)0*0 1710 (rameno), 1 695 cnr1.
NMR (deuterochloroform, hodnoty í):
1,08 (3H, t, J = 7 Hz), 2,32 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,23—2,68 (4H, m), 3,47—3,83 (4H, m), 3,75 (3H, s), 4,07 (2H, q, J = = 7 Hz), 6,65-7,25 (3H, m), 7,20 (1H, d, J = 13 Hz), 8,48 (1H, d, J = 13 Hz), 12,82 (1H, d, J = 13 Hz).
Obdobným způsobem se získají sloučeniny uvedené v následující tabulce 4:
Tabulka 4
sloučenina
R2 R3 fyzikální vlastnosti teplota tání (°C) IC*) cm-1: vc-o
olej *2) 1720 (rameníq) 1715 olej *2) 1735,1700 olej *2) 1895 /—x
Ma.N N~ \_/
161—164 *1) 1685,1670
NHAo
0M&
olej *2) 1720 (rameno), 1715
132—136 *1) 1705 (rameno), 1685 sloučenina
R2 R3 fyzikální vlastnosti teplota tání (°C) IČ* )cm^1:vc~o
olej *2) i 720 (rameno), 1 700
Legenda:
#1) KBr-technika *2j v substanci
Příklad 1 (1) Ve 20 ml chloroformu se rozpustí 2,0 g ethyl-2,6-dichlor-5-fluornikotinoylacetátu, 0,96 g 3-acetylaminopyrrolidinu a 0,8 g triethylaminu, a výsledný roztok se nechá 2 hodiny reagovat při teplotě 60 až 65 °C. Reakční směs se promyje 30 ml vody, vysuší se bezvodým síranem horečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu. Elucí sloupce směsí stejných objemových dílů benzenu a ethylacetátu se získá 1,8 g olejovitého ethyl-[2-chlor-5-fluor-6- (3-acetamino-l-pyrrolidinyl) nikotinoyl] acetátu.
IČ (v substanci): vc-o 1 740, 1 650 cm-1.
NMR (deuterochloroform, hodnoty <S):
1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 1,97 (3H, s), 1,90 až 2,62 (2H, m], 4,02 (2H, s), 4,15 (2H, q, J = 7 Hz], 3,50-4,70 (5H, mj, 7,06 (1H, d, J = 6 Hz), 7,57 (1H, d, J = 13 Hz).
(2) V 10 ml benzenu se rozpustí 0,7 g ethyl-2-chlor-5-f luor-6- (3-acetylamtno-l-pyrrolidinyljnikotinoylacetátu, k roztoku se přidá 0,235 g N,N-dimethylformamid-dimethylacetalu a výsledná směs se nechá 2 hodiny reagovat při teplotě 70 °C. Po přidání 0,243 gramu 2,4-difluoranilinu se reakční směs nechá 8 hodin reagovat při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu, za použití směsi stejných objemových dílů benzenu a ethylacetátu jako elučního činidla. Takto získaný olejovitý produkt poskytne po trituraci s diisopropyletherem 0,25 g ethyl-2-[2-chlor-5-f luor-6- (3-acetylamino-l-pyrrolidinyl) nikotinoyl] -3- (2-,4-difluorfenylamino jakrylátu o teplotě tání 82 až 85 °C.
IČ (KBr-technika):
vc-o 1 695 (rameno), 1 660 cm cm1.
NMR (deuterochloroform, hodnoty 5):
1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 2,07 (3H, s), 1,90 až 2,30 (2H, m), 4,19 (2H, q, J = 7 Hz), 3,60—4,70 (5H, m), 6,49 (1H, d, J = 6 Hz), 6,80—7,50 (4H, m), 8,53 (1H, d, J = 13 Hz), 12,46 (1H, d, J = 13 Hz).
(3) Ve 3 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se rozpustí 0,2 g ethyl-2-(2-chlor-5-fluor-6-(3-acetylamino-l-pyrrolidinyl) nikotinoyl]-3-(2,4-difluorfenylamino)akrylátu, k roztoku se přidá 0,04 g hydrogenuhličitanu sodného a výsledná směs se nechá 1 hodinu reagovat při teplotě 120 °C. Rozpouštědlo se oddesliluje za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v 10 ml chloroformu, roztok se postupně promyje 10 ml vody a 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, načež se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odestiluje za sníženého tlaku a krystalický zbytek se promyje 5 ml diethyletheru. Získá se 0,13 g ethyl-7-(3-acetylamino-l-pyrr olidinyl j -6-f luor-1- (2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylátu o teplotě tání 233 až 235 °C.
