JPS6399069A - 縮合イミダゾピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １果上二五月量１ 本発明は縮合イミダゾピリジン誘導体またはこれを含有
する向精神薬に関する。

更困立韮貧 ソ連特許第５０９．５８８号はＩＨ−２−才キソー３−
フェニル−７−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
が生理活性物質の合成中間体として有用であると開示し
ている。またＡｂｂａｓｉら、Ｍｏｎａｔｓｈ。

Ｃｈａｍ、　、　１１１．９６３（１９８０）には３−
ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−８−メトキシ−９
−二トロー４−ステリル−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ
コキノリンとその類似体が生理活性物質の合成中間体で
あることが記載きれている。さらに、ヨーロッパ特許出
願第１４５．３４０号では２−ヒドロキシアルキル−Ｉ
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃコキノリン類は気管支拡張剤
または抗ウィルス剤として有用であることが報告されて
いるが、向精神薬としての有用性の記載はない。また本
発明の縮合イミダゾキノリン誘導体は２位に芳香環を有
しており、上に挙げた化合物とは全く異なるものである
。

発明の開示 本発明は一般式： （式中、Ｒは置換もしくは非置換のフエ二〕呟置換もし
くは非置換の５員または６員のへテロ環残基；Ｑは水素
、アルキノ呟アシノ呟アルキルスルホニルまたはアリル
スルホニル、 Ｒ１、Ｒ１１Ｒ８およびＲ′はそれぞれ水素、ハロゲン
、アルキル、アルコキシまたはハロアルキルを表わし、
Ｑは１．３または５位の窒素原子の上に存在し、点線は
環上の３個の２重結合の組合わせを示しており、（２−
３，３ａ−３ｂ、４−５）位、（１−３ｂ、２−３．３
ａ−４）位および（１−２，３ａ−３ｂ、４−５）位に
存在することを意味する。） で示される化合物またはその塩、およびこれを有効成分
として含有する向精神薬に関する。

上記定義で用いる用語について説明すると、Ｒで示され
るフェニル上に存在しうる置換基としては、トリフルオ
ロメチル、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ニト
ロ、アミノ、アルカノイルアミノおよびアルコキシカル
ボニルが例示され、これらの置換基は１または２個存在
してもよい。５員または６員のへテロ環残基上に存在し
うる置換基としては、アルキル、アルコキシおよびハロ
ゲンが例示される。これらの置換基も１または２個存在
してもよい。アルキルとしては、メチル、エチノ呟　プ
ロピＪＬ−、イソプロピＬ、ブチル、イソブチル、ｔ−
ブチル、ベンチＬ、ネオペンチル、１−メチルイソブチ
ルなどが例示される。アルコキシとしては、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペ
ンチルオキシなど、アルキルチオとしては、メチルチオ
、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、インブチル
チオ、ネオペンチルチオなどがイ列示される。アルカノ
イルアミノとして１±、ホルミルアミノセチルアミノ、
プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、バレリルアミノ
、インバレリルアミノが例示される。アルフキジカルボ
ニルとしては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボ二ノ呟ペン
チルオキシカルボニルが例示される。アシルとしては、
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、ベンゾイル、トルオイルまたはプロ
ピルベンゾイルなどが挙げられ、アルキルスルホニルと
しては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピ
ルスルホニル、イソブチルスルホニル、ペンチルスルホ
ニルな、！’　カ挙ｉｆられ、アリールスルホニルとし
ては、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、キシリ
ルスルホニル、ナフチルスルホニルなどが挙げられる。

ハロアルキルとしては、フルオロメチル、クロロエチル
、ブロモプロピル、ヨードブチル、トリフルオロメチル
などが例示され、ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素などが例示される。５員または６員環のへテ
ロ環残基としては、インオキサシリル、インチアゾリル
、ピラゾリル、オキサシリル、チアゾリル、イミダゾリ
ル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チェニル、フ
リル、ピリジルなどが挙げられる。またＲ　ｌ　、　Ｒ
ｔ、Ｒ８、Ｒ１で示されるハロゲン、アルキル、アルコ
キシおよびハロアルキルの例示も上記と同様である。

本発明の化合物（Ｉ）は一般式 （式中、Ｑ゛は水素またはアルキルを表わし、で示され
るジアミンをアシル化し、得られる一般式 意義を有する。） で示されるアミドを閉環させたのち、必要なら、Ｑ゛が
水素の場合、閉環生成物をアルキル化、アシル化または
スルホニル化に付して得られる。

すなわち、化合物（Ｉ＞の製造法は次式によって示され
る。

（Ｉ［）　　　　　　　　　　　　　　　（Ｉ［［）（
Ｉａ） （式中、Ｑ′は水素またはアルキル；Ｑ、Ｒ１お五エエ
ｌ アミド体（Ｉ［［＞はジアミン体（Ｉ）にアシル化剤を
反応させることにより得られる。本反応は比較的低温（
例えば、−１０〜５℃）で行なえばよく、一般には適当
な溶媒中、所望のアシル基に相当するアシル化剤を使用
する。

溶媒としては、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル
、クロロホルム、ヘキサメチルホスホラミド、エーテル
、テトラヒドロフラン、およびそれらの混合物などが挙
げられる。

アシル化剤としては、酸クロリド、酸プロミドなどの酸
ハロゲニド；酸無水物；カルボン酸とクロル炭酸エチル
との混合物；カルボン酸と塩化チオニル、または、ＤＣ
Ｃ，ポリリン酸など縮合剤との混合物を用いればよい。

第２工程 上記のアミド体（Ｉ［［）を約５０〜２５０℃の温度で
、好ましくは、１００〜２５０”Ｃで、閉環剤の存在下
あるいは不存在下に適当な溶媒中で閉環許せれば、化合
物（Ｉａ）が得られる。

閉環剤としては、ポリリン酸、ポリリン酸エステル、硫
酸、酢酸、五酸化リンなどが挙げられる。

溶媒としては、ヘキサメチルホスホラミド、ジフェニル
エーテル、グリセリントリエチルエーテル、ブチルエー
テル、インアミルエーテノ呟　ジエチレングリコール、
トリエチレングリフール、タウサームＡ　（Ｄｏｗ　Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、　）などが挙げられる。

第３工程 必要ならば、Ｑ゛が水素の場合の化合物（Ｉａ）はアル
キル化、アシル化またはスルホニル化に付してもよい０
反応は、水素化アルカリ金属（例えば、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウムなど）またはアルカリ金属アルコキ
シド（例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキ
シド、ナトリウｔ・イソプロポキシなど）のような塩基
の存在下、適当な溶媒中３０〜１２０°Ｃにてアルキル
化剤、アシル化剤、またはスルホニル化剤を用いて行な
う。

アルキル化剤としては、ヨウ化メチル、臭化エチル、塩
化プロピル、ヨウ化ブチルなどのハロゲン化アルキル；
硫酸ジメチル、硫酸ジエチルなどの硫酸ジアルキルなど
が挙げられる。

アシル化剤としては、アセデルクロリド、臭化プロピオ
ニル、塩化ブチリル、塩化ベンゾイルなどのハロゲン化
アシル；無水酢酸、無水プロピオン酸などの酸無水物が
挙げられる。

スルホニル化剤としては、塩化メシル、塩化ブチルスル
ホニル、塩化トシルなどが挙げられる。

溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグ
リム、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、エタノー
ルなどが例示される。

原料物質として使用されるジアミン（Ｉ）は、例えば文
献　Ｇ、　Ｂ、　Ｂａｃｈｍａｎら、Ｊ、　Ａｍ、　Ｃ
ｈａｍ、　Ｓｏｃ、　、　６９゜３６５（１９４７）、
およびＡ、　Ｒ，５ｕｒｒｅｙら、Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈ
ｅｍ。

Ｓａｃ、　、　７３．２４１３（１９５１）に記載の方
法に従って、以下のようにして得られる。

（以下余白） は前記と同意義を有する。） 化合物（Ｉ）には次に示す３種の化合物が含まれる。

を有する。） 化合物（１）は製剤学的に適当な酸付加塩に変換するこ
とができる。そのような酸としては、塩酸、硫緩、リン
酸、または硝酸のような無機酸；酢酸、マレイン酸、リ
ンゴ酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、またはメタンスル
ホン酸などの有機酸が例示される。

