AT389698B - Verfahren zur herstellung von neuen 1,4-dihydro-4-oxonaphthyridin-derivaten und deren salzen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen 1,4-dihydro-4-oxonaphthyridin-derivaten und deren salzen Download PDF

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Akira Yotsuji
Shinzaburo Minami
Isamu Saikawa
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Description

Nr. 389698
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1,4-Dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten mit einer substituierten oder unsubstituierten Arylgruppe in 1-Stellung und einer substituierten oder unsubstituierten l-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, 1-Piperazinyl- oder Moipholinogruppe in 7-SteOung und deren Salzen.
Natidixinsäure, Piromidinsäure, Pipemidinsäure u. dgl. wurden bisher weitgehend als synthetische 5 antibakterielle Mittel verwendet Keines dieser Mittel ist jedoch befriedigend bezüglich seiner therapeutischen Wirkungen bei Infektionen durch PS. aeruginosa und Gram-positive Bakterien, welche hartnäckige Erkrankungen hervorrufen. Daher wurden verschiedene Verbindungen vom Pyridoncarbonsäuretyp, z. B. l-Äthyl-6-fluor-l,4-dihydroxy-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure (Norfloxacin) u. dgl., als Ersatz für die gebräuchlichen synthetischen antibakteriellen Mittel entwickelt. Diese Verbindungen haben ausgezeichnete antibakterielle 10 Wirksamkeit gegen verschiedene Gram-negative Bakterien einschließlich Ps. aeroginosa, sie sind jedoch hinsichtlich ihrer antibakteriellen Wirksamkeit gegen Gram-positive Bakterien unbefriedigend. Daher war die Entwicklung eines synthetischen antibakteriellen Mittels mit breitem antibakteriellem Spektrum erwünscht, welches Mittel nicht nur gegen Gram-negative Bakterien, sondern auch gegen Gram-positive Bakterien wirksam ist. 15 Unter diesen Umständen wurde als Ergebnis ausgedehnter Forschung gefunden, daß ein neues l,4-Dihydro-4-oxonaphthyridin-derivat und dessen Salz die vorgenannten Probleme zu lösen vermag.
Ein Gegenstand dies«’ Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von neuen l,4-Dihydro-4-oxonaphthyridin-derivaten und deren Salzen mit ausgezeichneten Eigenschaften, beispielsweise starker antibakterieller Wirksamkeit gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterien, insbesondere gegen anübiotika-20 resistente Bakterien, welche Verbindungen hohe Konzentrationen im Blut liefern, wenn sie oral oder parenteral verabreicht werden, und welche sehr sicher in der Anwendung sind.
Die Erfindung schafft demnach ein Verfahren zur Herstellung von neuen l,4-Dihydro-4-oxonaphthyridin-derivaten der allgemeinen Formel 25
30 35 40 worin ein Wasserstoffatom oder eine auf dem Gebiet der l,4-Dihydro-4-oxonaphthyridin-chemie bekannte
Carboxyl-Schutzgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe und R^ eine substituierte oder unsubstituierte l-Pyrrolidinyl-, Piperidino, 1-Piperazinyl- oder Morpholinogruppe bedeutet, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel 45
50 55 worin R^a ein Halogenatom darstellt, und R1 und die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz -2- 60
Nr. 389698 davon, mit einer Verbindung da allgemeinen Formel r31)-h m
worin R3b obige Bedeutung hat, oder einem Salz davon umsetzL ln den Verbindungen da allgemeinen Formel I oder Π oder deren Salzen umfaßt die Carboxylschutzgruppe R* z. B. esterbildende Gruppen, die durch katalytische Reduktion, chemische Reduktion oder andere milde Behandlungen entfernt werden können; esterbildende Gruppen, die leicht in einem lebenden Körper entfernt werden können; organische, silylhältige Gruppen, organische pho^horhältige Gruppen und organische zinnhaltige Gruppen, die leicht durch Behandlung mit Wasser oda einem Alkohol entfernt werden können; und andere verschiedene bekannte esterbildende Gruppen.
Unter diesen Carboxyl-Schutzgruppen sind z. B. jene bevorzugt, die in da Japanischen Patentanmeldung Kokai (offengelegt) No. 80,665/84 beschrieben sind.
Die Arylgruppe umfaßt z. B. Phenyl, Naphthyl u. dgl. Die Arylgruppen können substituiot sein durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, z. B. Fluor, Chlor, Brom, Jod; Alkylgruppen, z. B. gerade oder verzweigte Cj-CjQ-Alkylgnippen wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.Butyl, tertButyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl usw., Hydroxylgruppen; Alkoxygruppen, z. B. gerade oder verzweigte C^-Cjq-Alkoxygruppen wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.Butoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy; die Cyangruppe; die Aminogruppe; Acylaminogruppen, z. B. Cj^-Acylaminogruppen wie Formylamino, Acetylamino, Propionylaminor
Butyrylamino und Trihalogenalkylgruppen, z. B. Trihalogen Cj-C^-alkylgruppen wie Trifluormethyl, Trichlormethyl.
Die 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, l-Pipoazinyl-, oda Moipholinogruppen für R3b können durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein, u. zwar Alkylgruppen, z. B. gerade oder verzweigte C j-C^-alkylgruppen wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl-, Isobutyl, sek.Butyl und tertButyl; Aminogruppen; Aminoalkylgruppen, z. B. Amino-Cj-C^-alkylgruppen wie Aminomethyl, 2-Aminoäthyl, 3-Aminopropyl;
Hydroxyalkylgruppen, z. B. Hydroxy-Cj-C^-alkylgruppen wie Hydroxymethyl, 2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxypropyl; die Hydroxylgruppe; Alkenylgruppen, z. B. Cj-C^Alkenylgruppen wie Vinyl, Allyl usw.; Acylgruppen, z. B. Cj-C^-Acylgruppen wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl usw.; Alkylaminogruppen, z. B. C j-C^-Alkylaminogruppen wie Methylamino, Äthylamino, n-Propylamino, Isopropylamino usw.; Dialkylaminogruppen, z. B. Di-C j-C4-Alkylaminogruppen wie Dimethylamino, Diäthylamino, Di-n-propylamino, Methyläthylamino usw.; die Cyanogruppe; die Oxogruppe; Aralkylaminogruppen, z. B. Ar-Cj-C^-alkylaminogruppen wie Benzylamino, Phenäthylamino usw.; Acylaminogruppen, z. B. Cj-C4-
Acylaminogruppen wie Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino usw.; Alkoxycarbonylgruppen, z. B. C 2 ^4-Alkoxycarbonylgruppen wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl usw.; und N-Acyl-N-alkylaminogruppen, z. B. N-Acyl-N-alkylaminogruppen, worin das Stickstoffatom der obgenannten Alkylaminogruppe durch eine Ci-C4-Acylgruppe wie Acetyl, Propionyl, Butyryl od. dgl. substituiert ist. . Weiters kann das Halogenalom für R3a beispielsweise Fluor, Chlor oder Brom sein.
Von den Verbindungen da allgemeinen Formel I sind jene bevorzugt, in denen R^ eine fluorsubstituierte Phenylgruppe und R3b eine substituierte oda unsubstituierte 1-Pyrrolidinyl- oder 1 -Piperazinylgruppe darstellt, und jene, in denen R^ eine 2,4-Difluorphenylgruppe und R3b eine 3-Amino-l-pyrTolidinylgruppe ist, sind besonders vorzuziehen.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I oda II umfassen gebräuchliche Salze an basischen Gruppen wie einer Aminogruppe und an saueren Gruppen wie einer Carboxylgruppe. Die Salze an den basischen Gruppen sind z. B. Salze mit Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure u. dgl.; Salze mit organischen Carbonsäuren wie Oxalsäure, Ameisensäure, Trichloressigsäure, Trifluor-essigsäure u. dgl.; Salze mit Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure u. dgl. Die Salze an den saueren Gruppen sind z. B. Salze mit Alkalimetallen wie Natrium, Kalium; Salze mit Erdalkalimetallen wie Calcium, Magnesium; Ammoniumsalze; und Salze mit stickstoffhaltigen organischen Basen wie Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, 1-Ephenamin, Ν,Ν-Dibenzyläthylendiamin, Triäthylamin, Trimethylamin, Tributylamin, Pyridin, Ν,Ν-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Diäthylamin, Dicyclohexylamin u. dgl
Die Salze da durch die allgemeine Formel ΠΙ dargestellten Verbindung sind die gleichen wie die Salze an da basischen Gruppe da Verbindung der allgemeinen Formel I. -3-
Nr. 389698
Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel I, II, ΙΠ und ihre Salze Isomere besitzen (z. B. optische Isomere, geometrische Isomere, Tautomere u. dgl.), umfaßt die Erfindung alle Isomere, Kristallformen und Hydrate davon.