Analogickým způsobem se získají sloučeniny uvedené v následující tabulce 5:
sloučenina
R2
fyzikální vlastnosti
R3 teplota tání (*C) IC (KBr) cm“1: »c-o
Λ cN
Mfl.
M <2,
HN Z N‘ /
Me HV/~
M<£
HO' /—\ 'V' /—\ Xc\__/ °\^Ν~
216—218 1730,1690 (rameno)
135—150 1730, 1890
217—218 1 730, 1 695
144—146 1 730, 1 690
143 1730
198—202 1725,1890
220—222 1 730, 1 695
253-255 1730,1690
203-205 1730, 1700 fyzikální vlastnosti teplota tání (°C) IČ (KBr) cm-1: i>c-o sloučenina
R2
R3
. /~~\
A c.N N— \_/
Γ~\
Μ a. N. '-\
A cN NM&Ň N\_t
Μα.
MN NΜα
MeN NΜα γΛ.
Μα
EtCFCN. W211—213 1735
206 1 725, 1 690
193—194 1730, 1 700
244—246 1725, 1 690
186-187 1 725, 1 690 (ramemoi)
155—157 1 720, 1 685
153-154 1 730, 1 700
153—155 1 730, 1 695
166—168 1730 (rameno), 1690
202-204 1 730, 1 690 fyzikální vlastnosti teplota tání (°C) IC (KBr) cm“1: vc-o sloučenina
R2 R3
u. u.
Μα. A N~
230—231 1725 (ramenfo), 1695
193—194 1 720 (mněno),
1680,1675
207 1 725,1693
254 1730,1690
208 1 730, 1 690
246—247 1 730, 1 690
167-189 1 730,1 695
208—207,5 1730, 1 690
OM<z.
163-165 1735, 1700
174—176 1730, 1 690
OM<z.
sloučenina fyzikální vlastnosti
OM&
n-PrN N\_'
171—172,5
1730, 1 685
OM<z,
Γ~ \
208,5—210
730, 1 690
OM<z.
200—202 1 730, 1 690
OM<z.
OMv„
N~ /~\
162—163 1 725, 1 690 ty
O Mg.
CN
NHAc,
s~~\
A CN\~/N~ AcN\_7N~
197—199 1 735, 1 690
136—138 1725, 1 685
270—272 1 730, 1 690
245—249 1 730, 1 695
249-252 1 730, 1 695 fyzikální vlastnosti tepliota tání (°C) IČ (KBr) cm-1: vc-o sloučenina
R2 R3
263—264 1730
166—169 1 730, 1 685
222,5—223,5
165—168
215—219
170—171
169—172
231—233
730, 1 690
730, 1 685
1730, 1695
1725,1 690
1725, 1690
1730, 1700
156 1 730, 1 690
203—205 1 725, 1690 fyzikální vlastnosti tepllota tání (°C) IC (KBr) cm-1:*vc-o sloučenina
R2 R3
F
201—202 1 725, 1 695
165 1 730, 1 690
196—197 1 730, 1 695
241—244 1 725, 1 700
153—155 1735
185—187 1 730, 1 690
207—209 1 730, 1 695
Příklad 2
V 50 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se rozpustí 5,0 g ethyl-2-[2-chlor-5-fluor-6-(4-methyl-l-piperazinyl) nikotinoyl] -3- (4-methoxy-2-methylfenylamino)akrylátu, k roztoku se přidá 1,03 g hydrogenuhličitanu sodného a směs se nechá 3 hodiny reagovat při teplotě 120 °C. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 50 ml chloroformu. Roztok se postupně promyje 30 ml vody a 30 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozopuštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Krystalický' zbytek poskytne po promytí 30 ml diethyletheru 2,38 g ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-l-(4-methoxy-2-methylf enyl )-7-( 4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylátu o teplotě tání 144 až 145 °C.
^5?··
IC (KBr-technika): i>c=o 1730, 1 690 cmi.
NMR (deuterochloroform, hodnoty ó'):
1,33 (3H, t, J = 7 Hz), 1,95 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,05—2,62 (4H, m), 3,32—3,63 (4H, m), 3,82 (3H, s), 4,32 (2H, q, J = = 7 Hz), 6,60—7,15 (3H, m), 8,02 (1H, d, j = 13 Hz), 8,23 (1H, s).