化合物（Ｉ）または製剤学的に適当な酸付加塩はベンゾ
ジアゼピンレセプターに高い親和性を示し、精神機能賦
活薬または抗不安薬のような向精神薬として有用である
。

化合物（１）は経口または非経口投与によってヒトまた
は哺乳類に投与できる。それらは、製剤上の常法により
、錠剤、カプセル剤、丸剤、粒剤、注射剤、瘍剤、シロ
ップ剤に製剤することができる。製剤上許容される担体
、希釈剤、賦形剤としては、乳糖、ショ糖、小麦でんぷ
ん、じゃがいもでんぷん、ステアリン酸マグネシウム、
ゼラチン、メチルセルロース、寒天、水などが例示され
る。必要に応じて、適宜安定剤、乳化剤、湿展剤、緩衝
剤、その他の製剤助剤を添加してもよい、１日当りの投
与量は、経口投与で０．１〜５００ａ＋ｇ、注射の場合
０．１〜３００ｍｇが適当である。

以下に実施例、参考例および製剤例を示して、本発明の
態様を明らかにする。

実施例、参考例および表で用いた略字は以下に示す意味
を表わす。

ＨＭＰＡ　：ヘキサメチルホスホラミド；Ｍｅ：メチル
ＨＥｔ：エチル；ＡＣＯＨ：酢酸；ＰＰＡ　：ポリリン
酸；ＰＰＥ：ポリリン酸エステル：ＭａＣＮ　ニアセト
ニトリル；　　ＭｅＯＨニメタノール；ＥｔＯＨ：エタ
ノール；　　Ｅｔ、０：エーテル；Ａｃ０Ｅｔ　：酢酸
エチル； ＤＭＦ　、ジメチルホルムアミド；（ｄ）：分解Ｑが水
素の場合、化合物（Ｉａ）と（！ｂ）は相互に互変異性
体であるが、便宜上（Ｉｍ）と命名する。

例えば、実施例１の２−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン旦よは
、２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｃ］キノリンとして命名してもよい。

（以下余白） 塞３３ｐ Ｈ−イミダゾ　４．５−ｃ　　キノリン　旦よ立 ３−トリフルオロメチル安息香酸５００ｍｇの無　　゛
水ＨＭＰＡ　６　ｍｌ−無水ＭｅＣＮ０　、６ｍｌ溶液
に窒素気流下で塩化チオニル３０５ｍｇを一５〜０℃の
、温度に保ちながら滴下する。同温度で３０分間攪拌後
、３．４−ジアミノキノリンＡユ３８０ｍｇを加え、０
〜５℃で３時間攪拌する１反応液を氷水で希釈し、飽和
１ソウ水で中和する。析出する結晶を濾取し、水洗乾燥
すると４−アミノ−３−（３−トリフルオロメチルベン
ゾイルアミノ）キノリンムの粗結晶７８０ｍｇを得る。

ｌ２をＰＰＡ１５ｇに懸濁させ、窒素気流下に１２０°
Ｃで４時間攪拌する。反応液を氷水に加え、ＩＮ水酸化
ナトリウム水溶液で中和する。析出する固体を濾取、水
洗乾燥する６次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム−メタノール（１０：１　　ｖ
／ｖ）で溶出する。得られる油状物をｎ−ヘキサン−酢
酸エチルから結晶化するとＣ３の結晶３５０ｍｇ（Δ工
からの収率４７％）を得る。氷晶を酢酸エチルから再結
晶すると、融点２５４−２５８℃の無色結晶となる。

元素分析：　Ｃ＋ｔＨ＋ｏＮＪｓとして計算値（％）：
　Ｃ，６５，１８ｉ　Ｈ，３，２２；　Ｎ、１３．４１
；Ｆ、　１８．１９ 実測値（％）：　Ｃ，６４，７４；　ｕ、３．ｓ４；　
Ｎ、１３．２０ｉＦ、　１８．３０ 実施例２〜３ 実施例１と同様にして、表１に示す反応条件により目的
物質を得る。物性は表３に記載する。

（以下余白） 実施例　４ Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン　旦ユ５−メチル
ー２−チオフェンカルボン酸５５５ｍｇの無水ＨＭＰＡ
　９　ｍｌ−無水ＭｅＣＮ０　、９　ｍｌ溶液に窒素気
流下、塩化チオニル４５５ｍｇを一５〜Ｏ℃で滴下する
。同温度で３０分間攪拌後、３，４−ジアミノキノリン
Ａユ５７０ｍｇを加え、０−．５℃で４時間攪拌する。

反応液を実施例１と同様に処理すると９００ｍｇの白色
固体として４−アミノ−３−（５−メチルチオフェン−
２−カルボニルアミノ）キノリン旦ユが得られる。これ
を１５ｇのＰＰＥに懸濁し、１２５℃で３時間攪拌する
。反応液を氷水で希釈、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液で
中和後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水、飽和食塩
水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。酢酸エ
チルを留去し、得られる残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し精製する。クロロホルム−メタノ
ール（１０：　１　ｖ／ｖ）で溶出する画分を濃縮し、
ｎ−ヘキサンで結晶化きせると４５６ｍｇ（収率４８％
）の旦ユを得る。

氷晶をエタノールで再結晶すると融点２９３−２９５°
Ｃ（分解）の淡黄色結晶となる。

元素分析：　Ｃ＋ｓＨｔ＋Ｎ５Ｓａ　シて計算値（％）
　：　Ｃ，６７，９０；　Ｈ，４，１８５Ｎ、Ｌ５．８
４；Ｓ、　１２．０８ 実測値く％）：　Ｃ，６８，１６；　Ｈ，４，２５ｉ　
Ｎ、１５．７６：Ｓ、　１１．６３ ４．５−ｃ　　キノリン　ム イソニ＝＋チン＃３２５ｍｇの無水ＨＭＰＡ　８　ｍｌ
−無水ＭｅＣＮ０　、８ｍｌ溶液に塩化チオニル３０５
ｍｇを窒素気流下に一５〜０°Ｃで滴下し、４５分間攪
拌後、３．４−ジアミノキノリンΔユ３８０ｍｇを加え
、０℃で４．５時間攪拌する。実施例１と同様に後処理
を行なうと５６０ｍｇの旦ユの粗結晶を得る。

これを酢酸１０ｍ１に溶かし、４時間力ロ熱還流する。

反応液を減圧下に濃縮、残渣に氷水を加え、飽和型ソウ
水で中和する。析出する結晶を濾取、水洗乾燥すると５
１０ｍｇ（収率８７％）の以を得る。本品を酢酸エチル
−メタノールから再結晶すると融点２７０−２７２℃の
無色結晶となる。

元素分析：　Ｃ＋　ａＨ＋　ａＮａとして計算値（％）
：　Ｃ，７３，１６；　Ｈ，４，０９；　Ｎ、２２．７
５実測値（％’）　：　Ｃ，７２，７９；　Ｈ，４，２
０；　Ｎ、２２．３７Ｈ−イミダゾ　４５−Ｃキノリン
　旦□４−トリフルオロメチル安息香酸３９５ｍｇの無
水ＨＭＰＡ　５　ｍｌ−無水ＭａＣＮ０　、５ｍｌ溶液
に塩化チオニル２４０ｍｇを窒素気流下に一５〜θ℃で
滴下する。３０分間攪拌後、３．４−ジアミノキノリン
Ａ、３００ｍｇを加え、０〜５℃で４時間攪拌する。実
施例１と同様に処理すると６０５ｍｇのムの粗結晶を得
る。ムを無水ＨＭＰＡ　１０　ｍｌ−酢酸２．５ｍｌに
懸濁し、窒素気流下に１５５℃で１５分間攪拌する。反
応液を冷却後、水で希釈し、飽和型ソウ水で中和する。

析出する固体を濾取し、水洗乾燥後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて精製する。クロロホルム−メタ
ノール（１０：　１　ｖ／ｖ）で溶出し、ｎ−ヘキサン
−酢酸エチルから結晶化すると４４０ｍｇ（収率７５％
）の旦ユを得る６本品をエタノールから再結晶すると融
点３４０°Ｃ以上の無色結晶となる。

元素分析：　Ｃ１ｔＨ＋ＪｓＦｓとして計算値（％）：
　Ｃ，６５，１８；　Ｈ，３，２２；　Ｎ、１３．４１
ＦＦ、　１８．１９ 実測値（％）　：　Ｃ，６４，９５；　Ｈ，３，４４＋
　Ｎ、１３．２４；Ｆ、　１８．１０ 哀星Ｍ７ニユ１ 実施例６と同様の方法で、表２に示す反応条件により目
的物質を得る。目的物質の物性を表３に示す。

衷】巳１Ｌ± ４．５−ｃ　　キノリン　且。

２−（４−アセチルアミノフェニル）−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｃ］キノリン立ユ３２０ｍｇをＩＮ水酸化ナ
トリウム水溶液１０ｍ１に懸濁し、１．５時間還流する
０反応液を冷却し、酢酸で中和する。析出する結晶を濾
取し、水、エタノールで順次洗浄し、乾燥すると１９５
ｍｇ（収率７１％）の旦、が得られる０本品をエタノー
ルから再結晶すると融点３４０℃以上の無色結晶となる
。