Die Erfindung wird nachstehend näher »-läutert 5 Die Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein Salz davon wird erhalten durch Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel Π oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III oder eines Salzes davon.
Das bei dieser Reaktion verwendete Lösungsmittel kann irgend ein bei der Reaktion inertes sein und umfaßt, obwohl dies nicht kritisch ist, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol; Äther wie Dioxan, 10 Tetrahydrofuran, Anisol, Diäthylenglycol-diäthyläther, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan; Amide wie NJ4-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid; Alkohole wie Methanol, Äthanol; Nitrile wie Acetonitril; usw., und diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch von zwei oder mehreren verwendet werden. Die Menge an Verbindung der allgemeinen Formel ΠΙ oder eines Salzes davon ist vorzugsweise ein Überschuß, insbesondere 2 bis 5 Mol je 15 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel Π oder eines Salzes davon. Wenn die Menge der Verbindung gemäß der allgemeinen Formel III oder eines Salzes hiervon ungefähr 1 bis 1,3 Mol beträgt, genügt es, daß ein säurebindendes Mittel in einer Menge von 1 Mol je Mol der Verbindung der allgemeinen Formel II oder eines Salzes davon verwendet wird. Das Säurebindungsmittel umfaßt organische oder anorganische Basen wie Triäthylamin, 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (DBU), Kalium-tertbutoxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, 20 Natriumhydrid u. dgl.
Die Reaktion wird gewöhnlich bei 0 bis 150°C, vorzugsweise bei 50 bis 100°C, und gewöhnlich während 5 min bis 30 h, vorzugsweise 30 min bis 3 h durchgeführt.
Wenn eine Carboxyl-Schutzgruppe darstellt, so wird die entsprechende freie Carbonsäure durch Hydrolysieren in Gegenwart von für Hydrolyse gebräuchlicher Säure oder Alkali, gewöhnlich bei 0 bis 100°C, 25 vorzugsweise bei 20 bis 100°C, während 5 min bis 50 h, vorzugsweise 5 min bis 4 h, übergeführt. Weiters kann die Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein Salz davon, wenn gewünscht, in ein Salz oder ein Ester der betreffenden Verbindung mittels einer an sich bekannten salzbildenden Reaktion oder Veresterung übergeführt werden. Wenn die Verbindung der allgemeinen Formel II oder III oder ein Salz davon eine aktive Gruppe (z. B. Hydroxylgruppe, Aminogruppe od. dgl.) in anderen Stellungen als den Reaktionsorten aufweist, ist es möglich, 30 die aktive Gruppe vorher nach einer gebräuchlichen Methode zu schützen und die Schutzgruppen nach Beendigung der Reaktion zu entfernen.
Die so erhaltene Verbindung kann gebräuchlichen Isolierungs- und Reinigungsprozessen wie Säulenchromatographie, Rekristallisation, Extraktion u. dgl. unterzogen werden.
Das Verfahren zur Herstellung der Ausgangsveibindungen wird nachstehend näher erläutert. 35 Die Ausgangsverbindungen der Formel II können z. B. auf folgendem Herstellungsweg erzeugt werden: 55 40 45 50
(V) oder ein Salz davon -4- 60 5 Nr. 389698
10 15 (Π) oder ein Salz davon worin Rla dieselbe Carboxyl-Schutzgruppe wie für R1 darstellt und R*, R^ und R^a die obigen Bedeutungen haben. Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel V umfassen dieselben Salze wie diejenigen der 20 Verbindungen der allgemeinen Formel II.
Die Verbindung der allgemeinen Formel V oder ein Salz davon wird erhalten durch Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem Acetal wie Ν,Ν-Diäthylformamidodimethylacetal, N,N-Dimethylformamidodiäthylacetal oder dergl. und dann mit einem Amin der allgemeinen Formel R^-N^ (R^ wie oben definiert). 25 Das bei obigen Reaktionen verwendete Lösungsmittel kann ein beliebiges, bei den Reaktionen inertes sein und umfaßt, obwohl dies nicht kritisch ist, aromatische Kohlenwassexstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol; Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diäthylenglycoldimethyläther, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlond, Chloroform, Dichloräthan; Amine wie Ν,Ν-Dimethylformamid, NN-Dimethylacetamid; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, usw., und diese Lösungsmittel können allein odeAim Gemisch von zwei oder 30 mehreren verwendet werden. Die Menge des verwendeten Acetals beträgt vorzugsweise I Mol oder mehr, insbesondere' ungefähr 1,0-13 Mol, je Mol der Verbindung der allgemeinen Formel IV oder des Salzes derselben. Die Reaktionen werden gewöhnlich bei 0 bis 100°C, vorzugsweise bei 50 bis 80°C, und gewöhnlich während 20 min bis 50 h, vorzugsweise 1 bis 3 h, durchgeführt und das Amin wird in einer Menge von 1 Mol oder mehr je Mol der Verbindung der Verbindung der allgemeinen Formel IV oder des Salzes davon verwendet. Die Reaktion 35 wird gewöhnlich bei 0 bis 100°C, vorzugsweise 10 bis 60°C, und gewöhnlich während 20 min bis 30 h, vorzugsweise 1 bis 5 h, durchgeführt.
Als alternative Methode ist es möglich, die Verbindung der allgemeinen Formel IV mit Äthylorthoformiat oder Methylorthoformiat in Gegenwart von Essigsäureanhydrid umzusetzen, und dann mit einem Amin der ο
allgemeinen Formel R-NH2 oder einem Salz davon unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel V 40 oder eines Salzes davon. Die Verbindung der allgemeinen Formel V oder ein Salzes davon.
Die Verbindung der allgemeinen Formel II oder ein Salz davon wird erhalten, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel V oder ein Salz davon der Ringschlußreaktion (vorzugsweise unter Erhitzen) in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base unterwirft.
Das bei dieser Reaktion verwendete Lösungsmittel kann irgend ein bei der Reaktion inertes sein und umfaßt, 45 * obwohl dies nicht kritisch ist, z. B. Amide wie N^-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimcihylacetamid; Äther wie Dioxan, Anisol, Diälhylenglycol-dimeihyläther, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid; usw. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch von zwei oder mehreren verwendet werden. Die Basen umfassen z. B. Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Kalium-tcrLbutoxid, Natriumhydrid u. dgl. Die Menge der zu verwendenden Base beträgt vorzugsweise 0,5 bis 5 Mol je Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel V oder 50 eines Salzes davon. Die Reaktion wird gewöhnlich bei 20 bis 160°C, vorzugsweise bei 100 bis 150°C, und gewöhnlich während 5 min bis 30 h, vorzugsweise 5 min bis 1 h, durchgeführt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R^ eine Carboxyl-Schutzgruppe darstelli. oder ein Salz davon, kann, wenn gewünscht, in die entsprechende freie Carbonsäurc durch Hydrolysieren in Gegenwart von für Hydrolyse gebräuchlicher Säure oder Alkali, gewöhnlich bei 0 bis 100°C, vorzugsweise bei 20 bis 100°C, 55 während 5 min bis 50 h, vorzugsweise 5 min bis 4 h, übergeführt werden. Weiters kann die Verbindung der allgemeinen Formel II oder ein Salz davon, wenn gewünscht, in ein Salz oder einen Ester der betreffenden Verbindung mittels einer an sich bekannten salzbildendcn Reaktion oder Veresterung übergeführt werden. Wenn die Verbindung der allgemeinen Formel I, II oder V oder ein Salz davon eine aktive Gruppe (z. B. Hydroxylgruppe. Aminogruppe od. dgl.) in anderen Stellungen als den Reaktionsorten aufweist, ist es möglich, 60 die aktive Gruppe vorher nach einer gebräuchlichen Methode zu schützen und die Schutzgruppe nach Beendigung -5-
Nr. 389698 der Reaktion zu entfernen.
