JP2014534259A - ホウ素含有小分子 - Google Patents
ホウ素含有小分子 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014534259A JP2014534259A JP2014543502A JP2014543502A JP2014534259A JP 2014534259 A JP2014534259 A JP 2014534259A JP 2014543502 A JP2014543502 A JP 2014543502A JP 2014543502 A JP2014543502 A JP 2014543502A JP 2014534259 A JP2014534259 A JP 2014534259A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- trifluoromethyl
- dihydroisoxazol
- exemplary embodiment
- compound
- mmol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 title description 17
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 10
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 447
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 227
- -1 chloro, bromo, methyl Chemical group 0.000 claims description 226
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 131
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 95
- 244000078703 ectoparasite Species 0.000 claims description 92
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 86
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 78
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 72
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 68
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 67
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 58
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 56
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 49
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 claims description 39
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 38
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 19
- OHENQANLQNOMAO-UHFFFAOYSA-N oxaborole Chemical compound O1B=CC=C1 OHENQANLQNOMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 13
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 12
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 12
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 12
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 claims description 8
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 5
- IFVZJXNDKRETMC-UHFFFAOYSA-N 5-(3,5-dichlorophenyl)-3-(4-fluoro-1-hydroxy-3,3-dimethyl-2,1-benzoxaborol-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-4h-1,2-oxazole Chemical compound FC1=C2C(C)(C)OB(O)C2=CC=C1C(C1)=NOC1(C(F)(F)F)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 IFVZJXNDKRETMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QBFQXWYEHDXZSL-UHFFFAOYSA-N 5-[3,5-dichloro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-3-(1-hydroxy-3,3-dimethyl-2,1-benzoxaborol-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-4h-1,2-oxazole Chemical compound C1=C2C(C)(C)OB(O)C2=CC=C1C(C1)=NOC1(C(F)(F)F)C1=CC(Cl)=C(OC(F)(F)F)C(Cl)=C1 QBFQXWYEHDXZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JESFUDMEDYFXKP-UHFFFAOYSA-N 5-[3,5-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-3-(1-hydroxy-3,3-dimethyl-2,1-benzoxaborol-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-4h-1,2-oxazole Chemical compound C1=C2C(C)(C)OB(O)C2=CC=C1C(C1)=NOC1(C(F)(F)F)C1=CC(Cl)=C(C(F)(F)F)C(Cl)=C1 JESFUDMEDYFXKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TXZXAVKGNAAJMD-UHFFFAOYSA-N 3-(1-hydroxy-3,3-dimethyl-2,1-benzoxaborol-5-yl)-5-(2,3,4,5-tetrachlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4h-1,2-oxazole Chemical compound C1=C2C(C)(C)OB(O)C2=CC=C1C(C1)=NOC1(C(F)(F)F)C1=CC(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl TXZXAVKGNAAJMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FNOZPLLSXQFLBT-UHFFFAOYSA-N 5-(3,5-dibromo-4-chlorophenyl)-3-(1-hydroxy-3,3-dimethyl-2,1-benzoxaborol-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-4h-1,2-oxazole Chemical compound C1=C2C(C)(C)OB(O)C2=CC=C1C(C1)=NOC1(C(F)(F)F)C1=CC(Br)=C(Cl)C(Br)=C1 FNOZPLLSXQFLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CBKKCZCOTPSTQD-UHFFFAOYSA-N 5-(3,5-dibromo-4-fluorophenyl)-3-(1-hydroxy-3,3-dimethyl-2,1-benzoxaborol-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-4h-1,2-oxazole Chemical compound C1=C2C(C)(C)OB(O)C2=CC=C1C(C1)=NOC1(C(F)(F)F)C1=CC(Br)=C(F)C(Br)=C1 CBKKCZCOTPSTQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZMBKGKNUOKFETR-UHFFFAOYSA-N 5-(3,5-dichlorophenyl)-3-(6-fluoro-1-hydroxy-3,3-dimethyl-2,1-benzoxaborol-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-4h-1,2-oxazole Chemical compound C1=C2C(C)(C)OB(O)C2=CC(F)=C1C(C1)=NOC1(C(F)(F)F)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 ZMBKGKNUOKFETR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NYRHAAXCIFIOHH-UHFFFAOYSA-N 5-[3,5-dichloro-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-3-(1-hydroxy-3,3-dimethyl-2,1-benzoxaborol-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-4h-1,2-oxazole Chemical compound C1=C2C(C)(C)OB(O)C2=CC=C1C(C1)=NOC1(C(F)(F)F)C1=CC(Cl)=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 NYRHAAXCIFIOHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 125000003652 trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 claims description 3
- DSNNFMKHOAUISJ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-hydroxy-3,3-dimethyl-2,1-benzoxaborol-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-5-(3,4,5-trifluorophenyl)-4h-1,2-oxazole Chemical compound C1=C2C(C)(C)OB(O)C2=CC=C1C(C1)=NOC1(C(F)(F)F)C1=CC(F)=C(F)C(F)=C1 DSNNFMKHOAUISJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VLVIMDCQOIYSND-UHFFFAOYSA-N 3-(6-fluoro-1-hydroxy-3,3-dimethyl-2,1-benzoxaborol-5-yl)-5-(3,4,5-trichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4h-1,2-oxazole Chemical compound C1=C2C(C)(C)OB(O)C2=CC(F)=C1C(C1)=NOC1(C(F)(F)F)C1=CC(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1 VLVIMDCQOIYSND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- APFQJGCEIZONSE-UHFFFAOYSA-N 5-(3,5-dichloro-4-methoxyphenyl)-3-(1-hydroxy-3,3-dimethyl-2,1-benzoxaborol-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-4h-1,2-oxazole Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=C(Cl)C=C1C1(C(F)(F)F)ON=C(C=2C=C3C(C)(C)OB(O)C3=CC=2)C1 APFQJGCEIZONSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DIPUUMYQJRBEDD-UHFFFAOYSA-N 5-(3,5-dichloro-4-methylphenyl)-3-(1-hydroxy-3,3-dimethyl-2,1-benzoxaborol-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-4h-1,2-oxazole Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=C(Cl)C=C1C1(C(F)(F)F)ON=C(C=2C=C3C(C)(C)OB(O)C3=CC=2)C1 DIPUUMYQJRBEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AMMCGPZKHVGRGX-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chloro-3,5-difluorophenyl)-3-(1-hydroxy-3,3-dimethyl-2,1-benzoxaborol-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-4h-1,2-oxazole Chemical compound C1=C2C(C)(C)OB(O)C2=CC=C1C(C1)=NOC1(C(F)(F)F)C1=CC(F)=C(Cl)C(F)=C1 AMMCGPZKHVGRGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SJUBOVOCYYQLHX-UHFFFAOYSA-N 5-[3,5-dichloro-4-(difluoromethyl)phenyl]-3-(1-hydroxy-3,3-dimethyl-2,1-benzoxaborol-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-4h-1,2-oxazole Chemical compound C1=C2C(C)(C)OB(O)C2=CC=C1C(C1)=NOC1(C(F)(F)F)C1=CC(Cl)=C(C(F)F)C(Cl)=C1 SJUBOVOCYYQLHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005004 perfluoroethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 5
- XRPXUTIUROHREK-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chloro-4,5-difluorophenyl)-3-(1-hydroxy-3,3-dimethyl-2,1-benzoxaborol-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-4h-1,2-oxazole Chemical compound C1=C2C(C)(C)OB(O)C2=CC=C1C(C1)=NOC1(C(F)(F)F)C1=CC(F)=C(F)C(Cl)=C1 XRPXUTIUROHREK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 41
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 127
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 122
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 117
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 100
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 98
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 90
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 85
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 79
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 77
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 68
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 68
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 63
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 56
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 55
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 42
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 37
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 36
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 31
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 31
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 29
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 27
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 27
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 26
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 22
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 22
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 241000258242 Siphonaptera Species 0.000 description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 21
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 20
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XIINHTKMGPEIPM-UHFFFAOYSA-N oxaborole-5-carboximidoyl chloride Chemical compound ClC(=N)C1=CC=BO1 XIINHTKMGPEIPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 16
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 16
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 15
- QKBKGNDTLQFSEU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3,3,3-trifluoroprop-1-ene Chemical compound FC(F)(F)C(Br)=C QKBKGNDTLQFSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 14
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 14
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 13
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 13
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 13
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XOQABDOICLHPIS-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2,1-benzoxaborole Chemical compound C1=CC=C2B(O)OCC2=C1 XOQABDOICLHPIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- KMZJRKHNFHDUID-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dibromo-4-chlorophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC(Br)=C(Cl)C(Br)=C1 KMZJRKHNFHDUID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000258924 Ctenocephalides felis Species 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 11
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 11
- JFLRKDZMHNBDQS-UCQUSYKYSA-N CC[C@H]1CCC[C@@H]([C@H](C(=O)C2=C[C@H]3[C@@H]4C[C@@H](C[C@H]4C(=C[C@H]3[C@@H]2CC(=O)O1)C)O[C@H]5[C@@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O5)C)OC)OC)OC)C)O[C@H]6CC[C@@H]([C@H](O6)C)N(C)C.CC[C@H]1CCC[C@@H]([C@H](C(=O)C2=C[C@H]3[C@@H]4C[C@@H](C[C@H]4C=C[C@H]3C2CC(=O)O1)O[C@H]5[C@@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O5)C)OC)OC)OC)C)O[C@H]6CC[C@@H]([C@H](O6)C)N(C)C Chemical group CC[C@H]1CCC[C@@H]([C@H](C(=O)C2=C[C@H]3[C@@H]4C[C@@H](C[C@H]4C(=C[C@H]3[C@@H]2CC(=O)O1)C)O[C@H]5[C@@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O5)C)OC)OC)OC)C)O[C@H]6CC[C@@H]([C@H](O6)C)N(C)C.CC[C@H]1CCC[C@@H]([C@H](C(=O)C2=C[C@H]3[C@@H]4C[C@@H](C[C@H]4C=C[C@H]3C2CC(=O)O1)O[C@H]5[C@@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O5)C)OC)OC)OC)C)O[C@H]6CC[C@@H]([C@H](O6)C)N(C)C JFLRKDZMHNBDQS-UCQUSYKYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- OYXVLIYYEHXPQJ-UHFFFAOYSA-N N-(oxaborol-5-ylmethylidene)hydroxylamine Chemical compound O1B=CC=C1C=NO OYXVLIYYEHXPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 10
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005930 Spinosad Substances 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 9
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 9
- BABQFMPURPKJNW-UHFFFAOYSA-N n-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-1-pyridin-2-ylmethanimine Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1N=CC1=CC=CC=N1 BABQFMPURPKJNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JMPUPGYRECBAFO-UHFFFAOYSA-N oxaborole-5-carbaldehyde Chemical compound O1B=CC=C1C=O JMPUPGYRECBAFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 229940014213 spinosad Drugs 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 8
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 8
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 8
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 8
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UYBQBUZXULIDMQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-yl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C(=C)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 UYBQBUZXULIDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 7
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 241000894007 species Species 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 6
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 6
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 6
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 6
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 6
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 6
- QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N benzyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SRJQTHAZUNRMPR-UHFFFAOYSA-N spinosyn A Natural products CC1C(=O)C2=CC3C4CC(OC5C(C(OC)C(OC)C(C)O5)OC)CC4C=CC3C2CC(=O)OC(CC)CCCC1OC1CCC(N(C)C)C(C)O1 SRJQTHAZUNRMPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SRJQTHAZUNRMPR-UYQKXTDMSA-N spinosyn A Chemical compound O([C@H]1CCC[C@@H](OC(=O)C[C@H]2[C@@H]3C=C[C@@H]4C[C@H](C[C@H]4[C@@H]3C=C2C(=O)[C@@H]1C)O[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1CC[C@H](N(C)C)[C@@H](C)O1 SRJQTHAZUNRMPR-UYQKXTDMSA-N 0.000 description 6
- RDECBWLKMPEKPM-UHFFFAOYSA-N spinosyn D Natural products CC1C(=O)C2=CC3C4CC(OC5C(C(OC)C(OC)C(C)O5)OC)CC4C(C)=CC3C2CC(=O)OC(CC)CCCC1OC1CCC(N(C)C)C(C)O1 RDECBWLKMPEKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RDECBWLKMPEKPM-PSCJHHPTSA-N spinosyn D Chemical compound O([C@H]1CCC[C@@H](OC(=O)C[C@H]2[C@@H]3C=C(C)[C@@H]4C[C@H](C[C@H]4[C@@H]3C=C2C(=O)[C@@H]1C)O[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1CC[C@H](N(C)C)[C@@H](C)O1 RDECBWLKMPEKPM-PSCJHHPTSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 6
- ULFPANFVRPXMCZ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trichloro-5-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-yl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C(=C)C1=CC(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1 ULFPANFVRPXMCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZOCSXAVNDGMNBV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-[(trifluoromethyl)sulfinyl]-1H-pyrazole-3-carbonitrile Chemical group NC1=C(S(=O)C(F)(F)F)C(C#N)=NN1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl ZOCSXAVNDGMNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000239290 Araneae Species 0.000 description 5
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 5
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 5
- 239000005899 Fipronil Substances 0.000 description 5
- 241000258937 Hemiptera Species 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 5
- FMQUJNUOMOBGHE-UHFFFAOYSA-N [Ir].[Ir].C1CC=CCCC=C1.C1CC=CCCC=C1 Chemical compound [Ir].[Ir].C1CC=CCCC=C1.C1CC=CCCC=C1 FMQUJNUOMOBGHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 5
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 5
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 229940013764 fipronil Drugs 0.000 description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 description 5
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 5
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 5
- DIHILUZULCVJFQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-(trifluoromethyl)-5-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-yl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C(=C)C1=CC(Cl)=C(C(F)(F)F)C(Cl)=C1 DIHILUZULCVJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FLOUOTRVXNQGKP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-iodo-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C(I)=C1 FLOUOTRVXNQGKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ITVANIUHYDWBMD-UHFFFAOYSA-N 2-(6-bromo-2-fluoro-3-methylphenyl)propan-2-ol Chemical compound CC1=CC=C(Br)C(C(C)(C)O)=C1F ITVANIUHYDWBMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AJTUKWIQLKKRHE-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-4-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C(I)=C1 AJTUKWIQLKKRHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001674044 Blattodea Species 0.000 description 4
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001660203 Gasterophilus Species 0.000 description 4
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 4
- 239000011449 brick Substances 0.000 description 4
- 244000309464 bull Species 0.000 description 4
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 244000038559 crop plants Species 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- AIVZRGKOYGRGET-UHFFFAOYSA-N n,1-dihydroxy-3,3-dimethyl-2,1-benzoxaborole-5-carboximidoyl chloride Chemical compound C1=C(C(Cl)=NO)C=C2C(C)(C)OB(O)C2=C1 AIVZRGKOYGRGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- HBSHHYYUASJVCG-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-3-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC(CO)=CC=C1Br HBSHHYYUASJVCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IRPWVEBIMPXCAZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromo-2-chlorobenzene Chemical compound ClC1=C(Br)C=CC=C1Br IRPWVEBIMPXCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GPPYYGWYUFOWSR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromo-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=C(Br)C=CC=C1Br GPPYYGWYUFOWSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MCHUXBVFHUOMEE-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)COC1=C(Cl)C=CC=C1Cl MCHUXBVFHUOMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CXUKRUWCWRPKPJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-fluoro-5-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-yl)benzene Chemical compound FC1=C(Cl)C=C(C(=C)C(F)(F)F)C=C1Cl CXUKRUWCWRPKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMCIAVWGGDBMSJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5-nitro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 XMCIAVWGGDBMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZBFDCAHHZUAYMW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromo-4-fluoro-5-methylphenyl)propan-2-ol Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)O)=C(Br)C=C1F ZBFDCAHHZUAYMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TULANXOPLANKNW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromo-5-methylphenyl)propan-2-ol Chemical compound CC1=CC=C(Br)C(C(C)(C)O)=C1 TULANXOPLANKNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QQQKMDQEPNLIMU-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-dichloro-4-(difluoromethyl)phenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC(Cl)=C(C(F)F)C(Cl)=C1 QQQKMDQEPNLIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZUIGVLLWWWQZHL-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC(Cl)=C(C(F)(F)F)C(Cl)=C1 ZUIGVLLWWWQZHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMFQYFKDPZLFAO-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)aniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 CMFQYFKDPZLFAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USPCUOHVURSZMC-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-hydroxy-3,3,5-trimethyl-2,1-benzoxaborole Chemical compound CC1=CC=C2B(O)OC(C)(C)C2=C1F USPCUOHVURSZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWJJUMLZJPARDV-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-5-methyl-2-nitrobenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=C([N+]([O-])=O)C=C1F BWJJUMLZJPARDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNGVPYFPKLUQDX-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-fluoro-3-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(Br)C(C(O)=O)=C1F QNGVPYFPKLUQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000238682 Amblyomma americanum Species 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 3
- 241001416153 Bos grunniens Species 0.000 description 3
- 241000322475 Bovicola Species 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000254173 Coleoptera Species 0.000 description 3
