JP2009526751A - ホウ素含有小分子 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2005年2月16日に出願された米国仮特許出願第60/654,060号に関連する、2006年2月16日に出願された米国特許出願第11/357,687号(あらゆる目的でその内容全体を援用する)の一部継続出願である。
爪感染および/または爪周囲感染として知られる爪および蹄の感染によって、皮膚科学に深刻な問題がもたらされている。これらの爪および/または爪周囲は、真菌、ウイルス、酵母、細菌および寄生生物などの感染源によって発生し得る。こうした厄介な爪感染および/または爪周囲感染の一例に爪真菌症があるが、これは少なくとも1種の真菌によって引き起こされる。爪感染および/または爪周囲感染に対する現行の治療は一般に、3つのカテゴリ:薬物の全身投与;爪または蹄の全部または一部の外科的除去に次いで露出組織の局所治療;あるいは、慣用的なクリーム、ローション、ゲルまたは溶液の局所塗布(これらの剤形を爪または蹄上の場所に保つための被覆材の使用をしばしば含む)に分けられる。これらの手法にはいずれも、大きな欠点がある。以下の議論は、特に、爪および/または爪周囲の抗真菌感染に対する現行の治療に関連した欠点に関する。
アミノ酸(AA)+ATP→AA−AMP+PPi;
AA−AMP+tRNA→tRNA−AA+AMP
一態様において、本発明は、次式
I.定義と略語
本明細書にて使用する略語は、通常、化学分野および生物学分野での慣用的な意味を持つ。
本発明は、新規なホウ素化合物と、これらの分子の調製方法とを提供する。本発明はさらに、薬剤部分などの官能性部分を含む類似体としてホウ素化合物と、前記類似体の使用方法とを提供する。
III.a) 環状ボロン酸エステル
第1の態様では、本発明は、式Iで表される構造を有する化合物を提供する。
Hと、メチルと、
一態様では、本発明は、式VIIで表される構造を有する、この方法に有用な化合物を提供する。
別の態様では、本発明は、2’−アミノリボフラノースである、方法に有用な化合物を提供する。例示としての実施形態では、リボフラノースの1’位が、置換または非置換のアリールおよび置換または非置換のヘテロアリールから選択されるメンバで置換される。例示としての別の実施形態では、リボフラノースの1’位が、置換または非置換のプリンと、置換または非置換のピリミジンと、置換または非置換のピリジンと、置換または非置換のイミダゾールと、から選択されるメンバで置換される。例示としての別の実施形態では、リボフラノースの1’位が、置換または非置換のニコチン酸と、置換または非置換のニコチン酸アミドと、置換または非置換の核酸塩基と、置換または非置換のアデニンと、
別の態様では、本発明は、3’−アミノリボフラノースである、この方法に有用な化合物を提供する。例示としての実施形態では、リボフラノースの1’位が、置換または非置換のアリールおよび置換または非置換のヘテロアリールから選択されるメンバで置換される。例示としての別の実施形態では、リボフラノースの1’位が、置換または非置換のプリンと、置換または非置換のピリミジンと、置換または非置換のピリジンと、置換または非置換のイミダゾールと、から選択されるメンバで置換される。例示としての別の実施形態では、リボフラノースの1’位が、置換または非置換のニコチン酸と、置換または非置換のニコチン酸アミドと、置換または非置換の核酸塩基と、置換または非置換のアデニンと、
このセクションで説明するものなどの非環式ボロン酸およびエステルを本発明で利用することもできる。これらの化合物を用いれば、本明細書に記載の微生物を殺滅またはその成長を阻害するとともに、本明細書に記載の疾患を治療することができる。さらに、これらの化合物を本明細書に記載の化合物の生成における合成中間体として利用することもできる。
本明細書に記載の非環式ボロン酸およびエステルを本発明に利用することもできる。これらの化合物を用いれば、本明細書に記載の微生物を殺滅またはその成長を阻害するとともに、本明細書に記載の疾患を治療することができる。また、本明細書に記載の他の化合物の生成にあたって、これらの化合物を合成中間体として利用することもできる。例示としての実施形態では、これらの他の化合物は、本明細書に記載の環状ボロン酸エステルおよび環状ボリン酸エステルである。
本明細書に記載のものなどの化合物を本発明に利用することもできる。本発明の化合物は、核酸、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのリボース環の2’,3’ジオールと、本明細書に記載のものなどの環式または非環式ボロン酸エステルとの間で形成することができる。これらの化合物は、本明細書に記載の微生物を殺滅または成長を阻害するため、ならびに本明細書に記載の疾患を治療するために、ヒトまたは動物において使用することがである。これらの化合物は、in vitroおよびin vivoで形成することができる。これらの化合物を製造する方法を実施例のセクションで説明する。
本明細書に記載の本発明の化合物がヒトの爪の成分に適用されるとき、該化合物は、爪に吸収または浸透する。ヒトの爪は、主に、ケラチン(すなわち毛ケラチンまたはα-ケラチン)および微量の脂質成分からなる。したがって、爪の疾患を治療あるいは微生物を殺滅またはその成長を阻害する過程においては、ヒトの爪部分と本発明の化合物とを含む製剤を形成する。
本発明に用いられる化合物は、中間体として知られる市販の出発材料を用いて、あるいは、本明細書に記載され援用する参考文献で公開されている合成方法で調製できる。
以下の例示としてのスキームは、本発明のホウ素含有分子の調製方法について説明する。これらの方法は、示された化合物の製造に限定されるものではなく、本明細書に記載の化合物および錯体などの様々な分子の調製にも使用できる。また、スキームに明示的には示していないが当業者には既知方法によって本発明の化合物を合成することもできる。容易に入手可能な既知中間体材料を用いて、化合物を調製できる。
スキーム1、工程1および2では、化合物1または2をアルコール3に変換する。工程1では、化合物1を適当な溶媒中で還元剤で処理する。好適な還元剤には、ボラン−テトラヒドロフラン、ボラン−ジメチルスルフィド、これらの組み合わせなどのボラン錯体が含まれる。水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として利用いることもできる。還元剤は、化合物1または2に対して0.5〜5当量の範囲の量で用いることができる。好適な溶媒には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、これらの組み合わせなどが含まれる。反応温度は0℃から使用する溶媒の沸点までの範囲である。反応終了までの時間は1から24時間の範囲である。
b)工程a)の生成物をホウ酸エステルと接触させることで、前記テトラヒドロピラン含有ボロン酸エステルを形成することを含む。例示としての実施形態では、ハロゲンは、ヨードおよびブロモから選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、ホウ酸エステルは、B(OR1)2(OR2)から選択されるメンバである。式中、R1およびR2は各々、Hと、置換または非置換のメチルと、置換または非置換のエチルと、置換または非置換のプロピルと、置換または非置換のイソプロピルと、置換または非置換のブチルと、置換または非置換のt−ブチルと、置換または非置換のフェニルと、置換または非置換のベンジルと、から独立に選択されるメンバである。R1およびR2は、それらが連結する原子と一緒になって、任意に、置換または非置換のジオキサボロランと、置換または非置換のジオキサボリナンと、置換または非置換のジオキサボレパンと、から選択されるメンバを形成してもよい。例示としての別の実施形態では、ホウ酸エステルは、B(OR1)2(OR2)から選択されるメンバである。式中、R1およびR2は、それらが連結する原子と一緒になって、ジオキサボロランと、置換または非置換のテトラメチルジオキサボロランと、置換または非置換のフェニルジオキサボロランと、ジオキサボリナンと、ジメチルジオキサボリナンと、ジオキサボレパンと、から選択されるメンバを形成する。例示としての別の実施形態では、グリニャールまたは有機リチウム条件がさらに、水素化ジイソブチルアルミニウムを含む。例示としての別の実施形態では、グリニャール反応の温度が約35℃を超えない。例示としての別の実施形態では、グリニャール反応の温度が約40℃を超えない。例示としての別の実施形態では、グリニャール反応の温度が約45℃を超えない。例示としての実施形態では、工程(b)が約−30℃から約−20℃の温度で実施される。例示としての別の実施形態では、工程(b)が、約−35℃から約−25℃の温度で実施される。例示としての別の実施形態では、工程(b)が約−50℃から約−0℃の温度で実施される。例示としての別の実施形態では、工程(b)が約−40℃から約−20℃の温度で実施される。例示としての別の実施形態では、テトラヒドロピラン含有ボロン酸エステルが、
スキーム2、工程6では、遷移金属によって触媒されるクロスカップリング反応によって化合物2をボロン酸(6)に変換する。遷移金属触媒の存在下、必要に応じて適当なリガンドおよび塩基を用いて、化合物2を1〜3当量のビス(ピナコラト)ジボロンまたは4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランで処理する。好適な遷移金属触媒には、酢酸パラジウム(II)、アセト酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、これらの組み合わせなどが含まれる。触媒は、化合物2に対して1から5mol%の範囲の量で用いることができる。好適なリガンドには、トリフェニルホスフィン、トリ(o−トリル)ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、これらの組み合わせなどが含まれる。リガンドは、化合物2に対して1〜5当量の範囲の量で用いることができる。好適な塩基には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムフェノキシド、トリエチルアミン、これらの組み合わせなどが含まれる。塩基は、化合物2に対して1〜5当量の範囲の量で用いることができる。好適な溶媒には、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、トルエン、これらの組み合わせなどが含まれる。反応温度は20℃から使用する溶媒の沸点まで、好ましくは50から150℃の範囲である。反応終了までの時間は1から72時間の範囲である。
スキーム3、工程8では、化合物3から1工程で本発明の化合物を調製することができる。化合物3をホウ酸トリアルキルと混合した後、アルキル金属試薬で処理する。好適なアルキル金属試薬には、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、これらの組み合わせなどが含まれる。好適なホウ酸トリアルキルには、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリイソプロピル、ホウ酸トリブチル、これらの組み合わせなどが含まれる。ブチルリチウムの添加は、−100から0℃、好ましくは−80から−40℃で行う。添加後に反応混合物を室温まで温める。反応終了までの時間は1から12時間の範囲である。ホウ酸トリアルキルは、化合物3に対して1〜5当量の範囲の量で用いることができる。アルキル金属試薬は、化合物3に対して1〜2当量の範囲の量で用いることができる。好適な溶媒には、テトラヒドロフラン、エーテル、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、トルエン、ヘキサン、これらの組み合わせなどが含まれる。反応終了までの時間は1から12時間の範囲である。あるいは、化合物3とホウ酸トリアルキルとの混合物を1から3時間還流し、エステル交換時に形成されるアルコール分子をアルキル金属試薬の添加前に蒸留することができる。
スキーム4、工程10では、化合物7のメチル基をN−ブロモスクシンイミドで臭素化する。N−ブロモスクシンイミドは、化合物7に対して0.9から1.2当量の範囲の量で用いることができる。好適な溶媒には、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、クロロベンゼン、これらの組み合わせなどが含まれる。反応温度は20℃から使用する溶媒の沸点まで、好ましくは50から150℃の範囲である。反応終了までの時間は1から12時間の範囲である。
スキーム5、工程12では、塩基の存在下、(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリドまたは(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムブロミドで化合物2を処理した後、酸加水分解を行い、化合物9を得る。好適な塩基には、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、これらの組み合わせなどが含まれる。(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウム塩は、化合物2に対して1〜5当量の範囲の量で用いることができる。塩基は、化合物2に対して1〜5当量の範囲の量で用いることができる。好適な溶媒には、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、エーテル、トルエン、ヘキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、これらの組み合わせなどが含まれる。反応温度は0℃から使用する溶媒の沸点まで、好ましくは0から30℃の範囲である。反応終了までの時間は1から12時間の範囲である。形成されたエノールエーテルを酸性条件下で加水分解する。好適な酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸などが含まれる。好適な溶媒には、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、メタノール、エタノール、これらの組み合わせなどが含まれる。反応温度は20℃から使用する溶媒の沸点まで、好ましくは50から100℃の範囲である。反応終了までの時間は1から12時間の範囲である。
スキーム6では、R1がHである化合物(I)を、対応するアルコールであるR1OHと混合することで、R1がアルキルである化合物(I)に変換する。好適な溶媒には、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、トルエン、これらの組み合わせなどが含まれる。アルコール(R1OH)も溶媒として用いることができる。反応温度は20℃から使用する溶媒の沸点まで、好ましくは50から100℃の範囲である。反応終了までの時間は1から12時間の範囲である。
スキーム7では、化合物(Ia)をそのアミノアルコール錯体(Ib)に変換する。化合物(Ia)をHOR1NR1aR1bで処理する。アミノアルコールは、化合物(Ia)に対して1〜10当量の範囲の量で用いることができる。好適な溶媒には、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、水、これらの組み合わせなどが含まれる。反応温度は20℃から使用する溶媒の沸点まで、好ましくは50から100℃の範囲である。反応終了までの時間は1から24時間の範囲である。
ボリン酸エステルの製造方法は当該技術分野において既知であり、本明細書に記載のボロン酸エステルの製造にこれらの方法を用いることは当業者の知識の範囲内である。具体例には、本明細書に援用する米国特許第10/868,268号明細書および米国仮特許出願第______号明細書(代理人整理番号第64507−5021PR、2006年5月2日に出願)が含まれる。
2’−アミノリボフラノースまたは3’−アミノリボフラノースの製造方法は当該技術分野において既知であり、本明細書に記載の2’−アミノリボフラノースを製造するためにこれらの方法を用いることは当業者の知識の範囲内である。
当該技術分野において知られている遺伝学および分子生物学の技術が、tRNA合成酵素の修正ドメインに結合および/または阻害する化合物を同定するのに有用である。さらに、これらの技術は、化合物が、合成ドメイン、修正ドメイン、または修正ドメインおよび合成ドメインの両方に結合するおよび/またはこれを阻害するか否かを区別するのに役立つ。
tRNA合成酵素−C10−AMP錯体と相互作用するtRNA配列
トランスファーRNA(tRNA)は、リボソーム上でmRNAをタンパク質に翻訳する。各トランスファーRNAは、mRNAとハイブリダイズするアンチコドン領域と、伸長中のペプチドに結合できるアミノ酸を含有する。tRNAの構造遺伝子は約72から90ヌクレオチド長であり、クローバー葉構造をとる(Sharp S. J., Schaack J., Coolen L., Burke D. J. and Soll D., "Structure and transcription of eukaryotic tRNA genes", Crit. Rev. Biochem, 19:107 144 (1985); Geiduschek E. O., and Tocchini-Valentini, "Transcription by RNA polymerase III", Annu. Rev. Biochem. 57:873 914 (1988))。
いくつかの結合および阻害アッセイでは、tRNA合成酵素分子の一部を使うほうがタンパク質自体の全体を用いるよりも有効である。このようなアッセイでは、tRNA合成酵素由来のポリペプチドを実験に使用する。
本発明の別の態様によれば、tRNA合成酵素がその基質と相互作用してアミノアシルアデニレート中間体を形成し、好ましくは、装填されたtRNAを形成する条件下で、修正ドメインを阻害する化合物とtRNA合成酵素を接触させることを含む、tRNA合成酵素の修正ドメインと結合するおよび/またはこれを阻害する方法を提供する。このような条件は当業者に既知である。例示としての実施形態では、化合物は本明細書に記載のものである。tRNA合成酵素は、検出可能な量のtRNA合成酵素阻害を引き起こすのに十分な量のインヒビターと接触する。この方法は、生物体に含まれるtRNA合成酵素または生物体の外のtRNA合成酵素で実施することできる。例示としての実施形態では、この方法を、微生物内あるいは、ヒトまたは動物の体内または表面の微生物細胞内に含まれるtRNA合成酵素で実施する。この方法では、阻害された修正ドメインを持つtRNA合成酵素によって産生される装填されたtRNAの量が減少する。例示としての実施形態では、阻害は微生物細胞などの細胞で起こる。例示としての別の実施形態では、微生物細胞が、細菌、真菌、酵母または寄生生物である。例示としての別の実施形態では、tRNA合成酵素が、ミトコンドリアtRNA合成酵素または細胞質tRNA合成酵素である。
さらに別の態様では、本発明は、微生物、好ましくは細菌、真菌、ウイルス、酵母または寄生生物の成長を阻害または殺滅する方法であって、生物体への化合物の進入を可能にする条件下で、本明細書に記載の式で表される化合物など、tRNA合成酵素のインヒビターと微生物とを接触させることを含む方法を提供する。さらに別の態様では、本発明は、微生物、好ましくは細菌、真菌、ウイルス、酵母または寄生生物の成長を阻害または殺滅する方法であって、生物体への化合物の進入を可能にする条件下で、本明細書に記載の式で表される化合物など、式(I)と、(Ia)と、(Ib)と、(Ic)と、(Id)と、(Ie)と、(If)と、(Ig)と、(Ih)と、(Ii)と、(Ij)と、(Ik)と、(Il)と、(Im)と、(In)と、(Io)と、(Ip)と、(Iq)と、(Ir)と、(Is)と、(It)と、(Iu)と、(Iv)と、(Iw)と、(Ix)と、(Iy)と、(Iz)と、(Iaa)と、(Iab)と、(Iac)と、(Iad)と、(Iae)と、(Iaf)と、(Iag)と、(Iah)、(Iai)と、(Iaj)と、(Iak)と、(II)と、(IIa)と、(IIb)と、(IIc)と、(IId)と、(III)と、(VIII)と、(VIIIa)と、(VIIIb)と、(VIIIc)と、(VIIId)と、(VIIIe)と、(IX)と、から選択されるメンバである化合物と微生物とを接触させることを含む方法を提供する。さらに別の態様では、本発明は、微生物、好ましくは細菌、真菌、ウイルス、酵母または寄生生物の成長を阻害または殺滅する方法であって、生物体への化合物の進入を可能にする条件下で、本明細書に記載の式で表される化合物など、図19または図20のいずれかに記載された化合物と微生物とを接触させることを含む方法を提供する。例示としての実施形態では、化合物は、合成酵素の修正ドメインを介してtRNA合成酵素を阻害する。このような条件は当業者で既知であり、具体的な条件については添付の実施例で説明する。この方法は、治療有効量の修正ドメインインヒビターと微生物細胞とを接触させ、tRNA合成酵素をin vivoまたはin vitroで阻害することを含む。
別の態様では、本発明は、感染を治療または予防する方法を提供する。該方法は、前記感染を治療または予防するのに十分な治療有効量の本発明の化合物を動物に投与することを含む。例示としての実施形態では、該化合物が、本明細書に記載の化合物である。例示としての別の実施形態では、化合物が、式(I)〜(Iak)および(II)〜(XI)で表される構造を有する。例示としての別の実施形態では、化合物が、図19に示す構造を有する。例示としての別の実施形態では、化合物が、図20に示す構造を有する。例示としての別の実施形態では、動物が、ヒトと、ウシと、シカと、トナカイと、ヤギと、ミツバチと、ブタと、ヒツジと、ウマと、雌ウシと、雄ウシと、イヌと、モルモットと、アレチネズミと、ウサギと、ネコと、ラクダと、ヤクと、ゾウと、ダチョウと、カワウソと、ニワトリと、アヒルと、ガチョウと、ホロホロチョウと、ハトと、ハクチョウと、シチメンチョウと、から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、動物がヒトである。例示としての別の実施形態では、動物が、ヒトと、ウシと、ヤギと、ブタと、ヒツジと、ウマと、雌ウシと、雄ウシと、イヌと、モルモットと、アレチネズミと、ウサギと、ネコと、ニワトリと、シチメンチョウと、から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、感染が、全身感染と、皮膚感染と、爪感染、爪周囲感染または爪下感染と、から選択されるメンバである。
別の態様では、本発明は、爪感染および/または爪周囲感染を治療または予防する方法を提供する。該方法は、前記感染を治療または予防するのに十分な治療有効量の本発明の化合物または医薬製剤を動物に投与することを含む。例示としての別の実施形態では、該方法は、皮膚と、爪と、毛と、蹄と、鉤爪と、爪、毛、蹄および鉤爪を囲む皮膚と、から選択されるメンバである部位において本発明の化合物または医薬製剤を投与することを含む。
爪真菌症は、酵母、皮膚糸状菌または他のカビによって引き起こされる爪の疾患であり、爪の障害の約50%をなす。足指爪の感染が爪真菌症の罹患率の約80%を占めるのに対し、症例の約20%で指の爪が罹患している。皮膚糸状菌は、特に足指爪での爪真菌症で爪板侵襲の最も多い原因である。皮膚糸状菌によって引き起こされる爪真菌症は爪白癬(Tinea unguium)と呼ばれる。紅色白癬菌(Trichophyton rubrum)は最も多く単離される皮膚糸状菌であり、次が毛瘡白癬菌(T. mentagrophytes)である。最も一般的に見られる爪白癬は端部(distal)爪下の爪真菌症であり、下爪皮(指から離れた爪の遠位端の下にある厚い表皮)を介した主な進入部位から次第に進行して爪床と爪板が巻き込まれる。変色、爪甲剥離症、爪下の壊死組織片(debris)の蓄積および爪板ジストロフィが該疾患の特徴である。該疾患は、被害者の生活の質に悪影響を及ぼし、被験者の不満は、爪の見苦しさや履き物を履いたときの不快感から二次細菌感染を含むさらに深刻な合併症にまで及ぶ。
例示としての実施形態では、本発明は、ヒトまたは動物で爪感染または爪周囲感染を治療または予防する方法を提供する。該方法は、治療有効量の本発明の化合物をヒトまたは動物に投与することで、爪感染または爪周囲感染を治療または予防することを含む。例示としての実施形態では、爪感染または爪周囲感染が爪真菌症である。例示としての実施形態では、爪感染または爪周囲感染が、爪真菌症と、緑爪と、爪周囲炎と、類丹毒と、爪縦裂症と、淋病と、プール肉芽腫と、幼虫移行症と、らい病と、伝染性深膿痂疹小結節(Orf nodule)と、搾乳者小結節と、ヘルペス性ひょう疽と、急性細菌性痕跡爪皮(acute bacterial perionyxis)と、慢性痕跡爪皮(chronic perionyxis)と、スポロトリクム症と、梅毒と、皮膚疣状結核と、野兎病と、スナノミ症と、爪囲・爪下疣贅と、帯状疱疹と、爪ジストロフィ(粗造爪)と、さらには、乾癬、膿疱性乾癬、円形脱毛症(alopecia aerata)、膿疱性不全角化症(parakeratosis pustulosa)、接触皮膚症(contact dermatosis)、ライター症候群、乾癬状肢端皮膚炎(psoriasiform acral dermatitis)、扁平苔癬、爪における特発性萎縮、光沢苔癬(lichin nitidus)、線状苔癬、炎症性線状疣贅状表皮母斑(ILVEN)、脱毛症、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、後天性表皮水疱症、ダリエル病、毛孔性紅色粃糠疹、掌蹠角化症、接触性湿疹、多型紅斑、疥癬、バゼックス症候群、全身性強皮症、全身性紅斑性狼瘡、慢性紅斑性狼瘡、皮膚筋炎(dermatomyositus)などの爪に影響のある皮膚科学的な疾患と、から選択されるメンバである。
別の態様では、本発明は、全身疾患を治療する方法を提供する。該方法は、動物に本発明の化合物を接触させることを含む。全身疾患治療薬の送達方法には、経口、静脈内、経皮、吸入、腹腔内、および皮下であってもよい。例示としての実施形態では、投与される化合物が1,3−ジヒドロ−5−フルオロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾキサボロールである。
本発明の化合物は、ウイルスが関与する、動物とヒトの両方の疾患の治療に有用である。例示としての実施形態では、該疾患は、A型、B型、C型の肝炎と、黄熱病と、呼吸器合胞体と、インフルエンザと、AIDSと、単純ヘルペスと、水疱と、水痘帯状疱疹と、エプスタイン・バー疾患と、から選択されるメンバである。
本発明の化合物は、寄生生物が関与する、動物とヒトの両方の疾患の治療に有用である。例示としての実施形態では、該疾患は、マラリアと、シャーガス病と、レーシュマニア症と、アフリカ睡眠病(ヒトアフリカトリパノソーマ症)と、ジアルジア症と、トキソプラズマ症と、アメーバ症と、クリプトスポリジウム症と、から選択されるメンバである。
活性剤の蹄または爪板への浸透の悪さおよび/またはケラチン(爪および毛の主なタンパク質)との過剰な結合が、臨床試験に通らなかった市販のラッカーおよび他の局所用治療薬において8%シクロピロクスw/wという効力(efficacy)の低さの理由であると考えられる。軽度の爪真菌症の事例では、病原体となる真菌が爪板だけにしか存在しない。中程度から重症の事例では、病原体となる真菌が爪板と爪床に存在する。感染が、爪床ではないではなく明らかに爪板からであれば、真菌の病原体は爪板を再感染することができる。したがって、爪真菌症を有効に治療するためには、爪板と爪床から感染をなくさなければならない。これをするために、活性剤が実質的に爪板および爪床全体に浸透して散在しなければならない。
別の態様では、本発明は、(a)薬学的に許容される賦形剤と、(b)本発明の化合物とを含む医薬製剤である。別の態様では、本発明は、(a)薬学的に許容される賦形剤と、(b)式(I)と、(Ia)と、(Ib)と、(Ic)と、(Id)と、(Ie)と、(If)と、(Ig)と、(Ih)と、(Ii)と、(Ij)と、(Ik)と、(Il)と、(Im)と、(In)と、(Io)と、(Ip)と、(Iq)と、(Ir)と、(Is)と、(It)と、(Iu)と、(Iv)と、(Iw)と、(Ix)(Iy)と、(Iz)と、(Iaa)と、(Iab)と、(Iac)と、(Iad)と、(Iae)と、(Iaf)と、(Iag)と、(Iah)と、(Iai)と、(Iaj)と、(Iak)と、(II)と、(IIa)と、(IIb)と、(IIc)と、(IId)と、(III)とから選択されるメンバである構造を有する化合物と、を含む医薬製剤である。別の態様では、本発明は、(a)薬学的に許容される賦形剤と、(b)式(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)、(VIIId)、(VIIIe)で表される構造を有する化合物と、を含む医薬製剤である。別の態様では、本発明は、(a)薬学的に許容される賦形剤と、(b)D1〜D19と、E1〜E19と、(VIII)と、(VIIIa)と、(VIIIb)と、(VIIIc)と、(VIIId)と、(VIIIe)とから選択されるメンバである構造を有する化合物と、を含む医薬製剤である。別の態様では、本発明は、(a)薬学的に許容される賦形剤と、(b)本発明の非環式ボロン酸エステルとを含む医薬製剤である。例示としての実施形態では、該化合物は図19に示される。例示としての別の実施形態では、該化合物は図20に示される。例示としての別の実施形態では、本発明は、(a)薬学的に許容される賦形剤と、(b)本発明の非環式ボロン酸エステルとを含む医薬製剤である。