元素分析：　Ｃ＋　＊Ｈ＋　１Ｎ４　・％ＣｔＨｓＯＨ
とシテ計算値（％）　：　Ｃ，７３，３６；　Ｈ，４，
８３；　Ｎ、２１．０６実測値（％）　：　Ｃ，７３，
４４；　Ｈ，４，９３；　Ｎ、２０．９５実施例９５ ４−メチル安息香酸３２６ｍｇと３，４−ジアミノキノ
リン３１８ｍｇをＰＰＡ１０ｇ中に懸濁し、窒素気流下
に１８０℃で４時間攪拌する。放冷後、氷水を加え水酸
化ナトリウム水溶液で中和し、生成する固体を濾取し、
水洗乾燥する。これをシリカゲルクロマトグラフィーに
イ寸し、クロロホルム−メタノール（２５：ｌｖ／ｖ）
で溶出して得られた結晶をエタノールから再結晶して立
□の無色結晶４３ｏｍｇ（収率８３％）を得る。

融点３２６−３２９℃（分解） 元素分析：　Ｃ１ｔＨ＋　ｊＮｓ・Ｚ　ｕ　ｔ　ｏとし
て計算値（％）：　Ｃ，７６，９６；　Ｈ，５，１９；
Ｎ、１５．８４実測値（％）　：　Ｃ，７６，８６；　
Ｈ，４，８４ｉ　Ｎ、１５．５２東直亘ユ旦 ４−クロロ安息香＃２３９ｍｇと３，４−ジアミノキノ
リン４７０ｍｇをＰＰＡ９ｇに懸濁し窒素気流下に１８
５°Ｃで４時間攪拌する。実施例９５と同様の後処理を
行い、得られた粗結晶をエタノールから再結晶して旦ユ
の無色結晶２４８ｍｇ（収率５９　％）を得る。

融点３３５−３３７℃（分解） 元素分析：（、ｓＨ，。Ｎ、ＣＩとして計算値（％）：
　Ｃ，６８，７０；　Ｈ，３，６０；　Ｎ、１５．０２
；−Ｃ１，１２，６８ 実測値（％）　：　Ｃ，６８，４２；　Ｈ，３，７１；
　Ｎ、１４．８３ｉＣ１，１２，７６ （以下余白） 実施例９７ １Ｈ−イミダゾ　４．５−ｃ　　キノリン　並４−フル
オロ安息香酸３９０ｍｇの無水ＨＭＰＡ　６　ｍｌ−無
水アセトニトリル０．６ｍｌ溶液に窒素気流下、塩化チ
オニル３２０ｍｇを一５〜０℃の温度を保ちながら滴下
する。同温度で３０分間攪拌後、３−アミノ−４−メチ
ルアミノキノリンし４４０ｍｇの無水ＨＭＰＡ　４　ｍ
ｌ溶液を加え、０℃で２．５時間攪拌する。反応液を実
施例１と同様の処理をするとｌ□の白色固体７５０ｍｇ
が得られる０次いでこれを酢酸１０ｍ１に溶かし、１時
間加熱還流する。反応液を減圧下に濃縮し、残留物を酢
酸エチル−飽和１ソウ水に分配する。酢酸エチル層を分
離、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥する。酢酸エチルを留去し、得られる残渣をｎ−ヘ
キサンで結晶化させると６１０ｍｇ（８７％）の且、を
得る。氷晶を酢酸エチルから再結晶すると、融点１８５
−１８７℃の無色結晶となる。

元素分析：　Ｃ，ｔＨｌ、ＮｓＦとして計算値（％）：
Ｃ，７３，６３；　Ｈ，４，３６；　Ｎ、１５．１５；
Ｆ、　６．８５ 実測値（％）　：　Ｃ，７３，７３ｉ　Ｈ，４，３６：
　Ｎ、１５．１５ｉＦ、　６．７７ （以下余白） 叉７１％（Ｒ９互 ヱ　旦ｎ ５−メチル−２−チオフェンカルボン酸２７０ｍｇの無
水ＨＭＰＡ　５　ｍｌ−無水アセトニトリル０．５ｍｌ
溶液に窒素気流下、塩化チオニル２１５ｍｇを一５〜０
°Ｃで滴下する。同温度で３０分間攪拌後、３−アミノ
−４−エチルアミノキノリン人１３２０ｍｇの無水ＨＭ
ＰＡ　０　、５　ｍｌ溶液を加える。０−５℃で３時間
攪拌後、実施例１と同様の後処理を行ない５１０ｍｇの
白色固体且ユを得る。ｈを酢酸１０ｍ１に懸濁、１時間
加熱還流する。反応液を濃縮後、残留物を酢酸エチル−
飽和１ソウ水に分配し、酢酸エチル着を分離、水、飽和
食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エ
チルを留去し得られる残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し精製する。クロロホルム−メタノー
ル（２０：ＩＶ／Ｖ）で溶出する画分を濃縮し、ｎ−ヘ
キサンで結晶化させると３８０ｍｇ（収率７６％）の立
□を得る。氷晶を酢酸エチルで再結晶すると融点２０５
−２０６℃の無色結晶となる。

元素分析：　Ｃ１ｔＨ１ｓＮｓＳとして計算値（％＞：
　Ｃ，６９，６０；　Ｈ，５，１５；　Ｎ、１４．３２
；Ｓ、　１０．９３ 実測値（％）　：　Ｃ，６９，６６；　Ｈ，４，９６ｉ
　Ｎ、１４．３０；Ｓ、　１０．８８ （以下余白） 実施例９９ ４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸３００ｍｇの
無水１（ＭＰＡ　４　ｍｌ−無水ＭａＣＮ０　、４ｍｌ
溶液に塩化チオニル２６８ｍｇを一５〜Ｏ℃で加え、同
温度で３０分間攪拌後、３，４−ジアミノキノリンＡ、
３４０ｍｇを加え、０〜５℃で３時間攪拌する。反応液
を氷水で希釈し、飽和１ソウ水で中和し、析出した結晶
を濾取すると４−アミノ−３−（４−メチルオキサゾー
ル−５−カルボニルアミノ）キノリンの粗結晶４２５ｍ
ｇを得る。この結晶４００ｍｇをダウサームＡ１２ｍ１
に懸ン蜀し、２．５時間還流する。放冷後、ヘキサン５
０ｍ１で希釈し、析出した結晶を濾取する。これをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、Ｃ８＊　Ｃ１
１−ＭｅＯＨ（２０：ｌｖ／ｖ）で溶出し、溶出液を濃
縮する。

得られた結晶を酢酸エチル−メタノールから再結晶して
旦ユの淡黄色結晶２９７ｍｇを得る。

融点：２８９−２９２°Ｃ（分解） 元素分析：　Ｃ＋ｔＨ＋ｏＮａＯ−’／５Ｈｚｏとし−
ｃ計算値（Ｘ）　：　Ｃ，６６、５９ｉＨ，４，０９ｉ
Ｎ、　２２．１９実測値（Ｘ）　：　Ｃ，６６、８１Ｈ
，４，１８；Ｎ、　２１．９８叉１」ＬＬ免旦 酸基　旦」上 ２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−１Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｃコキノリンら３００ｍｇをエタ
ノールに溶かし、塩化水素−エーテル溶液を加えた後、
溶媒を留去する。残渣をアセトンで洗浄して９エ□を得
た。

融点２４８．５〜２５２℃（分解） 元素分析：　Ｃｌ４ＨＩＩＮ、０Ｃ１−’へＨｔＯと１
．て計算値（１）　：　Ｃ，５７，４ｓ；ｎ、　４．０
２ｉＮ、　１９．１４；Ｃ１，１２，１１実測値（Ｘ）
　：　Ｃ，５７，６４；Ｈ，４，２７；Ｎ、１８．９０
’；Ｃ１，１２，２３に友璽エユユ 土工且二工］土ヱユヱ　旦」↓ ２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−１Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｃコキノリンＣａｇ３００ｍｇを
ＴＨＦ２０ｍｌに溶かし、６０％油性水素化ナトリウム
５６＋ｎｇを加え、７５℃で２時間攪拌する６反応液を
水浴で冷やし、塩化メタンスルホニル１８０ｍｇを滴下
し、０〜５℃で２時間攪拌する。溶媒を留去し、残留物
に氷水を加え、析出する結晶を濾取する。これをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＣＨ，Ｃ１１−
ＭＱＯＨ（５０；　１　ｖ／ｖ）で溶出し、得られる結
晶を酢酸エチルから再結晶して旦エヨの無色結晶１５７
ｍｇ（収率４０％）を得る。