- 241000490513 Ctenocephalides canis Species 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 3
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 241000255777 Lepidoptera Species 0.000 description 3
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Substances IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000238887 Ornithodoros Species 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283011 Rangifer Species 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000895 acaricidal effect Effects 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052789 astatine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940007550 benzyl acetate Drugs 0.000 description 3
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 3
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 3
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 3
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000001418 larval effect Effects 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- JCKAXUVEWBQECT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-fluoro-5-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C)=C(F)C=C1N JCKAXUVEWBQECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJBQTLTXHHHAFL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-4-fluoro-5-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C)=C(F)C=C1Br KJBQTLTXHHHAFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PYRAZCQFEMNXJA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-5-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C)=CC=C1Br PYRAZCQFEMNXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GTZTYNPAPQKIIR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-3-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C(C)=C1 GTZTYNPAPQKIIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JTCJXYDXMDXOTG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-fluoro-5-methyl-2-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C)=C(F)C=C1[N+]([O-])=O JTCJXYDXMDXOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AHFHGHNOEORYLM-UHFFFAOYSA-N methyl 6-bromo-2-fluoro-3-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(Br)C=CC(C)=C1F AHFHGHNOEORYLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Substances C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- KWGFFQGQCMUBAW-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trichloro-5-prop-1-en-2-ylbenzene Chemical compound CC(=C)C1=CC(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1 KWGFFQGQCMUBAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXRBPSMOYYFDHU-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trifluoro-5-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-yl)benzene Chemical compound FC1=CC(C(=C)C(F)(F)F)=CC(F)=C1F HXRBPSMOYYFDHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXOSNUJKKOPRH-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromo-2-chloro-5-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-yl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C(=C)C1=CC(Br)=C(Cl)C(Br)=C1 DCXOSNUJKKOPRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXLRGKSAVWVPCR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromo-2-fluoro-5-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-yl)benzene Chemical compound FC1=C(Br)C=C(C(=C)C(F)(F)F)C=C1Br DXLRGKSAVWVPCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZGFHCBMPWXYJF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromo-5-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-yl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C(=C)C1=CC(Br)=CC(Br)=C1 UZGFHCBMPWXYJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVCRBMWZDDRFAI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,4-difluoro-5-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-yl)benzene Chemical compound FC1=C(Cl)C=C(C(=C)C(F)(F)F)C(F)=C1Cl NVCRBMWZDDRFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJAYITMNZCCTRX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-(difluoromethyl)-5-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-yl)benzene Chemical compound FC(F)C1=C(Cl)C=C(C(=C)C(F)(F)F)C=C1Cl SJAYITMNZCCTRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUGMFROLBYGLGT-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-(difluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl PUGMFROLBYGLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIXGLFZAAWSYHM-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-methyl-5-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-yl)benzene Chemical compound CC1=C(Cl)C=C(C(=C)C(F)(F)F)C=C1Cl XIXGLFZAAWSYHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAMOBBJCMNXYEJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5-(3,3,4,4,4-pentafluorobut-1-en-2-yl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(=C)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 QAMOBBJCMNXYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNKLGWAWMDCWOP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-[2-(ethoxymethoxy)-1,3-difluoropropan-2-yl]-4-methylbenzene Chemical compound CCOCOC(CF)(CF)C1=CC(C)=CC=C1Br WNKLGWAWMDCWOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDELBZVVZFRNNO-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-[2-(ethoxymethoxy)propan-2-yl]-3-fluoro-4-methylbenzene Chemical compound CCOCOC(C)(C)C1=C(Br)C=CC(C)=C1F UDELBZVVZFRNNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCFPFOLQPBKNMG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-[2-(ethoxymethoxy)propan-2-yl]-5-fluoro-4-methylbenzene Chemical compound CCOCOC(C)(C)C1=CC(C)=C(F)C=C1Br DCFPFOLQPBKNMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQMWRJNMTQAXDS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3,5-dichloro-2,4-difluorobenzene Chemical compound FC1=C(Cl)C=C(Br)C(F)=C1Cl NQMWRJNMTQAXDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHNSWCARTYRRBQ-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-3,3,5-trimethyl-2,1-benzoxaborole Chemical compound CC1=CC=C2B(O)OC(C)(C)C2=C1 YHNSWCARTYRRBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPHBVPSNNPMQPE-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-3,3-dimethyl-2,1-benzoxaborole Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)OB(O)C2=C1 XPHBVPSNNPMQPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 2
- XIRRDAWDNHRRLB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromoaniline Chemical compound NC1=C(Br)C=CC=C1Br XIRRDAWDNHRRLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXBWOBOSNQQYGF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromo-5-methylphenyl)-1,3-difluoropropan-2-ol Chemical compound CC1=CC=C(Br)C(C(O)(CF)CF)=C1 AXBWOBOSNQQYGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTNMKOXXCANIKF-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dibromo-4-fluorophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC(Br)=C(F)C(Br)=C1 JTNMKOXXCANIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGZCLWNAWWJDPP-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-dichloro-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC(Cl)=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 YGZCLWNAWWJDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWDZEUVCDKNKBH-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-dichloro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC(Cl)=C(OC(F)(F)F)C(Cl)=C1 TWDZEUVCDKNKBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YERQWUOACVJWSU-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(fluoromethyl)-1-hydroxy-5-methyl-2,1-benzoxaborole Chemical compound CC1=CC=C2B(O)OC(CF)(CF)C2=C1 YERQWUOACVJWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004362 3,4,5-trichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 2
- CAUGMFYASUZURF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromo-3-methylphenyl)-5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4h-1,2-oxazole Chemical compound C1=C(Br)C(C)=CC(C=2CC(ON=2)(C=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)C(F)(F)F)=C1 CAUGMFYASUZURF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNOWFTHKFDEAJB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-bromo-3-(bromomethyl)phenyl]-5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4h-1,2-oxazole Chemical compound N=1OC(C(F)(F)F)(C=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)CC=1C1=CC=C(Br)C(CBr)=C1 YNOWFTHKFDEAJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBBZXOUMFRXWGF-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4,5-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC(F)=C(F)C(Cl)=C1 JBBZXOUMFRXWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGURSDWHGSLAPP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,6-dichlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Br)C=C1Cl KGURSDWHGSLAPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBXGUHGVNUFFJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=CC=C1Br YBXGUHGVNUFFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRTMUOKEMUVOGJ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-hydroxy-3,3,5-trimethyl-2,1-benzoxaborole Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC2=C1B(O)OC2(C)C BRTMUOKEMUVOGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- 239000005660 Abamectin Substances 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 206010063409 Acarodermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000000230 African Trypanosomiasis Diseases 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 2
- 241000256844 Apis mellifera Species 0.000 description 2
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 2
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- 241000223836 Babesia Species 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 241000283726 Bison Species 0.000 description 2
- 241000282817 Bovidae Species 0.000 description 2
- 0 CC(C)(c1cc(C(C2)=NOC2(C(F)(F)F)c2cc(Cl)c(*)c(Cl)c2)ccc11)OB1O Chemical compound CC(C)(c1cc(C(C2)=NOC2(C(F)(F)F)c2cc(Cl)c(*)c(Cl)c2)ccc11)OB1O 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 241000134426 Ceratopogonidae Species 0.000 description 2
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001124179 Chrysops Species 0.000 description 2
- 241001328486 Cohnella ferri Species 0.000 description 2
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 description 2
- 208000000307 Crimean Hemorrhagic Fever Diseases 0.000 description 2
- 201000003075 Crimean-Congo hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 2
- 241001480793 Dermacentor variabilis Species 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015220 Febrile disease Diseases 0.000 description 2
- 208000006004 Flea Infestations Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000692264 Gasterophilus haemorrhoidalis Species 0.000 description 2
- 241001660201 Gasterophilus intestinalis Species 0.000 description 2
- 241001194754 Gasterophilus nasalis Species 0.000 description 2
- 241000282819 Giraffa Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000562576 Haematopota Species 0.000 description 2
- 241000775881 Haematopota pluvialis Species 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 2
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000257229 Musca <genus> Species 0.000 description 2
- 241000257159 Musca domestica Species 0.000 description 2
- 241000257226 Muscidae Species 0.000 description 2
- 241000272458 Numididae Species 0.000 description 2
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 2
- 241000718000 Pulex irritans Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001481696 Rhipicephalus sanguineus Species 0.000 description 2
- 206010039207 Rocky Mountain Spotted Fever Diseases 0.000 description 2
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 2
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 2
- 241000447727 Scabies Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 241001584775 Tunga penetrans Species 0.000 description 2
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 2
- PQVULXZDHGWREH-UHFFFAOYSA-N [2-bromo-5-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4h-1,2-oxazol-3-yl]phenyl]methyl acetate Chemical compound C1=C(Br)C(COC(=O)C)=CC(C=2CC(ON=2)(C=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)C(F)(F)F)=C1 PQVULXZDHGWREH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 239000000642 acaricide Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 201000008680 babesiosis Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N chloromethoxyethane Chemical compound CCOCCl FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILLHQJIJCRNRCJ-UHFFFAOYSA-N dec-1-yne Chemical compound CCCCCCCCC#C ILLHQJIJCRNRCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- GVPWHKZIJBODOX-UHFFFAOYSA-N dibenzyl disulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CSSCC1=CC=CC=C1 GVPWHKZIJBODOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N diboron Chemical compound B#B ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000749 insecticidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 201000011475 meningoencephalitis Diseases 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 2
- CKVMAPHTVCTEMM-ALPQRHTBSA-N milbemycin oxime Chemical group O1[C@H](C)[C@@H](C)CC[C@@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)C(=N/O)/[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1.C1C[C@H](C)[C@@H](CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)C(=N/O)/[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 CKVMAPHTVCTEMM-ALPQRHTBSA-N 0.000 description 2
- 229940099245 milbemycin oxime Drugs 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- FHKFLLIRCWWHGZ-UHFFFAOYSA-N n-[(3,3-diethyl-1-hydroxy-2,1-benzoxaborol-5-yl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound C1=C(C=NO)C=C2C(CC)(CC)OB(O)C2=C1 FHKFLLIRCWWHGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMXISSFCMNQFSM-UHFFFAOYSA-N n-[(4-bromo-3-methylphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CC1=CC(C=NO)=CC=C1Br PMXISSFCMNQFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000024241 parasitism Effects 0.000 description 2
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 2
- 208000005687 scabies Diseases 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 2
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- SBNFWQZLDJGRLK-RTWAWAEBSA-N (1R)-trans-phenothrin Chemical compound CC1(C)[C@H](C=C(C)C)[C@H]1C(=O)OCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 SBNFWQZLDJGRLK-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- UOOQFBQJMDTAKV-UHFFFAOYSA-N (2,3-dibromophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(Br)=C1Br UOOQFBQJMDTAKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYIKXPOMOYDGCS-UHFFFAOYSA-N (2,3-dichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl TYIKXPOMOYDGCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- DKYRKAIKWFHQHM-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 DKYRKAIKWFHQHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIVZRGKOYGRGET-UKTHLTGXSA-N (5e)-n,1-dihydroxy-3,3-dimethyl-2,1-benzoxaborole-5-carboximidoyl chloride Chemical compound C1=C(C(\Cl)=N/O)C=C2C(C)(C)OB(O)C2=C1 AIVZRGKOYGRGET-UKTHLTGXSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003208 (NH4)6Mo7O24·4H2O Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHLGFOQECBXKBS-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trichloro-5-(3-fluoroprop-1-en-2-yl)benzene Chemical compound FCC(=C)C1=CC(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1 HHLGFOQECBXKBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRRDJBJRQJVPGI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-yl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C(=C)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 CRRDJBJRQJVPGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOAUXJAANLBTLW-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trifluoromethyl)-5-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-yl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C(=C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 MOAUXJAANLBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWPHYCHVGUCROA-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-5-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-yl)benzene Chemical compound FC(F)(F)COC1=C(Cl)C=C(C(=C)C(F)(F)F)C=C1Cl VWPHYCHVGUCROA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCBMWAJWOQELKA-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-(trifluoromethoxy)-5-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-yl)benzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=C(Cl)C=C(C(=C)C(F)(F)F)C=C1Cl XCBMWAJWOQELKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCDBEIIBODDDEJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-iodo-5-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=C(I)C(Cl)=C1 FCDBEIIBODDDEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GARGJBVEXJQUHU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-methoxy-5-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-yl)benzene Chemical compound COC1=C(Cl)C=C(C(=C)C(F)(F)F)C=C1Cl GARGJBVEXJQUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIQUEWZYAUZWRN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5-iodo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=C(Cl)C=C(I)C=C1Cl RIQUEWZYAUZWRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AATPRMRVLQZEHB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5-iodobenzene Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(I)=C1 AATPRMRVLQZEHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKIPCXRNASWFRU-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluoropropan-2-one Chemical compound FCC(=O)CF HKIPCXRNASWFRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000094 1,4-dioxanes Chemical class 0.000 description 1
- BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethoxy)-2-methoxyethane Chemical compound COCCOCCl BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical group C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXPDQVDWOLFMMB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(trifluoromethyl)-5-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-yl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C(=C)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 JXPDQVDWOLFMMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOAHBGGYXVCSPZ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-(trifluoromethyl)-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-yl)benzene Chemical compound FC1=CC=C(C(=C)C(F)(F)F)C=C1C(F)(F)F SOAHBGGYXVCSPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDQSRHQFSNQHJC-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-3,3-dimethyl-2,1-benzoxaborole-5-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C=C2C(C)(C)OB(O)C2=C1 CDQSRHQFSNQHJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USCKQKQTFCBECF-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborol-6-amine Chemical compound NC1=CC=C2COB(O)C2=C1 USCKQKQTFCBECF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- DDQPOYVWHPDXOX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1[N+]([O-])=O DDQPOYVWHPDXOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBALTUBRZPIPZ-UHFFFAOYSA-N 2,6-di(propan-2-yl)aniline Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1N WKBALTUBRZPIPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMIYKWPEFRFTPY-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C=O DMIYKWPEFRFTPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOLHYSJJBXSLMV-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C=CC=C1Cl HOLHYSJJBXSLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTZWATKNQYOOIT-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1CCOB1B1OCCO1 HTZWATKNQYOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSILPVWFHDZJQO-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichloro-5-fluorophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC(F)=C(Cl)C(Cl)=C1 SSILPVWFHDZJQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZTBWTOKHBQRKC-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dichloro-4-methylphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=C(Cl)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 SZTBWTOKHBQRKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIVBXQALQWTLKJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-4,5-difluorophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC(F)=C(F)C(Cl)=C1 HIVBXQALQWTLKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKPPGPXWYPWLLX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-3,5-dichlorophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 UKPPGPXWYPWLLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYNRPYSLTZPTRC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(ethoxymethoxy)propan-2-yl]-3-fluoro-4-methylphenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CCOCOC(C)(C)C1=C(F)C(C)=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 UYNRPYSLTZPTRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLIYOVGZTYKVQN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(ethoxymethoxy)propan-2-yl]-5-fluoro-4-methylphenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CCOCOC(C)(C)C1=CC(C)=C(F)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 FLIYOVGZTYKVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQWVTZGYGXFBSO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(F)=CC=C1B1OCCO1 GQWVTZGYGXFBSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- UWOIDOQAQPUVOH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1Br UWOIDOQAQPUVOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIGHXKRXTYSIQA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3,3,3-trifluoropropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)C(F)(F)F GIGHXKRXTYSIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAYAPGNGKQASNS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3,3,4,4,4-pentafluorobut-1-ene Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(Br)=C AAYAPGNGKQASNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXMISUUIYPFORW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(Br)C(C(O)=O)=C1 ZXMISUUIYPFORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMCFXKYYTGNJOM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-difluoro-5-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-yl)benzene Chemical compound FC1=CC(C(=C)C(F)(F)F)=CC(F)=C1Cl XMCFXKYYTGNJOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QECYXMKYZQXEHM-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1S(Cl)(=O)=O QECYXMKYZQXEHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(2-methoxyethyl)-n-(trifluoro-$l^{4}-sulfanyl)ethanamine Chemical compound COCCN(S(F)(F)F)CCOC APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HYAXCTFZNQLEHQ-UHFFFAOYSA-N 2-prop-1-en-2-yl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC(=C)B1OCCO1 HYAXCTFZNQLEHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Natural products C1CC(C)C(C(C)CC)OC21OC(CC=C(C)C(OC1OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C1)C(C)C=CC=C1C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC1)O)CC4C2 AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDMFUZHCIRHGRG-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoroprop-1-ene Chemical compound FC(F)(F)C=C FDMFUZHCIRHGRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSNKQSPJFRQSEI-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoropropanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(F)(F)F KSNKQSPJFRQSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVJIPXZEUUNRIE-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(fluoromethyl)-1-hydroxy-2,1-benzoxaborole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C2B(O)OC(CF)(CF)C2=C1 QVJIPXZEUUNRIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCSCPJRIADDESB-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-1-hydroxy-5-methyl-2,1-benzoxaborole Chemical compound C1=C(C)C=C2C(CC)(CC)OB(O)C2=C1 UCSCPJRIADDESB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLECNQGLBJHVSH-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-2,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(F)C(Cl)=C1F KLECNQGLBJHVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULBYCANSMJONQZ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-hydroxy-3,3-dimethyl-2,1-benzoxaborol-5-yl)-5-(3,4,5-trichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4h-1,2-oxazole Chemical compound C1=C2C(C)(C)OB(O)C2=CC=C1C(C1)=NOC1(C(F)(F)F)C1=CC(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1 ULBYCANSMJONQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJGKZVWXKQNJF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromo-5-methylphenyl)pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)(CC)C1=CC(C)=CC=C1Br GOJGKZVWXKQNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTOXECUULBVUNX-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluoro-1-hydroxy-3,3-dimethyl-2,1-benzoxaborol-5-yl)-5-(3,4,5-trichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4h-1,2-oxazole Chemical compound FC1=C2C(C)(C)OB(O)C2=CC=C1C(C1)=NOC1(C(F)(F)F)C1=CC(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1 XTOXECUULBVUNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWFUSFNPBRQDE-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1F AAWFUSFNPBRQDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YZFVUQSAJMLFOZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoro-1-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1F YZFVUQSAJMLFOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWVXDZLVCISXIB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CC=C1Br KWVXDZLVCISXIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 4-bromobenzenesulfonate Chemical group [O-]S(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- VOCCEVKUXUIHOI-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CC=C1F VOCCEVKUXUIHOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzenesulfonate Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAHIQAGRPZNMMM-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dichloro-5-fluorophenyl)-3-(1-hydroxy-3,3-dimethyl-2,1-benzoxaborol-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-4h-1,2-oxazole Chemical compound C1=C2C(C)(C)OB(O)C2=CC=C1C(C1)=NOC1(C(F)(F)F)C1=CC(F)=C(Cl)C(Cl)=C1 MAHIQAGRPZNMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPTZBGFPJHYHGX-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dichlorophenyl)-3-(1-hydroxy-3,3-dimethyl-2,1-benzoxaborol-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-4h-1,2-oxazole Chemical compound C1=C2C(C)(C)OB(O)C2=CC=C1C(C1)=NOC1(C(F)(F)F)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 KPTZBGFPJHYHGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMGSYZCPOBCJTQ-UHFFFAOYSA-N 5-(3,5-dibromophenyl)-3-(1-hydroxy-3,3-dimethyl-2,1-benzoxaborol-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-4h-1,2-oxazole Chemical compound C1=C2C(C)(C)OB(O)C2=CC=C1C(C1)=NOC1(C(F)(F)F)C1=CC(Br)=CC(Br)=C1 WMGSYZCPOBCJTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVYYSJDLDVHNM-UHFFFAOYSA-N 5-(3,5-dichloro-2,4-difluorophenyl)-3-(1-hydroxy-3,3-dimethyl-2,1-benzoxaborol-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-4h-1,2-oxazole Chemical compound C1=C2C(C)(C)OB(O)C2=CC=C1C(C1)=NOC1(C(F)(F)F)C1=CC(Cl)=C(F)C(Cl)=C1F BSVYYSJDLDVHNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIJBXJQTMAUSPZ-UHFFFAOYSA-N 5-(3,5-dichlorophenyl)-3-(1-hydroxy-3,3-dimethyl-2,1-benzoxaborol-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-4h-1,2-oxazole Chemical compound C1=C2C(C)(C)OB(O)C2=CC=C1C(C1)=NOC1(C(F)(F)F)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 NIJBXJQTMAUSPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQRVXMIGZRCLGJ-UHFFFAOYSA-N 5-(3,5-dichlorophenyl)-3-(3,3-diethyl-1-hydroxy-2,1-benzoxaborol-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-4h-1,2-oxazole Chemical compound C1=C2C(CC)(CC)OB(O)C2=CC=C1C(C1)=NOC1(C(F)(F)F)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 VQRVXMIGZRCLGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZUMVBQMJFFYRM-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,2,3-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC(Br)=CC(Cl)=C1Cl VZUMVBQMJFFYRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYSFAKCFYRCRU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-dichloro-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=C(Cl)C=C(Br)C=C1Cl OAYSFAKCFYRCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDUBECXVUHRWLM-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-chloro-2,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC(Br)=CC(Cl)=C1F NDUBECXVUHRWLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBSREHMXUMOFBB-JFUDTMANSA-N 5u8924t11h Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C(C)C)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 IBSREHMXUMOFBB-JFUDTMANSA-N 0.000 description 1
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 241000256111 Aedes <genus> Species 0.000 description 1
- 241000282979 Alces alces Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000606646 Anaplasma Species 0.000 description 1
- 241001083548 Anemone Species 0.000 description 1
- 244000303258 Annona diversifolia Species 0.000 description 1
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241000256186 Anopheles <genus> Species 0.000 description 1
- 241001427556 Anoplura Species 0.000 description 1
- 241000272814 Anser sp. Species 0.000 description 1
- 241000282815 Antilocapra americana Species 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241001124076 Aphididae Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000238657 Blattella germanica Species 0.000 description 1
- 241000589968 Borrelia Species 0.000 description 1
- 241000283700 Boselaphus Species 0.000 description 1
- 241001146166 Bothriocroton Species 0.000 description 1
- 241000322476 Bovicola bovis Species 0.000 description 1
- YUJHTEFBEORLPZ-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C=C(C=O)C=C1)C.BrC1=C(C=C(C=NO)C=C1)C Chemical compound BrC1=C(C=C(C=O)C=C1)C.BrC1=C(C=C(C=NO)C=C1)C YUJHTEFBEORLPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000195940 Bryophyta Species 0.000 description 1
- 241000501044 Buprestidae Species 0.000 description 1
- WUEGJTIINAFFLC-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(C(C)C1=C(C=C(C(=C1)C)F)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)OC Chemical compound C(C)OC(C(C)C1=C(C=C(C(=C1)C)F)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)OC WUEGJTIINAFFLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWCLCYMFYBCHEA-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(C(C)C1=C(C=CC(=C1F)C)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)OC Chemical compound C(C)OC(C(C)C1=C(C=CC(=C1F)C)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)OC ZWCLCYMFYBCHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJRXGMBVZJLPHO-UHFFFAOYSA-N CB(c(cc1Cl)cc(Cl)c1OC)OC(C)(C)C(C)(C)O Chemical compound CB(c(cc1Cl)cc(Cl)c1OC)OC(C)(C)C(C)(C)O VJRXGMBVZJLPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVVYJXLUWPUXCV-UHFFFAOYSA-N CC(C)(c1c2ccc(C(C3)=NOC3(C(F)(F)F)c(cc3Cl)cc(Cl)c3Br)c1)OB2O Chemical compound CC(C)(c1c2ccc(C(C3)=NOC3(C(F)(F)F)c(cc3Cl)cc(Cl)c3Br)c1)OB2O GVVYJXLUWPUXCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDVOMBIAJUNYFV-UHFFFAOYSA-N COc(c(Cl)cc([Br]=C)c1)c1Cl Chemical compound COc(c(Cl)cc([Br]=C)c1)c1Cl JDVOMBIAJUNYFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241001502567 Chikungunya virus Species 0.000 description 1
- 108010062745 Chloride Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000011045 Chloride Channels Human genes 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001327638 Cimex lectularius Species 0.000 description 1
- 241001414835 Cimicidae Species 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- NBFYCESNDPWAJW-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C(=CC=C1)Cl)F.ClC=1C=C(C=C(C1F)Cl)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C Chemical compound ClC1=C(C(=CC=C1)Cl)F.ClC=1C=C(C=C(C1F)Cl)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C NBFYCESNDPWAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000202814 Cochliomyia hominivorax Species 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 241000256054 Culex <genus> Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 244000115658 Dahlia pinnata Species 0.000 description 1
- 241000268912 Damalinia Species 0.000 description 1
- 241001128004 Demodex Species 0.000 description 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 1
- 241001480824 Dermacentor Species 0.000 description 1
- 241001480819 Dermacentor andersoni Species 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283070 Equus zebra Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000851181 Eutetranychus orientalis Species 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 201000006353 Filariasis Diseases 0.000 description 1
- 206010016675 Filariasis lymphatic Diseases 0.000 description 1
- 241000710781 Flaviviridae Species 0.000 description 1
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 1
- 208000019331 Foodborne disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 description 1
- 241000283899 Gazella Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000257324 Glossina <genus> Species 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 241000219146 Gossypium Species 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 241001480796 Haemaphysalis Species 0.000 description 1
- 241000790933 Haematopinus Species 0.000 description 1
- 241000894055 Haematopinus eurysternus Species 0.000 description 1
- 241000670091 Haematopinus suis Species 0.000 description 1
- 206010061192 Haemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001466007 Heteroptera Species 0.000 description 1
- 235000008694 Humulus lupulus Nutrition 0.000 description 1
- 244000025221 Humulus lupulus Species 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000256602 Isoptera Species 0.000 description 1
- 241000545319 Ixodes canisuga Species 0.000 description 1
- 241000922049 Ixodes holocyclus Species 0.000 description 1
- 241001149946 Ixodes pacificus Species 0.000 description 1
- 241000238703 Ixodes scapularis Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241001113970 Linognathus Species 0.000 description 1
- 241001113946 Linognathus vituli Species 0.000 description 1
- 241001233242 Lontra Species 0.000 description 1
- 241000406668 Loxodonta cyclotis Species 0.000 description 1
- 241000428198 Lutrinae Species 0.000 description 1
- 208000037263 Lymphatic filariasis Diseases 0.000 description 1
- 239000005949 Malathion Substances 0.000 description 1
- 241000771994 Melophagus ovinus Species 0.000 description 1
- 241000292449 Menacanthus stramineus Species 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241000035435 Menopon gallinae Species 0.000 description 1
- 239000005918 Milbemectin Substances 0.000 description 1
- 101100513466 Mus musculus Mink1 gene Proteins 0.000 description 1
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-phenylamine Natural products CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIXZHMJUSMUDOQ-UHFFFAOYSA-N Nc(c(Cl)cc([N+]([O-])=O)c1)c1Cl Chemical compound Nc(c(Cl)cc([N+]([O-])=O)c1)c1Cl BIXZHMJUSMUDOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000819999 Nymphes Species 0.000 description 1
- UHDDEIOYXFXNNJ-UHFFFAOYSA-N OB(c(cc1F)cc(F)c1F)O Chemical compound OB(c(cc1F)cc(F)c1F)O UHDDEIOYXFXNNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000543819 Oestrus ovis Species 0.000 description 1
- 241000008357 Okapia johnstoni Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000702259 Orbivirus Species 0.000 description 1
- 241000273340 Ornithonyssus Species 0.000 description 1
- 241000713112 Orthobunyavirus Species 0.000 description 1
- 241000150218 Orthonairovirus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 241001480755 Otobius Species 0.000 description 1
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 1
- 241000488585 Panonychus Species 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000517325 Pediculus Species 0.000 description 1
- 241000517307 Pediculus humanus Species 0.000 description 1
- 241000517306 Pediculus humanus corporis Species 0.000 description 1
- 241000150350 Peribunyaviridae Species 0.000 description 1
- 244000025272 Persea americana Species 0.000 description 1
- 235000008673 Persea americana Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000283080 Proboscidea <mammal> Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 241001649229 Psoroptes Species 0.000 description 1
- 241000517304 Pthirus pubis Species 0.000 description 1
- 241001675082 Pulex Species 0.000 description 1
- VQXSOUPNOZTNAI-UHFFFAOYSA-N Pyrethrin I Natural products CC(=CC1CC1C(=O)OC2CC(=O)C(=C2C)CC=C/C=C)C VQXSOUPNOZTNAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037688 Q fever Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000702247 Reoviridae Species 0.000 description 1
- 241000282806 Rhinoceros Species 0.000 description 1
- 241001480809 Rhipicentor Species 0.000 description 1
- 240000000528 Ricinus communis Species 0.000 description 1
- 208000034712 Rickettsia Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000606714 Rickettsia sp. Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 1
- 241000509427 Sarcoptes scabiei Species 0.000 description 1
- 241000254062 Scarabaeidae Species 0.000 description 1
- 241000555745 Sciuridae Species 0.000 description 1
- 208000009714 Severe Dengue Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000710960 Sindbis virus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 241000044147 Solenopotes capillatus Species 0.000 description 1
- 239000005929 Spinetoram Substances 0.000 description 1
- GOENIMGKWNZVDA-OAMCMWGQSA-N Spinetoram Chemical group CO[C@@H]1[C@H](OCC)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1OC1C[C@H]2[C@@H]3C=C4C(=O)[C@H](C)[C@@H](O[C@@H]5O[C@H](C)[C@H](CC5)N(C)C)CCC[C@H](CC)OC(=O)CC4[C@@H]3CC[C@@H]2C1 GOENIMGKWNZVDA-OAMCMWGQSA-N 0.000 description 1
- 241000589970 Spirochaetales Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241001494115 Stomoxys calcitrans Species 0.000 description 1
- 241000272534 Struthio camelus Species 0.000 description 1
- 241000271567 Struthioniformes Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 241000255626 Tabanus <genus> Species 0.000 description 1
- 241001669733 Tabanus nigrovittatus Species 0.000 description 1
- 240000004460 Tanacetum coccineum Species 0.000 description 1
- 241000283068 Tapiridae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 241001454295 Tetranychidae Species 0.000 description 1
- 208000001117 Theileriasis Diseases 0.000 description 1
- RMMPZDDLWLALLJ-UHFFFAOYSA-N Thermophillin Chemical group COC1=CC(=O)C(OC)=CC1=O RMMPZDDLWLALLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001414989 Thysanoptera Species 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 241000710924 Togaviridae Species 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 241000223104 Trypanosoma Species 0.000 description 1
- 241000223105 Trypanosoma brucei Species 0.000 description 1
- 241001416177 Vicugna pacos Species 0.000 description 1
- 201000006449 West Nile encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010057293 West Nile viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000710886 West Nile virus Species 0.000 description 1
- 208000003152 Yellow Fever Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N [125I][125I] Chemical compound [125I][125I] PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N 0.000 description 1
- ROVGZAWFACYCSP-MQBLHHJJSA-N [2-methyl-4-oxo-3-[(2z)-penta-2,4-dienyl]cyclopent-2-en-1-yl] (1r,3r)-2,2-dimethyl-3-(2-methylprop-1-enyl)cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CC1(C)[C@H](C=C(C)C)[C@H]1C(=O)OC1C(C)=C(C\C=C/C=C)C(=O)C1 ROVGZAWFACYCSP-MQBLHHJJSA-N 0.000 description 1
- GUJYFCBXDUPORN-UHFFFAOYSA-N [4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C(C(F)(F)F)=C1 GUJYFCBXDUPORN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVNFSFSYJQTSQI-UHFFFAOYSA-N [Ir+].[Ir+].C1CC=CCCC=C1.C1CC=CCCC=C1 Chemical compound [Ir+].[Ir+].C1CC=CCCC=C1.C1CC=CCCC=C1 KVNFSFSYJQTSQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKCLLCICPDISV-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](c(cc1F)cc(Cl)c1F)=O Chemical compound [O-][N+](c(cc1F)cc(Cl)c1F)=O BSKCLLCICPDISV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008167 abamectin Drugs 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- YRRFBANPGRXQNJ-UHFFFAOYSA-M acetyl(trimethyl)azanium;bromide Chemical group [Br-].CC(=O)[N+](C)(C)C YRRFBANPGRXQNJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005237 alkyleneamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005238 alkylenediamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 208000006730 anaplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005165 aryl thioxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N avermectin B1a Chemical group C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 208000003836 bluetongue Diseases 0.000 description 1