Hと、メチルと、
好ましい実施形態では、本発明の方法を本明細書に記載の化合物の局所適用によって使用することができる。
以下、本発明の局所用医薬製剤に添加可能な化粧品および製剤の例をあげておく。以下の作用剤は、既知化合物であり、容易に商業入手可能である。
本局所用製剤で用いるのに好ましい化合物は、特定の薬理学的特性を持つことになる。このような特性として、毒性の低さ、血清タンパク質結合率の低さ、望ましいin vitroおよびin vivo半減期が含まれるが、これに限定されるものではない。アッセイを用いてこれらの望ましい薬理学的特性を予測することができる。バイオアベイラビリティの予測に用いるアッセイには、Caco−2細胞単層膜を含むヒトの腸の細胞単層膜を通る輸送を含む。血清タンパク質結合率は、アルブミン結合アッセイで予測できる。このようなアッセイについては、Oravcova et al. (1996, J. Chromat. B677: 1-27)の概説に記載されている。化合物の半減期は化合物の投薬頻度に反比例する。化合物のin vitroでの半減期は、Kuhnz and Gleschen (Drug Metabolism and Disposition, (1998) volume 26, pages 1120-1127)に記載されているようにしてミクロソーム半減期のアッセイで予測できる。
本明細書にて開示するように、本発明の方法に用いられるいずれの化合物についても、最初に細胞培養アッセイから治療上有効な用量を推定することができる。たとえば、細胞培養で求めたEC50(50%増加の有効用量)を含む循環濃度範囲を達成する用量すなわち、細菌細胞の成長の半値幅阻害を達成する被検化合物濃度を動物モデルで決めることができる。このような情報を利用すれば、ヒトでの有効用量をより一層正確に求めることができる。
Varian AS 300スペクトロメータでプロトンNMRを記録し、化学シフトをテトラメチルシランから低磁場側にδ(ppm)で記録する。質量スペクトルについてはMicromass Quattro IIで求める。
1から3の調製
1.1 カルボン酸の還元
無水THF(70mL)中の1(23.3mmol)の溶液に、窒素下で、BH3THF溶液(1.0M、55mL、55mmol)を0℃で滴加し、反応混合物を室温にて一晩攪拌した。次に、この混合物を氷浴で再度冷却し、MeOH(20mL)を滴加して余分なBH3を分解した。得られた混合物を、気泡が出なくなるまで攪拌した後、10%NaOH(10mL)を加えた。混合物を濃縮し、残渣を水(200mL)と混合し、EtOAcで抽出した。回転蒸発後の残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、20.7mmolの3を得た。
上述した方法で調製される構造3の例示としての化合物を以下にあげておく。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ7.57(d,J=8.7Hz,1H),7.50−7.49(m,1H),7.28−7.24(m,1H),5.59(t,J=6.0Hz,1H)および4.46(d,J=6.0Hz,2H)ppm。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ7.42(d,J=8.7Hz,1H),7.09(d,J=2.4Hz,1H),6.77(dd,J1=3Hz,J2=3Hz,1H),5.43(t,J=5.7Hz,1H),4.44(d,J=5.1Hz,2H),3.76(s,3H)。
2から3の調製
2.1. アルデヒドの還元
メタノール(30mL)中の2(Z=H、10.7mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(5.40mol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、9.9mmolの3を得た。
上述した方法で調製される構造3の例示としての化合物を以下にあげておく。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)2.00(brs,1H),4.75(s,2H),6.88(dd,J=8.5,2.9Hz,1H),7.02(d,J=8.8Hz,1H),7.26(d,J=2.6Hz,1H),7.56(d,J=8.5Hz,1H),7.62(d,J=8.8Hz,2H)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ7.83(d,2H),7.58(d,1H),7.39(d,1H),7.18(dd,1H),7.11(d,2H),5.48(t,1H)および4.50(d,2H)ppm。
融点50−53℃。MS(ESI+):m/z=252(M+1)。HPLC:254nmで純度99.7%および220nmで純度99.0%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ7.80(d,2H),7.37(d,1H),7.04(d,2H),6.98−6.93(m,2H),5.27(d,1H),5.03(q,1H),2.95−2.85(m,1H),2.75−2.64(m,1H),2.39−2.29(m,1H)および1.85−1.74(m,1H)ppm。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)0.20(s,6H),0.98(s,9H),4.67(brs,1H),6.65(dd,J=8.2,2.6Hz,1H),6.98(d,J=2.9Hz,1H),7.36(d,J=8.8Hz,1H)。
3から4の調製
3.1 保護アルキル化
化合物3(20.7mmol)をCH2Cl2(150mL)に溶解させ、氷浴を用いて0℃まで冷却した。この溶液に、窒素下で、N,N−ジ−イソプロピルエチルアミン(5.4mL、31.02mmol、1.5当量)とクロロメチルメチルエーテル(2mL、25.85mmol、1.25当量)とを順次加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌し、NaHCO3飽和水で洗浄後、NaCl飽和水で洗浄した。回転蒸発後の残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、17.6mmolの4を得た。
上述した方法で調製される構造4の例示としての化合物を以下にあげておく。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ7.63(d,J=8.7Hz,1H),7.50(dd,J=2.4および0.6Hz,1H),7.32(dd,J=8.4および2.4Hz,1H),4.71(s,2H),4.53(s,2H)および3.30(s,3H)ppm。
1H−NMR(300.058MHz,CDCl3)δppm1.43(d,J=6.5Hz,3H),3.38(s,3H),4.55(d,J=6.5Hz,1H),4.63(d,J=6.5Hz,1H),5.07(q,J=6.5Hz,1H),6.85(m,1H),7.25(dd,J=9.7,2.6Hz,1H),7.46(dd,J=8.8,5.3Hz,1H)。
1H−NMR(300.058MHz,CDCl3)δppm3.04(t,J=6.7Hz,2H),3.31(s,3H),3.77(t,J=6.7Hz,2H),4.62(s,2H),6.82(td,J=8.2,3.2Hz,1H),7.04(dd,J=9.4,2.9Hz,1H),7.48(dd,J=8.8,5.3Hz,1H)。
1H−NMR(300.058MHz,CDCl3)δppm3.42(s,3H),4.57(d,J=1.2Hz,2H),4.76(s,2H),7.3−7.5(m,2H)。
1H−NMR(300.058MHz,CDCl3)δppm3.43(s,3H),4.65(s,2H),4.80(s,2H),7.43(dd,J=8.2,4.1Hz,1H),7.66(d,J=8.2Hz,1H),7.82(d,J=4.1Hz,1H)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ7.48(dd,J1=1.2Hz,J2=1.2Hz,1H),7.05(d,J=2.7Hz,1H),6.83(dd,J1=3Hz,J2=3Hz,1H),4.69(d,J=1.2Hz,2H),4.5(s,2H),3.74(d,J=1.5Hz,3H),3.32(d,J=2.1Hz,3H)ppm。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ7.70−7.67(m,1H),7.25−7.09(m,6H),6.96−6.93(m,2H),4.61(d,1H),4.48(d,1H),3.36−3.26(m,2H),3.22(s,3H)および1.63(s,3H)ppm。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)3.43(s,3H),4.74(s,2H),4.76(d,J=2.1Hz,2H),7.05(t,J=9.1Hz,1H),7.18(td,J=8.2,5.9Hz,1H),7.40(d,J=8.2Hz,1H)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ7.84(d,2H),7.56(d,1H),7.44(d,1H),7.19−7.12(m,3H),4.69(s,2H),4.56(s,2H)および3.31(s,3H)ppm。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)0.19(s,6H),0.98(s,9H),3.43(s,3H),4.59(s,2H),4.75(s,2H),6.64(dd,J=8.5,2.9Hz,1H),6.98(d,J=2.9Hz,1H),7.36(d,J=8.5Hz,1H)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)3.41(s,3H),4.64(s,2H),4.76(s,2H),6.8−6.9(m,2H),7.16(td,J=7.6,0.9Hz,1H),7.28(d,J=2.9Hz,1H),7.49(ddd,J=8.8,7.6,1.8Hz,1H),7.56(d,J=8.5Hz,1H),7.67(dd,J=7.9,1.8Hz,1H)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)3.40(s,3H),4.62(s,2H),4.74(s,2H),6.80(dd,J=8.8,2.9hz,1H),7.01(d,J=8.5Hz,2H),7.12(t,J=7.9Hz,1H),7.19(d,J=2.9hz,1H),7.35(t,J=7.6Hz,2H),7.48(d,J=8.5Hz,1H)。
5を介して4からIの調製
4.1 メタレーション(metallation)およびボロニル化(boronylation)
無水THF(80mL)中の4(17.3mmol)の溶液に、−78℃で窒素下にて、tert−BuLiまたはn−BuLi(11.7mL)を滴加したところ、溶液が褐色になった。次に、B(OMe)3(1.93mL、17.3mmol)を一度に注入し、冷却浴を除去した。混合物を攪拌しながら30分間徐々に温めた後、水浴を用いて2時間攪拌した。6NのHCl(6mL)を加えた後、混合物を室温にて一晩攪拌したところ、約50%の加水分解が起こったことがTLC解析で示された。溶液を回転蒸発させ、残渣をMeOH(50mL)および6NのHCl(4mL)に溶解させた。この溶液を1時間還流し、加水分解が終了したことがTLC解析で示された。回転蒸発によって、残渣が得られ、これをEtOAcに溶解させ、水で洗浄し、乾燥させた後、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、純度80%の固体を得た。この固体をヘキサンで洗浄してさらに精製し、7.2mmolのIを得た。
構造Iの例示としての化合物についての分析データを以下にあげておく。
5−クロロベンゾ[c][1,2]オキサボロル−1(3H)−オール(C1)
融点142−150℃。MS(ESI):m/z=169(M+1、正)および167(M−1、負)。HPLC(220nm):純度99%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.30(s,1H),7.71(d,J=7.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.38(d,J=7.8Hz,1H)および4.96(s,2H)ppm。
ベンゾ[c][1,2]オキサボロル−1(3H)−オール(C2)
融点83−86℃。MS(ESI):m/z=135(M+1、正)および133(M−1、負)。HPLC(220nm):純度95.4%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.14(s,1H),7.71(d,J=7.2Hz,1H),7.45(t,J=7.5Hz,1H),7.38(d,J=7.5Hz,1H),7.32(t,J=7.1Hz,1H)および4.97(s,2H)ppm。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm1.37(d,J=6.4Hz,3H),5.17(q,J=6.4Hz,1H),7.14(m,1H),7.25(dd,J=9.7,2.3Hz,1H),7.70(dd,J=8.2,5.9Hz,1H),9.14(s,1H)。
6−フルオロ−3,4−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボリニン−1−オール(C4)
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm2.86(t,J=5.9Hz,2H),4.04(t,J=5.9Hz,2H),7.0−7.1(m,2H),7.69(dd,J=8.2,7.2Hz,1H),8.47(s,1H)。
5,6−ジフルオロベンゾ[c][1,2]オキサボロル−1(3H)−オール(C5)
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm4.94(s,2H),7.50(dd,J=10.7,6.8Hz,1H),7.62(dd,J=9.7,8.2Hz,1H),9.34(s,1H)。
1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロル−5−カルボニトリル(C6)
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm5.03(s,2H),7.76(d,J=8.2Hz,1H),7.89(d,J=8.2Hz,1H),7.90(s,1H),9.53(s, 1H)。
5−メトキシベンゾ[c][1,2]オキサボロル−1(3H)−オール(C7)
融点102−104℃。MS ESI:m/z=165.3(M+1)および162.9(M−1)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ8.95(s,1H),7.60(d,J=8.1Hz,1H),6.94(s,1H),6.88(d,J=8.1Hz,1H),4.91(s,2H),3.77(s,3H)ppm。
5−メチルベンゾ[c][1,2]オキサボロル−1(3H)−オール(C8)
融点124−128℃。MS ESI:m/z=148.9(M+1)および146.9(M−1)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.05(s,1H),7.58(d,J=7.2Hz,1H),7.18(s,1H),7.13(d,J=7.2Hz,2H),4.91(s,2H),2.33(s,3H)ppm。
5−(ヒドロキシメチル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロル−1(3H)−オール(C9)
MS:m/z=163(M−1,ESI−)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.08(s,1H),7.64(d,1H),7.33(s,1H),7.27(d,1H),5.23(t,1H),4.96(s,2H),4.53(d,2H)ppm。
5−フルオロベンゾ[c][1,2]オキサボロル−1(3H)−オール(C10)
融点110−114℃。MS ESI:m/z=150.9(M−1)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.20(s,1H),7.73(dd,J1=6Hz,J2=6Hz,1H),7.21(m,1H),7.14(m,1H),4.95(s,2H)ppm。
ナフト[1,2−c][1,2]オキサボロル−1(3H)−オール(C11)
融点139−143℃。MS ESI:m/z=184.9(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.21(s,1H),8.28(dd,J1=6.9Hz,J2=0.6Hz,1H),7.99(d,J=8.1Hz,1H),7.95(d,J=7.5Hz,1H),7.59−7.47(m,3H),5.09(s,2H)ppm。
6−フルオロベンゾ[c][1,2]オキサボロル−1(3H)−オール(C13)
融点110−117.5℃。MS(ESI):m/z=151(M−1、負)。HPLC(220nm):純度100%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.29(s,1H),7.46−7.41(m,2H),7.29(td,1H)および4.95(s,2H)ppm。
3−ベンジル−3−メチルベンゾ[c][1,2]オキサボロル−1(3H)−オール(C14)
MS(ESI):m/z=239(M+1、正)。HPLC:220nmで純度99.5%および254nmで純度95.9%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ8.89(s,1H),7.49−7.40(m,3H),7.25−7.19(m,1H),7.09−7.05(m,3H),6.96−6.94(m,2H),3.10(d,1H),3.00(d,1H)および1.44(s,3H)ppm。
3−ベンジルベンゾ[c][1,2]オキサボロル−1(3H)−オール(C15)
MS(ESI+):m/z=225(M+1)。HPLC:220nmで純度93.4%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.08(s,1H),7.63(dd,1H),7.43(t,1H),7.35−7.14(m,7H),5.38(dd,1H),3.21(dd,1H)および2.77(dd,1H)ppm。
4−フルオロベンゾ[c][1,2]オキサボロル−1(3H)−オール(C16)
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)5.06(s,2H),7.26(ddd,J=9.7,7.9,0.6Hz,1H),7.40(td,J=8.2,4.7Hz,1H),7.55(d,J=7.0Hz,1H),9.41(s,1H)。
4−(1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロル−5−イルオキシ)ベンゾニトリル(C17)
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm4.95(s,2H),7.08(dd,J=7.9,2.1Hz,1H),7.14(d,J=8.8Hz,1H),7.15(d,J=2.1Hz,1H),7.78(d,J=7.9Hz,1H),7.85(d,J=9.1Hz,2H),9.22(s,1H)。
4−(1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロル−6−イルオキシ)ベンゾニトリル(C18)
融点148−151℃。MS:m/z=252(M+1)(ESI+)およびm/z=250(M−1)(ESI−)。HPLC:254nmで純度100%および220nmで純度98.7%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.26(s,1H),7.82(d,2H),7.50(d,1H),7.39(d,1H),7.26(dd,1H),7.08(d,2H)および4.99(s,2H)ppm。
3−(1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロル−6−イルオキシ)ベンゾニトリル(C19)
融点146−149℃。MS:m/z=252(M+1)(ESI+)およびm/z=250(M−1)(ESI−)。HPLC:254nmで純度100%および220nmで純度97.9%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.21(s,1H),7.60−7.54(m,2H),7.50−7.45(m,2H),7.34−7.30(m,2H),7.23(dd,1H)および4.98(s,2H)ppm。
6−(4−クロロフェノキシ)ベンゾ[c][1,2]オキサボロル−1(3H)−オール(C20)
融点119−130℃。MS:m/z=261(M+1)(ESI+)およびm/z=259(M−1)(ESI−)。HPLC:254nmで純度100%および220nmで純度98.9%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.18(s,1H),7.45−7.41(m,3H),7.29(d,1H),7.19(dd,1H),7.01(d,2H)および4.96(s,2H)ppm。
6−フェノキシベンゾ[c][1,2]オキサボロル−1(3H)−オール(C21)
融点95−99℃。MS:m/z=227(M+1)(ESI+)およびm/z=225(M−1)(ESI−)。HPLC:254nmで純度100%および220nmで純度98.4%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.17(s,1H),7.43−7.35(m,3H),7.28(s,1H),7.19−7.09(m,2H),6.99(d,2H)および4.96(s,2H)ppm。
4−((1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロル−5−イルオキシ)メチル)ベンゾニトリル(C22)
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)4.90(s,2H),5.25(s,2H),6.98(dd,J=7.9,2.1Hz,1H),7.03(d,J=1.8Hz,1H),7.62(d,J=7.9Hz,1H),7.64(d,J=8.5Hz,2H),7.86(d,J=8.5Hz,1H),9.01(s,1H)。
2−(1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロル−5−イルオキシ)ベンゾニトリル(C23)
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)4.95(s,2H),7.0−7.2(m,3H),7.32(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.68(ddd,J=9.1,7.6,1.8Hz,1H),7.77(d,J=7.9Hz,1H),7.91(dd,J=7.9,1.8Hz,1H)。
5−フェノキシベンゾ[c][1,2]オキサボロル−1(3H)−オール(C24)
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)4.91(s,2H),6.94(s,1H),6.96(d,J=8.8Hz,1H),7.05(d,J=7.6Hz,2H),7.17(t,J=7.3Hz,1H),7.41(t,J=7.3Hz,2H),7.70(d,J=8.5Hz,1H),9.11(s,1H)。
N,N−ジエチル−4−(1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロル−5−イルオキシ)ベンズアミド(C25)
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)1.08(brs,6H),3.1−3.5(m,4H),4.93(s,2H),7.0−7.1(m,4H),7.37(d,J=8.5Hz,2H),7.73(d,J=7.9Hz,1H),9.15(s,1H)。
(4−(1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロル−5−イルオキシ)フェニル)(モルホリノ)メタノン(C26)
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)3.3−3.7(m,8H),4.93(s,2H),7.0−7.1(m,4H),7.44(d,J=8.8Hz,2H),7.73(d,J=7.9Hz,1H),9.16(s,1H)。
4−(1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロル−5−イルオキシ)フタロニトリル(C27)
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)4.97(s,2H),7.13(dd,J=7.9,2.1Hz,1H),7.21(d,J=1.5Hz,1H),7.43(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.81(d,J=7.9Hz,1H),7.82(d,J=2.6Hz,1H),8.11(d,J=8.5Hz,1H),9.26(s,1H)。
6−(フェニルチオ)ベンゾ[c][1,2]オキサボロル−1(3H)−オール(C28)
融点121−124℃。MS:m/z=243(M+1)(ESI+)およびm/z=241(M−1)(ESI−)。HPLC:254nmで純度99.6%および220nmで純度99.6%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.25(s,1H),7.72(dd,1H),7.48(dd,1H),7.43(dd,1H),7.37−7.31(m,2H),7.29−7.23(m,3H),および4.98(s,2H)ppm。
6−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ベンゾ[c][1,2]オキサボロル−1(3H)−オール(C29)
融点97−101℃。MS:m/z=311(M+1)(ESI+)およびm/z=309(M−1)(ESI−)。HPLC:254nmで純度100%および220nmで純度100%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.20(s,1H),7.45(d,1H),7.37(d,2H),7.33(d,1H),7.21(dd,1H),7.08(d,2H),および4.97(s,2H)ppm。
N−(1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロル−5−イル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド(C30)
融点85−95℃。MS:m/z=304(M+1)(ESI+)およびm/z=302(M−1)(ESI−)。HPLC:254nmで純度96.6%および220nmで純度89.8%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.23(s,1H),7.72−7.63(m,2H),7.56(t,2H),7.50(d,2H),7.16(s,1H),7.03(d,1H),4.91(s,2H)および3.14(s,3H)ppm。
6−(4−メトキシフェノキシ)ベンゾ[c][1,2]オキサボロル−1(3H)−オール(C31)
融点126−129℃。MS:m/z=257(M+1)(ESI+)およびm/z=255(M−1)(ESI−)。HPLC:254nmで純度98.4%および220nmで純度98.4%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.14(s,1H),7.36(d,1H),7.19(s,1H),7.12(d,1H),6.98(d,2H),6.95(d,2H),4.93(s,2H)および3.73(s,3H)ppm。
6−(4−メトキシフェニルチオ)ベンゾ[c][1,2]オキサボロル−1(3H)−オール(C32)
融点95−100℃。MS:m/z=272(M+),273(M+1)(ESI+)およびm/z=271(M−1)(ESI−)。HPLC:254nmで純度100%および220nmで純度99.2%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.20(s,1H),7.51(d,1H),7.39−7.28(m,4H),6.98(d,2H),4.93(s,2H)および3.76(s,3H)ppm。
