PT95071A

PT95071A - Processo para a preparacao de derivados do acido(quinolin-2-il-metoxi)fenilacetico di-substituido

Info

Publication number: PT95071A
Application number: PT95071A
Authority: PT
Inventors: Klaus Mohrs; Siegfried Raddatz; Romanis Fruchtmann; Christian Kohlsdorfer; Reiner Muller-Peddinghaus; Pia Theisen-Popp
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1989-08-24
Filing date: 1990-08-22
Publication date: 1991-04-18
Also published as: ZA906706B; EP0414078B1; AU6108590A; AU632845B2; IE903072A1; JPH0390063A; US5126354A; DD298921A5; HUT54989A; DE3927931A1; PH27287A; CA2023776A1; ES2054177T3; IL95443A0; DK0414078T3; FI904158A7; IL95443A; HU208960B; HU905304D0; KR910004570A

Description

Ο presente invento diz respeito a derivados do ácido <quinolin-2-il-metoKÍ)fenilacético? processos para a sua preparação e o sua utilização como medicamentos» é conhecido que o ácido 3-Cquinolin~2~il~metoxi)fenil-acética e o ácida 2-C3-Cquinolin-2-il~metaxi> fenil 3prapiónica e os seus ésteres metílico e etílico apresentam uma acção anri-in-flamatória a anti-alérqica <cf= EP-A 181=586)»

Derivados do ácido íquinolin-2-iI—fnetoxiífenilacético di-suhstituídos de fórmula geral <I>

na qual A, B, D, !< e Svi são idênticos ou d: - representam hidrogénio, hidroxilo, haiogênio, trifluoro-metilo, trifluorometoxi ou carboxilo, - representam um alquilo de cadeia linear ou. ramificada com até 1Θ átomos de carbono o qual é opcionalmente substituído por hidroxilo ou halogénio. ου. - representa um alcoxi de cadeia linear ou ramificada alcoxicarbonilo com até 1Θ átomos de carbono, ou - representa ariia com 6 a iô átomos de carbono, o qual ê opcionalmente substituído por halogénio, nitro, ciano ou alquilo de cadeia linear ou ramifiçada ou alcoxi com até 8 átomos de carbono, R* — representa um alquilo de cadeia linear du ramificada com até 10 átomos de carbono o qual é opcionalmente substituído por halogénio ou por cicloalquilo com 3a 8 átomos de carbono, - representa cicloalquilo com 3 at 8 átomos de carbono, o qual é opcionalmente substituída por halogénio ou por alquilo de cadeia linear ou ramificada com até 8 átomos de carbono, R"1" - representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada com até 10 átomos de carbono ou representa arilo com & a 10 átomos de carbono, r- - representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada com até 1© átomos de carbono ou representa arilo com 6 a Iô átomos de carbono e X - representa oxigénio ou enxofre, e seu sais, foram agora descobertos*

Sais f isiologicamente aceitáveis s'ão preferidos no contexto do presente invento* Sais fisiologicamente aceitáveis dos derivados do ácido (quinolin---2~il~metoxi;'fenilacêtico di-subs-tituídos podem ser sais de substâncias de acordo com o presente invento com ácidos minerais, ácidos carboxílicos, ou ácidos

•X

bromidrico, ácido sulfúrici sul fónicos. Sais particularmente sais do ácido clõrídricog ácido ácido fosfórico, ácido metanossulfonico, ácido etanossulfónioo ácido toluenossulfónicD, ácido benzenossulfónoico, ácido t--**. h«t ua~ lenossulfónioco5 ácido acético, ácido propiónico, ácido lár-f·· “ — —co . ou ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maI©ir-0 ácido benzoiccu ais d©

Sais no contexto do presente invento são além do mai= sais de metais monovalentes tais como metais alcalinos e s-,. amónio. Sais de sódio potássio e amónio sao preferidos.