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003763 carbonization Methods 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229940125400 channel inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 1
- 229940035377 comfortis Drugs 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- JJQVHODEIZDXSW-UHFFFAOYSA-N cycloocta-1,5-diene iridium Chemical compound [Ir].C1CC=CCCC=C1 JJQVHODEIZDXSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 201000002950 dengue hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- JXSJBGJIGXNWCI-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(dimethoxyphosphorothioyl)thio]succinate Chemical group CCOC(=O)CC(SP(=S)(OC)OC)C(=O)OCC JXSJBGJIGXNWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 description 1
- QLFZZSKTJWDQOS-YDBLARSUSA-N doramectin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C3CCCCC3)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C QLFZZSKTJWDQOS-YDBLARSUSA-N 0.000 description 1
- 229960003997 doramectin Drugs 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- FGSGHBPKHFDJOP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCCC1=O FGSGHBPKHFDJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003337 fertilizer Substances 0.000 description 1
- 208000005239 filarial elephantiasis Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- JLYXXMFPNIAWKQ-GNIYUCBRSA-N gamma-hexachlorocyclohexane Chemical group Cl[C@H]1[C@H](Cl)[C@@H](Cl)[C@@H](Cl)[C@H](Cl)[C@H]1Cl JLYXXMFPNIAWKQ-GNIYUCBRSA-N 0.000 description 1
- JLYXXMFPNIAWKQ-UHFFFAOYSA-N gamma-hexachlorocyclohexane Natural products ClC1C(Cl)C(Cl)C(Cl)C(Cl)C1Cl JLYXXMFPNIAWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000012447 hatching Effects 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 244000144980 herd Species 0.000 description 1
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005326 heteroaryloxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005378 heteroarylthioxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006588 heterocycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003898 horticulture Methods 0.000 description 1
- 208000029080 human African trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 201000001371 inclusion conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002418 ivermectin Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 229960002809 lindane Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000003265 lymphadenitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C[CH-]C LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000453 malathion Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- FXWHFKOXMBTCMP-WMEDONTMSA-N milbemycin Natural products COC1C2OCC3=C/C=C/C(C)CC(=CCC4CC(CC5(O4)OC(C)C(C)C(OC(=O)C(C)CC(C)C)C5O)OC(=O)C(C=C1C)C23O)C FXWHFKOXMBTCMP-WMEDONTMSA-N 0.000 description 1
- ZLBGSRMUSVULIE-GSMJGMFJSA-N milbemycin A3 Chemical group O1[C@H](C)[C@@H](C)CC[C@@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 ZLBGSRMUSVULIE-GSMJGMFJSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- 235000011929 mousse Nutrition 0.000 description 1
- YZBLFMPOMVTDJY-CBYMMZEQSA-N moxidectin Chemical compound O1[C@H](C(\C)=C\C(C)C)[C@@H](C)C(=N/OC)\C[C@@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 YZBLFMPOMVTDJY-CBYMMZEQSA-N 0.000 description 1
- 229960004816 moxidectin Drugs 0.000 description 1
- CIACLJUXBGRSSH-UHFFFAOYSA-N n-[(4-fluoro-1-hydroxy-3,3-dimethyl-2,1-benzoxaborol-5-yl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound C1=C(C=NO)C(F)=C2C(C)(C)OB(O)C2=C1 CIACLJUXBGRSSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOOVGAKSBLHDOA-UHFFFAOYSA-N n-[(6-fluoro-1-hydroxy-3,3-dimethyl-2,1-benzoxaborol-5-yl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound FC1=C(C=NO)C=C2C(C)(C)OB(O)C2=C1 LOOVGAKSBLHDOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GESBKELMKMNZLZ-UHFFFAOYSA-N n-diethoxyphosphorylaniline Chemical compound CCOP(=O)(OCC)NC1=CC=CC=C1 GESBKELMKMNZLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 229940042880 natural phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- YNFMRVVYUVPIAN-AQUURSMBSA-N nemadectin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](C(/C)=C/C(C)C)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 YNFMRVVYUVPIAN-AQUURSMBSA-N 0.000 description 1
- 229950009729 nemadectin Drugs 0.000 description 1
- YNFMRVVYUVPIAN-UHFFFAOYSA-N nemadectin alpha Natural products C1C(O)C(C)C(C(C)=CC(C)C)OC11OC(CC=C(C)CC(C)C=CC=C2C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC2)O)CC4C1 YNFMRVVYUVPIAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 206010033072 otitis externa Diseases 0.000 description 1
- 231100000194 ovacidal Toxicity 0.000 description 1
- 230000003151 ovacidal effect Effects 0.000 description 1
- XTVMVZRNDOSPTI-UHFFFAOYSA-N oxaborole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=BOC=C1 XTVMVZRNDOSPTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229960000490 permethrin Drugs 0.000 description 1
- RLLPVAHGXHCWKJ-UHFFFAOYSA-N permethrin Chemical group CC1(C)C(C=C(Cl)Cl)C1C(=O)OCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RLLPVAHGXHCWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003536 phenothrin Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 238000003976 plant breeding Methods 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011814 protection agent Substances 0.000 description 1
- 244000000040 protozoan parasite Species 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HYJYGLGUBUDSLJ-UHFFFAOYSA-N pyrethrin Natural products CCC(=O)OC1CC(=C)C2CC3OC3(C)C2C2OC(=O)C(=C)C12 HYJYGLGUBUDSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJFUPGQZSXIULQ-XIGJTORUSA-N pyrethrin II Chemical group CC1(C)[C@H](/C=C(\C)C(=O)OC)[C@H]1C(=O)O[C@@H]1C(C)=C(C\C=C/C=C)C(=O)C1 VJFUPGQZSXIULQ-XIGJTORUSA-N 0.000 description 1
- 229940015367 pyrethrum Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AFJYYKSVHJGXSN-KAJWKRCWSA-N selamectin Chemical group O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1C(/C)=C/C[C@@H](O[C@]2(O[C@@H]([C@@H](C)CC2)C2CCCCC2)C2)C[C@@H]2OC(=O)[C@@H]([C@]23O)C=C(C)C(=N\O)/[C@H]3OC\C2=C/C=C/[C@@H]1C AFJYYKSVHJGXSN-KAJWKRCWSA-N 0.000 description 1
- 229960002245 selamectin Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 201000002612 sleeping sickness Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 229930185156 spinosyn Natural products 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N tetraethylthiuram disulfide Natural products CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 201000000827 tick paralysis Diseases 0.000 description 1
- 206010044325 trachoma Diseases 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GQHWSLKNULCZGI-UHFFFAOYSA-N trifluoromethoxybenzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC=C1 GQHWSLKNULCZGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000002311 trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000007794 visualization technique Methods 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/69—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
- A01N43/80—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N55/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing organic compounds containing elements other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen and sulfur
- A01N55/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing organic compounds containing elements other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen and sulfur containing boron
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/027—Organoboranes and organoborohydrides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/04—Esters of boric acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Description
式中、
Yは、水素、フルオロ、クロロ、又はブロモであり、
R1は、2〜4回置換されたフェニルであり、前記置換が、i)同一若しくは異なるハロ(好ましくは、フルオロ、クロロ、又はブロモ)による1〜4の置換、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、若しくはトリフルオロエトキシによる0〜1の置換、又はii)2つのトリフルオロメチル基、を含み、
R2は、メチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、又はパーフルオロエチルであり、
R3a及びR3bは、独立して、水素、メチル、エチル、若しくはフルオロメチルから選択されるか、又はR3a及びR3bは結合して、それらが結合している炭素と共に、シクロペンチル環若しくはシクロヘキシル環を形成する。
式中、Y、R1、R2、R3a及びR3bは本明細書に記載したとおりであり、C*は、(R)又は(S)である配置を有する立体中心である炭素原子である。例示的な一実施形態において、Y、R1、R2、R3a及びR3bは本明細書に記載したとおりであり、C*は、(R)配置を有する立体中心である。例示的な一実施形態において、Y、R1、R2、R3a及びR3bは本明細書に記載したとおりであり、C*は、(S)配置を有する立体中心である。
式中、R1b、R1c、及びR1dは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、又はトリフルオロエトキシから選択され、
R3a及びR3bは、CH3又はCH2Fから選択される。
式中、R2はCF3であり、R1b、R1c、及びR1dは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、又はブロモから選択され、並びにR2がCF3であり、R1bがフルオロ、クロロ、又はブロモであり、R1cが水素、フルオロ、又はクロロであり、R1dがフルオロ、クロロ、又はブロモである。
式中、主ジアステレオマーは組成物中の第1の化合物であり、1以上の副ジアステレオマーは組成物中の少なくとも1種類の追加の化合物であり、主ジアステレオマー及び1以上の副ジアステレオマーは、立体異性体であるが、互いに鏡像異性体ではない。
式中、R1eは、水素、R1b、R1c、又はR1dであり得、ボロン酸関連Aは、例えば、Sigma−Aldrich社から市販されている。Aは、文献中の利用可能な公知の従来法を用いて対応するアリールブロミドから合成することもできる。Aは、鈴木カップリング反応によりBに変換することができる。Cは、塩化チオニル及びアルコールを含むものなどのエステル化反応条件に供することでDに変換することができる。Dは、LiAlH4を含むものなどの還元反応に供することでEに変換することができる。Eは、MnO2を含むものなどの酸化反応に供することでFに変換することができる。Fは、ヒドロキシアミンを含むものなどのオキシム形成反応条件に供することでGに変換することができる。Gは、NCSを含むものなどの塩素化反応条件に供することでHに変換することができる。Hは、Bとの環化反応に供することでIに変換することができる。Iは、NBSを含むものなどの臭素化反応条件に供することでJに変換することができる。Jは、酢酸ナトリウムを含むものなどの置換条件に供することでKに変換することができる。Kは、ビス(ピナコラート)ジボロンを含むものなどのボロン化反応(boronylation reaction)条件に供することでLに変換することができる。Lは、水酸化リチウム水溶液、次いで塩酸水溶液を含むものなどの加水分解条件に供することでMに変換することができる。
式中、Nは、例えば、Sigma−Aldrich社から市販されている。Nは、塩化チオニル及びアルコールを含むものなどのエステル化反応条件に供することでOに変換することができる。Oは、アルキル臭化マグネシウムを含むものなどのグリニャール反応条件に供することでPに変換することができる(R3a及びR3bは、このスキームでは同じものである)。Pは、ボロン化条件に供することでQに変換することができる。Qは、2当量のNBS、次いで炭酸ナトリウム水溶液を含むものなどのジブロム化条件及び加水分解条件に供することでRに変換することができる。Rは、ヒドロキシアミンを含むものなどのオキシム形成条件に供することでSに変換することができる。Sは、NCSを含むものなどの塩素化条件に供することでTに変換することができる。Tは、Bとの環化反応に供することでUに変換することができる。
式中、Vは、例えば、Sigma−Aldrich社から市販されている。Vは、I2を含むものなどのヨウ化反応条件に供することでWに変換することができる。Wは、HNO2、次いでCuBrを含むものなどのザンドマイヤー反応条件に供することでXに変換することができる。Xは、グリニャール試薬形成条件、次いで、ケトンへの付加反応に供することでPに変換することができる(R3a及びR3bは、このスキームでは同じか又は異なり得る)。このスキームの反応条件の残りは、前のスキームに記載したものと同じである。
5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
(S)−5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
(R)−5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
5−(5−(3,5−ジブロモフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
5−(5−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
3,3−ジメチル−5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール1(3H)−オール、
5−(5−(3,5−ジクロロ−4−メチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
5−(5−(3,5−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
5−(5−(3,5−ジクロロ−4−(ジフルオロメチル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
5−(5−(3,5−ジクロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(パーフルオロエチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
5−(5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
5−(5−(3,5−ジクロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
3,3−ジメチル−5−(5−メチル−5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
(S)−3,3−ジメチル−5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
(R)−3,3−ジメチル−5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
5−(5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
5−(5−(フルオロメチル)−5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール1(3H)−オール、
5−(5−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
5−(5−(3,5−ジクロロ−4−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
5−(5−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール1(3H)−オール、
5−(5−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
5−(5−(3−クロロ−4,5−ジフルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
5−(5−(3,4−ジクロロ−5−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
5−(5−(3,5−ジブロモ−4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
(S)−5−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
(R)−5−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
5−(5−(4−クロロ−3,5−ジフルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
3,3−ジメチル−5−(5−(トリフルオロメチル)−5−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
5−(5−(3,5−ジブロモ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
3,3−ビス(フルオロメチル)−5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
3,3−ジメチル−5−(5−(2,3,4,5−テトラクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
5−(5−(3,5−ジクロロ−2,4−ジフルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジエチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール1(3H)−オール、
5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−1H−スピロ[ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−3,1’−シクロペンタン]−1−オール、
5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−1H−スピロ[ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−3,1’−シクロヘキサン]−1−オール、
5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−4−フルオロ−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
4−フルオロ−3,3−ジメチル−5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−6−フルオロ−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
6−フルオロ−3,3−ジメチル−5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オールが含まれる。
4−ブロモ−3−メチル安息香酸(2.15g、10mmol)の塩化チオニル(10mL)懸濁液を撹拌下で4時間還流し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をMeOH(15mL)に溶解し、反応混合物を2時間還流した。この混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をEA(10mL)に溶解し、水洗し、MgSO4上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、4−ブロモ−3−メチル安息香酸メチル(2.07g、収率69%)を赤色固体として得た。
−30℃の4−ブロモ−3−メチル安息香酸メチル(500mg、2.18mmol)のTHF(5.2mL)溶液に対して、LiAlH4(83mg、2.18mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を15分間撹拌し、メタノールと水の溶液(4:1、10mL)によりクエンチし、室温で30分間撹拌した。この混合物を6N HClによりpHを7に中和し、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層をMgSO4上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、(4−ブロモ−3−メチルフェニル)メタノール(420mg、収率96%)を油状物として得た。
室温の(4−ブロモ−3−メチルフェニル)メタノール(420mg、2.09mmol)のDCM(6mL)溶液に対して、MnO2(1.82g、20.9mmol)を添加した。反応混合物を12時間撹拌し、ろ過し、減圧下で濃縮して、4−ブロモ−3−メチルベンズアルデヒド(372mg、収率89%)を油状物として得た。
室温の、エタノール(5mL)中、4−ブロモ−3−メチルベンズアルデヒド(372mg、1.87mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(306.5mg、4.41mmol)の混合物に対して、Et3N(0.15mL)を添加した。反応混合物を還流下で2時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をEA(10mL)に溶解し、水洗し、MgSO4上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、4−ブロモ−3−メチルベンズアルデヒドオキシム(384mg、収率96%)を白色固体として得た。
DMF(10mL)中、4−ブロモ−3−メチルベンズアルデヒドオキシム(384mg、0.5mmol)及びNCS(286.7mg、2.14mmol)の混合物を、40℃で40分間撹拌した。この混合物を0℃に冷却し、これに1,3−ジクロロ−5−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(261mg、1.08mmol)を添加し、続いてEt3N(0.15mL)を添加した。反応混合物を室温で20時間撹拌し、水に注ぎ、EA(10mL)で抽出した。有機層を水洗し、MgSO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、3−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール(364.2mg、収率82%)を白色固体として得た。
1,2−ジクロロエタン(10mL)中、3−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール(100mg、0.221mmol)、NBS(62.8mg、0.35mmol)及びAIBN(触媒)の混合物を3.5時間還流し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗3−(4−ブロモ−3−(ブロモメチル)フェニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール(50mg、収率42%)を油状物として得た。
3−(4−ブロモ−3−(ブロモメチル)フェニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール(36mg、0.068mmol)及びNaOAc(6mg、0.074mmol)のAcOH(1mL)溶液を16時間還流し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をEAに溶解し、H2Oで洗浄し、MgSO4上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、2−ブロモ−5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンジルアセテート(29mg、収率85%)を黄色固体として得た。
脱水1,4−ジオキサン(1mL)中、2−ブロモ−5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンジルアセテート(25mg、0.05mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(25mg、0.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(4mg、0.005mmol)及びKOAc(15mg、0.15mmol)の混合物をN2下、室温で0.5時間及び100℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をEAに溶解し、H2Oで洗浄し、MgSO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取TLCにより精製して、5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジルアセテート(24mg、収率89%)を無色の油状物として得た。
THF−H2O(1mL/0.2mL)中、5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジルアセテート(50mg、0.09mmol)及びLiOH・H2O(15mg、0.36mmol)の混合物を室温で1時間撹拌し、EA(2mL)で希釈した、有機相をMgSO4上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、該残渣をHCl−EtOH(4N、5mL)及びH2O(0.3mL)に溶解した。この混合物を35℃で20時間撹拌した。ここへ濃塩酸(1.7mL)を添加し、反応混合物を60℃で20時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を分取TLCにより精製して、所望の標記化合物(10mg、収率27%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.81(d、J=6.8Hz、1H)、7.68(s、1H)、7.63(d、J=8.0Hz、1H)、7.51(s、2H)、7.43(d、J=1.2Hz、1H)、5.13(s、2H)、4.12(m、1H)、3.74(m、1H)ppm。MS:m/z=416(M+1、ESI+)。
0℃の2−ブロモ−5−メチル安息香酸(215mg、1.0mmol)のDCM(4mL)及びDMF(1滴)溶液に、塩化オキサリル(0.13mL、1.5mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、ここへ更に塩化オキサリル(0.13mL、1.5mmol)を添加した。反応混合物を1時間撹拌し、MeOH(2mL)を添加し、6時間撹拌した。この混合物をNa2CO3で処理してpHを9とし、DCM(2×10mL)で抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、PE−EA(15:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、2−ブロモ−5−メチル安息香酸メチル(210mg、収率92%)を無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.60(d、J=1.6Hz、1H)、7.53(d、J=8.8Hz、1H)、7.15(q、J=3.2Hz、1H)、3.92(s、3H)、2.33(s、3H)ppm。
2−ブロモ−5−メチル安息香酸メチル(193mg、0.84mmol)のTHF(4mL)溶液に対して、0℃、アルゴン下で、MeMgBr(1.1mL、3.37mmol)を滴下により添加し、次に室温で3時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液によりクエンチし、EAで抽出した。混合有機層をNaHCO3溶液及び飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水した。溶液を濃縮し、残渣をPE−EA(30:1〜20:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、2−(2−ブロモ−5−メチルフェニル)プロパン−2−オール(134mg、収率69%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.49(q、J=2.0Hz、2H)、6.94(q、J=2.0Hz、1H)、2.63(s、1H)、2.33(s、3H)、1.76(s、6H)ppm。
−78℃の2−(2−ブロモ−5−メチルフェニル)プロパン−2−オール(134mg、0.585mmol)のTHF(5mL)溶液に対して、n−BuLi(1.1mL、1.75mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を2時間撹拌し、ここへB(OPr−i)3(0.203mL、0.88mmol)を添加した。反応混合物を自然に室温まで加温し、室温で6時間撹拌した。この混合物を0℃に冷却し、3N HCl(10mL)で処理し、3時間撹拌し、EAで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をPE−EA(10:1〜5:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、3,3,5−トリメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(27mg、収率26%)を無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.61(d、J=7.6Hz、1H)、7.20(d、J=7.2Hz、1H)、7.09(s、1H)、2.44(s、3H)、1.56(s、6H)ppm。
室温の3,3,5−トリメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(27mg、0.153mmol)のCCl4(2mL)溶液に対して、ベンゾイルペルオキシド(3.7mg、0.0153mmol)を添加し、続いてNBS(60mg、0.337mmol)を添加した。反応混合物を還流下で12時間加熱し、室温に冷却し、Na2CO3で処理した。水層を3N HClによりpH3に酸性化し、EAで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取TLCによって精製して、1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−カルボアルデヒド(12mg、収率41%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ10.12(s、1H)、7.88(s、2H)、7.80(s、1H)、1.62(s、6H)ppm。
室温の、1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−カルボアルデヒド(10mg、0.053mmol)及びNH2OH・HCl(4.4mg、0.063mmol)のTHF(4mL)及びH2O(1mL)溶液に対して、NaOAc(6mg、0.074mmol)を添加した。反応混合物を3時間撹拌し、H2Oによって希釈した。この混合物をEAによって抽出し、有機層を分離した。有機溶液を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取TLCにより精製して、1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−カルボアルデヒドオキシム(8mg、収率74%)を無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.23(s、1H)、7.76(d、J=7.6Hz、1H)、7.55(m、2H)、2.81(s、1H)、1.61(s、6H)ppm。
室温の1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−カルボアルデヒドオキシム(8mg、0.039mmol)のDMF(1.0mL)溶液に対して、NCS(6.2mg、0.047mmol)を添加した。反応混合物を2時間撹拌し、40℃に加温し、3時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、氷水(10mL)に注ぎ、EA(20mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、N,1−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−カルビミドイルクロリド(8mg、収率86%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ12.50(s、1H)、7.90(s、1H)、7.70〜7.79(m、2H)、1.61(s、6H)ppm。
THF(20mL)及びH2O(10mL)中、3,5−ジクロロフェニルボロン酸(5g、26.2mmol)、2−ブロモ−3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン(5g、28.6mmol)、K2CO3(7.24g、52.4mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(368mg)の混合物を、封管中、70℃で4時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、エーテル(50mL)及びH2O(50mL)間で分配させた。水層をエーテル(50mL)で抽出し、混合有機層をNa2SO4上で脱水した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、ヘキサンを溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、1,3−ジクロロ−5−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(5.77g、収率85%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.42(t、J=2.0Hz、2H)、7.34(d、J=2.0Hz、1H)、6.05(s、1H)、5.82(s、1H)ppm。
室温のN,1−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−カルビミドイルクロリド(8mg、0.033mmol)及び1,3−ジクロロ−5−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(8.9mg、0.0367mmol)のDMF(1mL)溶液に対して、TEA(5.1μL、0.0367mmol)を添加した。反応混合物を12時間撹拌し、氷水に注ぎ、EA(10mL)により抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取TLCにより精製して、標記化合物5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチル−ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(9.5mg、収率64%)を明黄色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.26(s、1H)、7.66〜7.85(m、6H)、4.32〜4.96(m、2H)、1.51(s、6H)ppm、MS:m/z=444(M+1、ESI+)。
