TW202404577A - 預防或治療特發性肺纖維化(ipf)之組合物 - Google Patents

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李碩鎭
白智娟
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Abstract

本發明係關於一種用於預防或治療特發性肺纖維化之醫藥組合物，其包含由式I表示之化合物、其光學異構物或其醫藥學上可接受之鹽作為有效成分；一種使用該化合物預防或治療特發性肺纖維化之方法；一種以該化合物於預防或治療特發性肺纖維化上之用途；及一種以該化合物於製備供預防或治療特發性肺纖維化之藥劑上的用途。

Description

預防或治療特發性肺纖維化(IPF)之組合物
本發明係關於一種用於預防或治療特發性肺纖維化之醫藥組合物，其包含由式I表示之化合物、其光學異構物或其醫藥學上可接受之鹽作為有效成分；一種使用該化合物預防或治療特發性肺纖維化之方法；一種以該化合物於預防或治療特發性肺纖維化上之用途；及一種以該化合物於製備供預防或治療特發性肺纖維化之藥劑上的用途。
特發性肺纖維化(IPF)為一種原因未明的疾病，其中肺實質在肺泡上皮細胞受損後由於異常組織修復機制而變成纖維狀。IPF顯示出諸如慢性乾咳、呼吸短促等症狀且為具有不良預後之疾病，在由於出現症狀而確診後，存活期通常僅為約3至5年。已知在超過50歲之男性中，發病率較高。
當前，主要使用兩種藥物，亦即尼達尼布(nintedanib)及吡非尼酮(pirfenidone)，治療特發性肺纖維化，但該等藥物僅減緩疾病進展而不會改善存活率。因此，迫切需要研發能夠有效治療特發性肺纖維化之藥物。 [相關技術參照] [專利文獻] (專利文獻1)韓國未審查專利申請公開案第10-2017-0017792號
技術 問題本發明提供一種用於預防或治療特發性肺纖維化之醫藥組合物，其包括由式I表示之化合物、其光學異構物或其醫藥學上可接受之鹽作為有效成分。
本發明提供一種用於預防或治療特發性肺纖維化之方法，其包括向個體投與由式I表示之化合物、其光學異構物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供一種由式I表示之化合物、其光學異構物或其醫藥學上可接受之鹽用於預防或治療特發性肺纖維化之用途。
本發明提供一種由式I表示之化合物、其光學異構物或其醫藥學上可接受之鹽用於製備用以預防或治療特發性肺纖維化之藥劑的用途。
技術方案此依下詳細地描述。同時，本發明中所揭示之各描述及實施例亦可各別適用於其他描述及實施例。換言之，本發明中所揭示之各種要素的所有組合均屬於本發明之範疇內。此外，可發現本發明之範疇不限於下文所描述之特定描述。
本發明提供一種用於預防或治療特發性肺纖維化之醫藥組合物，其包括由下式I表示之化合物、其光學異構物或其醫藥學上可接受之鹽作為有效成分。 [式I] 在式I中， 其中L 1、L 2及L 3各自獨立地為鍵或-(C 1-C 2伸烷基)-； R 1為-CX 2H或-CX 3； R 2為-NR AR B、-OR C、 ， {其中 中之至少一個H可各自獨立地經以下取代：-X、-OH、-O(C 1-C 4烷基)、-NR DR E、-(C 1-C 4烷基)、-CF 3、-CF 2H、-CN、-芳基、-雜芳基、-(C 1-C 4烷基)-芳基或-(C 1-C 4烷基)-雜芳基，[其中-芳基、-雜芳基、-(C 1-C 4烷基)-芳基或-(C 1-C 4烷基)-雜芳基中之至少一個H可各自獨立地經-X、-OH、-CF 3或-CF 2H取代]}； R 3為-H、-(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)-O(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)-C(=O)-O(C 1-C 4烷基)、-(C 3-C 7環烷基)、-(C 2-C 6環雜烷基)、-芳基、-雜芳基、-金剛烷基、 {其中-(C 1-C 4烷基)中之至少一個H可各自獨立地經-X或-OH取代， 該-芳基或-雜芳基中之至少一個H可各自獨立地經以下取代：-X、-OH、-O(C 1-C 4烷基)、-OCF 3、-O-芳基、-NR DR E、-(C 1-C 4烷基)、-CF 3、-CF 2H、-C(=O)-(C 1-C 4烷基)、-C(=O)-O(C 1-C 4烷基)、-C(=O)-NR DR E、-S(=O) 2-(C 1-C 4烷基)、-芳基、-雜芳基、 ，[其中 中之至少一個H可各自獨立地經-X、-(C 1-C 4烷基)、-NR DR E、-CF 3或-CF 2H取代]， -(C 3-C 7環烷基)、-(C 2-C 6環雜烷基)、金剛烷基、 中之至少一個H可各自獨立地經-X、-OH或-(C 1-C 4烷基)取代}； Y 1、Y 2及Y 4各自獨立地為-CH 2-、-NR F-、-O-、-C(=O)-或-S(=O) 2-； Y 3為-CH-或-N-； Z 1至Z 4各自獨立地為N或CR Z，{其中Z 1至Z 4中之至少三者不可同時為N，且R Z為-H或-X或-O(C 1-C 4烷基)}； Z 5及Z 6各自獨立地為-CH 2-或-O-； Z 7及Z 8各自獨立地為=CH-或=N-； Z 9為-NR G-或-S-； R A及R B各自獨立地為-H、-(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)-OH、-(C 1-C 4烷基)-NR DR E、-芳基、-(C 1-C 4烷基)-芳基、-雜芳基、-(C 1-C 4烷基)-雜芳基、-(C 3-C 7環烷基)、-(C 2-C 6雜環烷基)或 {其中該-(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)-OH或-(C 1-C 4烷基)-NR DR E中之至少一個H可各自獨立地經-X取代， -芳基、-(C 1-C 4烷基)-芳基、-雜芳基、-(C 1-C 4烷基)-雜芳基、-(C 3-C 7環烷基)或-(C 2-C 6雜環烷基)中之至少一個H可各自獨立地經-X、-OH、-O(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)、-CF 3、-CF 2H或-CN取代， 中之至少一個H可各自獨立地經以下取代：-X、-OH、-O(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)、-CF 3、-CF 2H、-CN、-(C 2-C 6雜環烷基)、-芳基、-(C 1-C 4烷基)-芳基、-雜芳基或-雜芳基-(C 1-C 4烷基)}； R C為-(C 1-C 4烷基)、-芳基、-(C 1-C 4烷基)-芳基、-雜芳基或-(C 1-C 4烷基)-雜芳基{其中-(C 1-C 4烷基)中之至少一個H可各自獨立地經-X或-OH取代，-芳基、-(C 1-C 4烷基)-芳基、-雜芳基或-(C 1-C 4烷基)-雜芳基中之至少一個H可各自獨立地經-X、-OH、-CF 3或-CF 2H取代}； R D及R E各自獨立地為-H、-(C 1-C 4烷基)、-芳基或-(C 1-C 4烷基)-芳基{其中-(C 1-C 4烷基)中之至少一個H可各自獨立地經-X或-OH取代，-芳基或-(C 1-C 4烷基)-芳基中之至少一個H可各自獨立地經-X、-OH、-CF 3或-CF 2H取代}； R F為-H、-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 4烷基)-OH、-(C 1-C 4烷基)-O-(C 1-C 4烷基)、-C(=O)-(C 1-C 4烷基)、-C(=O)-O(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)-C(=O)-O(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)-NR DR E、-S(=O) 2-(C 1-C 4烷基)、-芳基、-(C 1-C 4烷基)-芳基、-(C 2-C 4烯基)-芳基、-雜芳基、-(C 1-C 4烷基)-雜芳基、-C(=O)-(C 3-C 7環烷基)、-(C 2-C 6雜環烷基)或-(C 1-C 4烷基)-C(=O)-(C 2-C 6雜環烷基) {其中-(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)-OH、-(C 1-C 4烷基)-O-(C 1-C 4烷基)、-C(=O)-(C 1-C 4烷基)、-C(=O)-O(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)-C(=O)-O(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)-NR DR E或-S(=O) 2-(C 1-C 4烷基)中之至少一個H可各自獨立地經-X取代， -芳基、-(C 1-C 4烷基)-芳基、-(C 2-C 4烯基)-芳基、-雜芳基、-(C 1-C 4烷基)-雜芳基、-C(=O)-(C 3-C 7環烷基)、-C 2-C 6雜環烷基或-(C 1-C 4烷基)-C(=O)-(C 2-C 6雜環烷基)中之至少一個H可各自獨立地經-X、-OH、-CF 3或-CF 2H取代}； R G為H或-(C 1-C 4烷基)； Q為-O-或鍵； 為單鍵或雙鍵{其限制條件為當 為雙鍵時，則Y 1為=CH-}； a至e各自獨立地為0、1、2、3或4之整數{其限制條件為a及b不可同時為0，且c及d不可同時為0}； X各自獨立地為F、Cl、Br或I。 