Compostos preferidos da fórmula geral t.l) slo anules em que A, B, D, E, 6, K e M são idfenticos ou diferentes e “ representam hidrogénio, flúor, cloro, triflurorometoxi ou carboxilo, representam alquilo de cadeia linear ou ramificada com até S átomos de carbono, o qual é opcionalmente substituído por hidroKilo, flúor, cloro ou bromo„ - representam alcoxi de cadeia linear ou ramificada ou. alcoxicarbunilo com até S «to,nos de carbono ou representam f-enxio, o qual ^ opcional mente substituído por flúor, cloro, bromo, nitro, cianD DU aiquilQ DU alcDííi ds cadeia linear ou ramificada. Com até 6 átomos de carbono.

R representa alqilo de cad©·; - - - . . , „

F ^ linear ou ramificada com até S , o quai § opcionalmente substituída par brofliD, cicie átomos de carbono flúor, cloro °P5ropilo, ciclobutilo, ciclooen tila, ciclahexila ou ciclohSptllo< Qu

•X •X epresenta ciclopropila„ ciclòburtilb :iclapentila, ciclahexila ou cicloheptilo o qual é opcionalmente substituído por flúor, claro ou alquila de cadeia linear ou ramificada com até ò átomos de carbono, R*~ - representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada com até 8 átomos da carbono ou representa fenilo, R’"‘ - representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada com até 8 átomos de carbono ou representa fenilo e representa OKiqénio ou enxofre. e

SUS 5315»

Compostos particularmente preferidos da fórmula geral (I) são aqueles em que? A, B, D, E, By K e M sSo idênticos ou diferentes e - representam hidrogénio, flúor, cloro ou alquilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada com até 6 átomos de carbono,? R"l - representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com até 6 átomos ds carbono o qual é apcionalmente substituído por flúor, ciclopropiloy ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo ou cicloheptilo 5, ou - representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclahexila ou cicloheptilo o qual è opcionalmente substituído por flúor ou alquilo de cadeia linear ou ramificada com atá 4 átomos de carbono. ; .. v

-X . V R' representa hidrogénio ou reprssentá 1 alquilo de cadeia repre- linear ou ramificada com até 6 átomos de carbono ou senta fenilo* R" . «ji — representa hidrogénio ou representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com até 6 átomos de carbono e representa oxigénio. 0 '30Llto bõXSa

Compostos especialmente preferidos de fórmula geral (I) slo aqueles em que o grupo quinaiilmetoxi no fenilo está na posição 4 relativamente ao radical ácido acético substituído.

Foi também compostos de fórmula encontrado um processo para a preparação geral Cl) de acordo com o invento. de

na qual A, B, U3 Es 8, K, anteriormente referidos5 fórmula geral (II)

** O T ri 5 R ', R“ 5 RJ e X tem os significados caracterisado por ésteres ceto da

A G

(II) na qual A, 8, D, E, G, K ε M tem os significados anteriormente referidos s R - tem o significada an teriormente referida para R“ mas não representa hidrogénio. serem primeiramente reduzidas com compostas Grignard ou. organa-metálicos de fórmula geral (III) e (Illa) R -Y (III) (R ^} ~Y π (IIIa) na qual R-^ ” tem o significado an teriormente referido, n - representa o número 2 ou 3 e Y - representa o radical típico de Brignard Z--W, em que Z representa magnésio, cádmio ou zinco e

Vfr W representa cloro,, bromo ou. iodo? du - representa lítio» sódio? magnésio, aluminio, cinco. cádmio

5U em solventes inertes, sendo os produtos convertidos por quente remoção do grupo ¥, em compostos da. fórmula geral subse· íIa)

A G

na qua..i 12 4 ft, B, D, E, 8? K, M, R , R e R tem o significado dado anterior-men te , e no caso de X representar enxofre, os compostos da fórmula CIa> são feitos reagir com tiois de fórmula geral (IV) (IV)

HS-R na qual R'" tem o significado dado anteriormente, por métodos usuais e no caso de ácidos os ésteres serem sujeitos a hidrólise alcalina numa última fase»

hidrólise

-X .