6−(4−メトキシフェニルスルホニル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロル−1(3H)−オール(C33)
融点180−192℃。MS:m/z=305(M+1)(ESI+)およびm/z=303(M−1)(ESI−)。HPLC:254nmで純度96.8%および220nmで純度95.5%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.46(s,1H),8.28(s,1H),7.99(d,1H),7.85(d,2H),7.61(d,1H),7.11(d,2H),5.02(s,2H)および3.80(s,3H)ppm。
6−(4−メトキシフェニルスルフィニル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロル−1(3H)−オール(C34)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.37(s,1H),8.02(d,1H),7.71(dd,1H),7.59(d,2H),7.53(d,1H),7.07(d,2H),5.00(s,2H)および3.76(s,3H)ppm。
5−(トリフルオロメチル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロル−1(3H)−オール(C35)
融点113−118℃。MS:m/z=203(M+1)(ESI+)およびm/z=201(M−1)(ESI−)。HPLC:254nmで純度100%および220nmで純度100%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.48(s,1H),7.92(d,1H),7.78(s,1H),7.67(d,1H)および5.06(s,2H)ppm。
4−(1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロル−4−イルオキシ)ベンゾニトリル(C36)
出発材料2を得るための4−フルオロベンゾニトリルと置換フェノールとの間のカップリング反応については、Igarashi, S.; et al. Chemical & Pharmaceutical Bulletin (2000), 48(11), 1689-1697を参照のこと。
3−(1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロル−5−イルオキシ)ベンゾニトリル(C37)
出発材料2を得るための3−フルオロベンゾニトリルと置換フェノールとの間のカップリングについて:Li, F. et al., Organic Letters (2003), 5(12), 2169-2171。
4−(1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロル−5−イルオキシ)安息香酸(C38)
エタノール(10mL)中のC17で得られた5−(4−シアノフェノキシ)−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾキサボロール(430mg、1.71mmol)の溶液に、6mol/Lの水酸化ナトリウム(2mL)を加え、混合物を3時間還流した。塩酸(6mol/L、3mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル)で精製した後、ジイソプロピルエーテルで粉砕して標的化合物(37mg、8%)を得た。
5−(4−(1H−テトラゾル−5−イル)フェノキシ)ベンゾ[c][1,2]オキサボロル−1(3H)−オール(C39)
5−(4−シアノフェノキシ)−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾキサボロール(200mg、0.797mmol)と、ナトリウムアザイド(103mg、1.59mmol)と、塩化アンモニウム(85mg、1.6mmol)とをN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に加えた混合物を、80℃で2日間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル)で精製した後、酢酸エチルで粉砕して標的化合物(55mg、23%)を得た。
6を介して2からIの調製
5.1 触媒ボロニル化、還元および環化
1,4−ジオキサン(40mL)中の2(10.0mmol)と、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.79g、11.0mmol)、PdCl2(dppf)(250mg、3mol%)、および酢酸カリウム(2.94g、30.0mmol)の混合物を80℃で一晩攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をテトラヒドロフラン(80mL)に溶解させた後、過ヨウ素酸ナトリウム(5.56g、26.0mmol)を加えた。室温で30分間攪拌した後、2NのHCl(10mL)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで処理して、6.3mmolの対応するボロン酸を得た。得られたボロン酸(0.595mmol)をメタノール(5mL)に入れた溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(11mg、0.30mmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、0.217mmolのIを得た。
構造Iの例示としての化合物についての分析データを以下にあげておく。
この化合物についての分析データを4.2.jにあげておく。
3からIの調製
6.1 1ポットでのボロニル化および環化
テトラヒドロフラン(10mL)中の3(4.88mmol)およびホウ酸トリイソプロピル(1.35mL、5.86mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6mol/L;6.7mL、10.7mmol)を、15分間大気圧で−78℃にて窒素下で滴加し、混合物を室温まで温めながら2時間攪拌した。この反応物を2NのHClでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ペンタンで処理して0.41mmolのIを得た。
構造Iの例示としての化合物についての分析データを以下にあげておく。
この化合物についての分析データを4.2.jにあげておく。
3からIの調製
7.1 1ポットでのボロニル化および蒸留を伴う環化
トルエン(20mL)中の3(4.88mmol)の溶液に、ホウ酸トリイソプロピル(2.2mL、9.8mmol)を加え、混合物を還流状態で1時間加熱した。溶媒、生成されたイソプロピルアルコール、および過剰なホウ酸トリイソプロピルを減圧下で除去した。残渣をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解させ、−78℃まで冷却した。n−ブチルリチウム(3.2mL、5.1mmol)を10分間にわたって滴加し、混合物を室温まで温めながら1時間攪拌した。この反応物を2NのHClでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、1.54mmolのIを得た。
構造Iの例示としての化合物についての分析データを以下にあげておく。
この化合物についての分析データを4.2.jにあげておく。
7から8の調製
8.1 臭素化
四塩化炭素(200mL)中の7(49.5mmol)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(8.81g、49.5mmol)およびN,N−アゾイソブチロニトリル(414mg、5mol%)を加え、混合物を還流状態で3時間加熱した。水を加え、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗製のメチル臭素化中間体8を得た。
8から3の調製
9.1 ヒドロキシル化
粗製の8(49.5mmol)に、ジメチルホルムアミド(150mL)および酢酸ナトリウム(20.5g、250mmol)を加え、混合物を80℃で一晩攪拌した。水を加え、混合物をエーテルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣に、メタノール(150mL)および1Nの水酸化ナトリウム(50mL)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で体積が約3分の1になるまで濃縮した。水および塩酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した後、ジクロロメタンで粉砕して、21.8mmolの3を得た。
上述した方法で調製される構造3の例示としての化合物を以下にあげておく。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm4.51(d,J=5.9Hz,2H),5.67(t,J=5.6Hz,1H),7.67(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.80(s,J=8.2Hz,1H),7.83(d,J=2.0Hz,1H)。
2から9の調製
10.1 反応
N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中の2(20.0mmol)、(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(8.49g、24.0mmol)、およびカリウムtert−ブトキシド(2.83g、24.0mol)の混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を6NのHClでクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水(×2)および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣にテトラヒドロフラン(60mL)および6NのHClを加え、混合物を還流状態で8時間加熱した。水を加え、混合物をエーテルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、16.6mmolの9を得た。
工程13の調製方法
11.1 反応
適当なアルコール溶媒(R1−OH)中のIの溶液を窒素雰囲気下で還流した後、蒸留してアルコールを除去し、対応するエステルを得た。
IaからIbの調製
12.1 反応
トルエン中のIaの溶液にアミノアルコールを加え、関与する固体を回収してIbを得た。
(500mg、3.3mmol)を80℃でトルエン(37mL)に溶解させ、エタノールアミン(0.20mL、3.3mmol)を加えた。混合物を室温まで冷却した後、氷浴に入れ、濾過し、C40を白色の粉末(600.5mg、94%)として得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)2.88(t,J=6.2Hz,2H),3.75(t,J=6.3Hz,2H),4.66(s,2H),5.77(br,2H),6.85−6.91(m,2H),7.31(td,J=7.2,1.2Hz,1H)。
製剤
本発明の化合物は、治療有効量の本明細書に記載の化合物を以下の3種類のラッカー製剤および1種類の溶媒製剤の任意の1つで用いて、患者に投与できる。ラッカー製剤は耐久性が良好である一方で、溶媒製剤は使いやすい。これらの化合物は、スプレー製剤、ペイントオン(paint-on)ラッカー、滴剤などで適用することもできる。
1.1:4プロピレングリコール:エタノール;1:10wt/vol本発明の化合物;
2.1:4ポリ(ビニルメチルエーテル−alt−マレイン酸モノブチルエステル:エタノール;1:10wt/vol本発明の化合物;
3.56%エタノール;14%水;15%ポリ(2−ヒドロキシエチルメタクリレート);5%セバシン酸ジブチル;10%本発明の化合物;
4.55%エタノール;15%酢酸エチル;15%ポリ(酢酸ビニル);5%セバシン酸ジブチル;10%本発明の化合物。
抗真菌MIC試験
尿素ブロス(Nakamura et al., Antimicrobial Agents And Chemotherapy, 2000, 44(8) p. 2185-2186)で培養したマラセジア属(Malassezia)種以外、MIC試験はいずれも、酵母(M27−A2 NCCLS)および糸状菌類(Pfaller et al., NCCLS publication M38-A-Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Filamentous Fungi; Approved Standard. Wayne, PA: NCCLS; 2002 (Vol. 22, No. 16)の抗菌試験についての米国臨床研究所規格委員会標準(NCCLS)ガイドラインに準拠した。MIC試験の結果を図1に示す。
ケラチンアッセイ
多くの抗真菌薬が、抗真菌力価を下げるだけでなく爪への浸透を制限することができるケラチンに強く結合する。ケラチン粉末での化合物の親和性は、Tatsumi, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 46(12):3797-3801 (2002)に記載されている方法で決定した。
(C10)抗真菌活性スペクトル
(C10)は、局所用抗真菌治療用の開発中の新規な化合物である。この研究の目的は、アスペルギルス・フミガーツス(Aspergilus fumigatus)(A. fumigatus)、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)(C. albicans、フルコナゾール感受性株とフルコナゾール耐性株の両方)、カンジダ・グラブラタ(Candida glabrata)(C. glabrata)、カンジダ・クルセイ(Candida krusei)(C. krusei)、クリプトコックス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)(C. neoformans)、カンジダ・パラプシローシス(Candida parapsilosis)(C. parapsilosis)、カンジダ・トロピカリス(Candida tropicalis)(C. tropicalis)、有毛表皮糸状菌(Epidermophyton floccosum)(E. floccosum)、フザリウム・ソラニ(Fusarium solani)(F. solani)、マラセチア・フルフル(Malassezia furfur)(M. furfur)、Malassezia pachydermatis(M. pachydermatis)、Malassezia sympodialis(M. sympodialis)、オードアン小胞子菌(Microsporum audouinii)(M. audouinii)、イヌ小胞子菌(Microsporum canis)(M. canis)、石膏状小胞子菌(Microsporum gypseum)(M. gypseum)、毛瘡白癬菌(Trichophyton mentagrophytes)(T. mentagrophytes)、紅色白癬菌(Trichophyton rubrum)(T. rubrum)、トリコフィートン・トンスランス(Trichophyton tonsurans)(T. tonsurans)を含む19種類の真菌試験株に対する(C10)の最小発育阻止濃度(MIC)を求めることであった。異なる濃度の(C10)への曝露後に真菌の増殖を評価した。5%ケラチン粉末の存在下での紅色白癬菌(T. rubrum)に対する(C10)のMICと、紅色白癬菌(T. rubrum)および毛瘡白癬菌(T. mentagrophytes)に対する(C10)の最小殺真菌濃度(MFC)も求めた。シクロピロクスおよび/またはテルビナフィンおよび/またはフルコナゾールおよび/またはイトラコナゾールを比較用として用いて、同様にして試験した。これらの研究はNAEJA Pharmaceutical, Inc.にて実施した。
Anacor Pharmaceuticals, Inc. (Palo Alto, CA, USA)から(C10)を入手した。ATCC (Manassas, VA, USA)からATCC株を入試した。Sigma-Aldrich Co. (St. Louis, MO, USA)からシクロピロクソルアミン(ciclopiroxolamine)を入手した。NAEJA Pharmaceutical Inc. (Edmonton, AB, Canada)でテルビナフィン、フルコナゾールおよびイトラコナゾールを合成し、これらの標準の実験手法および分析データをNAEJAのアーカイブに保管してある。
(C10)および19の真菌株に対する基準化合物のMICに関する結果を図2に示す。2種類の真菌株に対するC10のMFCに関する結果を表2に示す。(C10)のMIC値は、試験した真菌のいずれでも0.25〜2μg/mLの範囲内であった。培地に5%ケラチン粉末を加えると、紅色白癬菌(T. rubrum)に対するMICは機能しなかった。(C10)には紅色白癬菌(T. rubrum)および毛瘡白癬菌(T. mentagrophytes)に対する殺真菌活性があり、MFC値はそれぞれ8および16μg/mLであった。基準化合物のMIC値は、NCCLSで定義された範囲内であった。
LC/MS/MSによる本発明の化合物の溶解性、安定性、およびLog P判定
C10の溶解性、室温安定性、およびLog Pを以下の方法で求めた。
エタノール:200プルーフACSグレード(EM Science, Gibbstown, NJ, USA);オクタノール:オクチルアルコール(EM Science, Gibbstown, NJ, USA);アセトニトリル:HPLCグレード(Burdick & Jackson, Muskegon, MI, USA);酢酸アンモニウム:ロット3272X49621(Mallinckrodt, Phillipsburg, NJ, USA);C10:ロットA032−103(Anacor Pharmaceuticals, Palo Alto, CA, USA);p−ニトロフェノール(PNP):ロットOGNO1(TCI America, Portland, OR, USA);水:脱イオン水(Millipore systems, Billerica, MA, USAから入手)。
N−オクタノールおよび水の混合物はこれらの溶媒を最大で12時間激しく攪拌することで相互に予め飽和させて、混合物を分離させた。予め飽和させたn−オクタノールまたは水にDMSO中の20、40、200、1000および5000μg/mLのC10を10μL加えて、各溶媒への溶解性を決定した。試料を10秒間ボルテックスした後、この試料を約3000rpmで10分間遠心分離した。目視検査を行って、試料が透明であるか、あるいは管の底にペレットが形成されているか否かを決定した。
2倍の最終濃度のC10(5000μ/mLのうち10μL)を0.5mLの予め飽和n−オクタノールに加えて混合した。同量(0.5mL)の予め飽和させた水を加え、ボルテックス混合し、次いで回転している振盪機で約25℃で1時間および24時間三組で攪拌した。約2000rpmで5分間遠心分離して有機層および水層を分離した。オクタノール(上)層25μLを取り出し、予め標識した管に入れた。水層(底)25μLをオクタノールが入らないように注意して取り出し、予め標識した管に入れた。
n−オクタノール0.5mLおよび水0.5mLの両方にC10(5000μg/mLでの10μL)を三組で加えた。試料を混合した。0時間および24時間での試料を約−20℃で保管した。試料25μLを分析に用いた。
オクタノール試料の場合、エタノール25μL、水25μL、および内部標準を含むアセトニトリル300μLを加えた。水試料の場合、エタノール25μLと、オクタノール25μLと、内部標準[アセトニトリル60mL添加PNP(1000μg/mL)6μL]を含むアセトニトリル300μLとを加えた。キャリブレータ用に、オクタノール25μL、水25μL、内部標準を含むアセトニトリル300pLを加えた。試料を10秒間ボルテックスした。有機層200μLを失活させた清浄なオートサンプラーのバイアルに移した。
C10の定量化には1/濃度加重直線回帰を用いた。積分はいずれもApplied BiosystemsのAnalyst version 1.3を用いてピーク領域で行った。C10では、検体と内部標準PNPとのピーク領域比をすべての定量化に用いた。
P=[試料濃度]オクタノール/[試料濃度]水
Log P=log10(分配係数)
表17Aに示すように、オクタノールおよび水の両方に対するC10の溶解性は試験した濃度範囲では極めて良好である。
ヒトの爪へのC10の浸透の決定
Hui et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 91(1): 189-195 (2002)に記載のプロトコール(「Huiプロトコール」)に基づいて、2通りの爪浸透試験を実施した。この試験の目的は、市販ラッカー(Penlac(登録商標))中の8%シクロピロクスw/wに対して、ビヒクル中のC10のヒト爪板への浸透および分散をin vitroで決定および比較することであった。
被検物および投与製剤
市販ラッカー中の8%シクロピロクスw/wは、Dermick (Berwyn, PA)が製造したものである。化学物質の放射化学的純度および比活性は、それぞれ>95%および12.5mCi/mmolと決定された。
成人の死体から健常な人の手指爪板を集め、蓋をした容器で0〜−4℃で保管した。実験前に、生理食塩水で爪板をやさしく洗浄していずれの汚染物も除去した後、生理食塩水で湿らせた布の上に3時間おいて水分補充させた。爪試料を無作為に選択して4つの群に分けた。
投薬分の調製:
各群の放射能はそれぞれ、14C−C10(グループA)および14C−シクロピロクス(グループC)について、溶液10μLあたり約0.19±0.01および0.22±0.03μCiである。
次の投薬前に朝の10分間に表面洗浄を開始し、爪の表面を以下のようにして丸状の綿の先端で洗浄した。
先端を無水エタノールで湿らせ、次いで、
先端を無水エタノールで湿らせ、次いで、
先端を50%IVORY液体石鹸で湿らせ、次いで、
先端を蒸留水で湿らせ、次いで、
最後に先端を蒸留水で湿らせた。
テフロン(登録商標)製の1チャンバ拡散セル(PermeGear, Inc., Hellertown, PA)を用いてそれぞれの爪を保持した。生理学的条件に近くするために、0.1mLの生理食塩水で湿らせた小さな綿球をチャンバに入れて、爪床としての機能をもたせ、爪板に水分を与えた。3日ごとに、0.1mLの生理食塩水を流入口からチャンバ注入し、綿球を湿った状態に維持した。爪板をレセプター(直径1.0cm、高さ0.5cm)内の出っ張りにおいた。爪の腹側(内側)を下向きにし、湿った綿球と接するようにした。飽和リン酸ナトリウム溶液を装填した大きなガラス保持タンクの床上に細胞を置いて、細胞を40%の一定湿度に保った。
爪サンプリング装置には、爪試料ステージおよにドリルの2つの部分があった。爪サンプリングステージは、銅製の爪ホルダ、3つの調節具、および爪粉末受け皿からなる。3つの調節具によって、垂直方向の移動が可能となる。第1の粗調節(上側)は、銅製のセルを交換したり受け皿から粉末試料を受け取るためのものであった。他の2つの調節(下側)はサンプリング工程用であった。第2の粗調節で25mmの移動が可能であり、微調節では0.20mm移動できる。爪粉末受け皿は、銅製のセルおよびカッターの間に位置していた。受け皿の内側は漏斗を逆さまにしたような形であり、漏斗の端が真空に接続されている。円形の濾紙を漏斗の内側に置くことで、サンプリング工程の間に爪粉末試料を濾紙上で受け皿とすることができる。
インキュベーション段階の終了後、サンプリング工程を行うために爪板を拡散セルから清潔な銅製の爪ホルダに移した。腹側(爪床)が上を向いて背側(外側)投薬面が下を向くように爪板をひっくり返した。銅製の爪ホルダには、ステージ上に載置されるよう開口が設けられている。サンプリング工程が開始されると、爪板がカッターの刃先にちょうど触れるまで粗調節によってステージの位置を動かして調節を行った。次に、ドリルの電源を入れ、ステージをドリルに近づけて微調整を行い、爪のコア試料を取り出した。上記の工程の後、深さ約0.40〜0.50mm、直径7.9mmの爪の粉砕試料を爪の腹側(爪床)の中央から回収した。
放射能測定はいずれも、モデル1500の液体シンチレーションカウンター(Packard Instrument Company, Downer Grove, IL)を用いて行った。装置の取扱説明書に詳しく説明されているように、クエンチした標準およびクエンチしていない標準の密封試料を用いて、カウンターの精度を検査した。14Cカウント効率は95%以上である。packard soluene-350で前処理した爪試料をすべて40℃で48時間培養した後、シンチレーションカクテル(HIONIC-FLUOR, Packard Instrument Company, Meriden, CT)10mLを加えた。他の試料(標準投薬量、表面洗浄、床材料)をUniversal ESシンチレーションカクテル(ICN Biomedicals, Costa Mesa, CA)と直接に混合した。バックグラウンドの対照および被検試料を各放射能について3分間カウントした。
すべての試料のカウント(dpmで示す)をコンピュータ上のスプレッドシート(Microsoft Excel)に手で書き写した。爪、床材料、および洗浄試料の被検化学物質等価物の個々および平均(±S.D.)量を、各時点でのdpm、μCi、投与された用量の割合、mg当量で示した。14C標識した被検化学物質の濃度を、各[14C]被検化学物質の比活性に基づく値から計算で求めた。局所用製剤における非標識被検化学物質の濃度情報を製造業者から得た。被検化学物質等価物の総濃度は、14C標識した被検化学物質の濃度および非標識被検化学物質の濃度の合計値である。各爪試料における被検化学物質等価物の総量値を、試料の放射能、総mg被検化学物質等価物と被検化学物質の放射能の比に基づく値から求めた。データを試料の重量で除してさらを規準化した。2群ごとに爪試料の統計的な有意性をスチューデントのt検定で分析した。
爪試料の特徴
両方の群(グループA群およびグループC)でも、爪板全体の厚さ、カッターで取り除いた腹側表面のコア試料の深さ、爪全体の厚さの割合、および粉末爪試料の実際の重量を集めた。2つの群の間に統計的な差はみられない(P>0.05)。
爪試料の各部(層)における規準化薬剤等価物を図3にまとめておく。重量規準化後、背側/中間中心、腹側/中間中心、および残部の爪試料におけるC10等価物の濃度がシクロピロクス等価物の場合よりも有意に高かった(p≦0.002)。
支持床綿球試料におけるC10およびシクロピロクス等価物を図4にまとめておく。爪板試料における重量規準化したC10等価物と同様、グループA(14日間の投薬後)の綿球試料あたりのC10等価物の絶対量がグループCのシクロピロクスの場合よりも有意に高かった(p≦0.004)。これらの2つの被検化学物質の差は250倍であった。
洗浄、爪試料、支持床綿球試料からの放射線回収率を表5にまとめておく。炭素−14の累積放射能回収率は、グループAおよびグループCの適用投薬量でそれぞれ、88±9.21、89±1.56パーセントであった。88%が放射性標識材料からなるものであった。
この研究では、4通りの異なる投薬および洗浄方法によるヒトの爪へのアナコール(Anacor)局所用製剤中の[14C]−C10および[14C]−シクロピロクス(市販のラッカー中、8%w/w)の浸透速度を調べた。
ヒトの爪へのC10の浸透の決定
この実験の目的は、フルスケールの実験でMedPharm製TurChub(登録商標)モデルhttp://www.medpharm.co.uk; specifically http://www.medpharm.co.uk/downloads/ Skin%20and%20nail%20dec%202003.pdf; viewed February 14, 2006を参照のこと)を用いて単純なビヒクル中のC10の爪周囲吸収を評価および比較することであった。C10を用いて同じことを6回繰り返して行い、製剤Y(市販のラッカー中、8%シクロピロクスw/w)およびZ(ロセリル(Loceryl)、市販のラッカー中、5%アモロルフィンw/v)を基準製剤として用いた。
ヒトの爪の全厚に浸透させた後の紅色白癬菌(Trichophyton rubrum)(紅色白癬菌(T. rubrum))増殖の阻害について、阻害測定領域を用いて、プラセボ、ビヒクル中の被検物質C10、基準製剤YおよびZを試験した。
図5〜図9は、阻害アッセイのTurChub領域で得られた結果を示している。C10が、爪の全厚に浸透して標的生物である紅色白癬菌(T. rubrum)に対してその効果を発揮できる効力のある抗真菌剤であることを観察することができる。基準製剤YおよびZまたはC10のプラセボでは、阻害領域は観察されなかった。C10を用いる実験をもう一度繰り返して結果を確認し、図6および図7から、C10が、1回目の実験では100%、67%、46%、57%、38%および71%、2回目の実験では74%、86%、100%、82%、100%および84%の阻害領域を示すことを観察することができる。爪から最初に増殖が観察された点まで測定した。