在本發明中，在由上式I表示之化合物中，其中 L 1、L 2及L 3各自獨立地為鍵或-(C 1-C 2伸烷基)-； R 1為-CX 2H或-CX 3； R 2為-NR AR B、-OR C、 {其中 或 之H中之至少一者可各自獨立地經-X、-OH, -NR DR E或-(C 1-C 4烷基)取代}； R 3為-(C 1-C 4烷基)、-(C 3-C 7環烷基)、-芳基、-雜芳基、-金剛烷基、 {其中-芳基或-雜芳基中之至少一個H可各自獨立地經以下取代：-X、-O(C 1-C 4烷基)、-OCF 3、-O-芳基、-NR DR E、-(C 1-C 4烷基)、-CF 3、-S(=O) 2-(C 1-C 4烷基)、-芳基、-雜芳基、 、 或 [其中 中之至少一個H可各自獨立地經-NR DR E或-(C 1-C 4烷基)取代]， 中之至少一個H可各自獨立地經-(C 1-C 4烷基)取代}； Y 1、Y 2及Y 4各自獨立地為-CH 2-、-NR F-、-O-、-C(=O)-或-S(=O) 2-； Y 3為-CH-或-N-； Z 1至Z 4各自獨立地為N或CR Z{其中Z 1至Z 4中之至少三者不可同時為N，且R Z為-H或-X或-O(C 1-C 4烷基)}； Z 5及Z 6各自獨立地為-CH 2-或-O-； Z 7及Z 8各自獨立地為=CH-或=N-； Z 9為-NR G-或-S-； R A及R B各自獨立地為H、-(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)-OH、-(C 1-C 4烷基)-NR DR E、-芳基、-(C 1-C 4烷基)-芳基、-(C 3-C 7環烷基)或 {其中 中之至少一個H可各自獨立地經以下取代：X、-(C 1-C 4烷基)、-CF 3、-(C 2-C 6雜環烷基)、-(C 1-C 4烷基)-芳基、-雜芳基或-雜芳基-(C 1-C 4烷基)}； R C為-(C 1-C 4烷基)或-芳基； R D及R E各自獨立地為-H、-(C 1-C 4烷基)或-(C 1-C 4烷基)-芳基； R F為-H、-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 4烷基)-OH、-(C 1-C 4烷基)-O-(C 1-C 4烷基)、-C(=O)-(C 1-C 4烷基)、-C(=O)-O(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)-C(=O)-O(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)-NR DR E、-S(=O) 2-(C 1-C 4烷基)、-芳基、-(C 1-C 4烷基)-芳基、-(C 2-C 4烯基)-芳基、-雜芳基、-(C 1-C 4烷基)-雜芳基、-C(=O)-(C 3-C 7環烷基)、-(C 2-C 6雜環烷基)或-(C 1-C 4烷基)-C(=O)-(C 2-C 6雜環烷基) {其中-(C 1-C 4烷基)或-C(=O)-O(C 1-C 4烷基)中之至少一個H可各自獨立地經-X取代， -芳基中之至少一個H可經-X取代}； R G為-(C 1-C 4烷基)； Q為-O-或鍵； 為單鍵或雙鍵{其限制條件為當 為雙鍵時，則Y 1為-CH-}； a至e各自獨立地為0、1、2、3或4之整數{其限制條件為a及b不可同時為0，且c及d不可同時為0}； X各自獨立地為F、Cl、Br或I。
在本發明中，由上式I表示之化合物可為由下式Ia表示之化合物： [式Ia] 在式Ia中， R 2為 ； R 3為芳基{其中-芳基中之至少一個H可各自獨立地經-X取代}； Y 1為-S(=O) 2-； Z 1為N或CR Z{其中R Z為-X}； a及b各自獨立地為0、1、2、3或4之整數{其中a及b不可同時為0}； X各自獨立地為F、Cl、Br或I。 在本發明中，在由式Ia表示之化合物中，其中 R 2為 ； R 3為苯基{其中-苯基中之至少一個H可各自獨立地經-F或-Cl取代}； Y 1為-S(=O) 2-； Z 1為N或CF。
在本發明中，由上式I表示之化合物可為下表中所描述之化合物。
在本發明之示例性實施例中，包括上表之化合物、其光學異構物或其醫藥學上可接受之鹽作為有效成分的醫藥組合物可預防或治療特發性肺纖維化。
在本發明中，由上式I表示之化合物可為下表中所描述之化合物。
在本發明之示例性實施例中，包括上表之化合物、其光學異構物或其醫藥學上可接受之鹽作為有效成分的醫藥組合物可預防或治療特發性肺纖維化。
在本發明中，由上式I表示之化合物可藉由韓國未審查專利申請公開案第10-2017-0017792號中所揭示之方法製備，但不限於此。
在本發明中，由上式I表示之化合物可含有至少一個不對稱碳，且因此可呈鏡像異構物混合物形式存在，該鏡像異構物混合物包括外消旋混合物、單一鏡像異構物(光學異構物)、非鏡像異構物之混合物及單一非鏡像異構物。此類異構物可根據相關技術(例如，管柱層析法、HPLC或其類似技術)藉由拆分來分離。替代地，異構物可藉由使用一系列已知之純光學性起始物質及/或試劑，依立體特異性方式合成。特定言之，該異構物可為光學異構物(鏡像異構物)。
在本發明中，術語「醫藥學上可接受」可指在向個體投與時為生理學上可接受的且習知不會引起胃腸紊亂、過敏性反應(諸如眩暈或與其類似之其他反應)。
根據本發明之實施例的醫藥學上可接受之鹽可藉由熟習此項技術者已知之習知方法來製備。
根據本發明之實施例的醫藥學上可接受之鹽可包括例如：由鈣、鉀、鈉、鎂等製備之無機離子鹽；由鹽酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、過氯酸、硫酸、氫碘酸等製備之無機酸鹽；由乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、順丁烯二酸、丁二酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、反丁烯二酸、杏仁酸、丙酸、乳酸、乙醇酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、葡萄糖醛酸、天冬胺酸、抗壞血酸、碳酸、香草酸等製備之有機酸鹽；由甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸等製備之磺酸鹽；由甘胺酸、精胺酸、離胺酸等製備之胺基酸鹽；由三甲胺、三乙胺、氨、吡啶、甲吡啶等製備之胺鹽；及其類似鹽，但不限於此。在本發明之實施例中，鹽可包括鹽酸、三氟乙酸、檸檬酸、溴酸、順丁烯二酸、磷酸、硫酸或酒石酸或其混合物。
在本發明中，術語「特發性肺纖維化(IPF)」可指原因未明的其中肺實質在肺泡上皮細胞受損後由於異常組織修復機制而變成纖維狀之疾病。
在本發明中，術語「預防」可指藉由投與本發明之式I化合物、其光學異構物或其醫藥學上可接受之鹽來抑制或延緩疾病之發生的所有行為。
在本發明中，術語「治療」可指藉由投與本發明之式I化合物、其光學異構物或其醫藥學上可接受之鹽而使可能發展或患有疾病之個體的症狀得到改善或發生好轉的所有行為。
本發明之由式I表示之化合物、其光學異構物或其醫藥學上可接受之鹽可有利地用於預防或治療特發性肺纖維化。
本發明之由式I表示之化合物、其光學異構物或其醫藥學上可接受之鹽作為有效成分可有利地用於預防或治療特發性肺纖維化。
就此而言，在本發明之一個特定實施例中，證實由本發明之由式I表示之化合物、其光學異構物或其醫藥學上可接受之鹽抑制TGF-β1誘導之纖維化蛋白、FN-EDA及原COL1A1之表現(圖1)。
另外，證實本發明之由式I表示之化合物、其光學異構物或其醫藥學上可接受之鹽抑制纖維化蛋白COL1A1及αSMA之表現，其在患有BLM誘導之肺纖維化的小鼠中增加(圖2)。此外，證實本發明之由式I表示之化合物、其光學異構物或其醫藥學上可接受之鹽降低已提高之阿希克夫評分(Ashcroft score)且改良已降低之患有BLM誘導的肺纖維化之小鼠的身體活性(圖3)。
本發明之由式I表示之化合物、其光學異構物或其醫藥學上可接受之鹽可顯示預防或治療特發性肺纖維化之效應，其作用程度類似於或基本上等同於或優於用以預防或治療特發性肺纖維化之習知已知藥物。
包括本發明之由式I表示之化合物、其光學異構物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分的醫藥組合物可顯示預防或治療特發性肺纖維化之效應，其作用程度類似於或基本上等同於或優於用以預防或治療特發性肺纖維化之習知已知藥物。
除了由上式I表示之化合物、其光學異構物或其醫藥學上可接受之鹽之外，根據本發明之實施例的醫藥組合物可進一步包括至少一種醫藥學上可接受之載劑。醫藥學上可接受之載劑可為習知地用於此項技術中之載劑，尤其包括(但不限於)乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯膠(acacia rubber)、磷酸鈣、海藻酸鹽、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶、纖維素、水、糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸鎂或礦物油。除以上成分之外，根據本發明之實施例的醫藥組合物可進一步包括潤滑劑、保濕劑、甜味劑、調味劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、分散劑、穩定劑等。另外，根據本發明之實施例的醫藥組合物可藉由使用醫藥學上可接受之載劑及賦形劑而調配成口服劑型，諸如錠劑、散劑、顆粒劑、丸劑、膠囊、懸浮液、乳液、內用液體、油劑、糖漿等，以及外用形式、栓劑或注射用無菌溶液，且因此可以單位劑型製備或藉由插入多劑量容器中來製備。此類製劑可根據此項技術中用於調配之習知方法或雷明頓氏醫藥科學(Remington's Pharmaceutical Science) (第19版，1995)中所揭示之方法製備，且可根據各疾病或成分而調配成多種製劑。
使用本發明之醫藥組合物的用於經口投與之製劑的非限制性實例可包括錠劑、糖衣錠、口含錠、水溶性懸浮液、油懸浮液、調理散劑、顆粒劑、乳液、硬膠囊、軟膠囊、糖漿、酏劑或其類似物。為了將根據本發明之實施例的醫藥組合物調配成用於經口投與之製劑，可使用以下：黏合劑，諸如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、支鏈澱粉、纖維素、明膠或其類似物；賦形劑，諸如磷酸二鈣等；崩解劑，諸如玉米澱粉、甘薯澱粉或其類似物；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂醯反丁烯二酸鈉、聚乙二醇蠟或其類似物；等，其中亦可使用甜味劑、調味劑、糖漿等。此外，就膠囊而言，除以上所提及之材料以外，可進一步使用液體載劑，諸如脂肪油等。
使用根據本發明之實施例的醫藥組合物的非經腸製劑之非限制性實例可包括可注射溶液、栓劑、用於呼吸道吸入之散劑、用於噴霧之噴霧劑、軟膏、用於塗覆之散劑、油、乳膏等。為了將根據本發明之實施例的醫藥組合物調配成用於非經腸投與之製劑，可使用以下：無菌水溶液、非水性溶劑、懸浮液、乳液、冷凍乾燥製劑、外用製劑等。關於該等非水性溶劑及懸浮液，可使用(但不限於)以下：丙二醇、聚乙二醇、植物油(諸如橄欖油)、可注射酯(諸如油酸乙酯)等。
根據本發明之實施例的醫藥組合物可根據目標方法經歷經口投與或非經腸投與，較佳為經口投與，但不限於此。
本發明之由式I表示之化合物、其光學異構物或其醫藥學上可接受之鹽的每日劑量可特定言之為約0.1至約10,000 mg/kg、約1至約8,000 mg/kg、約5至約6,000 mg/kg或約10至約4,000 mg/kg，且更特定言之約50至約2,000 mg/kg，但不限於此且亦可每日一次投與或可藉由將化合物之每日劑量分開來每日若干次投與。
根據本發明之實施例的醫藥組合物之醫藥學上有效劑量及有效劑量可視用於調配醫藥組合物之方法、投與模式、投與時間、投與途徑及/或其類似因素而變化，且可根據各種因素而多樣化，該等因素包括藉由投與醫藥組合物所達成之反應類型及程度、接受投與之個體類型、個體之年齡、體重、一般健康狀況、疾病症狀或嚴重程度、性別、飲食及排泄、同時或在不同時間用於相應個體之其他藥物組合物的成分等，以及醫藥學領域中熟知之其他類似因素，且熟習此項技術者可容易地判定及指定用於所欲治療的有效劑量。
可每日一次或每日若干次投與根據本發明之實施例的醫藥組合物。根據本發明之實施例的醫藥組合物可以單獨治療劑或與其他治療劑之組合形式投與，且可與習知治療劑依序或同時投與。考慮到以上所有因素，根據本發明之實施例的醫藥組合物可按以下量進行投與：可藉由最小量來達成最大效應而無副作用，且此類量可易於由熟習本發明所屬領域之技術者判定。
即使在單獨使用時，根據本發明之實施例的醫藥組合物仍可顯示極佳效應，且可進一步與各種方法(諸如激素療法、藥物治療等)組合使用以提高治療效率。
本發明可提供一種用於預防或治療特發性肺纖維化之方法，其包括向個體投與由上式I表示之化合物、其光學異構物或其醫藥學上可接受之鹽。
該等術語「特發性肺纖維化」、「預防」及「治療」可與上文所描述的相同。
在本發明中，術語「投與」可指藉由適當方法將預定物質引入個體中。
在本發明中，術語「個體」可指已發展或可能發展特發性肺纖維化的所有動物，諸如(但不限於)大鼠、小鼠、家畜等，包括人類，且可尤其為哺乳動物，包括人類。
根據本發明之實施例的用於預防或治療特發性肺纖維化之方法可包括投與治療有效量之由上式I表示之化合物、其光學異構物或其醫藥學上可接受之鹽。
在本發明中，術語「治療有效量」可指足以在適用於醫學治療之合理風險/益處比下治療疾病且不引起副作用之量，且可由熟習此項技術者根據包括以下之因素來判定：患者之性別、年齡、體重、健康狀況、疾病類型、嚴重程度、藥物活性、對藥物之敏感性、投與方法、投與時間、投與途徑、排泄率、治療期、組合或同時使用之藥物之因素，以及醫藥學領域中熟知之其他因素。較佳根據包括以下之各種因素以不同方式對某一患者施用特定治療有效量：由其達成之反應類型及程度；包括在一些情況下存在使用之其他製劑的特定組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食、投與時間、投與途徑、組合物之分泌速率、治療期及與特定組合物一起使用或與其同時使用之藥物，以及醫藥學領域中熟知之其他類似因素。
根據本發明之實施例之用於預防或治療特發性肺纖維化的方法可包括不僅在其症狀表現之前處理疾病本身，而且藉由投與由上式I表示之化合物、其異構物或其醫藥學上可接受之鹽來抑制或避免此類症狀。在管理疾病時，某一活性成分之預防劑量或治療劑量可視疾病或病況之特徵及嚴重程度，以及投與活性成分之途徑而變化。其劑量及頻率可視個別患者之年齡、體重及反應而變化。適合之劑量及用法可由熟習此項技術者順其自然地考慮此類因素而容易進行選擇。另外，根據本發明之實施例之用於預防或治療特發性肺纖維化的方法可進一步包括與由上式I表示之化合物、其光學異構物或其醫藥學上可接受之鹽一起投與治療有效量之額外活性劑(其有助於預防或治療疾病)，且該額外活性劑可與由以上式I表示之化合物、其光學異構物或其醫藥學上可接受之鹽一起顯示協同作用或累加作用。
本發明可提供一種由上式I表示之化合物、其光學異構物或其醫藥學上可接受之鹽用於預防或治療特發性肺纖維化之用途。
本發明可提供一種由上式I表示之化合物、其光學異構物或其醫藥學上可接受之鹽用於製備用以預防或治療特發性肺纖維化之藥劑的用途。
該等術語「特發性肺纖維化」、「預防」及「治療」可與上文所描述的相同。
對於藥劑之製備，由上式I表示之化合物、其光學異構物或其醫藥學上可接受之鹽可與醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑、載劑等混合，且可與其他活性劑一起製備成複合製劑，由此提供協同作用。
若彼此不矛盾，則本發明之醫藥組合物、治療方法及用途中所提及之物質同樣適用。
有利效應本發明之由式I表示之化合物、其光學異構物或其醫藥學上可接受之鹽及包括由式I表示之化合物、其光學異構物或其醫藥學上可接受之鹽作為有效成分之醫藥組合物可有利地用於預防或治療特發性肺纖維化。
本發明之模式將參考下文中之實例詳細地描述本發明。然而，實例係僅出於說明本發明之目的且對熟習此項技術者而言顯而易見的是，本發明之範疇不限於下文中所揭示之實例。
合成實例 1 . 化合物 40 ， N -( 4 -( 5 -( 二氟甲基 )- 1 , 3 , 4 - 㗁二唑 - 2 - 基 )- 2 - 氟苯甲基 )- N - 苯基硫代 𠰌 啉 - 4 - 甲醯胺 1 , 1 - 二氧化物之合成 [ 步驟 1]N-苯基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物之合成 在0℃下將三光氣(4.780 g，16.107 mmol)添加至溶解於二氯甲烷(100 mL)中之苯胺(3.000 g，32.213 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(33.439 mL，193.278 mmol)之溶液中，且在相同溫度下攪拌。將硫代𠰌啉1,1-二氧化物(4.790 g，35.434 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌16小時。隨後，將水倒入反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌、乾燥(無水MgSO 4)、過濾且真空濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析法(SiO 2，40 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=2%)濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.325 g，16.2%)。
[ 步驟 2 ]4-((1,1-二氧代-N-苯基硫代𠰌啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯之合成 在0℃下將4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.020 g，4.129 mmol)添加至步驟1中製備之N-苯基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.000 g，3.932 mmol)及氫化鈉(60.00%，0.189 g，4.719 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中的溶液中，且在室溫下攪拌18小時。隨後，將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌、乾燥(無水MgSO 4)、過濾且真空濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析法(SiO 2，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.240 g，75.0%)。
[ 步驟 3 ]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物之合成 在120℃下將在步驟2中製備之4-((1,1-二氧代-N-苯基硫代𠰌啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.240 g，2.949 mmol)及溶解於乙醇(15 mL)中之單水合肼(2.786 mL，58.983 mmol)的溶液攪拌1小時，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物真空濃縮以移除溶劑，且將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物通過塑膠過濾器以移除固體殘餘物及水層，且將收集之有機層真空濃縮。未經進一步純化即使用粗標題化合物(1.240 g，100.0%，白色固體)。
[ 步驟 4 ]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-苯基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物之合成 將在步驟3中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.615 g，1.463 mmol)、三乙胺(0.304 mL，2.194 mmol)及二氟乙酸酐(0.164 mL，1.316 mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(10 mL)中的溶液在相同溫度下攪拌18小時。隨後，將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌、乾燥(無水MgSO 4)、過濾且真空濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析法(SiO 2，24 g濾筒；甲醇/二氯甲烷/=0%至3%)濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.462 g，63.4%)。
[ 步驟 5 ] 化合物 40 之合成 將在步驟4中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-苯基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.462 g，0.927 mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酯(伯格斯試劑(burgess reagent)，0.331 g，1.390 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中混合，且在微波下在150℃下加熱30分鐘，且隨後冷卻至室溫以終止反應。隨後，將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物通過塑膠過濾器以移除固體殘餘物及水層，且將收集之有機層真空濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析法(SiO 2，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.337 g，75.7%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.87 - 7.85 (m, 1H), 7.75 - 7.72 (m, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.13 - 7.10 (m, 2H), 7.03 - 6.77 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.71 - 3.67 (m, 4H), 2.77 - 2.74 (m, 4H); LRMS(ES) m/z 481.1 (M ++ 1)。
合成實例 2 . 化合物 43 ， N -(( 5 -( 5 -( 二氟甲基 )- 1 , 3 , 4 - 㗁二唑 - 2 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 )- N - 苯基硫代 𠰌 啉 - 4 - 甲醯胺 1 , 1 - 二氧化物之合成 [ 步驟 1 ]6-((1,1-二氧代-N-苯基硫代𠰌啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯之合成 在0℃下將在合成實例1之步驟1中製備的N-苯基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.000 g，3.932 mmol)及氫化鈉(60.00%，0.157 g，3.932 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中的溶液攪拌1小時。將4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.905 g，3.932 mmol)添加至溶液中，且在室溫下再攪拌2小時。將反應混合物真空濃縮以移除溶劑，且將水倒入濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌、乾燥(無水MgSO 4)、過濾且真空濃縮。將粗產物在室溫下使用甲醇(20 mL)結晶且過濾。將所得沈澱物藉由甲醇洗滌，且乾燥，得到呈棕色固體狀之標題化合物(0.816 g，51.4%)。
[ 步驟 2 ]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物之合成 在室溫下在乙醇(10 mL)中將在步驟1中製備之6-((1,1-二氧代-N-苯基硫代𠰌啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.816 g，2.023 mmol)及單水合肼(1.910mL，40.451mmol)混合，且在微波下在100℃下加熱1小時，且隨後冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物真空濃縮以移除溶劑。將粗產物在室溫下使用二氯甲烷(20 mL)結晶且過濾。將所得沈澱物藉由二氯甲烷洗滌，且乾燥，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(0.560 g，68.6%)。
[ 步驟 3 ]N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物之合成 將二氟乙酸酐(0.087 mL，0.580 mmol)添加至步驟2中製備之N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.260 g，0.644 mmol)及在室溫下溶解於二氯甲烷(2 mL)中之三乙胺(0.178 mL，1.289 mmol)的溶液中，且在相同溫度下攪拌16小時。隨後，將水倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物通過塑膠過濾器以移除固體殘餘物及水層，且將收集之有機層真空濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析法(SiO 2，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)濃縮，得到呈白色發泡體狀之標題化合物(0.156 g，50.3%)。
[ 步驟 4 ] 化合物 43 之合成 將在步驟3中製備之N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.156 g，0.324 mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酯(伯格斯試劑，0.116 g，0.486 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中混合，且在微波下在150℃下加熱30分鐘，且隨後冷卻至室溫以終止反應。隨後，將水倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物通過塑膠過濾器以移除固體殘餘物及水層，且將收集之有機層真空濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析法(SiO 2，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%)濃縮，得到呈無色油狀物之標題化合物(0.078 g，51.9%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 9.23 (d, 1H, J= 2.2 Hz), 8.38 (dd, 1H, J= 8.2, 2.2 Hz), 7.54 (d, 1H, J= 8.2 Hz), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.19 (ddd, 3H, J= 6.4, 3.0, 1.6 Hz), 6.94 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.72 (dd, 4H, J= 6.9, 3.7 Hz), 2.97 - 2.90 (m, 4H); LRMS(ES) m/z 464.2 (M ++ 1)。
合成實例 3 . 化合物 232 ， N -( 3 - 氯 - 4 - 氟苯基 )- N -(( 5 -( 5 -( 二氟甲基 )- 1 , 3 , 4 - 㗁二唑 - 2 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 - 4 - 甲醯胺之合成 [ 步驟 1 ]N-(3-氯-4-氟苯基)𠰌啉-4-甲醯胺之合成 在室溫下將𠰌啉(0.311 mL，3.607 mmol)添加至3-氯-4-氟苯胺(0.500 g，3.435 mmol)、1,1'-羰基二咪唑(0.613 g，3.779 mmol)及三乙胺(0.575 mL，4.122 mmol)溶解於乙腈(10 mL)中之溶液中，且在相同溫度下攪拌18小時。隨後，將水倒入反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌、乾燥(無水MgSO 4)、過濾且真空濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析法(SiO 2，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)濃縮，得到呈紫色固體狀之標題化合物(0.200 g，22.5%)。
[ 步驟 2 ]6-((N-(3-氯-4-氟苯基)𠰌啉-4-羧醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯之合成 在0℃下將氫化鈉(60.00%，0.037 g，0.928 mmol)添加至步驟1中製備之N-(3-氯-4-氟苯基)𠰌啉-4-甲醯胺(0.200 g，0.773 mmol)溶解於N,N-二甲基丙烯醯胺(5 mL)中之溶液中，且在相同溫度下攪拌。向反應混合物中添加6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.196 g，0.850 mmol)，且在室溫下再攪拌3小時。隨後，將水倒入反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌、乾燥(無水MgSO 4)、過濾且真空濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析法(SiO 2，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至70%)濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(0.110 g，34.9%)。
[ 步驟 3 ]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)𠰌啉-4-甲醯胺之合成 在室溫下將在步驟2中製備之6-((N-(3-氯-4-氟苯基)𠰌啉-4-羧醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.110 g，0.270 mmol)及單水合肼(0.262 mL，5.394 mmol)在乙醇(5 mL)中混合，且加熱回流18小時，且隨後冷卻至室溫。隨後，將水倒入反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌、乾燥(無水MgSO 4)、過濾且真空濃縮。未經進一步純化即使用粗標題化合物(0.110 g，100.0%，淡黃色固體)。
[ 步驟 4 ] 化合物 232 之合成 在0℃下將2,2-二氟乙酸酐(0.059 mL，0.539 mmol)添加至步驟3中製備之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)𠰌啉-4-甲醯胺(0.110 g，0.270 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.070 mL，0.405 mmol)溶解於二氯甲烷(3 mL)中的溶液中，且在室溫下攪拌16小時。隨後，將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物通過塑膠過濾器以移除固體殘餘物及水層，且將收集之有機層真空濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析法(SiO 2，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.057 g，45.2%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 9.24 - 9.24 (m, 1H), 8.36 (dd, 1H, J= 8.2, 2.2 Hz), 7.59 (dd, 1H, J= 8.2, 0.8 Hz), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.10 - 7.08 (m, 2H), 6.93 (t, 1H, J= 51.6 Hz), 5.05 (s, 2H), 3.54 - 3.52 (m, 4H), 3.27 - 3.26 (m, 4H).; LRMS(ES) m/z 468.2 (M ++ 1)。
合成實例 4 . 化合物 285 ， N -( 4 -( 5 -( 二氟甲基 )- 1 , 3 , 4 - 㗁二唑 - 2 - 基 )- 2 - 氟苯甲基 )- N -( 4 - 氟苯基 ) 硫代 𠰌 啉 - 4 - 甲醯胺 1 , 1 - 二氧化物之合成 [ 步驟 1 ]N-(4-氟苯基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物之合成 在0℃下將1-氟-4-異氰酸基苯(0.500 g，3.647 mmol)溶解於乙醚(10 mL)中之溶液與硫代𠰌啉1,1-二氧化物(0.493 g，3.647 mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。將反應混合物在室溫下再攪拌4小時。藉由過濾收集沈澱物，用乙醚洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.920 g，92.7%)。
[ 步驟 2 ]3-氟-4-((N-(4-氟苯基)-1,1-二氧代硫代𠰌啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯之合成 在0℃下攪拌步驟1中製備之N-(4-氟苯基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.300 g，1.102 mmol )及氫化鈉(60.00%，0.048 g，1.212 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中的溶液2小時。將4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.299 g，1.212 mmol)添加至溶液中，且在室溫下再攪拌17小時。藉由在室溫下將水(2 mL)添加至反應混合物中且攪拌10分鐘來終止反應。隨後，將水倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物通過塑膠過濾器以移除固體殘餘物及水層，且將收集之有機層真空濃縮。將粗產物在室溫下使用二氯甲烷(3 mL)結晶且過濾。將所得沈澱物藉由二氯甲烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.212 g，43.9%)。
[ 步驟 3 ]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物之合成 在室溫下將在步驟2中製備之3-氟-4-((N-(4-氟苯基)-1,1-二氧代硫代𠰌啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.212 g，0.484 mmol)與甲水合肼(0.470 mL，9.670 mmol)在乙醇(4 mL)中混合，且在微波下在120℃下加熱1小時，且隨後冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物真空濃縮以移除溶劑。隨後，將水倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物通過塑膠過濾器以移除固體殘餘物及水層，且將收集之有機層真空濃縮。將乙醚(5 mL)及乙酸乙酯(1 mL)添加至濃縮物中且攪拌。藉由過濾收集沈澱物，用己烷洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.179 g，84.4%)。
[ 步驟 4 ] 化合物 285 之合成 在室溫下將2,2-二氟乙酸酐(0.028 mL，0.228 mmol)添加至步驟3中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.100 g，0.228 mmol)及三乙胺(0.095 mL，0.684 mmol)溶解於二氯甲烷(4 mL)中的溶液中，且在相同溫度下攪拌17小時。隨後，將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物通過塑膠過濾器以移除固體殘餘物及水層，且將收集之有機層真空濃縮。濃縮物經純化且藉由管柱層析法(SiO 2，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.053 g，46.6%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.90 (dd, 1H, J= 8.0, 1.6 Hz), 7.77 (dd, 1H, J= 10.1, 1.6 Hz), 7.69 (t, 1H, J= 7.6 Hz), 7.14 - 6.81 (m, 5H), 4.90 (s, 2H), 3.74 - 3.71 (m, 4H), 2.85 - 2.82 (m, 4H); LRMS(ES) m/z 499.3 (M ++ 1)。
合成實例 5 . 化合物 295 ， N -(( 5 -( 5 -( 二氟甲基 )- 1 , 3 , 4 - 㗁二唑 - 2 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 )- N -( 4 - 氟苯基 ) 硫代 𠰌 啉 - 4 - 甲醯胺 1 , 1 - 二氧化物 之合成 [ 步驟 1 ]6-((N-(4-氟苯基)-1,1-二氧代硫代𠰌啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯之合成 在0℃下將合成實例4之步驟1中的N-(4-氟苯基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.500 g，1.836 mmol)及氫化鈉(60.00%，0.081 g，2.020 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中的溶液攪拌30分鐘。將6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.465 g，2.020 mmol)添加至溶液中，且在室溫下再攪拌5小時。藉由在室溫下將水(5 mL)添加至反應混合物中且攪拌10分鐘來終止反應。隨後，將水倒入反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌、乾燥(無水MgSO 4)、過濾且真空濃縮。未經進一步純化即使用粗標題化合物(0.450 g，58.1%，棕色固體)。
[ 步驟 2 ]N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物之合成 在100℃下將步驟1中製備之6-((N-(4-氟苯基)-1,1-二氧代硫代𠰌啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.150 g，0.356 mmol)及單水合肼(0.346 mL，7.118 mmol)溶解於乙醇(5 mL)中的溶液攪拌17小時，且隨後冷卻至室溫以終止反應。藉由過濾收集沈澱物，用乙醇洗滌且乾燥，得到淡黃色固體狀之標題化合物(0.111 g，74.0%)。
[ 步驟 3 ]N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物之合成 在室溫下將2,2-二氟乙酸酐(0.065 mL，0.527 mmol)添加至步驟2中製備之N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.111 g，0.263 mmol)及三乙胺(0.110 mL，0.790 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中的溶液中，且在相同溫度下攪拌1小時。隨後，將水倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物通過塑膠過濾器以移除固體殘餘物及水層，且將收集之有機層真空濃縮。未經進一步純化即使用粗標題化合物(0.082 g，62.3%，黃色固體)。
[ 步驟 4 ] 化合物 295 之合成 將在步驟3中製備之N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.082 g，0.164 mmol)及1-甲氧基-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酯(伯格斯試劑，0.117 g，0.493 mmol)在室溫下溶解於四氫呋喃(5 mL)的溶液在70℃下攪拌5小時，且隨後冷卻至室溫以終止反應。使反應混合物通過紙過濾器以移除固體，且將濾液真空濃縮以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析法(SiO 2，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷/=0%至10%)濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.015 g，19.0%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 9.27 (d, 1H, J= 1.6 Hz), 8.43 (dd, 1H, J= 8.2, 2.2 Hz), 7.58 (d, 2H, J= 8.2 Hz), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.10 - 6.84 (m, 3H), 5.08 (s, 2H), 3.73 (t, 4H, J= 5.1 Hz), 2.98 (t, 4H, J= 5.2 Hz); LRMS(ES) m/z 482.1 (M ++ 1)。
合成實例 6 . 化合物 296 ， N -(( 5 -( 5 -( 二氟甲基 )- 1 , 3 , 4 - 㗁二唑 - 2 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 )- N -( 3 - 氟苯基 ) 硫代 𠰌 啉 - 4 - 甲醯胺 1 , 1 - 二氧化物 之合成 [ 步驟 1 ]N-(3-氟苯基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物之合成 在0℃下將硫代𠰌啉1,1-二氧化物(0.493 g，3.647 mmol)添加至1-氟-3-異氰酸基苯(0.500 g. 3.647mmol)溶解於乙醚(10 mL)中的溶液中，且在相同溫度下攪拌1小時。將反應混合物在室溫下再攪拌4小時。藉由過濾收集沈澱物，用乙醚洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.870 g，87.6%)。
[ 步驟 2 ]6-((N-(3-氟苯基)-1,1-二氧代硫代𠰌啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯之合成 在0℃下將步驟1中製備之N-(3-氟苯基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.500 g，1.836 mmol)及氫化鈉(60.00%，0.081 g，2.020 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中的溶液攪拌30分鐘。將6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.465 g，2.020 mmol)添加至溶液中，且在室溫下再攪拌5小時。藉由在室溫下將水(5 mL)添加至反應混合物中且攪拌10分鐘來終止反應。隨後，將水倒入反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌、乾燥(無水MgSO 4)、過濾且真空濃縮。未經進一步純化即使用粗標題化合物(0.450 g，58.1%，棕色固體)。
[ 步驟 3 ]N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物之合成 在100℃下將步驟2中製備之6-((N-(3-氟苯基)-1,1-二氧代硫代𠰌啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.150 g，0.356 mmol)及單水合肼(0.346 mL，7.118 mmol)溶解於乙醇(5 mL)中的溶液攪拌17小時，且隨後冷卻至室溫以終止反應。藉由過濾收集沈澱物，用乙醇洗滌且乾燥，得到淡黃色固體狀之標題化合物(0.113 g，75.3%)。
[ 步驟 4 ]N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 在室溫下將2,2-二氟乙酸酐(0.067 mL，0.536 mmol)添加至步驟3中製備之N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.113 g，0.268 mmol)及三乙胺(0.112 mL，0.804 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中的溶液中，且在相同溫度下攪拌1小時。隨後，將水倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物通過塑膠過濾器以移除固體殘餘物及水層，且將收集之有機層真空濃縮。未經進一步純化即使用粗標題化合物(0.090 g，67.2%，黃色固體)。
[ 步驟 5 ] 化合物 296 之合成 將在步驟4中製備之N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.090 g，0.180 mmol)及1-甲氧基-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酯(伯格斯試劑，0.129 g，0.541 mmol)溶解於四氫呋喃(5 mL)的溶液在70℃下攪拌5小時，且隨後冷卻至室溫以終止反應。使反應混合物通過紙過濾器以移除固體，且將濾液真空濃縮以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析法(SiO 2，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.044 g，50.7%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 9.28 (d, 1H, J= 1.6 Hz), 8.46 (dd, 1H, J= 8.2, 2.2 Hz), 7.58 (d, 1H, J= 8.2 Hz), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.10 - 6.92 (m, 4H), 5.14 (s, 2H), 3.76 (t, 4H, J= 5.1 Hz), 3.03 (t, 4H, J= 5.2 Hz); LRMS(ES) m/z 482.3 (M ++ 1)。
＜ 實例 1 ＞ 抑制纖維化蛋白之表現的效應為了證實根據本發明之化合物對預防或治療特發性肺纖維化之效應，分析纖維化蛋白之表現。
將A549細胞(肺泡上皮細胞株)在6孔盤中以1×10 5個細胞/孔接種且在CO 2培育箱(37℃，5% CO 2)中培養24小時。隨後，為了進行血清饑餓(serum starvation)，將培養基更換為RPMI1690 (1% FBS、1% P/S)培養基且在CO 2培育箱(37℃，5% CO 2)中培養24小時。在血清饑餓之後，用5 ng/mL之TGF-β1處理10 μM測試物質(化合物40、43、239、285、295及296)，且在CO 2培育箱(37℃，5% CO 2)中培養48小時。將含有0.1% DMSO之培養基添加至對照組中。藉由使用西方墨點法(western blot)來比較經完全培養之細胞中的纖維化蛋白(FN-EDA、原COL1A1)之表現。
將細胞溶解於100 μL RIPA緩衝液(含有蛋白酶及磷酸酶抑制劑)中且在冰上培育30分鐘。將所得產物在13,000 g，4℃下離心20分鐘。使用BCA蛋白質分析套組來分離及定量上清液。隨後，添加NuPAGE樣品還原劑及NuPAGE LDS樣品緩衝液(4×)以製備濃度為0.5 μg/μL之樣品。將所製備之樣品在100℃下沸騰五分鐘以使蛋白質變性。在加載至NuPAGE Novex 4%至12% Bis-Tris凝膠上之後，在120 V下分離5 μg蛋白質且經由iBlot 2乾式墨點系統轉移至硝化纖維素(NC)膜。隨後，在室溫下用阻斷溶液(EzBlock Chemi:蒸餾水=1:4)將膜阻斷30分鐘。膜與初級抗體在4℃下反應隔夜，且接著用1× TBST洗滌三次，每次10分鐘。隨後，使所得產物與由辣根過氧化酶(HRP)連接之二級抗體在室溫下反應一小時，且用1× TBST洗滌三次，每次10分鐘。在以1:4之比率混合的阻斷溶液及1×TBST的溶液中稀釋初級抗體及二級抗體。隨後，藉由使用Amersham™ ECL select™西方墨點法偵測試劑及ChemiDoc™ MP成像系統來觀測蛋白質。使用Image Lab 5.0軟體定量所觀測之蛋白質，且隨後使用β-肌動蛋白含量進行校正。
使用GraphPad Prism 9.3.0軟體進行單因子變異數分析(one-way ANOVA) (事後：鄧尼特氏多重比較檢驗(Dunnett's multiple comparison test))。所有資料均表示為平均值±SEM，且將P＜0.05視為統計顯著。 因此，依圖1中所示，證實在使用本發明之化合物治療時，由TGF-β1誘導之FN-EDA及原COL1A1的表現受到顯著抑制。
因此，可發現本發明之化合物顯示抑制纖維化蛋白之表現的效應，且因此可有利地用於預防或治療特發性肺纖維化。
＜ 實例 2 ＞ 患有 BLM 誘導之肺纖維化的動物模型中之預防或治療效應為了證實根據本發明之化合物對預防或治療特發性肺纖維化之效應，在患有BLM誘導之肺纖維化的動物模型中分析纖維化蛋白之表現。
藉由氣道內單投與博萊黴素(bleomycin)(BLM，0.3 U/小鼠)來誘導8週齡C57BL/6小鼠產生肺纖維化。在預防模型之情況下，自BLM投與之後的當天進行測試物質之投與且一天重複兩次持續三週，且在治療模型之情況下，自第7天BLM投與進行測試物質之投與且一天重複兩次持續兩週。患有BLM誘導之肺纖維化的小鼠依下表1中所示根據所投與物質[媒劑(Veh)或化合物43 (43)]、投與途徑[經口投與(PO)]及投與時間間隔[每日兩次(BID)]分組。 [表1]
組 投與劑量 (mg/kg) 投與途徑 投與週期 動物數目
預防模型 治療模型
鹽水/Veh 1) - PO BID 10 16
BLM/Veh - PO BID 15 12
BLM/43 30 PO BID 15 15
1)0.5% 甲基纖維素
在第21天，使用跑步機測試比較動物之運動能力。對於跑步機測試，在兩日訓練期之後第3天進行評估。在訓練第1天，各動物以5 rpm訓練0至1分鐘且以10 rpm訓練1至2分鐘，總共2分鐘。在訓練第2天，各動物以5 rpm訓練0至1分鐘，以10 rpm訓練1至2分鐘，且以15 rpm訓練2至3分鐘，總共3分鐘。在第3天，跑步機在5 rpm下設定為0至1分鐘，在10 rpm下設定為1至2分鐘，在15 rpm下設定為2至3分鐘，且在20 rpm下設定為3至4分鐘，持續總共4分鐘，且進行評估。在評估時，若動物由於活力下降而退出跑步機10次或更多次，則判定評估不可能且因此被排除。
在第21天，將動物麻醉且放血，且移出肺臟，且使用西方墨點法及組織學分析比較纖維化蛋白(COL1A1、α-SMA)之表現。
對於西方墨點法，將肺組織溶解於RIPA緩衝液(含有蛋白酶及磷酸酶抑制劑)中且在冰上培育30分鐘。將所得產物在13,000 g，4℃下離心20分鐘。使用BCA蛋白質分析套組來分離及定量上清液。隨後，添加NuPAGE樣品還原劑及NuPAGE LDS樣品緩衝液(4X)以製備濃度為0.5 μg/μL之樣品。將所製備之樣品在100℃下沸騰五分鐘以使蛋白質變性。在加載至NuPAGE Novex 4%至12% Bis-Tris凝膠上之後，在120 V下分離5 μg蛋白質且經由iBlot 2乾式墨點系統轉移至硝化纖維素(NC)膜。隨後，在室溫下用阻斷溶液(EzBlock Chemi:蒸餾水=1:4)將膜阻斷30分鐘。膜與初級抗體在4℃下反應隔夜，且接著用1× TBST洗滌三次，各持續10分鐘。隨後，使所得產物與由辣根過氧化酶(HRP)連接之二級抗體在室溫下反應一小時，且用1× TBST洗滌三次，各持續10分鐘。在以1:4之比率混合的阻斷溶液及1×TBST的溶液中稀釋初級抗體及二級抗體。隨後，藉由使用Amersham™ ECL select™西方墨點法偵測試劑及ChemiDoc™ MP成像系統來觀測蛋白質。使用Image Lab 5.0軟體對所觀測之蛋白質進行定量，且隨後使用β-肌動蛋白含量進行校正。
對於組織學分析，將固定在10%中性緩衝福馬林(formalin)溶液中之肺組織切割、脫水且石蠟浸潤，且隨後橫向包埋於石蠟中以形成塊。將石蠟塊切割成3 μm以製備組織切片，且進行蘇木精及曙紅(H&E)染色用於組織之形態評估。基於改良型阿希克夫量表系統半定量地測定肺組織中纖維化程度(Biotechniques. 2008;44(4):507-11, 514-7.表2)。
藉由使用GraphPad Prism 9.3.0軟體進行單尾非配對t檢驗(事後：曼-惠特尼(Mann-Whlitney))或單因子變異數分析(事後：鄧尼特氏多重比較檢驗)。所有資料均表示為平均值±SEM，且將P＜0.05視為統計顯著。
因此，依圖2所示，證實當使用本發明之化合物進行治療時，在患有預防模型之BLM誘導肺纖維化之小鼠肺組織中的COL1A1及α-SMA表現受到顯著抑制。
另外，依圖3所示，證實當使用本發明之化合物進行治療時，在患有治療模型之BLM誘導肺纖維化之小鼠中阿希克夫評分顯著降低且物理活性。
因此，可見本發明之化合物顯示抑制纖維化蛋白表現、減少肺纖維化及提高運動能力之效應，且因此可有利地用於預防或治療特發性肺纖維化。
本發明提供一種依下之醫藥組合物、方法及用途： 條項1.一種用於預防或治療特發性肺纖維化之醫藥組合物，其包含由作為有效成分之由上式I表示之化合物、其光學異構物或其醫藥學上可接受之鹽。
條項2.如條項1之醫藥組合物，其中由上文所提及之由式I表示之化合物係選自由上文所提及之化合物1至450組成之群中之至少一者，該等化合物1至450描述於上文所提及之表中。
條項3.如條項1或條項2之醫藥組合物，其中上文所提及之由式I表示之化合物係選自由以下組成之群中之至少一者：化合物40、化合物43、化合物239、化合物285、化合物295及化合物296，該等化合物描述於上文所提及之表中。
條項4.一種用於預防或治療特發性肺纖維化之方法，其包括向個體投與如條項1至條項3中任一項所描述之由式I表示之化合物、其光學異構物或其醫藥學上可接受之鹽。
條項5.一種條項1至條項3中任一項所描述之由式I表示之化合物、其光學異構物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於預防或治療特發性肺纖維化。
條項6.一種如條項1至條項3中任一項所描述之由式I表示之化合物、其光學異構物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備用以預防或治療特發性肺纖維化之藥劑。
條項7. 如條項1至條項3中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係經口投與。
條項8. 如條項4之方法或如第5項或條項6之用途，其中如條項1至條項3中任一項所描述之由式I表示之化合物、其光學異構物或其醫藥學上可接受之鹽係經口投與。
雖然上文已詳細地描述本發明之特定部分，但對於熟習此項技術者而言顯而易見的係，闡述此類詳細描述以僅說明例示性實施例，而不應解釋為限制本發明之範疇。因此，應理解，本發明之實質範疇係由所附申請專利範圍及其等效物定義。
圖1為展示各組中之纖維化蛋白(FN-EDA及原COL1A1)之表現量的圖。(* p ＜ 0.05, ** p ＜ 0.01, *** p ＜ 0.001) 圖2為展示各組中之纖維化蛋白(COL1A1及α-SMA)之表現量的圖。(** p ＜ 0.01, *** p ＜ 0.001) 圖3為展示各組中之阿希克夫評分及跑步機測試評估結果(體能活動)的圖。(### p ＜ 0.001, * p ＜ 0.05)

Claims (13)

  1. 一種預防或治療特發性肺纖維化之醫藥組合物，其包含作為有效成分之由下式I表示之化合物、其光學異構物或其醫藥學上可接受之鹽： [式I] 在式I中， 其中L 1、L 2及L 3各自獨立地為鍵或-(C 1-C 2伸烷基)-； R 1為-CX 2H或-CX 3； R 2為-NR AR B、-OR C、 ， {其中 之至少一個H可各自獨立地經以下取代：-X、-OH、-O(C 1-C 4烷基)、-NR DR E、-(C 1-C 4烷基)、-CF 3、-CF 2H、-CN、-芳基、-雜芳基、-(C 1-C 4烷基)-芳基或-(C 1-C 4烷基)-雜芳基，[其中-芳基、-雜芳基、-(C 1-C 4烷基)-芳基或-(C 1-C 4烷基)-雜芳基中之至少一個H可各自獨立地經-X、-OH、-CF 3或-CF 2H取代]}； R 3為-H、-(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)-O(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)-C(=O)-O(C 1-C 4烷基)、-(C 3-C 7環烷基)、-(C 2-C 6環雜烷基)、-芳基、-雜芳基、-金剛烷基、 {其中-(C 1-C 4烷基)中之至少一個H可各自獨立地經-X或-OH取代， 該-芳基或-雜芳基中之至少一個H可各自獨立地經以下取代：-X、-OH、-O(C 1-C 4烷基)、-OCF 3、-O-芳基、-NR DR E、-(C 1-C 4烷基)、-CF 3、-CF 2H、-C(=O)-(C 1-C 4烷基)、-C(=O)-O(C 1-C 4烷基)、-C(=O)-NR DR E、-S(=O) 2-(C 1-C 4烷基)、-芳基、-雜芳基、 ，[其中 中之至少一個H可各自獨立地經-X、-(C 1-C 4烷基)、-NR DR E、-CF 3或-CF 2H取代]， -(C 3-C 7環烷基)、-(C 2-C 6雜環烷基)、金剛烷基、 中之至少一個H可各自獨立地經-X、-OH或-(C 1-C 4烷基)取代}； Y 1、Y 2及Y 4各自獨立地為-CH 2-、-NR F-、-O-、-C(=O)-或-S(=O) 2-； Y 3為-CH-或-N-； Z 1至Z 4各自獨立地為N或CR Z，{其中Z 1至Z 4中之至少三者不可同時為N，且R Z為-H或-X或-O(C 1-C 4烷基)}； Z 5及Z 6各自獨立地為-CH 2-或-O-； Z 7及Z 8各自獨立地為=CH-或=N-； Z 9為-NR G-或-S-； R A及R B各自獨立地為-H、-(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)-OH、-(C 1-C 4烷基)-NR DR E、-芳基、-(C 1-C 4烷基)-芳基、-雜芳基、-(C 1-C 4烷基)-雜芳基、-(C 3-C 7環烷基)、-(C 2-C 6雜環烷基)或 {其中該-(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)-OH或-(C 1-C 4烷基)-NR DR E中之至少一個H可各自獨立地經-X取代， -芳基、-(C 1-C 4烷基)-芳基、-雜芳基、-(C 1-C 4烷基)-雜芳基、-(C 3-C 7環烷基)或-(C 2-C 6雜環烷基)中之至少一個H可各自獨立地經-X、-OH、-O(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)、-CF 3、-CF 2H或-CN取代， 中之至少一個H可各自獨立地經以下取代：-X、-OH、-O(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)、-CF 3、-CF 2H、-CN、-(C 2-C 6雜環烷基)、-芳基、-(C 1-C 4烷基)-芳基、-雜芳基或-雜芳基-(C 1-C 4烷基)}； R C為-(C 1-C 4烷基)、-芳基、-(C 1-C 4烷基)-芳基、-雜芳基或-(C 1-C 4烷基)-雜芳基{其中-(C 1-C 4烷基)中之至少一個H可各自獨立地經-X或-OH取代，-芳基、-(C 1-C 4烷基)-芳基、-雜芳基或-(C 1-C 4烷基)-雜芳基中之至少一個H可各自獨立地經-X、-OH、-CF 3或-CF 2H取代}； R D及R E各自獨立地為-H、-(C 1-C 4烷基)、-芳基或-(C 1-C 4烷基)-芳基{其中-(C 1-C 4烷基)中之至少一個H可各自獨立地經-X或-OH取代，-芳基或-(C 1-C 4烷基)-芳基中之至少一個H可各自獨立地經-X、-OH、-CF 3或-CF 2H取代}； R F為-H、-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 4烷基)-OH、-(C 1-C 4烷基)-O-(C 1-C 4烷基)、-C(=O)-(C 1-C 4烷基)、-C(=O)-O(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)-C(=O)-O(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)-NR DR E、-S(=O) 2-(C 1-C 4烷基)、-芳基、-(C 1-C 4烷基)-芳基、-(C 2-C 4烯基)-芳基、-雜芳基、-(C 1-C 4烷基)-雜芳基、-C(=O)-(C 3-C 7環烷基)、-(C 2-C 6雜環烷基)或-(C 1-C 4烷基)-C(=O)-(C 2-C 6雜環烷基) {其中-(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)-OH、-(C 1-C 4烷基)-O-(C 1-C 4烷基)、-C(=O)-(C 1-C 4烷基)、-C(=O)-O(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)-C(=O)-O(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)-NR DR E或-S(=O) 2-(C 1-C 4烷基)中之至少一個H可各自獨立地經-X取代， -芳基、-(C 1-C 4烷基)-芳基、-(C 2-C 4烯基)-芳基、-雜芳基、-(C 1-C 4烷基)-雜芳基、-C(=O)-(C 3-C 7環烷基)、-C 2-C 6雜環烷基或-(C 1-C 4烷基)-C(=O)-(C 2-C 6雜環烷基)中之至少一個H可各自獨立地經-X、-OH、-CF 3或-CF 2H取代}； R G為H或-(C 1-C 4烷基)； Q為-O-或鍵； 為單鍵或雙鍵 {其限制條件為當 為雙鍵時，則Y 1為=CH-}； a至e各自獨立地為0、1、2、3或4之整數{其限制條件為a及b不可同時為0，且c及d不可同時為0}； X各自獨立地為F、Cl、Br或I。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中在由該上式I表示之該化合物中， L 1、L 2及L 3各自獨立地為鍵或-(C 1-C 2伸烷基)-； R 1為-CX 2H或-CX 3； R 2為-NR AR B、-OR C、 {其中 或 之H中之至少一者可各自獨立地經-X、-OH, -NR DR E或-(C 1-C 4烷基)取代}； R 3為-(C 1-C 4烷基)、-(C 3-C 7環烷基)、-芳基、-雜芳基、-金剛烷基、 {其中-芳基或-雜芳基中之至少一個H可各自獨立地經以下取代：-X、-O(C 1-C 4烷基)、-OCF 3、-O-芳基、-NR DR E、-(C 1-C 4烷基)、-CF 3、-S(=O) 2-(C 1-C 4烷基)、-芳基、-雜芳基、 [其中 中之至少一個H可各自獨立地經-NR DR E或-(C 1-C 4烷基)取代]， 中之至少一個H可各自獨立地經-(C 1-C 4烷基)取代}； Y 1、Y 2及Y 4各自獨立地為-CH 2-、-NR F-、-O-、-C(=O)-或-S(=O) 2-； Y 3為-CH-或-N-； Z 1至Z 4各自獨立地為N或CR Z{其中Z 1至Z 4中之至少三者不可同時為N，且R Z為-H或-X或-O(C 1-C 4烷基)}； Z 5及Z 6各自獨立地為-CH 2-或-O-； Z 7及Z 8各自獨立地為=CH-或=N-； Z 9為-NR G-或-S-； R A及R B各自獨立地為H、-(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)-OH、-(C 1-C 4烷基)-NR DR E、-芳基、-(C 1-C 4烷基)-芳基、-(C 3-C 7環烷基)或 {其中 中之至少一個H可各自獨立地經以下取代：X、-(C 1-C 4烷基)、-CF 3、-(C 2-C 6雜環烷基)、-(C 1-C 4烷基)-芳基、-雜芳基或-雜芳基-(C 1-C 4烷基)}； R C為-(C 1-C 4烷基)或-芳基； R D及R E各自獨立地為-H、-(C 1-C 4烷基)或-(C 1-C 4烷基)-芳基； R F為-H、-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 4烷基)-OH、-(C 1-C 4烷基)-O-(C 1-C 4烷基)、-C(=O)-(C 1-C 4烷基)、-C(=O)-O(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)-C(=O)-O(C 1-C 4烷基)、-(C 1-C 4烷基)-NR DR E、-S(=O) 2-(C 1-C 4烷基)、-芳基、-(C 1-C 4烷基)-芳基、-(C 2-C 4烯基)-芳基、-雜芳基、-(C 1-C 4烷基)-雜芳基、-C(=O)-(C 3-C 7環烷基)、-(C 2-C 6雜環烷基)或-(C 1-C 4烷基)-C(=O)-(C 2-C 6雜環烷基) {其中-(C 1-C 4烷基)或-C(=O)-O(C 1-C 4烷基)中之至少一個H可各自獨立地經-X取代， -芳基中之至少一個H可各自獨立地經-X取代}； R G為-(C 1-C 4烷基)； Q為-O-或鍵； 為單鍵或雙鍵{其限制條件為當 為雙鍵時，則Y 1為-CH-}； a至e各自獨立地為0、1、2、3或4之整數{其限制條件為a及b不可同時為0，且c及d不可同時為0}； X各自獨立地為F、Cl、Br或I。
  3. 如請求項1之醫藥組合物，其中由該上式I表示之該化合物為由下式Ia表示之化合物： [式Ia] 在式Ia中， R 2為 ； R 3為芳基{其中-芳基中之至少一個H可各自獨立地經-X取代}； Y 1為-S(=O) 2-； Z 1為N或CR Z{其中R Z為-X}； a及b各自獨立地為0、1、2、3或4之整數{其中a及b不可同時為0}； X各自獨立地為F、Cl、Br或I。
  4. 如請求項3之醫藥組合物，其中在由上式Ia表示之化合物中， R 2為 ； R 3為苯基{其中-苯基中之至少一個H可各自獨立地經-F或-Cl取代}； Y 1為-S(=O) 2-； Z 1為N或CF。
  5. 如請求項1之醫藥組合物，其中由該上式I表示之該化合物為下表中所描述之化合物： 。
  6. 如請求項1之醫藥組合物，其中由該上式I表示之該化合物為下表中所描述之化合物： 。
  7. 如請求項1之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係經口投與。
  8. 一種預防或治療特發性肺纖維化之方法，其包含向個體投與由式I表示之化合物、其光學異構物或其醫藥學上可接受之鹽，其中由式I表示之該化合物與如請求項1中所定義相同。
  9. 如請求項8之方法，其中由式I表示之該化合物為下表中所描述之化合物： 。
  10. 一種由式I表示之化合物、其光學異構物或其醫藥學上可接受之鹽用於預防或治療特發性肺纖維化之用途，其中由式I表示之該化合物與如請求項1中所定義相同。
  11. 如請求項10之用途，其中由式I表示之該化合物為下表中所描述之化合物： 。
  12. 一種由式I表示之化合物、其光學異構物或其醫藥學上可接受之鹽用於製備用以預防或治療特發性肺纖維化之藥劑的用途，其中由式I表示之該化合物係與如請求項1中所定義相同。
  13. 如請求項12之用途，其中由式I表示之該化合物為下表中所描述之化合物： 。
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