Analogickým způsobem se získají sloučeniny uvedené v následující tabulce 6:
Tabulka 6
COOřt sloučenina
R2 R3 fyzikální vlastnosti teplota tání (°C) IČ (KBr) cm-1: vc=.o
199—202
168—171
725, 1 685
735, 1 720
Z/slN
174—175
730, 1 695
Μβ-ΑΛ /vV _/ amorfní látka
725, 1 690 /~~y
Ηά,Ν. n186—189
725, 1 690
OM&
fyzikální vlastnosti teplota tání (°C) IČ (KBr) cm-1: vc-o sloučenina
R2 R3
Ó1 cw
166—168 1 730, 1 695
X ,
I T /“'Λ
Ác.N NY \~/ f Ma
Příklad 3
Ve 25 ml 6N kyseliny chlorovodíkové se rozpustí 2,5 g, ethyl-7-(4-acetyl-l-piperazinyl) -6-f luor-1- (2,4-dif luorf enyl) -1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylátu a výsledný roztok se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a její pH se nejprve 1N vodným hydroxidem sodným upraví na hodnotu 12 a pak kyselinou octovou na hodnotu 6,5. Vyloučené krystaly se
169—172 1 725, 1 690 odfiltrují, promyjí se 30 ml vody a vysuší se. Získá se 1,8 g 6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny.
NMR (deuterovaná trifluoroctová kyselina, hodnoty 8):
3,30—4,50 (8H, ín), 7,00—7,85 (3H, m), 8,33 (1H, d, J =' 13 Hz), 9,21 (1H, s).
Analogickým způsobem se získají sloučeniny uvedené v následující tabulce 7:
Tabulka 7
COOH sloučenina fyzikální vlastnosti
>280 *) 1720 (ramenio)
F
S~\ HN^·
279—280
1725 (rameno) sloučenina
R2 R3 fyzikální vlastnosti tepliota tání (°C) IC (KBr) cm-1: vc-o
234—236 1720
222—224 1725 >280 1720
254—258 1725
205—207 1 730
225—227 1 725 >280 1725
273—277 1720
245—246 1725 >280 1725 >280 1730,1710 sloučenina fyzikální vlastnosti
R2 rs teplota tání (°C) IČ (KBr) cm-1: vc-o
250658
Ma.N
232—236 1725, 1 710, 1 690
CFd >280
1725
Mg, hn^n230—232
1730
Legenda: *) IČ spektrum se neměří KBr-technikou, ale v nujolu
Příklad 4
Ve 2,5 ml 6N kyseliny chlorovodíkové se rozpustí 0,25 g ethyl-7-(3-acetylamino-l-pyrr olidinyl) -6-f luor-1- (2,4-dif luorf enyl) -1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylátu, roztok se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a její pH se nejprve nastaví 1N vodným roztokem hydroxidu sodného na hodnotu 12 a pak kyselinou octovou na hodnotu 6,5. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí se 2 ml vody a vysuší se.
Získá se 0,18 g 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-6-f luor-1- (2,4-dif luorf enyl) l,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyrídin-3-karboxylové kyseliny.
NMR (deuterovaná trifluoroctová kyselina, hodnoty ó):
2,25—2,85 (2H, m), 3,37—4,69 (5H, m), 6,93—7,81 (3H, m), 8,22 (1H, d, J = 11 Hz), 9,16 (1H, s).
i
Obdobným způsobem se získají sloučeniny uvedené v následující tabulce 8:
230698
sloučenina fyzikální vlastnosti
F
259—261 1720 (rameno)
275—278 1 720 (rameno)
278—280 1720
Příklad 5
V 5 ml 47% kyseliny bromovodíkové se rozpustí 2,0 g ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-l- (4-methoxy-2-methylf enyl )-7-( 4-methyl-l-piperazinyl) -4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylátu a roztok se nechá 2 hodiny reagovat při teplotě 120 až 125 °C. Hodnota pH reakční směsi se nejprve 10% vodným roztokem hydroxidu sodného upraví na 13 a pak kyselinou octovou na 6,5. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí se 10 ml vody. Získá se 1,8 g 6-fluor-l,4-dihydro-l-(4-hydroxy-2-methylf enyl )-7-( 4-methyl-l-piperazinyl) -4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny tající nad 200 °C.
IČ (KBr-technika): i>c-o 1725, 1700 (rameno) cm-1.
NMR (deuterovaná trifluoroctová kyselina, hodnoty <$):
2,08 (3H, s), 3,12 (3H, s), 2,88—5,12 (8H, m), 6,93—7,62 (3H, m), 9,25 (1H, s), 9,43 (1H, d, J = 13 Hz).