Solventes apropriados para a redução são os solventes orgânicos usuais os quais não alteriam as condxções de reacção» Estes incluem, de preferência éteres, tais como éter distílico, dicxano, tetrahidrofurano e éter glicoldimetílico, ou hidrocarbo-netos, tais como benzeno, tolueno, xileno, hsxs.no e ciclohexano, ou fracçõss de petróleo, ou dimetilformamida. É também possível u.tilisar misturas dos solventes anteriormente mencionados» Tetrahidrofurano e éter dietílico são preferidos» A redução é em geral efectuada a temperaturas na gama de desde -~ΒΦ* a +30^8, de preferência desde -4’d° a +25°C. ft redução é em geral efectuada sob pressões normais» No entanto é também possível que o processo seja efectuado a pressões mais altas ou a pressões reduzidas (por exemplo na gama de desde ®,5 a 5 bar>» 0 grupo y £ removido pelos métodos usuais para as reacçoes de Grzgnard, utilizando uma solução de cloreto de amónio aquoso Ccf» March, Advanced Organic Chemistry, Second Edition p» 836)»

Us compostos da fórmula geral (III) e (Illa) são conhecidos per se Qu podem ser preparados pelos métodos usuais Ccf» k» Nutzel, Houben-s^ey!, Me.thoden der organischen Chemie CMethods of Organic Chemietryl, 4th edition, volume 13/2a, 53 et

Reinmuth, Ha 11, Nei*s 3Θ2? R»I, Grummitfc, Adkins, W. seq, (Thieme VerlagsStuttgard) 1973? M.S. Kharash, 0» brignard Reactions of Nonmetallic Compounds, Prentice York, 1974? Uhlman Xn, 37€*? Houben-Weyl XIII/2a, 28^ Trust, R.E. Iraiand, Qrg» Synth» 53, 116, (1973)? 0. Ε.Ϊ* Becker? Org» Synth» Coll= Vol, IV, 771 (1963)? H» Zartman? Org» Synth* ColI„ Vol. II, 606 (1943))» -% - -% - Em geral* 1 a iuolj da preferência, i.í moí da compos tos Brignard ou de compostos organometélicos de fórmula geral (ΣΣΙ) a C111a.) são uti 1 izados por mo 1 do outro reagente»

Um grupo tiolo ou mercapto é introduzido de uma maneira conhecida per se (Síntese de Willianson) num dos solventes anteriormente referidos e de preferência numa fase de reacção de transferência <cf= Synthesis 44/ s ( 19/0-) J;

Hfi5 hem» Soc 97 (1962); Synthesis SIS (1974); Synthesis 430 (1974)).

Os tiois da formula geral (IV) são conhecidos per se ou podem ser preparados por métodos usuais <BeiIstsin 6, 8; 6(3), 1810 A o 4> 4. W <1 V p Jj *μ rj i / u

Os ésteres esto de fórmula geral (II) são novos e podem ser preparados por eterificação de compostos de fórmula geral ÍV)

(V) na qual 4 R e H tem os significados anteriormente referidos

e I i_ Qíff - representa um grupo protector de hidroxilo típico como5 poe exemplo benzi!o ou terc»-butilo, halogenometilquinolinas de fórmula (VI) tal

na qual A, B, D, E, 6, e K tem os significados anteriormente referidos e V - representa haloqénio, em sol ver! t es irisr tes, se apropriado na presença de uma base,apás remoção do grupo protec tor T, 0-5 grupos protestares sSo removidos dos correspondentes ésteres· pelos métodos usuais, por exemplo por clivagem hidrogeno-litica dos éteres benzilicos em solventes inertes na presença de catalisadores utilizando hidrogénio gasoso Ccf. também Th. Srsene: “Protective Groups in Organic Synthesis”, J, Wiley & Í9S1, Sons, Msw York), ft eterificsção ρ-i-ode ser efectuada em solventes orgânicos inertess se apropriado na presença de uma base.

Solventes para a eterificaçSo podem ser solventes orgânicos que nSo se alteram sob as condições de reacção, Estes incluem, de preferencia* éteres- tais como por exemplo dioxânp, tetrahidrofurano, éter dietilico, hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio* tetracloreto de carbono, 1,2-diclaroetano ou. tricloroetilsno, hidrocarbonetos, tais como benzeno* xileno, tolueno, hexa.no, ciclohexano, ou

•rracçSes de petróleo, nitrometano, dimetilfarmamida, acetonitrilo? acetona ou triamida de ácido hexametilfosfórico. é também possível empregar misturas de solventes.