THF(12mL)及びH2O(6mL)中、3,5−ジブロモフェニルボロン酸(2.58g、9.2mmol)、2−ブロモ−3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン(2.42g、13.8mmol)、K2CO3(2.54g、18.4mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(129mg、0.18mmol)の混合物を、封管中、80℃で4時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、EA(50mL)及びH2O(50mL)の間で分配させた。水層をEA(50mL)で抽出し、混合有機層をNa2SO4上で脱水した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗所望の生成物(2.3g、収率76%)を無色の油状物として得た。
室温の(Z)−N,1−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−カルビミドイルクロリド(850mg、3.55mmol)及び1,3−ジブロモ−5−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(1.75g、5.32mmol)のDMF(10mL)溶液に対して、TEA(0.5mL、3.55mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、氷水に注ぎ、EA(20mL)により抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の標記化合物5−(5−(3,5−ジブロモフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(600mg、収率32%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.22(s、1H)、8.06(d、J=2.0Hz、1H)、7.79(m、4H)、7.73(dd、J=8.0Hz、0.8Hz、1H)、4.45(d、J=18.8Hz、1H)、4.33(d、J=18Hz、1H)、1.50(d、J=2.8Hz、6H)ppm、HPLC純度:220nmで100%及び254nmで100%、MS:m/z=534.0(M+1、ESI+)。
THF(16mL)及びH2O(8mL)中、3,4,5−トリクロロフェニルボロン酸(3.376g、15mmol)、2−ブロモ−3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン(4.02g、23mmol)、K2CO3(4.15g、30mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(4.15g、30mmol)の混合物を、封管中、80℃で4時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、EA(50mL)及びH2O(50mL)の間で分配させた。水層をEA(50mL)で抽出し、混合有機層を無水Na2SO4上で脱水した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗所望の生成物(3.7g、収率90%)を淡黄色固体として得た。
室温の、THF(6mL)及びH2O(1.5mL)中、1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−カルボアルデヒド(560mg、2.95mmol)及びNH2OH・HCl(246mg、3.54mmol)の混合物に対して、NaOAc(339mg、4.13mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、H2Oによって希釈し、EA(10mL×2)によって抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物(620mg、収率100%)を白色固体として得た。
室温の1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−カルボアルデヒドオキシム(1.38mg、6.73mmol)のDMF(15mL)溶液に対して、NCS(1.07g、8.03mmol)を添加した。反応混合物を45℃に加温し、3時間撹拌し、室温に冷却した。この混合物を氷水(20mL)に注ぎ、EA(20mL×2)で抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物(1.7g、収率100%)を白色固体として得た。
室温のN,1−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−カルビミドイルクロリド(850mg、3.55mmol)及び1,2,3−トリクロロ−5−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(1.47g、5.32mmol)のDMF(10mL)溶液に対して、TEA(0.5mL、3.55mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、氷水に注ぎ、EA(20mL)により抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の標記化合物3,3−ジメチル−5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(510mg、収率30%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.25(s、1H)、7.86(s、2H)、7.78(s、2H)、7.72(d、J=7.2Hz、1H)、4.46(d、J=19.2Hz、1H)、4.35(d、J=18.4Hz、1H)、1.49(s、6H)ppm、HPLC純度:220nmで95.3%及び254nmで96.8%、MS:m/z=478.4(M+1、ESI+)。
1,3−ジクロロ−2−フルオロベンゼン(2.0g、12.12mmol)のヘプタン(40mL)溶液に対して、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル[2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン](2.0g、7.88mmol)、2,6−ビス(1−メチルエチル)−N−(2−ピリジニルメチレン)ベンゼンアミン(0.080g、0.30mmol)、及びビス(1,5−シクロオクタジエン)ジイリジウムジクロリド(0.132g、0.20mmol)を添加した。反応混合物は、初めの1分間で黄色から濃緑色、更に赤レンガ色へと変色した。反応混合物を18時間還流した。次に、この混合物をEA及び水の間で分配させ、水抽出液をEAで2回洗浄した。有機抽出液を混合し、Na2SO4上で脱水して、減圧下で濃縮した。固体残渣を、PE−EA(10:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、2−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(2.56g、収率72.5%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.646(d、J=6.5Hz、2H)、1.266(s、12H)ppm。
THF(30mL)中、2−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(2.56g、8.83mmol)、2−ブロモ−3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン(1.85g、10.6mmol)、Cs2CO3(2M、11.5mL、17.7mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(200mg)の混合物を、封管中、70℃で4時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、エーテル及びH2Oの間で分配させた。水層をEAで抽出し、混合有機層をNa2SO4上で脱水した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、ヘキサンを溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、1,3−ジクロロ−2−フルオロ−5−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(1.3g、収率56%)を無色の油状物として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.412(d、J=6.5Hz、2H)、6.057(s、1H)、5.806(s、1H)ppm。
室温の、粗製化合物N,1−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−カルビミドイルクロリド(383mg、1.60mmol)及び1,3−ジクロロ−2−フルオロ−5−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(455mg、1.76mmol)のDMF(12mL)溶液に対して、TEA(445μL、3.20mmol)を添加した。反応混合物を12時間撹拌し、氷水に注ぎ、EAにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、PE−EA(3:2)を溶離液とする分取TLCにより精製し、次にコンビフラッシュにより精製して、標記化合物5−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(180mg、アルデヒドからの3ステップにわたる収率24%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ9.236(s、1H)、7.803(d、J=6.5Hz、2H)、7.757〜7.770(m、2H)、7.693〜7.710(m、1H)、4.414(d、J=18.0Hz、1H)、4.316(d、J=18.0Hz、1H)、1.481(s、6H)ppm、HPLC純度:220nmで99.13%及び254nmで99.15%、MS:m/z=461.9(M+1、ESI+)。
THF(20mL)中にLDA(5mL、8.6mmol)を加えた混合物に対して、化合物1,3−ジクロロ−5−ヨードベンゼン(2.35g、8.6mmol)を−78℃において添加した。次にこの混合物を、予め−78℃で冷却した(CH3)2SO4(12mL、10.3mmol)のTHF(10mL)溶液に添加した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣をEAで希釈し、1N HCl、1N NaOH、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、減圧下で濃縮して、所望の生成物(2.3g、収率93%)を得た。
DMF(5mL)中、1,3−ジクロロ−5−ヨード−2−メチルベンゼン(287mg、1.0mmol)、KOAc(294mg、3.0mmol)、Pin2B2(280mg、1.1mmol)及びPd(dppf)Cl2(73mg、0.1mmol)の混合物を80℃で1時間撹拌した。これをEA及びH2Oの間で分配させた。有機層をH2O、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(179mg、収率62%)を得た。
THF/H2O(2/1mL)中、2−(3,5−ジクロロ−4−メチルフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(160mg、0.56mmol)、K2CO3(232mg、1.68mmol)、化合物2−ブロモ−3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン(146mg、0.84mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(39mg、0.1mmol)の混合物を、封管中、80℃で3時間撹拌した。これをEA及びH2Oの間で分配させた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(78mg、収率55%)を得た。
DMF(2mL)中、(E)−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−カルボアルデヒドオキシム(62mg、0.3mmol)及びNCS(48mg、0.36mmol)の混合物を、室温において一晩撹拌した。この混合物に対して、1,3−ジクロロ−2−メチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(75mg、0.3mmol)及びEt3N(0.1mL)を添加し、この混合物を室温で4時間撹拌した。これをEA及びH2Oの間で分配させた。有機層をH2O、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、減圧下で濃縮した。残渣を精製して、所望の生成物(30mg、収率21.8%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.20(s、1H)、7.77〜7.70(m、3H)、7.63(s、2H)、4.42(d、J=18.4Hz、1H)、4.30(d、J=18.4Hz、1H)、2.45(s、3H)、1.48(d、J=2.4Hz、6H)ppm、HPLC純度:220nmで98.6%及び254nmで98.9%、MS:m/z=458.5(M+1、ESI+)。
1,3−ジクロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.65g、3.02mmol)のヘプタン(10mL)溶液に対して、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル[2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン](0.50g、1.97mmol)、2,6−ビス(1−メチルエチル)−N−(2−ピリジニルメチレン)ベンゼンアミン(0.020g、0.075mmol)、及びビス(1,5−シクロオクタジエン)ジイリジウムジクロリド(0.033g、0.049mmol)を添加した。反応混合物は、初めの1分間で黄色から濃緑色、更に赤レンガ色へと変色した。反応混合物を18時間還流した。次に、この混合物をEA及び水の間で分配し、水抽出液をEAで2回洗浄した。有機抽出液を混合し、Na2SO4上で脱水して、減圧下で濃縮した。固体残渣を、PE−EA(8:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、2−(3,5−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.89g、収率86%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.721(s、2H)、1.278(s、12H)ppm。
THF(10mL)中、2−(3,5−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.62g、1.8mmol)、2−ブロモ−3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン(0.38g、2.16mmol)、Cs2CO3(2M、1.8mL、3.6mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(38mg)の混合物を、封管中、70℃で4時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、エーテル及びH2Oの間で分配させた。水層をEAで抽出し、混合有機層をNa2SO4上で脱水した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、ヘキサンを溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、1,3−ジクロロ−2−(トリフルオロメチル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(0.295g、収率53%)を無色の油状物として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.433(s、2H)、6.073(s、1H)、5.846(s、1H)ppm。
室温の、粗製N,1−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−カルビミドイルクロリド(93mg、0.39mmol)及び1,3−ジクロロ−2−(トリフルオロメチル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(133mg、0.43mmol)のDMF(5mL)溶液に対して、TEA(60μL、0.43mmol)を添加した。反応混合物を12時間撹拌し、氷水に注ぎ、EAにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、PE−EA(3:2)を溶離液とする分取TLCにより精製し、次にコンビフラッシュにより精製して、標記化合物5−(5−(3,5−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−イソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチル−ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(50mg、3ステップにわたる収率25%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ9.220(s、1H)、7.837(s、2H)、7.716〜7.731(m、2H)、7.650〜7.666(m、1H)、4.423(d、J=18.0Hz、1H)、4.311(d、J=18.0Hz、1H)、1.432(s、6H)ppm、HPLC純度:220nmで99.3%及び254nmで99.4%。
化合物2,6−ジクロロベンズアルデヒド(3.94g、22.5mmol)をテフロン(登録商標)被覆されたフラスコに仕込み、DCM(200mL)に溶解した。BAST(9.96g、45mmol)をゆっくりと添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を、氷浴での冷却下、激しく撹拌したNaHCO3飽和水溶液(400mL)にゆっくりと添加した。1時間後、相を分離し、水層を3回DCMで抽出した。混合有機層を二回水洗し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、乾固するまで留去した。残渣をPE−EA(15:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、1,3−ジクロロ−2−(ジフルオロメチル)ベンゼン(3.56g、収率80%)を無色の油状物として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.044(t、J=53.5Hz、1H)、7.207(m、3H)ppm。
1,3−ジクロロ−2−(ジフルオロメチル)ベンゼン(1.08g、5.48mmol)のヘプタン(18mL)溶液に対して、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル[2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン](0.91g、3.56mmol)、2,6−ビス(1−メチルエチル)−N−(2−ピリジニルメチレン)ベンゼンアミン(0.036g、0.135mmol)、及びビス(1,5−シクロオクタジエン)ジイリジウムジクロリド(0.06g、0.089mmol)を添加した。反応混合物は、初めの1分間で黄色から濃緑色、更に赤レンガ色へと変色した。反応混合物を18時間還流した。次に、この混合物をEA及び水の間で分配させ、水抽出液をEAで2回洗浄した。有機抽出液を混合し、Na2SO4上で脱水して、減圧下で濃縮した。固体残渣を、PE−EA(8:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、2−(3,5−ジクロロ−4−(ジフルオロメチル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.30g、収率73%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.678(s、2H)、7.061(t、J=52.5Hz、1H)、1.275(s、12H)ppm。
THF(10mL)中、2−(3,5−ジクロロ−4−(ジフルオロメチル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサ−ボロラン(0.58g、1.8mmol)、2−ブロモ−3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン(0.45g、2.5mmol)、Cs2CO3(2M、1.8mL、3.6mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(38mg)の混合物を、封管中、70℃で4時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、エーテル及びH2Oの間で分配させた。水層をEAで抽出し、混合有機層をNa2SO4上で脱水した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、ヘキサンを溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、1,3−ジクロロ−2−(ジフルオロメチル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(0.33g、収率62%)を無色の油状物として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.381(s、2H)、7.045(t、J=53.0Hz、1H)、6.049(s、1H)、5.820(s、1H)ppm。
室温の、粗製N,1−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−カルビミドイルクロリド(156mg、0.65mmol)及び1,3−ジクロロ−2−(ジフルオロメチル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(210mg、0.72mmol)のDMF(8mL)溶液に対して、TEA(100μL、0.72mmol)を添加した。反応混合物を12時間撹拌し、氷水に注ぎ、EAにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、PE−EA(3:2)を溶離液とする分取TLCにより精製し、次にコンビフラッシュにより精製して、標記化合物5−(5−(3,5−ジクロロ−4−(ジフルオロメチル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−イソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチル−ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(90mg、3ステップにわたる収率28%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ9.268(s、1H)、7.796(s、2H)、7.757〜7.771(m、2H)、7.694〜7.710(m、1H)、7.389(t、J=52.0Hz、1H)、4.451(d、J=18.0Hz、1H)、4.344(d、J=18.0Hz、1H)、1.476(s、6H)、HPLC純度:220nmで99.28%及び254nmで100%、MS:m/z=494.0(M+1、ESI+)。
ディーンスターク・トラップを備える丸底フラスコ中で、ピコリンアルデヒド(1.2g、11.3mmol)のトルエン(200mL)溶液に2,6−ジイソプロピルアニリン(2.0g、11.3mmol)を加え、次に触媒量のp−トルエンスルホン酸(0.1g)を加えた。反応混合物を18時間還流して水を除去した。反応混合物を室温に冷却し、次に、水(100mL)で1回洗浄し、トルエンを減圧下で除去した。得られた残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(1.2g、収率40%)を淡緑色固体として得た。
1,3−ジクロロ−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(1.37g、11.81mmol)のn−ヘプタン(20mL)溶液に対して、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.0g、7.88mmol)、2,6−ジイソプロピル−N−(ピリジン−2−イルメチレン)アニリン(40mg、0.15mmol)、及びビス(1,5−シクロオクタジエン)ジイリジウムジクロリド(C16H24Cl2Ir2、61mg、0.10mmol)を添加した。反応混合物を3時間還流した。次に、反応混合物をEA及び水の間で分配させ、水層をEAで2回抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(1.2g、収率28.5%)を白色固体として得た。
THF(10mL)及びH2O(6mL)中、2−(3,5−ジクロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.2g、3.36mmol)、2−ブロモ−3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン(647mg、3.70mmol)、K2CO3(927mg、6.72mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(47.2mg、0.067mmol)の混合物を、封管中、80℃で4時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、EA(50mL)及びH2O(50mL)の間で分配させた。水層をEA(50mL)で抽出し、混合有機層をNa2SO4上で脱水した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗所望の生成物(780mg、収率72%)を無色の油状物として得た。
室温の、(Z)−N,1−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−カルビミドイルクロリド(378mg、1.58mmol)及び1,3−ジクロロ−2−(トリフルオロメトキシ)−5−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(567mg、1.74mmol)のDMF(10mL)溶液に対して、TEA(176mg、1.74mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、氷水に注ぎ、EA(20mL)により抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、最終的な所望の標記化合物5−(5−(3,5−ジクロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(310mg、収率37%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.22(s、1H)、7.91(s、2H)、7.76(d、J=7.6Hz、2H)、7.70(d、J=8.4Hz、1H)、4.46(d、J=18.4Hz、1H)、4.37(d、J=18.0Hz、1H)、1.48(s、6H)ppm、HPLC純度:220nmで97.1%及び254nmで99.0%、MS:m/z=528.4(M+1、ESI+)。
THF(4mL)及びH2O(2mL)中、3,5−ジクロロフェニルボロン酸(793mg、4.15mmol)、2−ブロモ−3,3,4,4,4−ペンタフルオロブタ−1−エン(1.0g、4.57mmol)、K2CO3(1.14g、8.3mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(58mg、0.08mmol)の混合物を、封管中、80℃で4時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、EA(50mL)及びH2O(50mL)間で分配させた。水層をEA(50mL)で抽出し、混合有機層をNa2SO4上で脱水した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗所望の生成物(800mg、収率66%)を無色の油状物として得た。
室温の、N,1−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−カルビミドイルクロリド(378mg、1.58mmol)及び1,3−ジクロロ−5−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブタ−1−エン−2−イル)ベンゼン(506mg、1.74mmol)のDMF(5mL)溶液に対して、TEA(176mg、1.74mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、氷水に注ぎ、EA(20mL)により抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、最終的な所望の標記化合物5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(ペンタフルオロエチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(180mg、収率23%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.22(s、1H)、7.82(s、2H)、7.77〜7.70(m、3H)、7.60(s、1H)、4.55(d、J=18.4Hz、1H)、4.32(d、J=17.2Hz、1H)、1.48(s、6H)ppm、HPLC純度:220nmで97.7%及び254nmで99.5%、MS:m/z=496.3(M+1、ESI+)。
THF(6mL)及びH2O(3mL)中、3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(2.2g、8.5mmol)、2−ブロモ−3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン(1.79g、10.2mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(179mg、0.26mmol)、K2CO3(2.35g、17mmol)、及びCu2O(37mg、0.26mmol)の混合物を、窒素下で封じられた管中、80℃で4時間加熱し、室温に冷却し、EA及びH2O間で分配させ、EA(3×20mL)で抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、PEを溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、1,3−ビス(トリフルオロメチル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(1.5g、収率55%)を油状物として得た。
DMF(3mL)中、1,3−ビス(トリフルオロメチル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(400mg、1.67mmol)、N,1−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−カルビミドイルクロリド(770mg、2.51mmol)の混合物に対して、TEA(169mg、1.67mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、水でクエンチし、EA(3×20mL)により抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製して、5−(4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(200mg、収率26%)を固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.22(s、1H)、8.35(s、1H)、8.21(s、1H)、7.77(s、1H)、7.75(s、1H)、7.72(s、1H)、4.58〜4.42(q、J=18Hz、2H)、1.48(s、6H)ppm、MS:m/z=512.5(M+1、ESI+)。
2,6−ジクロロ−4−ニトロアニリン(20.0g、97.7mmol)をHCl(6N)中、0℃でNaNO2と反応させた。次に、この混合物をKI水溶液に添加した。粗生成物を、PEを溶離液とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物(12.0g、収率33%)を淡黄色固体として得た。
DMSO(30mL)中、Cs2CO3(17.22g、52.84mmol)、CuBr(361mg、2.52mmol)及び2−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(856mg、5.03mmol)の混合物を、N2下、室温で0.5時間撹拌した。次にここへ、1,3−ジクロロ−2−ヨード−5−ニトロベンゼン(8.0g、25.16mmol)及び2,2,2−トリフルオロエタノール(3.02g、30.19mmol)のDMSO(20mL)溶液を添加した。反応混合物を80℃で18時間撹拌し、室温に冷却し、次にこれを直接セライトに通した。これを250mLのEAで濯いた後、混合したろ液を飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で脱水して、減圧下で濃縮した。残渣をPE:EA(100:1)を溶離液とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、1,3−ジクロロ−5−ニトロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゼン(1.93g、収率12.6%)を淡黄色固体として得た。
室温の、1,3−ジクロロ−5−ニトロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゼン(1.90g、6.55mmol)のMeOH(20mL)及び12N HCl(20mL)溶液に対して、SnCl2(3.72g、19.66mmol)をゆっくりと添加し、次に反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に対して、pH=10となるまで3N NaOHをゆっくりと添加し、次にEAにより抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で脱水して、減圧下で濃縮した。残渣を、PE:EA(6:1)を溶離液とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、3,5−ジクロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)アニリン(1.60g、収率94%)を淡黄色の油状物として得た。
3,5−ジクロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)アニリン(1.60g、6.15mmol)のTHF(20mL)溶液に対して、亜硝酸イソペンチル(2.94g、17.22mmol)を滴下により添加した。得られた溶液を6時間還流し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を、PEを溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、1,3−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゼンを無色の油状物として得た。
1,3−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゼン(1.34g、2.35mmol)のn−ヘプタン(30mL)溶液に対して、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(925mg、3.65mmol)、2,6−ジイソプロピル−N−(ピリジン−2−イルメチレン)アニリン(36.5mg、0.137mmol)、及びビス(1,5−シクロオクタジエン)−ジイリジウムジクロリド(C16H24Cl2Ir2、61.3mg、0.091mmol)を添加した。反応混合物を3時間還流した。次に、反応混合物をEA及び水の間で分配させ、水層をEAで2回抽出した。混合した有機抽出層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、PE:EA(100:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、2−(3,5−ジクロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(530mg、収率39.2%)を白色固体として得た。
THF(3mL)及びH2O(3mL)中、2−(3,5−ジクロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(530mg、1.43mmol)、2−ブロモ−3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン(275mg、1.57mmol)、K2CO3(395mg、2.86mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(20mg、0.029mmol)の混合物を、封管中、80℃で3時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、EA(50mL)及びH2O(50mL)の間で分配させた。水層をEA(50mL)で抽出し、混合有機層をNa2SO4上で脱水した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、PEを溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、1,3−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(360mg、収率74%)を無色の油状物として得た。
室温の、(Z)−N,1−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−カルビミドイルクロリド(253mg、1.06mmol)及び1,3−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(360mg、1.06mmol)のDMF(10mL)溶液に対して、TEA(107mg、1.06mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、氷水に注ぎ、EA(20mL)により抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、PE:EA(6:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、最終的な標記化合物(105mg、収率18.3%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.20(s、1H)、7.76〜7.69(m、5H)、4.80(q、J=8.8Hz、2H)、4.37(q、J=18.4Hz、2H)、1.48(s、6H)ppm、HPLC純度:220nmで96.2%及び254nmで98.3%、MS:m/z=542.2(M+1、ESI+)。
室温の、THF(50mL)及びH2O(5mL)中、5−ブロモ−1,2,3−トリクロロベンゼン(3.64g、14mmol)、4,4,5,5,−テトラメチル−2−(プロパ−1−エン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(2.5g、15mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(983mg、1.4mmol)の混合物に対して、K2CO3(5.8mg、42mmol)を添加した。この混合物を一晩還流し、次に減圧下で濃縮した。残渣をPE:EA(5:1〜2:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の中間体(2.5g、収率81%)を黄色の油状物として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.44(s、2H)、5.39(s、1H)、5.19〜5.18(t、1H)、2.10(s、3H)ppm。
室温の(E)−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−カルボアルデヒドオキシム(500mg、2.44mmol)のDMF(10mL)溶液に対して、NCS(392mg、2.93mmol)を添加した。反応混合物を45℃に加温し、2.5時間撹拌し、室温に冷却した。1,2,3−トリクロロ−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(277mg、1.26mmol)及びTEA(140.4mg、1.39mmol)のDMF(15mL)溶液に対して、上記混合物を0℃で滴下により添加した。この混合物をこの温度で1時間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。この混合物をHCl(3N)でpH2に酸性化し、次に水に注ぎ、続いてEA(100mL×2)により抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、PE:EA(2:1)を溶離液とする分取TLCによって精製し、最終的な標記化合物(200mg、収率37.5%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ9.14(s、1H)、7.73〜7.62(m、5H)、3.79〜3.63(q、2H)、1.75(s、3H)、1.46(s、6H)。MS:m/z=424[M+H]+。
標記化合物は、キラルカラムクロマトグラフィーを用いた3,3−ジメチル−5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オールのラセミ混合物の分割によって得た。ラセミ混合物を移動相の溶媒に溶解し、超臨界流体(SFC)キラルクロマトグラフィーによって分割した。用いたクロマトグラフィーの条件は、カラムはCHIRALCEL OJ−H(カラムの大きさ:内径0.46cm×長さ15cm)、移動相はCO2/MeOH=70/30(w/w)、流速は2.0mL/分、検出器波長はUV 220nm、温度は35℃であった。
標記化合物は、キラルカラムクロマトグラフィーを用いた3,3−ジメチル−5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オールのラセミ混合物の分割によって得た。ラセミ混合物を移動相の溶媒に溶解し、超臨界流体(SFC)キラルクロマトグラフィーによって分割した。用いたクロマトグラフィーの条件は、カラムはCHIRALCEL OJ−H(カラムの大きさ:内径0.46cm×長さ15cm)、移動相はCO2/MeOH=70/30(w/w)、流速は2.0mL/分、検出器波長はUV 220nm、温度は35℃であった。
THF(2mL)及びH2O(1mL)中、(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ボロン酸(300mg、1.72mmol)、2−ブロモ−3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン(331mg、1.89mmol)、K2CO3(474mg、3.44mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(25mg、0.035mmol)の混合物を、封管中、80℃で3時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、EA(20mL)及びH2O(20mL)間で分配させた。水層をEA(20mL)で抽出し、混合有機層をNa2SO4上で脱水した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、PEを溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、2−クロロ−1−フルオロ−4−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(240mg、収率62.3%)を無色の油状物として得た。