Obdobným způsobem se připraví sloučenina uvedená v následující tabulce 9:
Tabulka 9
COOH sloučenina
R2 , R3 fyzikální vlastnosti teplota tání (°C) IČ (KBr) cm-1: vc-o
143—146
1725, 1710 >280
1710 >280 >280 >280
1710
1730
1725 >280 1715
200—205 1 720, 1 705 >280 1725
5 O 6 9 Π sloučenina
R2 R3 fyzikální vlastnosti teplota tání (°C) IČ (KBr) crrr1: vc 0
245-250 (rozklad) >280
1725, 1 700 (rameno)
725, 1 690
220—224 1 725, 1 710 >280 1 730, 1 710 (rameno) >280 1 730 >255 1725
r~\
Me N N ~ \___t
M<z. N N \—J
251—252 1720 >280 1 725 (ramenloi), 1 700
228-230 1 730,1 700 (rameno)
ΛΛ «V
275
1720
OH
5 O 6 9 8
Příklad 6
V 10 ml 47% kyseliny bromovodíkové se rozpustí 0,40 g ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-l- (4-methoxyf enyl )-7-( 1-pyrrolidinyl) -4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylátu a výsledný roztok se nechá 2 hodiny reagovat při teplotě 120 až 125 °C. Hodnoty pH reakční směsi se nejprve 10% vodným roztokem hydroxidu sodného upraví na 13 a pak kyselinou octovou na 6,5. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí se 4 ml vody. Získá se 0,30 g 6-f luor-l,4-dihydro-l- (4-hydroxyf enyl )-7-(1-pyrrolidinyl)-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny o teplotě tání 263 až 265 stupňů C.
IČ (KBr-technika): vc=o 1725, 1705 cm“1.
NMR (deuterovaná trifluoroctová kyselina, hodnoty S):
1,54-2,40 (4H, m), 3,14—4,14 (4H, m),
6,95—7,69 (4H, m), 8,09 (1H, d, J = 12
Hz), 9,14 (1H, s).
Obdobným způsobem se získá rovněž 6-f luor-l,4-dihydro-l- (4-hydroxyf enyl) -7- (3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina.
Teplota tání 180 až 183 °C.
IČ (KBr-technika): vc-o 1 725, 1 705 cm“1.
Příklad 7
K 0,1 g ethyl-7-(4-acetyl-l-piperazinylj-6-fluor-l- (4-fluorfenyl )-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylátu se přidají 2 ml 1N vodného roztoku hydroxidu sodného a 2 ml ethanolu a výsledný roztok se nechá 10 minut reagovat při teplotě 40 až 50 °C. Hodnota pH reakční směsi se kyselinou octovou upraví na 6,5 a směs se extrahuje dvakrát vždy 5 ml chloroformu. Spojené extrakty se postupně promyjí 5 ml vody a 5 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Takto vzniklá krystalická látka poskytne po promytí 2 ml diethyletheru 0,08 g 7-(4-acetyl-l-piperazinyl)-6-f luor-1- (4-fluorfenyl) -l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxyíové kyseliny tající nad 280 °C.
IČ (KBr-technika): vc„0 1 730 cm“1.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty 5):
2,05 (3H, s), 3,57 (8H, šs), 7,13—7,80 (4H, m), 8,13 (1H, d, J = 13 Hz), 8,70 (1H, s).
Obdobným způsobem se získají sloučeniny uvedené v následující tabulce 10:
250698 Tabulka 10 sloučenina
R2 R3
fyzikální vlastnosti teplete tání (°CJ IC (KBr) cm1: vc-o
277—280 1720
282—290 1 725, 1 700 (rameno)
268—270 1725
283—285 1720
267—270 1 730
138—139 1690 >280 1730, 1700 (ramene) >280 1720 oučenina
R3 fyzikální vlastnosti teplota tání (°C) IČ (KBr) cm-1: vc-o
208—209 1730 >280 1720
210—211 1735
225—226 1720
219—220 1730
283—284 1730, 1700 (rameino)
277—280 1730, 1700 (rameno)
271—274 1725
OJ
QM<%.
M<z N. N ~ \—J
250—252 1725
Příklad 8
K 0,10 g ethyl-6-fluor-l-(4-f luorf enyl )-1,4-dihydro-7- (3-hydr oxy-l-pyrrolldinyl) -4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylátu se přidají 2 ml 1N vodného roztoku hydroxidu hodného a 2 ml ethanolu a výsledná směs se nechá 10 minut reagovat při teplotě 40 až 50 °C. Hodnota pH reakční směsi se kyselinou octovou upraví na 6,5 a směs se extrahuje dvakrát vždy 5 ml chloroformu. Spojené extrakty se postupně promyjí 5 ml vody a 5 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Krystalický zbytek poskytne po promytí 2 ml diethyletheru 0,08 g 6-fluor-1- (4-f luorf enyl) -l,4-dihydro-7- (3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny tající nad 280 °C.