Bases que podem ser empregadas na eterificação são bases orgânicas ou inorgânicas. Estas incluem, de preferência, hidróxidos de metal alcalino, tais como por exemplo, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, hidróxidos de metais alcalino--terrosos, tais como por exemplo, hidroxldo de bário, carbonatos de metal alcalino, tais como carbonata de sódio ou carbonata de potássio, carbonatos de metais alcalino-terrosos, tais como •C, )aminas) O tais como carbonato de cálcio, ou aminas orgânicas <trialquil<C1 tais como trietilamina, ou compostos heterocíclicos, piridina, metilpiperidina, piperidina ou morfolina. é também possível utilizar matais alcalinos, tal como sódio, e seus hidretos, tal coroo hidreto de sódio, coroo bases. A eterificação é em geral sfectuada a temperaturas na gama de desde &°C até i50c'C5 de preferência desde +10°C até 10&°C. normais. A eterificação é em ^eral efectuada sob pressSes No entanto é tambê* P°ssivel realizar o processo a reduzidas ou a pres^Ses elevadas (por exemplo na gama de Ô,5 até 5 bar). r._ são utilizados ®,5 atê 5 mol, de

De uma maneira ger«=-

_ i - -v__Haleto por mole do outro reagente. A prefer«siuics ι λ iuuí as n·** - = de = ^ „1.;, numa quantidade de 0,5 a 5 mol, base e em ges-al utilizada - 1 _ ·» base no haleto. preferencia de i a -j· »iqi 5 co>i!

r .. ío^V podem ser

Os compostos da fórmula geral <V) são conhecidos ou preparados pelos métodos usuais C c f, Chem. Commun» 1972, (11), 668).

Os compostos da fórmula geral (VI) são do mesmo modo conhecidos ou podem ser preparados métodos usuais (Chem. Ber. 120, 649 ¢1987)), A hidrólise rios ésteres do ácido carboxí 1 ico é efec-tuada pelos métodos usuais por tratamento dos ésteres com bases usuais em solventes inertes.

Bases apropriadas para a hidrólise são as bases inorgânicas usuais, Estas incluem, de preferência, hidróxidos de metais alcalinos ou hidróxidos da metais alcalino-terrosos, tais como por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de bário, au carbonatos de metais alcalinos tais como carbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou bicarbonato de sódio. Hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio são particu-larmente preferidos.

Solventes apropriados para a hidrólise são a água ou solventes orgânicos usualmente utilizados em hidrólise. Estes incluem, de preferência álcoois, tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol ou butanol, ou éteres tais como tefcrahidro-furano ou dioxano, ou dimetiiformamida ou dimetilsulfóxido. Álcoois tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol são de preferência utilizados, é do messno modo poss-ível utilizar misturas dos solventes mencionados. A hidrólise é em geral efectuada a temperaturas na gama de 6°C a +100C'C, de preferência de +20 °C a +80°C»

ft hidrólise é em geral efeciuada sob pressão normal. No entanto é também possível efectuar a hidrólise sob pressão reduzida ou sob pressão mais elevada (por exemplo de θ,5 a 5 bar).

Na realização da hidrólise, a base é geralmente utilizada numa quantidade de 1 a 3 mal, de preferencia i a 1,5 mol, por mole de éster utilizado. Quantidades molares dos reagentes são particularmente preferidas.

Surpreendentemente, os compostos de fórmula geral (I) exibem uma grande actividade in vit.ro como inibidores da síntese de leucotrieno e uma potente acção in vivo através de administração oral.

Os derivados do ácido (quinaiin-S-il-metoxilfenil acético dissubstituídos do invento podem ser utilizados coma compostos activos em medicamentos. As substâncias podem actuar como inibidores de reacções enzimáticas no contexto do metabolismo do ácido araquinoico, em particular da 5-lipoxigenase.