Die so erhaltene Verbindung kann gebräuchlichen Isolierungs- und Reinigungsprozessen wie Säulenchromatogiaphie, Rekristallisation, Extraktion u. dgl unterzogen werden.
Antibakterielle Wirksamkeiten und akute Toxizitäten werden mit Bezug auf typische Verbindungen hergestellt, gemäß der Erfindung, veranschaulicht 1. Antibakterielle Wirksamkeit Testmethode
Gemäß der Standardmethode der Japan Society of Chemotherapy [CHEMOTHERAPY, 22 (1), 76-79 (1981)], wurde eine durch Züchten in Herzinfusions-Briihe (erzeugt von Eiken Kagaku) bei 37°C während 20 h erhaltene Bakterienlösung auf ein einen Wirkstoff enthaltendes Herzinfusions-Agar aufgeimpft und bei 37°C 20 h lang kultiviert, wonach das Wachstum der Bakterien beobachtet wurde, um die Mindestkonzentration, bei der das Bakterienwachstum gehemmt wurde, als MIC (pg/ml) zu bestimmen. Die Menge der geimpften Bakterien betrug 10^ Zellen/Platte (10^ Zellen/ml). Die MIC-Werte der folgenden Testverbindungen sind in Tabelle 1 angegeben. Die in Tabelle 1 verwendeten Symbole haben folgende Bedeutungen: * 1: Penicillinase erzeugende Bakterien, *2: Cephalosporinase erzeugende Bakterien, *3: Beimpfung: 10** Zellen/ml,
Me: Methylgruppe,
Et: Äthylguppe, η-Ρκ n-Propylgruppe, i-Pr. Isolpropylgruppe -6- W Ln
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Tabelle 1 (Forlsct/.ung)
Nr. 389698 2. Akute Toxizität
Die LD^Q-Werte, die durch intravenöse Verabreichung der oben genannten Testverbindungen No. 5,6 und 12 an Mäuse (ICR-Stammm, männlich, Körpergewicht 18-24 g) erhalten wurden, betrugen 200 mg/kg oder mehr.
Wenn die erfindungsgemäß erhaltene Verbindung als Droge oder Heilmittel verwendet wird, wird sie in 5 geeigneter Weise mit Trägem, die für gebräuchliche pharmazeutische Präparate verwendet werden, kombiniert und wird zu Tabletten, Kapseln, Pulver, Sirup, Granulaten, Suppositorien, Salben, Injektionsmitteln u. dgl. in gebräuchlicher Weise verarbeitet. Verarbreichungswege, Dosierung und Anzahl der Verabreichungen können je nach den Symptomen der Patienten entsprechend variiert werden; das Mittel kann gewöhnlich oral oder parenteral (z. B. durch Injektion, Tropfinfusion, rektale Verabreichung) einem Erwachsenen in einer Menge von 0,1 bis 100 10 mg/kg/Tag in einer oder mehreren Dosen gegeben werden. Die Erfindung wird nachfolgend an Hand von Bezugsbeispielen, Beispielen und Präparatebeispielen erläutert. Die in den Bezugsbeispielen und Beispielen verwendeten Symbole haben die folgenden Bedeutungen:
Me: Methylgruppe, Et: Äthylgruppe, 15 n-Ρπ N-Propylgruppe, i-Pr: Isopropylgruppe,
Ac: Acetylgruppe, : Allylgruppe, —Athylengruppe.
Bezugsbeispiel 1 20 In 210 ml Chloroform wurden 21 g 2,6-Dichlor-5-fluomicotinsäure gelöst, und der Lösung wurden 23,8 g Thionylchlorid und 0,1 g NN-Dimethylformamid zugesetzt Das resultierende Gemisch wurde bei 70°C 2 h zugesetzt. Das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid wurden durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in 21 ml Tetrahydrofuran gelöst. In 110 ml Tetrahydrofuran wurden 25,1 g Diäthyläthoxymagnesiummalonat gelöst und die Lösung wurde auf -40 bis -30°C 25 abgekühlt. In diese Lösung wurde die vorher bereitete Tetrahydrofuranlösung von 2,6-Dichlor-5-fluomicotinoylchlorid bei derselben Temperatur im Verlauf von 30 min eingetropft Diese gemischte Lösung wurde bei derselben Temperatur 1 h gerührt wonach die Temperatur der Lösung allmählich auf Raumtemperatur erhöht wurde. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand wurde mit 200 ml Chloroform und 100 ml Wasser versetzt Der pH wurde mit 6 N Chlorwasserstoffsäure auf 1 30 eingestellt Die organische Schicht wurde abgetrennt nacheinander mit 50 ml Wasser, 50 ml 5 %-iger wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 50 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wonach das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert wurde.
Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (WAKO SILICA GEL C-200, Eluens: Toluol) gereinigt 35 Man erhielt 23,5 g ÄthyI-(2,6-dichlor-5-fluomicotinoyl)acetat E: 64-65°C. IR (KBr) cm-1: Nyc=0 1650,1630,1620 NMR (CDCI3) Delta Werte: 1,25 (1»29H, t J=7Hz), 1,33 (1,71H, L J=7Hz), 4,07 (1,14H, s), 4,28 (2H, q, J=7Hz), 5,82 (0.43H, s), 7,80 40 (1H, d, J=7Hz), 12,62 (0.43H, s).
Bgzugsteispigl 2 ln 40 ml Benzol wurden 8,8 g Äthyl-(2,6-Dichlor-5-fiuomicotinoyl)acetat gelöst und 4,5 g N.N-Dimethylformamidodimethylacetal wurden zugesetzt wonach das resultierende Gemisch bei 70°C 1,5 h reagieren 45 " gelassen wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit 4,1 g 2,4-Difluoranilin versetzt und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4 h reagieren gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (WAKO SILICA GEL C-200, Eluens: Chloroform) gereinigt. Man erhielt 9,0 g Äthyl-2-(2,6-dichlor-5-fiuor-nicotinoyl)-3-(2,4-difluorphenylamino)acrylat E: 138-139°C. 50 IR (KBr) cm*1: Ny^ 1690 NMR (CDCI3) Delta Werte: 1,08 (3H, t J=7Hz), 4,10 (2H, q, J=7Hz), 6,77 - 7,40 (4H, m), 8,50 (1H, d, J=13Hz), 12,70 (1H, d, J=13Hz). 55
In ähnlicher Weise wurden die in Tabelle 2 angeführten Verbindungen erhalten. -10- 60
Nr. 389698
20 Verbindung Physikal. Kennwerte R2 F. (°C) IR (KBr) cm'l: Ny^_Q 25 87-89 1690 30 (o) 110-114 1710,1680 35 V F 40 (qX 92-93 1710,1680 45 \ (oTF 135-137 1720 (sh). 1690 50 55 78-80 1690 r F -11- 60
Nr. 389698
Tabelle 2 (Forts.! ölig 1705,1680 (sh) * 154-155 1720 (sh), 1685 [Ol 100-101 1700 (sh), 1685 N^f F - 123-125 1710,1680 CI - $ 145-146 1705,1680 Br (o) 147-149 1685 Me Φ ölig 1695 * OMe W 119-121 1700 -12-
Nr. 389698
Tabelle 2 (Forts.’) CN ölig 1700 * (°) NHAc 183-186 1685,1670 (O) 6f3 136-138 1705, 1680 (ofKe F 114-116 1680 ίοΓ0Μδ F 137.5-139 1725 (sh), 1680 OMe 92-95 1705 (or°Me Me 125-126 1700 (sh), 1660 • C°rMe OMe _ 91-92 1705, 1690
Bemerkung: * Die Rcinsubstanz wurde anstelle der KBr-Mcthodc angewendeL -13-
Nr. 389698
Bezugsbeispiel 3
In 90 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 9,0 g Äthyl-2-(2,6-dichlor-5-fluomicotinoyl)-3-(2,4-difluorphenylamino)acrylat gelöst, und 3,6 g Natriumhydrogencarbonat wurden der Lösung zugesetzt, wonach das 5 resultierende Gemisch bei 120°C 20 min reagieren gelassen wurde. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde in SO ml Chloroform gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit 30 ml Wasser und 30 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestillien, und die erhaltene kristalline Substanz wurde mit 30 ml Diäthyläther gewaschen. Man erhielt 7,0 g Äthyl-7-chlor-6-10 fluor-l-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat, F.: 220-22°C. IR (KBr) cm'1: Nyc=Q 1730,1690 NMR (CDCI3) Delta Werte: 1,36 (3H, t, J=7Hz), 4,30 (2H, q, J= 7Hz), 6,80-7,60 (3H, m), 8,27 (1H, d, J=7Hz), 8,42 (1H, s). 15 In ähnlicher Weise wurden die in Tabelle 3 angegebenen Verbindungen erhalten.