室温の、(Z)−N,1−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−カルビミドイルクロリド(239mg、1.0mmol)及び2−クロロ−1−フルオロ−4−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(240mg、1.07mmol)のDMF(5mL)溶液に対して、TEA(108mg、1.07mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、氷水に注ぎ、EA(20mL)により抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、PE:EA(6:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、最終的な標記化合物5−(5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(140mg、収率30.6%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.21(s、1H)、7.80〜7.70(m、4H)、7.64〜7.60(m、2H)、4.43(d、J=18.4Hz、1H)、4.27(d、J=18.4Hz、1H)、1.48(s、6H)ppm、HPLC純度:220nmで96.0%及び254nmで96.4%、MS:m/z=428.1(M+、ESI+)。
1,2,3−トリクロロ−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(660mg、3mmol)及び1−(クロロメチル)−4−フルオロ−1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン−1,4−ジイムビス(テトラフルオロボレート)(1.115g、3.15mmol)のDMF(25mL)の混合物に対して。この混合物を75℃で3時間撹拌した。混合物をH2Oで洗浄し、EA(30mL×2)で抽出した。この混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、PE:EA(7:1〜5:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(260mg、収率36%)を得た。
室温の(E)−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−カルボアルデヒドオキシム(225.5mg、1.1mmol)のDMF(10mL)溶液に対して、NCS(177mg、1.32mmol)を添加した。反応混合物を45℃に加温し、2.5時間撹拌し、室温に冷却した。1,2,3−トリクロロ−5−(3−フルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(260mg、1.1mmol)及びTEA(122.2mg、1.21mmol)のDMF(20mL)溶液に対して、上記混合物を0℃で滴下により添加した。この混合物をこの温度で1時間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。この混合物をHCl(3N)でpH2に酸性化し、次に水に注ぎ、続いてEA(100mL×2)で抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、PE:EA(2:1)を溶離液とする分取TLCによって精製し、最終的な標記化合物(200mg、収率41%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ9.14(s、1H)、7.77(s、2H)、7.69〜7.68(m、3H)、4.91(s、1H)、4.75(s、1H)、3.80(s、2H)、1.45(s、6H)。MS:m/z=443[M+H]+。
1,3−ジクロロ−2−ブロモベンゼン(6.6g、29.5mmol)のヘプタン(10mL)溶液に対して、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル[2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン](4.88g、19.2mmol)、2,6−ビス(1−メチルエチル)−N−(2−ピリジニルメチレン)ベンゼンアミン(0.195g、0.73mmol)、及びビス(1,5−シクロオクタジエン)ジイリジウム(I)ジクロリド(0.32g、0.48mmol)を添加した。反応混合物の色は、始めの1分間で黄色から濃緑色、更に赤レンガ色へと変化した。反応混合物を18時間還流した。次に、この混合物をEA及び水の間で分配させ、水抽出液をEAで2回洗浄した。有機抽出液を混合し、Na2SO4上で脱水して、減圧下で濃縮した。残渣を、PE:EA(8:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、2−(3,5−ジクロロ−4−(ブロモ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(7g、収率68%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.75(s、2H)、1.34(s、12H)ppm。
THF(30mL)中、2−(3,5−ジクロロ−4−(ブロモ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1g、2.86mmol)、2−ブロモ−3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン(0.60g、3.43mmol)、Cs2CO3(2M、2.86mL、5.72mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(60mg)の混合物を、封管中、70℃で4時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、エーテル及びH2Oの間で分配させた。水層をEAで抽出し、混合有機層をNa2SO4上で脱水した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、ヘキサンを溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、1,3−ジクロロ−2−(トリフルオロメチル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(0.6g、収率66.7%)を無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.72(s、2H)、6.38(s、1H)、6.28(s、1H)ppm。
室温の、N,1−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−カルビミドイルクロリド(0.25g、1.04mmol)及び1,3−ジクロロ−2−(トリフルオロメチル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(400mg、1.26mmol)のDMF(10mL)溶液に対して、TEA(0.43mL、3.12mmol)を添加した。反応混合物を12時間撹拌し、氷水に注ぎ、EAにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、PE:EA(3:2)を溶離液とする分取TLCにより精製して、次に分取TLCにより精製して、標記化合物(126mg、収率19.2%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.29(s、1H)、7.80〜7.69(m、5H)、4.45(d、J=18.4Hz、1H)、4.35(d、J=18.4Hz、1H)、1.48(s、3H)、1.47(s、3H)ppm、HPLC純度:214nmで95.4%及び254nmで98.7%、MS:m/z=582(M−1、ESI−)。
2,6−ジクロロフェノール(20g、123.4mmol)のアセトニトリル(200mL)溶液を撹拌しながら0℃に冷却し、臭素(23.7g)のアセトニトリル(50mL)溶液を滴下により添加した。赤色の溶液を0℃で2時間撹拌し、亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液を、赤色が消失するまで添加した。相を分離し、水相を酢酸エチルで3回抽出した。混合した有機相を濃縮することにより黄色の油状物を得て、これをシリカゲルカラム上(ヘプタン/酢酸エチル、10:1)で精製して、17.8gの4−ブロモ−2,6−ジクロロフェノールを白色固体として得た。収率60%、1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.42(s、2H)、5.9(br s、1H)ppm。
DMF(100mL)中、4−ブロモ−2,6−ジクロロフェノール(10g、41.67mmol)、K2CO3(11.5g、83.3mmol)及びCH3I(8.88g、62.5mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。TLC(EtOAc/石油エーテル=1:2)が、4−ブロモ−2,6−ジクロロフェノールが完全に消費されたことを示した。反応混合物を水(300mL)に注ぎ込んだ。水相をEtOAc(2×100mL)で抽出した。混合有機相を無水Na2SO4上で脱水し、減圧下で濃縮して、粗5−ブロモ−1,3−ジクロロ−2−メトキシベンゼンを得た。これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/石油エーテル=1:5)によって精製し、エーテル生成物(9g、収率84.9%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.45(s、H)、3.91(s、3H)ppm。
1,4−ジオキサン(20mL)中、5−ブロモ−1,3−ジクロロ−2−メトキシベンゼン(1g、3.94mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.46g、5.83mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.135g、0.19mmol)、KOAc(1.13g、11.6mmol)の混合物をN2により5分間脱気した。反応混合物を、70℃で16時間撹拌した。TLC(EtOAc/石油エーテル=1:5)が、ブロモ出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を水(40mL)に注ぎ、EtOAc(3×70mL)により抽出した。混合有機相を無水Na2SO4上で脱水し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/石油エーテル=1:10)によって精製し、精製ホウ素化合物(0.5g、収率42.4%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.71(s、2H)、3.91(s、3H)、1.33(s、12H)ppm。
THF(30mL)中、2−(3,5−ジクロロ−4−(メトキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.4g、1.33mmol)、2−ブロモ−3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン(0.28g、1.59mmol)、Cs2CO3(2M、1.33mL、2.66mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(28mg)の混合物を、封管中、70℃で4時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、エーテル及びH2Oの間で分配させた。水層をEAで抽出し、混合有機層をNa2SO4上で脱水した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、ヘキサンを溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、1,3−ジクロロ−2−(トリフルオロメチル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(0.2g、収率56%)を無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.39(s、2H)、6.00(s、1H)、5.78(s、1H)、3.93(s、3H)ppm。
室温の、粗化合物N,1−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサ−ボロール−5−カルビミドイルクロリド(0.29g、1.23mmol)及び1,3−ジクロロ−2−メトキシ−5−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(0.4g、1.48mmol)のDMF(10mL)溶液に対して、TEA(0.51mL、3.67mmol)を添加した。反応混合物を12時間撹拌し、氷水に注ぎ、EAにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、PE:EA(3:2)を溶離液とする分取TLCにより精製し、次に分取TLCにより精製して、標記化合物(110mg、収率15.6%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.27(s、1H)、7.82〜7.75(m、5H)、4.46(d、J=18.4Hz、1H)、4.36(d、J=18.4Hz、1H)、3.93(s、3H)、1.53(s、6H)ppm、MS:m/z=472(M−1、ESI−)。
THF(2mL)及びH2O(1mL)中、(3,4−ジクロロフェニル)ボロン酸(500mg、2.62mmol)、2−ブロモ−3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン(501mg、2.88mmol)、K2CO3(723mg、5.24mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(36mg、0.052mmol)の混合物を、封管中、80℃で3時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、EA(20mL)及びH2O(20mL)間で分配させた。水層をEA(20mL)により抽出し、混合有機層をNa2SO4上で脱水した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、PEを溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、1,2−ジクロロ−4−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)−ベンゼン(400mg、収率63.3%)を無色の油状物として得た。
室温の、(Z)−N,1−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−カルビミドイルクロリド(397mg、1.66mmol)及び1,2−ジクロロ−4−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(400mg、1.66mmol)のDMF(5mL)溶液に対して、TEA(168mg、1.66mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、氷水に注ぎ、EA(20mL)により抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、PE:EA(6:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、最終的な標記化合物5−(5−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチル−ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(180mg、収率24.4%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.20(s、1H)、7.83〜7.60(m、5H)、4.45(d、J=18.8Hz、1H)、4.26(d、J=18.4Hz、1H)、1.48(s、6H)ppm、HPLC純度:220nmで96.8%及び254nmで97.5%、MS:m/z=444.3(M+1、ESI+)。
トルエン(150mL)中、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(2.08g、10mmol)及びエタン−1,2−ジオール(3.72g、60mmol)の混合物を、ディーンスターク・トラップを用いて2時間還流し、次に室温に冷却した。乾固するまで溶媒を濃縮し、粗生成物(2.7g、100%)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ8.08〜8.05(d、1H)、8.01〜7.96(t、1H)、7.24〜7.17(t、1H)、4.40(s、4H)ppm。
THF(30mL)及びH2O(15mL)中、2−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロラン(2.34g、10mmol)、2−ブロモ−3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン(2.10g、12mmol)、Pd(Ph3P)2Cl2(0.281g、0.4mmol)及びK2CO3(2.76g、20mmol)の混合物を70℃で一晩加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、酢酸エチルにより抽出し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、乾固するまで濃縮して粗生成物を得た。これを更にPEを溶離液とするカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(0.6g、収率23.3%)を明黄色の油状物として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.69〜7.62(m、2H)、7.27〜7.21(t、1H)、6.05(d、1H)、5.80(d、1H)ppm。
(Z)−N,1−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−カルビミドイルクロリド(522mg、2.18mmol)のDMF(5mL)溶液に対して、1−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)−4−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(563mg、2.18mmol)及びTEA(440mg、4.36mmol)を−10℃よりも低い温度で連続的に添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、1N HCl溶液中に注ぎ、EA(30mL×3)により抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、PE:EA(1:1、1%HOAc)を溶離液とする分取TLCにより精製し、分取HPLCにより精製して、最終的な標記化合物(200mg、収率20.0%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ9.20(s、1H)、8.03〜8.00(m、1H)、7.91〜7.89(d、J=12Hz、1H)、7.77〜7.68(m、4H)、4.52〜4.46(d、J=18Hz、1H)、4.36〜4.30(d、J=18Hz、1H)、1.48(s、6H)。LC−MS:462[M+H]+。
1−クロロ−2,3−ジフルオロ−5−ニトロベンゼン(3g、15.6mmol)を酢酸(10mL)及びメタノール(250mL)に添加した。この混合物に、鉄粉(3g)を何回かに分けて添加し、60〜65℃で2時間撹拌し、室温に冷却し、ろ過した。ろ過物として褐色固体を得て、これを酢酸エチル(3×200mL)で抽出し、1N NaOH(3×100mL)及び飽和食塩水(2×100mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で脱水し、ろ過し、ろ過物として生成物を淡黄色固体(2.6g)として得た。収率100%、1H NMR(400MHz、CDCl3):δ6.41(m、2H)、3.65(br s、2H)ppm。
3−クロロ−4,5−ジフロオロアニリン(2.1g、12.96mmol)の臭化水素酸(H2O中40%、18.7mL)溶液に対して、亜硝酸ナトリウム(0.96g、13.6mol)の7.5mL H2O溶液を0℃で滴下により添加した。次に、この混合物を、臭化銅(I)(3.5g、23.7mmol)の臭化水素酸(H2O中40%、15mL)溶液に0℃で注ぎ込んだ。次に冷浴を外し、この混合物を60℃で一晩加熱した。冷却後、この混合物を2N NaOH溶液によりpH=9に塩基性化し、CH2Cl2で希釈した。分離後、混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、次に濃縮して粗生成物を得た。これを、溶離液としてPE/EtOAc(100:1〜20:1)を用いたカラムにより精製して、2gの生成物を得た。収率68.3%、1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.37〜7.35(m、1H)、7.30〜7.25(m、1H)ppm。
1,4−ジオキサン(20mL)中、5−ブロモ−1−クロロ−2,3−ジフルオロベンゼン(2g、8.85mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.30g、13.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.30g、0.43mmol)、KOAc(2.54g、26.1mmol)の混合物をN2により5分間脱気した。反応混合物を70℃で16時間撹拌した。TLC(EtOAc/石油エーテル=1:5)が、ブロモ化合物が完全に消費されたことを示した。反応混合物を水(40mL)に注ぎ、EtOAc(3×70mL)により抽出した。混合有機相を無水Na2SO4上で脱水し、減圧下で濃縮して残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/石油エーテル=1:10)によって精製し、生成物(1.3g、収率54.2%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.61〜7.55(m、1H)、7.51〜7.46(m、1H)、1.38(s、12H)ppm。
DMF(50mL)及び水(2mL)中、2−(3−クロロ−4,5−ジフルオロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.2g、4.38mmol)、2−ブロモ−3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン(920mg、5.26mmol、1.2当量)、Na2CO3(1.39g、13.14mmol、3当量)及びPd(dppf)Cl2(358mg、10%モル)の混合物を70〜80℃で2時間加熱した。この混合物を氷水浴で0℃に冷却し、その後、これを後処理することなく次のステップに用いた。反応混合物に対して、TEA(1.33g、1.83mL、13.14mmol、3当量)及びN,1−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−カルビミドイルクロリド(841mg、3.50mmol、0.8当量)を0℃において添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、氷水に注ぎ、EAにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム及び分取HPLCにより精製して、125mgの最終的な標記生成物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.22(s、1H)、7.76〜7.66(m、5H)、4.43(d、J=18.4Hz、1H)、4.31(d、J=18.4Hz、1H)、1.48(s、6H)ppm、MS:m/z=444/504(M−1、ESI−)。
1,4−ジオキサン(50mL)中、5−ブロモ−1,2−ジクロロ−3−フルオロベンゼン(2g、8.3mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.1g、12.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.33g、0.41mmol)、KOAc(2.4g、24.7mmol)の混合物をN2により5分間脱気した。反応混合物を、70℃で16時間撹拌した。TLC(EtOAc/石油エーテル=1:5)が、ブロモ出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を水(40mL)に注ぎ、EtOAc(3×70mL)により抽出した。混合有機相を無水Na2SO4上で脱水し、減圧下で濃縮して粗残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/石油エーテル=1:10)によって精製し、ホウ素中間体(2.0g、収率83.3%)を白色固体として得た。
THF(10mL)中、2−(3,4−ジクロロ−5−フルオロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.5g、1.73mmol)、2−ブロモ−3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン(0.38g、2.16mmol)、Cs2CO3(2M、1.8mL、3.6mmo)及びPd(PPh3)2Cl2(38mg)の混合物を、封管中、70℃で4時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、次に、室温のN,1−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−カルビミドイルクロリド(345mg、1.44mmol)のDMF(20mL)溶液及びTEA(0.6mL、4.32mmol)を添加した。反応混合物を12時間撹拌し、氷水に注ぎ、EAにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、PE−EA(10:1〜3:1)を溶離液とするカラムにより精製し、次に分取TLCにより精製して、80mgの標記化合物を白色固体として得た(収率10%)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.23(s、1H)、7.77〜7.69(m、5H)、4.44(d、J=18.8Hz、1H)、4.32(d、J=18.8Hz、1H)、1.47(s、6H)ppm、MS:m/z=462(M+1、ESI+)。
アセトニトリル(10mL)中、亜硝酸イソアミル(585mg、5mmol)及びCuCl(396mg、4mmol)の混合物に対して、2,6−ジブロモアニリン(502mg、2mmol)を65℃でゆっくりと添加した。反応混合物を65℃で2時間撹拌し、次にNH4BF4溶液(4.2g、40mmol)を滴下により添加した。反応混合物を0〜10℃で1時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、EA(30mL)で溶解し、水(20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、PEを溶離液とするカラムクロマトグラフィーにより精製して、1,3−ジブロモ−2−クロロベンゼン(270mg、収率49%)を固体として得た。
1,3−ジブロモ−2−クロロベンゼン(270mg、1mmol)のn−ヘプタン(15mL)溶液に対して、Pin2B2(170mg、0.67mmol)、シクロオクタ−1,5−ジエンイリジウム塩(11mg、0.017mmol)及び2,6−ジイソプロピル−N−(ピリジン−2−イルメチレン)アニリン(7mg、0.025mmol)を添加した。この混合物を、N2下で4時間還流し、室温に冷却し、水でクエンチし、EA(3×50mL)により抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、PE:EA=80:1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、2−(3,5−ジブロモ−4−クロロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(265mg、収率67%)を固体として得た。
THF(2mL)及び水(0.5mL)中、2−(3,5−ジブロモ−4−クロロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(260mg、0.66mmol)、2−ブロモ−3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン(172mg、0.98mmol)、Pd(dppf)Cl2(91mg、0.13mmol)、K2CO3(182mg、1.32mmol)の混合物を、封じたバイアル中でN2雰囲気下、80℃で12時間加熱し、室温に冷却し、水によりクエンチし、EA(3×10mL)で抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、PEを溶離液とするカラムクロマトグラフィーにより精製して、1,3−ジブロモ−2−クロロ−5−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(135mg、収率56%)を油状物として得た。
N,1−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−カルビミドイルクロリド(68mg、0.28mmol)のDMF溶液に対して、1,3−ジブロモ−2−クロロ−5−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(132mg、0.36mmol)及びTEA(31mg、0.36mmol)を室温において添加した。この混合物を25℃で12時間撹拌し、水によりクエンチし、EA(3×10mL)により抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、PE:EA(5:1)を溶離液とするカラムクロマトグラフィーにより精製し、最終的な標記化合物5−(5−(3,5−ジブロモ−4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチル−ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(38mg、収率22%)を固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.21(s、1H)、7.96(s、2H)、7.76〜7.69(m、3H)、4.45〜4.30(q、2H)、1.48(s、6H)ppm、MS:m/z=568(M+1、ESI+)。
標記化合物は、キラルカラムクロマトグラフィーを用いた5−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オールのラセミ混合物の分割によって得た。ラセミ混合物を移動相の溶媒に溶解し、超臨界流体(SFC)キラルクロマトグラフィーによって分割した。用いたクロマトグラフィーの条件は、カラムはCHIRALCEL OJ−H(カラムの大きさ:内径0.46cm×長さ15cm)、移動相はCO2/MeOH=70/30(w/w)、流速は2.0mL/分、検出器波長はUV 220nm、温度は35℃であった。
標記化合物は、キラルカラムクロマトグラフィーを用いた5−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オールのラセミ混合物の分割によって得た。ラセミ混合物を移動相の溶媒に溶解し、超臨界流体(SFC)キラルクロマトグラフィーによって分割した。用いたクロマトグラフィーの条件は、カラムはCHIRALCEL OJ−H(カラムの大きさ:内径0.46cm×長さ15cm)、移動相はCO2/MeOH=70/30(w/w)、流速は2.0mL/分、検出器波長はUV 220nm、温度は35℃であった。
標記化合物を次のスキームによって合成した。
室温の(E)−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−カルボアルデヒドオキシム(200mg、0.98mmol)のDMF(7mL)溶液に対して、NCS(157mg、1.17mmol)を添加した。反応混合物を45℃に加温し、2.5時間撹拌し、室温に冷却した。この混合物を、2−クロロ−1,3−ジフルオロ−5−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(237mg、0.98mmol)及びTEA(218mg、2.16mmol)のDMF(7mL)溶液に対して、0℃において滴下により添加した。この混合物をこの温度で1時間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。この混合物を、3N HClによってpH2に酸性化し、次に水に注ぎ、EA(50mL×2)により抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC(PE:EA=2:1)により精製し、最終的な標記化合物(150mg、収率35%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ9.24(s、1H)、7.82〜7.73(m、3H)、7.71〜7.60(m、2H)、4.50(d、J=18.3Hz、1H)、4.44(d、J=18.3Hz、1H)、1.51(s、3H)、1.50(s、3H)ppm、HPLC純度:214nmで95.5%及び254nmで97.8%、MS:m/z=446(M+1、ESI+)。
DMF(20mL)及びH2O(2mL)中、(3,4,5−トリフルオロフェニル)ボロン酸(0.5g、2.84mmol)、2−ブロモ−3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン(596mg、3.41mmol、1.2当量)、Na2CO3(0.90g、8.52mmol、3当量)及びPd(dppf)Cl2(232mg、10%モル)の混合物を70〜80℃で2時間加熱した。この混合物を氷水浴により0℃に冷却し、その後、これを更に精製することなく、次のステップに用いた。
1,2,3−トリフルオロ−5−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゼンのDMF溶液に対して、TEA(0.86g、1.18mL、8.52mmol、3当量)及びN,1−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−カルビミドイルクロリド(545mg、2.27mmol、0.8当量)を0℃において添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、氷水に注ぎ、EAにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラム及び分取HPLCにより精製して、105mgの精製した生成物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.23(s、1H)、7.76〜7.59(m、5H)、4.43(d、J=18.4Hz、1H)、4.28(d、J=18.4Hz、1H)、1.48(s、3H)、1.47(s、3H)ppm、HPLC純度:254nmで99.6%、MS:m/z=430(M+1、ESI+)。
2,6−ジブロモアニリン(5.0g、20mmol)及びHCl(12N、10mL)の混合物に対して、NaNO2(2.1g、30mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0〜10℃で1時間撹拌し、次にNH4BF4溶液(4.2g、40mmol)を滴下により添加した。反応混合物を0〜10℃で1時間撹拌した。沈殿をろ過し、乾燥した。得られた残渣を220℃で2時間加熱し、室温に冷却し、EA(150mL)に溶解し、NaOH(2N、200mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、1,3−ジブロモ−2−フルオロベンゼン(1.45g、収率29%)を得た。
1,3−ジブロモ−2−フルオロベンゼン(1.43g、5.63mmol)のn−ヘプタン(100mL)溶液に対して、Pin2B2(953mg、3.75mmol)、シクロオクタ−1,5−ジエンイリジウム塩(63mg、0.094mmol)及び2,6−ジイソプロピル−N−(ピリジン−2−イルメチレン)アニリン(37mg、0.14mmol)を添加した。この混合物を、N2下で4時間還流し、室温に冷却し、水でクエンチし、EA(3×50mL)により抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、PE:EA(80:1)を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、2−(3,5−ジブロモ−4−フルオロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.046g、収率49%)を固体として得た。
THF(2mL)及び水(1mL)中、2−(3,5−ジブロモ−4−フルオロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(300mg、0.79mmol)、2−ブロモ−3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン(207mg、1.18mmol)、Pd(dppf)Cl2(112mg、0.16mmol)、K2CO3(218mg、1.58mmol)の混合物を、封じたバイアル中、N2雰囲気下、80℃で12時間加熱し、室温に冷却し、水によりクエンチし、EA(3×10mL)で抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、PEを溶離液とするカラムクロマトグラフィーにより精製して、1,3−ジブロモ−2−フルオロ−5−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(100mg、収率30%)を固体として得た。
N,1−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−カルビミドイルクロリド(34mg、0.14mmol)のDMF(3mL)溶液に対して、1,3−ジブロモ−2−フルオロ−5−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(50mg、0.14mmol)及びTEA(15mg、0.14mmol)を室温において添加した。この混合物を25℃で12時間撹拌し、水によりクエンチし、EA(3×10mL)により抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣を、PE:EA(5:1)を溶離液とするカラムクロマトグラフィーにより精製し、最終的な標記化合物5−(5−(3,5−ジブロモ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(50mg、収率59%)を固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.22(s、1H)、7.92〜7.68(m、5H)、4.45〜4.40(q、J=22Hz、1H)、4.34〜4.30(q、J=22Hz、1H)、1.48(s、6H)ppm、HPLC純度:220nmで96.9%、254nmで98.4%、MS:m/z=552.0(M+1、ESI+)。
4−メチルアニリン(53.5g、500mmol)のDCM(200mL)溶液に対して、NaHCO3(50.4g)の水(500mL)溶液、次にI2(127g)を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をNaHSO3水溶液で処理し、DCMにより抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、次に減圧下で濃縮して、生成物を褐色の油状物として得た(110g、収率95%)。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.48(dd、J=1.8及び0.6Hz、1H)、6.96(dd、J=8.1及び1.8Hz、1H)、6.67(d、J=8.1Hz、1H)、3.98(bs、2H)、2.22(s、3H)ppm。
HOAc(250mL)、H2SO4(10mL)、及びH2O(40mL)中に2−ヨード−4−メチルアニリン(50g、214.55mmol)を加えた混合物に対して、NaNO2(14.5g)の水(80mL)溶液を0℃で添加した。この溶液を1.5時間撹拌した。これを混合物Aとした。別な丸底フラスコ中で、NaBr(107g)、CuSO4(32.2g)、Cu(38.9g)、H2SO4(39mL)、及びH2O(25mL)の混合物を1.5時間還流した。この混合物に混合物Aを添加し、次にその溶液を3時間還流した。この溶液を水で処理し、EA(500mL×3)により抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、次に減圧下で濃縮した。PEを溶離液とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製を行って、生成物を無色の油状物(43g、収率68%)として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.69(m、1H)、7.47(d、J=8.1Hz、1H)、7.00(m、1H)、2.26(s、3H)ppm。
0℃の1−ブロモ−2−ヨード−4−メチルベンゼン(18.5g、62.3mmol)のTHF(50mL)溶液に対して、i−PrMgCl(12mL、23.47mmol)をゆっくりと添加した。0℃で1時間撹拌した後、反応温度を−70℃に低下させた。次に、1,3−ジフルオロプロパン−2−オン(1.7g、18.05mmol)の脱水THF(5mL)溶液を添加した。この混合物を−70℃で1時間撹拌し、次にドライアイス浴を外した。この溶液を2N HClにより酸性化し、EA(60mL×2)により抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、PE:EA(25:1)を溶離液とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物(2.5g、収率53%)を無色の油状物として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.61(d、J=1.8Hz、1H)、7.46(d、J=8.1Hz、1H)、7.02〜6.99(m、1H)、5.13〜5.09(m、1H)、5.02〜4.94(m、2H)、4.87〜4.82(m、1H)、3.27(bs、1H)、2.33(s、3H)ppm。
2−(2−ブロモ−5−メチルフェニル)−1,3−ジフルオロプロパン−2−オール(2.0g、7.54mmol)のTHF(10mL)溶液に対して、NaH(362mg、9.05mmol)を0℃でゆっくりと添加した。MEMCl(1.41g、11.32mmol)を滴下により添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をH2Oにより希釈し、EA(50mL×2)により抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をPE:EA(10:1〜6:1)を溶離液とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物(1.8g、収率68%)を無色の油状物として得た。