IČ (KBr-technika): vc = 0 1 730 cm4.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty áj:
1,92—2,52 (2H, ni), 3,22—5,00 (5H, mj, 6,97—7,60 (4H, m), 8,01 (1H, d, J = 11 Hzj, 9,00 (1H, sj.
Analogickým postupem se získají sloučeniny uvedené v následující tabulce 11:
Tabulka 11
sloučenina
R2 R3 fyzikální vlastnosti teplota tání (°C) IČ (KBr) cm4: vc-o
F
264—265 1725
227 1725
Příklad 9
Ve 2,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se rozpustí 0,25 g 6-fluor-l,4-dihydro-1- (4-hydroxy-2-methylf enyl j -4-oxo-7- (1-piperazinyl) -1,8-naf tyridin-3-karboxylové kyseliny, k roztoku se přidá 20 ml ethanolu a směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí se 5 ml ethanolu. Získá se 0,2 g hydrochloridu 6-fluor-l,4-dihydro-1- (4-hydroxy-2-methylf enyl) -4-oxo-7- (1-piperazinyl) -1,8-naf tyridin-3-karboxylové kyseliny tajícího nad 280 °C.
IČ (KBr-technika): pc=0 1725 (rameno), 1705 cm4.
Analogickým způsobem se získají sloučeniny uvedené v následující tabulce 12:
250698 Tabulka 12
Hydrochloridy sloučenin odpovídající becnému vzorci
sloučenina
R2 R3 fyzikální vlastnosti teplota táni (°C) IČ (KBr) cm'1: vc-o
283 1 730
275—278 1 720
249—252 1730 (rozklad) >280 1710
280—282 1730
OH
Χκ i Oj T
OH
V—/
279—283 1720 (rameno), 1705
T
OH r~\
MizN. N~
266—269 1720 (rameno), 1700 m*nCZ/n~
282 1730
OH
Příklad 10
Ve 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se rozpustí 2,0 g 7-(3-amino-l-pyrrolidmyl)-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny, k roztoku se při teplotě místnosti přidá 200 ml ethanolu a reakční roztok se 15 minut míchá. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí se 40 ml ethanolu. Získá se 1,4 g hydrochloridu 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl) -6-fluor-l- (2,4-dif luorf enyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny tajícího za rozkladu při 247 až 250 °C.
IČ (KBr-technika): vc~o 1 73θ cnr ].
Příklad 11 (1) Ve 2,5 ml chloroformu se rozpustí 0,5 g ethyl-2-(2,6-dichlor-5-fluornikotinoyl)-3-(2,4-difluorfenylamino) akrylátu, 0,143 g N-methylpiperazinu a 0,145 g triethylaminu, a výsledný roztok se 3,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se postupně promyje 3 ml vody a 3 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, a vysuší se bezvodým síranem horečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a ethanolu (50 : 1 objemově) jako elučního činidla. Získá se 0,294 g olejovitého ethyl-2- [ 2-chlor-5-fluor-6- (4-methyl-l-piperazinyl j -nikotinoyl ] -3- (2,4-dif luorf enylamino) akrylátu.
IČ (v substanci): i>c=0 1735, 1 700 cm1.
NMR (deutorochloroform, hodnoty ó):
1,13 (3H, t, J = 7 Hz), 2,36 (3H, s), 2,55 (4H, t, J = 5 Hz), 3,70 (4H, t, J = 5 Hz),
4,15 (2H, q, ] = Hz), 6,77—7,90 (4H, m),
8,51 (1H, d, J = 13 Hz), 12,50 (1H, d,
J = 13 Hz).
(2) Nechá-li. se 0,2 g ethyl-2-| 2-chlor-5-f luor-6- (4-methyl-l-piperazinyl) niko tinoyJ i -3-(2,4-dif luorf enylamino) akrylátu akrylátu reagovat stejným způsobem jako v příkladech 2 a 7, získá se 0,12 g 6-fluor-l- (2,4-dif luorfenyl) -l,4-dihydro-7- (4-methyl-l-piperazinyl )-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny o teplotě tání 208 až 209 °C.
Příklad 12
K 0,3 g ethyl-7-(4-etlioxykarbonyl-2-methyl-l-piperazinyl)-6-fluor-l- (2,4-dif luorf enyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylátu se přidá 5 ml 1N vodného roztoku hydroxidu sodného a 5 ml ethanolu a výsledná směs se nechá 2 hodiny reagovat při teplotě 90 °C. Hodnota pH reakční směsi se přidáním kyseliny octové upraví na 6,5, vyloučené krystaly se odfiltrují a po promytí vodou se vysuší. Získá se 0,2 g 6-fluor-1- (2,4-dif luorfenyl j -l,4-dihydro-7- (2-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny o teplotě tání 230 až 239 °C.
IČ (KBr-technika j: vc=o 1 730 cm“1.
NMR (deuterovaná trifluoroctová kyselina, hodnoty <$):
1,50 (3H, s), 3,20—5,15 (7H, m), 7,00—7,90 (3H, m), 8.35 (1H, d, J = 13 Hz), 9,20 (1H, s).
Příklad 13
V 75 ml ethanolu a 75 ml vody se suspenduje 10,0 g 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-6-f luor-l-( 2,4-dif luorf enyl)-1,4-dih ydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny, k výsledné suspenzi se při teplotě 40 °C přidá 5,2 g monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny a směs se při téže teplotě 30 minut míchá. Reakční směs se ochladí na 15 °C, vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí se směsí 5 ml ethanolu a 5 ml vody. Získá se 12,8 g soli 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-l-( 2,4-dif luorfenyl )-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny s monohydrátem p-toluenové kyseliny, o teplotě tání 258 až 260 °C.
IČ (KBr-technika): vc=o 1 735 cm“1.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty í):
1,82—2,42 (m)
2,27 (s) (5H),
3.12—4,30 (5H, m), 6.92—8,17 (8H, m),
8,79 (1H, s).
Obdobným způsobem se získá sůl 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-l-(2,4-dífluorfenyiJ-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3karboxylovó kyseliny s kyselinou šťavelovou, o íeplotč tání 250 až 253 C1Č (KBr-technika): i>c„o 1 730 cm”1
Příklad 14
K roztoku 1,6 g niethansuifonové kyseliny ve 25 ml kyseliny octové se přidá 5,00 g 7- (3-amino-l-pyrroliďinyl)-6-fluor-l- (2,4-dif luorf enyl) -l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny, výsledná suspenze se míchá při teplotě místnosti až do vzniku roztoku a k tomuto roztoku se během 30 minut při teplotě 40 až 45 °C přidá 100 ml ethanolu. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, 30 minut se míchá, vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí se třikrát vždy 20 ml ethanolu. Získá se 3,12 g soli 7- (3-amino-l-pyrr olldinyl) -6-f luor-1- (2,4-difluorfenyl ) -l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naf tyridin-3-karboxylové kyseliny s kyselinou methansulfonovou, tající nad 300 °C.
IČ (KBr-technika): vc=o 1 735 cm1.
Analogickým způsobem se získá sůl 7- (3-amino-l-pyrrolidinyl) -6-fluor-l- (2,4-dif luorf enyl j -l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny s kyselinou sírovou, o teplotě tání 220 až 230 °C.
IČ (KBr-technika]: vc„o 1 735 cm1.
Příklad 15
V 50 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se rozpustí 9,0 g ethyl-2-(2,6-dichlor-5-fluorniko· tiiioyl )-3-( 2,4-dif luorf enylamino) akrylátu, k roztoku so přidá 3,6 g hydrogenuhličitanu sodného a směs se nechá 20 minut reagovat při teplotě 120 C. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v 50 ml chloroformu, roztok se postupně promyje 30 ml vody a 30 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a krystalický zbytek se promyje 30 ml diethyletheru. Získá se 7,0 g ethyl-7-chlor-6-fluor-l- (2,4-difluorfenyl )-l,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylátu o teplotě tání 220 až 222 °C.
IČ (KBr-technika): vc-o 1730, 1690 cm1.
NMR (deuterochloroform, hodnoty ó'):
1,36 (3H, t. J = 7 Hz), 4,30 (2H, q, J = = 7 Hz), 6,80—7,60 (3H, m), 8,27 (1H, d, J - 7 Hz), 8,42 (1H, s).
Obdobným způsobem se získávají sloučeniny uvedené v následující tabulce 13:
Tabulka 13
COOřt
Rí sloučenina
R2 fyzikální vlastnosti teplota tání (°C) IČ (KBr) cm1 vc-o i
222—224
231—232
239—241
730, 1 685
730, 1 705
1685 ř
(Ol
205—208
735, 1685
IQ
244—246
720, 1 680 fyzikální vlastnosti teplota tání (°C) IČ (KBr) cm-1 pc=o sloučenina
R2
F
207—209,5
210—214
207—208
730, 1 690
1735 (rameno), 1705
730, 1 680
Cl
181—186
730, 1 685
204—205
730, 1 685
216—218
735, 1 695
Má,
NHAo
196—198
156—160
231—236
270—273
1735, 1 685
730, 1 690
730, 1 685
730, 1 690
199—201
1730, 1 680 CF3 s?
fyzikální vlastnosti teplota tání (°C) IČ (KBr) cm-1 vc-o sloučenina
R2
OMa,
199-202
208—211
142-144
1735, 1685
730, 1695
1740, 1 695
OMa.
163—165
1730, 1 695
M<z.
M#,
160—162
1735, 1 690
OM&
Příprava 1 g 6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl )-l,8-naftridin-3-karboxylové kyseliny se smísí se 49 g krystalické celulosy, 50 g kukuřičného škrobu a 1 g stearátu horečnatého, a ze směsi se vylisuje 1 000 plochých tablet. Příprava 2
100 g 6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -1,8-naftyridln-3-karboxylové kyseliny se smísí s 50 g kukuřičného škrobu a vzniklou směsí se naplní 1000 kapslí.
Příprava 3 g 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-(2,4-difluorfenyl )-6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny se smísí se g krystalické celulosy, 50 g kukuřičného škrobu a 1 g stearátu horečnatého, a ze směsi se vylisuje 1 000 plochých tablet. Příprava 4
100 g 7- (3-amino-l-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny se smísí s g kukuřičného škrobu a vzniklou směsí se naplní 1000 kapslí.
Claims (23)
1. Způsob výroby l,4-dihydro-4-oxonaftyridinových derivátů obecného vzorce I ve kterém
R1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
R2 představuje fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, acylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a trihalogenalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, a
R3 znamená halogen nebo 1-pyrrolidinylovou, piperidinovou, 1-piperazinylovou nebo morfolinovou skupinu, které mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylové skupiny sé 2 až 4 atomy uhlíku, acylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, acylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N-acyl-N-alkylaminoskupiny obsahující v acylové i alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, a jejich solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém
Rla představuje chránící skupinu karboxylové funkce a
R2 a R3 mají shora uvedený význam, nebo její sůl, podrobí cyklizační reakci, a
VYNÁLEZU z výsledného produktu se popřípadě odštěpí chránící skupina karboxylové funkce.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená fenylovou skupinu substituovanou jedním, dvěma nebo třemi atomy halogenů, a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 1.
3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená 4-fluorfenylovou skupinu a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 1.
4. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená 2,4-difluorfenylovou skupinu a zbývající obecné symboly mají význam jako v hodu 1.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R3 představuje l-pyrroli.dinylovou skupinu, popřípadě nesoucí substituent vybraný ze skupiny zahrnující aminoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uuhlíku, acylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N-acyl-N-alkylamínoskupiny obsahující v acylové i alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku a dialkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 1.
6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R3 představuje 1-pyrrolldinovou skupinu substituovanou amnoskupinu nebo shora definovanou acylaminoskupinou a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 1.
7. Způsob podle bodu 6, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená fenylovou skupinu substituovanou jedním, dvěma nebo třemi atomy halogenů, R3 má význam jako v bodu 6 a R1 má význam jako v bodu 1.
8. Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená 4-fluorfenylovou skupinu, R3 má význam jako v bodu 6 a R1 má význam jako v bodu 1.
9. Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená 2,4-difluorfenylovou skupinu, R3 má význam jako v bodu 6 a R1 má význam jako v bodu 1.
10. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R3 představuje 3-amino-l-pyrrolidinylovou skupinu a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 1.
11. Způsob podle bodu 10, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R2 představuje fenylovou skupinu substituovanou jedním, dvěma nebo třemi atomy halogenů, R3 znamená 3-amino-l-pyrrolidlnylovou skupinu a R1 má význam jako v bodu 1.
12. Způsob podle bodu 11, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R2 představuje 4-fluorfenylovou skupinu a R3 a R1 mají význam jako v bo:du 11.
13. Způsob podle bodu 11, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R2 představuje 2,4-dif] uorfenylovou skupinu a R3 a R1 mají význam jako v bodu 11.
14. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R3 představuje 1-piperazinylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, acylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 1.
15. Způsob podle bodu 14, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R3 představuje 1-piperazinylovou skupinu a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 14.
16. Způsob podle bodu 15, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R2 představuje fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo dvěma .atomy halogenů a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 15.
17. Způsob podle bodu 16, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R2 představuje 4-fluorfenylovou skupinu a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 16.
18. Způsob podle bodu 16, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R2 představuje 2,4-difluorfenylovou skupinu a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 16.
19. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 7-chlor-l-( 2,4-dif luorf enyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny nebo její soli.
20. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l- (2,4-dif luorf enyl) -6-f luor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny nebo její soli.
21. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 1- (2,4-dif luorf enyl)-6-f luor-l,4-dihydro-4-oxo-7-( 1-piperazinyl )-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny nebo její soli.
22. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(4-f luorf enyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxyíové kyseliny nebo její soli.
23. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě od 20 do 160 °C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS858906A CS250698B2 (cs) | 1984-04-26 | 1985-12-05 | Způsob výroby l,4-dihydro-4-oxonaftyridinových derivátů |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59084963A JPS60228479A (ja) | 1984-04-26 | 1984-04-26 | １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩 |
| CS853035A CS250684B2 (en) | 1984-04-26 | 1985-04-25 | Method of 1,4-dihydro-4-oxonaphthyridine derivatives production |
| CS858906A CS250698B2 (cs) | 1984-04-26 | 1985-12-05 | Způsob výroby l,4-dihydro-4-oxonaftyridinových derivátů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS250698B2 true CS250698B2 (cs) | 1987-05-14 |
Family
ID=25745733
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS858906A CS250698B2 (cs) | 1984-04-26 | 1985-12-05 | Způsob výroby l,4-dihydro-4-oxonaftyridinových derivátů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS250698B2 (cs) |
-
1985
- 1985-12-05 CS CS858906A patent/CS250698B2/cs not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR870001693B1 (ko) | 1,4-디하이드로-4-옥소나프티리딘 유도체의 제조방법 | |
| EP0140116B1 (en) | A 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinyl-quinoline-3-carboxylic acid derivative and the method for preparing the same | |
| US4499091A (en) | 1-Amino (or substituted amino)-1,4-dihydro-4-oxo-6-fluoro-7-heterylquinoline-3-carboxylic acids and their use as antibacterial agents | |
| US5935952A (en) | Quinolone- or naphthylidone-carboxylic acid derivates or their salts | |
| JP4328049B2 (ja) | ２−ピリドン骨格を部分構造として有する４−オキソキノリジン抗菌剤 | |
| EP0090424B1 (en) | New quinolone compounds and preparation thereof | |
| NO169125B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 10-substituerte 9-fluor-7-okso-2,3-dihydro-7h-pyrido(3.2.1-ij)-1,3,4-benzoksadiazin-6-karboksylsyrederivater | |
| US5990106A (en) | Bicyclic amino group-substituted pyridonecarboxylic acid derivatives, esters thereof and salts thereof, and bicyclic amines useful as intermediates thereof | |
| JPS6233176A (ja) | １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩 | |
| CS250698B2 (cs) | Způsob výroby l,4-dihydro-4-oxonaftyridinových derivátů | |
| JPH0358992A (ja) | 新規なイソチアゾローナフチリジンおよびイソチアゾローキノリン誘導体並びにそれらの塩 | |
| JPS62207258A (ja) | 新規なキノリン誘導体およびその塩 | |
| JPH0633262B2 (ja) | １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩 | |
| JPS6237006B2 (cs) | ||
| JPH0543464A (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体またはその塩を含有する抗菌剤 | |
| JP2779948B2 (ja) | 新規なキノリン誘導体およびその塩 | |
| NL192574C (nl) | Antibacterieel preparaat, alsmede een op plaats 1 gesubstitueerd 7-(3-gesubstitueerd-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro -1,8-naftyridine-3-carbonzuurderivaat. | |
| JP2630566B2 (ja) | １，４−ジヒドロー４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩 | |
| JPS62195380A (ja) | 新規なナフチリジン誘導体およびその塩 | |
| KR100236852B1 (ko) | 플루오로 퀴놀린 유도체 | |
| JPH0578556B2 (cs) | ||
| JPH07309839A (ja) | 新規なキノロンカルボン酸誘導体またはその塩 | |
| JPS6284085A (ja) | １，４―ジヒドロ―４―オキソナフチリジン誘導体またはその塩 | |
| NO171162B (no) | Pyrido-benzoksadiazinderivater |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20000425 |