Eles são assim de preferencia apropriados para o tratamento e prevenção de doenças do tracto respiratório tal como alergias/asma, bronquite, enfisema, choque pulmonar, hitertensão pulmonar, inflamação/reumatismo e edemas, tromboses e tromboem-bolismos, isquémias (perturbações periféricas, cardíacas e cerebrais em circulação), infartes -cardíacos e cerebrais, distúrbios do ritno cardíaco, anqina de peito e artero-esclerose, em casos de transplantes de tecidos, bermatoses tais como psoríase, dermatoses inflamatórias, por exemplo eczema, infacção dermato-fita, infecções na pele por bactérias e metastases e citopro-tecção no tracto intestinal. \

Ds derivadas do ácida Cquinaiin-2-iI-metoxi>fenil acética dissubstituídos de acordo com com o invento podem ser utilizadas em medicina humana, e veterinária.

Ds dados da acção farmacológica das substâncias de acordo cam a inventa stia determinadas pelo seguinte métodos A libertação de leucotrieno Bn (ί_ΤΒώ> em leucócitos de ratos polisnorfonucJeares CPMM) após a adição de substâncias e Ca ianaforo fai determinada através de HPLC de fase reversa pelo método Borgeat, P. et al, Prac. Nat» Acad. Sei. 7ó5 2148 -2152 (1979) como uma medida de inibiçSo de 5~lipoxigenase in vitro. A actividade in viva fai demonstrada com o modelo de inflamação da orelha de ratinhos de acordo com o método de Young, J.n. et al-, J. of Investigative Dermatology 82. 367 - 371, (1984).

Estes novos compostos activos podem ser convertidos pelos modos conhecidos per se nas formulações usuais, tais como comprimidos, cápsulas, comprimidos revestidos, pílulas, grânulos, aerossóis, xaropes, emulsões, suspensões e soluções, utilizando excipientes e solventes farmacologicamente aceitáveis inertes e não tóxicos. 0 composto activo terapeuticamsnte deva em cada caso estar presente na formulação numa concentração de cerca de €?,5 a 90% em peso, de prefertncia de 10 a 70% em peso, ou seja, com quantidades suficientes para alcançar a gama de dosagem determinada n serem

As formulações são preparadas por exemplo, por mistura dos compostas activos com excipientes e/ou solventes, se apropriado utilizando agentes de emulsificação e/ou agentes de dispersão, sendo possível, por exemplo no casa da água poder ser utilizada como diluente, por solventes orggnicos para utilizados como solventes auxiliares se apropriado.

Exemplos de agentes auxiliares que podem ser mencionados sãos água, solventes orgânicos não tóxicos, tais como parafinas (por exemplo fracçSes de petróleo), óleos vegetais <por exemplo óleo de amendoim/sésamo), álcoois (por exemplo álcool etílico ou glicerol) a glicois <por exemplo propileno glicol e polietileno glicol) excipientes sólidos, tais como pós de rocha natural (por exempla caulina, alumina, talco e cal), pós de rocha sintético ( por exemplo ácido silícico altamente disperso e silicatos) e açúcares (por exemplo suerase, lactose e glicose) agentes de emulsificação (por exemplo ésteres de ácido polioxi-atileno gordo, éteres do álcool polioxietileno gordo, alquilsui-fonatos e arilsulfonatos), agentes de dispersão (por exemplo lignina, licores suifureto, metilcelulose, amido e polivinilpir-rolídona) e lubrificantes (por exemplo estearato de magnésio, talco, ácido esteárico e laurilsulfato de sódio). A administração pode ser executada da maneira usual, de preferência oralmente ou parenteralmente em particular perlin-gualmente ou intrvenosamente, No caso de utilização oral, os comprimidos podem é clara também conter, adicionalmente aos excipientes mencionados, aditivos tais como citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfata dicálcio, juntamente com várias substâncias adicionais, tais como amido, de preferencia amido de batata, gelatina e semelhantes. Lubrificantes tais como estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio e talco podem também ser ca-utilizados na preparação dos comprimidos. No caso de suspensões aquosas e/ou elixires próprios para utilizações orais, vários aromatizantes de correcção e corantes podem ser adicionados ao composto activo, em adição aos agentes auxiliares ante-riormente mencionados.