ヒトの爪へのC10の浸透の決定:用量反応
ヒトの爪への浸透に対する最適な用量反応範囲を決定したところ、1%から15%であった。最適な用量反応を決定するための実験は以下のようにして実施した。
ピリジニルオキサボロールの調製
21a. メタレーションおよびボロニル化
無水THF(20mL)中の3−ブロモ−4−ヒドロキシメチルピリジン(10.7mmol)およびB(OMe)3(2.73mL、11.9mmol)の溶液に、窒素下で−78℃にて、n−BuLi(13.6mL、21.8mmol)を滴加した。冷却浴を取り除いた。混合物を攪拌しながら30分間徐々に温めた後、水浴を用いて2時間攪拌した。食塩水を加え、6NのHClを用いてpHを7に調整した。混合物をTHF(×2)で洗浄し、水層(生成物を含有)が蒸留して乾燥させた。残渣をTHFで洗浄し、生成物をエタノール(×2)に抽出した。エタノールを真空中で除去し、残渣に水を加え、真空中で除去した。トルエンを加え、真空中で除去した。このようにして得られる残渣をジエチルエーテルで粉末化し、生成物を濾過により回収してC12を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δppm5.00(s,2H),7.45(d,J=5.0Hz,1H),8.57(d,J=5.3Hz,1H),8.91(s,1H),9.57(s,1H)。ESI−MSm/z134(M−H)−,C6H6BNO2=135。
環状ボリン酸エステル
本明細書に記載の方法で別の化合物を製造することができる。1または3などの適当な出発材料を選ぶことで、実施例1〜7を用いて以下の化合物を配合することができる。入手できるのであれば、これらの化合物の融点の特性決定を行う。
構造Iの例示としての化合物についての分析データを以下にあげておく。
3から4の別の調製
22.0Lの3口フラスコは、攪拌モータ、N2流入口、添加用漏斗、加熱用マントル、および冷却器が備わっていた。フラスコに3500g(17.1mol)の2−ブロモ−5−フルオロベンジルアルコールを充填し、続いて3556gのテトラヒドロフランおよび16.4g(0.17mol)のメタンスルホン酸を加えた。次に、400g(4.7mol)の3,4−ジヒドロ−2H−ピランを10℃で加えた。この工程は発熱を伴うため、発熱がおさまるまでそれ以上の充填をしようにする。温度を27℃まで上げ、15分間攪拌した後、400g(4.7mol)の3,4−ジヒドロ−2H−ピランを24℃で充填した。再び、温度が上昇した(24℃から38℃)。混合物を15分間攪拌した。発熱がおさまったら、400g(4.7mol)の3,4−ジヒドロ−2H−ピランを35℃でフラスコに充填した。再び、温度が20分間にわたり47℃まで上昇した。発熱がおさまったら、混合物を15分間攪拌した。最後に、残りの400g(4.7mol)の3,4−ジヒドロ−2H−ピランを44℃で加えた。温度が51℃まで上昇した。1時間攪拌した後、試料を取り出して、出発材料が除去されているかどうかを確認した。反応終了時、内容物を20±5℃まで冷却した。
攪拌モータ、N2流入口、添加用漏斗、冷却浴、冷却器を備える22.0Lの3口フラスコに、436g(17.96mol)の削り屑状マグネシウムを充填した。5334gのテトラヒドロフランを加えた後、トルエン中の291g(0.51mol)の水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL)(25%wt)を加えた。混合物を20±5℃で60分間攪拌した。気体の発生が認められた。次に、THF中の260〜430g 約3〜5%(4の溶液をドラムに滴下した場合は重量比)の4を加えた。混合物を15〜30分間攪拌し、この時点でわずかな発熱が認められるはずである(ΔT=10〜15℃)。発熱が見られたら、反応混合物を5±5℃まで冷却した。混合物に、温度を30℃未満に維持できるような速度で(t=3h)、THF中の残りの8.22〜8.39kgの4を加えた。反応物を20〜25℃で30分間攪拌し、この時点でアリコートを除去し、3NのHCl(10mL)でクエンチし、分析した。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)1.45−1.75(m,6H),3.53(s,6H),3.45(m,1H),3.75(m,1H),4.69(t,J=3Hz,1H),4.97(d,J=14.1Hz,1H),5.14(d,J=14.1Hz,1H),7.03((td,J=8.4,2.7Hz,1H),7.24(dd,J=10.8,2.1Hz,1H),7.89(t,J=7.8Hz,1H),8.76(s,1H)。
5からIの別の調製
C10中間体の別の調製
2−ブロモ−5−フルオロベンジルアルコール(5g、24.4mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解させた。この溶液に、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(3.2mL、36.6mmol)および(1S)−(+)−10−カンファースルホン酸(117mg、0.5mmol)を加え、室温にて窒素下で4時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウムを加え、反応物をクエンチした。これをジクロロメタンで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空中にて濃縮して[1−ブロモ−4−フルオロ−6−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ]メチル]ベンゼンを無色の油(7g、100%)として得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)1.45−1.74(m,6H),3.44(m,1H),3.75(m,1H),4.58(d,J=13.2Hz,1H),4.64(t,J=3Hz,1H),4.79(d,J=13.2Hz,1H),7.03(td,J=8.4,2.7Hz,1H),7.13(dd,J=10.8,2.7Hz,1H),7.50(t,J=6.9Hz,1H)。
C10中間体の別の調製
[[4−フルオロ−6−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ]メチル]フェニル]ボロン酸(100mg)を乾燥メタノールに溶解させ、溶液を繰り返し蒸留して水を除去した。得られた残渣をすみやかにNMRで特性決定したところ、ジメチルエステルおよびモノメチルエステルを含有する混合物であることが分かった。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)1.45−1.75(m,6H),3.43(s,6H),3.45(m,1H),3.75(m,1H),4.69(t,J=3Hz,1H),4.97(d,J=14.1Hz,1H),5.14(d,J=14.1Hz,1H),7.03((td,J=8.4,2.7Hz,1H),7.24(dd,J=10.8,2.1Hz,1H),7.89(t,J=7.8Hz,1H)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)1.45−1.75(m,6H),3.53(s,6H),3.45(m,1H),3.75(m,1H),4.69(t,J=3Hz,1H),4.97(d,J=14.1Hz,1H),5.14(d,J=14.1Hz,1H),7.03((td,J=8.4,2.7Hz,1H),7.24(dd,J=10.8,2.1Hz,1H),7.89(t,J=7.8Hz,1H),8.76(s,1H)。
C10中間体の別の調製
[1−ブロモ−4−フルオロ−6−メトキシメトキシメチル]ベンゼン(525mg、2mmol)をTHFに溶解させ、−78℃まで窒素下で冷却した。この溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M)(1.5mL、2.4mmol)を滴下して加えた後、ホウ酸トリイソプロピル(0.7mL、2.4mmol)を加えた。混合物を徐々に室温まで温め、3時間攪拌した。水を加えて反応物をクエンチした。これを酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中にて濃縮した。ヘキサン:酢酸エチル=4:1からの再結晶化後、[(4−フルオロ−2−メトキシメトキシメチル)フェニル]ボロン酸を白色固体(340mg、75%)として得た。
C17中間体の別の調製
2−ブロモ−5−(4−シアノフェノキシ)ベンジルアルコール(10.4g、34.2mmol)をジクロロメタン(110mL)に溶解させた。この溶液に、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(9.2mL、101mmol)および(1S)−(+)−10−カンファースルホン酸(156mg、0.67mmol)を加え、室温にて窒素下で3時間攪拌した。メタンスルホン酸(50μL、0.77mmol)を加え、反応物を一晩攪拌した。飽和重炭酸ナトリウムを加え、反応物をクエンチした。これを酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空中にて濃縮して、[1−ブロモ−4−(4−シアノフェノキシ)−6−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ]メチル]ベンゼンを無色の油(13.3gquant.)として得た。
C17中間体の別の調製
C10の実施例II Eと同じ方法を用いて、[[4−(4−シアノフェノキシ)−2−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ]メチル]フェニル]ボロン酸のモノメチルエステルおよびジメチルエステルの混合物を合成した。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)1.35−1.80(m,6H),3.40−3.50(m,1H),3.55(s,3H),3.60−3.70(m,1H),4.55(d,J=12.8Hz,1H),4.60−4.80(m,2H),6.95−7.15(m,4H),7.53(d,J=7.9Hz,1H),7.80−7.90(m,2H),8.77(s,1H)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)0.87(t,J=7.3Hz,3H),1.25−1.80(m,10H),2.94(t,J=7.3Hz,2H),3.40−3.50(m,7H),3.60−3.70(m,1H),4.43(d,J=12.8Hz,1H),4.60−4.80(m,2H),6.90−7.10(m,4H),7.36(d,J=7.9Hz,1H),7.95−8.05(m,2H)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)0.87(t,J=7.3Hz,3H),1.25−1.80(m,10H),2.94(t,J=7.3Hz,2H),3.40−3.50(m,1H),3.55(s,3H),3.60−3.70(m,1H),4.55(d,J=12.8Hz,1H),4.60−4.80(m,2H),6.95−7.15(m,4H),7.52(d,J=7.9Hz,1H),7.95−8.05(m,2H),8.75(s,1H)。
C10中間体の別の調製
CDCl3(0.75mL)中の2−ブロモ−5−フルオロベンジルアルコール(16mg、0.078mmol)の溶液のを含む事前に記録したNMRチューブにホウ酸トリイソプロピル(0.036mL、2当量、0.156mmol)を注入し、この溶液を室温で30秒間手短に超音波処理した。1H NMRの決定を行ったところ、所望のアルコール−ホウ酸エステル中間体が74.3mol%、未知の中間体19.3mol%、未反応アルコール6.3mol%があることが明らかになった。
(2−ブロモ−5−フルオロベンジル)ジイソプロピルホウ酸エステルの1H NMR(CDCl3、300MHz):δ=7.45(dd,J=8.7Hz,J=5.1Hz,1H),7.20(dd,J=9.6Hz,J=2.7Hz,1H),6.84(td,Jt=8.1Hz,Jd=3.3Hz,1H),4.84(s,2H),4.44(septet,J=6.0Hz,2H),1.18(d,J=6.0Hz,12H)ppm。未知の中間体の1H NMR(CDCl3、300MHz):δ=7.47−7.42(1H、生成物のピークとオーバーラップ),7.16(dd,1H,生成物のピークと部分的にオーバーラップ),6.91−6.81(1H、生成物のピークとオーバーラップ),4.94(s,2H)、およびオーバーラップによる他の未知のピーク。混合前に事前に記録した2−ブロモ−5−フルオロベンジルアルコールの1H NMR(CDCl3、300MHz):δ=7.48(dd,J=9.0Hz,J=5.4Hz,1H,ホウ酸トリイソプロピルとの混合後に生成物のピークとオーバーラップ),7.26(dd,J=9.3Hz,J=3.3Hz,1H,混合後に強度は低下したが分離した),6.88(td,Jt=8.3Hz,Jd=3.0Hz,1H,混合後に生成物のピークとオーバーラップ),4.71(s,2H,CH2強度は混合後に低下したが分離した),2.04(s,1H,ホウ酸トリイソプロピルとの混合後にOH消失)ppm。
C17中間体の別の調製
別の調製
C10−アデノシン錯体
C17−アデノシン錯体
C28−アデノシン錯体
C2−アデノシン錯体
メチルβ−D−リボフラノシドの合成
一般的な錯体形成方法
作用機序
この研究の目的は、モデル真菌であるサッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)におけるC10の作用機序(MOA)を決定することにある。
C10耐性変異株の選択肢に半数体Saccharomyces cerevisiae株ATCC 201388を用いた。4倍、8倍、16倍MICのC10を含むYPD寒天板から自然耐性突然変異株(spontaneous resistant mutants)およびEMS誘発耐性変異株を単離した。YPDまたは合成培地を用いたこと以外はNCCLSプロトコールM27を用いて最小発育阻止濃度(MIC)を決定した。酵母および分子遺伝学的操作はいずれも、基本的にはGuthrie C., et al., Methods in Enzymology, 350: Part B, (2002)に記載されているようにして実施した。
S. cerevisiaeから合計で11のC10耐性変異株を単離し、すべての変異株が優性で、C10に対するMICにおいて8から64倍の増加を示した。これらの変異株をさらに特性決定したところ、アムホテリシンB、セルレニン、イトラコナゾール、アクレアシンA、テルビナフィン、ツニカマイシン、シクロピロクス、シクロヘキサミドおよびニッコマイシンZを含むいくつかの既知抗真菌剤に対して耐性ではないことが示された。C10耐性変異株の11の変異はいずれも、S. cerevisiaeの40個のアミノアシル−tRNA合成酵素の1つで、重要な細胞質ロイシル−tRNA合成酵素である、CDC60の修正ドメインの9個のアミノ酸残基にマッピングされた。2μMのプラスミドにさらに、CDC60のコピーを複数持つS. cerevisiae株のほうがC10に対する耐性が8倍高かった。変異株と過剰発現データとの組み合わせから、CDC60がC10の標的であると推定される。すべての変異がCDC60の修正ドメインに存在することは、C10がCDC60を新規な機構で阻害することを示している。
40.3a 化学物質、菌株、およびプラスミド
Anacor Pharmaceuticals, Inc. (Palo Alto, CA, USA)からC10(5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾキサボロールを得た。S. cerevisiae株とプラスミドはすべて、ATCC(Manassas, VA, USA)から入手した。半数体Saccharomyces cerevisiae株ATCC 201388(MATa his3Δ1 leu2Δ0 met5Δ0 ura3Δ0)を用いて変異株を生成する一方で、ATCC 200901(MATα leu2Δ0 lys2Δ0 ura3Δ0)を用いてC10耐性変異株と接合し(mate)、変異の遺伝的優位を決定した。CEN6、leu2、ampR遺伝子を持ち、酵母の低コピープラスミドである酵母−E.coliシャトルプラスミドpRS315(Sikorski RS et al., Genetics 122: 19-27, (1989))を、ゲノムライブラリの構築に用いた。過剰発現実験では、leu2およびampR遺伝子を持ち、酵母の高コピープラスミドである、シャトルベクターpRS425(Christianson TW et al., Gene 110(1):119-22 (1992))を用いた。
半数体S. cerevisiae株ATCC 201388をYPDブロス(BD, NJ USA)で30℃にて一晩増殖させ、細胞1mLを、1.6、3.2、または6.4μg/mLのいずれかのC10(C10の4倍、8倍、16倍MICに相当)を含有するYPD寒天板(YPDブロス+1.5%Bacto-寒天、BD, NJ USA)に播種した。30℃での2dインキュベーション後に耐性変異株が現れた。一晩培養した培養希釈物をYPDプレートに播種することにより決定された播種細胞の総数で耐性変異株数を除して、耐性頻度を決定した。
YPD培地で増殖させた一晩培養2.5mLを700×gで5分間遠心分離した。細胞ペレットを50mMリン酸カリウム緩衝液(pH7.0)10mLに再懸濁させた。細胞懸濁液を再度遠心分離し、細胞ペレットをリン酸緩衝液に再懸濁させたところ、Petroff Hausser計数用チャンバ(Horsham, PA USA)で細胞を計数して決定された細胞密度が5×107細胞/mLであった。300μLのEMS(Alfa Aesar, Ward Hill, MA, USA)と一緒に細胞懸濁液を30℃で30分間振盪させた。10%(w/v)チオ硫酸ナトリウム(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)を加えて突然変異誘発を停止させ、細胞を700×gで5分間遠心分離してペレット化し、1mLの滅菌H2Oに再懸濁させた。これをもう一度繰り返した後、1.6μg/mLのC10を含有するYPD寒天板に細胞を播種した。
最小発育阻止濃度(MIC)は、YPDまたは合成培地(SDM)を用いたこと以外は本質的に、M27プロトコールに概説された以下のNCCLSガイドラインに沿って測定した。
S. cerevisiae ATCC201388由来の半数体変異株をS. cerevisiae ATCC 200901と混合し、YPD寒天板上で30℃にて4時間インキュベートした。二倍体に選択的なアミノ酸のリシンおよびメチオニンのない状態で細胞混合物を合成培地寒天(BD, NJ USA)上で筋状に塗った。
Qiagen(Valencia, CA, USA)から入手したDNeasy組織キットを用いて変異菌株由来のゲノムDNAを単離した。Fermantas(Hanover、MD、USA)から入手したMbo Iで部分消化して4〜10kbのゲノムDNA断片を生成した後、Wizard(登録商標)SVゲルおよびPCRクリーンアップシステム(Promega, Madison WI USA)を用いて精製した。精製DNA断片を、T4 DNAリガーゼ(Fermantas, Hanover MD USA)を用いてBamH I(Fermantas, Hanover MD USA)で消化したpRS315にライゲートした。VSWP 0025フィルタ(Millipore, Billerica, MA, USA)を用いてライゲーション混合物を水に対して透析した後、製造業者のプロトコールに従って大腸菌(Escherichia coli) E.cloni SUPREME細胞(Lucigen, Middleton, WI, USA)にエレクトロポレーションした。形質転換体を200μg/mlのカルベニシリンと一緒にLBプレートに播種し、37℃で一晩培養した。形質転換体をプールし、Qiagenミニプレップキット(Valencia, CA, USA)を用いてプラスミドDNAを単離した。プラスミドライブラリをS. cerevisiaeに形質転換した(Gietz, RD et al., Methods in Enzymology 305: 87-96 (2002))。
配列決定はいずれもSequetech Corporation(Mountain View, CA USA)で行った。
変異をさらにCDC60の特定のドメインにマッピングするために、以下の3つのプライマー対を用いた。5’ gcgaaaagaaacctaacgcatattc 3’ および5’ctatcgtgatccatacaagcttgac 3’、5’ cgatagacaatccggtgaaggtgttac 3’および5’ catcccaaggcaatctggtacctaacc 3’、ならびに5’ gaaaaatacttagttgagtctttatca 3’ および5’ caccatgaggcatcttgaaatattctc 3’。
全CDC60読み枠(ORF)および700bpの上流配列を含む4.0kbのBamH I−Sal I DNA断片を、KOD DNAポリメラーゼ、S. cerevisiaeゲノムDNA(Novagen, Madison, WI, USA)、プライマーGAG GGA TCC GGT TAG TTT TAG TTC GCG AGT GAC CTGおよびGAG GTC GAC GAT TTC TGG TTG CTG TTT ATT GAT CTT(Operon , Alameda, CA, USA)を用いて増幅した。DNA断片を2μMの多コピープラスミドpRS425にクローニングし、S. cerevisiae ATCC201388に形質転換した(Gietz, RD et al., Methods in Enzymology 305: 87-96 (2002))。
40.4a 耐性変異株の単離
5×109個の細胞から600の自然C10耐性変異株を単離した。これによって耐性頻度が4倍MICで1.2×10−7になった。8倍および16倍MICでも同様の耐性頻度が得られた。本発明者らは、EMSも用いてC10耐性変異株を単離した。EMSを用いると、変異誘発頻度が4,000倍に増加した。8つの自然突然変異株と3つのEMS生成変異株のMICを試験した。すべての変異株がC10に対する耐性が8から64倍の増加を示した(表1)。
これらの耐性変異株をさらに特性決定するために、3種類のC10耐性変異株を、作用機序が既知である種々の抗真菌薬に対して試験した。C10耐性変異株はこれらの化合物に対して耐性を示さなかった(表2)ことから、C10がこれらの抗真菌薬とは極めて異なる機序で作用することが示唆される。
C10耐性を生じさせる遺伝子を同定するために、まずは変異が優性であるか劣性であるかを決定した。親のS. cerevisiae株および3つの変異株を選択し、S. cerevisiae ATCC 200901と接合した。C10変異株を用いて得られる二倍体のMICは親株を用いて得られる二倍体よりも64倍高いことが見出された(表3)ことから、変異は優性であることが示唆され、よって、これらの3つの半数体C10耐性変異株からプラスミドライブラリを構築した。
3つの変異株から構築したプラスミドライブラリをS. cerevisiae ATCC201388に形質転換し、1μg/mLのC10を用いてSDM minusロイシン寒天上で選択した。C10耐性形質転換体からプラスミドDNAを単離し、E. coliの10G細胞にエレクトロポレーションした。このようにして得られるE. coliカルベニシリン耐性形質転換体からのプラスミドDNAをS. cerevisiae ATCC201388に形質転換し、プラスミドがC10耐性に関する遺伝子を持っていることを確認した。C10耐性が付与された各ライブラリからの1つのプラスミドを配列決定し、S. cerevisiaeゲノムデータベース(http://seq.yeastgenome.org/cgi-bin/nph-blast2sgd)でのBLASTNサーチで分析した。CDC60遺伝子は、プラスミドライブラリの2つに由来する2つのプラスミドからクローニングした挿入物で同定された唯一の読み枠であった。残りのプラスミドライブラリからクローニングした挿入物に、2つの遺伝子すなわちCDC60およびPET20が見いだされた。このことから、これらのC10耐性変異が、細胞質ロイシル−tRNA合成酵素をコードするCDC60遺伝子に位置することが示唆される。CDC60(ロイシルtRNA合成酵素)は、アミノ酸をtRNAの2’または3’末端に結合する20種類の必須アミノアシル−tRNA合成酵素(ARS)のうちの1つである。
3つの変異株由来のプラスミドのDNA配列解析を行ったところ、3つの変異株の各々から得たCDC60に単一のアミノ酸置換があることが明らかになった(表4)。コロニーPCRによってCDC60を増幅することで別の8つの変異株を分析し、このようにして得られる産物をS. cerevisiae ATCC201388に形質転換した。形質転換体はC10に耐性であり、以後の配列解析から、これらはいずれもCDC60の修正ドメイン内に単一のアミノ酸の変化を含むことが明らかになった(表4)。ARSの機能は正しいtRNAに正しいアミノ酸を装填することである。ロイシル−tRNA合成酵素では、修正機構の活性部位が、合成活性部位からの結合性ポリペプチド1(CP1)と呼ばれる別のドメインに位置する(Schmidt E. et al, Biochemistry 34(35):11204-10 (1995))。11の変異株からのアミノ酸置換はいずれもこのCP1ドメインに局在し、酵素の修正機能およびC10の阻害活性の間の関連性を示していた。
11のC10耐性変異株はいずれもロイシル−tRNA合成酵素の修正ドメインに単一のアミノ酸置換を有する(表4)ため、CDC60がC10の標的ではないことを強く示唆される。ロイシル−tRNA合成酵素が標的であれば、CDC60のコピーを増やせばC10への耐性が高まるはずである。この仮説を試験するために、野生型CDC60遺伝子を多コピープラスミドpRS425にクローニングし、S. cerevisiae ATCC201388に形質転換した。表5に示されるように、この株のMICはpRS425を持っている同じ株の場合よりも8倍高い。
C10に対しても耐性であった変異株ロイシルtRNAトランスフェラーゼ分子を単離するための実験
変異菌株の耐性遺伝子を同定するために、本発明者らはまず、変異が優性であるのか劣性であるのかを決定した。変異株を逆の接合型である野生株と接合し、変異二倍体を形成した。得られた変異二倍体細胞には、一方は耐性変異株由来、他方はC10感受性野生型由来の2組の遺伝子があった。変異二倍体がC10に耐性であった場合、変異した(muted)遺伝子は優性とした。変異をマッピングするために、本発明者らは変異株からプラスミドライブラリを構築し、耐性の表現型を選択するためにライブラリをC10感受性野生株に形質転換した。変異二倍体がC10に感受性であった場合、変異した(muted)遺伝子は劣性と同定した。A12、F4、H4をそれぞれ、対照として野生株と接合した。親の菌株も同じ菌株に接合した。野生型二倍体および3つの変異二倍体の最小発育阻止濃度を表3に示す。野生型二倍体と比較して、3つの変異二倍体はいずれもC10に耐性であったことから、これらの3つの変異株の耐性変異は優性であることが示された。
23の単離されたC10耐性変異株の変異はすべて、細胞質ロイシル−tRNA合成酵素であるCDC60の修正ドメインにおける11の残基にマッピングされた。
何らかのアミノ酸置換があるかどうかを同定するために、耐性プラスミドA12、F4、H4由来のCDC60の全ORFを配列決定した。野生型CDC60の場合の配列と比較して、3つのCDC60各々に単一のアミノ酸置換があった(表4)。さらに、残りの20の耐性変異株のCDC60を配列解析したところ、各々にCDC60内の単一のアミノ酸の変化があることが示された。各変異を含むDNAのPCR断片を野生株に形質転換した。これらの形質転換によって耐性が与えられたことから、すべての変異株の耐性がCDC60の単一のアミノ酸置換によるものであることが明らかになった。
細菌でC10がtRNA合成酵素の修正ドメインを阻害することを決定するためのアッセイ
この例は、特定の化合物が細菌のARSの修正ドメインを阻害するか否かを決定するための代表的なアッセイについて説明するものである。
真菌でC10がtRNA合成酵素の修正ドメインを阻害することを決定するためのアッセイ
本実施例は、選択した化合物が真菌のARSの修正ドメインを阻害するか否かを決定するための例示としてのアッセイについて詳しく説明するものである。
平衡透析
50mM Hepes−KOH(pH8.0)、30mM MgCl2、30mM KClを含有する1倍AARS緩衝液で平衡透析実験を実施した。実験は5kのMWCO Dispo平衡透析装置(Harvard Apparatus, Holliston, MA)を用いて実施した。透析膜の片面(A側)に、1から200μMの範囲の濃度で[メチレン−14C]C10、2.04GBq/mmol(Amersham)を20μL加えた。膜の反対側(B側)に、30μMの組換えCdc60p(Saccharomyces cerevisiae細胞質LeuRS)および10mM AMP(アデノシン5’−モノホスフェート、Sigma)を20μL加えた。試料を振盪しながら室温(21℃)で4.5時間培養し、膜をC10平衡状態にした。平衡状態で、Wallac MicroBeta Triluxモデル1450液体シンチレーションカウンターを用いてシンチレーションカウンティングを行って透析膜両側のC10を定量化した。[C10]Bから[C10]Aを減じてCdc60pに結合したC10の量を測定した。