融点１６７．５〜１６９℃（分解） 元素分析：　Ｃｌ＊　Ｈｌ　！　Ｎ　−Ｏｓ　Ｓとして
計算値（Ｘ）　：　Ｃ，５４，８６；Ｈ，３，６＋３；
Ｎ、　１７．０６実測値（Ｘ）　：　Ｃ，５４，９５；
Ｈ，３，９７；Ｎ、　１６．７９なおりロマトグラフイ
ーの後の溶出部よりＣ４８１３５ｍｇ（収率４５％）を
回収した。

（以下余白） 実施例１０２ ３−メチルイソオキサゾール−５−カルボン酸２５４ｍ
ｇの無水ＨＭＰＡ　２０　ｍｌ−無水ＭｅＣＮ０　、４
ｍｌ溶液へ一５〜Ｏ℃で塩化チオニル２２６ｍｇを加え
、３０分間攪拌する。３−アミノ−４−メチルアミノキ
ノリンＡ＋５３３０ｍｇを加え、０〜５°Ｃで５時間攪
拌する０反応液を氷水５０ｍ１で希釈し、飽和型ソウ水
で中和する。析出した結晶を濾取し、水洗乾燥して４−
メチルアミノ−３−（３−メチルイソオキサゾール−５
−カルボニルアミノ）キノリンの固体３６１ｍｇ（収率
６７％）を得る。この固体３５０ｍｇをＨＭＰＡ　４　
ｍｌ、酢酸１ｍｌに懸濁し、浴ｒ＠　１８０℃で４０分
間加熱攪拌する。放冷後、反応液を氷水１００ｍ１へ注
ぎ、重ソウ水で中和する。析出した結晶を濾取し、水洗
乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
、ＣＨｘＣ１＊−ＭｅＯＨ（２５：　１　ｖ／ｖ）で溶
出する。得られた結晶をＣＨＣＩｓ−ＭｅＯＨから再結
晶してらユの無色結晶２９４ｍｇ（収率９０％）を得る
。

融点２８１〜２８４℃（分解） 元素分析：Ｃ１，Ｈ１！Ｎ４ｏとして 計算値（％）　：　Ｃ，６８，１７；Ｈ，４，５７；Ｎ
、　２１．１９実測値（Ｘ）　：　Ｃ，６８，２９；Ｈ
，４，５７；Ｎ、　２１．２１ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ−Ｃ
Ｄ　５ＯＤ）　＝８２．４６（３Ｈ９ｓ　）、４．５７
　（３Ｈ９ｓ　）。

６．９９（ＩＨ，ｓ）、７．１ｌｒ８．７（４Ｈ，ｍ＞
、９．２３（ＬＨ，ｓ）ｐｐｍ（以下余白） 金属ナトリウム７０ｍｇと無水エタノール１０ｍ１より
調製したナトリウムエチラート溶液に室温で窒素気流下
にム５２０ｍｇを加え、５分間攪拌する０次にヨウ化メ
チル０．５＋ｎｌを加え、５０℃で１時間攪拌する６反
応液を大量の氷水中に加え、酢酸エチルで抽出する。抽
出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。′ｍ媒を留去し、得られる残留物をシリカ
ゲルクロマトグルフィーに付し精製する。クロロホルム
−メタノール（３０：ｌｖ／ｖ）にて溶出する。　Ｒｆ
値０．３５に対応する画分を濃縮し、得られる残留物を
ｎ−ヘキサンで結晶化すると、９０ｍｇ（収率１６％）
の旦エユが得られる０本品を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
で再結晶すると、融点１６８−１７０℃の無色結晶とな
る。

元素分析：　Ｃ１ｔ　Ｈｒ　＊　Ｎ　ｓ　Ｆとして計算
値（％）　：　Ｃ，７３，６３ｉ　Ｈ，４，３６；　Ｎ
、１５．１５；Ｆ、　６．８５ 実測値（％）：　Ｃ，７３，８６；　ｕ、ａ、ｓｓ：　
Ｎ、１５．１３；Ｆ、　６．８６ ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　：　ｌ；　４．０２　（ｓ、３
Ｈ）、　７．１７−８．７７　（ｍ。

８Ｈ）、　９゜１０　（ｓ、１ｌ（） 次にＲｆ値０．２７に対応する両分を濃縮し、得られる
残留物をｎ−ヘキサンで結晶化すると６０■（収率１１
％）の並が得られる。氷晶は実施例９７で別途合成した
化合物立、と融点及びＮＭＲが完全に一致し同一のもの
である。更にＲｆ値０．１２に対応する画分を濃縮し、
得られる残留物を酢酸エチルで結晶化すると３４０ｍｇ
（収率６２％）の旦エヨが得られる。氷晶を酢酸エチル
−メタノールで再結晶すると、融点２７７−２７８°Ｃ
の無色結晶となる。

元素分析：　Ｃ＋　−Ｈｒ　ｔ　Ｎ　ｓ　Ｆとして計算
で直（％）：　　Ｃ，７３，６３：　　Ｈ，４，３６Ｆ
　　Ｎ、１５．１５；Ｆ、　６．８５ 実測値（％”）：　Ｃ，７３，６４；　ｕ、ａ、３ｓ；
　Ｎ、１５．０５；Ｆ、　６．７６ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：　８　４．２３　（ｓ、３Ｈ
）、　　７．０３−８．９３（ｍ、８８）、　８．５６
　（ｓ、１）１）。

旦工已 ２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−３Ｈ
−イミダゾ［４，５−１：］キノリンＱ、、４５０ｍｇ
のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液へ６０％油性水素化ナトリウ
ムＢＯｍｇを加え、６０℃に１．５時間攪拌する。０〜
５℃でヨウ化メチル３８５ｍｇのＴＨＦ（２ｍｌ）溶液
を滴下し、その温度で３０分間攪拌後、さらに４０℃で
４時間攪拌する。反応液を減圧乾固し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付すａ　ＣＨｔ　Ｃ１
＠　−Ｍｅ　０Ｈ（５０：ｌｖ／ｖ）の溶出部より得ら
れた結晶を酢酸エチルから再結晶して３−メチル体しユ
の無色結晶５８ｍｇ（収率１２％）を得る。

融点１７９．５〜１８２℃ 元素分析：　Ｃ＋ｓＨ＋ｔＮａＯ−’へＨｚ（１−し−
’ｒ計算値（％）　：　Ｃ，６７、０３：１（、４，６
９ｉＮ、　２０．８４実測値（Ｘ）　：　Ｃ，６７、ｔ
６ｒＨ，４，９８ｉＮ、　２０．６２ＮＭＲ（ＣＤＣ１
，−ＣＤ、ＯＤ）　：　８２．４６（３Ｈ，！ｌ）、　
４．３５（３Ｈ，Ｓ＞。

７、１３（ＩＨ，ｓ）、　７．６〜８．７（４Ｈ，ｍ）
、　９．１３（ＩＨ，ｓ）ｐｐｍ同混合溶媒で溶出きれ
る画分より１−メチル体旦１□４２ｍｇ（収率９％）を
得る。これは実施例１０２で得られた化合物と一致した
。

きらにＣＨ，Ｃ１１−ＭａＯＨ（２５：　１　ｖ／ｖ）
で溶出し、溶出液を濃縮する。得られた結晶を酢酸エチ
ル−メタノールで再結晶し、５−Ｍｅ体旦工□の無色結
晶３２２ｍｇ（６８％）を得る。

融点３０８〜３０９（分解） 元素分析：　Ｃｌｓ　Ｈ１ｍ　Ｎ　４０として計算値（
Ｘ）　：　Ｃ，６８，１７；Ｈ，４，５７ｉＮ、　２１
．１９実測値（Ｘ）　：　Ｃ，６８，１４；ｌ、　４．
７６ｉＮ、　２１．１２ＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ−ＣＤ、Ｏ
Ｄ）　：δ２．４２（３Ｈ，ｓ）、４．４０（３Ｈ，ｓ
）。