·' .. ί ν ν ·ν

Md casa de utilização parenteral, podem ser utilizadas soluções dos compostos activos, empregando excipientes- líquidos apropriados»

Em geral, apresenta—se vantajoso no caso de admnistra— ção intravenosa administrar quantidades de carca de ©,ΘΙ a 1£> mg/Kg, de preferência ©,@i a 5 mg/Kg de peso corporal para alcançar resultados efectivos» Mo caso de administração oral5 a dosagem é em geral de cerca de ©·, í a 2ΘΘ mg/Kg, de preferência 1 a 1€>© mg/Kg de peso corporal=

De qualquer modo pode ser por vezes necessário uma alteração das quantidades mencionadas, e em particular para levar em conta o peso corporal e a natureza da via de administração e o comportamento individual perante o medicamenta, a natureza da sua formulação e o tempo ou intervalo na qual a administração tem lugar» Assim em muitos casos pode ser suficiente administrar quantidades menores do que as quantidades mínimas anteríormente mencionadas e noutros casos quantidades acima dos limites estabelecidos·» Quando quantidades relativamente grandes são administradas pode ser aconselhável distribui—las em várias doses individuais ao longo do dia» tXefliplcb de prsparaCb5'g

Exemplo I íFórmula II) 4-CquinoIin-2-il~metoxi)fenilglioxilato de metilo ί

35 ; g { 19' (Reg * No» 38 25' 0— 16· ciar ame ti Iqu inal. in potá ssio SãO ag it durante 2 2Θ tsu ra Sn 256 ml de é.g ua e o seca e re cri SI al Í2. Rend iment os 45 g f ' \ Pan t a de fus λ* __ -a\J ; 10 <194 mmalí de 4 —h i d r ο κ i f en í 1 α 1 ϊ o >; i 1 a to ds meti lo lã. _ Fi (194 mmol) de hidrocloreto de F0*“*r ΙΘΟΓ13 i

Exemplo í (Compostos de fórmula geral I) Éster metílica da ácida 2-C4-(quinolin-2-il”metoxi)fenil3-2-cicla-penti1hidroKiacético >

a) Solução Grignard 439 g (33 mmol) de brometo de ciclopentilo são adicionados gota a gota a 0,8 g (33 mmol) de limalha de magnésio em 50 ml de éter dietílico sob um gás inerte- de tal modo que a solução de reacção ferve» A mistura é depois aquecida sob refluxo durante 1 hora» b) 9i,ó g (IS mmol) de éster metílico do ácido 4-íquinolin— -2-il-metoKi) fenilglioxiacétxco s-lo dissolvidos e 50 ml de tetrahidrofurano sob gás inerte e a solução é arrefecida até 0°C. A solução de brometo de ciclopentilmagnésio preparada é adicionada gota a gota a 0°C. Após aquecimento a 25°C a mistura de reacção é agitada durante 15 horas» é colocada num mistura de gelo/água, acidificada com cloreto de amónio e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e evaporada num evaporador rotativo e o produto crú é cramatografado em gel de silica 60 utilizando ciclohexano/acetato de -atilo (3 51)»

Ren d i men to s 3 g Ponto de fusão (2555% da teoria) 3 75°—77°C (etanol) * Ύ Ò-

Exemplo 2 ácido 2~[4-<quinolin acético

1,1 g C2;18 mmol) do composto do exemplo 1 foram agita-das em 30 ml s metanol e 10 ml ds uma solução de hidróxido de sódio 2N a 25°C» Após a adição de 1Θ ml de ácido clorídrico 2N,= a mistura é concentrada, o resíduo é recolhido em água a a mistura é extraída com acetato de etilo. Após secagem sobre sulfato de sódio3 a mistura, é concentrada e o resíduo é tritura.do com éter diisopropíiico»

Rendimentos 750 mg (71% da. teoria) Ponto de fusãos 173°“i75c’C (metanol 1

Exemplo 3 c i c 1 o h e x i 1 h i d r o x i a c e t a t o de 2—C4—(quinolin-2”il-metoKi)fenil3 metilo >

163i g £50 mmol} de éster metílico do ácido 4-£qu.inoIin~ -S-il-metdííDfenilgliDxálico são f* brometo de ciclohexilmagnésia como itos reagir com íΘ& mmol descrito no exemplo 1» de