2mM ATPおよび[32P]PPi(105cpm/μmol)、2mM ロイシンおよび7nM 組換えCdc60pを加えた50mM Hepes−KOH(pH8.0)、30mM MgCl2および30mM KClを含有する1倍AARS緩衝液で、PPi交換アッセイを実施した。実験については、C10(15μM)およびtRNA(16μM)のある状態とない状態で行った。30℃で20分間のインキュベーション後、ATPを加えて反応を開始した。種々の時間間隔で、100μLの2%過塩素酸および0.1M Na4P2O7に45μLの反応混合物を加え、反応物をクエンチした。次に、酸洗浄Norit Aの5%懸濁液30μLを加えて放射性ATPを活性炭に吸収させた。この混合物をGF/Cガラスフィルタで濾過し、200μLの蒸留水で2回洗浄した後200μLの95%エタノールで1回洗浄した。フィルタを乾燥させ、Wallac MicroBeta Triluxモデル1450液体シンチレーションカウンターを用いてシンチレーションカウントした。
1μMのSaccharomyces cerevisiae修正欠損Cdc60p(C326F)を、500μLの50mM Tris−HCl(pH8.0)、60mM MgCl2、4mM ATP、1mM DDT、0.02%(w/v)BSA、16μMビール酵母tRNA(Roche)、0.1mMイソロイシンおよび5 mCi L−[4,5−3H]イソロイシン(100Ci/mmole、GE Healthcare)および20%(v/v)DMSO中で30℃で1時間インキュベートして、[3H]−イソロイシン誤装填tRNAleuを合成した。10μLの10%(v/v)酢酸を加えた後、2種類の酸性フェノール(Sigma)抽出物を加えて反応を停止させた。水相最上部中の誤装填tRNAを除去し、2容量の96%(v/v)エタノールを加えて−20℃で30分間インキュベートすることで沈殿させた。沈殿物を13,200×gで30分間遠心分離してペレット化し、誤装填tRNAペレットを70%(v/v)エタノールで2回洗浄した後、50mMのリン酸カリウム緩衝液(pH5.2)に再懸濁させた。
50mM Hepes−KOH(pH8.0)、30mM KCl、30mM MgCl2、0.02%(w/v)BSA、1mM DDT、2.4nM S. cerevisiae Cdc60pに、[3H]−イソロイシン誤装填tRNAleu基質40nMを30℃で加えて反応を開始し、設定した時点で得た20μLのアリコートを氷冷した200μLの10%(w/v)トリクロロ酢酸(TCA)に加えた。TCA沈殿物を200μlの氷冷5%(w/v)TCAで2回洗浄し、Multiscreen HTS HAフィルタ(Millipore)で濾過した。フィルタにOptiphase(Perkin Elmer)シンチレーションカクテルを加え、Wallac MicroBeta Triluxモデル1450液体シンチレーションカウンターでTCA沈殿物をカウントした。
化合物がARS合成活性を阻害することを決定するためのアッセイ
アミノアシル化アッセイを行って、ロイシルtRNA合成酵素による正味のロイシン/tRNALeu合成率を決定した。実験については、20uM [14C]−ロイシン(Perkin-Elmer、11.32GBq/mmol)、16uM 粗酵母tRNA、0.02%BSA、1mM ジチオトレイトール、2nM 組換え酵母LeuRS(CDC60)、2mM ATPを加えた1倍AARS緩衝液(50mM Hepes−KOH(pH8.0)、30mM MgCl2および30mM KCl)を含有する500ulの反応混合物中で行った。反応は30℃で実施した。時間0の時点で、ATPを加えて反応を開始した。種々の時間間隔で、96穴のニトロセルロース膜フィルタープレート(Millipore Multiscreen HTS、MSHAN4B50)の単一ウェル内の150ulの10%トリクロロ酢酸(TCA)に20ulのアリコートを加えた。各ウェルを100ulの5%TCAで3回洗浄した。次にフィルタープレートをヒートランプの下で乾燥させ、沈殿した[14C]−ロイシン/tRNALeu錯体をWallac MicroBeta Triluxモデル1450液体シンチレーションカウンターでの液体シンチレーションカウンティングによって定量化した。ATPを加える前に最大で100uMの化合物を20分間反応混合物に加えて、ホウ素含有化合物の阻害作用を決定した。
被検物および製剤
Anacor Pharmaceuticals, Inc. (Palo Alto, CA)から、C10(5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾキサボロール)、5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−1−フェニル−2,1−ベンゾキサボロール、C1(5−クロロ−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾキサボロール)、5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−1−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−2,1−ベンゾキサボロールを得た。[14C]−C10を、Amersham Biosciences UK Limited (Buckinghamshire HP& 9NA, UK)で合成した。放射化学的純度は>99.3%、比活性は55mCi/mmolであった。
C10、5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−1−フェニル−2,1−ベンゾキサボロール、C1、5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−1−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−2,1−ベンゾキサボロール(エタノール中10%w/vで配合)を試験した。後述する爪浸透法を用いて各製剤の単一のアリコート(10μl)をヒトの爪板の頂部に投薬し、3日間放置した。投薬部分を洗浄した後、インキュベーション時間の終わりに爪と爪試料とを支えている綿球床を回収し、4℃で保管し、LC/MS/MSを用いて薬剤を分析した。
いずれも10%C10を含有する以下の製剤を試験した。製剤A:70%エタノール、20%ポリ(ビニルメチルエーテルaltマレイン酸モノブチルエステル(v/v);製剤B:6%エタノール、14%水、15% ポリ(2−ヒドロキシエチルメタクリレート)、5%セバシン酸ジブチル(v/v);製剤C:55%エタノール、15%酢酸エチル、15%ポリ(酢酸ビニル)、5%セバシン酸ジブチル(v/v);製剤D:20%プロピレングリコール、70%エタノール(v/v)。後述する爪浸透法を用いて、毎日投与前に洗浄をした上で投与製剤のアリコート(10μL)を14日間にわたって1日1回ヒトの爪板に塗布した。最初の投薬日から数えて5日目、10日目、15日目に、各セルのチャンバから爪を支えている綿球床を回収し、新しいものと交換した。14日間の投薬期間の終わりに爪試料を回収し、4℃で保管し、LC/MS/MSを用いて薬剤を分析した。
プロピレングリコールおよびエタノール(1:4、v/v)中の10%のC10ならびにPenlac(商標)ネイルラッカー中の8%のシクロピロクスの2種類の被検物を、ヒトの爪板への浸透率について比較した。最初の投与日の前にそれぞれの製剤に微量の炭素−14放射性標識C10およびシクロピロクスを加えた。後述する爪浸透法を用いて、投与するごとにその前に洗浄をした上で投与製剤のアリコート(10μl)を14日間にわたって1日1回ヒトの爪板に塗布した。最初の投薬日から数えて72時間ごと(3日目、6日目、9日目、12日目、15日目)に、各セルのチャンバから爪を支えている綿球床を回収し、新しいものと交換した。14日間の投薬期間の終わりに爪試料を回収した。すべての試料の放射能を分析して比較した。
爪インキュベーションの詳細については先に記載したとおりである9、10。簡単に説明すると、爪の表面(中央最上)は見えるようにし、かつ、内側表面は小さな爪床を支える役目をする綿球に接している状態で、健康な手指の爪板を1チャンバ拡散セル(図1、Permegear, Inc., Hellertown, PA)に装着した。爪の下で支えている綿球は爪板に水分を与えるよう生理食塩水で湿らせてあり、実験中は水分補充(hydration)の度合いを観察および制御した。インキュベーション期間は、最初の投薬の24時間前に開始し、最終投薬の24時間後に終えた。アリコート(10μL)を爪板の表面に1日1回塗布した。
LC/MS/MS(API3000, Applied Biosystems, Foster City, CA)を用いて、爪浸透研究で得た試料中の非放射性標識のオキサボロール、C10、5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−1−フェニル−2,1−ベンゾキサボロール、C1、5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−1−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−2,1−ベンゾキサボロールの量を定量化した。綿球解析用に、11の較正標準を生理食塩水中に新鮮な状態で用意した。容量100μLの各標準を新鮮な綿球に加え、最終較正標準濃度を0、2.5、5、10、20、40、80、160、320、640、1280、2560μg/mLとした。内部標準であるp−ニトロフェノール(PNP)を含有するアセトニトリル(Burdick & Jackson, Muskegon, MI)をすべての綿球に加えた。綿球試料および残った溶媒を遠心濾過チューブに移した。遠心分離後、綿球試料からの濾液をオートサンプラーバイアルに移し、LC/MS/MSで分析した。シクロピロクス試料では、まずは上述した方法に従って濾液を硫酸ジメチルにより誘導体化した後、LC/MS/MSによる分析を行った(Myoung and Choi, 2003)。計算濃度が最大較正標準を超える試料を内部標準p−ニトロフェノール含有アセトニトリル(TCI America, Portland, OR)で10倍または20倍に希釈した。爪の分析を行うために、2種類の異なる較正曲線を用意し、一方を爪粉末の分析、他方を爪の頂部の分析に用いた。それぞれの曲線に11の較正標準を含めた。標準は最初にジメチルスルホキシド中で調製した。各標準を容量10μLでケラチン粉末にスパイクした(爪粉末曲線に6.5mg、爪の頂部の曲線に17mg)。爪試料を1NのNaOHで45℃にて一晩消化した。翌朝、塩化メチレンで抽出する前に、試料のpHをpH3に調整した。抽出後、有機層を他に移して蒸発させた。試料をアセトニトリル中で再構成し、Eclipse XDB-C18 5μm、2.1×50mmカラム(Agilent, Wilmington, DE)とアセトニトリルおよび5mM酢酸アンモニウムからの勾配移動相を用いてLC/MS/MSで分析した。
放射能測定はいずれも、モデル1500の液体シンチレーションカウンター(Packard Instrument Company, Downer Grove, IL)を用いて行った。クエンチした標準およびクエンチしていない標準の密封試料を用いて、装置の取扱説明書に詳しく説明されている手順でカウンターの精度を監査した。14Cカウント効率は95%以上である。packard soluene-350で前処理した爪試料をすべて40℃で48時間培養した後、10mLのシンチレーションカクテル(HIONIC-FLUOR, Packard Instrument Company, Meriden, CT)を加えた。他の試料(標準投薬量、表面洗浄、床材料)をUniversal ESシンチレーションカクテル(ICN Biomedicals, Costa Mesa, CA)と直接に混合した。バックグラウンドの対照と被検試料を各放射能について3分カウントした。
非放射性化合物の定量を、化合物および内部標準のピーク領域比に基づいて行った。ベストフィットを基準に較正曲線の回帰方法を選択した。1/xまたは1/x二乗の重み付けで線形回帰および二次回帰を用いた。積分はいずれもAnalyst version 1.3(Applied Biosystems, Foster City, CA)を用いて行った。試料容積100μlを考慮に入れて綿球中の化合物の濃度を絶対量に変換した。爪粉末および爪の頂部における化合物の量を、それぞれの重量に合わせて調節し、μg/mg単位で表した。
Claims (192)
- 次式
R1およびR2は、Hと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて4員から7員の環を形成してもよく、
Z1は、
R3aおよびR4aは、Hと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
R5は、ハロゲンおよびOR8(式中、
R8は、Hと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から選択されるメンバである)から選択されるメンバである)から選択されるメンバであり、
Aは、CR9aおよびNから選択されるメンバであり、
Dは、CR10aおよびNから選択されるメンバであり、
Eは、CR11aおよびNから選択されるメンバであり、
Gは、CR12aおよびNから選択されるメンバであり、
式中、
R9a、R10a、R11aおよびR12aは、Hと、OR*と、NR*R**と、SR*と、−S(O)R*と、−S(O)2R*と、−S(O)2NR*R**と、ニトロと、ハロゲンと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
R*およびR**は各々、Hと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
R9aおよびR10aは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて環を形成し、
R10aおよびR11aは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて環を形成し、
R11aおよびR12aは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて環を形成し、
窒素の組み合わせ(A+D+E+G)が0〜3から選択される整数である)で表される構造を有し、
ただし、
- 前記R1およびR2が各々、Hと、置換または非置換のメチルと、置換または非置換のエチルと、置換または非置換のプロピルと、置換または非置換のイソプロピルと、置換または非置換のブチルと、置換または非置換のt−ブチルと、置換または非置換のフェニルと、置換または非置換のベンジルと、から独立に選択されるメンバであり、
R1およびR2は、それらが連結する原子と一緒になって、任意に、置換または非置換のジオキサボロランと、置換または非置換のジオキサボリナンと、置換または非置換のジオキサボレパンと、から選択されるメンバを形成してもよい、請求項1に記載の化合物。 - 前記R1およびR2が、それらが連結する原子と一緒になって、ジオキサボロランと、置換または非置換のテトラメチルジオキサボロランと、置換または非置換のフェニルジオキサボロランと、ジオキサボリナンと、ジメチルジオキサボリナンと、ジオキサボレパンと、から選択されるメンバを形成する、請求項3に記載の化合物。
- 前記R3aがHであり、R4aが、メチルと、エチルと、プロピルと、ブチルと、フェニルと、ベンジルと、シアノと、から選択されるメンバである、請求項1に記載の化合物。
- R9a、R10a、R11aおよびR12aが、Hと、ハロゲンと、シアノと、ニトロと、置換または非置換のメトキシと、置換または非置換のメチルと、置換または非置換のエトキシと、置換または非置換のエチルと、トリフルオロメチルと、置換または非置換のヒドロキシメチルと、置換または非置換のヒドロキシアルキルと、置換または非置換のベンジルと、置換または非置換のフェニルと、置換または非置換のフェニルオキシと、置換または非置換のフェニルメトキシと、置換または非置換のチオフェニルオキシと、置換または非置換のピリジニルオキシと、置換または非置換のピリミジニルオキシと、置換または非置換のベンジルフランと、置換または非置換のメチルチオと、置換または非置換のメルカプトメチルと、置換または非置換のメルカプトアルキルと、置換または非置換のフェニルチオと、置換または非置換のチオフェニルチオと、置換または非置換のフェニルメチルチオと、置換または非置換のピリジニルチオと、置換または非置換のピリミジニルチオと、置換または非置換のベンジルチオフラニルと、置換または非置換のフェニルスルホニルと、置換または非置換のベンジルスルホニルと、置換または非置換のフェニルメチルスルホニルと、置換または非置換のチオフェニルスルホニルと、置換または非置換のピリジニルスルホニルと、置換または非置換のピリミジニルスルホニルと、置換または非置換のスルホンアミジルと、置換または非置換のフェニルスルフィニルと、置換または非置換のベンジルスルフィニルと、置換または非置換のフェニルメチルスルフィニルと、置換または非置換のチオフェニルスルフィニルと、置換または非置換のピリジニルスルフィニルと、置換または非置換のピリミジニルスルフィニルと、置換または非置換のアミノと、置換または非置換のアルキルアミノと、置換または非置換のジアルキルアミノと、置換または非置換のトリフルオロメチルアミノと、置換または非置換のアミノメチルと、置換または非置換のアルキルアミノメチルと、置換または非置換のジアルキルアミノメチルと、置換または非置換のアリールアミノメチルと、置換または非置換のベンジルアミノと、置換または非置換のフェニルアミノと、置換または非置換のチオフェニルアミノと、置換または非置換のピリジニルアミノと、置換または非置換のピリミジニルアミノと、置換または非置換のインドリルと、置換または非置換のモルホリノと、置換または非置換のアルキルアミドと、置換または非置換のアリールアミドと、置換または非置換のウレイドと、置換または非置換のカルバモイルと、置換または非置換のピペリジニルと、から独立に選択されるメンバである、請求項1に記載の化合物。
- R9a、R10a、R11aおよびR12aが、Hと、フルオロと、クロロと、ブロモと、ニトロと、シアノと、アミノと、メチルと、ヒドロキシルメチルと、トリフルオロメチルと、メトキシと、トリフルオロメチオキシと、エチルと、ジエチルカルバモイルと、ピリジン−2−イルと、ピリジン−3−イルと、ピリジン−4−イルと、ピリミジニルと、ピペリジノと、ピペリジニルと、ピペリジノカルボニルと、ピペリジニルカルボニルと、カルボキシルと、1−テトラゾリルと、1−エトキシカルボニルメトキシと、カルボキシメトキシと、チオフェニルと、3−(ブチルカルボニル)フェニルメトキシと、1H−テトラゾル−5−イルと、1−エトキシカルボニルメチルオキシ−と、1−エトキシカルボニルメチル−と、1−エトキシカルボニル−と、カルボキシメトキシ−と、チオフェン−2−イルと、チオフェン−2−イルチオ−と、チオフェン−3−イルと、チオフェン−3−イルチオと、4−フルオロフェニルチオと、ブチルカルボニルフェニルメトキシと、ブチルカルボニルフェニルメチルと、ブチルカルボニルメチルと、1−(ピペリジン−1−イル)カルボニル)メチルと、1−(ピペリジン−1−イル)カルボニル)メトキシと、1−(ピペリジン−2−イル)カルボニル)メトキシと、1−(ピペリジン−3−イル)カルボニル)メトキシと、1−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)カルボニル)メトキシと、1−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)カルボニル)メチルと、1−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)カルボニルと、1−4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イルと、1−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)カルボニル)と、1−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)カルボニルメチルと、(1−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)カルボニル)−メトキシ)と、1−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イルと、1H−インドル−1−イルと、モルホリノ−と、モルホリニルと、モルホリノカルボニルと、モルホリニルカルボニルと、フェニルウレイドと、フェニルカルバモイルと、アセトアミドと、3−(フェニルチオ)−1H−インドル−1−イルと、3−(2−シアノエチルチオ)−1H−インドル−1−イルと、ベンジルアミノと、5−メトキシ−3−(フェニルチオ)−1H−インドル−1−イルと、5−メトキシ−3−(2−シアノエチルチオ)−1H−インドル−1−イル))と、5−クロロ−1H−インドル−1−イルと、5−クロロ−3−(2−シアノエチルチオ)−1H−インドル−1−イル))と、ジベンジルアミノと、ベンジルアミノと、5−クロロ−3−(フェニルチオ)−1H−インドル−1−イル))と、4−(1H−テトラゾル−5−イル)フェノキシと、4−(1H−テトラゾル−5−イル)フェニルと、4−(1H−テトラゾル−5−イル)フェニルチオと、2−シアノフェノキシと、3−シアノフェノキシと、4−シアノフェノキシと、2−シアノフェニルチオと、3−シアノフェニルチオと、4−シアノフェニルチオと、2−クロロフェノキシと、3−クロロフェノキシと、4−クロロフェノキシと、2−フルオロフェノキシと、3−フルオロフェノキシと、4−フルオロフェノキシと、2−シアノベンジルオキシと、3−シアノベンジルオキシと、4−シアノベンジルオキシと、2−クロロベンジルオキシと、3−クロロベンジルオキシと、4−クロロベンジルオキシと、2−フルオロベンジルオキシと、3−フルオロベンジルオキシと、4−フルオロベンジルオキシと、から独立に選択されるメンバである、請求項1に記載の化合物。
- R9aがHであり、R12aがHである、請求項8に記載の化合物。
- 次式
R1およびR2は各々、Hと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて環を形成し、
R3aおよびR4aは、Hと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
Xは、ブロモと、ヨードと、トリフレートと、ジアゾと、から選択されるメンバであり、
Aは、CR9aおよびNから選択されるメンバであり、
Dは、CR10aおよびNから選択されるメンバであり、
Eは、CR11aおよびNから選択されるメンバであり、
Gは、CR12aおよびNから選択されるメンバであり、
式中、
R9a、R10a、R11aおよびR12aは、Hと、OR*と、NR*R**と、SR*と、−S(O)R*と、−S(O)2R*と、−S(O)2NR*R**と、ニトロと、ハロゲンと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
R*およびR**は各々、Hと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
R9aおよびR10aは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて環を形成し、
R10aおよびR11aは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて環を形成し、
R11aおよびR12aは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて環を形成し、
窒素の組み合わせ(A+D+E+G)が0〜3から選択される整数である)で表される構造を有する、化合物。 - 前記R1およびR2が各々、Hと、メチルと、エチルと、プロピルと、イソプロピルと、ブチルと、t−ブチルと、フェニルと、ベンジルと、から独立に選択されるメンバであり、
R1およびR2は、それらが連結する原子と一緒になって、置換または非置換の置換または非置換のジオキサボロランと、置換または非置換のジオキサボリナンと、置換または非置換のジオキサボレパンと、から選択されるメンバを任意に形成してもよい、請求項12に記載の化合物。 - Xが、ヨードおよびブロモから選択されるメンバである、請求項12に記載の化合物。
- 前記R3aおよびR4aが各々、Hと、メチルと、エチルと、プロピルと、ブチルと、フェニルと、ベンジルと、シアノと、から独立に選択されるメンバである、請求項12に記載の化合物。
- 前記R9a、R10a、R11aおよびR12aが、Hと、ハロゲンと、シアノと、ニトロと、置換または非置換のメトキシと、置換または非置換のメチルと、置換または非置換のエトキシと、置換または非置換のエチルと、トリフルオロメチルと、置換または非置換のヒドロキシメチルと、置換または非置換のヒドロキシアルキルと、置換または非置換のベンジルと、置換または非置換のフェニルと、置換または非置換のフェニルオキシと、置換または非置換のフェニルメトキシと、置換または非置換のチオフェニルオキシと、置換または非置換のピリジニルオキシと、置換または非置換のピリミジニルオキシと、置換または非置換のベンジルフランと、置換または非置換のメチルチオと、置換または非置換のメルカプトメチルと、置換または非置換のメルカプトアルキルと、置換または非置換のフェニルチオと、置換または非置換のチオフェニルチオと、置換または非置換のフェニルメチルチオと、置換または非置換のピリジニルチオと、置換または非置換のピリミジニルチオと、置換または非置換のベンジルチオフラニルと、置換または非置換のフェニルスルホニルと、置換または非置換のベンジルスルホニルと、置換または非置換のフェニルメチルスルホニルと、置換または非置換のチオフェニルスルホニルと、置換または非置換のピリジニルスルホニルと、置換または非置換のピリミジニルスルホニルと、置換または非置換のスルホンアミジルと、置換または非置換のフェニルスルフィニルと、置換または非置換のベンジルスルフィニルと、置換または非置換のフェニルメチルスルフィニルと、置換または非置換のチオフェニルスルフィニルと、置換または非置換のピリジニルスルフィニルと、置換または非置換のピリミジニルスルフィニルと、置換または非置換のアミノと、置換または非置換のアルキルアミノと、置換または非置換のジアルキルアミノと、置換または非置換のトリフルオロメチルアミノと、置換または非置換のアミノメチルと、置換または非置換のアルキルアミノメチルと、置換または非置換のジアルキルアミノメチルと、置換または非置換のアリールアミノメチルと、置換または非置換のベンジルアミノと、置換または非置換のフェニルアミノと、置換または非置換のチオフェニルアミノと、置換または非置換のピリジニルアミノと、置換または非置換のピリミジニルアミノと、置換または非置換のインドリルと、置換または非置換のモルホリノと、置換または非置換のアルキルアミドと、置換または非置換のアリールアミドと、置換または非置換のウレイドと、置換または非置換のカルバモイルと、置換または非置換のピペリジニルと、から独立に選択されるメンバである、請求項12に記載の化合物。
- 前記R9a、R10a、R11aおよびR12aが、Hと、フルオロと、クロロと、ブロモと、ニトロと、シアノと、アミノと、メチルと、ヒドロキシルメチルと、トリフルオロメチルと、メトキシと、トリフルオロメチオキシと、エチルと、ジエチルカルバモイルと、ピリジン−2−イルと、ピリジン−3−イルと、ピリジン−4−イルと、ピリミジニルと、ピペリジノと、ピペリジニルと、ピペリジノカルボニルと、ピペリジニルカルボニルと、カルボキシルと、1−テトラゾリルと、1−エトキシカルボニルメトキシと、カルボキシメトキシと、チオフェニルと、3−(ブチルカルボニル)フェニルメトキシと、1H−テトラゾル−5−イルと、1−エトキシカルボニルメチルオキシ−と、1−エトキシカルボニルメチル−と、1−エトキシカルボニル−と、カルボキシメトキシ−と、チオフェン−2−イルと、チオフェン−2−イルチオ−と、チオフェン−3−イルと、チオフェン−3−イルチオと、4−フルオロフェニルチオと、ブチルカルボニルフェニルメトキシと、ブチルカルボニルフェニルメチルと、ブチルカルボニルメチルと、1−(ピペリジン−1−イル)カルボニル)メチルと、1−(ピペリジン−1−イル)カルボニル)メトキシと、1−(ピペリジン−2−イル)カルボニル)メトキシと、1−(ピペリジン−3−イル)カルボニル)メトキシと、1−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)カルボニル)メトキシと、1−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)カルボニル)メチルと、1−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)カルボニルと、1−4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イルと、1−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)カルボニル)と、1−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)カルボニルメチルと、(1−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)カルボニル)−メトキシ)と、1−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イルと、1H−インドル−1−イルと、モルホリノ−と、モルホリニルと、モルホリノカルボニルと、モルホリニルカルボニルと、フェニルウレイドと、フェニルカルバモイルと、アセトアミドと、3−(フェニルチオ)−1H−インドル−1−イルと、3−(2−シアノエチルチオ)−1H−インドル−1−イルと、ベンジルアミノと、5−メトキシ−3−(フェニルチオ)−1H−インドル−1−イルと、5−メトキシ−3−(2−シアノエチルチオ)−1H−インドル−1−イル))と、5−クロロ−1H−インドル−1−イルと、5−クロロ−3−(2−シアノエチルチオ)−1H−インドル−1−イル))と、ジベンジルアミノと、ベンジルアミノと、5−クロロ−3−(フェニルチオ)−1H−インドル−1−イル))と、4−(1H−テトラゾル−5−イル)フェノキシと、4−(1H−テトラゾル−5−イル)フェニルと、4−(1H−テトラゾル−5−イル)フェニルチオと、2−シアノフェノキシと、3−シアノフェノキシと、4−シアノフェノキシと、2−シアノフェニルチオと、3−シアノフェニルチオと、4−シアノフェニルチオと、2−クロロフェノキシと、3−クロロフェノキシと、4−クロロフェノキシと、2−フルオロフェノキシと、3−フルオロフェノキシと、4−フルオロフェノキシと、2−シアノベンジルオキシと、3−シアノベンジルオキシと、4−シアノベンジルオキシと、2−クロロベンジルオキシと、3−クロロベンジルオキシと、4−クロロベンジルオキシと、2−フルオロベンジルオキシと、3−フルオロベンジルオキシと、4−フルオロベンジルオキシと、から独立に選択されるメンバである、請求項12に記載の化合物。
- R9aがHであり、R12aがHである、請求項18に記載の化合物。
- 式
Bはホウ素であり、
Lは、OR7と、置換または非置換のプリンと、置換または非置換のピリミジンと、置換または非置換のピリジンと、置換または非置換のイミダゾールと、から選択されるメンバ(式中、
R7は、Hと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から選択されるメンバである)であり、
Aは、OHと、置換または非置換のモノホスフェートと、置換または非置換のジホスフェートと、置換または非置換のトリホスフェートと、
A1は、1から100個のヌクレオチドを含む核酸配列である)とから選択されるメンバであり、
Qは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロアリールと、から選択されるメンバであり、
前記Qが、前記ホウ素と少なくとも1個の酸素とを含む)で表される構造を有する、化合物。 - 前記化合物が、次式
Jは、(CR3aR4a)n1およびCR5aから選択されるメンバ(式中、
R3a、R4aおよびR5aは、Hと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
n1は、0〜2から選択される整数である)であり、
Wは、C=O(カルボニル)と、(CR6aR7a)mと、CR8aと、から選択されるメンバ(式中、
R6a、R7aおよびR8aは、Hと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のアリールアルキルと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
mは、0および1から選択される整数である)であり、
Aは、CR9aおよびNから選択されるメンバであり、
Dは、CR10aおよびNから選択されるメンバであり、
Eは、CR11aおよびNから選択されるメンバであり、
Gは、CR12aおよびNから選択されるメンバであり、
式中、
R9a、R10a、R11aおよびR12aは、Hと、OR*と、NR*R**と、SR*と、−S(O)R*と、−S(O)2R*と、−S(O)2NR*R**と、ニトロと、ハロゲンと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
R*およびR**は各々、Hと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
窒素の組み合わせ(A+D+E+G)が0〜3から選択される整数であり、
R3a、R4aおよびR5aから選択されるメンバと、R6a、R7aおよびR8aから選択されるメンバは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて4員から7員の環を形成し、
R3aおよびR4aは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて4員から7員の環を形成し、
R6aおよびR7aは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて4員から7員の環を形成し、
R9aおよびR10aは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて4員から7員の環を形成し、
R10aおよびR11aは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて4員から7員の環を形成し、
R11aおよびR12aは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて4員から7員の環を形成する)で表される構造を有する、請求項22に記載の化合物。 - 前記R9a、R10a、R11aおよびR12aが、Hと、ハロゲンと、シアノと、ニトロと、置換または非置換のメトキシと、置換または非置換のメチルと、置換または非置換のエトキシと、置換または非置換のエチルと、トリフルオロメチルと、置換または非置換のヒドロキシメチルと、置換または非置換のヒドロキシアルキルと、置換または非置換のベンジルと、置換または非置換のフェニルと、置換または非置換のフェニルオキシと、置換または非置換のフェニルメトキシと、置換または非置換のチオフェニルオキシと、置換または非置換のピリジニルオキシと、置換または非置換のピリミジニルオキシと、置換または非置換のベンジルフランと、置換または非置換のメチルチオと、置換または非置換のメルカプトメチルと、置換または非置換のメルカプトアルキルと、置換または非置換のフェニルチオと、置換または非置換のチオフェニルチオと、置換または非置換のフェニルメチルチオと、置換または非置換のピリジニルチオと、置換または非置換のピリミジニルチオと、置換または非置換のベンジルチオフラニルと、置換または非置換のフェニルスルホニルと、置換または非置換のベンジルスルホニルと、置換または非置換のフェニルメチルスルホニルと、置換または非置換のチオフェニルスルホニルと、置換または非置換のピリジニルスルホニルと、置換または非置換のピリミジニルスルホニルと、置換または非置換のスルホンアミジルと、置換または非置換のフェニルスルフィニルと、置換または非置換のベンジルスルフィニルと、置換または非置換のフェニルメチルスルフィニルと、置換または非置換のチオフェニルスルフィニルと、置換または非置換のピリジニルスルフィニルと、置換または非置換のピリミジニルスルフィニルと、置換または非置換のアミノと、置換または非置換のアルキルアミノと、置換または非置換のジアルキルアミノと、置換または非置換のトリフルオロメチルアミノと、置換または非置換のアミノメチルと、置換または非置換のアルキルアミノメチルと、置換または非置換のジアルキルアミノメチルと、置換または非置換のアリールアミノメチルと、置換または非置換のベンジルアミノと、置換または非置換のフェニルアミノと、置換または非置換のチオフェニルアミノと、置換または非置換のピリジニルアミノと、置換または非置換のピリミジニルアミノと、置換または非置換のインドリルと、置換または非置換のモルホリノと、置換または非置換のアルキルアミドと、置換または非置換のアリールアミドと、置換または非置換のウレイドと、置換または非置換のカルバモイルと、置換または非置換のピペリジニルと、から独立に選択されるメンバである、請求項22に記載の化合物。
- R9a、R10a、R11aおよびR12aが、Hと、フルオロと、クロロと、ブロモと、ニトロと、シアノと、アミノと、メチルと、ヒドロキシルメチルと、トリフルオロメチルと、メトキシと、トリフルオロメチオキシと、エチルと、ジエチルカルバモイルと、ピリジン−2−イルと、ピリジン−3−イルと、ピリジン−4−イルと、ピリミジニルと、ピペリジノと、ピペリジニルと、ピペリジノカルボニルと、ピペリジニルカルボニルと、カルボキシルと、1−テトラゾリルと、1−エトキシカルボニルメトキシと、カルボキシメトキシと、チオフェニルと、3−(ブチルカルボニル)フェニルメトキシと、1H−テトラゾル−5−イルと、1−エトキシカルボニルメチルオキシ−と、1−エトキシカルボニルメチル−と、1−エトキシカルボニル−と、カルボキシメトキシ−と、チオフェン−2−イルと、チオフェン−2−イルチオ−と、チオフェン−3−イルと、チオフェン−3−イルチオと、4−フルオロフェニルチオと、ブチルカルボニルフェニルメトキシと、ブチルカルボニルフェニルメチルと、ブチルカルボニルメチルと、1−(ピペリジン−1−イル)カルボニル)メチルと、1−(ピペリジン−1−イル)カルボニル)メトキシと、1−(ピペリジン−2−イル)カルボニル)メトキシと、1−(ピペリジン−3−イル)カルボニル)メトキシと、1−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)カルボニル)メトキシと、1−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)カルボニル)メチルと、1−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)カルボニルと、1−4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イルと、1−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)カルボニル)と、1−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)カルボニルメチルと、(1−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)カルボニル)−メトキシ)と、1−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イルと、1H−インドル−1−イルと、モルホリノ−と、モルホリニルと、モルホリノカルボニルと、モルホリニルカルボニルと、フェニルウレイドと、フェニルカルバモイルと、アセトアミドと、3−(フェニルチオ)−1H−インドル−1−イルと、3−(2−シアノエチルチオ)−1H−インドル−1−イルと、ベンジルアミノと、5−メトキシ−3−(フェニルチオ)−1H−インドル−1−イルと、5−メトキシ−3−(2−シアノエチルチオ)−1H−インドル−1−イル))と、5−クロロ−1H−インドル−1−イルと、5−クロロ−3−(2−シアノエチルチオ)−1H−インドル−1−イル))と、ジベンジルアミノと、ベンジルアミノと、5−クロロ−3−(フェニルチオ)−1H−インドル−1−イル))と、4−(1H−テトラゾル−5−イル)フェノキシと、4−(1H−テトラゾル−5−イル)フェニルと、4−(1H−テトラゾル−5−イル)フェニルチオと、2−シアノフェノキシと、3−シアノフェノキシと、4−シアノフェノキシと、2−シアノフェニルチオと、3−シアノフェニルチオと、4−シアノフェニルチオと、2−クロロフェノキシと、3−クロロフェノキシと、4−クロロフェノキシと、2−フルオロフェノキシと、3−フルオロフェノキシと、4−フルオロフェノキシと、2−シアノベンジルオキシと、3−シアノベンジルオキシと、4−シアノベンジルオキシと、2−クロロベンジルオキシと、3−クロロベンジルオキシと、4−クロロベンジルオキシと、2−フルオロベンジルオキシと、3−フルオロベンジルオキシと、4−フルオロベンジルオキシと、から独立に選択されるメンバである、請求項22に記載の化合物。
- 前記Lが、置換または非置換のアデニンと、置換または非置換のグアニンと、置換または非置換のシチジンと、置換または非置換のウラシルと、置換または非置換のチミンと、から選択されるメンバである、請求項22に記載の化合物。
- Lがアデニンである、請求項30に記載の化合物。
- 前記A1が、tRNAまたはtRNAの一部の核酸配列であり、前記t−RNAが、配列番号18〜62から選択されるメンバである配列を有する、請求項32に記載の化合物。
- 前記tRNAまたはtRNAの一部が、ロイシルtRNAである、請求項33に記載の化合物。
- tRNA合成酵素をさらに含み、前記化合物が、前記tRNA合成酵素の修正ドメイン(editing domain)に非共有結合的に結合される、請求項22に記載の化合物。
- 前記化合物が微生物に存在し、ただし、該微生物が、サッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)と、アスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger)と、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)と、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)と、オーレオバシディウム・プルランス(Aureobasidium pullulans)と、フザリウム・ソラニ(Fusarium solani)と、ペニシリウム・ピノフィラム(Penicillium pinophilum)と、スコプラリオプシス・ブレビカウリス(Scopulariopsis brevicaulis)と、ストレプトベルチキリウム・ワクスマニ(Streptoverticillium waksmanii)と、アルテルナリア・アルテルナータ(Alternaria alternata)と、クラドスポリウム・ヘルバレム(Cladosporium herbarum)と、フォーマ・ビオラセア(Phoma violacea)と、ステムフィリウム・デントリティカム(Stemphylium dentriticum)と、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)と、大腸菌(Escherichia coli)と、グリオクラディウム・ロゼウム(Gliocladium roseum)と、から選択されるメンバではない、請求項22に記載の化合物。
- 前記化合物が真菌に存在し、ただし、該真菌が、サッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)と、アスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger)と、オーレオバシディウム・プルランス(Aureobasidium pullulans)と、フザリウム・ソラニ(Fusarium solani)と、ペニシリウム・ピノフィラム(Penicillium pinophilum)と、スコプラリオプシス・ブレビカウリス(Scopulariopsis brevicaulis)と、アルテルナリア・アルテルナータ(Alternaria alternata)と、クラドスポリウム・ヘルバレム(Cladosporium herbarum)と、フォーマ・ビオラセア(Phoma violacea)と、ステムフィリウム・デントリティカム(Stemphylium dentriticum)と、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)と、グリオクラディウム・ロゼウム(Gliocladium roseum)と、から選択されるメンバではない、請求項22に記載の化合物。
- 前記化合物が、皮膚糸状菌と、白癬菌(Trichophyton)種と、小胞子菌(Microsporum)種と、表皮菌(Epidermophyton)種と、酵母様真菌と、から選択されるメンバに存在する、請求項22に記載の化合物。
- 前記微生物が、白癬菌(Trichophyton)種から選択されるメンバである、請求項36に記載の化合物。
- 前記微生物が、紅色白癬菌(T. rubrum)と毛蒼白癬菌(T. menagrophytes)とから選択されるメンバである、請求項39に記載の化合物。
- 前記化合物が、ヒトまたは動物に存在する、請求項22に記載の化合物。
- 前記化合物が、ヒトの爪の成分または動物の爪、蹄または角の成分に存在する微生物に存在する、請求項41に記載の化合物。
- 前記化合物が、皮膚糸状菌と、白癬菌(Trichophyton)種と、小胞子菌(Microsporum)種と、表皮菌(Epidermophyton)種と、酵母様真菌と、から選択されるメンバに存在する、請求項22に記載の化合物。
- 前記微生物が、白癬菌(Trichophyton)種から選択されるメンバである、請求項36に記載の化合物。
- 前記微生物が、紅色白癬菌(T. rubrum)と毛蒼白癬菌(T. menagrophytes)とから選択されるメンバである、請求項44に記載の化合物。
- 爪板を含むヒトの爪の成分に存在する微生物を殺滅または微生物の成長を阻害する方法であって、
爪板の外側の層と、爪板に浸透して前記微生物と接触できる化合物とを、前記化合物が前記爪板に浸透できるだけの十分な条件下で接触させることを含み、
前記微生物に対する前記化合物のMICが16μg/mL未満であり、
前記化合物の分子量が約100から約200Daの間であり、
前記化合物のlog P値が約1.0から約2.6の間であり、
前記化合物の水溶解性が約0.1mg/mLよりも大きいことで、前記微生物を殺滅または前記微生物の成長を阻害する、方法。 - 前記化合物がホウ素含有化合物を含む、請求項46に記載の方法。
- 前記化合物が、次式
R1aは、負電荷と、塩の対イオンと、Hと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から選択されるメンバであり、
Mは、酸素と、硫黄と、NR2aと、から選択されるメンバであり、
R2aは、Hと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から選択されるメンバであり、
Jは、(CR3aR4a)n1およびCR5aから選択されるメンバであり、
R3a、R4aおよびR5aは、Hと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
n1は、0〜2から選択される整数であり、
Wは、C=O(カルボニル)と、(CR6aR7a)m1と、CR8aと、から選択されるメンバであり、
R6a、R7aおよびR8aは、Hと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
m1は、0および1から選択される整数であり、
Aは、CR9aおよびNから選択されるメンバであり、
Dは、CR10aおよびNから選択されるメンバであり、
Eは、CR11aおよびNから選択されるメンバであり、
Gは、CR12aおよびNから選択されるメンバであり、
式中、
R9a、R10a、R11aおよびR12aは、Hと、OR*と、NR*R**と、SR*と、−S(O)R*と、−S(O)2R*と、−S(O)2NR*R**と、ニトロと、ハロゲンと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
窒素の組み合わせ(A+D+E+G)が0〜3から選択される整数であり、
R*およびR**は各々、Hと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
R3a、R4aおよびR5aから選択されるメンバと、R6a、R7aおよびR8aから選択されるメンバは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて4員から7員の環を形成し、
R3aおよびR4aは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて4員から7員の環を形成し、
R6aおよびR7aは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて4員から7員の環を形成し、
R9aおよびR10aは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて4員から7員の環を形成し、
R10aおよびR11aは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて4員から7員の環を形成し、
R11aおよびR12aは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて4員から7員の環を形成する)で表される構造を有する、請求項46に記載の方法。 - R9a、R10a、R11aおよびR12aが、Hと、ハロゲンと、シアノと、ニトロと、置換または非置換のメトキシと、置換または非置換のメチルと、置換または非置換のエトキシと、置換または非置換のエチルと、トリフルオロメチルと、置換または非置換のヒドロキシメチルと、置換または非置換のヒドロキシアルキルと、置換または非置換のベンジルと、置換または非置換のフェニルと、置換または非置換のフェニルオキシと、置換または非置換のフェニルメトキシと、置換または非置換のチオフェニルオキシと、置換または非置換のピリジニルオキシと、置換または非置換のピリミジニルオキシと、置換または非置換のベンジルフランと、置換または非置換のメチルチオと、置換または非置換のメルカプトメチルと、置換または非置換のメルカプトアルキルと、置換または非置換のフェニルチオと、置換または非置換のチオフェニルチオと、置換または非置換のフェニルメチルチオと、置換または非置換のピリジニルチオと、置換または非置換のピリミジニルチオと、置換または非置換のベンジルチオフラニルと、置換または非置換のフェニルスルホニルと、置換または非置換のベンジルスルホニルと、置換または非置換のフェニルメチルスルホニルと、置換または非置換のチオフェニルスルホニルと、置換または非置換のピリジニルスルホニルと、置換または非置換のピリミジニルスルホニルと、置換または非置換のスルホンアミジルと、置換または非置換のフェニルスルフィニルと、置換または非置換のベンジルスルフィニルと、置換または非置換のフェニルメチルスルフィニルと、置換または非置換のチオフェニルスルフィニルと、置換または非置換のピリジニルスルフィニルと、置換または非置換のピリミジニルスルフィニルと、置換または非置換のアミノと、置換または非置換のアルキルアミノと、置換または非置換のジアルキルアミノと、置換または非置換のトリフルオロメチルアミノと、置換または非置換のアミノメチルと、置換または非置換のアルキルアミノメチルと、置換または非置換のジアルキルアミノメチルと、置換または非置換のアリールアミノメチルと、置換または非置換のベンジルアミノと、置換または非置換のフェニルアミノと、置換または非置換のチオフェニルアミノと、置換または非置換のピリジニルアミノと、置換または非置換のピリミジニルアミノと、置換または非置換のインドリルと、置換または非置換のモルホリノと、置換または非置換のアルキルアミドと、置換または非置換のアリールアミドと、置換または非置換のウレイドと、置換または非置換のカルバモイルと、置換または非置換のピペリジニルと、から独立に選択されるメンバである、請求項48に記載の方法。
- R9a、R10a、R11aおよびR12aが、Hと、フルオロと、クロロと、ブロモと、ニトロと、シアノと、アミノと、メチルと、ヒドロキシルメチルと、トリフルオロメチルと、メトキシと、トリフルオロメチオキシと、エチルと、ジエチルカルバモイルと、ピリジン−2−イルと、ピリジン−3−イルと、ピリジン−4−イルと、ピリミジニルと、ピペリジノと、ピペリジニルと、ピペリジノカルボニルと、ピペリジニルカルボニルと、カルボキシルと、1−テトラゾリルと、1−エトキシカルボニルメトキシと、カルボキシメトキシと、チオフェニルと、3−(ブチルカルボニル)フェニルメトキシと、1H−テトラゾル−5−イルと、1−エトキシカルボニルメチルオキシ−と、1−エトキシカルボニルメチル−と、1−エトキシカルボニル−と、カルボキシメトキシ−と、チオフェン−2−イルと、チオフェン−2−イルチオ−と、チオフェン−3−イルと、チオフェン−3−イルチオと、4−フルオロフェニルチオと、ブチルカルボニルフェニルメトキシと、ブチルカルボニルフェニルメチルと、ブチルカルボニルメチルと、1−(ピペリジン−1−イル)カルボニル)メチルと、1−(ピペリジン−1−イル)カルボニル)メトキシと、1−(ピペリジン−2−イル)カルボニル)メトキシと、1−(ピペリジン−3−イル)カルボニル)メトキシと、1−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)カルボニル)メトキシと、1−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)カルボニル)メチルと、1−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)カルボニルと、1−4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イルと、1−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)カルボニル)と、1−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)カルボニルメチルと、(1−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)カルボニル)−メトキシ)と、1−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イルと、1H−インドル−1−イルと、モルホリノ−と、モルホリニルと、モルホリノカルボニルと、モルホリニルカルボニルと、フェニルウレイドと、フェニルカルバモイルと、アセトアミドと、3−(フェニルチオ)−1H−インドル−1−イルと、3−(2−シアノエチルチオ)−1H−インドル−1−イルと、ベンジルアミノと、5−メトキシ−3−(フェニルチオ)−1H−インドル−1−イルと、5−メトキシ−3−(2−シアノエチルチオ)−1H−インドル−1−イル))と、5−クロロ−1H−インドル−1−イルと、5−クロロ−3−(2−シアノエチルチオ)−1H−インドル−1−イル))と、ジベンジルアミノと、ベンジルアミノと、5−クロロ−3−(フェニルチオ)−1H−インドル−1−イル))と、4−(1H−テトラゾル−5−イル)フェノキシと、4−(1H−テトラゾル−5−イル)フェニルと、4−(1H−テトラゾル−5−イル)フェニルチオと、2−シアノフェノキシと、3−シアノフェノキシと、4−シアノフェノキシと、2−シアノフェニルチオと、3−シアノフェニルチオと、4−シアノフェニルチオと、2−クロロフェノキシと、3−クロロフェノキシと、4−クロロフェノキシと、2−フルオロフェノキシと、3−フルオロフェノキシと、4−フルオロフェノキシと、2−シアノベンジルオキシと、3−シアノベンジルオキシと、4−シアノベンジルオキシと、2−クロロベンジルオキシと、3−クロロベンジルオキシと、4−クロロベンジルオキシと、2−フルオロベンジルオキシと、3−フルオロベンジルオキシと、4−フルオロベンジルオキシと、から独立に選択されるメンバである、請求項48に記載の方法。
- R9aがHであり、R12aがHである、請求項49に記載の方法。
- 前記化合物が、1,3−ジヒドロ−5−フルオロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾキサボロールである、請求項48に記載の方法。
- 爪板を含むヒトの爪の成分に存在する微生物によって生じる疾患を治療する方法であって、
爪板の外側の層と、爪板に浸透して前記微生物と接触できる化合物とを、前記化合物が前記爪板に浸透して前記疾患を治療するのに十分な条件下で接触させることを含み、
前記微生物に対する前記化合物のMICが16μg/mL未満であり、
前記化合物の分子量が約100から約200Daの間であり、
前記化合物のlog P値が約1.0から約2.6の間であり、
前記化合物の水溶解性が約0.1mg/mLよりも大きいことで、前記疾患を治療する、方法。 - 前記化合物が、次式
R1aは、負電荷と、塩の対イオンと、Hと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から選択されるメンバであり、
Mは、酸素と、硫黄と、NR2aと、から選択されるメンバであり、
R2aは、Hと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から選択されるメンバであり、
Jは、(CR3aR4a)n1およびCR5aから選択されるメンバであり、
R3a、R4aおよびR5aは、Hと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
n1は、0〜2から選択される整数であり、
Wは、C=O(カルボニル)と、(CR6aR7a)m1と、CR8aと、から選択されるメンバであり、
R6a、R7aおよびR8aは、Hと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
m1は、0および1から選択される整数であり、
Aは、CR9aおよびNから選択されるメンバであり、
Dは、CR10aおよびNから選択されるメンバであり、
Eは、CR11aおよびNから選択されるメンバであり、
Gは、CR12aおよびNから選択されるメンバであり、
R9a、R10a、R11aおよびR12aは、Hと、OR*と、NR*R**と、SR*と、−S(O)R*と、−S(O)2R*と、−S(O)2NR*R**と、ニトロと、ハロゲンと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
窒素の組み合わせ(A+D+E+G)が0〜3から選択される整数であり、
R*およびR**は各々、Hと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
R3a、R4aおよびR5aから選択されるメンバと、R6a、R7aおよびR8aから選択されるメンバは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて4員から7員の環を形成し、
R3aおよびR4aは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて4員から7員の環を形成し、
R6aおよびR7aは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて4員から7員の環を形成し、
R9aおよびR10aは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて4員から7員の環を形成し、
R10aおよびR11aは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて4員から7員の環を形成し、
R11aおよびR12aは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて4員から7員の環を形成する)で表される構造を有する、請求項53に記載の方法。 - R9a、R10a、R11aおよびR12aが、Hと、ハロゲンと、シアノと、ニトロと、置換または非置換のメトキシと、置換または非置換のメチルと、置換または非置換のエトキシと、置換または非置換のエチルと、トリフルオロメチルと、置換または非置換のヒドロキシメチルと、置換または非置換のヒドロキシアルキルと、置換または非置換のベンジルと、置換または非置換のフェニルと、置換または非置換のフェニルオキシと、置換または非置換のフェニルメトキシと、置換または非置換のチオフェニルオキシと、置換または非置換のピリジニルオキシと、置換または非置換のピリミジニルオキシと、置換または非置換のベンジルフランと、置換または非置換のメチルチオと、置換または非置換のメルカプトメチルと、置換または非置換のメルカプトアルキルと、置換または非置換のフェニルチオと、置換または非置換のチオフェニルチオと、置換または非置換のフェニルメチルチオと、置換または非置換のピリジニルチオと、置換または非置換のピリミジニルチオと、置換または非置換のベンジルチオフラニルと、置換または非置換のフェニルスルホニルと、置換または非置換のベンジルスルホニルと、置換または非置換のフェニルメチルスルホニルと、置換または非置換のチオフェニルスルホニルと、置換または非置換のピリジニルスルホニルと、置換または非置換のピリミジニルスルホニルと、置換または非置換のスルホンアミジルと、置換または非置換のフェニルスルフィニルと、置換または非置換のベンジルスルフィニルと、置換または非置換のフェニルメチルスルフィニルと、置換または非置換のチオフェニルスルフィニルと、置換または非置換のピリジニルスルフィニルと、置換または非置換のピリミジニルスルフィニルと、置換または非置換のアミノと、置換または非置換のアルキルアミノと、置換または非置換のジアルキルアミノと、置換または非置換のトリフルオロメチルアミノと、置換または非置換のアミノメチルと、置換または非置換のアルキルアミノメチルと、置換または非置換のジアルキルアミノメチルと、置換または非置換のアリールアミノメチルと、置換または非置換のベンジルアミノと、置換または非置換のフェニルアミノと、置換または非置換のチオフェニルアミノと、置換または非置換のピリジニルアミノと、置換または非置換のピリミジニルアミノと、置換または非置換のインドリルと、置換または非置換のモルホリノと、置換または非置換のアルキルアミドと、置換または非置換のアリールアミドと、置換または非置換のウレイドと、置換または非置換のカルバモイルと、置換または非置換のピペリジニルと、から独立に選択されるメンバである、請求項54に記載の方法。
- R9a、R10a、R11aおよびR12aが、Hと、フルオロと、クロロと、ブロモと、ニトロと、シアノと、アミノと、メチルと、ヒドロキシルメチルと、トリフルオロメチルと、メトキシと、トリフルオロメチオキシと、エチルと、ジエチルカルバモイルと、ピリジン−2−イルと、ピリジン−3−イルと、ピリジン−4−イルと、ピリミジニルと、ピペリジノと、ピペリジニルと、ピペリジノカルボニルと、ピペリジニルカルボニルと、カルボキシルと、1−テトラゾリルと、1−エトキシカルボニルメトキシと、カルボキシメトキシと、チオフェニルと、3−(ブチルカルボニル)フェニルメトキシと、1H−テトラゾル−5−イルと、1−エトキシカルボニルメチルオキシ−と、1−エトキシカルボニルメチル−と、1−エトキシカルボニル−と、カルボキシメトキシ−と、チオフェン−2−イルと、チオフェン−2−イルチオ−と、チオフェン−3−イルと、チオフェン−3−イルチオと、4−フルオロフェニルチオと、ブチルカルボニルフェニルメトキシと、ブチルカルボニルフェニルメチルと、ブチルカルボニルメチルと、1−(ピペリジン−1−イル)カルボニル)メチルと、1−(ピペリジン−1−イル)カルボニル)メトキシと、1−(ピペリジン−2−イル)カルボニル)メトキシと、1−(ピペリジン−3−イル)カルボニル)メトキシと、1−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)カルボニル)メトキシと、1−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)カルボニル)メチルと、1−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)カルボニルと、1−4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イルと、1−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)カルボニル)と、1−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)カルボニルメチルと、(1−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)カルボニル)−メトキシ)と、1−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イルと、1H−インドル−1−イルと、モルホリノ−と、モルホリニルと、モルホリノカルボニルと、モルホリニルカルボニルと、フェニルウレイドと、フェニルカルバモイルと、アセトアミドと、3−(フェニルチオ)−1H−インドル−1−イルと、3−(2−シアノエチルチオ)−1H−インドル−1−イルと、ベンジルアミノと、5−メトキシ−3−(フェニルチオ)−1H−インドル−1−イルと、5−メトキシ−3−(2−シアノエチルチオ)−1H−インドル−1−イル))と、5−クロロ−1H−インドル−1−イルと、5−クロロ−3−(2−シアノエチルチオ)−1H−インドル−1−イル))と、ジベンジルアミノと、ベンジルアミノと、5−クロロ−3−(フェニルチオ)−1H−インドル−1−イル))と、4−(1H−テトラゾル−5−イル)フェノキシと、4−(1H−テトラゾル−5−イル)フェニルと、4−(1H−テトラゾル−5−イル)フェニルチオと、2−シアノフェノキシと、3−シアノフェノキシと、4−シアノフェノキシと、2−シアノフェニルチオと、3−シアノフェニルチオと、4−シアノフェニルチオと、2−クロロフェノキシと、3−クロロフェノキシと、4−クロロフェノキシと、2−フルオロフェノキシと、3−フルオロフェノキシと、4−フルオロフェノキシと、2−シアノベンジルオキシと、3−シアノベンジルオキシと、4−シアノベンジルオキシと、2−クロロベンジルオキシと、3−クロロベンジルオキシと、4−クロロベンジルオキシと、2−フルオロベンジルオキシと、3−フルオロベンジルオキシと、4−フルオロベンジルオキシと、から独立に選択されるメンバである、請求項54に記載の方法。
- R9aがHであり、およびR12aがHである、請求項55に記載の方法。
- 前記化合物が、1,3−ジヒドロ−5−フルオロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾキサボロールである、請求項54に記載の方法。
- 化合物を爪板の外側の層から爪床まで送達させる方法であって、
爪板の前記外側の層と爪板に浸透できる化合物とを、前記爪板に浸透するのに十分な条件下で接触させることを含み、
前記化合物の効力係数が10を超えることで、前記化合物を送達させる方法。 - 前記化合物がホウ素を含む、請求項59に記載の方法。
- 爪板を含むヒトの爪の成分に存在する微生物によって生じる疾患を治療する方法であって、
爪板の外側の層と、爪板に浸透して前記微生物と接触できる化合物とを、前記化合物が前記爪板に浸透して前記疾患を治療するのに十分な条件下で接触させることを含み、
前記化合物の効力係数が10を超えることで、前記疾患を治療する方法。 - 前記化合物が、次式
R1aは、負電荷と、塩の対イオンと、Hと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から選択されるメンバであり、
Mは、酸素と、硫黄と、NR2aと、から選択されるメンバであり、
R2aは、Hと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から選択されるメンバであり、
Jは、(CR3aR4a)n1およびCR5aから選択されるメンバであり、
R3a、R4aおよびR5aは、Hと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
n1は、0〜2から選択される整数であり、
Wは、C=O(カルボニル)と、(CR6aR7a)m1と、CR8aと、から選択されるメンバであり、
R6a、R7aおよびR8aは、Hと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
m1は、0および1から選択される整数であり、
Aは、CR9aおよびNから選択されるメンバであり、
Dは、CR10aおよびNから選択されるメンバであり、
Eは、CR11aおよびNから選択されるメンバであり、
Gは、CR12aおよびNから選択されるメンバであり、
R9a、R10a、R11aおよびR12aは、Hと、OR*と、NR*R**と、SR*と、−S(O)R*と、−S(O)2R*と、−S(O)2NR*R**と、ニトロと、ハロゲンと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
窒素の組み合わせ(A+D+E+G)が0〜3から選択される整数であり、
R*およびR**は各々、Hと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
R3a、R4aおよびR5aから選択されるメンバと、R6a、R7aおよびR8aから選択されるメンバは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて4員から7員の環を形成し、
R3aおよびR4aは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて4員から7員の環を形成し、
R6aおよびR7aは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて4員から7員の環を形成し、
R9aおよびR10aは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて4員から7員の環を形成し、
R10aおよびR11aは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて4員から7員の環を形成し、
R11aおよびR12aは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて4員から7員の環を形成する)で表される構造を有する、請求項61に記載の方法。 - R9a、R10a、R11aおよびR12aが、Hと、ハロゲンと、シアノと、ニトロと、置換または非置換のメトキシと、置換または非置換のメチルと、置換または非置換のエトキシと、置換または非置換のエチルと、トリフルオロメチルと、置換または非置換のヒドロキシメチルと、置換または非置換のヒドロキシアルキルと、置換または非置換のベンジルと、置換または非置換のフェニルと、置換または非置換のフェニルオキシと、置換または非置換のフェニルメトキシと、置換または非置換のチオフェニルオキシと、置換または非置換のピリジニルオキシと、置換または非置換のピリミジニルオキシと、置換または非置換のベンジルフランと、置換または非置換のメチルチオと、置換または非置換のメルカプトメチルと、置換または非置換のメルカプトアルキルと、置換または非置換のフェニルチオと、置換または非置換のチオフェニルチオと、置換または非置換のフェニルメチルチオと、置換または非置換のピリジニルチオと、置換または非置換のピリミジニルチオと、置換または非置換のベンジルチオフラニルと、置換または非置換のフェニルスルホニルと、置換または非置換のベンジルスルホニルと、置換または非置換のフェニルメチルスルホニルと、置換または非置換のチオフェニルスルホニルと、置換または非置換のピリジニルスルホニルと、置換または非置換のピリミジニルスルホニルと、置換または非置換のスルホンアミジルと、置換または非置換のフェニルスルフィニルと、置換または非置換のベンジルスルフィニルと、置換または非置換のフェニルメチルスルフィニルと、置換または非置換のチオフェニルスルフィニルと、置換または非置換のピリジニルスルフィニルと、置換または非置換のピリミジニルスルフィニルと、置換または非置換のアミノと、置換または非置換のアルキルアミノと、置換または非置換のジアルキルアミノと、置換または非置換のトリフルオロメチルアミノと、置換または非置換のアミノメチルと、置換または非置換のアルキルアミノメチルと、置換または非置換のジアルキルアミノメチルと、置換または非置換のアリールアミノメチルと、置換または非置換のベンジルアミノと、置換または非置換のフェニルアミノと、置換または非置換のチオフェニルアミノと、置換または非置換のピリジニルアミノと、置換または非置換のピリミジニルアミノと、置換または非置換のインドリルと、置換または非置換のモルホリノと、置換または非置換のアルキルアミドと、置換または非置換のアリールアミドと、置換または非置換のウレイドと、置換または非置換のカルバモイルと、置換または非置換のピペリジニルと、から独立に選択されるメンバである、請求項62に記載の方法。
- R9a、R10a、R11aおよびR12aが、Hと、フルオロと、クロロと、ブロモと、ニトロと、シアノと、アミノと、メチルと、ヒドロキシルメチルと、トリフルオロメチルと、メトキシと、トリフルオロメチオキシと、エチルと、ジエチルカルバモイルと、ピリジン−2−イルと、ピリジン−3−イルと、ピリジン−4−イルと、ピリミジニルと、ピペリジノと、ピペリジニルと、ピペリジノカルボニルと、ピペリジニルカルボニルと、カルボキシルと、1−テトラゾリルと、1−エトキシカルボニルメトキシと、カルボキシメトキシと、チオフェニルと、3−(ブチルカルボニル)フェニルメトキシと、1H−テトラゾル−5−イルと、1−エトキシカルボニルメチルオキシ−と、1−エトキシカルボニルメチル−と、1−エトキシカルボニル−と、カルボキシメトキシ−と、チオフェン−2−イルと、チオフェン−2−イルチオ−と、チオフェン−3−イルと、チオフェン−3−イルチオと、4−フルオロフェニルチオと、ブチルカルボニルフェニルメトキシと、ブチルカルボニルフェニルメチルと、ブチルカルボニルメチルと、1−(ピペリジン−1−イル)カルボニル)メチルと、1−(ピペリジン−1−イル)カルボニル)メトキシと、1−(ピペリジン−2−イル)カルボニル)メトキシと、1−(ピペリジン−3−イル)カルボニル)メトキシと、1−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)カルボニル)メトキシと、1−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)カルボニル)メチルと、1−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)カルボニルと、1−4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イルと、1−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)カルボニル)と、1−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)カルボニルメチルと、(1−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)カルボニル)−メトキシ)と、1−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イルと、1H−インドル−1−イルと、モルホリノ−と、モルホリニルと、モルホリノカルボニルと、モルホリニルカルボニルと、フェニルウレイドと、フェニルカルバモイルと、アセトアミドと、3−(フェニルチオ)−1H−インドル−1−イルと、3−(2−シアノエチルチオ)−1H−インドル−1−イルと、ベンジルアミノと、5−メトキシ−3−(フェニルチオ)−1H−インドル−1−イルと、5−メトキシ−3−(2−シアノエチルチオ)−1H−インドル−1−イル))と、5−クロロ−1H−インドル−1−イルと、5−クロロ−3−(2−シアノエチルチオ)−1H−インドル−1−イル))と、ジベンジルアミノと、ベンジルアミノと、5−クロロ−3−(フェニルチオ)−1H−インドル−1−イル))と、4−(1H−テトラゾル−5−イル)フェノキシと、4−(1H−テトラゾル−5−イル)フェニルと、4−(1H−テトラゾル−5−イル)フェニルチオと、2−シアノフェノキシと、3−シアノフェノキシと、4−シアノフェノキシと、2−シアノフェニルチオと、3−シアノフェニルチオと、4−シアノフェニルチオと、2−クロロフェノキシと、3−クロロフェノキシと、4−クロロフェノキシと、2−フルオロフェノキシと、3−フルオロフェノキシと、4−フルオロフェノキシと、2−シアノベンジルオキシと、3−シアノベンジルオキシと、4−シアノベンジルオキシと、2−クロロベンジルオキシと、3−クロロベンジルオキシと、4−クロロベンジルオキシと、2−フルオロベンジルオキシと、3−フルオロベンジルオキシと、4−フルオロベンジルオキシと、から独立に選択されるメンバである、請求項62に記載の方法。
- R9aがHであり、およびR12aがHである、請求項63に記載の方法。
- 前記化合物が、1,3−ジヒドロ−5−フルオロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾキサボロールである、請求項66に記載の方法。
- (a)ホウ素含有化合物と、2’−アミノリボフラノース含有化合物と、3’−アミノリボフラノース含有化合物と、これらの組み合わせと、から選択されるメンバである化合物と、
(b)ヒトの爪部分と、皮膚と、毛とから選択されるメンバであるケラチン含有成分と、を含む製剤であって、
(a)部の化合物が(b)部の成分と接触する、製剤。 - 前記ケラチン含有成分が、ヒトの爪部分の爪板である、請求項67に記載の製剤。
- 前記ケラチン含有成分が、ヒトの爪部分の爪床である、請求項67に記載の製剤。
- 前記化合物が、約0.001%と、0.01%と、約0.05%と、約0.1%と、約0.5%と、約1%と、約1.5%と、約2%と、約2.5%と、約3%と、から選択されるメンバである濃度で前記製剤中に存在する、請求項67に記載の製剤。
- 前記ケラチン含有成分が、約99.999%と、約99.99%と、約99.95%と、約99.90%と、約99.5%と、約99.0%と、約98.5%と、約98.0%と、約97.5%と、約97%と、から選択されるメンバである濃度で前記製剤中に存在する、請求項67に記載の製剤。
- 前記化合物がホウ素含有化合物である、請求項67に記載の製剤。
- 前記ホウ素含有化合物が、環状ボロン酸エステルおよび環状ボリン酸エステルから選択されるメンバである、請求項72に記載の製剤。
- 前記化合物が、次式
R1aは、負電荷と、塩の対イオンと、Hと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から選択されるメンバであり、
Mは、酸素と、硫黄と、NR2aと、から選択されるメンバであり、
R2aは、Hと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から選択されるメンバであり、
Jは、(CR3aR4a)n1およびCR5aから選択されるメンバであり、
R3a、R4aおよびR5aは、Hと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
n1は、0〜2から選択される整数であり、
Wは、C=O(カルボニル)と、(CR6aR7a)m1と、CR8aと、から選択されるメンバであり、
R6a、R7aおよびR8aは、Hと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
m1は、0および1から選択される整数であり、
Aは、CR9aおよびNから選択されるメンバであり、
Dは、CR10aおよびNから選択されるメンバであり、
Eは、CR11aおよびNから選択されるメンバであり、
Gは、CR12aおよびNから選択されるメンバであり、
R9a、R10a、R11aおよびR12aは、Hと、OR*と、NR*R**と、SR*と、−S(O)R*と、−S(O)2R*と、−S(O)2NR*R**と、ニトロと、ハロゲンと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
窒素の組み合わせ(A+D+E+G)が0〜3から選択される整数であり、
R*およびR**は各々、Hと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
R3a、R4aおよびR5aから選択されるメンバと、R6a、R7aおよびR8aから選択されるメンバは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて4員から7員の環を形成し、
R3aおよびR4aは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて4員から7員の環を形成し、
R6aおよびR7aは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて4員から7員の環を形成し、
R9aおよびR10aは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて4員から7員の環を形成し、
R10aおよびR11aは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて4員から7員の環を形成し、
R11aおよびR12aは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて4員から7員の環を形成する)で表される構造を有する、請求項67に記載の製剤。 - 前記R9a、R10a、R11aおよびR12aが、Hと、ハロゲンと、シアノと、ニトロと、置換または非置換のメトキシと、置換または非置換のメチルと、置換または非置換のエトキシと、置換または非置換のエチルと、トリフルオロメチルと、置換または非置換のヒドロキシメチルと、置換または非置換のヒドロキシアルキルと、置換または非置換のベンジルと、置換または非置換のフェニルと、置換または非置換のフェニルオキシと、置換または非置換のフェニルメトキシと、置換または非置換のチオフェニルオキシと、置換または非置換のピリジニルオキシと、置換または非置換のピリミジニルオキシと、置換または非置換のベンジルフランと、置換または非置換のメチルチオと、置換または非置換のメルカプトメチルと、置換または非置換のメルカプトアルキルと、置換または非置換のフェニルチオと、置換または非置換のチオフェニルチオと、置換または非置換のフェニルメチルチオと、置換または非置換のピリジニルチオと、置換または非置換のピリミジニルチオと、置換または非置換のベンジルチオフラニルと、置換または非置換のフェニルスルホニルと、置換または非置換のベンジルスルホニルと、置換または非置換のフェニルメチルスルホニルと、置換または非置換のチオフェニルスルホニルと、置換または非置換のピリジニルスルホニルと、置換または非置換のピリミジニルスルホニルと、置換または非置換のスルホンアミジルと、置換または非置換のフェニルスルフィニルと、置換または非置換のベンジルスルフィニルと、置換または非置換のフェニルメチルスルフィニルと、置換または非置換のチオフェニルスルフィニルと、置換または非置換のピリジニルスルフィニルと、置換または非置換のピリミジニルスルフィニルと、置換または非置換のアミノと、置換または非置換のアルキルアミノと、置換または非置換のジアルキルアミノと、置換または非置換のトリフルオロメチルアミノと、置換または非置換のアミノメチルと、置換または非置換のアルキルアミノメチルと、置換または非置換のジアルキルアミノメチルと、置換または非置換のアリールアミノメチルと、置換または非置換のベンジルアミノと、置換または非置換のフェニルアミノと、置換または非置換のチオフェニルアミノと、置換または非置換のピリジニルアミノと、置換または非置換のピリミジニルアミノと、置換または非置換のインドリルと、置換または非置換のモルホリノと、置換または非置換のアルキルアミドと、置換または非置換のアリールアミドと、置換または非置換のウレイドと、置換または非置換のカルバモイルと、置換または非置換のピペリジニルと、から独立に選択されるメンバである、請求項74に記載の製剤。
- 前記R9a、R10a、R11aおよびR12aが、Hと、フルオロと、クロロと、ブロモと、ニトロと、シアノと、アミノと、メチルと、ヒドロキシルメチルと、トリフルオロメチルと、メトキシと、トリフルオロメチオキシと、エチルと、ジエチルカルバモイルと、ピリジン−2−イルと、ピリジン−3−イルと、ピリジン−4−イルと、ピリミジニルと、ピペリジノと、ピペリジニルと、ピペリジノカルボニルと、ピペリジニルカルボニルと、カルボキシルと、1−テトラゾリルと、1−エトキシカルボニルメトキシと、カルボキシメトキシと、チオフェニルと、3−(ブチルカルボニル)フェニルメトキシと、1H−テトラゾル−5−イルと、1−エトキシカルボニルメチルオキシ−と、1−エトキシカルボニルメチル−と、1−エトキシカルボニル−と、カルボキシメトキシ−と、チオフェン−2−イルと、チオフェン−2−イルチオ−と、チオフェン−3−イルと、チオフェン−3−イルチオと、4−フルオロフェニルチオと、ブチルカルボニルフェニルメトキシと、ブチルカルボニルフェニルメチルと、ブチルカルボニルメチルと、1−(ピペリジン−1−イル)カルボニル)メチルと、1−(ピペリジン−1−イル)カルボニル)メトキシと、1−(ピペリジン−2−イル)カルボニル)メトキシと、1−(ピペリジン−3−イル)カルボニル)メトキシと、1−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)カルボニル)メトキシと、1−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)カルボニル)メチルと、1−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)カルボニルと、1−4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イルと、1−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)カルボニル)と、1−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)カルボニルメチルと、(1−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)カルボニル)−メトキシ)と、1−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イルと、1H−インドル−1−イルと、モルホリノ−と、モルホリニルと、モルホリノカルボニルと、モルホリニルカルボニルと、フェニルウレイドと、フェニルカルバモイルと、アセトアミドと、3−(フェニルチオ)−1H−インドル−1−イルと、3−(2−シアノエチルチオ)−1H−インドル−1−イルと、ベンジルアミノと、5−メトキシ−3−(フェニルチオ)−1H−インドル−1−イルと、5−メトキシ−3−(2−シアノエチルチオ)−1H−インドル−1−イル))と、5−クロロ−1H−インドル−1−イルと、5−クロロ−3−(2−シアノエチルチオ)−1H−インドル−1−イル))と、ジベンジルアミノと、ベンジルアミノと、5−クロロ−3−(フェニルチオ)−1H−インドル−1−イル))と、4−(1H−テトラゾル−5−イル)フェノキシと、4−(1H−テトラゾル−5−イル)フェニルと、4−(1H−テトラゾル−5−イル)フェニルチオと、2−シアノフェノキシと、3−シアノフェノキシと、4−シアノフェノキシと、2−シアノフェニルチオと、3−シアノフェニルチオと、4−シアノフェニルチオと、2−クロロフェノキシと、3−クロロフェノキシと、4−クロロフェノキシと、2−フルオロフェノキシと、3−フルオロフェノキシと、4−フルオロフェノキシと、2−シアノベンジルオキシと、3−シアノベンジルオキシと、4−シアノベンジルオキシと、2−クロロベンジルオキシと、3−クロロベンジルオキシと、4−クロロベンジルオキシと、2−フルオロベンジルオキシと、3−フルオロベンジルオキシと、4−フルオロベンジルオキシと、から独立に選択されるメンバである、請求項74に記載の製剤。
- R9aがHであり、R12aがHである、請求項75に記載の製剤。
- 前記ホウ素含有化合物が、1,3−ジヒドロ−5−フルオロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾキサボロールである、請求項74に記載の製剤。
- tRNA分子が装填されたtRNA分子に変換されるのを阻害する方法であって、
tRNA合成酵素と、前記tRNA合成酵素の修正ドメインの活性を阻害するのに有効な化合物とを、前記活性を阻害するのに十分な条件下で接触させることにより、前記変換を阻害することを含み、
前記化合物が、環状ボロン酸エステルと、環状ボリン酸エステルと、2’−アミノリボフラノース部分と、3’−アミノリボフラノース部分と、から選択されるメンバを含む、方法。 - 阻害が微生物内で起こる、請求項79に記載の方法。
- 前記微生物が、細菌と、真菌と、酵母と、寄生生物と、から選択されるメンバである、請求項80に記載の方法。
- 前記tRNA合成酵素が、ミトコンドリアtRNA合成酵素および細胞質tRNA合成酵素から選択されるメンバである、請求項79に記載の方法。
- 前記tRNA合成酵素が、アラニルtRNA合成酵素と、イソロイシルtRNA合成酵素と、ロイシルtRNA合成酵素と、メチオニルtRNA合成酵素と、リジルtRNA合成酵素と、フェニルアラニルtRNA合成酵素と、プロリルtRNA合成酵素と、スレオニルtRNA合成酵素と、バリルtRNA合成酵素と、から選択されるメンバである、請求項82に記載の方法。
- 前記tRNA合成酵素の合成ドメインに対する前記化合物のKD,合成が100μMより大きい、請求項79に記載の方法。
- 前記修正ドメインを阻害する前記化合物の最小濃度と前記tRNA合成酵素の前記合成ドメインを阻害する前記化合物の最小濃度との比(KD,修正/KD,合成で表される)が1未満である、請求項84に記載の方法。
- 前記化合物の前記KD,修正/KD,合成が、0.5未満と、0.1未満と、0.05未満と、から選択されるメンバである、請求項85に記載の方法。
- 前記2’−アミノリボフラノース部分が、次式
前記3’−アミノリボフラノース部分が、次式
Lは、置換または非置換のプリンと、置換または非置換のピリミジンと、置換または非置換のピリジンと、置換または非置換のイミダゾールと、から選択されるメンバであり、
M1は、OおよびSから選択されるメンバであり、
R40およびR41は、Hと、アラルキルと、置換アラルキルと、(CH2)sOHと、CO2Hと、CO2アルキルと、C(O)NH2と、C(O)NHアルキルと、CON(アルキル)2と、C(O)R42と、OHと、アルコキシと、アリールオキシと、SHと、S−アルキルと、S−アリールと、SO2アルキルと、SO3Hと、SCF3と、CNと、ハロゲンと、CF3と、NO2と、(CH2)tNR26R27と、SO2NH2と、OCH2CH2NH2と、OCH2CH2NHアルキルと、OCH2CH2N(アルキル)2と、オキサゾリジン−2−イルと、アルキル置換オキサゾリジン−2−イルと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、
R26およびR27は、水素と、アルキルと、アルカノイルと、から独立に選択され、
tは、0〜2から選択される整数であり、
sは、1〜3から選択される整数であり、
R42は、Hと、ハロアルキルと、アラルキルと、置換アラルキルと、(CH2)rOHと、OHと、CH2NR26R27と、CO2Hと、CO2アルキルと、CONH2と、S−アルキルと、S−アリールと、SO2アルキルと、SO3Hと、SCF3と、CNと、ハロゲンと、CF3と、NO2と、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から選択されるメンバ(式中、
rは、1〜6から選択される整数である)であり、
R43、R44およびR45は各々、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバである)である)、請求項79に記載の方法。 - 前記微生物が爪真菌症の病原因子である、請求項80に記載の方法。
- 前記微生物は、皮膚糸状菌と、白癬菌(Trichophyton)種と、小胞子菌(Microsporum)種と、表皮菌(Epidermophyton)種と、酵母様真菌と、から選択されるメンバである、請求項80に記載の方法。
- 前記微生物が、白癬菌(Trichophyton)種から選択されるメンバである、請求項89に記載の方法。
- 前記微生物が、紅色白癬菌(T. rubrum)と毛蒼白癬菌(T. menagrophytes)とから選択されるメンバである、請求項90に記載の方法。
- 前記化合物が、前記tRNA合成酵素による、不適切に装填されたtRNAのトランスファー後の修正を阻害する、請求項79に記載の方法。
- ヒトまたは動物における微生物を殺滅または微生物の成長を阻害する方法であって、前記微生物を、前記微生物のtRNA合成酵素の修正ドメインの活性を阻害するのに有効な量の医薬製剤と接触させることを含む方法。
- 前記医薬製剤が、環状ボロン酸エステルと、環状ボリン酸エステルと、2’−アミノリボフラノース部分と、3’−アミノリボフラノース部分と、から選択されるメンバを含む、請求項93に記載の方法。
- 前記微生物が、細菌と、真菌と、酵母と、寄生生物と、から選択されるメンバである、請求項93に記載の方法。
- 前記真菌が、カンジダ(Candida)種と、白癬菌(Trichophyton)種と、小胞子菌(Microsporium)種と、アスペルギルス(Aspergillus)種と、クリプトコッカス(Cryptococcus)種と、ブラストミセス(Blastomyces)種と、コクシジオイデス(Cocciodiodes)種と、ヒストプラスマ(Histoplasma)種と、パラコクシジオイデス(Paracoccidiodes)種と、藻菌類(Phycomycetes)種と、マラセチア(Malassezia)種と、フザリウム(Fusarium)種と、表皮菌(Epidermophyton)種と、スキタリジウム(Scytalidium)種と、スコプラリオプシス(Scopulariopsis)種と、アルテルナリア(Alternaria)種と、ペニシリウム(Penicillium)種と、フィアロフォラ(Phialophora)種と、クモノスカビ(Rhizopus)種と、セドスポリウム(Scedosporium)種と、接合菌類(Zygomycetes)クラスと、から選択されるメンバである、請求項95に記載の方法。
- 前記微生物が、爪真菌症の病原因子である、請求項93に記載の方法。
- 前記医薬製剤が、皮膚糸状菌と、白癬菌(Trichophyton)種と、小胞子菌(Microsporum)種と、表皮菌(Epidermophyton)種と、酵母様真菌と、から選択されるメンバに存在する、請求項93に記載の方法。
- 前記微生物が、白癬菌(Trichophyton)種から選択されるメンバである、請求項98に記載の方法。
- 前記微生物が、紅色白癬菌(T. rubrum)と毛蒼白癬菌(T. menagrophytes)とから選択されるメンバである、請求項99に記載の方法。
- 前記医薬製剤が、2’−アミノリボフラノース部分および3’−アミノリボフラノース部分から選択されるメンバを含む、請求項93に記載の方法。
- 前記2’−アミノリボフラノース部分が、次式
前記3’−アミノリボフラノース部分が、次式
Lは、置換または非置換のプリンと、置換または非置換のピリミジンと、置換または非置換のピリジンと、置換または非置換のイミダゾールと、から選択されるメンバであり、
M1は、OおよびSから選択されるメンバであり、
R40およびR41は、Hと、アラルキルと、置換アラルキルと、(CH2)sOHと、CO2Hと、CO2アルキルと、C(O)NH2と、C(O)NHアルキルと、CON(アルキル)2と、C(O)R42と、OHと、アルコキシと、アリールオキシと、SHと、S−アルキルと、S−アリールと、SO2アルキルと、SO3Hと、SCF3と、CNと、ハロゲンと、CF3と、NO2と、(CH2)tNR26R27と、SO2NH2と、OCH2CH2NH2と、OCH2CH2NHアルキルと、OCH2CH2N(アルキル)2と、オキサゾリジン−2−イルと、アルキル置換オキサゾリジン−2−イルと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、
R26およびR27は、水素と、アルキルと、アルカノイルと、から独立に選択され、
tは、0〜2から選択される整数であり、
sは、1〜3から選択される整数であり、
R42は、Hと、ハロアルキルと、アラルキルと、置換アラルキルと、(CH2)rOHと、OHと、CH2NR26R27と、CO2Hと、CO2アルキルと、CONH2と、S−アルキルと、S−アリールと、SO2アルキルと、SO3Hと、SCF3と、CNと、ハロゲンと、CF3と、NO2と、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から選択されるメンバ(式中、
rは、1〜6から選択される整数である)であり、
R43、R44およびR45は各々、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバである)である)、請求項102に記載の方法。 - 前記環状ボロン酸エステルが、1,3−ジヒドロ−5−フルオロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾキサボロールである、請求項94に記載の方法。
- ヒトまたは動物における微生物による感染を治療または予防する方法であって、
前記微生物のtRNA合成酵素の修正ドメインの活性を阻害するのに有効な量の医薬製剤を前記ヒトまたは動物に投与することを含む、方法。 - 前記医薬製剤が、環状ボロン酸エステルと、環状ボリン酸エステルと、2’−アミノリボフラノース部分と、3’−アミノリボフラノース部分と、から選択されるメンバを含む、請求項105に記載の方法。
- 前記微生物が、細菌と、真菌と、酵母と、寄生生物と、から選択されるメンバである、請求項105に記載の方法。
- 前記tRNA合成酵素が、ミトコンドリアtRNA合成酵素と、細胞質tRNA合成酵素と、から選択されるメンバである、請求項105に記載の方法。
- 前記tRNA合成酵素が、アラニルtRNA合成酵素と、イソロイシルtRNA合成酵素と、ロイシルtRNA合成酵素と、メチオニルtRNA合成酵素と、リジルtRNA合成酵素と、フェニルアラニルtRNA合成酵素と、プロリルtRNA合成酵素と、スレオニルtRNA合成酵素と、バリルtRNA合成酵素と、から選択されるメンバである、請求項108に記載の方法。
- 前記tRNA合成酵素の合成ドメインに対する前記化合物のKD,合成が100μMより大きい、請求項105に記載の方法。
- 前記修正ドメインを阻害する前記化合物の最小濃度と前記tRNA合成酵素の合成ドメインを阻害する前記化合物の最小濃度との比(KD,修正/KD,合成で表される)が1未満である、請求項110に記載の方法。
- 前記化合物の前記KD,修正/KD,合成が、0.5未満と、0.1未満と、0.05未満と、から選択されるメンバである、請求項111に記載の方法。
- 前記医薬製剤が、2’−アミノリボフラノース部分および3’−アミノリボフラノース部分から選択されるメンバを含む、請求項106に記載の方法。
- 前記医薬製剤が、2’−アミノリボフラノース部分を含み、前記2’−アミノリボフラノース部分が、次式
前記3’−アミノリボフラノース部分が、次式
Lは、置換または非置換のプリンと、置換または非置換のピリミジンと、置換または非置換のピリジンと、置換または非置換のイミダゾールと、から選択されるメンバであり、
M1は、OおよびSから選択されるメンバであり、
R40およびR41は、Hと、アラルキルと、置換アラルキルと、(CH2)sOHと、CO2Hと、CO2アルキルと、C(O)NH2と、C(O)NHアルキルと、CON(アルキル)2と、C(O)R42と、OHと、アルコキシと、アリールオキシと、SHと、S−アルキルと、S−アリールと、SO2アルキルと、SO3Hと、SCF3と、CNと、ハロゲンと、CF3と、NO2と、(CH2)tNR26R27と、SO2NH2と、OCH2CH2NH2と、OCH2CH2NHアルキルと、OCH2CH2N(アルキル)2と、オキサゾリジン−2−イルと、アルキル置換オキサゾリジン−2−イルと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、
R26およびR27は、水素と、アルキルと、アルカノイルと、から独立に選択され、
tは、0〜2から選択される整数であり、
sは、1〜3から選択される整数であり、
R42は、Hと、ハロアルキルと、アラルキルと、置換アラルキルと、(CH2)rOHと、OHと、CH2NR26R27と、CO2Hと、CO2アルキルと、CONH2と、S−アルキルと、S−アリールと、SO2アルキルと、SO3Hと、SCF3と、CNと、ハロゲンと、CF3と、NO2と、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から選択されるメンバ(式中、
rは、1〜6から選択される整数である)であり、
R43、R44およびR45は各々、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバである)である)、請求項114に記載の方法。 - 前記環状ボロン酸エステルが、1,3−ジヒドロ−5−フルオロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾキサボロールである、請求項106に記載の方法。
- 前記感染が、全身感染と、爪感染と、爪周囲感染と、爪下感染と、皮膚感染と、から選択されるメンバである、請求項105に記載の方法。
- 前記感染が爪真菌症である、請求項105に記載の方法。
- 前記感染が、緑爪と、爪周囲炎と、類丹毒と、爪縦裂症と、淋病と、プール肉芽腫と、幼虫移行症と、らい病と、伝染性深膿痂疹小結節と、搾乳者小結節と、ヘルペス性ひょう疽と、急性細菌性痕跡爪皮と、慢性痕跡爪皮と、スポロトリクム症と、梅毒と、皮膚疣状結核と、野兎病と、スナノミ症と、爪囲・爪下疣贅と、帯状疱疹と、爪ジストロフィ(粗造爪)と、皮膚科学的な疾患と、乾癬と、膿疱性乾癬と、円形脱毛症と、膿疱性不全角化症と、接触皮膚症と、ライター症候群と、乾癬状肢端皮膚炎と、扁平苔癬と、爪における特発性萎縮と、光沢苔癬と、線状苔癬と、炎症性線状疣贅状表皮母斑(ILVEN)と、脱毛症と、天疱瘡と、水疱性類天疱瘡と、後天性表皮水疱症と、ダリエル病と、毛孔性紅色粃糠疹と、掌蹠角化症と、接触性湿疹と、多型紅斑と、疥癬と、バゼックス症候群と、全身性強皮症と、全身性紅斑性狼瘡と、慢性紅斑性狼瘡と、皮膚筋炎と、スポロトリクム症と、真菌性角膜炎と、伸展性眼真菌症と、内在性眼真菌症と、ロボ真菌症と、菌腫と、砂毛症と、癜風と、体部白癬と、股部白癬と、足部白癬と、白癬性毛瘡と、頭部白癬と、黒癬と、耳真菌症と、黄癬と、黒色真菌症と、渦状癬と、から選択されるメンバである、請求項105に記載の方法。
- tRNA合成酵素の修正ドメインを阻害することで、tRNA分子が微生物によって装填されたtRNA分子に変換されるのを阻害するのに有効な量の化合物からなる単位量製剤。
- 薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項121に記載の製剤。
- 前記細胞が微生物細胞である、請求項121に記載の製剤。
- 前記微生物が、細菌と、真菌と、酵母と、寄生生物と、から選択されるメンバである、請求項121に記載の製剤。
- 前記tRNA合成酵素が、ミトコンドリアtRNA合成酵素と、細胞質tRNA合成酵素と、から選択されるメンバである、請求項121に記載の製剤。
- 前記tRNA合成酵素が、アラニルtRNA合成酵素と、イソロイシルtRNA合成酵素と、ロイシルtRNA合成酵素と、メチオニルtRNA合成酵素と、リジルtRNA合成酵素と、フェニルアラニルtRNA合成酵素と、プロリルtRNA合成酵素と、スレオニルtRNA合成酵素と、バリルtRNA合成酵素と、から選択されるメンバである、請求項125に記載の製剤。
- 前記tRNA合成酵素の合成ドメインに対する前記化合物のKD,合成が100μMより大きい、請求項121に記載の製剤。
- 前記修正ドメインを阻害する前記化合物の最小濃度と前記tRNA合成酵素の合成ドメインを阻害する前記化合物の最小濃度との比(KD,修正/KD,合成で表される)が1未満である、請求項127に記載の製剤。
- 前記製剤の前記KD,修正/KD,合成が、0.5未満と、0.1未満と、0.05未満と、から選択されるメンバである、請求項128に記載の製剤。
- 前記製剤が、環状ボロン酸エステルと、環状ボリン酸エステルと、2’−アミノリボフラノース部分と、3’−アミノリボフラノース部分と、から選択されるメンバである化合物を含む、請求項121に記載の製剤。
- 前記2’−アミノリボフラノース部分が、次式
前記3’−アミノリボフラノース部分が、次式
Lは、置換または非置換のプリンと、置換または非置換のピリミジンと、置換または非置換のピリジンと、から選択されるメンバであり、
M1は、OおよびSから選択されるメンバであり、
R40およびR41は、Hと、アラルキルと、置換アラルキルと、(CH2)sOHと、CO2Hと、CO2アルキルと、C(O)NH2と、C(O)NHアルキルと、CON(アルキル)2と、C(O)R42と、OHと、アルコキシと、アリールオキシと、SHと、S−アルキルと、S−アリールと、SO2アルキルと、SO3Hと、SCF3と、CNと、ハロゲンと、CF3と、NO2と、(CH2)tNR26R27と、SO2NH2と、OCH2CH2NH2と、OCH2CH2NHアルキルと、OCH2CH2N(アルキル)2と、オキサゾリジン−2−イルと、アルキル置換オキサゾリジン−2−イルと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、
R26およびR27は、水素と、アルキルと、アルカノイルと、から独立に選択され、
tは、0〜2から選択される整数であり、
sは、1〜3から選択される整数であり、
R42は、Hと、ハロアルキルと、アラルキルと、置換アラルキルと、(CH2)rOHと、OHと、CH2NR26R27と、CO2Hと、CO2アルキルと、CONH2と、S−アルキルと、S−アリールと、SO2アルキルと、SO3Hと、SCF3と、CNと、ハロゲンと、CF3と、NO2と、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から選択されるメンバ(式中、
rは、1〜6から選択される整数である)であり、
R43、R44およびR45は各々、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバである)である)、請求項130に記載の製剤。 - 前記環状ボロン酸エステルが、1,3−ジヒドロ−5−フルオロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾキサボロールである、請求項130に記載の製剤。
- 前記細胞が、爪真菌症の病原因子の細胞である、請求項121に記載の製剤。
- 前記細胞が、白癬菌(Trichophyton)種から選択されるメンバである、請求項121に記載の製剤。
- 前記tRNA合成酵素の合成ドメインに対する前記化合物のKD,合成が100μMより大きい、請求項121に記載の製剤。
- tRNA合成酵素の修正ドメインに結合する化合物を同定する方法であって、
a)結合に適した条件下で、前記修正ドメインを被検化合物と接触させることと、
b)前記修正ドメインへの前記被検化合物の結合を検出することとを含む、方法。 - 前記化合物の結合を検出することが、前記化合物に結合した少なくとも1つの検出可能な元素、アイソトープ、または化学標識を使用することを含む、請求項137に記載の方法。
- 前記元素、アイソトープまたは化学標識が、蛍光、発光、放射能、または吸光度の計測値によって検出される、請求項138に記載の方法。
- 前記被検化合物を前記修正ドメインと接触させることが、前記被検化合物および前記修正ドメインをAMPおよび末端アデノシンを有する分子から選択されるメンバと接触させることをさらに含む、請求項137に記載の方法。
- 前記tRNA合成酵素が、アラニルtRNA合成酵素と、イソロイシルtRNA合成酵素と、ロイシルtRNA合成酵素と、メチオニルtRNA合成酵素と、リジルtRNA合成酵素と、フェニルアラニルtRNA合成酵素と、プロリルtRNA合成酵素と、スレオニルtRNA合成酵素と、バリルtRNA合成酵素と、から選択されるメンバ由来である、請求項137に記載の方法。
- 前記tRNA合成酵素が、ロイシルtRNA合成酵素由来である、請求項141に記載の方法。
- 前記tRNA合成酵素が変異tRNA合成酵素由来であり、前記変異tRNA合成酵素が修正ドメインにアミノ酸変異を含む、請求項141に記載の方法。
- 前記変異tRNA合成酵素が、表4に列挙したようなアミノ酸変異を修正ドメインに含む、請求項143に記載の方法。
- tRNA合成酵素の前記修正ドメインが、配列番号1〜15のアミノ酸配列を含む、請求項137に記載の方法。
- tRNA合成酵素の修正ドメインに結合する化合物を同定する方法であって、前記アッセイが、
a)前記化合物とtRNA合成酵素の前記修正ドメインとの結合に適した条件下で、tRNA合成酵素の前記修正ドメインと前記化合物とを接触させることと、
b)前記化合物に接触しているtRNA合成酵素の前記修正ドメインの生物活性を、前記化合物に接触していないときの前記生物活性と比較することと、
c)前記化合物に接触しているときにtRNA合成酵素の前記修正ドメインの前記生物活性が低下する場合、tRNA合成酵素の前記修正ドメインに結合しているとして前記化合物を同定することとを含む、方法。 - 前記生物活性が非同種アミノ酸の加水分解である、請求項146に記載の方法。
- 前記非同種アミノ酸の前記加水分解が、1種以上の標識を用いて検出される、請求項147に記載の方法。
- 前記標識が、放射性標識、蛍光マーカー、抗体、またはこれらの組み合わせを含む、請求項148に記載の方法。
- 前記標識が、分光法を用いて検出可能である、請求項148に記載の方法。
- tRNA合成酵素の前記修正ドメインが、アラニルtRNA合成酵素と、イソロイシルtRNA合成酵素と、ロイシルtRNA合成酵素と、メチオニルtRNA合成酵素と、リジルtRNA合成酵素と、フェニルアラニルtRNA合成酵素と、プロリルtRNA合成酵素と、スレオニルtRNA合成酵素と、バリルtRNA合成酵素と、から選択されるメンバ由来である、請求項146に記載の方法。
- tRNA合成酵素の前記修正ドメインがロイシルtRNA合成酵素由来である、請求項151に記載の方法。
- 非同種アミノ酸を有するtRNA分子を生成する方法であって、
a)変化したアミノ酸修正ドメインを有する変異tRNA合成酵素を作製または単離することと、
b)前記変異tRNA合成酵素および非同種アミノ酸にtRNA分子を接触させることとを含む、方法。 - 前記変異tRNA合成酵素が、修正ドメインに1つ以上のアミノ酸変異を含有する、請求項153に記載の方法。
- 前記変異tRNA合成酵素が、1,3−ジヒドロ−5−フルオロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾキサボロールに結合できない、請求項153に記載の方法。
- 前記変異tRNA合成酵素が、1,3−ジヒドロ−5−フルオロ−1−ヒドロキシ−2,1−ベンゾキサボロールに結合できる、請求項153に記載の方法。
- 非同種アミノ酸に結合した1種以上のtRNA分子を含む組成物であって、前記tRNA分子が、微生物または微生物由来の細胞株から単離された1種以上の変異tRNA合成酵素を用いて合成される、組成物。
- 前記微生物が真菌または酵母である、請求項157に記載の組成物。
- 前記変異tRNA合成酵素が、その修正ドメインにアミノ酸変異を含有する、請求項157に記載の組成物。
- 前記変異tRNA合成酵素が、表4に列挙したような点変異を修正ドメインに含む、請求項157に記載の組成物。
- テトラヒドロピラン含有ボロン酸エステルを製造する方法であって、前記エステルが、次式
R1およびR2は、Hと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて4員から7員の環を形成してもよく、
R9a、R10a、R11aおよびR12aは、Hと、OR*と、NR*R**と、SR*と、−S(O)R*と、−S(O)2R*と、−S(O)2NR*R**と、ニトロと、ハロゲンと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバ(式中、
R*およびR**は、Hと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から選択されるメンバである)である)で表される構造を有し、
a)式
b)工程a)の生成物をホウ酸エステルと接触させることで、前記テトラヒドロピラン含有ボロン酸エステルを形成することとを含む、方法。 - 前記ハロゲンが、ヨードおよびブロモから選択されるメンバである、請求項161に記載の方法。
- 前記ホウ酸エステルが、B(OR1)2(OR2)(式中、
前記R1およびR2が各々、Hと、置換または非置換のメチルと、置換または非置換のエチルと、置換または非置換のプロピルと、置換または非置換のイソプロピルと、置換または非置換のブチルと、置換または非置換のt−ブチルと、置換または非置換のフェニルと、置換または非置換のベンジルと、から独立に選択されるメンバであり、
R1およびR2は、それらが連結する原子と一緒になって、任意に、置換または非置換のジオキサボロランと、置換または非置換のジオキサボリナンと、置換または非置換のジオキサボレパンと、から選択されるメンバを形成してもよい)から選択されるメンバである、請求項161に記載の方法。 - 前記ホウ酸エステルが、B(OR1)2(OR2)(式中、R1およびR2は、それらが連結する原子と一緒になって、ジオキサボロランと、置換または非置換のテトラメチルジオキサボロランと、置換または非置換のフェニルジオキサボロランと、ジオキサボリナンと、ジメチルジオキサボリナンと、ジオキサボレパンと、から選択されるメンバを形成する)から選択されるメンバである、請求項161に記載の方法。
- 前記グリニャールまたは有機リチウム条件が、水素化ジイソブチルアルミニウムをさらに含む、請求項161に記載の方法。
- グリニャール反応の温度が35℃を超えない、請求項161に記載の方法。
- 工程(b)が、約−30℃から約−20℃の温度で実施される、請求項161に記載の方法。
- 前記有機酸が、酢酸から選択されるメンバである、請求項169に記載の方法。
- 前記クエンチ工程が、本質的に強酸に接触しない、請求項169に記載の方法。
- 前記化合物が、再結晶化溶媒からの再結晶化によって精製され、前記再結晶化溶媒が、本質的にアセトニトリルを含有しない、請求項169に記載の方法。
- 前記再結晶化溶媒がトルエンおよびヘプタンを含む、請求項173に記載の方法。
- a)薬学的に許容される賦形剤と、
b)請求項184で得られる化合物と、
を含む、医薬製剤。 - 微生物を殺滅または微生物の成長を阻害する方法であって、前記微生物を請求項186に記載の治療有効量の化合物と接触させることを含む、方法。
- 微生物を殺滅または微生物の成長を阻害する方法であって、前記微生物を請求項185または請求項186に記載の治療有効量の医薬製剤に接触させることを含む、方法。
- 動物における感染を治療または予防する方法であって、請求項184に記載の治療有効量の化合物を動物に投与することを含む、方法。
- ヒトまたは動物における感染を治療または予防する方法であって、請求項185または請求項186に記載の治療有効量の医薬製剤を動物に投与することを含む、方法。
- 請求項184に記載の化合物を製造する方法。
- 請求項185または請求項186に記載の医薬製剤を製造する方法。
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