20 25
Verbindung Physikal. Kennwerte R2 F. (°C) IR (KBr) cm*1: Nyc=0 222-224 1730, 1685 fq) y 231-232 1730. 1705 F y 239-241 1685 -14-
Nr. 389698
Tabelle 3 (Forts.) (Oj' 205-246 1720,1680 i F F 244-246 1720, 1680 ikfr 207-209.5 1730,1690 F w 210-214 1735 (sh), 1705 & 207-208 1730,1680 F Φ 181-186 1730,1685 CI (oj 204-205 1730,1685 Br -15-
Nr. 389698 Tabelle 3 (Torts .1
Φ 216-218 1735,1695 Me Φ 196-198 1735,1685 GMu 1 ,0Me <°r 156-160 1730,1690 Φ 231-236 1730, 1685 CN Φ 270-273 1730,1690 NHAc Φ 199-201 1730,1680 CF3 Ψ 199-202 1735, 1685 F lx)Me ψ 208-211 1730,1695 F -16- 5
Nr. 389698
Tabelle 3 (Forts.)
Beispiel 1 (1) In 35 ml Chloroform wurden 3,5 g Äthyl-7-chlor-fluor-l-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat gelöst, und die Lösung wurde mit 1,5 g N-Acetylpiperazin und 1,6 g Triäthylamin 35 versetzt, wonach das resultierende Gemisch bei 60°C 1 h reagieren gelassen wurde. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestillicrt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographic [WAKO SILICA GEL C-200, Eluens:Chloroform:Äthanol = 30 : 1 (nach Volumen)] gereinigt. Man erhielt 3,5 g Äthyl-7-(4-acetyl-l-piperazinyI)-6-fluor-l-(2,4-dilluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat, F.: 207-209°C. 40 IR (KBr) cm*1: Nyc=0 1730,1695 NMR (CDC13) Delta Werte: 1,38 (3H, t, J=7Hz)’ 2,05(3H, s), 3,53 (8H, bs), 430 (2H, q. J=7Hz), 6,80-7,75 (3H, m). 8,00 (1H, d. J=13Hz),830(lH,s). 45 '
In ähnlicher Weise wurden die in Tabelle 4 angegebenen Verbindungen erhalten. 50 55 -17- 60
Nr. 389698
Tabelle 4 5
10 15 20 Verbindung Physikal. Kennwerte R2 R3b F. (°C) IR (KBr) cm*1: Nyc=0 25 (o) > n 0 1 216-218 1730,1690 (sh) 30 Λ AC 35 1 / v MeN-^_N- 155-156 1730,1690 40 n MeN^_^N- 217-218 1730,1695 45 - 50 « Me, )—' HN N- 144-146 1730,1690 55 •1 Me —\ MH W- \_, 143 1730 Mfe -18- 60
Nr. 389698
Tabelle 4 OFnrts.l tf Me \_ HN N- \ \ Mg 198-202 1725,1690 [ ir ho-^V 220-222 1730,1695 · Λ / \ AcN^_Ji- 253-255 1730, 1690 tl 0 1 203-205 1730, 1700 & F / \ Acw^_μ- 211-213 1735 1 t* • io; 1* 206 • 1725,1690 » s * / 1 2 MeN^_jn- 193-194 1730, 1700 " /~\ AcN N- \_/ 244-246 1725,1690 -19-
Nr. 389698
Tabelle 4 (Forts.) Ψ r AC 1 /"^ Μβ»Κ μ- 186-187 1725,1690 (sh) toi' F v HN^_U- 155-157 1720,1685 »» ΜΥλ Mel^_ 153-154 1730,1700 n _^ Me / \ Mel^_^1- 153-155 1730, 1695 *1 166-168 1730 (sh), 1690 n Me /*“< Et02CN M- 0 202-204 1730, 1690 Ar' F / \ Acf^_ 230-231 1725 (sh). 1695 *» 193-194 1720 (sh). 1680,1675 -20-
Nr. 389698
Tabelle 4 (Forts.-) Λ 1 Ci Met/ 'n-\_/ 207 1725,1695 Φ Cl AcN ^ 254 1730, 1690 Φ /”\ MeN_JZ- 208 1730, 1690 Br tl r\ AcN^~ 246-247 1730, 1690 Φ / \ Me!^_ 167-169 1730. 1695 Me · ΓΛ AcWi_ 206-207.5 1730, 1690 φ 1 0 163-165 1735, 1700 OMo n Mei^_*} _ 174-176 1730,1690 -21 -
Nr. 389698
Tabelle 4 (Forts Λ tf Eti^ 180-181 1735, 1695 Φ n-Prt/ ^N- W 171-172.5 1730,1685 oMe n , / v l-Prt^ JH- 208.5-210 1730,1690 lf / \ • HCKV^N^_^N- 200-202 1730,1690 « /"λ 162-163 1725, 1690 n r~\ AC^N- 197-199 1735,1690 OM© MeN_/N- 136-138 1725, 1685 Φ CH /~\ Ac^_ 270-272 1730, 1690 -22-
Nr. 389698
Tabelle 4 (Forts.) Φ NHAc - 245-249 1730,1695 Φ CF 3 AeO- 249-252 1730,1695 F fl 263-264 1730 ' 1 OMe φτ F / \ Met^ \\ - 166-169 1730, 1685 ft Act/ \n- W 222.5-223.5 1730,1690 ΟΜύ M efcl N " \_/ 165-168 1730.1685 - Acri^yj- 215-219 1730, 1695 φτ0” Me 170-171 1725,1690 -23-
Nr. 389698
Tabelle 4 (Horts.) > n c J*. 1 io) UMc 169-172 1725,1690 6 N-f 199-202 1725,1685 OMe tt 174-175 1730,1695 Φ tt amorph 1725,1690 NHAc Φ-,' owe tt 186-189 1725,1690 tQX. i ne OMe ft 166-168 1730, 1695 (2) ln 25 ml 6 N Chlorwasscrstoffsäurc wurden 2,5 g Äthyl-7-(4-acctyl-l-piperazinyl)-6-fluor-1 -(2.4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat gelöst, und die resultierende Lösung wurde unter Rückfluß 2 h erhitzL Dann wurde das Reaktionsgcmisch auf Raumtemperatur abgckühlt, und sein pH wurde mit 1 N wässeriger Natriumhydroxidlösung auf 12 und dann mit Essigsäure auf 6.5 eingestellt. Die dabet ausgcschicdcncn Kristalle wurden abfiltricn, mit 30 ml Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man erhielt 1.8 g 6-Huor-l-(2,4-difiuorphcnyl)-l,4-dihydn>-4-oxo-7-(l-pipcrazinyl)-1.8-naphth>Tidin-3-carbonsäurc. NMR (TFA-dj) Delta Werte: 3,30-4,50 (8H, m), 7,00-7,85 (3H, m), 8,33 (1H, d, J=13Hz), 9,21 (1H, s).
In ähnlicher Weise wurden die in Tabelle 5 angegebenen Verbindungen erhalten. -24-
Nr. 389698
Tabelle 5 0
COOH
Verbindung Physikal. Kennwerte R2 R3b F. (°C) IR (KBr) cm"1: Ny^_g 0 /"Λ HN^_^N- 252.5-254.5 1730 Φ F MeHN-^ >280 * 1720 (sh) fl Hl^ 279-280 1725 (sh) fsk- tf 234-236 1720 n 222-224 1725 -25-
Nr. 389698
Tabelle 5 (Forts.) F n >280 1720 ¥ F f~\ MeNH^_Jt)- 254-258 1725 ir' F 205-207 1730 If 225-227 1725 Φ CI *1 >280 1725 Φ Ör H 273-277 1720 1 S V Me - 245-246 1725 -26-
Nr. 389698
Tabelle 5 fForts.l
Φ tl >280 1725 Φ II >280 1730, 1710 1 KH2 (0). / \ _ji- 232-236 1725,1710,1690 NHAC Φ CF3 / \ ws_f- >280 1725 Ψ n 230-232 1730 F
Bemerkung: * Die Nujol-Mclhodc wurde anstelle der KBr-Methode angewendet.
Beispiel 2 (1) In 5 ml Chloroform wurden 0,50 g ÄthyI-7-chlor-6-fluor-1 -(2,4-difluorphcnyI)-1,4-dihydro^-oxo-1.8-naphthyridin-3-carboxylat gelöst, und die Lösung wurde mit 0,20 g 3-AcctylaminopynOlidin und 0.15 g Triäthylamin versetzt, wonach das resultierende Gemisch bei 60°C 1 h reagieren gelassen wurde. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestillicrt, und der Rückstand wurde durch Säulcnchromatographic (WAKO SILICA GEL C-200, Eluens:Chloroform:Älhanol = 30:1 (nach Volumen)) gereinigt. Man erhielt 0,5 g Äthy 1-7-(3-acctylamino-1 -pyrrolidinyI)-6-fluor-1 -(2,4-dinuorphcnyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin3-carboxylat, F.: 233-235°C. -27- 10 Nr. 389698 K (KBr) cm’1: Nyc=0 1725,1700 NMR (CDC13) Delta Werte: 1,32 (3H, t, J=7Hz), 1,77-2,27 (m) ) (5H), 15 2,08 (s) 3,12-3,74 (4H, m), 4,02-4,74 (m) 4,29 (q, J=7Hz) 6,75-7,60 (4H, m), 7,93 (1H, d, J=8Hz), 8,24 (1H, s). In ähnlicher Weise wurden die in Tabelle 6 angegebenen Verbindungen erhalten.Jsbsllg-6 } (3H), 20 25
30 Verbindung Physikal. Kennwerte 35 R2 R3b F. (°C) IR (KBr) ern*^: Ny^_Q Φ HO 40 _^N- 231-233 1730,1700 F 45 Me2N « Ln- 156 1730,1690 50 55 - AcHN \ 3- 203-205 1725, 1690 -28- 60 5
Nr. 389698 Tabelle 6 fFortO 10 15 20 25 30 35 40 45 «1 MeN Ae —\ L>- 201-202 1725,1695 ¥ ~ F Μθ2Ν 3- 165 1730,1690 It MeN lN Ae 3- 196-197 1730, 1695 ¥ F AeHN ^_ 3-. 241-244 1725,1700 Φ OMe 0- 153-155 1735 M HOv 3- 185-187 1730,1690 (2) In 2,5 ml 6 N Chlorwasscrstoffsäurc wurden 0,25 g Älhyl-7-(3-acctylamino-l-pynOlidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-l,4*dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat gelöst, und die Lösung wurde unter Rückfluß 2 h 50 erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgckühlt. und sein pH wurde mit wässeriger 1N Natriumhydroxidlösung auf 12 und dann mit Essigsäure eingestellt. Die so ausgcschicdcncn Kristalle wurden abfütricri, mit 2 ml Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man erhielt 0,18 g 7-(3-Amino-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-1 -(2,4-difluorphcny I)-1,4-dihydro-4-oxo· 1,8-naphthyridin-3*carbonsäure. 55 NMR (TFA-dj) Delta Werte: 2,25-2,85 (2H, m), 337-4,69 (5H, m), 6,93-7,81 (3H. m), 8,22 (1H, d. J=llHz), 9,16 (1H, s)
In ähnlicher Weise wurden die in Tabelle 7 angegebenen Verbindungen erhalten. -29- 60
Nr. 389698
Tabelle 7 0 R 1 R2 COOH / Verbindung Physikal. Kennwerte R2 R3b F. (°C) IR (KBr) cm'1: Nyc=0 Φ F h2n N- 260-263 1720 n MeHN N- 259-261 1720 (sh) X 1 F n 275-278 1720 (sh) A,- X F HjS 4- \ N- 278-280 1720
Bsiscisli (1) In 15 ml 6 N Chlorwasscrstoffsäure wurden 0,50 g Äthyl-7-chlor-6-fluor-l-(2,4-difluorphcny 1)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylai suspendiert, und die Suspension wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Rcaktionsgemisch mit 50 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 100 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfai getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und die so erhaltene kristalline Substanz wurde mit 15 ml Diäthyläther gewaschen. Man erhielt 0,40 g 7-Chlor-6-fluor-1 -(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1.8-naphihyridin-3-carbonsäure, F.: 244-248°C. -30-
Nr. 389698 IR (IBr) cm'*: Ny^_Q 1720 NMR (dg-DMSO) Delta Werte: 7,26-8,56 (3H, m), 8,86 (1H, d, J=7Hz), 9,18 (1H, s). (2) In 3 ml Dimethylsulfoxid wurden 0,30 g 7-Chlor-6-f]uor-l-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydn>-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure suspendiert, und dann wurden 0,25 g N-Methylpiperazin der Suspension zugesetzt, wonach die Suspension bei 60°C 30 min reagieren gelassen wurde. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde mit 30 ml Wasser versetzt Der pH des erhaltenen Gemisches wurde mit 10%-iger wässeriger Natriumhydroxidlösung auf 12 und dann mit Essigsäure auf 7 eingestellt. Die ausgeschiedene kristalline Sbustanz wurde abfiltriert und mit 5 ml Wasser gewaschen. Man erhielt 0,24 g 6-Fluor-l-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,8-haphthyridin-3-carbonsäure, F.: 208-209°C. IR (KBr) cm’1 Nyc=01730 NMR (TFA-dj) Delta Werte: 3,30 (3H, s), 3,45-5,25 (8H, m), 7,12 - 8,10 (3H, m), 8,49 (1H, d, J=13Hz), 9,38 (1H, s).
Beispiel 4
In 5 ml 47 %iger Bromwasserstoffsäure wurden 2,0 g ÄthyI-6-fluor-l,4-dihydro-l-(4-methoxy-2-methylphenyl)-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat gelöst und die Lösung wurde bei 120 bis 125°C 2 h reagieren gelassen. Der pH des Reaktionsgemisches wurde mit 10%-iger wässeriger Natriumhydroxidlösung auf 13 und dann mit Essigsäure auf 6,5 eingestellt. Die so ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und mit 10 ml Wasser gewaschen. Man erhielt 1,8 g 6-Fluor-l,4-dihydro-l-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure, F.: > 280°C IR (KBr) cm'1: Nyc=0 1725,1700 (sh) NMR (TFA-dj) Delta Werte: 2,08 (3H, s), 3,12 (3H, s), 2,88-5,12 (8H, m), 6,93 - 7,62 (3H, m), 9.25 (1H, s), 9,43 (1H, d, J=13Hz). ln ähnlicher Weise wurden die in Tabelle 8 angegebenen Verbindungen erhalten.
Tabelle B
O
COOH
Verbindung Physikal. Kennwerte R2 R3b F. (eC) IR (KBr) cm'1 :Nyc=0 Φ OH C- 143-146 1725,1710 -31-
Nr. 389698
Tabelle 8 (Forts.> II /~λ KN N- >280 1710 II Mel/ N- >280 1710 II Et/ V >280 1730 ft /-\ n-PrN^_N- >280 1725 n i-PrN_V >280 1715 H r~\ HO"'— 200-205 1720. 1705 - //y,/ N- . >280 1725 -32-
Nr. 389698
Tabelle 8 (Torts.) 1 OH Ntet/ ^N- 245-250 (Zers.) 1725,1700 (sh) , OH >280 1725,1690 tor“ F Hl/ 220-224 1725, 1710 - Met/ N- >280 1730,1710 (sh) 1¾ > · F OH fl >280 1730 tt h/ V \_/ >255 1725 '¥ OH Mel/ ^S- 251-252 1720 -33-
Nr. 389698
Tabelle 8 (Fons.)
Beispiel 5 30 In 10 ml 47%-iger Bromwasserstoffsäure wurden 0,40 g Äthyl-6-fluor-l,4-dihydro-l-(4-methoxyphenyl)-7-pyrrolidinyl)-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat gelöst und die Lösung wurde bei 120 bis 125°C 2 h reagieren gelassen. Der pH des Reaktionsgemisches wurde mit 10%-iger wässeriger Natriumhydroxidlösung auf 13, dann mit Essigsäure auf 6,5 eingestellt. Die so ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und mit 4 ml Wasser gewaschen. Man erhielt 0,30 g 6-Fluor-l,4-dihydro-l-(4-hydroxyphenyl)-7-(l-pyrrolidinyl)-4-oxo-l,8-35 naphthyridin-3-carbonsäure, F.: 263-265°C. IR (KBr) cm'1: NyCss01724,1705 NMR (TFA-dj) Delta Werte: 40 1,54-2,40 (4H, m), 3,14-4,14 (4H, m), 6,95-7,69 (4H, m), 8,09 (1H, d, J=12Hz), 9,14 (1H, s).
In ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung erhalten: " 6-Fluor-l ,4-dihydro-l-(4-hydroxyphenyl)-7-{3-hydroxy-l -pyrTolidinyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäurc 45 F.: 180 - 183°C. IR (KBr) cm*1: Nyc=0 1725,1705
Beispiel 6 0,1 g Äthyl-7-(4-acetyl-l-piperazinyl)-6-nuor-l-(4-fluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-50 carboxylat wurde mit 2 ml 1 N wässeriger Natriumhydroxidlösung und 2 ml Äthanol versetzt, und die Lösung wurde bei 40° bis 50°C 10 min reagieren gelassen. Anschließend wurde dem Reaktionsgemisch Essigsäure zugesetzt, um den pH auf 6,5 einzustellen. Dann wurde das Gemisch zweimal mit je 5 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden nacheinander mit 5 ml Wasser und 5 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel 55 wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und die so erhaltene kristalline Substanz wurde mit 2 ml Diäthyläther gewaschen. Man erhielt 0,08 g 7-(4-Acetyl-l-piperazinyl)-6-fluor-l-(4-fluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure, F.: > 280°C. -34-
Nr. 389698 IR (KBr) cm'1: Nyc=01730 NMR (dg-DMSO) Delta Werte: 2,05 (3H, s), 3,57 (8H, bs), 7,13-7,80 (4H, m), 8,13 (1H, d, J=13Hz), 8,70 (1H, s). 5
In ähnlicher Weise wurden die in Tabelle 9 angegebenen Verbindungen erhalten.
25 Verbindung Physikal. Kennwerte R2 R3b F. (°C) IR (KBr) cm'1: Nyc=0 30 /-\ MeN N- 277-280 1720 35 n 282-290 1725,1700 (sh) 40 F 45 Me ^—\ 268-270 1725 HN N- 50 Me / \ 55 M HN N- )-'' Me 283-285 1720 -35-
Nr. 389698
Tabelle 9 (Forts.1) »t Me ^_ HN N- 'v <\ Me 267-270 1730 ΓοΊ V" F HO7'^ X N- 138-139 1690 tf /“λ 0 N- >280 1730,1700 (sh) F MeN N- >280 1720 r Me \_^ _x- >280 1720 « Me. MeN »- • / 210-211 1735 •t •HcN N- 225-226 1720 -36-
Nr. 389698
In ähnlicher Weise wurden die in Tabelle 10 angegebenen Verbindungen erhalten.
Verbindung Physikal. Kennwerte R2 R3b F. (°C) IR (KBr) cm'1: Ny^_o •t§) ' 1 F Μ*2Νχ , Ν' 264-265 1725 1 Γ M 227 1725
Beispiels 40 ln 2,5 ml konz. Chlorwasserstoffsäure wurden 0,25 g 6-Fluor-l,4-dihydro-l-(4-hydroxy-2*methylphenyI)-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure gelöst, und die Lösung wurde mit 20 ml Äthanol versetzt, Ν wonach das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur 15 min gerührt wurde. Die so ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und mit 5 ml Äthanol gewaschen. Man erhielt 0,2 g Hydrochloridsalz der 6-Fluor-l,4-dihydro-l-{4-hydroxy-2*methylphenyl)-4-oxo-7-piperazinyl)-l,8-naphthyrid!n-3-carbonsäure, F.: > 280°C. 45 IR (KBr) cm'1: Nyc=0 1725 (sh). 1705
In ähnlicher Weise wurden die in Tabelle 11 angegebenen Verbindungen erhalten. 50 55
Nr. 389698
Tabelle 9 (Forts.’) n /—^ 219-220 1730 (S r Ci wtw ja- 283-284 1730,1700 (sh) Φ fcr. Me/ H-\_/ 277-280 1730,1700 (sh) & 1 H 271-274 · 1725 Mfr Φ ff 250-252 1725 OMe
Beispiel 7 0,10 g ÄthyI-6-nuor-l-(4-nuorphenyI)-l,4-dihydro-7-(3-hydroxy-l-pyrroIidinyI)-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-45 carboxylat wurde mit 2 ml 1 N wässeriger Natriumhydroxidlösung und 2 ml Äthanol versetzt und das resultierende Gemisch wurde bei 40 bis 50°C 10 min reagieren gelassen. Anschließend wurde dem Rcakiionsgemisch Essigsäure zugesetzt um den pH auf 6.5 cinzustcllen. Dann wurde das Gemisch zweimal mu je 5 ml Chloroform extrahiert Die vereinigten Extrakte wurden nacheinander mit 5 ml Wasser und 5 ml wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magncsiumsulfat getrocknet. Das 50 Lösungsmiuci wurde unter vermindertem Druck abdcsiillicrt und die so erhaltene kristalline Substanz wurde mit 2 ml Diäthyläther gewaschen. Man erhielt 0,08 g 6-Fluor*l-(4-fluorphenyl)-l,4-dihydro-7-(3-hydroxy-l-pyrrolidinylH-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäurc, F.: > 280°C. 55 IR (KBr) cm*1: Ny^ 1730 NMR (dg-DMSO) Delta Werte: 1.92-2,52 (2H, m). 3,22-5.00 (5H. m), 6,97-7,60 (4H, m), 8,01 (1H, d. J=11Hz), 9,00 (1H, s). -37- 5 10
Nr. 389698
Tabelle!!
15 Verbindung Physikal. Kennwerte 20 R2 R3b F. (°C) IR (KBr) cm'1: Nyc=0 25 Φ Me/ N- 283 1730 F 30 HN/ ^J- 275-278 1720 F N-' 35 40 r toj Sy/-' 1 F n 249-252 (Zers.) 1730 45 ή) >280 1710 OH 50 tl /“Λ MeN_^N- 280-282 1730 55 -39-
Nr. 389698
Tabelle 11 (Forts.')
Psfcpfelg
In 20 ml konz. Chlorwasserstoffsäure wurden 2,0 g 7-(3-Amino-l-pyrT0lidinyI)-6-fluor-l-(2,4-difluoiphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure gelöst, dann wurde die Lösung bei Raumtemperatur mit 200 ml Äthanol versetzt und 15 min gerührt. Die so ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und mit 40 ml Äthanol gewaschen. Man erhielt 1,4 g Hydrochloridsalz der 7-(3-Amino-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, F.: 247-250°C (Zers.). IR (KBr) cm*1: Nyc=0 1730
Beispiel IQ 03 g Äthyl-7-(4-äthoxycarbonyl-2-methyl-1 -piperazinyl)-6-fluor-1 -(2,4-difluorphenyl)-l ,4-dihydio-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat wurden mit 5 ml IN wässeriger Natriumhydroxidlösung und 5 ml Äthanol versetzt, und das resultierende Gemisch wurde bei 90°C 2 h reagieren gelassen. Dann wurde dem Reaktionsgemisch "Essigsäure zugesetzl, um den pH auf 6,5 einzustellen. Die so ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 0,2 g 6-Fluor-l-(2,4-difluorphcnyl)-l,4-dihydro-7-(2-mcthyl-l-piperazinyI)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, F.: 230-239°C. IR (KBr) cm*1: NyCs01730 NMR (TFA-d,) Delta Werte: 130 (3H, s). 330-5,15 (7H. m). 7,00-7,90 (3H. m), 835 (1H, d, J=13Hz), 930 (1H. s)
PfciscigJ.il
In 20 ml Äthanol wurde 1,0 g Dihydrochloridsalz von 3-Aminopyrrolidin suspendiert, und die Suspension wurde mit 2,06 g Triäthylamin versetzt, um eine Lösung zu bilden. Dann wurden der Lösung 2,0 g Äthyl-7-chlor-6-fluor-l-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylatbci 30°C im Verlauf von 15 min zugesetzt und das resultierende Gemisch wurde bei derselben Temperatur 3 h reagieren gelassen. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit 30 ml Wasser versetzt und die so ausgeschiedenen Kristalle wurden abflltriert und mit 4 ml Wasser gewaschen. Die so erhaltene kristalline Substanz wurde in 13 ml -40-
Nr. 389698 6 Ν Chlorwasserstoffsäure suspendiert, und die Suspension wurde unter Rückfluß 2 h erhitzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, und die so ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und zweimal mit je 2 ml Wasser gewaschen. Man erhielt 1,97 g Hydrochloridsalz der 7-(3-Amino-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-l-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro4-oxo- l,8-naphthyridin-3-carbonsäure. IR (KBr) cm'1: Ny^ 1730
Beispiel,^
In 75 ml Äthanol und 75 ml Wasser wurden 10,0 g 7-(3-Amino-l-pyirolidinyl)-6-fluor-l-(2,4-difluoiphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure suspendiert. Die Suspension wurde mit 5,2 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat bei 40°C versetzt, und das resultierende Gemisch wurde bei derselben Temperatur 30 min gerührt Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf 15°C abgekühlt und die so ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und mit einem gemischten Lösungsmittel von 5 ml Äthanol und 5 ml Wasser gewaschen. Man erhielt 12,8 g p-Tohiolsulfonsäure-monohydratsalz der 7-(3-Amino-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-l-(2,4-difluoiphenyl)-1,4-dihydroU-oxo-l ,8-naphthyridm-3-caibonssäure, F.: 258-260°C. IR(KBr) cm'1: Nyc=01735 NMR (DMSO-dg) Delta Werte: 1,82-2,42 (m) 3,12-4,30 (5H, m), }(5H), 2,27 (s) 6,92-8,17 (8H, m), 8,79 (1H, s).
In ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung erhalten:
Oxalsäuresalz der 7-(3-Amino-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-1 -(2,4-<üfluorphenyl)-l ,4-dihydro-4-oxo-l ,8-naphthyridin- 3-carbonsäure, F.: (°Q: 250-253 IR(KBr)cm*1:Nyc_o1730
Beispiel 13
Die Lösung von 1,6 g Methansulfonsäure und 25 ml Essigsäure wurde mit 5,00 g 7-(3-Amino-l-pyriOlidinyl)-6-fluor-l-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydix>4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure versetzt wonach die resultierende Suspension bei Raumtemperatur gerührt wurde, um eine Lösung zu bilden. Der Lösung wurden 100 ml Äthanol bei 40 bis 45eC im Verlauf von 30 min zugesetzt Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und 30 min gerührt Die so ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und dreimal mit je 20 ml Äthanol gewaschen. Man erhielt 3,12 g Methansulfonsäuresalz der 7-(3-Amino-l-pynolidinyl)-6-fluor-l-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure, F.: > 300°C. IR (KBr) cm*1: Ny^ 1735
In ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung erhalten: , Schwefelsäuresalz der 7-(3-Amino-l-pyrroIidinyl)-6-fluor-l-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydr0-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure, F.: (°C): 220-230. IR (KBr) cm'1: Ny^ 1735
Präparat 1
Mit 50 g 6-Fluor-l-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure wurden 49 g kristalline Cellulose. 50 g Maisstärke und 1 g Magnesiumstearat vermischt, und das Gemisch wurde zu 1000 flachen Tabletten verpreßt £täcaoL2
Mit 100 g 6-Fluor-l-(2,4-difiuorphenyI)-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure wurden 50 g Maisstärke vermischt und 1000 Kapseln wurden mit dem resultierenden Gemisch gefüllt.