Ponto de fusãos 126°-128°C (etanol) Rendimentos 9,6 g (47% da teoria)

Exemplo 4 2— C 4 ~ í q u i η σ1i n—2-i1-metoxi)fen i13 —2—c ic1ohept i1hid rox i acetato de meti lo

165 i g (5Θ mmol) éster metíiica -da ácida 4-(quinaiin-2~ —il—metoxi}fenilqiioxálico são feitos reagir com 1Θ0 mmol de brometo de cicloheptilmâgnésia cama descrita na exemplo 1=

Ponto de fusãos 1Θ21€>3°C (etanol)

Rendimentos 9,7 g (467 da teoria)

Exemplo 5 :iclohexiIhidroxiacético

Acido 2-14— <quind 1 in-2-i1 -metox 1)fení 13-

fenil3-de um 4,05 g (1Θ mmol) de 2-C4-(quinolin-2—il-metoxi -2-ciciohexil-hidroxiacetato de meti lo são hidrolisados modo análogo ao do exemplo 2«

Ponto de fusSos 192o—193°C (etanol)

Rendimentos 2,6 g (/€>% da teoria)

Exemplo 2—C4—(quinolin—2—i1—metoxi)fenil3—2—ciclohsptilhidroxiacetato s

3 g (7,1 mmol) de 2~C4-(quinolin-2—il-metoxi) fsnil 3-2---cicXoheptil-hidroKiaeatato de metilo são hidrolizados ds um modo análogo ao do exemplo 2=

Ponto de fusão; 187°~188i:?C (etanol)

Rendimento; 2 g (69,5% da teoria)

Claims

·\ , Reivindicações lã - Processo para a preparação de derivados do ácido (qu.inalin~2-~i 1—meiokí ) feni Iacético di—substituídos de fórmula gerai (I )

na quai fis B? D, Es 8, K e H são idênticos ou diferentes ~ representara hidrogénio, hidro>;ilo? halogénio, trifluaroflíe-tila., trifluorometoKi ou carbcxilo, - representara ura alquilo de cadeia linear ou. ramificada cora até 1Θ átomos de carbono o qual é opcionalmente substituído por hidroxilo ou. halogénio, - representa um alcoKi de cadeia linear ou ramificada ou alcoxicarbonilo cora até 1Θ átoraos de carbono, ou - representa arilo com 6 a i® átomos ds carbono, o qual é opcionalmente substituído por halogénio, nitro, cia.no ou alquilo de cadeia linear ou ramificada ou sIcdmí com até 8 átomos de carbono, 1 R - representa um alquilo de cadeia linear ou ramificada com até 1© átomos ds carbono o qual é opcional mente substituído p^or halogénio ou por cicloslquilo com 3 a 8 átomos de carbono, -X . ν - - representa cie loa lqu.il o cora 3 Λ "N de carbono, U qual é opcionalmente substituído por halogénio ou por alquila de cadeia linear ou ramificada com até 8 átomos de carbono, - representa hidrogénio ou alquilo de cadeia, linear ou ramificada com até 1Θ átomos de carbono ou representa arilo cora L· a. 10 átomos de carbono, - representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada cora até 10 átomos de carbono ou representa arilo com 6 a. 1© átomos de carbono e - representa oxigénio ou. enxofre, e seu saisp caractericado por ésteres ceto de formula geral (II) A F

na. qual A, lá. D, E, 8, K,e M tem os significadas anteriormente referidos e 4 t R — tem o significado anteriormente referido para H'~‘ mas não representa hidrogénio, serem priraeiramente reduzidos com compostos 8rignard ou organo-metálicos de fórmula geral (XII) ou íllla) ·\ V' η .V α 11 > (R1)