６．９９（ＩＨ，ｓ）、７．６〜８．９（４Ｈ，ｍ＞、
９．０７（１８，ｓ）ｐｐｍ（以下余白） 火＠Ｈｉｏ二 皿上」」≦−区とヱエ ４−フルオロ安息香酸３０Ｂｍｇの無水ＨＭＰＡ　５　
ｍｌ−無水ＭｅＣＮ０　、５　ｍｌ溶液に窒素気流下に
塩化チオニル２５０ｍｇを一５〜０℃の温度を保ちなが
ら滴゛下する。同温度で３０分間攪拌後、ジアミノチェ
ノピリジンＤ、３５８ｍｇを加え、０〜５　”Ｃで３時
間攪拌する。反応液を氷水で希釈し、飽和型ソウ水で中
和し、析出した結晶を濾取、水洗乾燥して４−アミノ−
２−メチル−３−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−
チェノ［２，３−ｂ］キノリンＬの粗結晶６３０ｍｇを
得る。これをＰＰＡ１５ｍ１に懸濁許せ、窒素気流下に
１４０℃で１時間攪拌する。

放冷後、氷水を加え、水酸化ナトリウム水溶液で中和し
、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗乾燥後、溶媒を
留去し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにイ寸し、クロロホルム−メタノール（２５：ｌ
ｖ／ｖ）より溶出きれる画分よりヱユの結晶４５７ｍｇ
（収率８１％）を得る。これをエタノールから再結晶す
ると融点３１３−３１６℃の無色結晶を得る。

元素分析：Ｃ＋ｄ（＋。Ｎ、ＳＦとして計算値（％）：
　Ｃ，６３，５８ｉ　ｎ、３．ｓｓ；　Ｎ、１４．８３
ｉＳ、　１１．３１ 実測値（％）：　Ｃ，６３，３２；　Ｈ，３，７９；　
Ｎ、１４．６１；Ｓ、　１１．０９ 実施例１０６ とｌユ ２−チ、オフエンカルボン酸２１２ｍｇの）ＩＭＰＡ　
４　ｍｌ−アセトニトリル０．４ｍｌ溶液へ窒素気流下
に塩化チオニル１８８ｍｇを一５〜０℃で滴下し、同温
度で３０分間攪拌する。ジアミノチェノピリジン４匹４
６９ｍｇを加え０〜５°Ｃで３時間攪拌し、実施例１０
５と同様の処理をしてムの粗結晶４０３ｍｇを得る。こ
れをダウサームＡ２０ｍ１に懸濁し、窒素気流下に３時
間還流する。放冷後、ヘキサンで希釈して析出する結晶
を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに１寸
し、クロロホルム−メタノール（２５：ＩＶ／Ｖ）から
溶出きれる画分からムの結晶２８６ｍｇ（収率７ｏ％）
を得る。氷晶をメタノール−酢酸エチルから再結晶する
と融点２８４−２８７°Ｃの無色結晶となる。

元素分析：　Ｃ１５Ｈ＊ＮｓＳ＊として計算値（％）：
Ｃ，５７，５４；　Ｈ，３゜３４；　Ｎ、１５．４８；
Ｓ、　２３．６８ 実測値（％）　：　Ｃ，５７，４６；　ｕ、３．ｓｏ；
　Ｎ、１５．３９：Ｓ、　２３．６７ 実施例１０７−１１４ 実施例１０６と同様にして表４に示す反応条件で目的物
質を得る。目的物質の物性を表５に示す。

（以下余白） 実施例１１５ チェノ［３，４−ｂ　　ピリジンＨ３ 安息香酸１８７ｍｇの無水ＨＭＰＡ　５　ｍｌ−無水Ｍ
ｅα０．５ｍｌの溶液へ窒素気流下に塩化チオニル１７
４ｍｇを０℃で滴下し、同温度で３０分間攪拌する。ジ
アミノチェノピリジ２ユ１２３０え、きらに３時間攪拌
し、氷水で希釈し、重ソウ水で中和後、析出した結晶を
濾取し、水洗乾燥すると旦ユの粗結晶２８０ｍｇを得る
．これをＩＭＰＡ４、２ｍ１−酢酸１．１ｍ１番こ懸ン
蜀し、１７０＠Ｃで３０分間加温する。放冷後、氷水で
希釈し、酪゛酸エチルで抽出する。抽出液を水洗乾燥し
た後、溶媒を留去し、得られる残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール
（５０：２ｖ／ｖ）から溶出される画分からＨ．の結晶
１７０ｍｇ（収率５１％）を得る。氷晶ニー− を酢酸エチル−メタノールから再結晶すると融点３　０
　Ｂ−３　１　２℃（分解）の無色結晶となる。

元素分析：　Ｃ１４ＨｓＮａＳ−ｙ′５ＨｔＯ計算値（
％）　：　Ｃ．６５．３５；　Ｈ．３．７９：　Ｎ，１
６．３３実測値（％’）　：　Ｃ．６５．２９ｉ　Ｈ．
３、７３ｉ　Ｎ．１６．１３旦ユ 実施例１１５と同様にして４−フルオロ安息香酸２８１
１１１ｇとジアミノチェノピリジンＤｓ３　０　０ｍｇ
から出発して旦ユの結晶２４０ｍｇ（収率５０％）を得
る。メタノール−酢酸エチルから再結晶すると融点３　
０　２−３　０　５℃の無色結晶となる。

元素分析：　Ｃｒ　ａＨｓＮｓｓＦとして計算値（％）
　：　Ｃ．６２．４４：　Ｈ．２．９９；　Ｎ，１５．
６０実測値（％）　：　Ｃ．６２．２３ｉ　ｎ．３．ｚ
ｓ；　Ｎ．１５．２８実施例１１７ ピリジンＨ８ 実施例１１５と同様にして５−クロロ−２−チオフェン
カルボン酸３２５ｍｇとジアミノチェノピリジン旦ユ３
００＋＋＋ｇから出発して旦ユの結晶２５９ｍｇ（収率
４６％）を得る。酢酸エチルーメタノールから再結晶す
ると融点３０１−３０４℃（分解）の無色結晶となる。

元素分析：　Ｃｒ　＊）ｉ．Ｎ−Ｃｌ５ｔとして計算値
（％）：　Ｃ．４９．３９；　Ｈ，２．０７；　Ｎ，１
４．４０実測値（％）：　Ｃ．４９．０９；　Ｈ，２．
１７；　Ｎ．１４．１６実施例１１８ Ｋ。

４−メトキシ安息香酸２３３ｍｇの）ＩＭＰＡ　４　ｍ
ｌ　−ＭｅＣＮ　０　、　４　ｍ１ｍ液に０℃で塩化チ
オニル１７４ｆｆ１ｇを加え、同温度で３０分間攪拌す
る０次にジアミノチェノピリジン旦ユ２３０ｍｇを加え
、４時間攪拌後、氷水で希釈、重ソウ水で中和する．析
出した結晶を濾取し、水洗乾燥するとムの結晶（融点１
２２−６℃（分解））３４８ｍｇ（収率８４％）を得る
。次にＪ．３３０ｍｇをダウサームＡ６．６ｍｌ中で２
時間還流し、放冷後、ヘキサンを加え、放置して析出し
た結晶を濾取し、五ユの結晶３０Ｏｍｇ（収率９５％）
を得る。氷晶を酢酸エチル−メタノールから再結晶する
と融点２８５−２８７°Ｃの無色結晶となる。

元素分析：　Ｃｒ　ｓＨ＋　＋Ｎ５Ｏ５−ＸＣＨ３ＣＯ
ＯＣ＊Ｈｉとして計算値（％＞：　Ｃ，６３，４８；　
Ｈ，４，２５；　Ｎ、１４．０６実測値（％）：Ｃ，６
３，２０；）１．４．３８；　Ｎ、１３．８６施例１１
９−１２３ 実施例１１８と同様にして、表６に示す反応条件で目的
物質を得る。目的物質の物性を表７に示す。

（以下余白） ３．４−ジアミノキノリン 原料の３，４−ジアミノキノリン類は文献（Ｊ。

Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、　、　６９．３６５（１
９４７）　；Ｊ、Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　、　
７３゜２４１３（１９５１）　）に記載の方法に準じて
、３−ニトロ−４−ヒドロキシキノリン類からクロル化
、アミノ化、還元によって合成した。下の表にそれらの
融点を示す。