−78℃の1−ブロモ−2−(2−(エトキシメトキシ)−1,3−ジフルオロプロパン−2−イル)−4−メチルベンゼン(1.8g、5.10mmol)のTHF(15mL)溶液に対して、n−BuLi(5.1mL、12.75mmol)をゆっくりと添加した。10分間撹拌した後、B(OMe)3(1.06g、10.2mmol)の脱水THF(5mL)溶液を滴下により添加した。この混合物を−78℃で0.5時間撹拌し、次にドライアイス浴を外した。溶液をHCl(4N)により酸性化し、EA(100mL×2)により抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をPE:EA(5:1〜3:1)を溶離液とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物(350mg、収率32%)を白色固体として得た。
3,3−ビス(フルオロメチル)−5−メチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(350mg、1.65mmol)、NBS(647mg、3.63mmol)、及びBPO(40mg、0.17mmol)のCCl4(10mL)溶液を一晩還流した。Na2CO3水溶液で処理後、水相をHCl(3N)によりpH3に酸性化し、次にEAで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物(400mg)を黄色固体として得た。これを精製することなく、次のステップに直接用いた。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ10.09(s、1H)、7.98〜7.94(m、3H)、4.79〜4.74(m、2H)、4.63〜4.59(m、2H)。
室温の、THF(25mL)及びH2O(5mL)中、3,3−ビス(フルオロメチル)−1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−カルボアルデヒド(400mg、1.77mmol)及びNH2OH・HCl(148mg、2.12mmol)の混合物に対して、NaOAc(203mg、2.48mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、H2Oによって希釈し、EA(50mL×2)によって抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物(440mg)を精製することなく、次のステップに直接用いた。
室温の(E)−3,3−ビス(フルオロメチル)−1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−カルボアルデヒドオキシム(440mg、1.83mmol)のDMF(10mL)溶液に対して、NCS(294mg、2.19mmol)を添加した。反応混合物を45℃に加温し、2.5時間撹拌し、室温に冷却した。1,2,3−トリクロロ−5−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(577mg、2.10mmol)及びTEA(403mg、4.0mmol)のDMF(10mL)溶液に対して、上記混合物を0℃で滴下により添加した。この混合物を0℃で1時間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。この混合物をHCl(3N)によりpH2に酸性化し、次に水に注ぎ、EA(50mL×2)により抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC(PE:EA=2:1)により精製して、最終的な標記化合物(150mg、16%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ9.74(s、1H)、7.96〜7.80(m、5H)、4.89〜4.80(m、2H)、4.73〜4.64(m、2H)、4.46(d、J=17.4Hz、1H)、4.35(d、J=17.4Hz、1H)ppm、HPLC純度:214nmで95.3%、MS:m/z=516(M+1、ESI+)。
N,1−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−カルビミドイルクロリド(0.526mmol)のDMF(3mL)溶液に対して、1,2,3,4−テトラクロロ−5−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(245mg、0.789mmol)及びTEA(106mg、1.052mmol)を室温において添加した。この混合物を25℃で12時間撹拌し、水によりクエンチし、EA(3×10mL)により抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取HPLCにより精製し、最終的な標記化合物3,3−ジメチル−5−(5−(2,3,4,5−テトラクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(52mg、収率13%)を固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.20(s、1H)、7.98(s、1H)、7.83(s、1H)、7.76〜7.47(d、J=3.2Hz、2H)、4.67〜4.63(d、J=18Hz、1H)、4.37〜4.35(d、J=18.8Hz、1H)、1.49(s、3H)、1.48(s、3H)ppm、MS:m/z=514(M+1、ESI+)。
3,5−ジクロロ−2,4−ジフルオロベンゼンアミン(9.9g、50.0mmol)のHBr(200mL)溶液に対して、NaNO2(3.45g、50.0mmol)の水(80mL)溶液を塩氷浴下でゆっくりと添加し、次にこの混合物を2時間撹拌し、0℃でCuBr(7.15g、50.0mmol)を添加した。この混合物を更に2時間撹拌し、次に水(100mL)に注ぎ、DCMで抽出し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、PEを溶離液とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製を行って、化合物1−ブロモ−3,5−ジクロロ−2,4−ジフルオロベンゼン(6.2g、収率48%)を無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.49(t、J=7.2Hz、1H)ppm。
1,4−ジオキサン(150mL)中、1−ブロモ−3,5−ジクロロ−2,4−ジフルオロベンゼン(6.2g、23.75mmol)、ビス(ピナコラト)−ジボロン(18.1g、71.25mmol)、Pd(dppf)Cl2(521mg、0.713mmol)及びKOAc(6.98g、71.25mmol)の混合物を、アルゴン下、80℃で一晩撹拌した。水(200mL)を添加し、この混合物を酢酸エチルにより3回抽出した。混合した抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、PE−EA(10:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、2−(3,5−ジクロロ−2,4−ジフルオロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを白色固体として得た。
THF(30mL)及び水(15mL)中、2−(3,5−ジクロロ−2,4−ジフルオロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(7.34g、23.75mmol)、2−ブロモ−3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン(5.82g、33.25mmol)、Cs2CO3(15.5g、47.5mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(400mg)の混合物を、封管中、アルゴン下、70℃で4時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、EA及びH2Oの間で分配させた。水層をEAで抽出し、混合有機層をNa2SO4上で脱水した。溶媒を除去し、残渣を、ヘキサンを溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗化合物1,3−ジクロロ−2,4−ジフルオロ−5−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(3.93g)を無色の油状物として得た。これを更に精製することなく、次のステップに用いた。
室温の、N,1−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−カルビミドイルクロリド(3.0g、12.63mmol)及び1,3−ジクロロ−2,4−ジフルオロ−5−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)−ベンゼン(3.93g、14.19mmol)のDMF(20mL)溶液に対して、TEA(2.7mL、18.95mmol)を添加した。反応混合物を12時間撹拌し、氷水に注ぎ、EAにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、PE:EA(1:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物5−(5−(3,5−ジクロロ−2,4−ジフルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール[1.3g、収率21.4%(3段階)]を白色固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ9.23(s、1H)、7.87(t、J=7.5Hz、1H)、7.83(s、1H)、7.75(s、2H)、4.59(d、J=18.5Hz、1H)、4.37(d、J=18.5Hz、1H)、1.50(s、3H)、1.48(s、3H)ppm、HPLC純度:220nmで100.0%、254nmで100.0%、MS:m/z=479.8(M+1、ESI+)。
p−トルイジン(50g、467mmol)の塩化メチレン(250mL)溶液に対して、炭酸水素ナトリウム(47g、560mmol)の水(750mL)溶液を添加した。次に、ここへヨウ素(118.6g、467mmol)を少量ずつ添加し、この混合物を室温で16時間撹拌した。飽和NaHSO3水溶液により反応をクエンチし、生成物を塩化メチレンにより抽出した。塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、減圧下で留去して、粗生成物(110g、収率92%)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.46(s、1H)、7.13〜6.95(d、1H)、6.68〜6.64(d、1H)、4.00(br、2H)、2.21(s、3H。MS:m/z234[M+1]+。
水(200mL)及びHBr(48%、300mL)の混合物中に2−ヨード−4−メチルアニリン(100g、450mmol)を懸濁させた。この混合物を15分間還流した。次に、この混合物を0℃に冷却し、NaNO2(31.05g、0.45mol)の水(150mL)溶液を、温度が5℃をこえないような速度での滴下により添加した。このジアゾニウム溶液を0〜5℃で更に30分間撹拌し、次に、HBr(48%、250mL)及び水(250mL)にCuBr(64.5g、0.45mol)を加えた混合物を室温で撹拌しながら、ジアゾニウム溶液をゆっくりと添加した。この混合物を氷中に注ぎ、塩化メチレン(500mL×3)で抽出した。塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、減圧下で留去して、粗生成物(109g、収率81.8%)を得た。これは、石油エーテルを溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって更に精製することができる。MS:297[M+1]+。
−10℃の1−ブロモ−2−ヨード−4−メチルベンゼン(28g、94mmol)のTHF(10mL)溶液に対して、窒素下、i−PrMgBr(47mL、94mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を−10℃で1時間撹拌した。次に反応混合物を−30℃に冷却し、ペンタン−3−オン(8.1g、94mmol)を滴下により添加した。反応混合物を窒素下、−30℃で1時間撹拌し、次に室温まで加温し、更に2時間撹拌した。次に、反応混合物を2N HCl溶液によりクエンチし、EAにより抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、PE:EA(10:0〜5:1)を溶離液とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物(6.5g、収率26.9%)を無色の油状物として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.52〜7.50(d、1H)、7.43〜7.40(d、1H)、6.95〜6.92(d、1H)、2.48〜2.40(q、2H)、2.31(s、3H)、1.86〜1.78(q、2H)、0.77〜0.71(m、6H)。MS:m/z=257及び259[M+1]+。
−78℃の3−(2−ブロモ−5−メチルフェニル)ペンタン−3−オール(6.5g、25.2mmol)のTHF(150mL)溶液に対して、n−BuLi(30.24mL、75.6mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。−78℃に冷却後、ホウ酸トリメチル(5.23g、50.4mmol)を滴下により添加し、反応混合物を室温に加温し、窒素下で10時間撹拌し、2N HCl(50mL)によりクエンチした。この混合物をEA(40mL×3)により抽出した。混合有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、PE:EA(10:1〜1:1)を溶離液とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物(2.0g、収率38.9%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ8.87(s、1H)、7.52〜7.47(d、1H)、7.11〜7.06(m、2H)、2.35(s、3H)、1.88〜1.68(m、4H)、0.60〜0.45(m、6H)。MS:m/z=205[M+1]+。
室温の3,3−ジエチル−5−メチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(2.0g、9.8mmol)のCCl4(25mL)溶液に対して、ベンゾイルペルオキシド(237mg、0.98mmol)を添加し、続いてNBS(3.489g、19.6mmol)を添加した。反応混合物を16時間還流し、室温に冷却して、Na2CO3水溶液で処理した。水層を3N HClによりpH=3に酸性化し、EA(50mL×3)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物(1.2g、収率56%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ10.06(s、1H)、9.30(s、1H)、7.85(m、3H)、1.86(m、4H)、0.55(m、6H)。MS:m/z=219[M+1]+。
室温の、THF(20mL)及びH2O(5mL)中、3,3−ジエチル−1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−カルボ−アルデヒド(1.1g、5.04mmol)及びNH2OH・HCl(420mg、6.05mmol)の混合物に対して、NaOAc(578mg、7.06mmol)を添加した。この混合物を室温で16時間撹拌し、H2Oによって希釈し、EA(20mL×2)によって抽出した。混合有機層をNaHCO3水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をPE:EA(10:1〜1:1)を溶離液とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物(600mg、収率51%)を白色固体として得た。MS:m/z=234[M+1]+。
室温の3,3−ジエチル−1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−カルボアルデヒドオキシム(251mg、1.07mmol)のDMF(15mL)溶液に対して、NCS(151mg、1.13mmol)を添加した。反応混合物を45℃に加温して1.5時間撹拌し、−10℃に冷却した。この混合物に対して、1,3−ジクロロ−5−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(516mg、2.15mmol)及びTEA(326.3mg、3.23mmol)を、−10℃よりも低い温度で連続的に添加した。この混合物をこの温度で2時間撹拌し、氷水に注ぎ、EA(40mL×2)により抽出した。混合有機層をNaHCO3水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、PE:EA(10:1〜5:1)を溶離液とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の標記化合物5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジエチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(180mg、収率35.5%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ9.22(s、1H)、7.85〜7.45(m、6H)、4.48〜4.22(m、2H)、2.00〜1.70(m、4H)、0.68〜0.42(m、6H)ppm。MS:m/z=472[M+1]+。
標記化合物は、5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジエチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オールについて述べたものと同様の方法を用い、3−ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いて調製した。該化合物は白色固体として得られた。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ9.20(s、1H)、7.80(t、J=1.8Hz、1H)、7.72(s、3H)、7.61(d、J=1.5Hz、2H)、4.44(d、J=18.3Hz、1H)、4.31(d、J=18.3Hz、1H)、2.11〜1.71(m、8H)ppm。
標記化合物は、5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジエチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オールについて述べたものと同様の方法を用い、3−ペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いて調製した。該化合物は白色固体として得られた。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ9.22(s、1H)、7.82〜7.61(m、6H)、4.47〜4.27(m、2H)、1.68〜0.84(m、10H)。MS:m/z=484[M+1]+。
4−ブロモ−2−フルオロ−1−メチルベンゼン(21.9g、116mmol)のTHF(100mL)溶液に対して、−78℃でリチウムジイソプロピルアミド(LDA)(2M THF溶液、69mL、139mmol)を添加した。−78℃で1時間撹拌した後、反応を過剰な固体二酸化炭素で処理し、反応温度がゆっくりと室温まで上昇する間、撹拌した。この混合物を濃縮し、次に4N NaOH及び酢酸エチルの間で分配させた。水相を2N HClによりpH2に調節し、次に酢酸エチルで3回抽出した。混合抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、EAを溶離液とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、6−ブロモ−2−フルオロ−3−メチル安息香酸メチル(23.3g、86.2%)を白色固体として得た。
6−ブロモ−2−フルオロ−3−メチル安息香酸(9.26g、39.74mmol)及びK2CO3(5.48g、39.74mmol)のDMF(50mL)懸濁液に対して、MeI(3.47g、59.61mmol)を室温で滴下により添加した。この混合物を、TLC分析が、酸が消失したことを示すまで3時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで3回抽出した。混合した抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、PE−EA(20:1)を溶離液とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、6−ブロモ−2−フルオロ−3−メチル安息香酸(9.3g、94.9%)を明黄色の油状物として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ7.467(d、J=8.0Hz、1H)、7.405(t、J=8.0Hz、1H)、3.910(s、3H)、2.229(s、3H)ppm。
6−ブロモ−2−フルオロ−3−メチル安息香酸(9.3g、37.65mmol)の脱水THF(100mL)溶液に対して、アルゴン下、0℃でMeMgI(3Mエチルエーテル溶液、50mL、150.6mmol)を滴下により添加し、次に室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液によりクエンチし、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。混合した抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、PE−EA(10:1)を溶離液とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、2−(6−ブロモ−2−フルオロ−3−メチルフェニル)プロパン−2−オール(2.7g、29%)を明黄色固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.197(d、J=8.0Hz、1H)、6.834(t、J=8.0Hz、1H)、3.395(s、1H)、2.126(s、3H)、1.675(d、J=4.0Hz、6H)ppm。
2−(6−ブロモ−2−フルオロ−3−メチルフェニル)プロパン−2−オール(2.15g、8.7mmol)のDIPEA(4mL)溶液に対して、(クロロメトキシ)エタン(2.5g、26.1mmol)を添加した。反応混合物をマイクロウェア(microware)中、100℃で1時間加熱した。水(100mL)を添加し、この混合物を酢酸エチルで3回抽出した。混合した抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、PE−EA(10:1)を溶離液とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、2−(6−ブロモ−2−フルオロ−3−メチルフェニル)プロパン−2−オール(2.52g、95%)を無色の油状物として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.243(d、J=8.0Hz、1H)、6.831(t、J=8.0Hz、1H)、4.592(s、2H)、3.556(q、J=7.0Hz、2H)、2.113(s、3H)、1.733(d、J=5.5Hz、6H)、1.095(t、J=7.0Hz、3H)ppm。
1,4−ジオキサン(60mL)中、1−ブロモ−2−(2−(エトキシメトキシ)プロパン−2−イル)−3−フルオロ−4−メチルベンゼン(4.48g、14.7mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(11.2g、44.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(539mg、0.7mmol)及びKOAc(4.33g、44.2mmol)の混合物を、アルゴン下、80℃で一晩撹拌した。水(100mL)を添加し、この混合物を酢酸エチルにより3回抽出した。混合した抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、PE−EA(10:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、2−(2−(2−(エトキシメトキシ)プロパン−2−イル)−3−フルオロ−4−メチルフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを粗白色固体として得た。
粗製化合物2−(2−(2−(エトキシメトキシ)プロパン−2−イル)−3−フルオロ−4−メチルフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(5.17g、14.7mmol)のTHF(147mL)溶液に対して、6N HCl(147mL)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、得られた混合物を酢酸エチルにより3回抽出した。混合した抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、PE−EA(10:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、4−フルオロ−3,3,5−トリメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(1.52g、2段階にわたる収率53.8%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.339(d、J=7.5Hz、1H)、7.200(t、J=6.5Hz、1H)、5.652(s、1H)、2.330(s、3H)、1.642(s、6H)ppm。
室温の4−フルオロ−3,3,5−トリメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(970mg、5mmol)のCCl4(50mL)溶液に対して、ベンゾイルペルオキシド(121mg、0.5mmol)を添加し、続いてNBS(1.958g、11.0mmol)を添加した。反応混合物を還流下で16時間加熱し、室温に冷却し、Na2CO3で処理した。水層を3N HClによりpH3に酸性化し、酢酸エチルにより3回抽出した。混合した抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、PE−EA(2:1)を溶離液とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、4−フルオロ−1−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−カルボアルデヒド(688mg、68%)を明黄色固体として得た。
室温の、4−フルオロ−1−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−カルボアルデヒド(136mg、0.7mmol)及びNH2OH・HCl(58.5mg、0.84mmol)のTHF(4mL)及びH2O(1mL)溶液に対して、NaOAc(80.5mg、0.98mmol)を添加した。反応混合物を2時間撹拌し、H2Oによって希釈した。この混合物を酢酸エチルにより3回抽出し、有機層を分離した。この有機溶液を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製化合物4−フルオロ−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−カルボアルデヒドオキシムを明黄色固体として得た。これを更に精製することなく、次のステップに用いた。
室温の、粗製化合物6−フルオロ−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−カルボアルデヒドオキシム(163mg、0.7mmol)のDMF(4.0mL)溶液に対して、NCS(111mg、0.84mmol)を添加した。反応混合物を40℃で2時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、酢酸エチルにより3回抽出した。この有機溶液を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗化合物4−フルオロ−N,1−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−カルビミドイルクロリドを明黄色の油状物として得た。これを更に精製することなく、次のステップに用いた。
室温の、粗製化合物4−フルオロ−N,1−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−カルビミドイルクロリド(180mg、0.70mmol)及び1,3−ジクロロ−5−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(203mg、0.84mmol)のDMF(5mL)溶液に対して、TEA(117μL、0.84mmol)を添加した。反応混合物を12時間撹拌し、氷水に注ぎ、酢酸エチルにより3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、PE−EA(3:2)を溶離液とする分取TLCにより精製し、次にコンビフラッシュにより精製して、標記化合物5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−4−フルオロ−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール[80mg、最終の3段階にわたる収率24.8%]を白色固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ9.479(s、1H)、7.810(t、J=1.5Hz、1H)、7.753(t、J=7.5Hz、1H)、7.671(d、J=1.5Hz、2H)、7.582(d、J=7.5Hz、1H)、4.376(d、J=18.0Hz、1H)、4.270(d、J=18.0Hz、1H)、1.55(s、6H)ppm、HPLC純度:220nmで100%及び254nmで100%、MS:m/z=462.0(M+1、ESI+)。
標記化合物を次のスキームによって合成した。
室温の、粗化合物4−フルオロ−N,1−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−カルビミドイルクロリド(257mg、1mmol)及び1,2,3−トリクロロ−5−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(327mg、1.2mmol)のDMF(5mL)溶液に対して、TEA(167μL、1.2mmol)を添加した。反応混合物を12時間撹拌し、氷水に注ぎ、酢酸エチルにより3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、PE−EA(3:2)を溶離液とする分取TLCにより精製し、次にコンビフラッシュにより精製して、標記化合物4−フルオロ−3,3−ジメチル−5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(80mg、アルデヒドからの3段階にわたる収率16.1%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ9.461(s、1H)、7.891(s、2H)、7.754(t、J=7.0Hz、1H)、7.586(d、J=7.5Hz、1H)、4.377(d、J=18.5Hz、1H)、4.291(d、J=18.5Hz、1H)、1.55(s、6H)ppm、HPLC純度:220nmで100%及び254nmで100%、MS:m/z=496.0(M+1、ESI+)。
0℃の4−フルオロ−3−メチル安息香酸(3.7g、24mmol)の濃H2SO4(50mL)溶液に対して、KNO3(3.6g、36mmol)を一度に添加し、この混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を氷水(200mL)に注ぎ、DCM(100mL×2)により抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水し、濃縮して、粗4−フルオロ−5−メチル−2−ニトロ安息香酸(5g)を白色固体として得た。これを更に精製することなく、次のステップに用いた。
粗4−フルオロ−5−メチル−2−ニトロ安息香酸(5g)のMeOH(50mL)溶液に対して、塩化チオニル(3.5mL、48mmol)をゆっくりと滴下により添加し、得られた混合物を一晩還流した。次に溶媒を除去して、粗4−フルオロ−5−メチル−2−ニトロ安息香酸メチル(5g)を白色固体として得た。これを更に精製することなく、次のステップに用いた。
粗4−フルオロ−5−メチル−2−ニトロ安息香酸メチル(5g)のMeOH(50mL)溶液を、触媒として10%Pd/C(0.5g)を用いて、常圧で一晩水素化した。ろ過により触媒を除去し、減圧で溶媒を留去した。残渣を、PE−EA(8:1)を溶離液とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、2−アミノ−4−フルオロ−5−メチル安息香酸メチル(2.21g、3段階にわたる収率50%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.715(d、J=9.0Hz、1H)、6.339(d、J=11.5Hz、1H)、3.873(s、3H)、2.154(s、3H)ppm。
2−アミノ−4−フルオロ−5−メチル安息香酸メチル(2.2g、12mmol)の48%臭化水素酸(80mL)懸濁液に対して、亜硝酸ナトリウム(828mg、12mmol)水溶液(32mL)を0℃で添加し、得られた溶液を30分間撹拌した。この溶液に臭化銅(I)(1.72g、12mmol)を0℃で添加し、得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した。酢酸エチル(200mL)を添加後、反応混合物を水(200mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、PE−EA(10:1)を溶離液とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、2−ブロモ−4−フルオロ−5−メチル安息香酸メチル(2.2g、収率74%)を無色の油状物として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.655(d、J=8.0Hz、1H)、7.257(d、J=8.5Hz、1H)、3.837(s、3H)、2.177(s、3H)ppm。
2−ブロモ−4−フルオロ−5−メチル安息香酸メチル(4.66g、18.87mmol)の脱水THF(90mL)溶液に対して、アルゴン下、0℃でMeMgI(31mL、94.33mmol)を滴下により添加し、次に室温で16時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液によりクエンチし、酢酸エチル(200mL×2)で抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、PE−EA(20:1)を溶離液とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、2−(2−ブロモ−4−フルオロ−5−メチルフェニル)プロパン−2−オール(3.24g、70%)を無色の油状物として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.427(d、J=8.5Hz、1H)、7.189(d、J=11.0Hz、1H)、2.168(s、3H)、1.651(s、6H)ppm。
2−(2−ブロモ−4−フルオロ−5−メチルフェニル)プロパン−2−オール(2.0g、8.1mmol)のDMF:DIPEA(2:1、9mL)溶液に対して、(クロロメトキシ)エタン(1.53g、16.2mmol)を添加した。反応混合物をマイクロウェア装置中、100℃で1.5時間加熱した。水(200mL)を添加し、この混合物をDCM(200mL×2)により抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、PE−EA(30:1)を溶離液とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、1−ブロモ−2−(2−(エトキシメトキシ)プロパン−2−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンゼン(2.2g、89%)を無色の油状物として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.208〜7.234(m、2H)、4.572(s、2H)、3.594(q、J=7.0Hz、2H)、2.149(s、3H)、1.665(s、6H)、1.115(t、J=7.0Hz、3H)ppm。
1,4−ジオキサン(60mL)中、1−ブロモ−2−(2−(エトキシメトキシ)プロパン−2−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンゼン(2.3g、7.56mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.1g、8.32mmol)、Pd(dppf)Cl2(127mg、0.15mmol)及びKOAc(1.1g、11.34mmol)の混合物を、アルゴン下、80℃で一晩撹拌した。水(200mL)を添加し、この混合物をDCM(200mL×2)により抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、PE−EA(20:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、2−(2−(2−(エトキシメトキシ)プロパン−2−イル)−5−フルオロ−4−メチルフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサ−ボロラン(2.35g、88%)を白色固体として得た。
2−(2−(2−(エトキシメトキシ)プロパン−2−イル)−5−フルオロ−4−メチルフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(2.35g、6.68mmol)のTHF(67mL)溶液に対して、6N HCl(67mL)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、DCM(200mL×2)により抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、PE−EA(10:1〜3:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、6−フルオロ−3,3,5−トリメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(835mg、64%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.189(d、J=8.0Hz、1H)、6.995(d、J=6.5Hz、1H)、5.950(s、1H)、2.266(s、3H)、1.472(s、6H)ppm。
室温の6−フルオロ−3,3,5−トリメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(388mg、2mmol)のCCl4(60mL)溶液に対して、ベンゾイルペルオキシド(48.4mg、0.2mmol)を添加し、続いてNBS(783mg、4.4mmol)を添加した。反応混合物を還流下で16時間加熱し、室温に冷却して、Na2CO3で処理した。水層を3N HClによりpH3に酸性化し、DCM(60mL×3)により抽出した。有機層をNa2SO4上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、6−フルオロ−1−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−カルボアルデヒド(378mg、91%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ10.369(s、1H)、7.687(d、J=5.5Hz、1H)、7.409(d、J=8.0Hz、1H)、2.715(s、3H)、1.484(s、6H)ppm。
室温の、6−フルオロ−1−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−カルボアルデヒド(200mg、0.96mmol)及びNH2OH・HCl(79.5mg、1.15mmol)のTHF(4mL)及びH2O(1mL)溶液に対して、NaOAc(110mg、1.34mmol)を添加した。反応混合物を2時間撹拌し、H2Oによって希釈した。この混合物をDCM(60mL×3)により抽出し、有機層を分離した。この有機溶液を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗化合物6−フルオロ−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−カルボアルデヒドオキシムを明黄色固体として得た。これを更に精製することなく、次のステップに用いた。
室温の粗化合物6−フルオロ−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−カルボアルデヒドオキシム(205mg、0.92mmol)のDMF(4.0mL)溶液に対して、NCS(147mg、1.1mmol)を添加した。反応混合物を45℃で3時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、DCM(60mL×3)により抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗化合物6−フルオロ−N,1−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−カルビミドイルクロリドを無色の油状物として得た。これを更に精製することなく、次のステップに用いた。
室温の、粗化合物6−フルオロ−N,1−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−カルビミドイルクロリド(300mg、0.92mmol)及び1,3−ジクロロ−5−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(222mg、0.92mmol)のDMF(5mL)溶液に対して、TEA(152μL、1.1mmol)を添加した。反応混合物を12時間撹拌し、氷水に注ぎ、DCM(60mL×3)により抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、PE−EA(3:2)を溶離液とする分取TLCにより精製し、次にコンビフラッシュにより精製して、標記化合物5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−イソキサゾール−3−イル)−6−フルオロ−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(108mg、3段階にわたる収率29%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.379(s、1H)、7.815〜7.848(m、2H)、7.660(s、2H)、7.513(d、J=10.0Hz、1H)、4.401(d、J=18.4Hz、1H)、4.254(d、J=18.8Hz、1H)、1.485(s、6H)ppm、HPLC純度:220nmで100%及び254nmで100%、MS:m/z=462.0(M+1、ESI+)。
標記化合物を次のスキームにより合成した。