X ( ϊ 11 a) referido, na qual ι R - tem o signa.ficado anteriorment n - representa o número 2 ou 3 e - representas o radical tipico de Srignartí Z-W, em que Z “· representa magnésio, cádmio ou. cinco e W - representa cloro, bromo ou iodo, ou ou - representa lítio, sódio, magnésio, alumínio, cádmio Z JinC ϋ ^ em solventes inertes, sendo os produtos convertidos por suhse-quente remoção do grupo ¥, em compostos da fórmula geral (Ia) A G

nas qua.i A, B, D, E, 8, ...
,, .-,2 _,4 k, M, Η , Η e R mente, tem o significado dado anterior™ e no caso de serem feitos X representar enxofre, os compostos da reagir com tiois de fórmula geral <Iv) fórmu1a Ia.) ríb-K (IV) X · X · Λ. \ na qual R^ tem d significada dada anterior-mente* por métodos usuais e no casa de ácidas as ésteres serem sujeitos a hidrólise alcalina numa última fase. 2é - Processo de acorda com a reivindicaçSo anterior caracterizado por ss preparar derivados do ácido íquinpIin-2-ιϊ·--metasi)fenilacético di-substituídos de fórmula geral (I) definida anteriormente, em que* A* B, D, E, Θ* K e M eSo idênticos ou diferentes e — representam hidrogénio, flúor* cloro* triflurorometoxi ou carhoxilo, — representam alquilo de cadeia linear ou ramxfiçada com até 8 átomos de carbono, o qual é opcionalmente substituído por hídrosilo* flúor* cloro ou bromo* — representam alcoxi de ca.tísia linear ou ramiTÍcads ou. alcoxicarbonilo com até 8 átomos de carbono ou — representam fenilo, o qual é opcionalmente substituído por flúor* cloro* bromo* nitro* ciano du alquilo de cadeia lionear ou ramificada ou alcoxi com até 6 átomos de carbono, R1 - representa alquilo de cadeia, linear ou ramificada com até 8 átomos de carbono, o qual é opcionalmente substituída par flúor, cloro, bromo, ciciopropilo, ciclobutila, ciclapen-tila, ciclohexila ou cicloheptila, ou — representa ciciopropilo* ciclobutilo, ciclopentila, ciclohexilo ou cicloheptilo o qual é opcionalmente substituído por flúor* cloro ou alquilo de cadeia linear ou ramificada com até 6 átomos de carbono, R"- - representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada com até 8 átomos de carbono ou representa fenilo, +

X representa OKigénio ou enxofre, lo i caracte--2- i 1 -metosí i) -an teriormente 3ã - Processo de acordo coo a reivindicaç riçado por se preparar derivados do ácido (quinolin fenilacético di—substituídos de fórmula geral Cl) definida em que. A, Bs D5 E, S, K e M slo idênticos ou diferentes e - representam hidrogénio, flúor, cloro ou alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alcoiíi com até 6 átomos de carbono, R - representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com até 6 átomos de carbono o qual é opcionalmente substituída par flúor, cíclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohe:<ilo ou cicloheptila, ou - representa cíclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohe>?ilo ou cicloheptilo o qual é opcionalmente substituído por flúor ou alquilo de cadeia linear ou ramificada com até 4 átomos de carbono. RJ'~ ou representa alquilo de cadeia .té 6 átomos de carbono ou repre- - representa hidrogénio linear ou. ramificada com senta fenilo. R jj - representa hidrogénio ou linear ou. ramificada com até representa 6 átomos de alquilo de carbono e cadeia V. X - representa oxigénio3 e seus sais» 4s — Processo para a. preparação de medicamentos carácter içado por se misturar derivados do ácido íquinolin-2-il—meto-kí)fenilacético di—substituídos preparados de acordo com as reivindicações anteriores cora excipientes e agentes auxiliaras apropriados* sendo a concentração do composto activo de cerca de 0 r,5 a 90% era peso de preferência de 10 a 7®% era peso» 5â - Método para o tratamento de doenças caracterizado por se administrar um derivado do ácido (quinolin-2-il-raetoxi)-fenilacético di—substituído preparado de acordo com as reivindicações anteriores numa gama de dosagem de ®3Θ1 a í ® rag/Kg de preferência de &*61 a 5 mg/K de peso corporal para uma administração intravenosa e de β, 1 a 2ΘΘ mg/Kg de preferência de 1 a 1ΦΘ mg/Kg de peso corporal para administração oral. Lisboa5 22 de Agosto de 1990

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