Präparat 3
Mit 50 g 7-(3-Amino-l-pyrrolidinyl)-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure wurden 49 g kristalline Cellulose, 50 g Maisstärke und 1 g Magnesiumstearat vermischt und das Gemisch wurde zu 1000 flachen Tabletten verpreßt. -41-

Claims (13)

  1. Nr. 389698 Präparat 4 Mit 100 g 7-(3-Amino-l-pyriolidinyl)-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro*4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure wurden 50 g Maisstärke vermischt, und 1000 Kapseln wurden mit dem resultierenden Gemisch 5 gefüllt 10 PATENTANSPRÜCHE 15 20 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1,4-Dihydro-4-oxonaphthyridindcrivaien der allgemeinen Formel
    25 30 35 worin R* ein Wasserstoffatom oder eine auf dem Gebiet der 1,4-Dihydro-4-oxonaphthyridin-chemic bekannte Carboxyl-Schutzgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aiylgnippe und R3b eine substituierte oder unsubstituierte 1-Pynolidinyl-, Piperidino, 1-Piperazinyl- .oder Morpholinogruppc bedeutet, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel 40
    45 50 55 worin R3a ein Halogenatom darsicllt und R^ und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R3b-H (ΙΠ) 60 worin R3b obige Bedeutung hau oder einem Salz davon umsctzL -42- Nr. 389698
  2. 2. Verfahren nach Anbruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur von 0° bis 150°C durchgeführt wird.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Ausgangsverbindung eingesetzt wird, in der R2 eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe ist.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß eine Ausgangsverbindung eingesetzt wird, in der R^b eine 1-Pyrrolidinylgruppe ist, welche durch mindestens eine der Gruppen: Amino, Hydroxyl, 10 Alkylamino, Acylamino und N-Acyl-N-alkylamino substituiert sein kann.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß eine Ausgangsverbindung eingesetzt wird, in der eine durch eine Amino· oder Acylaminogruppe substituierte 1-Pyrrolidinylgruppe ist. IS
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine Ausgangsverbindung eingesetzt wird, in der R2 eine durch mindestens ein Halogenatom substituierte Phenylgruppe ist.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß eine Ausgangsverbindung eingesetzt wird, in der R2 4-Fluorphenyl ist. 20
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß eine Ausgangsverbindung eingesetzt wird, in der R2 2,4-Difluoiphenyl ist.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß eine Ausgangsverbindung eingesetzt wird, in 25 der R^b eine l-Piperazinylgruppe ist, welche durch mindestens eine der Gruppen: Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkenyl, Acyl und Alkoxycarbonyl substituiert sein kann.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß eine Ausgangsverbindung eingesetzt wird, in der R^b eine 1 -Piperazinylgruppe ist 30
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß eine Ausgangsverbindung eingesetzt wird, in der R2 eine durch mindestens ein Halogenatom substituierte Phenylgruppe ist
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß eine Ausgangsverbindung eingesetzt wird, in 35 der R2 4-Fluorphenyl ist
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß eine Ausgangsverbindung eingesetzt wird, in der R2 2,4-Difluorphenyl ist -43-
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6172753A (ja) * 1984-09-18 1986-04-14 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリジルケトン誘導体
AU576657B2 (en) * 1985-01-23 1988-09-01 Toyama Chemical Co. Ltd. Naphthyridine and pyridine derivatives
AT392789B (de) * 1985-01-23 1991-06-10 Toyama Chemical Co Ltd Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten
DE3525108A1 (de) * 1985-06-07 1986-12-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester
EP0207420B1 (de) * 1985-06-26 1992-05-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridoncarbonsäurederivate
IE62600B1 (en) * 1987-08-04 1995-02-22 Abbott Lab Naphtyridine antianaerobic compounds
US4962112A (en) * 1987-08-04 1990-10-09 Abbott Laboratories 7-(2-methyl-4-aminopyrrolidinyl)naphthryidine and quinoline compounds
US4859776A (en) * 1988-03-11 1989-08-22 Abbott Laboratories (S)-7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-(ortho, para-difluorophenyl)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and method for its preparation
JP2844079B2 (ja) * 1988-05-23 1999-01-06 塩野義製薬株式会社 ピリドンカルボン酸系抗菌剤
DE3934082A1 (de) * 1989-10-12 1991-04-18 Bayer Ag Chinoloncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als antivirale mittel
CA2100242A1 (en) * 1991-01-14 1992-07-15 Soon K. Moon Quinolone compounds and processes for preparation thereof
FR2692577B1 (fr) * 1992-05-26 1996-02-02 Bouchara Sa Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
KR940014395A (ko) * 1992-12-09 1994-07-18 강박광 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조방법
KR0148277B1 (ko) * 1993-01-18 1998-11-02 채영복 신규한 플루오르퀴놀론계 유도체 및 그의 제조방법
WO1994025464A1 (en) * 1993-04-24 1994-11-10 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
KR950018003A (ko) * 1993-12-09 1995-07-22 스미스클라인 비참 피엘씨 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법
EP0787720B1 (de) * 1994-10-20 2003-07-16 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Pyridoncarboxylat- derivate oder salze davon und antibakterielle zusammensetzungen die diese als aktiven bestandteil enthalten
DK0897919T3 (da) 1996-04-19 2004-09-27 Wakunaga Pharma Co Ltd Nye pyridoncarboxylsyrederivater eller salte deraf samt antibakterielle midler indeholdende disse som den aktive bestanddel
PL332941A1 (en) * 1996-10-30 1999-10-25 Bayer Ag Method of obtaining naphtyridinic compounds and novel intermediate compounds
DE19713506A1 (de) 1997-04-01 1998-10-08 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlor-5-fluornicotinonitril und die chemische Verbindung 3-Cyano-2-hydroxy-5-fluorpyrid-6-on-mononatriumsalz sowie dessen Tautomere
EP1161956A4 (de) 1999-03-17 2005-03-16 Daiichi Seiyaku Co Medikamentenzusammensetzung
DE19926400A1 (de) 1999-06-10 2000-12-14 Bayer Ag Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure und grobteilige und besonders reine 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure
AU6868700A (en) 1999-09-02 2001-04-10 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd Quinolinecarboxylic acid derivative or its salt
EP1313708A1 (de) * 2000-08-29 2003-05-28 Chiron Corporation Antibakterielle chinolin verbindungen zu ihrer verwendung
KR100981351B1 (ko) * 2003-10-29 2010-09-10 주식회사 엘지생명과학 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실산의 제조방법
CN101792443A (zh) * 2010-03-09 2010-08-04 北京欧凯纳斯科技有限公司 氟代喹诺酮衍生物及其制备方法和用途
JOP20190045A1 (ar) 2016-09-14 2019-03-14 Bayer Ag مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها.
CN114369092A (zh) * 2021-12-20 2022-04-19 赤峰万泽药业股份有限公司 甲苯磺酸妥舒沙星及其制备方法
CN116606279A (zh) * 2023-03-13 2023-08-18 广东工业大学 一种氟喹诺酮类化合物及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0009425A1 (de) * 1978-08-25 1980-04-02 Société anonyme dite: LABORATOIRE ROGER BELLON Naphtyridinederivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0049355A1 (de) * 1980-09-03 1982-04-14 Bayer Ag 7-Amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-(naphthyridin oder chinolin)-3-carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
EP0106489A2 (de) * 1982-09-09 1984-04-25 Warner-Lambert Company Bakterizide Mittel

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2125310A1 (en) * 1971-05-21 1972-11-30 Sterling Drug Inc , New York, NY (V St A) 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine 3-carboxylic acids antibac
US4382937A (en) * 1981-02-27 1983-05-10 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Naphthyridine derivatives and their use as anti-bacterials
IL74064A (en) * 1984-01-26 1988-09-30 Abbott Lab 1,7-disubstituted-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing them
NZ210847A (en) * 1984-01-26 1988-02-29 Abbott Lab Naphthyridine and pyridopyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
AU576657B2 (en) * 1985-01-23 1988-09-01 Toyama Chemical Co. Ltd. Naphthyridine and pyridine derivatives
DE3525108A1 (de) * 1985-06-07 1986-12-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0009425A1 (de) * 1978-08-25 1980-04-02 Société anonyme dite: LABORATOIRE ROGER BELLON Naphtyridinederivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0049355A1 (de) * 1980-09-03 1982-04-14 Bayer Ag 7-Amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-(naphthyridin oder chinolin)-3-carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
EP0106489A2 (de) * 1982-09-09 1984-04-25 Warner-Lambert Company Bakterizide Mittel

Also Published As

Publication number Publication date
SE8804586D0 (sv) 1988-12-20
GB2158825A (en) 1985-11-20
ES542584A0 (es) 1986-09-16
PL147392B1 (en) 1989-05-31
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DE3514076A1 (de) 1985-10-31
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ID21142A (id) 1999-04-29
ZA853102B (en) 1986-12-30
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NO162238C (no) 1989-12-06
HU197571B (en) 1989-04-28
DE3514076C2 (de) 1989-03-30
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FR2614620B1 (fr) 1990-03-09
ES8700256A1 (es) 1986-09-16
RO91871A (ro) 1987-07-30
AU612993B2 (en) 1991-07-25
DK185685A (da) 1985-10-27
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KR870001693B1 (ko) 1987-09-24
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FR2563521B1 (fr) 1989-02-03
GB8716897D0 (en) 1987-08-26
ES551538A0 (es) 1987-07-01
CS250684B2 (en) 1987-05-14
IL75021A0 (en) 1985-08-30
AU8180487A (en) 1988-03-24

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