（以下余白） 化合物 一独エ一旦１−Ｕｔ−一」ロヱ幻− Ａ、　　　　　ＨＨ１６８−１７０（ｄ　）Ａｔ　　　
　６−ＣＩ　　　　Ｈ２０６−２０９（ｄ）Ａ、　　　
　７−ＣＩ　　　　Ｈ１９３−１９５（ｄ）Ａ、　　　
　６−Ｆ　　　　Ｈ１９６−１９８（ｄ）Ａｓ　　　　
７−Ｍａ　　　　Ｈ１５５−１５８Ａ、　　　　６−Ｃ
１７−Ｃ１２５０−２５３（ｄ）Ａｔ　　　　７−Ｆ　
　　　Ｈ１８５−１８８（ｄ）Ａｓ　　　　７−ＭｅＯ
Ｈ１３６−１３９（ｄ）Ａｓ　　　　７−ＣＦｓ　　　
Ｈ１７９−１８１（ｄ）Ａ、、　　　　６−Ｆ　　　　
７−Ｃ１２４９−２５２（ｄ）Ａ＋　ｌ５−Ｃ１７−Ｃ
１２００−２０３（ｄ）Ａ、１　　５−ＣＩ　　　　Ｈ
１５７−１５９Ａｓｓ　　　　８−Ｆ　　　　　ｉｔ　
　　　　１６７−１６９（ｄ）Ａ１４　　　５−Ｆ　　
　　Ｈ１６８−１６９，５（ｄ）（以下余白） 参考例１ ３−アミノ−４−メチルアミノキノリンＡＩ。

エユ ４−クロロ−３−ニトロキノリン２．Ｏｇを無水エタノ
ール２０ｍ１に懸濁し、３０％メチルアミン−エタノー
ル溶液１５ｍ１を加える。室温で３０分攪拌後、反応液
を減圧濃縮する。残渣に水を加え、析出する結晶を濾取
、水洗乾燥すると１．８２ｇ（収率９３％）の４−メチ
ルアミノ−３−二トロキノリンが得られる。氷晶を酢酸
エチルで再結晶すると、融点１７２−１７３℃の黄色結
晶となる（元素分析：　Ｃ＋　ｏＨ＊Ｎｓｏ＊として、
計算値：Ｃ９５９，１１：　Ｈ，４，４６；　Ｎ、２０
．６８；実温ｊ値、　Ｃ，５９，３３；　Ｈ。

４．５１　Ｎ、２０．６７）。４−メチルアミノ−３−
ニトロキノリン１．７ｇを７５ｍ１のエタノールに懸濁
し、１０％パラジウム炭素３００＋ｙ＋ｇを加え、接触
還元に付す。理論量の水素吸収後、反応液から触媒を除
き、減圧濃縮する。得られる残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにイ寸して精製する。クロロホルム
−メタノール（２：１ｖ／ｖ）で溶出すると６００＋ｎ
Ｂ（収率４１％）の３−アミノ−４−メチルアミノキノ
リンＡ＋ｓが油状物として得られる。

ＮＭＲ（ＣＤ＊ＯＤ）　’　ｌ；　　３．０５　（ｓ、
３Ｈ）、　７．１７−７．５０（ｍ、２Ｈ）　７．６０
−８．１５　（ｍ、２Ｈ）、　８．３８　（ｓ、ＬＨ）
。

参考例２ ３−アミノ−４−エチルアミノキノリンＡ　＋　ａｌ６ ４−クロロ−３−ニトロキノリン１．４０ｇの無水エタ
ノール３０ｍ１！！ｉｌｉ液に室温下過剰のエチルアミ
ンガスを導入し、３時間攪拌する。反応液を実施例９８
と同様の処理を行なうと１．４１ｇ（ｌｔｌ１９７％）
の４−エチルアミノ−３−ニトロキノリンが得られる。

氷晶を酢酸エチル−ｎ−へキサンで再結晶すると、融点
１５１−１５２℃の黄色結晶となる（元素分析：Ｃ３ｌ
Ｈ□１Ｎ　ｓ　Ｏｔとしての計算値：　Ｃ，６０，８２
；　ｕ、ｓ、ｔｏ；　）１．１９．３４；実測値：Ｃ１
６０，９３；　Ｈ，５，０７：　Ｎ、１９．２７）。４
−エチルアミノ−３−ニトロキノリン１．３４ｇをエタ
ノール４０ｍ１に懸濁し、１０％パラジウム炭素２００
ｍｇを加え、参考例１と同様にして接触還元に付し、精
製すると０．９５ｇ（８２％）の３−アミノ−４−エチ
ルアミノキノリに人ユが油状物として得られる。

ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）　ｎ　８　１．２４　（ｔ、３Ｈ
）、　３．３５　（ｑ、２Ｈ）。

７．３３−７．６３　（ｍ、２Ｈ）、　７．７７−８．
０３　（ｍ、２Ｈ）。

８．３０　（ｓ、ＩＨ） 参考例３ ム （１）５−ニトロ−２−メチルチェノ［２，３−ｂ］コ
ピリジン４（７）（）−オン又 ２−メチルチェノ［２，３−ｂコピリジン−４（７Ｈ）
−オン　１　１．６５ｇの酢＠　４５　ｍｌ溶液へ約１
１０°Ｃ″ｃ′Ｏａ硝酸（ｄ−１，３Ｂ）１．２４ｇの
酢酸５＋ｎｌ溶液を滴下する０反応液を同温度で１０分
間攪拌後、放冷し、析出した結晶を濾取、酢酸エチルで
洗浄すると主の淡黄色結晶１．０７ｇ（収率５１％）を
得る。

融点２８０−２８２°Ｃ（分解） 元素分析：　ＣｍＨｓＮ＊ＯｓＳとして計算値（％）　
：　ｃ、４ｓ、７ｔ；　Ｈ，２，８７；　Ｎ、１３．３
２；Ｓ、　１５．２５゜ 実測値（％）：　ｃ、４ｓ、ａａ；　Ｈ，３，４２；　
Ｎ、１３．２０；Ｓ、　１５．２０゜ （２）４−クロロ−５−二トロー２−メチルチェノ［２
，３−ｂコピリジン１ ５−ニトロ−２−メチルチェノ［２，３−ｂｌピリジン
−４（７Ｈ）−オン　２　２．２６ｇをオキシ塩化リン
１０ｍ１中で１時間還流する。これを減圧乾固し、得ら
れる残渣を酢酸エチルに溶かし、水、アンモニア水、水
で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭
を加え、濾過する。濾液を減圧濃縮し、得られる粗結晶
を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して互の無色結晶１
．９０ｇ（収率６８％）を得る。

融点９６−９８℃ 元素分析：　Ｃ，ＨＩＮｌｏ、ＳＣ１として計算値（％
）　：　Ｃ，４２，０２；　Ｈ，２，２０ｉ　Ｎ、１２
．２５；Ｓ、１４．０２ 実測値（％＞：　Ｃ，４１，９２；　ｕ、ｚ、ａｓ；　
Ｎ、１２．１６ｉＳ、　１４．１２ （３）　４−アミノ−５−ニトロ−２−メチルチェノ［
２，３−ｂ］コピリジン４ ４−クロロ−５−ニトロ−２−メチルチェノ［２，３−
ｂ］ピリジン互　１．６０ｇのイソブロハ／−ル５０ｍ
１ｔｌｌ液へ約５５℃でアンモニアガスを通じながら４
時間攪拌する。これを減圧乾固し、得られる残渣をエー
テルで洗浄後、水に懸濁し、ＩＮ水酸化ナトリウム７ｍ
ｌを加えて攪拌する。結晶を濾取し、水および少量のエ
タノールで洗浄すると玉のオレンジ色結晶１．３７ｇ（
収率９３％）を得る。

融点２３８−２４０℃ 元素分析：　Ｃ５ＨｔＮｓＣｈＳとして計算値（％）　
：　Ｃ，４５，９２ｉ　Ｈ，３，３７ｉ、Ｎ、２０．０
８ＦＳ、　１５．３２ 実測値（％”）：　Ｃ，４５，７１ｉ　Ｈ，３，４０ｉ
　Ｎ、１９．８４；Ｓ、　１５．４４ （４）４．５−ジアミノ−２−メチルチェノ［２゜３−
ｂコピリジン旦ユ ４−アミノ−５−ニトロ−２−メチルチェノ［２，３−
ｂ］コピリジン４　１．２５ｇと１０％パラジウム炭素
３６０＋ｎｇのエタノール４０ｍ１懸濁液お室温にて水
素気流下に２時間攪拌する。反応液を濾過し、濾液を濃
縮し、得られる残渣をクロッホルムで洗浄し、Ｌの無色
結晶８６６ｍｇ（収率８１　％）を得る。

融点２０４−２０９℃ 元素分析：　ＣａＨｓＮｓＳとして 計算値（％’）　：　Ｃ，Ｓ３．６０ｉ　Ｈ，５，０６
；　Ｎ、２３．４４；Ｓ、　１７．８８ 実測値（％＞：　Ｃ，５３，５６；　ｕ、ｓ、ｔｉ；　
Ｎ、２３．２４；Ｓ、　１８．０１ （以下余白） 艶２目礼土 （１）５−ニトロ−チェノ［２，３−ｂコピリジン−４
（７Ｈ）−オン互 チェノ［２，３−ｂコピリジン−４（７Ｈ）−オン　５
　３．４ｇとプロピオン酸１０５ｍ１の溶液へ１００℃
で濃硝酸（ｄ諷１．３Ｂ）２．７９ｇを加え、浴温１３
０℃で１時間攪拌する。放冷後、析出した結晶を濾取、
水、メタノール、アセトンで順次洗浄すると互の淡黄色
結晶３．４ｇ（収率７７％）が得られる。

融点２８Ｂ−２９１℃ （２）４−クロロ−５−二トロチエノ［２，３−ｂ］コ
ピリジン７ ６　３．４ｇとオキシ塩化リン３４ｍ１の混合物を浴温
１１５℃で１時間攪拌する。減圧乾固し、得られる残渣
をクロロホルムに溶かし、氷水で洗浄後、乾燥し、溶媒
を留去する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（塩化メチレン−エーテル５０：１ｖ／ｖ）
で精製すると　７の結晶３．５１ｇ（収率９４％）が得
られる。融点１１０−１１３℃ （３）４−アミノ−５−ニトロチェノ［２，３−ｂｌピ
リジン　８ ヱ３．３６ｇのｉ−プロパツール１６０ｍ１懸濁液にア
ンモニアガスを４５−５０　”Ｃで４時間通じる。溶媒
を留去し、残渣に水を加え、濾過し、水、冷エーテルで
洗浄すると互の結晶２．６５ｇ（収率８７％）を得る。

融点２２７−２２８．５℃（メタノール−エーテルより
） （４）４　、５−ジアミノチェノ［２，３−ｂコピリジ
ン旦ユ ８　２．５７ｇのアルコール溶液に塩化第１スズ１１．
１ｇを加え、７５℃で３時間攪拌する。

反応液に活性炭を加え、濾過し、濾液を減圧濃縮する。

残留物を酢酸エチルに溶かし、炭酸水素ナトリウム９．
２ｇの５％水溶液で塩基性とし、酢酸エチル抽出する。

酢酸エチル層を希塩酸で抽出、希塩酸層を活性炭処理後
、１０％水酸化ナトリウムでｐＨ１０とする。再び酢酸
エチルで抽出を行い、抽出液を乾燥し、濃縮し、得られ
る残渣を酢酸エチル−エーテルから再結晶して、Ｄ。

の淡黄色結晶１．６５ｇ（収率７６％）を得る。

融点１５９−１６０．５℃ Ｘ１ｇ分析：　ＣｔＨｔＮｓＳ−％Ｈ＊Ｏトシテ計算値
（％）：Ｃ，５０，２０；Ｈ，４，３６：Ｎ、２５．０
９　　’実測値（％）　：　Ｃ，５０，５４ｉ　ｎ、ｔ
ｚａ；　Ｎ、２４．９５（以下余白） 参２目礼互 （１）３−ニトロチェノ［３，４−ｂ］コピリジン４（
ＩＨ）−オンリ チェノ［３，４−ｂコピリジン−４（ＬＨ）−オン且４
．００　ｇの酢酸１２０ｍ１懸濁液に硝酸（ｄ菖１．３
Ｂ）３．０Ｏｇを加え、７０℃で３０分間加温する。放
冷後、析出した結晶を濾取し、水、メタノール−エーテ
ルで洗浄すると籾の結晶２．５１ｇ（収率４８％）が得
られる。氷晶はジメチルスルホキシド−メタノールで再
結晶すると融点３２９−３３２℃の黄色結晶となる。

元素分析：　Ｃ，Ｈ，Ｎ、Ｏ１５として計算値（％”）
　：　ｃ、ａｚ、ｓｓ；　ｕ、ｚ、ｏｓ；　Ｎ、１４．
２７実測値（％）：　Ｃ，４２，７５ｉ　ｎ、ｚ、３ｏ
；　Ｎ、１４．１３（２）４−クロロ−３−ニトロチェ
ノ［：３．４−ｂコピリジン１１ ３−ニトロチェノ［３，４−ｂ］コピリジン４（ＩＨ）
−オン１０３．００ｇをオキシ塩化リン９ｍｌ中で浴温
１０５℃に１時間攪拌する。これを減圧乾固し、得られ
る残渣をクロロホルムに溶かし、アンモニア水、水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し
、得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し
、塩化メチレン−エーテル（５０：ｌｖ／ｖ）から溶出
される両分よりＵの結晶２．０２ｇ（収率６２％）を得
る０本品をエーテル−石油エーテルから再結晶すると融
点１３９−１４０℃の無色結晶となる元素分析：　Ｃ？
ＨＩＮ１０＊Ｃｌ５−％Ｈ１０トＬ、　−ｒ計算値（％
）　：　Ｃ，３８，７７ｉ　Ｈ，１，５１ｉ　Ｎ、１２
．９２実測値（％”Ｊ　：　Ｃ，３８，６０ｉ　ｎ、ｔ
、ｓｓ；　Ｎ、１２．７９（３）４−アミノ−３−ニト
ロチェノ［３，４−ｂコピリシン１２ ４−クロロ−３−ニトロチェノ［３，４−ｂコピリジン
１１１．２５ｇのインプロパツール３７ｍ１の懸濁液へ
室温でアンモニアガスを通じながら３時間攪拌する。反
応液を減圧乾固し、残渣に水を加えて攪拌後、結晶を濾
取、水洗し、乾燥すると兵の結晶１．０９ｇ（収率９６
％）を得る。

氷晶ヲクロロホルムーメタノールから再結晶すると融点
３０７−３０９℃の黄色結晶となる。

元素分析：　ＣｔＨｓＮｓＯｔＳとして計算値（％）：
　Ｃ，４３，０７；　ｕ、ｚ、ｓａ；　Ｎ、２１．５２
実測値（％）　：　Ｃ，４２，９３ｉ　Ｈ，２，６９ｉ
　Ｎ、２１．３６（４＞３　、４−ジアミノチェノ［３
，４−ｂ］ピリジン旦工 ４−アミノ−３−ニトロチェノ［３，４−ｂコピリジン
■６２０ｍｇをエタノール５０ｍ１に溶かし塩化第一ス
ズ・本和物３．５９ｇを加え、７０°Ｃで１時間攪拌す
る。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、重
ソウ水で中和後、析出した結晶を濾別、酢酸エチル−水
でよく洗浄する。

濾液および洗液を濃縮し、得られる残渣をアルミナカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノー
ル（２０：ｌｖ／ｖ）から溶出される画分より旦ユの結
晶４９０ｍｇ（収率９３％）を得る０本品をエーテル−
メタノールから再結晶すると融点１４０−１４４℃の無
色結晶となる。

元素分析：　ＣｔＨｔＮｓＳ−％Ｈ＊Ｏトシテ計算値（
％）　：　Ｃ，４７，４４；　Ｈ，４，７４；　Ｎ、２
３．７１実測値（％）　：　Ｃ，４７，６８；　Ｈ，４
，８５ｉ　Ｎ、２３．２４艶生堡１ 胆　　　　　　　　　、ら。

（１）６−ニトロチェノ゛［３，２−ｂコピリジン−７
（４Ｈ）−オン口 チェノ［３，２−ｂ］コピリジン７（４Ｈ）−オン１３
３　、１　ｊｃをプロピオン酸９０ｍ１中で１１０℃に
加熱、発煙硝酸１　、５　ｍｌを加えて１時間還流する
。放冷後、エーテル５０ｍ１で希釈し、析出した結晶を
濾取、水、エーテル−メタノールで洗浄しＵの結晶３．
１３ｇ（収率７８％）を得る。氷晶をジメチルスルホキ
シド−メタノールかう再結晶すると融点３２Ｂ−３３１
℃（分解）の無色結晶となる。

元素分析：　Ｃ，Ｈ，Ｎ、Ｏ，Ｓとして計算値（％）　
：　Ｃ，４２，８５；　Ｈ，２，０５；　Ｎ、１４．２
７実測値（％’）：　Ｃ，４２，８８：Ｈ，２，１７；
　Ｎ、１４．２１（２）７−クロロ−６−ニトロチェノ
−［３，２−ｂコピリジン長 ６−ニトロチェノ［３，２−ｂ］コピリジン７（４Ｈ）
−オン１４２．７ｇをオキシ塩化リン中１１０℃で１時
間攪拌する０反応液を減圧乾固し、得られる残渣を塩化
メチレンに溶かし、アンモニア水で中和し、塩化メチレ
ンで抽出する。抽出液を水洗乾燥後、溶媒を留去して得
られる粗結晶をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、
塩化メチレン−エーテル（５０：’１　ｖ／ｖ）で溶出
する画分から長の結晶２　、６４．ｇ　（収率９０％）
を得る０本品をエーテルから再結晶すると融点１２４−
１２５．５℃の無色結晶となる。

元素分析：　ＣｙＨｓＮｎＯ＊ＣＩＳとして計算値（％
’）　：　Ｃ，３９，１７ｉ　ｎ、ｔ、ａｏ；　Ｎ、１
３．０５実測値（％）：　Ｃ，３ｇ、９６：Ｈ，１，７
０；　Ｎ、１２．９２（３）７−アミノ−６−ニトロチ
ェノ［３，２−ｂ］コピリジン１ ６−クロロ−６−ニトロチェノ［３，２−ｂ］コピリジ
ン長、５５ｇのイソプロパツール１３０　ｍ１Ｆ１．　
ＩＩ　ｆ＆にアンモニアガスを通じながら室温で１５分
間、さらに浴温４５℃で４時間攪拌する。

反応液を濃縮し、残渣に水を加え、攪拌後、結晶を濾取
して水およびエーテルで洗浄すると胚の結晶２．３０ｇ
（収率９９％）が得られる０本品をクロロホルム−メタ
ノールから再結晶すると融点２６６−２６８．５℃の黄
色結晶となる。

元素分析：　ＣｙＨ，Ｎ５０ｍ５として計算値（％）：
　Ｃ，４３，０７；　ｕ、ｚ、ｓｓ；　Ｎ、２１．５２
実測値（％）：　ｃ、ｔｓ、ｏｚ；　Ｈ，２，７６；　
Ｎ、２１．４６（４）６．７−ジアミツデエノ［３，２
−ｂｌピリジンム ７−アミノー６−ニトロチェノ［３，２−ｂ］ピリジン
１６２．３ｇの無水エタノール１６０ｍ１溶液へ塩化第
一スズ・水和物１２．５ｇを加え、７０℃で１．５時間
攪拌する。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、
重ソウ水で中和後、析出する結晶を濾別、酢酸エチル−
水でよく洗浄する。濾液および洗液を濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにイオし、クロロホ
Ｊレムーメタノール（１０：ｌｖ／ｖ）から溶出される
画分からムの結晶ｉ、ｓｔｇ（収率９７％）を得る１本
品をメタノール−エーテルから再結晶すると融点１５７
−１５９℃の無色結晶となる。

元素分析：　ＣｔＨｔＮｓＳ−にＨ，０計算値（％）：
　Ｃ，４９，５４ｉ　Ｈ，４，４５ｉ　Ｎ、２４．７６
実測値（％）：　Ｃ，４９，７９ｉ　Ｈ，４，３５ｉ　
Ｎ、２４．４３に亙忽 ２−（３−メチルイソオキサゾ−５−イル）−１Ｈ−イ
ミダゾ［４，Ｓ−Ｃ］キノリン・・・・・・・・・・・
ｌｏｍｇ 小麦でんぷん　　　　　　　・・・・・・・・・・・４
８ｍｇステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・
・　２ｍｇ上記の成分を混和してカプセル剤とする。

（以下余白） 光ｊしυ１朱 本発明化合物はベンゾジアゼピン・レセプターに対する
高い親和性を示す、このレセプターに結合する薬物はそ
の調節作用の相違によって三種類に分類きれている。す
なわち、アゴニストは抗不安薬や抗痙孝薬、アシタゴニ
ストはベンゾジアゼピン中毒や過剰摂取事故の処置薬、
インバースアゴニストは精神機能賦活薬としての用途が
ぞれぞれ期待される。

以下に本発明化合物についての試験例を示すが、被験化
合物番号は実施例および表中で用いたものと対応する。

（以下余白） 括ｊ１１１ Ｍａｈｌａｒ　＆　０ｋａｄａ、　　５ｃｉａｎｃａ、
　　１９８．　８４９−８５１　（１９７７）の方法を
一部改変して行なった。１１〜１３週令のウィスター系
雄性ラットの大脳皮質からレセプター標品を作製し、こ
れに対するトリチウム標識ジアゼパムの特異的結合を指
標にして被験化合物の阻害力を以下の方法で求めた。す
なわち、２ｎ１１のトリチウム標識ジアゼパムおよび５
〜６種の濃度の異なる被験化合物の水溶液を温度Ｏ℃で
６０分間インキュベートした。得られた濃度・作用曲線
から５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を求め、きらにトリチ
ウム標識ジアゼパムの解離定数（Ｋｄ）および濃度（Ｌ
）から被験化合物の抑制定数（Ｋｉ）を求めた。結果を
下記表に示す。

試ｊｌｉ主 ペンチレンチトラゾール　ｙ この試験でアゴニスト作用を調べた。被験化合物を１群
８〜１６匹の雄性マウスに静脈内投与直後、ペンチレン
チトラゾール１２５　ｍｇ／　ｋｇを皮下投与した。そ
の後２時間の観察から痙牽による死亡数を５０％抑制す
る用量（ＥＤａ。）をＰｒｏｂｉｔ法で求めた。

其１１江ユ この試験でインバースアゴニスト作用を調べた。被験化
合物を１群８〜１６匹の雄性マウスに静脈内投与直後、
ペンチレンチトラゾール９０■／ｋｇ（痙牽発現閾値以
下の用量）を皮下投与した。その後２時間の観察から痙
単による死亡数が５０％の被験動物に発現する用量（Ｅ
Ｄｓ。）をＰｒｏｂｉｔ法で求メタ。

弛　　　用　Ｔｒａｃｔｉｏｎ　Ｔｅ５ｔＣｏｕｒｖｏ
ｉｓｉｅｒらの方法（Ｓ、　Ｃｏｕｒｖｏｉｓｅｒら、
”Ｐｓｙｃｈｏｔｒｏｐｉｃ　Ｄｒｕｇｓ’、Ｓ、　　
Ｇａｒａｔｔｉｎｉ、　　Ｒ，Ｄｕｃｒｏｔ編、３７３
頁、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、
　、　Ａｍｓｔａｒｄａｍ。

１９５７）に準じて行なった。一群１゛０匹のＤＳ系雄
性マウスに被験化合物を経口投与し、３０分後に直径１
ｍｍの針金にぶらさげ、１０秒以内に片足をかけた場合
、筋弛緩作用なしと判定したｍ　Ｐｒｏｂｉｔ法により
ＥＤ、。を算出した。

抗フンフリクト Ｇｅ１ｌｅｒらの方法［１，Ｇｅ１ｌｅｒ　ａｎｄ　Ｊ
、５ｅｉｆｔａｒ。

Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　！、　４８２　
（１９６０）］に従ってフンフリクト行動が完成してい
る一群５匹以上のウィスター系雄性ラットを使用した。

被験化合物経口投与３０分後から１時間にわたる試験の
間に罰則で受ける電気刺激が１２回以上の場合を有効と
判定した。　Ｐｒｏｂｉｔ法によりＥＤｓ−を算出した
。

（以下余白） 上記の結果はベンゾジアゼピン系薬物の有する作用のう
ち、抗不安作用から筋弛緩作用が分離されたことを示し
、本発明化合物が、ふらつきなどの副作用を伴わない抗
不安薬となりうろことを示す。

特許出願人　　塩野義製薬株式会社 ｊ　゛

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは置換もしくは非置換のフェニル、置換もし
   くは非置換の５員または６員のヘテロ環残基；Ｑは水素
   、アルキル、アシル、アルキルスルホニルまたはアリル
   スルホニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼は▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   または▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４はそれぞれ水素、
   ハロゲン、アルキル、アルコキシまたはハロアルキルを
   表わし、Ｑは１、３または５位の窒素原子の上に存在し
   、点線は環上の３個の２重結合の組合わせを示しており
   、（２−３、３ａ−３ｂ、４−５）位、（１−３ｂ、２
   −３、３ａ−４）位および（１−２、３ａ−３ｂ、４−
   ５）位に存在することを意味する。） で示される化合物またはその塩。
2. （２）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは置換もしくは非置換のフェニル、置換もし
   くは非置換の５員または６員のヘテロ環残基；Ｑは水素
   、アルキル、アシル、アルキルスルホニルまたはアリル
   スルホニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼は▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   または▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４はそれぞれ水素、
   ハロゲン、アルキル、アルコキシまたはハロアルキルを
   表わし、Ｑは１、３または５位の窒素原子の上に存在し
   、点線は環上の３個の２重結合の組合わせを示しており
   、（２−３、３ａ−３ｂ、４−５）位、（１−３ｂ）２
   −３、３ａ−４）位および（１−２、３ａ−３ｂ、４−
   ５）位に存在することを意味する、） で示される化合物またはその塩を含有することを特徴と
   する向精神薬。