室温の、粗化合物6−フルオロ−N,1−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−カルビミドイルクロリド(310mg、0.95mmol)及び1,2,3−トリクロロ−5−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(262mg、0.95mmol)のDMF(5mL)溶液に対して、TEA(158μL、1.2mmol)を添加した。反応混合物を12時間撹拌し、氷水に注ぎ、DCM(60mL×3)により抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、PE−EA(3:2)を溶離液とする分取TLCにより精製し、次にコンビフラッシュにより精製して、標記化合物6−フルオロ−3,3−ジメチル−5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(86mg、アルデヒドからの3段階にわたる収率16%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ9.352(s、1H)、7.875(s、2H)、7.826(d、J=6.0Hz、1H)、7.513(d、J=10.0Hz、1H)、4.399(d、J=18.5Hz、1H)、4.274(d、J=18.5Hz、1H)、1.482(s、6H)ppm、HPLC純度:220nmで100%及び254nmで100%、MS:m/z=495.9(M+1、ESI+)。
幼虫浸漬微量試験における幼虫段階のローンスターダニ(Lone star ticks)(アンブリョーマ・アメリカナム(Amblyomma americanum))に対する各種化合物の活性
Whiteら、J.Med.Entomol. 41:1034−1042(2004)に詳細が記載されているように、幼虫浸漬微量試験を行った。本発明の化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中に処方して、少なくとも10mMの濃度で原液を調製した。次に、96ウェルのマイクロタイタプレートを用い、10mMの試料の一定分量を1%のエタノール及び0.2%のトリトンX−100を含む水系溶液で希釈して、化合物の所望の濃度(一般的には0.3mM以下)を、0.1mLの容積で得た(化合物又は濃度当たり、最小でn=3の繰り返し)。約30〜50匹のローンスターダニの幼虫(Amblyomma americanum)を、化合物を収容する各々のウェル中に浸漬した。30分間の浸漬時間の後、大きな口径のピペット・チップにより幼虫を0.05mLの液体と共に取り出し、先端をプラスチックの透析用クリップで封じた市販のティッシュペーパー生検用バッグ中に注入し、裏返し、60分間風乾した。次に、幼虫を収容するバッグを約摂氏27度、90%を超える相対湿度でインキュベートした。24時間後、バッグを開け、生存する幼虫及び死亡した幼虫の計数を行い、パーセント死虫率を算出した。
ラットにおける若虫段階のアメリカイヌダニ(デルマセンター・バリアビリス(Dermacentor variabilis))に対する各種化合物の効力
Gutierrezら、J.Med.Entomol. 43(3):526−532(2006)に記載される試験を変更した形態を用いて評価を実施した。この試験は、(引用文献ではアンブリョーマ・アメリカナムダニを記載するが)デルマセンター・バリアビリス又はリピセファラス・サンギネウス(Rhipicephalus sanguineus)ダニ、並びに異なる生命段階(幼虫、若虫又は成虫)などの、単に異なるダニの種を用いることによる変更を行ってもよい。更に、引用文献では局所塗布法を用いることが記載されるが、経口、経皮及び皮下注射経路の投与を用いてもよい。
%効力=[(A−B)/A]×100
A=比較対照群のGM生存ダニ数、B=治療群のGM生存ダニ数
アメリカイヌダニ(デルマセンター・バリアビリス)成虫及びネコノミ(クテノセファリデス・フェリス)(Ctenocephalides felis)成虫のイヌへの寄生に対する7の効力
アメリカイヌダニ(D.バリアビリス)成虫及びネコノミ(C.フェリス)成虫のイヌへの寄生に対して、7の治療(ノックダウン)効力及び残存効力を、5mg/kg体重及び25mg/kg体重の単回投与量で経口投与して評価した。十六(16)頭のオス及びメスのビーグル犬を、治療を行わない比較対照群(n=4頭のイヌ)、7の5mg/kgでの液体経口投与形態(n=4頭のイヌ)、7の25mg/kgでの液体経口投与形態(n=4頭のイヌ)、及び7の25mg/kgでの固体経口投与形態、の4組の治療群の1つに割り振った。液体投与形態は、55%のポリエチレングリコール−300、35%のプロピレングルコール及び10%の水の溶液に、7を25mg/mLで溶解することで調製した。固体経口投与形態は、7を、マイクロクリスタリンセルロース及びクロスカルメロースナトリウムと(50:47:3、w/w)完全に混合し、00サイズのゼラチンカプセルに収納することによって調製した。0日目に、全てのイヌに対して、所定の単回投与量で7を経口投与した。治療の二十四(24)時間前(−1日目)に、全てのイヌに対して、約50匹の、給餌していないアメリカイヌダニ成虫(D.バリアビリス、約50%がオス、50%がメス)を寄生させた。2日目、治療後約48時間で、ダニを取り出し計数を行い、全てのイヌに存在するダニの数の測定及び生息状態の分類(正常、瀕死又は死亡、付着又は脱落)を行った。全ての群について、5日目及び12日目に、約50匹の給餌していないD.バリアビリスダニ成虫をイヌに再度寄生させ、7日目及び14日目(それぞれの寄生後約48時間)に、ダニの状態の分類、計数及び除去を行った。消極的比較対照群及び7の(25mg/kg固体経口投与形態)群については、19日目及び28日目に、約50匹の給餌していないD.バリアビリスダニ成虫をイヌに再度寄生させ、21日目及び30日目にダニの状態の分類、計数及び除去を行った。消極的比較対照群及び7の(25mg/kg固体経口投与形態)群について、30日目のダニの除去に引き続いて、約100匹の給餌していないネコノミ(C.フェリス)成虫をイヌに寄生させた。約48時間後の32日目にノミの計数を行った。
%効力=[(A−B)/A]×100
A=比較対照群のGM生存ダニ又はノミ数、B=治療群のGM生存ダニ又はノミ数
アメリカイヌダニ(デルマセンター・バリアビリス)成虫及びイヌマダニ(リピセファラス・サンギネウス)成虫のイヌへの寄生に対する25mg/kg又は50mg/kgで経口投与された7及び8の効力
ダニ成虫(デルマセンター・バリアビリス及びリピセファラス・サンギネウス)のイヌへの寄生に対して、7又は8の治療(ノックダウン)効力及び残存効力を、それぞれ25mg/kg体重又は50mg/kg体重のいずれかの単回投与量で経口投与して評価した。二十(20)頭のオス及びメスのビーグル犬を、治療を行わない比較対照群、7の25mg/kg、7の50mg/kg、8の25mg/kg、及び8の50mg/kg、の5組の治療群の1つに、群当たり四(4)頭で割り振った。−1日目に、全てのイヌに対して、約50匹の、給餌していないD.バリアビリス成虫を寄生させた。0日目に、イヌに対して、7又は8のいずれかを含むゼラチンカプセル(50%の技術的活性成分(technical active)、47%のマイクロクリスタリンセルロース及び3%のクロスカルメロースナトリウム、w/w)を、所望の単回投与量に達するように経口投与した。1日目(治療後約24時間)に、全てのイヌについて、ダニを取り出すことはせず、計数及び状態の分類を行った。2日目、治療後約48時間に、ダニの計数、状態の分類を行い、ダニを取り出した。5日目、12日目及び19日目に同様の数のD.バリアビリスダニをイヌに再度寄生させ、7日目、14日目及び21日目に、それぞれに対応する寄生後48時間のダニの計数を行った。15日目及び28日目に、約50匹の給餌していないイヌマダニ(リピセファラス・サンギネウス、約50%がオス、50%がメス)成虫をイヌに寄生させ、17日目及び30日目に、それぞれに対応する寄生後48時間のダニの計数を行った。両ダニ種に対する治療のGMパーセント効力を、以下の式を用いて算出した。
%効力=[(A−B)/A]×100
A=比較対照群のGM生存ダニ又はノミ数、B=治療群のGM生存ダニ又はノミ数
アメリカイヌダニ(デルマセンター・バリアビリス)成虫のイヌへの寄生に対する25mg/kgで経口投与された7の効力
ダニ成虫(デルマセンター・バリアビリス)の寄生に対して、7の効力を、25mg/kg体重の単回投与量で経口投与して評価した。十二(12)頭のオス及びメスのビーグル犬を、治療を行わない消極的比較対照群A、7の群B及び7の群C、の3組の治療群の1つに割り振った(群当たりn=4頭のイヌ)。−1日目、5日目、12日目、19日目及び28日目に、イヌに対して、約50匹の、給餌していないD.バリアビリス成虫を寄生させた。7の群Bのイヌに対して、2日目、7日目、14日目、21日目及び30日目に、治療後又は寄生後48時間の間隔でのダニの計数及び状態の分類を行った。消極的比較対照群A及び7の群Cについては、3日目、8日目、15日目、22日目及び31日目に、治療後又は寄生後72時間の間隔でのダニの計数及び状態の分類を行った。0日目に、群B及び群Cのイヌに対して、50mg/kgの単回投与量で、7を含むゼラチンカプセル(50%の技術的活性成分、47%のマイクロクリスタリンセルロース及び3%のクロスカルメロースナトリウム、w/w)を経口投与した。治療を行った群における48時間後及び72時間後の両方の計測数は、消極的比較対照の同様の72時間での計測数に合わせた。治療のGMパーセント効力を、以下の式を用いて算出した。
%効力=[(A−B)/A]×100
A=比較対照群のGM生存ダニ数、B=治療群のGM生存ダニ数
ネコノミ(クテノセファリデス・フェリス)成虫のイヌへの寄生に対する25mg/kgで経口投与された7の治療効力及び殺虫速度
ネコノミ(クテノセファリデス・フェリス)成虫のイヌへの寄生に対して、7の治療効力及び殺虫速度を、25mg/kg体重の単回投与量で経口投与して評価した。十二(12)頭のオス及びメスのビーグル犬を、4組の治療群の1つに割り振った(群当たりn=3頭のイヌ)。群Aは治療を行わない消極的比較対照であり、群B、C及びDは7を受容した。−1日目に、全てのイヌに対して、約100頭の給餌していないノミ(約50%がオス、約50%がメス)成虫を寄生させた。0日目に、群B、C及びDのイヌに対して、25mg/kgの単回投与量で、7を含むゼラチンカプセル(50%の技術的活性成分、47%のマイクロクリスタリンセルロース及び3%のクロスカルメロースナトリウム、w/w)を経口投与した。治療後八(8)時間で、群Bにおいてノミの計数及びイヌからの取り出しを行い、治療後十二(12)時間で、群Cにおいてノミの計数及びイヌからの取り出しを行い、治療後二十四(24)時間で、群A及びDにおいてノミの計数及びイヌからの取り出しを行った。ノミに対する治療のGMパーセント効力を、以下の式を用いて算出した。
%効力=[(A−B)/A]×100
A=比較対照群のGM生存ノミ数、B=治療群のGM生存ノミ数
7のR及びSエナンチオマの生物学的特性評価及び比較
7は1つのキラル中心を含み、それ故に約50%のR−及び約50%のS−エナンチオマからなるラセミ混合物である。7のR−及びS−エナンチオマの生物学的活性を評価するために、生体外及び代用動物(ラット)での検討を行った。生体外での検討に関しては、0.3mM以下の濃度での幼虫浸漬微量試験を用いて、ローンスターダニ(アンブリョーマ・アメリカナム)の幼虫を17(S−エナンチオマ)及び18(R−エナンチオマ)に曝露させた。暴露に続いて、幼虫を取り出して、ティッシュ生検バッグに移し、約摂氏27度及び90%を超える相対湿度でインキュベートした。24時間後に、生検バッグを開け、生存する及び死亡した幼虫の数を測定した。
効力=[(A−B)/A]×100
A=比較対照群のGM生存ダニ数、B=治療群のGM生存ダニ数
アメリカイヌダニ(デルマセンター・バリアビリス)成虫、イヌマダニ(リピセファラス・サンギネウス)成虫及びネコノミ(クテノセファリデス・フェリス)成虫のイヌへの寄生に対する50mg/kgで経口投与された17の効力
ダニ成虫(デルマセンター・バリアビリス及びリピセファラス・サンギネウス)及びネコノミ(クテノセファリデス・フェリス)成虫のイヌへの寄生に対して、17の治療(ノックダウン)効力及び残存効力を、50mg/kg体重の単回投与量で経口投与して評価した。八(8)頭のオス及びメスのビーグル犬を、治療を行わない消極的比較対照群又は17の群のいずれかに割り振った(群当たりn=4頭のイヌ)。−1日目、5日目、12日目、19日目、及び28日目に、イヌに対して、約50匹の、給餌していないD.バリアビリス成虫を寄生させた。0日目に、イヌに対して、50mg/kgの単回投与量で、17を含むゼラチンカプセル(50%の技術的活性成分、47%のマイクロクリスタリンセルロース及び3%のクロスカルメロースナトリウム、w/w)を経口投与した。1日目(最初の日、治療後約24時間)並びに2日目、7日目、14日目、21日目及び30日目(治療後約48時間)に、D.バリアビリスダニの計数及び状態の分類を行った。30日目のD.バリアビリスの取り出しに続いて、全てのイヌに対して、約50匹のイヌマダニ(R.サンギネウス)成虫及び約100匹のネコノミ(C.フェリス)成虫を共に寄生させた。イヌマダニ及びネコノミの計数を32日目(寄生後約48時間)に行った。両ダニ種及びノミに対する治療のGMパーセント効力を、以下の式を用いて算出した。
%効力=[(A−B)/A]×100
A=比較対照群のGM生存ダニ又はノミ数、B=治療群のGM生存ダニ又はノミ数
Claims (26)
- 式(I)の構造を有し、
式中、
Yは水素、フルオロ、クロロ、又はブロモであり、
R1は2〜4回置換されたフェニルであり、前記置換が、i)同一若しくは異なるハロによる1〜4の置換、及びメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、若しくはトリフルオロエトキシによる0〜1の置換、又はii)2つのトリフルオロメチル基、を含み、
R2は、メチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、又はパーフルオロエチルであり、
R3a及びR3bは独立して、水素、メチル、エチル、若しくはフルオロメチルより選択されるか、又はR3a及びR3bは結合して、それらが結合する炭素と共にシクロペンチル環若しくはシクロヘキシル環を形成する、
化合物、又はその塩。 - R1bがフルオロ、クロロ、又はブロモ、R1cが水素、フルオロ、又はクロロ、R1dがフルオロ、クロロ、又はブロモである、請求項4に記載の化合物。
- 5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
(S)−5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
(R)−5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
5−(5−(3,5−ジブロモフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
5−(5−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
3,3−ジメチル−5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
5−(5−(3,5−ジクロロ−4−メチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
5−(5−(3,5−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
5−(5−(3,5−ジクロロ−4−(ジフルオロメチル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
5−(5−(3,5−ジクロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(パーフルオロエチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
5−(5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
5−(5−(3,5−ジクロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
3,3−ジメチル−5−(5−メチル−5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
(S)−3,3−ジメチル−5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
(R)−3,3−ジメチル−5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
5−(5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
5−(5−(フルオロメチル)−5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
5−(5−(4−ブロモ−3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
5−(5−(3,5−ジクロロ−4−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
5−(5−(3,4−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
5−(5−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
5−(5−(3−クロロ−4,5−ジフルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
5−(5−(3,4−ジクロロ−5−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
5−(5−(3,5−ジブロモ−4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
(S)−5−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
(R)−5−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
5−(5−(4−クロロ−3,5−ジフルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
3,3−ジメチル−5−(5−(トリフルオロメチル)−5−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
5−(5−(3,5−ジブロモ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
3,3−ビス(フルオロメチル)−5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
3,3−ジメチル−5−(5−(2,3,4,5−テトラクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
5−(5−(3,5−ジクロロ−2,4−ジフルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−3,3−ジエチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−1H−スピロ[ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−3,1’−シクロペンタン]−1−オール、
5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−1H−スピロ[ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−3,1’−シクロヘキサン]−1−オール、
5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−4−フルオロ−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
4−フルオロ−3,3−ジメチル−5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−6−フルオロ−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、若しくは
6−フルオロ−3,3−ジメチル−5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール、
より選択される、請求項1に記載の化合物又はその塩。 - (R)−3,3−ジメチル−5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オールである、請求項1に記載の化合物又はその塩。
- 3,3−ジメチル−5−(5−(2,3,4,5−テトラクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オールである、請求項1に記載の化合物又はその塩。
- 請求項1に記載の化合物、又はその塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容される添加剤を含む製剤。
- 少なくとも1種の追加の活性成分を更に含む、請求項9に記載の製剤。
- ヒト用医薬製剤である、請求項9に記載の製剤。
- 獣医学的医薬製剤である、請求項9に記載の製剤。
- 経口製剤である、請求項12に記載の製剤。
- 単位投与量形態である、請求項13に記載の製剤。
- 外部寄生生物を死滅させる、及び/又はその成長を阻害する方法であって、前記外部寄生生物を有効な量の請求項1の化合物又はその塩に接触させることを含む、方法。
- 前記外部寄生生物がダニ又はノミである、請求項15に記載の方法。
- 前記外部寄生生物が動物の内部又は表面に存在する、請求項16に記載の方法。
- 治療を必要とする動物の内部又は表面において外部寄生生物の寄生をコントロールする方法であって、治療上有効な量の請求項1の化合物又はその塩を前記動物に投与することを含む、方法。
- 前記動物がイヌ又はネコである、請求項18に記載の方法。
- 前記投与が経口投与であり、前記外部寄生生物がダニ又はノミである、請求項19に記載の方法。
- 外部寄生生物の寄生を治療及び/又は予防するための薬剤の製造における、請求項1に記載の化合物又はその塩の使用。
- 外部寄生生物を死滅させる、及び/又はその成長を阻害するための薬剤の製造における、請求項1に記載の化合物又はその塩の使用。
- 寄生虫防除のための、請求項1に記載の化合物又はその塩の使用。
- 治療用の請求項1の化合物又はその塩。
- 前記治療が、外部寄生生物の死滅及び/又はその成長の阻害、動物の内部又は表面における外部寄生生物の寄生のコントロール、又は外部寄生生物の寄生の治療及び/又は予防である、請求項24に記載の化合物。
- 外部寄生生物の寄生をコントロールに使用するための、請求項1に記載の化合物又はその塩。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161562373P | 2011-11-21 | 2011-11-21 | |
US61/562,373 | 2011-11-21 | ||
PCT/US2012/065390 WO2013078070A1 (en) | 2011-11-21 | 2012-11-16 | Boron-containing small molecules |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014534259A true JP2014534259A (ja) | 2014-12-18 |
JP6117815B2 JP6117815B2 (ja) | 2017-04-19 |
Family
ID=47222341
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014543502A Active JP6117815B2 (ja) | 2011-11-21 | 2012-11-16 | ホウ素含有小分子 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8853186B2 (ja) |
EP (1) | EP2782448B1 (ja) |
JP (1) | JP6117815B2 (ja) |
CN (1) | CN104039149B (ja) |
AR (1) | AR088668A1 (ja) |
AU (1) | AU2012327230B2 (ja) |
TW (1) | TW201333021A (ja) |
WO (1) | WO2013078070A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018509405A (ja) * | 2015-02-26 | 2018-04-05 | メリアル インコーポレイテッド | イソオキサゾリン活性薬剤を含む長時間作用性注射製剤、方法及びこれらの使用 |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SI3424932T1 (sl) * | 2005-02-16 | 2021-08-31 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boronoftalidi za terapevtsko uporabo |
EP1976536A4 (en) | 2005-12-30 | 2011-03-02 | Anacor Pharmaceuticals Inc | SMALL MOLECULES CONTAINING BORON |
US8716478B2 (en) | 2010-01-27 | 2014-05-06 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules |
AR088668A1 (es) * | 2011-11-21 | 2014-06-25 | Lilly Co Eli | Moleculas pequeñas que contienen boro |
US10070649B2 (en) | 2013-01-30 | 2018-09-11 | Agrofresh Inc. | Volatile applications against pathogens |
US8669207B1 (en) | 2013-01-30 | 2014-03-11 | Dow Agrosciences, Llc. | Compounds and compositions |
US9585396B2 (en) | 2013-01-30 | 2017-03-07 | Agrofresh Inc. | Volatile applications against pathogens |
US11039617B2 (en) | 2013-01-30 | 2021-06-22 | Agrofresh Inc. | Large scale methods of uniformly coating packaging surfaces with a volatile antimicrobial to preserve food freshness |
NZ710723A (en) | 2013-01-30 | 2019-12-20 | Agrofresh Inc | Use of benzoxaboroles as volatile antimicrobial agents on meats, plants, or plant parts |
US9598443B2 (en) | 2013-02-01 | 2017-03-21 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron containing small molecules as antiprotozoal agents |
AU2014202928B1 (en) * | 2013-06-05 | 2014-09-11 | Agrofresh Inc. | Compounds and compositions |
EP3030084A4 (en) | 2013-07-29 | 2016-07-27 | Attillaps Holdings | Organophosphates for the treatment of skin disorders |
US11446241B2 (en) | 2013-07-29 | 2022-09-20 | Attillaps Holdings Inc. | Treatment of ophthalmological conditions with acetylcholinesterase inhibitors |
EP3157534B1 (en) | 2014-06-19 | 2022-07-06 | Attillaps Holdings | Acetylcholinesterase inhibitors for treatment of dermatological conditions |
CA2953881A1 (en) | 2014-07-01 | 2016-01-07 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Tricyclic benzoxaboroles as antibacterial agents |
PL3207009T3 (pl) | 2014-10-14 | 2020-10-05 | Syngenta Participations Ag | Sposób wytwarzania halo-podstawionych benzenów |
EA036272B1 (ru) * | 2015-04-08 | 2020-10-21 | БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ЭНИМАЛ ХЕЛТ ЮЭсЭй ИНК. | Инъецируемые препараты замедленного высвобождения, содержащие изоксазолиновое действующее вещество, способы и применение |
PL3298027T3 (pl) | 2015-05-20 | 2021-11-08 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Przeciwrobacze związki depsipeptydów |
AU2016372551B2 (en) | 2015-12-17 | 2021-05-20 | Construction Research & Technology Gmbh | Polycondensate based water-reducer |
UY37137A (es) * | 2016-02-24 | 2017-09-29 | Merial Inc | Compuestos antiparasitarios de isoxazolina, formulaciones inyectables de acción prolongada que los comprenden, métodos y usos de los mismos |
RS64770B1 (sr) | 2016-03-07 | 2023-11-30 | Agrofresh Inc | Sinergistički postupci upotrebe jedinjenja benzoksaborola i gasova za prezerviranje kao antimikrobnih agenasa za useve |
MX2019004266A (es) | 2016-10-14 | 2019-09-04 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Compuestos de vinil isoxazolina pesticidas y parasiticidas. |
US11382949B2 (en) | 2016-11-16 | 2022-07-12 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Anthelmintic depsipeptide compounds |
MA52337A (fr) | 2017-03-01 | 2021-03-03 | Anacor Pharmaceuticals Inc | Nouveaux analogues d'oxaborole et utilisations de ces derniers |
JP2020530850A (ja) | 2017-08-14 | 2020-10-29 | ベーリンガー インゲルハイム アニマル ヘルス ユーエスエイ インコーポレイテッド | 殺有害生物および殺寄生生物ピラゾール−イソキサゾリン化合物 |
US11583545B2 (en) | 2018-02-08 | 2023-02-21 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Parasiticidal compositions comprising eprinomectin and praziquantel, methods and uses thereof |
US20220048903A1 (en) | 2018-07-09 | 2022-02-17 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Anthelminthic Heterocyclic Compounds |
NZ776819A (en) | 2019-01-16 | 2023-04-28 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Topical compositions comprising a neonicotinoid and a macrocyclic lactone, methods and uses thereof |
CN113825543A (zh) | 2019-03-19 | 2021-12-21 | 勃林格殷格翰动物保健美国公司 | 驱虫的氮杂-苯并噻吩和氮杂-苯并呋喃化合物 |
PE20231205A1 (es) | 2020-05-29 | 2023-08-17 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Compuestos heterociclicos como anthelminticos |
WO2022043936A1 (en) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Pfizer Inc. | Methods of protecting rna |
CN117355217A (zh) | 2021-01-27 | 2024-01-05 | 英特威国际有限公司荷兰疫苗厂 | 对抗鱼类中寄生虫的环丙基酰胺化合物 |
US20240116854A1 (en) | 2021-01-27 | 2024-04-11 | Intervet Inc. | Cyclopropylamide compounds against parasites in fish |
CN113149924B (zh) * | 2021-03-29 | 2023-11-03 | 苏州大学 | 一种异噁唑啉的简单制备方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007146965A2 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-21 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for the treatment of periodontal disease |
JP2008535781A (ja) * | 2005-02-16 | 2008-09-04 | アナコール ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | ホウ素含有小分子 |
JP2009526751A (ja) * | 2005-12-30 | 2009-07-23 | アナコール ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | ホウ素含有小分子 |
WO2010027975A1 (en) * | 2008-09-04 | 2010-03-11 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules |
WO2011063293A1 (en) * | 2009-11-20 | 2011-05-26 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules as antihelminth agents |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL1988779T3 (pl) | 2006-02-16 | 2015-10-30 | Anacor Pharmaceuticals Inc | Małe cząsteczki zawierające bor jako środki przeciwzapalne |
JO3396B1 (ar) | 2007-06-20 | 2019-10-20 | Anacor Pharmaceuticals Inc | جزيئات صغيرة تحتوي على البورون |
AR088668A1 (es) * | 2011-11-21 | 2014-06-25 | Lilly Co Eli | Moleculas pequeñas que contienen boro |
-
2012
- 2012-11-06 AR ARP120104166A patent/AR088668A1/es unknown
- 2012-11-09 TW TW101141926A patent/TW201333021A/zh unknown
- 2012-11-16 US US13/678,576 patent/US8853186B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-11-16 AU AU2012327230A patent/AU2012327230B2/en not_active Ceased
- 2012-11-16 WO PCT/US2012/065390 patent/WO2013078070A1/en active Application Filing
- 2012-11-16 JP JP2014543502A patent/JP6117815B2/ja active Active
- 2012-11-16 EP EP12791063.6A patent/EP2782448B1/en not_active Not-in-force
- 2012-11-16 CN CN201280066188.9A patent/CN104039149B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-10-06 US US14/507,453 patent/US9156860B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-09-11 US US14/852,220 patent/US20160000813A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008535781A (ja) * | 2005-02-16 | 2008-09-04 | アナコール ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | ホウ素含有小分子 |
JP2009526751A (ja) * | 2005-12-30 | 2009-07-23 | アナコール ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | ホウ素含有小分子 |
WO2007146965A2 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-21 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for the treatment of periodontal disease |
WO2010027975A1 (en) * | 2008-09-04 | 2010-03-11 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules |
WO2011063293A1 (en) * | 2009-11-20 | 2011-05-26 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules as antihelminth agents |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018509405A (ja) * | 2015-02-26 | 2018-04-05 | メリアル インコーポレイテッド | イソオキサゾリン活性薬剤を含む長時間作用性注射製剤、方法及びこれらの使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AR088668A1 (es) | 2014-06-25 |
CN104039149A (zh) | 2014-09-10 |
EP2782448B1 (en) | 2017-08-16 |
AU2012327230A1 (en) | 2013-07-04 |
WO2013078070A1 (en) | 2013-05-30 |
US20160000813A1 (en) | 2016-01-07 |
JP6117815B2 (ja) | 2017-04-19 |
AU2012327230B2 (en) | 2016-07-21 |
US9156860B2 (en) | 2015-10-13 |
EP2782448A1 (en) | 2014-10-01 |
US20130131016A1 (en) | 2013-05-23 |
CN104039149B (zh) | 2016-11-16 |
US8853186B2 (en) | 2014-10-07 |
US20150025038A1 (en) | 2015-01-22 |
TW201333021A (zh) | 2013-08-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6117815B2 (ja) | ホウ素含有小分子 | |
JP6118812B2 (ja) | 外部寄生生物の制御に使用されるイソキサゾリン誘導体 | |
JP6233855B2 (ja) | 殺虫剤としての置換されたアジン類 | |
KR20180132100A (ko) | 외부기생충의 방제를 위한 헤테로아릴-1,2,4-트리아졸 및 헤테로아릴-테트라졸 화합물 | |
BRPI0707185A2 (pt) | imidazóis substituìdos e sua utilização como pesticidas | |
JP2011042643A (ja) | 殺虫性カルボキサミド類 | |
CN109232550B (zh) | 一种含3-氯-5-三氟甲基吡啶基-1,3,4-噁二唑-2-酮类化合物及其应用 | |
CN105960401B (zh) | 吡啶基或嘧啶基化合物 | |
AU2010320817B2 (en) | Amidoacetonitrile compounds having pesticidal activity | |
US4006236A (en) | Substituted octahydrophenanthridine pesticides | |
JPH09507497A (ja) | 3−アリール−アルケニル−1,2,4−オキサジアゾール誘導体およびこれらの動物用殺寄生生物剤としての使用 | |
KR20240021887A (ko) | (thi)옥사졸린 살충제 | |
KR20230094044A (ko) | 다이하이드로아이소옥사졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 살충제 조성물 | |
CN117105908A (zh) | 一种双酰胺杀虫剂及应用 | |
JPH0242045A (ja) | 殺虫化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20151112 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20160818 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160829 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20161129 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170127 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170222 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170306 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170323 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6117815 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |