CN104039149B - 含硼的小分子 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了新化合物、使用所述化合物的方法和包含所述化合物的药物制剂。

Description

含硼的小分子
外寄生虫如蚤、虱、苍蝇、蚊、蜱和螨对于人和动物同样是有问题的。这样的外寄生虫如下严重影响驯养动物产业的生产力：减少体重增加，造成差质量的兽皮、毛和肉，并且在某些情况下导致死亡。外寄生虫还部分地引起疾病的传播以及食物动物和伴侣动物的不适。具体地，已知外寄生虫携带和传播多种微生物病原体，包括细菌、病毒和原生动物寄生虫，其中的许多对人类、其它温血哺乳动物和禽类是致病性的。其中涉及外寄生虫的疾病包括、但不限于：疟疾、疥疮、红斑痤疮、淋巴和血液传播的丝虫病、沙眼、锥虫病、利什曼病、洛矶山斑疹热、莱姆病、巴贝虫病和由例如沙门氏菌属(Salmonella)、大肠杆菌(E.coli)和弯曲杆菌属(Campylobacter)引起的食物传播的疾病。
杀外寄生虫剂侵袭的医学重要性已经提示能够控制这样的侵袭的试剂的开发。例如，控制杀外寄生虫剂侵袭的常见方法通常聚焦于杀昆虫剂的使用，所述杀昆虫剂经常由于以下原因中的一种或多种而是不成功的或令人不满意的：(1)所有者或应用者顺应性的失败(需要频繁施用)；(2)动物对杀虫剂产品或施用方式的行为或生理学耐受不良；(3)对试剂具有抗性的外寄生虫的出现；和(4)对环境和/或毒性的负面影响。
具体地，蜱寄生于野生动物以及驯化动物和人类，并且已知或疑似会引起病原体(包括细菌、病毒和原生动物寄生虫)的传播。目前，认为蜱是世界上继蚊子之后的人疾病载体，但是认为它们在北美洲是最重要的病原体载体。蜱侵袭的有效消除是困难的并且经常是不实际的，因为需要对直接宿主以及环境库的伴随处理。目前，通过病虫害综合治理来实现蜱控制，在所述病虫害综合治理中，不同的控制方法适合于一个区域或对抗一个蜱物种，并适当考虑它们的环境效应。
尽管杀昆虫剂和杀虫剂的应用已经是有益的，但是需要替代性的或改进的化合物、制剂和方法。合乎需要的化合物、制剂和方法不仅提供替代疗法，而且还克服目前方案的至少一些限制。这样的限制包括毒性以及动物和使用者/所有者二者的安全性、有限的效力(效能和持续时间)以及耐药性问题。还影响杀昆虫剂和杀虫剂的有益应用的是施用障碍，其包括施用方式和重复。例如，在维持效力的同时降低施用频率是合乎需要的，因为动物的过度和重复治疗经常是不方便的和/或困难的。
本文使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数所指，除非上下文另外清楚地说明。例如，提及的“一种活性剂”包括单一活性剂以及组合的2种或多种不同的活性剂。应当理解，本教导不限于本文公开的具体剂型、药学上可接受的赋形剂等，因为它们可以变化。
本文使用的缩写一般具有其在化学和生物学领域中的常规含义。
已经使用下述缩写：Ac是乙酰基；AcOH是乙酸；ACTBr是乙酰基三甲基溴化铵；AIBN是偶氮二异丁腈或2,2偶氮二异丁腈；aq.是含水的；Ar是芳基；B2pin2是双戊酰二硼；Bn一般而言是苄基[关于例外的一个实例，参见Cbz]；(BnS)2是苄基二硫化物；BnSH是苄基硫醇或苯甲基硫醇；BnBr是苄基溴；Boc是叔丁氧基羰基；Boc2O是二碳酸二叔丁酯；Bz一般而言是苯甲酰基；BzOOH是过氧苯甲酰；Cbz或Z是苄氧基羰基或羧基苄基；Cs2CO3是碳酸铯；CSA是樟脑磺酸；CTAB是溴化十六烷基三甲铵；Cy是环己基；DABCO是1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷；DCM是二氯甲烷或亚甲基二氯；DHP是二氢吡喃；DIAD是偶氮二甲酸二异丙酯；DIEA或DIPEA是N,N-二异丙基乙胺；DMAP是4-(二甲氨基)吡啶；DME是1,2-二甲氧基乙烷；DMF是N,N-二甲基甲酰胺；DMSO是二甲基亚砜；EtOAc是乙酸乙酯；EtOH是乙醇；Et2O是二乙醚；EDCI是N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐；ELS是蒸发光散射；equiv或eq是当量；h是小时；HATU是O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；HOBt是N-羟基苯并三唑；HCl是盐酸；HPLC是高压液相色谱法；ISCO Companion是可从Presearch得到的具有紫外吸收级分分析的自动化快速色谱法仪器；KOAc或AcOK是乙酸钾；K2CO3是碳酸钾；LiAlH4或LAH是氢化铝锂；LDA是二异丙基氨基锂；LHMDS是二(三甲基甲硅烷基)氨基锂；KHMDS是二(三甲基甲硅烷基)氨基钾；LiOH是氢氧化锂；m-CPBA是3-氯过氧苯甲酸；MeCN或ACN是甲基氰或氰化甲烷或乙腈，它们都是相同化合物的名称；MeOH是甲醇；MgSO4是硫酸镁；mins或min是分钟；Mp或MP是熔点；NaCNBH3是氰基硼氢化钠；NaOH是氢氧化钠；Na2SO4是硫酸钠；NBS是N-溴代琥珀酰亚胺；NH4Cl是氯化铵；NIS是N-碘代琥珀酰亚胺；N2是氮；NMM是N-甲基吗啉；n-BuLi是正丁基锂；过夜是O/N；PdCl2(pddf)是1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)；Pd/C是称作碳载钯的催化剂；Pd2(dba)3是称作三(二亚苄基丙酮)二钯(0)的有机金属催化剂；Ra Ni或Raney Ni是兰尼镍；Ph是苯基；PMB是对甲氧基苄基；PrOH是1-丙醇；iPrOH是2-丙醇；POCl3是三氯氧磷；PTSA是对甲苯磺酸；本文使用的Pyr.或Pyr或Py是指吡啶；RT或rt或r.t.是室温；sat.是饱和的；Si-胺或Si-NH2是氨基官能化的二氧化硅，可从SiliCycle得到；Si-pyr是吡啶基官能化的二氧化硅，可从SiliCycle得到；TEA或Et3N是三乙胺；TFA是三氟醋酸；Tf2O是三氟甲烷磺酸酐；THF是四氢呋喃；TFAA是三氟乙酸酐；THP是四氢吡喃基；TMSI是三甲基甲硅烷基碘化物；H2O是水；diNO2PhSO2Cl是二硝基苯基磺酰氯；3-F-4-NO2-PhSO2Cl是3-氟-4-硝基苯基磺酰氯；2-MeO-4-NO2-PhSO2Cl是2-甲氧基-4-硝基苯基磺酰氯；且(EtO)2POCH2COOEt是膦酰基乙酸的三乙酯，称作膦酰乙酸三乙酯。
本文使用的“本发明化合物”是指本文讨论的化合物、这些化合物的盐(例如药学上可接受的盐)、前药、溶剂合物和水合物。
“另外的治疗剂”是指，与本发明的化合物或与本文描述的化合物联合施用的化合物(或其盐(例如药学上可接受的盐)、前药、溶剂合物和水合物)。在一个示例性实施方案中，所述另外的治疗剂表现出对抗外寄生虫(诸如蜱和/或蚤)的活性，且因此具有杀死外寄生虫和/或抑制外寄生虫生长的潜力。在一个示例性实施方案中，所述另外的治疗剂是本文描述的化合物(或其盐(例如药学上可接受的盐)、前药、溶剂合物和水合物)。在一个示例性实施方案中，所述另外的治疗剂是本领域已知的化合物(或其盐(例如药学上可接受的盐)、前药、溶剂合物和水合物)。根据本文描述的或本领域已知的方法，可以将另外的治疗剂自身配制用于施用。
本文使用的术语“多”是指至少2。例如，多价金属离子是具有至少2价的金属离子。
“部分”是指与分子的剩余部分连接的分子基团。
符号无论是作为键还是展示出与键垂直，均表示展示的部分与分子的其它部分连接的点。
除非另有说明，术语“烷基”自身或作为另一个取代基的一部分，是指直链或支链或环烃基或其组合，其可以是完全饱和的、单-或多不饱和的，且可以包括具有指定碳原子数的二-和多价基团(即C1-C10是指1－10个碳)。在某些实施方案中，术语“烷基”是指直链或支链或其组合，其可以是完全饱和的、单-或多不饱和的，且可以包括二-和多价基团。饱和烃基的例子包括、但不限于诸如下述的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物和异构体等。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的基团。不饱和烷基的例子包括、但不限于：乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)，2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)，乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基和高级同系物和异构体。
术语“亚烷基”自身或作为另一个取代基的一部分，是指从烷烃衍生出的二价基团，例子是、但不限于-CH2CH2CH2CH2-。一般而言，烷基(或亚烷基)具有1－24个碳原子，其中本发明优选那些具有10个或更少碳原子的基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是通常具有8个或更少碳原子的较短链烷基或亚烷基。
术语“亚烯基”自身或作为另一个取代基的一部分是指从烯烃衍生出的二价基团。
术语“亚环烷基”自身或作为另一个取代基的一部分是指从环烷基衍生出的二价基团。
术语“亚杂烷基”自身或作为另一个取代基的一部分是指从杂烷衍生出的二价基团。
术语“亚杂环烷基”自身或作为另一个取代基的一部分是指从杂环烷烃衍生出的二价基团。
术语“亚芳基”自身或作为另一个取代基的一部分是指从芳基衍生出的二价基团。
术语“亚杂芳基”自身或作为另一个取代基的一部分是指从杂芳基衍生出的二价基团。
术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)以其常用含义使用，并且是指分别通过氧原子、氨基或硫原子与分子剩余部分连接的那些烷基。
除非另有说明，术语“杂烷基”自身或与另一术语组合地，是指稳定的直链或支链或环烃基或其组合，其由所述量的碳原子和至少一个杂原子组成。在某些实施方案中，术语“杂烷基”自身或与另一术语组合地，是指稳定的直链或支链或其组合，其由所述量的碳原子和至少一个杂原子组成。在一个示例性的实施方案中，杂原子可以选自B、O、N和S，并且其中氮和硫原子可以任选被氧化，且氮杂原子可以任选被季铵化。杂原子B、O、N和S可以位于杂烷基的任意内部位置，或在烷基与分子的剩余部分相连接的位置。例子包括、但不限于：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多2个杂原子可以是相邻的，诸如，例如是-CH2-NH-OCH3。类似地，术语“杂亚烷基”自身或作为另一个取代基的一部分，是指从杂烷基衍生的二价基团，例子是、但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。就杂亚烷基而言，杂原子还可以占据链末端的任一或两个位置(例如亚烷基氧、亚烷基二氧、亚烷氨基、亚烷基二氨基等)。此外，就亚烷基和杂亚烷基连接基而言，连接基的方向并不由连接基通式的书写方向来指示。例如，式-C(O)2R’-表示-C(O)2R’-和-R’C(O)2-。
除非另有说明，术语“环烷基”和“杂环烷基”自身或与其它术语组合地，分别表示“烷基”和“杂烷基”的环状形式。另外，就杂环烷基而言，杂原子可以占据杂环与分子剩余部分连接的位置。环烷基的例子包括、但不限于：环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的例子包括、但不限于：1–(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。
除非另有说明，术语“卤”或“卤素”自身或作为另一个取代基的一部分，是指氟、氯、溴或碘原子。另外，诸如“卤代烷基”等术语意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意在包括、但不限于：三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另有说明，术语“芳基”是指多不饱和芳族取代基、它可以是单环或多环(优选1或2或3个环)，它们彼此稠合或共价连接。术语“杂芳基”是指包含1－4个杂原子的芳基(或环)。在一个示例性的实施方案中，杂原子选自B、N、O和S，其中氮和硫原子任选被氧化，并且氮原子任选被季铵化。杂芳基可以通过杂原子与分子的剩余部分连接。芳基和杂芳基的非限制性例子包括：苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述芳基和杂芳基环系各自的取代基选自下述可接受的取代基。
为简洁起见，术语“芳基”在与其它术语联用时(例如芳氧基、芳硫氧基、芳基烷基)包括如本文中定义的芳基环和杂芳基环。因此，术语“芳基烷基”意在包括这样的基团：其中芳基连接至烷基(例如，苯甲基、苯乙基、吡啶基(pyridiyl)乙基等)，包括其中碳原子(例如亚甲基)已经被例如氧原子(例如，苯氧基甲基、2-吡啶基氧基甲基、3-(1-萘基氧基)丙基等)替代的那些烷基。
为简洁起见，术语“杂芳基”在与其它术语联用时(例如，杂芳氧基、杂芳硫氧基、杂芳基烷基)包括这样的基团：其中杂芳基通过下一部分与所述分子的其它部分相连。因而，术语“杂芳基烷基”意在包括这样的基团：其中杂芳基与烷基连接(例如，吡啶基甲基等)。术语“杂芳氧基”意在包括这样的基团：其中杂芳基与氧原子连接。术语“杂芳氧基烷基”意在包括这样的基团：其中杂芳基与氧原子连接，所述氧原子又与烷基连接(例如，2-吡啶基氧基甲基等)。
每个上述的术语(例如“烷基”、“杂烷基”、“芳基”和“杂芳基”)意在包括所示基团的取代和未被取代形式。在下文中提供了各类基团的优选取代基。
烷基和杂烷基的取代基(包括通常称作亚烷基、烯基、杂亚烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)统一称作“烷基取代基”，并且它们可以是选自、但不限于下述的多种基团中的一个或多个：-R’、-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-SR’、-卤素、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR””’-C(NR’R”R’”)＝NR””、-NR””-C(NR’R”)＝NR’”、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR”SO2R’、-CN、–NO2、-N3、-CH(Ph)2、氟代(C1-C4)烷氧基和氟代(C1-C4)烷基，其中数值范围从0到(2m’+1)，其中m’是这类基团中的碳原子总数。R’、R”、R”’、R””和R””’各自优选独立地指氢、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基例如被1或2或3个卤素取代的芳基、被取代的或未被取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基或芳基烷基。例如，当本发明化合物包括一个以上R基团时，每个R基团作为R’、R”、R”’、R””和R””’各自独立地选择，此时这些基团中的一个以上存在。当R’和R”结合同一个氮原子时，它们可以与氮原子化合，形成5-、6-或7-元环。例如，-NR’R”意在包括、但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。从上述取代基的讨论中可以看出，本领域技术人员会理解，术语“烷基”意在包括这样的基团，其包括与非氢基团结合的碳原子，诸如卤代烷基(例如，-CF3和–CH2CF3)和酰基(例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
与关于烷基所述的取代基类似，芳基和杂芳基的取代基统一称作“芳基取代基”。取代基选自，例如：-R’、-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-SR’、-卤素、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR””’-C(NR’R”R’”)＝NR””、-NR””-C(NR’R”)＝NR’”、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR”SO2R’、-CN、–NO2、-N3、-CH(Ph)2、氟代(C1-C4)烷氧基和氟代(C1-C4)烷基，其数值范围从0到芳族环系上的开放化合价总数；并且其中R’、R”、R”’、R””和R””’优选独立地选自氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基和被取代的或未被取代的杂芳基。例如，当本发明化合物包括一个以上R基团时，每个R基团作为R’、R”、R”’、R””和R””’各自独立地选择，此时这些基团中的一个以上存在。
芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选被式–T-C(O)-(CRR’)q-U-的取代基取代，其中T和U独立地是-NR-、-O-、-CRR’-或单键，且q是0或1或2或3的整数。可替换地，芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选被式–A-(CH2)r-B-的取代基取代，其中A和B独立地是-CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’-或单键，且R是1或2或3或4的整数。由此形成的新环的单键可以任选被双键替换。可替换地，芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选被式–(CRR’)s-X-(CR”R’”)d-的取代基取代，其中s和d独立地是0或1或2或3的整数，且X是–O-、-NR’-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、或–S(O)2NR’-。取代基R、R’、R”和R’”优选独立地选自氢、或被取代的或未被取代的(C1或C2或C3或C4或C5或C6)烷基。
本文使用的“环”是指被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或被取代的或未被取代的杂芳基。环包括稠合环部分。环中的原子数一般由环成员数确定。例如，“5至7元环”是指在环排列中存在5或6或7个原子。除非另有说明，该环任选包括杂原子。因此，术语“5至7元环”包括例如苯基、吡啶基和哌啶基。另一方面，术语“5至7元杂环烷基环”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”进一步包括含一个以上“环”的环系，其中每个“环”独立地如上定义。
本文使用的术语“杂原子”包括除碳(C)和氢(H)以外的原子。例子包括：氧(O)、氮(N)硫(S)、硅(Si)和硼(B)。
术语“离去基团”是指在取代反应(例如亲核取代反应)中可以被另一种官能团或原子替换的官能团或原子。作为例子，代表性的离去基团包括三氟甲基磺酸酯、氯、溴和碘基团；磺酸酯基团，例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对硝基苯磺酸酯(nosylate)等；和酰氧基，例如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等。
符号“R”是表示取代基的一般缩写，所述的取代基选自：被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的环烷基和被取代的或未被取代的杂环烷基。
药物、制剂或渗透剂的“有效”量是指足以提供所需局部或全身作用的活性剂的量。“局部有效的”或“治疗上有效的”量表示实现期望的治疗结果所需的药物的量。
术语“药学上可接受的盐”意在包括由相对无毒性的酸或碱制备的本发明化合物的盐，这取决于在本文所述化合物上发现的特定取代基。当本发明化合物包含相对酸性的官能团时，通过使这类化合物的中性形式接触足量的所需碱(纯的或在合适的惰性溶剂中)，可以获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的例子包括钠、钾、钙、铵、有机氨基(诸如胆碱或二乙胺或氨基酸类诸如d-精氨酸、l-精氨酸、d-赖氨酸或l-赖氨酸)或镁盐或类似盐。当本发明化合物包含相对碱性的官能团时，通过使这类化合物的中性形式接触足量的所需酸(净的或在合适的惰性溶剂中)，可以获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的例子包括衍生自无机酸的那些和衍生自相对无毒性的有机酸的盐，所述的无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，所述的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括诸如精氨酸等氨基酸的盐和诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等有机酸的盐(参见，例如，Berge等人,“Pharmaceutical Salts”，Journal of Pharmaceutical Science66:1-19(1977))。本发明的某些具体化合物包含碱性和酸性官能团，其允许将化合物转化成碱或酸加成盐。
优选通过使盐接触碱或酸，并且按照常规方式分离母体化合物，使所述的化合物的中性形式再生。化合物的母体形式与各种盐形式的差别在于某些物理特性，诸如在极性溶剂中的溶解度。
除盐形式外，本发明提供了前药形式的化合物。本文所述化合物前药在生理条件下容易发生化学改变，以提供本发明化合物。另外，通过在离体环境中的化学或生化方法，可以将前药转化成本发明化合物。
本发明的某些化合物可以以未溶剂化形式和溶剂化形式(包括水化形式)存在。一般而言，溶剂化形式与未溶剂化形式等效，并且包括在本发明范围内。本发明的某些化合物可以以多晶形或非晶形形式存在。
本发明的某些化合物具有不对称的碳原子(光学中心)或双键；外消旋物、非对映体、几何异构体和各异构体包括在本发明范围内。本文使用的外消旋的、ambiscalemic和非外消旋的(scalemic)或对映纯的化合物的图形表示取自Maehr,J.Chem.Ed.1985,62:114-120。实心和空心的楔形用于表示立构中心的绝对构型，除非另有说明。除非另有说明，当本文所述化合物含有烯族双键或其它几何不对称中心时，化合物意在包括E和Z几何异构体。同样，包括所有互变异构形式。
本发明的化合物可以以具体的几何或立体异构体形式存在。本发明预见到所有这样的化合物，包括顺式-和反式-异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物和它们的其它混合物，例如对映体地或非对映体地富集的混合物，都落入本发明范围内。其它不对称的碳原子可以存在于诸如烷基等取代基中。所有这样的异构体以及它们的混合物，都包括在本发明中。
使用手性合成子、手性催化剂或手性试剂，或使用常规技术拆分，可以制备旋光的(R)-和(S)-异构体和d和l异构体。例如，如果需要本发明化合物的特定对映体，可以通过不对称合成或通过用手性助剂衍生化来制备，其中分离得到的非对映体混合物，并切割辅助基团，以提供纯的所需对映体。可替换地，当分子含有碱性官能团(例如氨基)或酸性官能团(例如羧基)时，可以用适当的旋光酸或碱制备非对映体的盐，然后通过本领域已知的分步结晶或色谱法，拆分这样制备的非对映体，随后回收纯的对映体。另外，经常使用色谱法，其采用手性固定相，并任选地与化学衍生作用(例如，从胺形成氨基甲酸酯)相组合，分离对映体和非对映体。
本发明化合物还可以包含非天然比例的原子同位素，其在构成这类化合物的一个或多个原子中。例如，可以使用放射性同位素(例如氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C))放射标记化合物。本发明化合物的所有同位素变化形式，无论是否是放射性的，均被包括在本发明范围内。
术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的介质”是指这样的任意的制剂或载体介质：其提供有效量的本文定义的活性剂的适当递送，不会负面地干扰活性剂生物学活性的有效性，并且对宿主而言充分无毒性。代表性的载体包括水、植物油和矿物油、乳剂基质、洗剂基质、软膏剂基质等。这些基质包括助悬剂、增稠剂、穿透促进剂等。它们的制剂是局部用药领域众所周知的。有关载体的其它信息可以在Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott，Williams& Wilkins (2005)中找到，该文献通过引用并入本文。
常规地已知术语“药学上可接受的赋形剂”是指，在配制对于期望的应用而言有效的药物组合物时使用的药学上可接受的载体、药学上可接受的稀释剂和/或药学上可接受的媒介物。
本文使用的“生物介质”是指体外和体内生物环境。示例性的体外“生物介质”包括、但不限于：细胞培养物、组织培养物、匀浆物、血浆和血液。体内应用通常在哺乳动物、优选人类中进行。
本文使用的短语“单元”是指要施用的离散对象的数目，其包含所述剂型。在某些实施方案中，所述剂型包括在一个胶囊剂或片剂中的本发明的化合物。这是单个单元。在某些实施方案中，所述剂型包括本发明的化合物作为治疗有效剂量的乳膏剂或凝胶或软膏剂的组成部分。这也是单个单元。在某些实施方案中，所述剂型包括被包含在一个胶囊剂或片剂中的本发明的化合物和至少一种另外的治疗剂，或作为治疗有效剂量的乳膏剂或凝胶或软膏剂的组成部分。这是单个单元，无论胶囊的内部是否包含活性成分的多个离散颗粒。在某些实施方案中，所述剂型包括在一个胶囊剂或片剂中的本发明的化合物和在第二个胶囊剂或片剂中的至少一种另外的治疗剂。这是双单位剂型，例如双胶囊剂或片剂，且这样的单元被包含在单个包装中。因而，术语‘单元’是指施用给动物的对象，不是指对象的内部组分。
本文定义的术语“前药”是母体药物分子的衍生物，其仅在体内化学地和/或酶促地转化成它的活性形式之后，才发挥它的药理学作用。前药包括用于防止与母体药物递送有关的问题的那些。这可能是由于较差的物理化学性质，例如较差的化学稳定性或低水溶解度，也可能是由于较差的药物代谢动力学性质，例如较差的生物利用度或较差的半衰期。因而，前药的某些优点可以包括母体羧酸的提高的化学稳定性、吸收和/或PK性质。通过使施用频率(例如，每日一次)或途径(例如，口服)最小化，或改善味道或气味(如果口服施用)，或使疼痛最小化(如果肠胃外施用)，前药也可以用于制备更加“患者友好的”药物。
在某些实施方案中，前药的化学稳定性比活性药物更高，从而与单独的药物相比，改善母体药物的配制和递送。
本发明的羧酸类似物的前药可以包括多种酯。在一个示例性的实施方案中，本发明的药物组合物包含羧酸酯。在一个示例性的实施方案中，前药适合治疗/预防需要药物分子跨过血脑屏障的那些疾病和病症。在一个示例性的实施方案中，前药进入脑，它在那里转化成药物分子的活性形式。在一个实施方案中，在将前药局部适用于眼睛后，前药用于使活性药物分子到达眼睛内部。另外，在离体环境中，通过化学的或生化的方法，可以将前药转化成它的母体化合物。例如，当放在透皮的贴剂蓄池中时，前药可以被合适的酶和化学试剂缓慢地转化成它的母体化合物。
在本发明的某些情况下，硼能够与氧、硫或氮形成另外的共价键或配位键。
本发明的实施方案也包括是多价物质的化合物，包括，例如，在本发明中使用的化合物或其反应类似物的二聚体、三聚体、四聚体和更高级同系物等物质。
本文使用的“盐抗衡离子”是指，当硼完全带负电荷或部分带负电荷时，与本发明的化合物结合的带正电荷的离子。盐抗衡离子的例子包括H+、H3O+、铵、钾、钙、镁、有机氨基(诸如胆碱或二乙胺或氨基酸类诸如d-精氨酸、l-精氨酸、d-赖氨酸或l-赖氨酸)和钠。
包含与碳和3个杂原子(例如在该部分所述的3个氧)结合的硼的化合物，可以任选地含有完全带负电荷的硼或部分带负电荷的硼。由于负电荷，带正电荷的抗衡离子可以结合该化合物，从而形成盐。带正电荷的抗衡离子的例子包括H+、H3O+、铵、钾、钙、镁、有机氨基(诸如胆碱或二乙胺或氨基酸类诸如d-精氨酸、l-精氨酸、d-赖氨酸、l-赖氨酸)和钠。这些化合物的盐暗含在这些化合物的描述中。
在一个方面，本发明提供了本发明的化合物。在一个示例性实施方案中，本发明提供了本文描述的化合物。在一个示例性实施方案中，本发明是根据本文描述的通式的化合物。
本发明提供了具有式(I)的结构的化合物或其盐：
其中Y是氢、氟代、氯代或溴代；
R1是被取代2-4次的苯基，所述取代包括：i)1-4次被相同的或不同的卤代(优选地氟代、氯代或溴代)取代，和0-1次被甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或三氟乙氧基取代，或ii)2个三氟甲基；
R2是甲基、氟甲基、三氟甲基或全氟乙基；
R3a和R3b独立地选自氢、甲基、乙基或氟甲基、或R3a和R3b与它们所连接的碳组合以形成环戊基环或环己基环。
在一个示例性实施方案中，所述化合物或其盐具有本文描述的通式的结构，其中Y、R1、R2、R3a和R3b如本文中所述。在一个示例性实施方案中，所述化合物或其盐具有式(I)的结构，其中Y、R1、R2、R3a和R3b如本文中所述。在一个示例性实施方案中，所述化合物或其盐具有本文描述的通式的结构，其中R1、R2、R3a和R3b如本文中所述，且Y是H。在一个示例性实施方案中，所述化合物或其盐具有本文描述的通式的结构，其中R1、R2、R3a和R3b如本文中所述，且Y是F。在一个示例性实施方案中，所述化合物或其盐具有本文描述的通式的结构，其中R1、R2、R3a和R3b如本文中所述，且Y是Cl。在一个示例性实施方案中，所述化合物或其盐具有本文描述的通式的结构，其中R1、R2、R3a和R3b如本文中所述，且Y是Br。在一个示例性实施方案中，所述化合物或其盐具有式(I)的结构，其中R1、R2、R3a、R3b和Y是H。在一个示例性实施方案中，所述化合物或其盐具有式(I)的结构，其中R1、R2、R3a、R3b和Y是F。
在一个示例性实施方案中，Y、R1、R2和R3a如本文中所述，且R3b是H。在一个示例性实施方案中，Y、R1、R2和R3a如本文中所述，且R3b是未被取代的烷基。在一个示例性实施方案中，Y、R1、R2和R3a如本文中所述，且R3b是甲基或乙基或丙基或异丙基。在一个示例性实施方案中，Y、R1、R2和R3a如本文中所述，且R3b是甲基。
在一个示例性实施方案中，Y、R1和R2如本文中所述，且R3a是H，且R3b是H。在一个示例性实施方案中，R1和R2如本文中所述，Y是H，且R3a是H，且R3b是H。在一个示例性实施方案中，R1和R2如本文中所述，Y是F，且R3a是H，且R3b是H。在一个示例性实施方案中，R1和R2如本文中所述，Y是Cl，且R3a是H，且R3b是H。在一个示例性实施方案中，Y、R1和R2如本文中所述，且R3a是甲基，且R3b是甲基。在一个示例性实施方案中，R1和R2如本文中所述，Y是H，且R3a是甲基，且R3b是甲基。在一个示例性实施方案中，R1和R2如本文中所述，Y是F，且R3a是甲基，且R3b是甲基。在一个示例性实施方案中，R1和R2如本文中所述，Y是Cl，且R3a是甲基，且R3b是甲基。在一个示例性实施方案中，Y、R1和R2如本文中所述，且R3a是乙基，且R3b是乙基。在一个示例性实施方案中，R1和R2如本文中所述，Y是H，且R3a是乙基，且R3b是乙基。在一个示例性实施方案中，R1和R2如本文中所述，Y是F，且R3a是乙基，且R3b是乙基。在一个示例性实施方案中，R1和R2如本文中所述，Y是Cl，且R3a是乙基，且R3b是乙基。在一个示例性实施方案中，Y、R1和R2如本文中所述，且R3a是氟甲基，且R3b是氟甲基。在一个示例性实施方案中，R1和R2如本文中所述，Y是H，且R3a是氟甲基，且R3b是氟甲基。在一个示例性实施方案中，R1和R2如本文中所述，Y是F，且R3a是氟甲基，且R3b是氟甲基。在一个示例性实施方案中，R1和R2如本文中所述，Y是Cl，且R3a是氟甲基，且R3b是氟甲基。
在一个示例性实施方案中，R1和R2如本文中所述，Y是H，且R3a是H，且R3b是甲基。在一个示例性实施方案中，R1和R2如本文中所述，Y是F，且R3a是H，且R3b是甲基。在一个示例性实施方案中，R1和R2如本文中所述，Y是Cl，且R3a是H，且R3b是甲基。在一个示例性实施方案中，R1和R2如本文中所述，Y是H，且R3a是H，且R3b是乙基。在一个示例性实施方案中，R1和R2如本文中所述，Y是F，且R3a是H，且R3b是乙基。在一个示例性实施方案中，R1和R2如本文中所述，Y是Cl，且R3a是H，且R3b是乙基。在一个示例性实施方案中，R1和R2如本文中所述，Y是H，且R3a是H，且R3b是氟甲基。在一个示例性实施方案中，R1和R2如本文中所述，Y是F，且R3a是H，且R3b是氟甲基。在一个示例性实施方案中，R1和R2如本文中所述，Y是Cl，且R3a是H，且R3b是氟甲基。在一个示例性实施方案中，R1和R2如本文中所述，Y是H，且R3a是甲基，且R3b是乙基。在一个示例性实施方案中，R1和R2如本文中所述，Y是F，且R3a是甲基，且R3b是乙基。在一个示例性实施方案中，R1和R2如本文中所述，Y是Cl，且R3a是甲基，且R3b是乙基。在一个示例性实施方案中，R1和R2如本文中所述，Y是H，且R3a是甲基，且R3b是氟甲基。在一个示例性实施方案中，R1和R2如本文中所述，Y是F，且R3a是甲基，且R3b是氟甲基。在一个示例性实施方案中，R1和R2如本文中所述，Y是Cl，且R3a是甲基，且R3b是氟甲基。在一个示例性实施方案中，R1和R2如本文中所述，Y是H，且R3a是乙基，且R3b是氟甲基。在一个示例性实施方案中，R1和R2如本文中所述，Y是F，且R3a是乙基，且R3b是氟甲基。在一个示例性实施方案中，R1和R2如本文中所述，Y是Cl，且R3a是乙基，且R3b是氟甲基。
在一个示例性实施方案中，Y、R1、R3a和R3b如本文中所述，且R2是甲基。在一个示例性实施方案中，Y、R1、R3a和R3b如本文中所述，且R2是氟甲基。在一个示例性实施方案中，Y、R1、R3a和R3b如本文中所述，且R2是三氟甲基。在一个示例性实施方案中，Y、R1、R3a和R3b如本文中所述，且R2是全氟甲基。在一个示例性实施方案中，Y和R1如本文中所述，R2是甲基，R3a是H，且R3b是H。在一个示例性实施方案中，R1如本文中所述，R2是甲基，Y是H，且R3a是H，且R3b是H。在一个示例性实施方案中，R1如本文中所述，R2是甲基，Y是F，且R3a是H，且R3b是H。在一个示例性实施方案中，R1如本文中所述，R2是甲基，Y是Cl，且R3a是H，且R3b是H。在一个示例性实施方案中，Y和R1如本文中所述，R2是氟甲基，R3a是甲基，且R3b是甲基。在一个示例性实施方案中，R1如本文中所述，R2是氟甲基，Y是H，且R3a是甲基，且R3b是甲基。在一个示例性实施方案中，R1如本文中所述，R2是氟甲基，Y是F，且R3a是甲基，且R3b是甲基。在一个示例性实施方案中，R1如本文中所述，R2是氟甲基，Y是Cl，且R3a是甲基，且R3b是甲基。在一个示例性实施方案中，Y、R1和R2如本文中所述，且R3a是乙基，且R3b是乙基。在一个示例性实施方案中，R1如本文中所述，R2是三氟甲基，Y是H，且R3a是乙基，且R3b是乙基。在一个示例性实施方案中，R1如本文中所述，R2是三氟甲基，Y是F，且R3a是乙基，且R3b是乙基。在一个示例性实施方案中，R1如本文中所述，R2是三氟甲基，Y是Cl，且R3a是乙基，且R3b是乙基。在一个示例性实施方案中，Y、R1和R2如本文中所述，且R3a是氟甲基，且R3b是氟甲基。在一个示例性实施方案中，R1如本文中所述，R2是全氟甲基，Y是H，且R3a是氟甲基，且R3b是氟甲基。在一个示例性实施方案中，R1如本文中所述，R2是全氟甲基，Y是F，且R3a是氟甲基，且R3b是氟甲基。在一个示例性实施方案中，R1如本文中所述，R2是全氟甲基，Y是Cl，且R3a是氟甲基，且R3b是氟甲基。
在一个示例性实施方案中，R1和R2如本文中所述，Y是H，且R3a是H，且R3b是甲基。在一个示例性实施方案中，R1和R2如本文中所述，Y是F，且R3a是H，且R3b是甲基。在一个示例性实施方案中，R1和R2如本文中所述，Y是Cl，且R3a是H，且R3b是甲基。在一个示例性实施方案中，R1和R2如本文中所述，Y是H，且R3a是H，且R3b是乙基。在一个示例性实施方案中，R1和R2如本文中所述，Y是F，且R3a是H，且R3b是乙基。在一个示例性实施方案中，R1和R2如本文中所述，Y是Cl，且R3a是H，且R3b是乙基。在一个示例性实施方案中，R1和R2如本文中所述，Y是H，且R3a是H，且R3b是氟甲基。在一个示例性实施方案中，R1和R2如本文中所述，Y是F，且R3a是H，且R3b是氟甲基。在一个示例性实施方案中，R1和R2如本文中所述，Y是Cl，且R3a是H，且R3b是氟甲基。在一个示例性实施方案中，R1和R2如本文中所述，Y是H，且R3a是甲基，且R3b是乙基。在一个示例性实施方案中，R1和R2如本文中所述，Y是F，且R3a是甲基，且R3b是乙基。在一个示例性实施方案中，R1和R2如本文中所述，Y是Cl，且R3a是甲基，且R3b是乙基。在一个示例性实施方案中，R1和R2如本文中所述，Y是H，且R3a是甲基，且R3b是氟甲基。在一个示例性实施方案中，R1和R2如本文中所述，Y是F，且R3a是甲基，且R3b是氟甲基。在一个示例性实施方案中，R1和R2如本文中所述，Y是Cl，且R3a是甲基，且R3b是氟甲基。在一个示例性实施方案中，R1和R2如本文中所述，Y是H，且R3a是乙基，且R3b是氟甲基。在一个示例性实施方案中，R1和R2如本文中所述，Y是F，且R3a是乙基，且R3b是氟甲基。在一个示例性实施方案中，R1和R2如本文中所述，Y是Cl，且R3a是乙基，且R3b是氟甲基。
在一个示例性实施方案中，Y和R1如本文中所述，R2是三氟甲基，R3a是H，且R3b是H。在一个示例性实施方案中，R1如本文中所述，R2是三氟甲基，Y是H，且R3a是H，且R3b是H。在一个示例性实施方案中，R1如本文中所述，R2是三氟甲基，Y是F，且R3a是H，且R3b是H。在一个示例性实施方案中，R1如本文中所述，R2是三氟甲基，Y是Cl，且R3a是H，且R3b是H。在一个示例性实施方案中，Y和R1如本文中所述，R2是三氟甲基，且R3a是甲基，且R3b是甲基。在一个示例性实施方案中，R1如本文中所述，R2是三氟甲基，Y是H，且R3a是甲基，且R3b是甲基。在一个示例性实施方案中，R1如本文中所述，R2是三氟甲基，Y是F，且R3a是甲基，且R3b是甲基。在一个示例性实施方案中，R1如本文中所述，R2是三氟甲基，Y是Cl，且R3a是甲基，且R3b是甲基。在一个示例性实施方案中，Y和R1如本文中所述，R2是三氟甲基，且R3a是乙基，且R3b是乙基。在一个示例性实施方案中，R1如本文中所述，R2是三氟甲基，Y是H，且R3a是乙基，且R3b是乙基。在一个示例性实施方案中，R1如本文中所述，R2是三氟甲基，Y是F，且R3a是乙基，且R3b是乙基。在一个示例性实施方案中，R1如本文中所述，R2是三氟甲基，Y是Cl，且R3a是乙基，且R3b是乙基。在一个示例性实施方案中，Y和R1如本文中所述，R2是三氟甲基，R3a是氟甲基，且R3b是氟甲基。在一个示例性实施方案中，R1如本文中所述，R2是三氟甲基，Y是H，且R3a是氟甲基，且R3b是氟甲基。在一个示例性实施方案中，R1如本文中所述，R2是三氟甲基，Y是F，且R3a是氟甲基，且R3b是氟甲基。在一个示例性实施方案中，R1如本文中所述，R2是三氟甲基，Y是Cl，且R3a是氟甲基，且R3b是氟甲基。
在一个示例性实施方案中，R1如本文中所述，R2是三氟甲基，Y是H，且R3a是H，且R3b是甲基。在一个示例性实施方案中，R1如本文中所述，R2是三氟甲基，Y是F，且R3a是H，且R3b是甲基。在一个示例性实施方案中，R1如本文中所述，R2是三氟甲基，Y是Cl，且R3a是H，且R3b是甲基。在一个示例性实施方案中，R1如本文中所述，R2是三氟甲基，Y是H，且R3a是H，且R3b是乙基。在一个示例性实施方案中，R1如本文中所述，R2是三氟甲基，Y是F，且R3a是H，且R3b是乙基。在一个示例性实施方案中，R1如本文中所述，R2是三氟甲基，Y是Cl，且R3a是H，且R3b是乙基。在一个示例性实施方案中，R1如本文中所述，R2是三氟甲基，Y是H，且R3a是H，且R3b是氟甲基。在一个示例性实施方案中，R1如本文中所述，R2是三氟甲基，Y是F，且R3a是H，且R3b是氟甲基。在一个示例性实施方案中，R1如本文中所述，R2是三氟甲基，Y是Cl，且R3a是H，且R3b是氟甲基。在一个示例性实施方案中，R1如本文中所述，R2是三氟甲基，Y是H，且R3a是甲基，且R3b是乙基。在一个示例性实施方案中，R1如本文中所述，R2是三氟甲基，Y是F，且R3a是甲基，且R3b是乙基。在一个示例性实施方案中，R1如本文中所述，R2是三氟甲基，Y是Cl，且R3a是甲基，且R3b是乙基。在一个示例性实施方案中，R1如本文中所述，R2是三氟甲基，Y是H，且R3a是甲基，且R3b是氟甲基。在一个示例性实施方案中，R1如本文中所述，R2是三氟甲基，Y是F，且R3a是甲基，且R3b是氟甲基。在一个示例性实施方案中，R1如本文中所述，R2是三氟甲基，Y是Cl，且R3a是甲基，且R3b是氟甲基。在一个示例性实施方案中，R1如本文中所述，R2是三氟甲基，Y是H，且R3a是乙基，且R3b是氟甲基。在一个示例性实施方案中，R1如本文中所述，R2是三氟甲基，Y是F，且R3a是乙基，且R3b是氟甲基。在一个示例性实施方案中，R1如本文中所述，R2是三氟甲基，Y是Cl，且R3a是乙基，且R3b是氟甲基。
在一个示例性实施方案中，所述化合物具有根据下式的结构：
其中Y、R1、R2、R3a和R3b如本文中所述，且C*是作为立构中心的碳原子，所述立构中心具有(R)或(S)构型。在一个示例性实施方案中，Y、R1、R2、R3a和R3b如本文中所述，且C*是具有(R)构型的立构中心。在一个示例性实施方案中，Y、R1、R2、R3a和R3b如本文中所述，且C*是具有(S)构型的立构中心。
本发明另外提供了以下结构的化合物或其盐
其中C*是作为具有(S)构型的立构中心的碳原子。本发明另外提供了以下结构的化合物及其盐：
其中R1b、R1c和R1d各自独立地选自氢、氟代、氯代、溴代、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或三氟乙氧基，且
R3a和R3b选自CH3或CH2F。
本发明另外提供了以下结构的化合物或其盐：
其中R2是CF3；且R1b、R1c和R1d各自独立地选自氢、氟代、氯代或溴代，
和这样的化合物或其盐：其中R2是CF3，R1b是氟代、氯代或溴代；R1c是氢、氟代或氯代；且R1d是氟代、氯代或溴代。
下表提供了根据下式的本发明的化合物的实施例，
R 1b R 1 c R 1d
F F H H
H F H
H H F
F F H
F H F
H F F
F F F
Cl Cl H H
H Cl H
H H Cl
Cl Cl H
Cl H Cl
H Cl Cl
Cl Cl Cl
Br Br H H
H Br H
H H Br
Br Br H
Br H Br
H Br Br
Br Br Br
F,Cl F Cl H
Cl F H
F H Cl
Cl H F
H F Cl
H Cl F
Cl F F
F Cl F
F F Cl
Cl Cl F
Cl F Cl
F Cl Cl
F,Br F Br H
Br F H
F H Br
Br H F
H F Br
H Br F
Br F F
F Br F
F F Br
Br Br F
Br F Br
F Br Br
Br,Cl Br Cl H
Cl Br H
R 1b R 1c R 1d
Br H Cl
Cl H Br
H Br Cl
H Cl Br
Cl Br Br
Br Cl Br
Br Br Cl
Cl Cl Br
Cl Br Cl
Br Cl Cl
在一个示例性实施方案中，根据该表中的任意项，Y如本文中所述，R2是CF3或CHF2或CH2F，R3a是CH3，且R3b是CH3。在一个示例性实施方案中，根据该表中的任意项，Y如本文中所述，R2是CF3，R3a是未被取代的烷基，且R3b是未被取代的烷基。在一个示例性实施方案中，根据该表中的任意项，Y如本文中所述，R2是CF3，R3a是乙基，且R3b是乙基。在一个示例性实施方案中，根据该表中的任意项，Y如本文中所述，R2是CF3，R3a是CH3，且R3b是CH3。在一个示例性实施方案中，根据该表中的任意项，R2、R3a和R3b如本文中所述，且Y是H。在一个示例性实施方案中，根据该表中的任意项，R2、R3a和R3b如本文中所述，且Y是F。在一个示例性实施方案中，根据该表中的任意项，R2、R3a和R3b如本文中所述，且Y是Cl。在一个示例性实施方案中，根据该表中的任意项，R2如本文中所述，R3a是CH3或CH2F，且R3b是CH3或CH2F，且Y是H。在一个示例性实施方案中，根据该表中的任意项，R2如本文中所述，R3a是CH3或CH2F，且R3b是CH3或CH2F，且Y是F。在一个示例性实施方案中，根据该表中的任意项，R2如本文中所述，R3a是CH3或CH2F，且R3b是CH3或CH2F，且Y是Cl。在一个示例性实施方案中，根据该表中的任意项，R2是CF3，R3a是CH3或CH2F，且R3b是CH3或CH2F，且Y是H。在一个示例性实施方案中，根据该表中的任意项，R2是CF3，R3a是CH3或CH2F，且R3b是CH3或CH2F，且Y是F。在一个示例性实施方案中，根据该表中的任意项，R2是CF3，R3a是CH3或CH2F，且R3b是CH3或CH2F，且Y是Cl。
在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文描述的化合物、或其盐、水合物或溶剂合物、或它们的组合。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文描述的化合物、或其盐、水合物或溶剂合物。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文描述的化合物或其盐。在一个示例性的实施方案中，所述盐是药学上可接受的盐。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文描述的化合物或其水合物。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文描述的化合物或其溶剂合物。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文描述的化合物或其前药。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文描述的化合物的盐。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文描述的化合物的药学上可接受的盐。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文描述的化合物的水合物。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文描述的化合物的溶剂合物。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文描述的化合物的前药。
本文使用的术语“手性的”、“对映异构地富集的”或“非对映异构地富集的”是指具有大于约50％、优选地大于约70％和更优选地大于约90％的对映体过量(ee)或非对映体过量(de)的组合物。一般而言，高于约90％的对映体过量或非对映体过量是特别优选的，例如，具有大于约95％、大于约97％和大于约99％ee或de的那些组合物。
当在组合物中存在第一种化合物和第二种化合物、并且所述第一种化合物是所述第二种化合物的不重叠镜像、并且所述第一种化合物以大于所述第二种化合物的量存在于所述组合物中时，则所述第一种化合物在本文中称作“对映体过量”地存在。
本文使用的术语化合物z的“对映体过量”被定义为：
其中z是组合物中的第一种化合物，y是组合物中的第二种化合物，且所述第一种化合物是所述第二种化合物的不重叠镜像。
术语“对映体过量”与旧术语“光学纯度”有关，因而二者都是相同现象的度量。ee的值是0-100的数字，0是外消旋的，100是对映异构地纯的。在过去可能已经被称作98％光学纯的组合物，现在更精确地表征为96％ee。90％ee反映了95％的一种对映异构体和5％的其它对映异构体在目标物中的存在。
当第一种化合物和至少一种其它化合物存在于组合物中、并且所述第一种化合物和每种其它化合物是彼此的立体异构体(但不是镜像)、并且所述第一种化合物以大于每种其它化合物的量存在于所述组合物中时，则所述第一种化合物在本文中称作“非对映体过量”地存在。
当涉及非对映异构体的混合物时，与对映体过量类似地定义术语“非对映体过量”或“de”。因而：
其中所述主要非对映异构体是组合物中的第一种化合物，所述次要非对映异构体是组合物中的至少一种其它化合物，所述主要非对映异构体和次要非对映异构体是彼此的立体异构体，但不是镜像。
de的值同样是0-100的数字，0是第一种非对映异构体和其它非对映异构体的等量混合物，100％的单一非对映异构体和0％的其它非对映异构体--即非对映异构地纯的。因而，90％de反映了95％的一种非对映异构体和5％的其它非对映异构体在目标物中的存在。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了一种组合物，所述组合物包含本发明的第一种化合物和本发明的第一种化合物的至少一种立体异构体，其中本发明的第一种化合物具有至少一个立构中心。在另一个实施方案中，本发明提供了一种组合物，所述组合物包含本发明的第一种化合物和本发明的第二种化合物，其中本发明的第一种化合物具有至少一个立构中心，其中本发明的第一种化合物是本发明的第二种化合物的立体异构体。在另一个实施方案中，本发明提供了一种组合物，所述组合物包含本发明的第一种化合物和本发明的第一种化合物的仅一种立体异构体，其中本发明的第一种化合物具有至少一个立构中心。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种组合物，所述组合物包含本发明的第一种化合物和本发明的第一种化合物的对映异构体，其中本发明的第一种化合物具有仅一个立构中心。在另一个实施方案中，本发明提供了一种组合物，所述组合物包含本发明的第一种化合物和本发明的第一种化合物的对映异构体，其中本发明的第一种化合物具有2个立构中心。在另一个实施方案中，本发明提供了一种组合物，所述组合物包含本发明的第一种化合物和本发明的第一种化合物的至少一种非对映异构体，其中本发明的第一种化合物具有2个立构中心。在另一个实施方案中，本发明提供了一种组合物，所述组合物包含本发明的第一种化合物和本发明的第一种化合物的仅一种非对映异构体，其中本发明的第一种化合物具有2个立构中心。
在本发明的第一种化合物和它的对映异构体存在于组合物中的情况下，本发明的第一种化合物可以以至少约80％或至少约90％或至少约92％或至少约95％的对映体过量存在。在另一个实施方案中，其中本发明的第一种化合物和它的对映异构体存在于组合物中，本发明的第一种化合物可以以至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或至少约99.5％的对映体过量存在。在另一个实施方案中，本发明的第一种化合物具有至少一个立构中心，且是对映异构地纯的(对映体过量是约100％)。
在本发明的第一种化合物和本发明的第一种化合物的至少一种非对映异构体存在于组合物中的情况下，本发明的第一种化合物可以以至少约80％或至少约90％或至少约92％或至少约95％的非对映体过量存在。在本发明的第一种化合物和本发明的第一种化合物的至少一种非对映异构体存在于组合物中的情况下，本发明的第一种化合物可以以至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或至少约99.5％的非对映体过量存在。在另一个实施方案中，本发明的第一种化合物具有至少2个立构中心，且非对映异构地纯的(非对映体过量是约100％)。
对映体过量或非对映体过量可以相对于仅一种其它的立体异构体来确定，或者可以相对于至少两种其它的立体异构体的总和来确定。在一个示例性的实施方案中，相对于在混合物中存在的所有其它可检测的立体异构体来确定对映体过量或非对映体过量。如果使用普通的分析方法，诸如手性HPLC，可以测定待分析的混合物中的这样的立体异构体的浓度，则立体异构体是可检测的。
如本文使用的，且除非另有说明，“基本上不含有”一种化合物的组合物是指，所述组合物含有小于约20重量％、或小于约15重量％、或小于约10重量％、或小于约5重量％、或小于约3重量％、或小于约2重量％、或小于约1重量％的化合物。
本文使用的术语“基本上不含有所述(或它的)对映异构体”是指，组合物含有比本发明的第二种化合物明显更大比例的本发明的第一种化合物，其中所述第一种化合物是所述第二种化合物的不重叠镜像。在本发明的一个实施方案中，术语“基本上不含有对映异构体”是指，所述组合物由至少约90重量％的本发明的第一种化合物和约10重量％或更少的本发明的第二种化合物组成，其中所述第一种化合物是所述第二种化合物的不重叠镜像。在本发明的一个实施方案中，术语“基本上不含有(R)对映异构体”是指，所述组合物由至少约90重量％的本发明的第一种化合物(其具有仅一个立构中心，且所述立构中心是处于(S)构型)和约10重量％或更少的本发明的第二种化合物组成，其中所述第二种化合物是所述第一种化合物的对映异构体。在本发明的一个实施方案中，术语“基本上不含有对映异构体”是指，所述组合物由至少约95重量％的本发明的第一种化合物和约5重量％或更少的本发明的第二种化合物组成，其中所述第一种化合物是所述第二种化合物的不重叠镜像。在本发明的一个实施方案中，术语“基本上不含有(R)对映异构体”是指，所述组合物由至少约95重量％的本发明的第一种化合物(其具有仅一个立构中心，且所述立构中心是处于(S)构型)和约5重量％或更少的本发明的第二种化合物组成，其中所述第二种化合物是所述第一种化合物的对映异构体。在本发明的一个实施方案中，术语“基本上不含有对映异构体”是指，所述组合物由至少约98重量％的本发明的第一种化合物和约2重量％或更少的本发明的第二种化合物组成，其中所述第一种化合物是所述第二种化合物的不重叠镜像。在本发明的一个实施方案中，术语“基本上不含有(R)对映异构体”是指，所述组合物由至少约98重量％的本发明的第一种化合物(其具有仅一个立构中心，且所述立构中心是处于(S)构型)和约2重量％或更少的本发明的第二种化合物组成，其中所述第二种化合物是所述第一种化合物的对映异构体。在本发明的一个实施方案中，术语“基本上不含有对映异构体”是指，所述组合物由至少约99重量％的本发明的第一种化合物和约1重量％或更少的本发明的第二种化合物组成，其中所述第一种化合物是所述第二种化合物的不重叠镜像。在本发明的一个实施方案中，术语“基本上不含有(R)对映异构体”是指，所述组合物由至少约99重量％的本发明的第一种化合物(其具有仅一个立构中心，且所述立构中心是处于(S)构型)和约1重量％或更少的本发明的第二种化合物组成，其中所述第二种化合物是所述第一种化合物的对映异构体。
在一个示例性实施方案中，本发明提供了一种组合物，其包含：a)本文描述的第一种化合物；和b)所述第一种化合物的对映异构体，其中本文描述的第一种化合物以至少80％的对映体过量存在。在一个示例性实施方案中，所述对映体过量是至少92％。在另一个示例性实施方案中，本文描述的第一种化合物具有异噁唑啉基部分，且所述异噁唑啉基部分中的一个碳原子是立构中心，且所述立构中心是处于(S)构型，且所述立构中心是第一种化合物中的唯一立构中心。在另一个示例性实施方案中，本文描述的第一种化合物具有异噁唑啉基部分，且所述异噁唑啉基部分中的一个碳原子是立构中心，且所述立构中心是处于(R)构型，且所述立构中心是第一种化合物中的唯一立构中心。
在一个示例性实施方案中，本发明提供了一种组合物，其包含，具有异噁唑啉基部分的本文描述的第一种化合物，且所述异噁唑啉基部分中的一个碳原子是立构中心，且所述立构中心是处于(S)构型，且所述组合物基本上不含有本文描述的第一种化合物的对映异构体。在一个示例性实施方案中，本发明提供了一种组合物，其包含，具有异噁唑啉基部分的本文描述的第一种化合物，且所述异噁唑啉基部分中的一个碳原子是立构中心，且所述立构中心是处于(R)构型，且所述组合物基本上不含有本文描述的第一种化合物的对映异构体。
本发明的化合物还可以与另外的治疗剂联合使用。因此，在另一个方面，本发明提供了一种组合，其包含本文描述的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种另外的治疗剂。因此，在另一个方面，本发明提供了一种组合，其包含本文描述的化合物或其药学上可接受的盐以及一种另外的治疗剂。因此，在另一个方面，本发明提供了一种组合，其包含本文描述的化合物或其药学上可接受的盐以及2种另外的治疗剂。因此，在另一个方面，本发明提供了一种组合，其包含本文描述的化合物或其药学上可接受的盐以及第一种另外的治疗剂和第二种另外的治疗剂。在一个示例性实施方案中，所述另外的治疗剂是本发明的化合物。在一个示例性实施方案中，所述另外的治疗剂包含硼原子。在一个示例性实施方案中，所述另外的治疗剂不含有硼原子。
当本发明化合物与对于相同疾病状态有活性的第二种治疗剂联合使用时，每种化合物的剂量可以不同于化合物单独使用时的剂量。本领域技术人员可以容易地确定适当的剂量。应当理解，用于治疗所需的本发明化合物的量会随待治疗的病症的性质、患者的年龄和状况而变化，并且最终由主治医师或兽医的决定。在一个示例性实施方案中，所述另外的治疗剂是杀螨剂(acaricide)。在一个示例性实施方案中，所述另外的治疗剂是杀螨剂(ixodicide)。在一个示例性实施方案中，所述另外的治疗剂是杀螨剂(miticide)。在一个示例性实施方案中，所述另外的治疗剂是除虫菊酯。在一个示例性实施方案中，所述另外的治疗剂是扑灭司林或除虫菊或苯氧司林。在一个示例性实施方案中，所述另外的治疗剂是氯离子通道抑制剂。在一个示例性实施方案中，所述另外的治疗剂是阿维菌素。在一个示例性实施方案中，所述另外的治疗剂是司拉克丁或多拉克汀或阿巴克丁。在一个示例性实施方案中，所述另外的治疗剂是伊维菌素。在一个示例性实施方案中，所述另外的治疗剂是米尔倍霉素。在一个示例性实施方案中，所述另外的治疗剂是米尔蓓菌素或莫昔克丁或奈马克丁。在一个示例性实施方案中，所述另外的治疗剂是米尔倍霉素肟。在一个示例性实施方案中，第一种另外的治疗剂是米尔倍霉素肟，且第二种另外的治疗剂是多杀菌素(spinosad)。在一个示例性实施方案中，所述另外的治疗剂是有机磷酸酯。在一个示例性实施方案中，所述另外的治疗剂是马拉硫磷。在一个示例性实施方案中，所述另外的治疗剂是林旦。在一个示例性实施方案中，所述另外的治疗剂是双硫仑。在一个示例性实施方案中，所述另外的治疗剂是苯甲酸苄酯。在一个示例性实施方案中，所述另外的治疗剂是氟虫腈。在一个示例性实施方案中，所述另外的治疗剂包含异噁唑啉部分。在一个示例性实施方案中，所述另外的治疗剂是Nissan A1443。
在一个示例性实施方案中，所述另外的治疗剂是多杀菌素。在一个示例性实施方案中，所述另外的治疗剂是多杀菌素或其盐(例如药学上可接受的盐)、前药、溶剂合物或水合物。多杀菌素是多杀霉素(spinosyns)类杀昆虫剂(其为不抗细菌的四环大环内酯类)的一个成员。多杀菌素含有2个主要因子多杀霉素A和多杀霉素D。多杀霉素A和多杀霉素D分别被称作2-[(6-脱氧-2,3,4-三-O-甲基-α-L-吡喃型甘露糖基)氧基]-13-[[5-二甲基氨基)-四氢-6-甲基-2H-吡喃-2-基]氧基]-9-乙基-2,3,3a,5a,5b,6,9,10,11,12,13,14,16a,16b-十四氢-14-甲基-1H-as-引达省并[3,2-d]氧杂环十二碳五烯-7,15-二酮和2-[(6-脱氧-2,3,4-三-O-甲基-α-L-吡喃型甘露糖基)氧基]-13-[[5-二甲基氨基)-四氢-6-甲基-2H-吡喃-2-基]氧基]-9-乙基-2,3,3a,5a,5b,6,9,10,11,12,13,14,16a,16b四十氢-4,14-二甲基-1H-as-引达省并[3,2-d]氧杂环十二碳五烯-7,15-二酮。多杀霉素A和多杀霉素D具有根据下式的结构：
在一个示例性实施方案中，所述另外的治疗剂是乙基多杀菌素(spinetoram)。在一个示例性实施方案中，所述另外的治疗剂是多杀霉素A。在一个示例性实施方案中，所述另外的治疗剂是多杀霉素A或其盐(例如药学上可接受的盐)、前药、溶剂合物或水合物。在一个示例性实施方案中，所述另外的治疗剂是多杀霉素D。在一个示例性实施方案中，所述另外的治疗剂是多杀霉素D或其盐(例如药学上可接受的盐)、前药、溶剂合物或水合物。在示例性实施方案中，与本文描述的化合物联合地，任选地与药学上可接受的赋形剂联合地，施用在示例性实施方案中，口服施用包含多杀菌素的任意药物制剂(例如，这样的药物制剂，其包含：(a)药学上可接受的赋形剂；(b)本发明的化合物和(c)多杀菌素(例如，多杀霉素A或多杀霉素D)。在示例性实施方案中，施用包含多杀菌素的任意药物制剂来杀死蚤或抑制蚤的生长。在示例性实施方案中，施用包含多杀菌素的任意药物制剂来杀死蜱或抑制蜱的生长。
这样的组合的单个组分可以在单位剂型中同时地或先后地施用。单位剂型可以是单个或多个单位剂型。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了在单个单位剂型中的组合。单个单位剂型的例子是胶囊，其中本发明化合物和另外的治疗剂都包含在同一个胶囊中。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了在两个单位剂型中的组合。两个单位剂型的例子是，含有本发明化合物的第一个胶囊，和含有另外的治疗剂的第二个胶囊。因而，术语‘单个单元’或‘两个单元’或‘多个单元’是指患者摄入的对象，而不是对象的内部组分。本领域技术人员会容易地理解已知治疗剂的适当剂量。
本文提及的组合可以呈现为用作药物制剂。因而，本发明的一个示例性实施方案是这样的药物制剂：其包含a)本发明的化合物、b)另外的治疗剂和c)药学上可接受的赋形剂。因而，本发明的一个示例性实施方案是这样的药物制剂：其包含a)本发明的化合物、b)第一种另外的治疗剂、c)第二种另外的治疗剂和d)药学上可接受的赋形剂。在一个示例性实施方案中，所述药物制剂是单位剂型。在一个示例性实施方案中，所述药物制剂是单个单位剂型。在一个示例性实施方案中，所述药物制剂是两个单位剂型。在一个示例性实施方案中，所述药物制剂是包含第一个单位剂型和第二个单位剂型的两个单位剂型，其中所述第一个单位剂型包含a)本发明的化合物和b)第一种药学上可接受的赋形剂；且第二个单位剂型包含c)另外的治疗剂和d)第二种药学上可接受的赋形剂。
在一个方面，本发明是一种组合，其包含：a)本发明的化合物和b)至少一种另外的治疗剂。在一个示例性实施方案中，本发明是一种组合，其包含：a)本发明的化合物和b)另外的治疗剂。在另一个示例性实施方案中，所述组合包含：a)本发明的化合物；b)第一种另外的治疗剂；和c)第二种另外的治疗剂。在另一个示例性实施方案中，所述组合包含：a)本发明的化合物；b)第一种另外的治疗剂；c)第二种另外的治疗剂；和d)第三另外的治疗剂。所述第一种另外的治疗剂或第二种另外的治疗剂或第三另外的治疗剂可以选自在本文件中描述的另外的治疗剂。
应当理解，本发明涵盖各个方面和/或各个实施方案的所有组合，以及适当的、方便的和优选的本文所述的集合。
使用商购可得的起始原料、已知的中间体，或通过使用本文描述的或在参考文献中公开的合成方法，可以制备在本发明中使用的化合物，所述参考文献在本文中予以描述，并通过引用并入本文，诸如PCT公开号WO2008157726和美国专利公开US20060234981、US20070155699和US20070293457。
在一个实施方案中，根据下述路线图，可以合成本发明的化合物：
(其中R1e可以是氢、R1b、R1c或R1d)，其中硼酸相关的A可商购得自例如Sigma-Aldrich。使用在文献中可得到的众所周知的常规方法，也可以从对应的芳基溴合成A。通过Suzuki偶联反应，可以将A转化成B。通过使C处于酯化反应条件，诸如涉及亚硫酰氯和醇的酯化反应条件，可以将C转化成D。通过使D处于还原条件，诸如涉及LiAlH4的还原条件，可以将D转化成E。通过使E处于氧化条件，诸如涉及MnO2的氧化条件，可以将E转化成F。通过使F处于形成肟的反应条件，诸如涉及羟胺的形成肟的反应条件，可以将F转化成G。通过使G处于氯化反应条件，诸如涉及NCS的氯化反应条件，可以将G转化成H。通过使H发生与B的环化反应，可以将H转化成I。通过使I处于溴化反应条件，诸如涉及NBS的溴化反应条件，可以将I转化成J。通过使J处于置换条件，诸如涉及醋酸钠的置换条件，可以将J转化成K。通过使K处于硼酰化(boronylation)反应条件，诸如涉及双戊酰二硼的硼酰化反应条件，可以将K转化成L。通过使L处于水解条件，诸如涉及氢氧化锂水溶液、然后涉及盐酸水溶液的水解条件，可以将L转化成M。
在一个实施方案中，根据下述路线图，可以合成本发明的化合物：
其中N可商购得自例如Sigma-Aldrich。通过使N处于酯化反应条件，诸如涉及亚硫酰氯和醇的酯化反应条件，可以将N转化成O。通过使O处于格里尼亚反应条件，诸如涉及烷基溴化镁的格里尼亚反应条件，可以将O转化成P(R3a和R3b在该路线图是相同的)。通过使P处于硼酰化条件，可以将P转化成Q。通过使Q处于二溴化和水解条件，诸如涉及2当量的NBS、然后涉及碳酸钠水溶液的二溴化和水解条件，可以将Q转化成R。通过使R处于形成肟的条件，诸如涉及羟胺的形成肟的条件，可以将R转化成S。通过使S处于氯化条件，诸如涉及NCS的氯化条件，可以将S转化成T。通过使T发生与B的环化反应，可以将T转化成U。
在一个实施方案中，根据下述路线图，可以合成本发明的化合物：
其中V可商购得自例如Sigma-Aldrich。通过使V处于碘化反应条件，诸如涉及I2的碘化反应条件，可以将V转化成W。通过使W处于桑德迈尔反应条件，诸如涉及HNO2、然后涉及CuBr的桑德迈尔反应条件，可以将W转化成X。通过使X处于形成格里尼亚试剂的条件，然后进行与酮的加成反应(R3a和R3b在该路线图中可以相同或不同)，可以将X转化成P。在该路线图中的其它反应条件与在以前的路线图中所述相同。
通过与本文描述的那些方法类似的方法，可以将本文描述的化合物转化成水合物和溶剂合物。
本发明的化合物表现出对抗外寄生虫的效能，且因此具有杀死外寄生虫和/或抑制外寄生虫生长的潜力。本发明的化合物表现出对抗昆虫的效能，且因此具有杀死昆虫和/或防止昆虫生长的潜力。
在另一个方面，本发明提供了一种杀死外寄生虫和/或抑制外寄生虫生长的方法，所述方法包括：使所述外寄生虫与有效量的本发明的化合物接触，由此杀死外寄生虫和/或抑制外寄生虫生长。在一个示例性实施方案中，所述外寄生虫是蜱螨亚纲。在一个示例性实施方案中，所述外寄生虫是蜱。在一个示例性实施方案中，所述外寄生虫是螨。在一个示例性实施方案中，所述化合物是本文描述的化合物、或其盐、前药、水合物或溶剂合物，或它们的组合。在一个示例性实施方案中，本发明提供了本文描述的化合物、或其盐、水合物或溶剂合物。在一个示例性实施方案中，本发明提供了本文描述的化合物或其前药。在一个示例性实施方案中，本发明提供了本文描述的化合物或其盐。在另一个示例性实施方案中，本发明的化合物是本文描述的化合物或其药学上可接受的盐。在另一个示例性实施方案中，所述化合物由本文中列出的通式描述，或其药学上可接受的盐。在一个示例性实施方案中，所述化合物是本文描述的药物制剂的一部分。在另一个示例性实施方案中，在允许所述化合物进入生物体中的条件下进行所述接触。
在另一个方面，所述外寄生虫是在动物的表面上。在另一个方面，所述外寄生虫是在动物内部。在一个示例性实施方案中，所述动物选自：人、家畜、鹿、驯鹿、山羊、蜜蜂、猪、绵羊、马、母牛、公牛、狗、豚鼠、沙鼠、兔、猫、骆驼、犁牛、象、鸵鸟、水獭、鸡、鸭、鹅、珍珠鸡、鸽子、天鹅和火鸡。在另一个示例性实施方案中，所述动物是人。在一个示例性实施方案中，所述动物是温血动物。
在另一个方面，所述外寄生虫是在植物的表面上。在另一个方面，所述外寄生虫是在植物内部。
在一个示例性实施方案中，通过口服施用本发明的化合物，杀死外寄生虫或抑制它的生长。在一个示例性实施方案中，通过静脉内施用本发明的化合物，杀死外寄生虫或抑制它的生长。在一个示例性实施方案中，通过皮下施用本发明的化合物，杀死外寄生虫或抑制它的生长。
在一个示例性实施方案中，所述外寄生虫是昆虫。在一个示例性实施方案中，所述昆虫选自：鳞翅目(Lepidoptera)、鞘翅目(Coleoptera)、同翅目(Homoptera)、半翅目(Hemiptera)、异翅目(Heteroptera)、双翅目(Diptera)、网翅目(Dictyoptera)、缨翅目(Thysanoptera)、直翅目(Orthoptera)、虱目(Anoplura)、蚤目(Siphonaptera)、食毛目(Mallophaga)、缨尾目(Thysanura)、等翅目(Isoptera)、啮虫目(Psocoptera)和(Hymenoptera)膜翅目。但是，可以特别地提及的外寄生虫是烦扰人类或动物且携带病原体的那些，例如：苍蝇诸如家蝇(Musca家养a)、Musca vetustissima、秋蝇(Muscaautumnalis)、黄腹厕蝇(Fannie canicularis)、尸食性麻蝇(Sarcophage carnaria)、铜绿蝇(Lucilia cuprina)、丝光绿蝇(Lucilia sericata)、牛皮蝇(Hypoderma bovis)、纹皮蝇(Hypoderma lineatum)、白头裸金蝇(Chrysomyia chloropyga)、人皮蝇(Dermatobiehominis)、嗜人锥蝇(Cochliomyia hominivorax)、肠胃蝇(Gasterophilusintestinaiis)、羊狂蝇(Oestrus ovis)，叮咬蝇(biting fies)诸如扰血蝇(Haematobiairritans irritans)、东方扰血蝇(Haematobia irritans exigua)、厩螫蝇(Stomoxyscalcitrans)、马蝇(horse-flies)(虻(Tabanids))(包括虻科(Tabanidae)的各亚科)诸如麻虻属物种(Haematopota spp.)(例如Haematopota pluvialis)和虻虫物种(Tabanusspp.)(例如Tabanus nigrovittatus)以及Chrysopsinee诸如斑虻属物种(Chrysops spp.)(例如盲斑虻(Chrysops caecutlens))；Hippoboscids诸如羊蜱(Melophagus ovinus)(羊蜱蝇(sheep ked))；采采蝇(tsetse flies)，诸如舌蝇属物种(Glossinia spp.)；其他叮咬昆虫如蠓(midges)，诸如蠓科(Ceratopogonidae)(咬蠓(biting midges))、蚋科(Simuliidse)(黑蝇(Blackflies))、毛蠓科(Psychodidae)(白蛉(Sandflies))；还有吸血昆虫，例如蚊子，诸如按蚊属物种(Anopheles spp.)、伊蚊属物种(Aedes spp.)和库蚊属物种(Culex spp.)，蚤，诸如猫栉首蚤(Ctenocephalides felis)和犬栉首蚤(Ctenocephalides canis)(分别是猫和狗蚤)，印鼠客蚤(Xenopsylla cheopis)、人蚤(Pulex irritans)、鸡角叶蚤(Ceratophyilus galfinae)、穿皮潜蚤(Dermatophiluspenetrans)、吸血虱(虱目(Anoplura))诸如毛虱属物种(Linognathus spp.)、血虱属物种(Haematopinus spp.)、盲虱属物种(Olenopotes spp.)、人虱属(Pediculus humanis)；还有嚼虱(食毛目(Mallophaga))诸如羊牛羽虱(Bovicola ovis)(牛羽虱属(Damalinia))、牛牛羽虱(Bovicola bovis)(牛羽虱属(Damalinia))和其它牛羽虱属物种(Bovicola spp.)。外寄生虫还包括螨蜱目(Acarina)的成员，诸如螨(诸如牛足螨(Chorioptes bovis)、姬螯螨属物种(Cheyletiella spp.)、鸡皮刺螨(Dermanyasus galiinae)、Ortnithonyssus物种、犬蠕螨(Demodex cants)、疥螨(Sarcoptes scabiei)、羊痒螨(Psoroptes ovis)和疮螨属物种(Psorergates spp.)。在一个示例性实施方案中，所述昆虫是蜱或蚤。
在一个示例性实施方案中，所述外寄生虫是苍蝇。在一个示例性实施方案中，所述外寄生虫是狂蝇科的成员。在一个示例性实施方案中，所述外寄生虫是蝇(bot)。在一个示例性实施方案中，所述外寄生虫是马蝇。在一个示例性实施方案中，所述昆虫是胃蝇属(Gasterophilus genus)的成员。在一个示例性实施方案中，所述昆虫是鼻胃蝇(Gasterophilus nasalis)或肠胃蝇(Gasterophilus intestinalis)或赤尾胃蝇(Gasterophilus haemorrhoidalis)或裸节胃蝇(Gasterophilus inermis)或黑角胃蝇(Gasterophilus nigricomis)或黑腹胃蝇(Gasterophilus pecorum)。在一个示例性实施方案中，所述昆虫是鼻胃蝇或肠胃蝇或赤尾胃蝇。
在一个示例性实施方案中，所述蜱是硬蜱。在一个示例性实施方案中，所述蜱是软蜱。在一个示例性实施方案中，所述蜱是纳蜱科(Nuttalliellidae)蜱。在一个示例性实施方案中，所述蜱是软蜱科(Argasidae)蜱。在一个示例性实施方案中，所述蜱是蝠蜱属(Antricola)蜱或锐缘蜱属(Argas)蜱或Nothaspis蜱或钝缘蜱属(Ornithodoros)蜱或残喙蜱属(Otobius)蜱。在一个示例性实施方案中，所述蜱是硬蜱科(Ixodidae)蜱。在一个示例性实施方案中，所述蜱是花蜱属(Amblyomma)蜱。在一个示例性实施方案中，所述蜱是革蜱属(Dermacentor)蜱。在一个示例性实施方案中，所述蜱是扇头蜱属(Rhipicephalus)蜱。在一个示例性实施方案中，所述蜱是扇头蜱属(Rhipicephalus)蜱。在一个示例性实施方案中，所述蜱是Anomalohimalaya蜱或Bothriocroton蜱或Cosmiomma蜱或Cornupalpatum蜱或Compluriscutula蜱或血蜱属(Haemaphysalis)蜱或璃眼蜱属(Hyalomma)蜱或硬蜱属(Ixodes)蜱或巨肢蜱属(Margaropus)蜱或Nosomma蜱或扇革蜱属(Rhipicentor)蜱。在一个示例性实施方案中，所述蜱是钝缘蜱属蜱。在一个示例性实施方案中，所述外寄生虫是牛蜱属(Boophilus)蜱或暗眼蜱属(Anocentor)蜱。在一个示例性实施方案中，所述外寄生虫是选自以下的蜱：肩突硬蜱(Ixodes scapularis)、全环硬蜱(Ixodes holocyclus)、太平洋硬蜱(Ixodes pacificus)、血红扇头蜱(Rhiphicephalus sanguineus)、安德逊氏革蜱(Dermacentor andersoni)、变异革蜱(Dermacentor variabilis)、美洲钝眼蜱(Amblyommaamericanum)、Ambryomma maculatum、Ornithodorus hermsi、Ornithodorus turicata。
在一个示例性实施方案中，所述外寄生虫是选自非辐毛总目(Parasitiformes)和中气门目(Mesostigmata)的螨。在一个示例性实施方案中，所述外寄生虫是作为柏氏禽刺螨(Ornithonyssus bacoti)或鸡皮刺螨(Dermanyssus gallinae)的螨。
在一个示例性实施方案中，所述外寄生虫是螨。在一个示例性实施方案中，所述螨是螨蜱目(Arcarina)或叶螨科(Tetranychidae)。在一个示例性实施方案中，所述螨是叶螨属物种(Tetranychus spp.)或全爪螨属物种(Panonychus spp.)。在一个示例性实施方案中，所述螨是恙螨(trombiculid mite)。在一个示例性实施方案中，所述螨是沙螨(chigger)。
在一个示例性实施方案中，所述外寄生虫是蚤。在一个示例性实施方案中，所述蚤(蚤目)是栉首蚤属(Ctenocephalides)蚤或客蚤属(Xenopsylla)蚤或蚤属(Pulex)蚤或潜蚤属(Tunga)蚤或蓬松蚤属(Dasypsyllus)蚤或鼠蚤属(Nosopsyllus)蚤。在一个示例性实施方案中，所述蚤(蚤目)是猫栉首蚤或犬栉首蚤或印鼠客蚤或人蚤或穿皮潜蚤或Dasypsyllus gallinulae或条纹鼠蚤(Nosopsyllus fasciatus)。
根据本发明的本文所述化合物对于显示正常敏感性的动物害虫以及显示对广泛使用的杀寄生虫剂的抗性的动物害虫的全部或个别发育阶段也是有活性的，对于抗性昆虫和螨蜱目成员，尤其如此。本发明活性物质的杀昆虫、杀卵和/或杀螨作用可以通过直接方式或间接方式显示，所述直接方式即立即或在经过一段时间后杀灭害虫(例如当出现蜕皮时，或通过破坏它们的卵)，所述间接方式例如降低产卵数量和/或孵化率。
本文所述化合物还可以用于对抗卫生害虫，特别是双翅目的家蝇科(Muscidae)、麻蝇科(Saroophagidae)、Anophilidae和蚊科(Cuticidae)的害虫；以及直翅目、网翅目(例如蜚蠊科(Blattidae)(蟑螂)，诸如德国小蠊(Blatella germanica)、东方蜚蠊(Blattaonentalis)、美洲大蠊(Periplaneta americana))和膜翅目(例如蚁科(Formicidae)(蚂蚁)和胡蜂科(Vespidae)(黄蜂))的害虫。
它们对同翅目(Hornoptera)的吸血昆虫具有高活性，尤其是对下列科的害虫：Aphididee、飞虱科(Delphacidae)、大叶蝉科(Cicadellidea)、木虱科(Psyllidae)、Diaspididae和Eriophydidae(例如柑橘果实上的桔叶刺瘿螨)；半翅目(Hemiptera)、异翅目(Hetsroptera)和缨翅目(Thysenoptera)；和鳞翅目、鞘翅目、双翅目和直翅目的食植物昆虫。在一个示例性实施方案中，所述昆虫是臭虫科(Cimicidae)。在一个示例性实施方案中，所述昆虫是温带臭虫(Cimex lectularius)。在一个示例性实施方案中，所述昆虫是臭虫(bed bug)。
在一个示例性实施方案中，所述外寄生虫是虱。在一个示例性实施方案中，所述虱(虱目)，例如头虱(Pediculus humanus capitis)、体虱(Pediculus humanus corporis)、阴虱(Pthirus pubis)、阔胸血虱(Haematopinus eurysternus)、猪血虱(Haematopinussuis)、牛颚虱(Linognathus vituli)、牛牛羽虱(Bovicola bovis)、鸡虱(Menopongallinae)、Menacanthus stramineus和水牛盲虱(Solenopotes capillatus)。
在一个示例性实施方案中，所述外寄生虫是鱼类的外寄生虫。在一个示例性实施方案中，所述外寄生虫是桡足亚纲(Copepoda)(例如Siphonostomatoidae目)(海虱)。
通过外寄生虫、尤其是食血外寄生虫(诸如蜱、叮咬蝇和蝇类、reduvid bugs、蚊子、螨类和蚤)传播的疾病包括，例如，细菌性疾病、病毒性疾病和原生动物性疾病。与外寄生虫侵袭有关的非载体传播的病理学状况包括，例如，与蚤侵袭有关的蚤-变态反应皮炎(FAD)；与严重外寄生虫负荷有关的继发性皮肤病学感染(即，牛群中的面蝇侵袭和耳螨诱发的狗外耳炎)，和与不同蜱物种有关的蜱麻痹。螨类涉入疥疮和红斑痤疮。本发明的化合物可有效地治疗和控制在动物(诸如哺乳动物和禽类)疾病的发展中涉及或怀疑的外寄生虫，且因此具有间接地改善、减轻或预防本文描述的动物中与外寄生虫侵袭有关的这类疾病的潜力。本发明的化合物可有效地治疗和控制在植物疾病的发展中涉及或怀疑的外寄生虫，且因此具有间接地改善、减轻或预防本文描述的植物中与外寄生虫侵袭有关的这类疾病的潜力。
在一个实施方案中，与外寄生虫有关的虫媒病毒(节肢动物传播的病毒)疾病包括，例如，克里米亚-刚果出血热(CCHF)、热性疾病、白蛉热、脑炎和脑膜炎，它们由布尼安病毒科诸如布尼亚病毒、内罗毕病毒和白蛉病毒造成；蓝舌病、脑膜脑炎(meningoencephalits)、热性疾病、出血热，它们由呼肠孤病毒科诸如环状病毒属和科州蜱传热病毒属(Colitivirus)造成；热性疾病、皮疹、脑炎、多关节炎、淋巴结炎，它们由披膜病毒科诸如辛德毕斯病毒和切昆贡亚病毒造成；蜱传脑膜脑炎、登革热出血热、脑炎、热性疾病或西尼罗热、和黄热病，它们由黄病毒科诸如黄病毒(包括不同亚群)造成；西尼罗病毒。在另一个实施方案中，通过外寄生虫传播的细菌性疾病包括，例如，洛矶山斑疹热，通过立克次氏体属物种感染造成的蜱斑疹伤寒；由伯氏考克斯氏体(Coxiella burnetii)造成的Q热；通过土拉热弗朗西丝氏菌(Francisella tularensis)感染造成的土拉菌病；通过疏螺旋体属物种(Borrelia spp.)感染造成的疏螺旋体病或螺旋体病，诸如莱姆病或回归热；通过埃里希氏体属物种(Ehrlichia spp.)感染造成的埃里希体病；通过鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)感染造成的瘟疫。在另一个实施方案中，由外寄生虫传播的原生动物或立克次氏体属疾病包括，例如，通过巴倍氏菌属物种(Babesia spp.)感染造成的巴贝虫病诸如得克萨斯热、红水病；通过蒂勒氏菌属物种(Theileria spp.)感染造成的泰勒虫病，诸如东海岸热、地中海沿岸热；通过锥虫属物种(Trypanosoma spp.)感染造成的那加那病、非洲锥虫病；通过无形体属物种(Anaplasma spp.)感染造成的微粒孢子虫病；通过疟原虫属物种(Plasmodium spp.)感染造成的疟疾；通过利什曼原虫属物种(Leishmania spp.)感染造成的利什曼病。
在一个示例性实施方案中，本发明提供了一种减小需要对其治疗的动物体内或表面上的外寄生虫侵袭大小的方法。所述方法包括：给所述动物施用治疗有效量的本发明的化合物，所述量足以减小外寄生虫侵袭的大小。在一个示例性实施方案中，本发明提供了一种减小需要对其治疗的植物体内或表面上的外寄生虫侵袭大小的方法。所述方法包括给所述植物施用治疗有效量的本发明的化合物，所述量足以减小外寄生虫侵袭的大小。
在一个示例性实施方案中，本发明提供了一种控制需要对其治疗的动物体内或表面上的外寄生虫侵袭的方法。所述方法包括：给所述动物施用治疗有效量的本发明的化合物，所述量足以控制外寄生虫侵袭。在一个示例性实施方案中，控制外寄生虫侵袭是减小动物体内或表面上的外寄生虫的数目。在一个示例性实施方案中，本发明提供了一种控制需要对其治疗的植物体内或表面上的外寄生虫侵袭的方法。所述方法包括给所述植物施用治疗有效量的本发明的化合物，所述量足以控制外寄生虫侵袭。在一个示例性实施方案中，控制外寄生虫侵袭是减小植物体内或表面上的外寄生虫的数目。
在一个示例性实施方案中，本发明提供了一种预防需要对其治疗的动物体内或表面上的外寄生虫侵袭的方法。所述方法包括：给所述动物施用预防有效量的本发明的化合物，所述量足以预防外寄生虫侵袭。在一个示例性实施方案中，本发明提供了一种预防需要对其治疗的植物体内或表面上的外寄生虫侵袭的方法。所述方法包括：给所述植物施用预防有效量的本发明的化合物，所述量足以预防外寄生虫侵袭。
在一个示例性实施方案中，本发明提供了一种减少通过外寄生虫传播的疾病在动物中的传播的方法。所述方法包括：给有此需要的动物施用治疗有效量的本发明的化合物，所述量足以减少致病因子从外寄生虫向动物的传播。在一个示例性实施方案中，本发明提供了一种减少通过外寄生虫传播的疾病在植物中的传播的方法。所述方法包括：给有此需要的植物施用治疗有效量的本发明的化合物，所述量足以减少致病因子从外寄生虫向植物的传播。
在一个示例性实施方案中，所述化合物是本文描述的化合物、或其盐、前药、水合物或溶剂合物，或它们的组合。在一个示例性实施方案中，本发明提供了本文描述的化合物、或其盐、水合物或溶剂合物。在一个示例性实施方案中，本发明提供了本文描述的化合物或其前药。在一个示例性实施方案中，本发明提供了本文描述的化合物或其盐。在另一个示例性实施方案中，本发明的化合物是本文描述的化合物或其药学上可接受的盐。在另一个示例性实施方案中，所述化合物由本文中列出的通式描述，或其药学上可接受的盐。在一个示例性实施方案中，所述化合物是本文描述的药物制剂的一部分。这样的条件是本领域技术人员已知的，并且在所附的实施例中阐述了具体条件。
在一个示例性实施方案中，所述化合物是本文描述的化合物、或其盐、前药、水合物或溶剂合物，或它们的组合。在一个示例性实施方案中，本发明提供了本文描述的化合物、或其盐、水合物或溶剂合物。在一个示例性实施方案中，本发明提供了本文描述的化合物或其前药。在一个示例性实施方案中，本发明提供了本文描述的化合物或其盐。在另一个示例性实施方案中，本发明的化合物是本文描述的化合物或其药学上可接受的盐。在另一个示例性实施方案中，所述化合物由本文中列出的通式描述，或其药学上可接受的盐。在一个示例性实施方案中，所述化合物是本文描述的药物制剂的一部分。这样的条件是本领域技术人员已知的，并且在所附的实施例中阐述了具体条件。
在另一个示例性实施方案中，所述动物是选自以下的成员：人、家畜、鹿、驯鹿、山羊、蜜蜂、猪、绵羊、马、母牛、公牛、狗、豚鼠、沙鼠、兔、猫、骆驼、犁牛、象、鸵鸟、水獭、鸡、鸭、鹅、珍珠鸡、鸽子、天鹅和火鸡。在另一个示例性实施方案中，所述动物是人。在另一个示例性实施方案中，所述动物是非人哺乳动物。在另一个示例性实施方案中，所述动物是哺乳动物。在另一个示例性实施方案中，所述动物是家养动物。在另一个示例性实施方案中，所述动物是家养哺乳动物。在另一个示例性实施方案中，所述动物是伴侣动物。在另一个示例性实施方案中，所述动物是伴侣哺乳动物。在另一个示例性实施方案中，所述动物是狗。在另一个示例性实施方案中，所述动物是猫。在另一个示例性实施方案中，所述动物是啮齿动物。在另一个示例性实施方案中，所述动物是大鼠。在另一个示例性实施方案中，所述动物是小鼠。在另一个示例性实施方案中，所述动物是选自以下的成员：山羊、猪、绵羊、马、母牛、公牛、狗、豚鼠、沙鼠、兔、猫、鸡和火鸡。在另一个示例性实施方案中，所述动物是有蹄动物。在另一个示例性实施方案中，所述有蹄动物选自：马、斑马、驴、牛/野牛、犀牛、骆驼、河马、山羊、猪、绵羊、长颈鹿、霍加狓、麋鹿、驼鹿、鹿、貘、羚羊和瞪羚。在另一个示例性实施方案中，所述有蹄动物是牛。在另一个示例性实施方案中，所述有蹄动物选自：山羊、猪和绵羊。在另一个示例性实施方案中，所述动物是反刍动物。在另一个示例性实施方案中，所述反刍动物选自：牛、山羊、绵羊、长颈鹿、野牛、犁牛、水牛、鹿、骆驼、羊驼、骆马、野兽(wildebeast)、羚羊、叉角羚和蓝牛羚。在另一个示例性实施方案中，所述牛是母牛。在另一个示例性实施方案中，所述牛是公牛。在另一个示例性实施方案中，所述牛是小牛。在另一个示例性实施方案中，所述动物是马科动物。在另一个示例性实施方案中，所述动物选自：马、驴、北美产驯鹿和驯鹿。在另一个示例性实施方案中，所述动物是马。在另一个示例性实施方案中，所述动物是蜗牛。在另一个示例性实施方案中，所述动物是昆虫。在另一个示例性实施方案中，所述动物是蚊子。在另一个示例性实施方案中，所述动物是苍蝇。
在一个示例性实施方案中，通过口服施用本发明的化合物来治疗所述疾病。在一个示例性实施方案中，通过静脉内施用本发明的化合物来治疗所述疾病。在一个示例性实施方案中，通过局部施用本发明的化合物来治疗所述疾病。在一个示例性实施方案中，通过腹膜内施用本发明的化合物来治疗所述疾病。在一个示例性实施方案中，通过皮下注射本发明的化合物来治疗所述疾病。在一个示例性实施方案中，以局部有效量施用所述化合物。在一个示例性实施方案中，以口服有效量施用所述药物制剂。在一个示例性实施方案中，经由皮下注射以有效量施用所述化合物。
考虑到它们的活性，本发明的化合物适合用作土壤中对抗害虫的土壤杀昆虫剂以及用于植物(诸如谷类、棉花、水稻、玉米、大豆、马铃薯、蔬菜、水果、烟草、葎草、柑橘和鳄梨)的杀昆虫剂。根据本发明的化合物适合用于保护植物和植物器官、用于增加采收产率和用于提高在农业、园艺、森林、花园和休闲设施中和在储藏产品和材料的保护中遇到的收获物的质量。它们可用作植物保护剂。因此，本发明的化合物可以用于治疗植物中的疾病，或杀死影响植物的蠕虫或抑制其生长。
根据本发明，可以处理所有植物及植物部分。在本发明的上下文中，植物应当理解为是指所有植物和植物种群，诸如期望的和不希望的野生植物或作物植物(包括天然存在的作物植物)。作物植物可以是可通过常规植物育种和优化方法或通过生物技术和基因工程方法或通过这些方法的组合得到的植物，包括转基因植物，并且包括可受植物育种者权利保护或不可受其保护的植物品种。植物部分应当理解为是指植物在地面以上和在地面以下的所有部分和器官，诸如芽、叶、花和根，可以提到的例子为叶、针状叶、秆、茎、花、子实体、果实、种子、根、块茎和根茎。植物部分还包括收获物和无性和有性繁殖材料，例如插枝、块茎、根茎、侧枝和种子。
根据本发明用活性化合物对植物和植物部分的处理，通过常规和已知方式进行，包括直接地作用于或使所述化合物作用于环境、生境或贮存空间，例如通过浸渍、喷射、蒸发、雾化、撒播、刷涂、注射等常规处理方法，且对于繁殖材料，特别是对于种子，还通过施用单个或更多个涂层来进行。
可以将活性化合物转化成常规制剂，诸如溶液、乳剂、可湿性粉剂、基于水的和基于油的混悬液、粉剂、扑粉剂、糊剂、可溶性粉剂、可溶性颗粒剂、撒播颗粒剂、悬乳浓缩剂、浸渍有活性化合物的天然材料、浸渍有活性化合物的合成材料、肥料和在聚合物质中微囊化。
在另一个方面，本发明是药物制剂，其包括：(a)药学上可接受的赋形剂；和(b)本发明的化合物。在另一个方面，所述药物制剂包括：(a)药学上可接受的赋形剂；和(b)根据本文描述的通式的化合物。在另一个方面，所述药物制剂包括：(a)药学上可接受的赋形剂；和(b)本文描述的化合物、或其盐、前药、水合物或溶剂合物，或它们的组合。在另一个方面，所述药物制剂包括：(a)药学上可接受的赋形剂；和(b)本文描述的化合物、或其盐、水合物或溶剂合物，或它们的组合。在另一个方面，所述药物制剂包括：(a)药学上可接受的赋形剂；和(b)本文描述的化合物、或其盐、水合物或溶剂合物。在另一个方面，所述药物制剂包括：(a)药学上可接受的赋形剂；和(b)本文描述的化合物的盐。在一个示例性实施方案中，所述盐是药学上可接受的盐。在一个示例性实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂是药学上可接受的载体。在一个示例性实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂是药学上可接受的稀释剂。在一个示例性实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂是药学上可接受的媒介物。在另一个方面，所述药物制剂包括：(a)药学上可接受的赋形剂；和(b)本文描述的化合物的前药。在另一个方面，所述药物制剂包括：(a)药学上可接受的赋形剂；和(b)本文描述的化合物。在一个示例性实施方案中，所述药物制剂是单位剂型。在一个示例性实施方案中，所述药物制剂是单个单位剂型。在一个示例性实施方案中，可以将本文描述的药物制剂施用给本文描述的动物。在一个示例性实施方案中，可以将本文描述的药物制剂施用给人。在一个示例性实施方案中，将本文描述的药物制剂施用给本文描述的非人哺乳动物。在一个示例性实施方案中，可以将本文描述的药物制剂施用给本文描述的植物。
本发明的药物制剂可以采用适合于选择的施用途径的各种形式。本领域技术人员会认识到可以用于制备掺入本文描述的化合物的无毒药物制剂的各种合成方法。本领域技术人员会认识到可以用于制备本发明化合物的溶剂合物的多种无毒的药学上可接受的溶剂，诸如水、乙醇、丙二醇、矿物油、植物油和二甲亚砜(DMSO)。
本发明的药物制剂可以口服地、局部地、腹膜内地、胃肠外地、通过吸入或喷雾或直肠地在单位剂型中施用，所述单位剂型包含常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂和媒介物。进一步理解，最佳施用方法可以是方法的组合。特别优选以丸剂、咀嚼片剂、胶囊、酏剂、糖浆剂、喷雾剂、锭剂、药片等形式口服施用。本文使用的术语肠胃外包括皮下注射、真皮内、血管内(例如静脉内)、肌内、脊柱、鞘内注射或类似的注射或输注技术。本文使用的局部施用包括，施加液体和/或固体和/或半固体制剂作为真皮点涂剂、喷雾剂、浸渍剂、浇淋剂、扑粉剂或粉剂、软膏剂和透入剂(feed-throughs)。在一个示例性实施方案中，口服施用所述药物制剂。在一个示例性实施方案中，静脉内地施用所述药物制剂。在一个示例性实施方案中，以局部有效剂量施用所述药物制剂。在一个示例性实施方案中，以口服有效剂量施用所述药物制剂。
包含本发明化合物的药物制剂可以是适合于口服应用的形式，例如，是片剂、药片、锭剂、水或油混悬液、可分散的粉末或颗粒、硬或软胶囊或糖浆剂或酏剂。
按照本领域公知的制备药物制剂的任意方法，可以制备用于口服应用的药物制剂，并且这类组合物可以包含一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以便提供药学上美观和适口的制剂。片剂可以包含活性成分与适合制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂的混合物。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。可以不对片剂包衣，或可以通过公知技术给它们包衣，以便延缓在胃肠道中的崩解和吸收，且由此提供较长期限内的持续作用。例如，可以使用延时材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
也可以将口服应用的制剂制成硬胶囊，其中将活性成分与诸如碳酸钙、磷酸钙或高岭土等惰性固体稀释剂混合；或制成软胶囊，其中将活性成分与水或诸如花生油、液体石蜡或橄榄油等油介质混合。
水性混悬液包含活性物质与适合于制备水性混悬液的药学上可接受的赋形剂的混合物。这类赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；和分散或湿润剂，它们可以是天然存在的磷脂，例如，卵磷脂或环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯或环氧乙烷与长链脂族醇类，例如十七乙烯氧基鲸蜡醇的缩合产物或环氧乙烷与来源于脂肪酸和己糖醇的偏酯类，诸如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯的缩合产物或环氧乙烷与来源于脂肪酸和己糖酐类的偏酯类，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯的缩合产物。水性混悬液也可以包含一种或多种防腐剂，例如苯甲酸乙酯或对-羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，诸如蔗糖或糖精。
通过将活性成分悬浮于诸如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油等植物油中或诸如液体石蜡等矿物油中，可以配制油混悬液。油混悬液可以包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂(诸如上述那些)和矫味剂，以便提供适口的口服制剂。可以通过添加诸如抗坏血酸等抗氧化剂，对这些组合物防腐。
适合于通过添加水制备水性混悬液的可分散粉末和颗粒，提供了活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂以上述那些为典型。也可以存在另外的药学上可接受的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物制剂也可以是水包油型乳剂和油包水型乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡，或其混合物。合适的软化剂可以是：天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶或黄蓍树胶；天然存在的磷脂类，例如大豆、卵磷脂和来源于脂肪酸和己糖醇的酯类或偏酯类；酸酐类，例如去水山梨糖醇单油酸酯；和所述的偏酯类与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。所述的乳剂也可以包含甜味剂和矫味剂。
使用甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖，可以配制糖浆剂和酏剂。这类制剂也可以包含湿润剂、防腐剂和矫味剂和着色剂。药物制剂可以是无菌注射用水或油混悬液形式。按照本领域公知的方式，使用上述那些合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂，可以配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的介质和溶剂是水、林格液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发油常用作溶剂或悬浮介质。就该目的而言，可以使用任意的温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油单酯。此外，诸如油酸这类脂肪酸可以用于制备注射剂。
也可以以栓剂的形式施用本发明的组合物，例如用于药物的直肠施用。通过将药物与合适的非刺激性的药学上可接受的赋形剂混合，可以制备这些组合物，所述赋形剂在常温下是固体，而在直肠温度下是液体，且由此在直肠中熔化而释放药物。这类物质是可可脂和聚乙二醇。
可替换地，可以肠胃外地施用在无菌介质中的组合物。根据所用的介质和浓度，可以将药物悬浮于或溶于该介质。
为了对非人的动物给药，可以将包含治疗化合物的组合物添加到动物饲料或饮用水中。此外，便利的是配制动物饲料和饮用水产品，使得动物在其饮食中服用适量的所述的化合物。进一步便利的是，将在组合物中的化合物作为预混合物提供给饲料或饮用水。也可以将该组合物作为人用食物或饮料补充剂来添加。
约0.01mg至约3500mg/千克体重/天、约0.01mg至约1000mg/千克体重/天、或约0.1mg至约100mg/千克体重/天、或约5mg至约250mg/千克体重/天、或约25mg至约150mg/千克体重/天的等级的剂量水平，可以用于治疗上述病症。可以与载体材料组合以产生单位剂型的活性成分的量，根据所治疗病症和特定施用模式而变。单位剂型一般包含约1mg至约3500mg活性成分。在一个示例性实施方案中，有效量可以选自在本文件中提供的剂量范围。在一个示例性实施方案中，治疗有效量可以选自在本文件中提供的剂量范围。在一个示例性实施方案中，预防有效量可以选自在本文件中提供的剂量范围。在一个示例性实施方案中，口服有效量可以选自在本文件中提供的剂量范围。在一个示例性实施方案中，局部有效量可以选自在本文件中提供的剂量范围。
给药频率也可以根据所用化合物和所治疗特定疾病而变。在一个示例性实施方案中，每天1次或每天2次或每天3次或每天4次地施用本发明的组合物。在一个示例性实施方案中，每周1次或每周2次或每周3次或每周4次地施用本发明的组合物。在一个示例性实施方案中，每月1次或每月2次或每月3次或每月4次地施用本发明的组合物。然而，应当理解，针对任何特定动物或植物的具体剂量水平取决于多种因素，包括所用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径和排泄速率、药物组合和进行治疗的特定疾病的严重性。
在一个示例性实施方案中，所述单位剂型含有约1mg至约800mg本发明的化合物。在一个示例性实施方案中，所述单位剂型含有约1mg至约500mg an活性成分。在一个示例性实施方案中，所述单位剂型含有约100mg至约800mg本发明的化合物。在一个示例性实施方案中，所述单位剂型含有约200mg至约500mg本发明的化合物。在一个示例性实施方案中，所述单位剂型含有约500mg至约800mg本发明的化合物。在一个示例性实施方案中，所述单位剂型含有约1mg至约100mg本发明的化合物。在一个示例性实施方案中，所述单位剂型含有约10mg至约100mg本发明的化合物。在一个示例性实施方案中，所述单位剂型含有约50mg至约100mg本发明的化合物。在一个示例性实施方案中，所述单位剂型含有约75mg至约200mg本发明的化合物。在一个示例性实施方案中，所述单位剂型含有约1mg至约5mg本发明的化合物。在一个示例性实施方案中，所述单位剂型含有约10mg至约25mg本发明的化合物。在一个示例性实施方案中，所述单位剂型含有约50mg至约350mg本发明的化合物。在一个示例性实施方案中，所述单位剂型含有约200mg至约400mg本发明的化合物。在一个示例性实施方案中，所述单位剂型含有约800mg至约3500mg本发明的化合物。在一个示例性实施方案中，所述单位剂型含有约800mg至约3000mg本发明的化合物。在一个示例性实施方案中，所述单位剂型含有约2000mg至约3000mg本发明的化合物。在一个示例性实施方案中，所述单位剂型含有约950mg至约1450mg本发明的化合物。在一个示例性实施方案中，所述单位剂型含有约1450mg至约1950mg本发明的化合物。在一个示例性实施方案中，所述单位剂型含有约1950mg至约2450mg本发明的化合物。在一个示例性实施方案中，所述单位剂型含有约2450mg至约2950mg本发明的化合物。
在一个示例性实施方案中，所述日剂量含有约1mg至约800mg本发明的化合物。在一个示例性实施方案中，所述日剂量含有约1mg至约500mg an活性成分。在一个示例性实施方案中，所述日剂量含有约100mg至约800mg本发明的化合物。在一个示例性实施方案中，所述日剂量含有约200mg至约500mg本发明的化合物。在一个示例性实施方案中，所述日剂量含有约500mg至约800mg本发明的化合物。在一个示例性实施方案中，所述日剂量含有约1mg至约100mg本发明的化合物。在一个示例性实施方案中，所述日剂量含有约10mg至约100mg本发明的化合物。在一个示例性实施方案中，所述日剂量含有约50mg至约100mg本发明的化合物。在一个示例性实施方案中，所述日剂量含有约75mg至约200mg本发明的化合物。在一个示例性实施方案中，所述日剂量含有约1mg至约5mg本发明的化合物。在一个示例性实施方案中，所述日剂量含有约10mg至约25mg本发明的化合物。在一个示例性实施方案中，所述日剂量含有约50mg至约350mg本发明的化合物。在一个示例性实施方案中，所述日剂量含有约200mg至约400mg本发明的化合物。在一个示例性实施方案中，所述日剂量含有约800mg至约3500mg本发明的化合物。在一个示例性实施方案中，所述日剂量含有约800mg至约3000mg本发明的化合物。在一个示例性实施方案中，所述日剂量含有约2000mg至约3000mg本发明的化合物。在一个示例性实施方案中，所述日剂量含有约950mg至约1450mg本发明的化合物。在一个示例性实施方案中，所述日剂量含有约1450mg至约1950mg本发明的化合物。在一个示例性实施方案中，所述日剂量含有约1950mg至约2450mg本发明的化合物。在一个示例性实施方案中，所述日剂量含有约2450mg至约2950mg本发明的化合物。
本发明优选的化合物具有所需的药理学特性，包括、但不限于：口服生物利用度，低毒性，低血清蛋白结合，和所需的体外和体内半衰期。对于用于治疗CNS病症的化合物而言，透过血脑屏障是必不可少的，而用于治疗外周病症的化合物的低脑水平通常是优选的。
可以使用测定来预测这些合乎需要的药理学特性。用于预测生物利用度的测定包括跨人肠细胞单层(包括Caco-2细胞单层)的运输。可以使用对培养的肝细胞的毒性来预测化合物毒性。从静脉内地接受化合物的实验动物的脑水平，可以预测化合物对人类中的血脑屏障的穿透。
从白蛋白结合测定，可以预测血清蛋白结合。在Oravcova,等人的综述中描述了这样的测定(Journal of Chromatography B(1996)volume677,第1-27页)。
从如Kuhnz和Gieschen(Drug Metabolism and Disposition,(1998)第26卷,第1120-1127页)所述的微粒体半衰期的测定，可以预测化合物的体外半衰期。
治疗所用的组合物的量不仅随选择的特定化合物而变，而且随施用途径、治疗的病症的性质以及动物或植物的年龄和情况而变，并且最终由主治医师或兽医或农学家决定。
用于本文所述的药物制剂中的优选化合物具有某些药理学特性。这类特性包括、但不限于：低毒性，低血清蛋白结合和合乎需要的体外和体内半衰期。可以使用测定来预测这些合乎需要的药理学特性。用于预测生物利用度的测定包括，跨人肠细胞单层(包括Caco-2细胞单层)的运输。从白蛋白结合测定可以预测血清蛋白结合。在Oravcova等人的综述中描述了这样的测定(1996,J.Chromat.B677:1-27)。化合物半衰期与化合物的施用频率成反比。从如Kuhnz和Gieschen(Drug Metabolism and Disposition,(1998)第26卷,第1120-1127页)所述的微粒体半衰期的测定，可以预测化合物的体外半衰期。
通过在细胞培养物或实验动物中的标准药物操作，可以测定这类化合物的毒性和治疗功效，例如测定LD50(对群体的50％致命的剂量)和ED50(对群体中的50％治疗上有效的剂量)。毒性和疗效之间的剂量比是治疗指数，且它可以表示为LD50与ED50之比。表现出高治疗指数的化合物是优选的。获自这些细胞培养测定和动物研究的数据，可以用于配制应用于动物(诸如人类)或植物的剂量范围。这样的化合物的剂量可以是在包括几乎没有或无毒性的ED50的循环浓度范围内。剂量可以在该范围内改变，这取决于所用的单位剂型和所用的施用途径。单个医师考虑到患者的情况，可以选择确切的制剂、施用途径和剂量。(参见，例如Fingl等人,1975,“The Pharmacological Basis of Therapeutics”,第1章，第1页)。
对于用于本文描述的方法的化合物或组合物而言，可以首先从本文中公开的各种体外测定估计治疗有效剂量。例如，可以在动物模型中配制剂量，以达到包括在体外确定的EC50(实现50％增加的有效剂量)的循环浓度范围，即，对于寄生虫、害虫或其它目标生物体达到半数最大致死率的试验化合物浓度。这样的信息可以用于更准确地确定有用剂量。
一般而言，通过用于类似用途的任何可接受的试剂施用模式，以治疗有效量施用通过本文描述的方法和从本文描述的中间体制备的化合物。但是，应当理解，用于任何特定动物或植物的具体剂量水平取决于多种因素，包括：使用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用时间、施用途径和排泄速率、药物组合、进行治疗的特定疾病的严重程度和开处方的实体的判断。可以每天1次或每天2次或每天3次或每天4次或每周1次或每周2次或每周3次或每周4次或每月1次或每月2次或每月3次或每月4次地施用药物。
可以个别地调节给药量和间隔，以提供足以维持细胞生长抑制作用的活性部分的血浆水平。
制剂中化合物的量可以在本领域技术人员所用的全范围内改变。一般而言，以重量百分比(wt％)计，制剂含有占总制剂的约0.01-60重量％的药物，余量为一种或多种合适的药学上可接受的赋形剂。
根据任意以上段落，示例性实施方案包括：5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇(oxaborol-1(3H)-ol)；或5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；或(S)-5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；或(R)-5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；或5-(5-(3,5-二溴苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；或5-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；或3,3-二甲基-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；或5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；或5-(5-(3,5-二氯-4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；或5-(5-(3,5-二氯-4-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；或5-(5-(3,5-二氯-4-(二氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；或5-(5-(3,5-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；或5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(全氟乙基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；或5-(5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；或5-(5-(3,5-二氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；或3,3-二甲基-5-(5-甲基-5-(3,4,5-三氯苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；或(S)-3,3-二甲基-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；或(R)-3,3-二甲基-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；或5-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；或5-(5-(氟甲基)-5-(3,4,5-三氯苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；或5-(5-(4-溴-3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；或5-(5-(3,5-二氯-4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；或5-(5-(3,4-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；或5-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；或5-(5-(3-氯-4,5-二氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；或5-(5-(3,4-二氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；或5-(5-(3,5-二溴-4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；或(S)-5-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；或(R)-5-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；或5-(5-(4-氯-3,5-二氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；或3,3-二甲基-5-(5-(三氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；或5-(5-(3,5-二溴-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；或3,3-双(氟甲基)-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；或3,3-二甲基-5-(5-(2,3,4,5-四氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；或5-(5-(3,5-二氯-2,4-二氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；或5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二乙基-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；或5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1H-螺[苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-3,1'-环戊烷]-1-醇(oxaborole-3,1'-cyclopentan]-1-ol)；或5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1H-螺[苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-3,1'-环己烷]-1-醇；或5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-4-氟-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；或4-氟-3,3-二甲基-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；或5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-6-氟-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；或6-氟-3,3-二甲基-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇。
在一个示例性实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含根据任意以上段落的化合物以及至少一种另外的治疗剂。
在一个示例性实施方案中，本发明提供了一种药物制剂，其包含：(a)根据任意以上段落的化合物；和(b)药学上可接受的赋形剂。
在一个示例性实施方案中，根据任意以上段落，所述药物制剂是单位剂型。
在一个示例性实施方案中，根据任意以上段落的化合物的盐是药学上可接受的盐。
在一个示例性实施方案中，本发明是一种杀死外寄生虫和/或防止外寄生虫生长的方法，所述方法包括：使所述外寄生虫接触有效量的根据任意以上段落的化合物，由此杀死外寄生虫和/或防止外寄生虫生长。
在一个示例性实施方案中，根据任意以上段落，所述外寄生虫是蜱或蚤。
在一个示例性实施方案中，根据任意以上段落，所述外寄生虫是在动物体内或表面上。
在一个示例性实施方案中，本发明是一种控制需要对其治疗的动物体内或表面上的外寄生虫侵袭的方法，所述方法包括：给所述动物施用治疗有效量的根据任意以上段落的化合物，所述量足以控制外寄生虫侵袭。
在一个示例性实施方案中，根据任意以上段落，所述动物是狗或猫。
在一个示例性实施方案中，本发明是根据任意以上段落的化合物在药物制备中的用途，所述药物用于治疗和/或预防外寄生虫感染。
下面的实施例进一步例证了本发明。所述实施例无意界定或限制本发明的范围。
使用的所有溶剂都是商购可得的，且不经进一步纯化地使用。通常在氮气惰性气氛下使用无水溶剂进行反应。
在Varian300MercuryPlus工作站上，使用配有Varian400ATB PFG探头的OxfordAS400Spectrometer，在400MHz(对于质子)、100MHz(对于碳-13)和376MHz(对于氟-19)记录1H、13C和19F NMR谱。所有氘化溶剂通常含有0.03％至0.05％(v/v)的四甲基硅烷，其用作参比信号(对于1H和13C，设定在δ0.00)。
使用ChemDraw7.0或它们的目录名称(如果商购可得的话)，命名化合物。
在120℃在由Alliance2795(LC)和Waters Micromass ZQ检测器组成的Waters MS上记录质谱图。所述质谱仪配有以正或负模式运行的电喷射离子源(ESI)或。用0.3s的扫描时间，在m/z＝100-1000之间扫描质谱仪。
使用Costech Instrument Elemental Combustion System ECS4010，用100mL/min(14psi)的氦流、20mL/min(10psi)的氧流、25psi的空气和50mL/min的清扫，进行C、H和N组成的元素分析。报告的分析是2次运行的平均值。
在带有Waters717Plus自动采样器和Waters2996光电二极管阵列检测器的Water600控制器系统上进行HPLC分析。使用的柱是ACE C18,5μm,4.6×150mm。施加线性梯度，其开始于95％A(A:0.1％的H3PO4在水中的溶液)，结束于90％B(B:MeCN)，历时6min，然后维持在90％B直到10min标记。然后历时3min将柱重新平衡至95:5，总运行时间为20min。柱温度是在室温，流速为1.0mL/min。从200-400nm扫描二极管阵列检测器。对于需要基线减去的高纯度样品，施加线性梯度，其开始于99％A(A:0.1％H3PO4in水)，结束于90％B(B:MeCN)，历时15min。然后历时3min将柱重新平衡至99％A，总运行时间为23min。柱温度是在室温，流速为1.0mL/min。从200-400nm扫描二极管阵列检测器。在要确定其纯度的样品之前紧挨着运行运行空白MeOH样品：然后将其减去，以得到减去基线的色谱图。
在得自Mancherey-Nagel的(硅胶60F254)上进行薄层色谱法(TLC)，通常使用紫外线使斑点显影。在有些情况下，也可以使用其它显影方法。在这些情况下，用碘(通过将约1g I2加入10g硅胶并彻底混合来制备)、香草醛(通过将约1g香草醛溶于100mL10％H2SO4中来制备)、高锰酸钾(通过将1.5g KMnO4和10g K2CO3溶于1.25mLNaOH和200mL H2O中来制备)、茚三酮(可从Aldrich商购得到)或魔术染料(通过在450mL H2O和50mL浓H2SO4中彻底混合25g(NH4)6Mo7O24·4H2O、5g(NH4)2Ce(IV)(NO3)6来制备)使TLC板显影，以观察化合物。按照与Still等人公开的那些类似的技术，通常使用得自Silicycle的40-63μm(230-400目)硅胶，进行快速色谱法。用于快速色谱法或薄层色谱法(TLC)的典型溶剂是CHCl3/MeOH、CH2Cl2/MeOH、EtOAc/MeOH和己烷/EtOAc的混合物。使用Biotage C18柱和H2O/MeOH梯度(通常从5％MeOH/H2O至90％MeOH/H2O洗脱)，在上进行反相快速色谱法。
在使用Waters2487二极管阵列的Waters Prep LC4000系统上，或在Waters LCModule1plus上，进行制备色谱法。使用的柱是Waters×Terra Prep C18,5μm,30×100mm,Phenomenex Luna C18,5μm,21.6×250mm,或Phenomenex Gemini C18,5μm,100×30mm。使用狭窄梯度用MeCN/H2O(含有0.1％TFA、0.1％AcOH、0.1％HCO2H或0.1％NH4OAc的水)洗脱化合物，流速为约20mL/min，总运行时间为20–30min。
对于对映体过量确定，使用Waters717+自动采样器和Waters996光电二极管阵列检测器，用Crownpak CR(+)柱，用85:15的pH1高氯酸在H2O/MeOH中的流动相洗脱，在Waters600Controller和Multisolvent Delivery System上进行手性HPLC分析。通过将16.3g70％高氯酸加入到1L蒸馏水中，制备pH1高氯酸。
使用的起始原料可得自商业来源或根据文献方法来制备，并且具有根据报道的那些的实验数据。例如，根据在美国专利申请12/142,692、以及美国专利公开US20060234981和US20070155699中描述的方法，可以合成6-氨基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇。
实施例1
1.5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯并[c][1,2]氧 杂硼杂环戊-1(3H)-醇
步骤1：4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯的制备
将4-溴-3-甲基苯甲酸(2.15g,10mmol)在亚硫酰氯(10mL)中的搅拌混悬液回流4h，冷却至室温，并在减压下浓缩。将残余物溶解在MeOH(15mL)中，并将反应混合物回流2h。将混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。将残余物溶解在EA(10mL)中，用水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并在减压下浓缩，得到作为红色固体的4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(2.07g；收率69％)。
步骤2：(4-溴-3-甲基苯基)甲醇的制备
在-30℃，向4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(500mg,2.18mmol)在THF(5.2mL)中的溶液中，缓慢地加入LiAlH4(83mg,2.18mmol)。将反应混合物搅拌15min，用甲醇和水的溶液(4:1,10mL)淬灭，并在室温搅拌30min。将混合物用6N HCl中和至pH7，并用乙酸乙酯(20mL)萃取。将有机层经MgSO4干燥、过滤并在减压下浓缩，得到作为油的(4-溴-3-甲基苯基)甲醇(420mg；收率96％)。
步骤3：4-溴-3-甲基苯甲醛的制备
在室温，向(4-溴-3-甲基苯基)甲醇(420mg,2.09mmol)在DCM(6mL)中的溶液中，加入MnO2(1.82g,20.9mmol)。将反应混合物搅拌12h，过滤并在减压下浓缩，得到作为油的4-溴-3-甲基-苯甲醛(372mg；收率89％)。
步骤4：4-溴-3-甲基苯甲醛肟的制备
在室温，向4-溴-3-甲基-苯甲醛(372mg,1.87mmol)和盐酸羟胺(306.5mg,4.41mmol)在乙醇(5mL)中的混合物中，加入Et3N(0.15mL)。将反应混合物在回流下加热2h，冷却至室温，并在减压下浓缩。将残余物溶解在EA(10mL)中，用水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并在减压下浓缩，得到作为白色固体的4-溴-3-甲基苯甲醛肟(384mg；收率96％)。
步骤5和6：3-(4-溴-3-甲基苯基)-5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑的制备
将4-溴-3-甲基苯甲醛肟(384mg,0.5mmol)和NCS(286.7mg,2.14mmol)在DMF(10mL)中的混合物在40℃搅拌40min。将混合物冷却至0℃，并向其中加入1,3-二氯-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯(261mg,1.08mmol)，随后加入Et3N(0.15mL)。将反应混合物在室温搅拌20h，倒入水中，并用EA(10mL)萃取。将有机层用水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，得到作为白色固体的3-(4-溴-3-甲基苯基)-5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(364.2mg；收率82％)。
步骤7：3-(4-溴-3-(溴甲基)苯基)-5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑的制备
将3-(4-溴-3-甲基苯基)-5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(100mg,0.221mmol)、NBS(62.8mg,0.35mmol)和AIBN(催化量)在1,2-二氯乙烷(10mL)中的混合物回流3.5h，并在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，得到作为油的粗制3-(4-溴-3-(溴甲基)苯基)-5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(50mg，收率42％)。
步骤8：乙酸-2-溴-5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苄酯的制备
将3-(4-溴-3-(溴甲基)苯基)-5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(36mg,0.068mmol)和NaOAc(6mg,0.074mmol)在AcOH(1mL)中的溶液回流16h，冷却至室温，并在减压下浓缩。将残余物溶解在EA中，用H2O洗涤，经MgSO4干燥、过滤并在减压下浓缩，得到作为黄色固体的乙酸-2-溴-5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苄酯(29mg；收率85％)。
步骤9：乙酸-5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄酯的制备
将乙酸-2-溴-5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-异噁唑-3-基)苄酯(25mg,0.05mmol)、双戊酰二硼(25mg,0.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(4mg,0.005mmol)和KOAc(15mg,0.15mmol)在无水1,4-二噁烷(1mL)中的混合物在氮气下在室温搅拌0.5h并在100℃搅拌5h。将反应混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。将残余物溶解在EA中，用H2O洗涤，经MgSO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过制备型TLC纯化残余物，得到作为无色油的乙酸-5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄酯(24mg；收率89％)。
步骤10：5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-异噁唑-3-基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇的制备
将乙酸-5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄酯(50mg,0.09mmol)和LiOH.H2O(15mg,0.36mmol)在THF-H2O(1mL/0.2mL)中的混合物在室温搅拌1h，并用EA(2mL)稀释。将有机相经MgSO4干燥、过滤并在减压下浓缩，得到残余物，将其溶解在HCl-EtOH(4N,5mL)和H2O(0.3mL)中。将混合物在35℃搅拌20h。向其中加入浓盐酸(1.7mL)，并将反应混合物在60℃搅拌20h。将混合物冷却至室温，在减压下浓缩。通过制备型TLC纯化残余物，得到作为白色固体的期望标题化合物(10mg；收率27％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.81(d,J＝6.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(s,2H),7.43(d,J＝1.2Hz,1H),5.13(s,2H),4.12(m,1H),3.74(m,1H)ppm；MS：m/z＝416(M+1,ESI+)。
2.5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基-苯 并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇
步骤1：2-溴-5-甲基苯甲酸甲酯的制备
在0℃向2-溴-5-甲基苯甲酸(215mg,1.0mmol)在DCM(4mL)和DMF(1滴)中的溶液中，缓慢地加入草酰氯(0.13mL,1.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，并向其中加入额外草酰氯(0.13mL,1.5mmol)。将反应混合物搅拌1h，加入MeOH(2mL)并搅拌6h。将混合物用Na2CO3处理至pH9，并用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，用PE-EA(15:1)洗脱，得到作为无色油的2-溴-5-甲基苯甲酸甲酯(210mg；收率92％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.60(d,J＝1.6Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.15(q,J＝3.2Hz,1H),3.92(s,3H),2.33(s,3H)ppm。
步骤2：2-(2-溴-5-甲基苯基)丙烷-2-醇的制备
在0℃在氩气下，向2-溴-5-甲基苯甲酸甲酯(193mg,0.84mmol)在THF(4mL)中的溶液中，逐滴加入MeMgBr(1.1mL,3.37mmol)，然后在室温搅拌3h。将反应混合物用饱和NH4Cl淬灭，并用EA萃取。将合并的有机层用NaHCO3溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。将溶液浓缩，并通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，用PE-EA(30:1～20:1)洗脱，得到作为白色固体的2-(2-溴-5-甲基苯基)丙烷-2-醇(134mg；收率69％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.49(q,J＝2.0Hz,2H),6.94(q,J＝2.0Hz,1H),2.63(s,1H),2.33(s,3H),1.76(s,6H)ppm。
步骤3：3,3,5-三甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇的制备
在-78℃，向2-(2-溴-5-甲基苯基)丙烷-2-醇(134mg,0.585mmol)在THF(5mL)中的溶液中，缓慢地加入n-BuLi(1.1mL,1.75mmol)。将反应混合物搅拌2h，并向其中加入B(OPr-i)3(0.203mL,0.88mmol)。将反应混合物温热至室温，并在室温搅拌6h。将混合物冷却至0℃，用3NHCl(10mL)处理，搅拌3h，并用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，用PE-EA(10:1～5:1)洗脱，得到作为无色油的3,3,5-三甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇(27mg；收率26％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.20(d,J＝7.2Hz,1H,),7.09(s,1H),2.44(s,3H),1.56(s,6H)ppm。
步骤4：1-羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊(oxaborole)-5-甲醛的制备
在室温，向3,3,5-三甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇(27mg,0.153mmol)在CCl4(2mL)中的溶液中，加入过氧苯甲酰(3.7mg,0.0153mmol)，随后加入NBS(60mg,0.337mmol)。将反应混合物在回流下加热12h，冷却至室温并用Na2CO3处理。将水层用3N HCl酸化至pH3，并用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过制备型TLC纯化残余物，得到作为白色固体的1-羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-甲醛(12mg；收率41％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ10.12(s,1H),7.88(s,2H),7.80(s,1H),1.62(s,6H)ppm。
步骤5：1-羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-甲醛肟的制备
在室温，向1-羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-甲醛(10mg,0.053mmol)和NH2OH·HCl(4.4mg,0.063mmol)在THF(4mL)和H2O(1mL)中的溶液中，加入NaOAc(6mg,0.074mmol)。将反应混合物搅拌3h，并用H2O稀释。将混合物用EA萃取，并分离有机层。将有机溶液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过制备型TLC纯化残余物，得到作为无色油的1-羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-甲醛肟(8mg；收率74％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(s,1H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(m,2H),2.81(s,1H,),1.61(s,6H)ppm。
步骤6：N,1-二羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-亚氨代甲酰氯(carbimidoyl chloride)的制备
在室温，向1-羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-甲醛肟(8mg,0.039mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中，加入NCS(6.2mg,0.047mmol)。将反应混合物搅拌2h，温热至40℃并搅拌3h。将混合物冷却至室温，倒入冰水(10mL)中，并用EA(20mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩，得到作为白色固体的N,1-二羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-亚氨代甲酰氯(8mg；收率86％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.50(s,1H),7.90(s,1H),7.70-7.79(m,2H),1.61(s,6H)ppm。
步骤7：1,3-二氯-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯的制备
将3,5-二氯苯基硼酸(5g,26.2mmol)、2-溴-3,3,3-三氟丙-1-烯(5g,28.6mmol)、K2CO3(7.24g,52.4mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(368mg)在THF(20mL)和H2O(10mL)中的混合物在密闭试管中在70℃加热4h。将混合物冷却至室温，并在乙醚(50mL)和H2O(50mL)之间分配。将水层用乙醚(50mL)萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，并通过硅胶上的柱色谱法纯化粗产物，用己烷类洗脱，得到作为白色固体的1,3-二氯-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯(5.77g；收率85％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.42(t,J＝2.0Hz,2H),7.34(d,J＝2.0Hz,1H),6.05(s,1H),5.82(s,1H)ppm。
步骤8：5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-异噁唑-3-基)-3,3-二甲基-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇的制备
在室温，向N,1-二羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-亚氨代甲酰氯(8mg,0.033mmol)和1,3-二氯-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯(8.9mg,0.0367mmol)在DMF(1mL)中的溶液中，加入TEA(5.1μL,0.0367mmol)。将反应混合物搅拌12h，倒入冰水中，并用EA(10mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过制备型TLC纯化残余物，得到作为浅黄色固体的标题化合物5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-异噁唑-3-基)-3,3-二甲基-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇(9.5mg；收率64％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.26(s,1H),7.66-7.85(m,6H),4.32-4.96(m,2H),1.51(s,6H)ppm；MS：m/z＝444(M+1,ESI+)。
3.(S)-5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲 基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇
通过用手性柱色谱法分离5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇的外消旋混合物，得到标题化合物。MS:m/z＝444(M+1,ESI+)。将外消旋混合物溶解在流动相的溶剂中，并通过超临界流体(SFC)手性色谱法分离。使用的色谱法条件是：柱CHIRALCEL OJ-H(柱大小：0.46cm内径×15cm长度)，流动相CO2/MeOH＝70/30(w/w)，流速2.0mL/min，检测器波长UV220nm，温度35℃。
4.(R)-5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲 基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇
通过用手性柱色谱法分离5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇的外消旋混合物，得到标题化合物。MS:m/z＝444(M+1,ESI+)。将外消旋混合物溶解在流动相的溶剂中，并通过超临界流体(SFC)手性色谱法分离。使用的色谱法条件是：柱CHIRALCEL OJ-H(柱大小：0.46cm内径×15cm长度)，流动相CO2/MeOH＝70/30(w/w)，流速2.0mL/min，检测器波长UV220nm，温度35℃。
5.5-(5-(3,5-二溴苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基-苯 并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇
步骤1：1,3-二溴-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯的制备
将3,5-二溴苯基硼酸(2.58g,9.2mmol)、2-溴-3,3,3-三氟丙-1-烯(2.42g,13.8mmol)、K2CO3(2.54g,18.4mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(129mg,0.18mmol)在THF(12mL)和H2O(6mL)中的混合物在密闭试管中在80℃加热4h。将混合物冷却至室温，并在EA(50mL)和H2O(50mL)之间分配。将水层用EA(50mL)萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，并通过硅胶上的柱色谱法纯化粗产物，得到作为无色油的粗制目标产物(2.3g；76％收率)。
步骤2：5-(5-(3,5-二溴苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇的制备
在室温，向(Z)-N,1-二羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-亚氨代甲酰氯(850mg,3.55mmol)和1,3-二溴-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯(1.75g,5.32mmol)在DMF(10mL)中的溶液中，加入TEA(0.5mL,3.55mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h，倒入冰水中，并用EA(20mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到作为白色固体的期望标题化合物5-(5-(3,5-二溴苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇(600mg；32％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.22(s,1H),8.06(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(m,4H),7.73(dd,J＝8.0Hz,0.8Hz,1H),4.45(d,J＝18.8Hz,1H),4.33(d,J＝18Hz,1H),1.50(d,J＝2.8Hz,6H)ppm；HPLC纯度：在220nm的100％和在254nm的100％；MS:m/z＝534.0(M+1,ESI+)。
6.5-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3- 二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇
使用与在5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇中所述相同的方法，用1-氯-3-(三氟甲基)-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯替代1,3-二氯-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯，制备标题化合物。它作为白色固体得到。MS:m/z＝478.1[M+1]+。
7.3,3-二甲基-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基) 苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇
步骤1：1,2,3-三氯-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯的制备
将3,4,5-三氯苯基硼酸(3.376g,15mmol)、2-溴-3,3,3-三氟丙-1-烯(4.02g,23mmol)、K2CO3(4.15g,30mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(4.15g,30mmol)在THF(16mL)和H2O(8mL)中的混合物在密闭试管中在80℃加热4h。将混合物冷却至室温，并在EA(50mL)和H2O(50mL)之间分配。将水层用EA(50mL)萃取，并将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，并通过硅胶上的柱色谱法纯化粗产物，得到作为淡黄色固体的粗制目标产物(3.7g；90％收率)。
步骤2：1-羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-甲醛肟的制备
在室温，向1-羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-甲醛(560mg,2.95mmol)和NH2OH·HCl(246mg,3.54mmol)在THF(6mL)和H2O(1.5mL)中的混合物中，加入NaOAc(339mg,4.13mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h，用H2O稀释，并用EA(10mLx2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩，得到作为白色固体的期望产物(620mg,100％收率)。
步骤3：(Z)-N,1-二羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-亚氨代甲酰氯的制备
在室温，向1-羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-甲醛肟(1.38g,6.73mmol)在DMF(15mL)中的溶液中，加入NCS(1.07g,8.03mmol)。将反应混合物温热至45℃，搅拌3h并冷却至室温。将混合物倒入冰水(20mL)中，并用EA(20mL x2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩，得到作为白色固体的期望产物(1.7g；100％收率)。
步骤4：3,3-二甲基-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇的制备
在室温，向N,1-二羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-亚氨代甲酰氯(850mg,3.55mmol)和1,2,3-三氯-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯(1.47g,5.32mmol)在DMF(10mL)中的溶液中，加入TEA(0.5mL,3.55mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h，倒入冰水中，并用EA(20mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到作为白色固体的期望标题化合物3,3-二甲基-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇(510mg；30％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.25(s,1H),7.86(s,2H),7.78(s,2H),7.72(d,J＝7.2Hz,1H),4.46(d,J＝19.2Hz,1H),4.35(d,J＝18.4Hz,1H),1.49(s,6H)ppm；HPLC纯度：在220nm的95.3％和在254nm的96.8％；MS：m/z＝478.4(M+,ESI+)。
8.5-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲 基-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇
步骤1：2-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的制备
将4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基[2,2’-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷](2.0g,7.88mmol)、2,6-双(1-甲基乙基)-N-(2-吡啶基亚甲基)苯胺(0.080g,0.30mmol)和双(1,5-环辛二烯)二氯化二铱(0.132g,0.20mmol)加入到1,3-二氯-2-氟苯(2.0g,12.12mmol)在庚烷(40mL)中的溶液中。反应混合物在第1分钟内从黄色变成森林绿色变成砖红色。将反应混合物回流18h。然后将混合物在EA和水之间分配，并将水性萃取物用EA洗涤2次。将有机萃取物合并，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶上的色谱法纯化固体残余物，用PE-EA(10:1)洗脱，得到作为白色固体的2-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.56g，收率72.5％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.646(d,J＝6.5Hz,2H),1.266(s,12H)ppm。
步骤2：1,3-二氯-2-氟-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯的制备
将2-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.56g,8.83mmol)、2-溴-3,3,3-三氟丙-1-烯(1.85g,10.6mmol)、Cs2CO3(11.5mL,2M,17.7mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(200mg)在THF(30mL)中的混合物在密闭试管中在70℃加热4h。将混合物冷却至室温，并在乙醚和H2O之间分配。将水层用EA萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，并通过硅胶上的柱色谱法纯化粗产物，用己烷类洗脱，得到作为无色油的1,3-二氯-2-氟-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯(1.3g；收率56％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.412(d,J＝6.5Hz,2H),6.057(s,1H),5.806(s,1H)ppm。
步骤3：5-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇的制备
在室温，向粗制化合物N,1-二羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-亚氨代甲酰氯(383mg,1.60mmol)和1,3-二氯-2-氟-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯(455mg,1.76mmol)在DMF(12mL)中的溶液中，加入TEA(445μL,3.20mmol)。将反应混合物搅拌12h，倒入冰水中，并用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过制备型TLC纯化残余物，用PE-EA(3:2)洗脱，然后通过combiflash纯化，得到作为白色固体的标题化合物5-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇(180mg；从醛经3步的收率为24％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.236(s,1H),7.803(d,J＝6.5Hz,2H),7.757-7.770(m,2H),7.693-7.710(m,1H),4.414(d,J＝18.0Hz,1H),4.316(d,J＝18.0Hz,1H),1.481(s,6H)ppm；HPLC纯度：在220nm的99.13％和在254nm的99.15％；MS：m/z＝461.9(M+1,ESI+)。
9.5-(5-(3,5-二氯-4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二 甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇
1,3-二氯-5-碘-2-甲基苯的制备
在-78℃下，向LDA(5mL,8.6mmol)在THF(20mL)中的混合物中，加入化合物1,3-二氯-5-碘苯(2.35g,8.6mmol)。然后在-78℃下将混合物加入到(CH3)2SO4(12mL,10.3mmol)在THF(10mL)中的预冷溶液中。在真空下浓缩溶液。将残余物用EA稀释，用1N HCl、1N NaOH、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，得到期望产物(2.3g,93％收率)。
2-(3,5-二氯-4-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的制备
将1,3-二氯-5-碘-2-甲基苯(287mg,1.0mmol)、KOAc(294mg,3.0mmol)、Pin2B2(280mg,1.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(73mg,0.1mmol)在DMF(5mL)中的混合物在80℃搅拌1h。将其在EA和H2O之间分配。将有机层用H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到期望产物(179mg,62％收率)。
1,3-二氯-2-甲基-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯的制备
将2-(3,5-二氯-4-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(160mg,0.56mmol)、K2CO3(232mg,1.68mmol)、化合物2-溴-3,3,3-三氟丙-1-烯(146mg,0.84mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(39mg,0.1mmol)在THF/H2O(2/1mL)中的混合物在密闭试管中在80℃搅拌3h。将其在EA和H2O之间分配。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到期望产物(78mg,55％收率)。
5-(5-(3,5-二氯-4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇的制备
将(E)-1-羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-甲醛肟(62mg,0.3mmol)和NCS(48mg,0.36mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温搅拌过夜。向混合物中加入1,3-二氯-2-甲基-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯(75mg,0.3mmol)和Et3N(0.1mL)，并将混合物在室温搅拌4h。将其在EA和H2O之间分配。将有机层用H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩。纯化残余物，得到期望产物(30mg,21.8％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.20(s,1H),7.77-7.70(m,3H),7.63(s,2H),4.42(d,J＝18.4Hz,1H),4.30(d,J＝18.4Hz,1H),2.45(s,3H),1.48(d,J＝2.4Hz,6H),ppm；HPLC纯度：在220nm的98.6％和在254nm的98.9％；MS：m/z＝458.5(M+1,ESI+)。
10.5-(5-(3,5-二氯-4-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3- 基)-3,3-二甲基-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇
步骤1：2-(3,5-二氯-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的制备
将4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基[2,2’-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷](0.50g,1.97mmol)、2,6-双(1-甲基乙基)-N-(2-吡啶基亚甲基)苯胺(0.020g,0.075mmol)和双(1,5-环辛二烯)二氯化二铱(0.033g,0.049mmol)加入到1,3-二氯-2-(三氟甲基)苯(0.65g,3.02mmol)在庚烷(10mL)中的溶液中。反应混合物在第1分钟内从黄色变成森林绿色变成砖红色。将反应混合物回流18h。然后将混合物在EA和水之间分配，并将水性萃取物用EA洗涤2次。将有机萃取物合并，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶上的色谱法纯化固体残余物，用PE-EA(8:1)洗脱，得到作为白色固体的2-(3,5-二氯-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.89g，收率86％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.721(s,2H),1.278(s,12H)ppm。
步骤2：1,3-二氯-2-(三氟甲基)-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯的制备
将2-(3,5-二氯-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.62g,1.8mmol)、2-溴-3,3,3-三氟丙-1-烯(0.38g,2.16mmol)、Cs2CO3(1.8mL,2M,3.6mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(38mg)在THF(10mL)中的混合物在密闭试管中在70℃加热4h。将混合物冷却至室温，并在乙醚和H2O之间分配。将水层用EA萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，并通过硅胶上的柱色谱法纯化粗产物，用己烷类洗脱，得到作为无色油的1,3-二氯-2-(三氟甲基)-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯(0.295g；收率53％)。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.433(s,2H),6.073(s,1H),5.846(s,1H)ppm。
步骤3：5-(5-(3,5-二氯-4-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-异噁唑-3-基)-3,3-二甲基-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇的制备
在室温，向粗制N,1-二羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-亚氨代甲酰氯(93mg,0.39mmol)和1,3-二氯-2-(三氟甲基)-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯(133mg,0.43mmol)在DMF(5mL)中的溶液中，加入TEA(60μL,0.43mmol)。将反应混合物搅拌12h，倒入冰水中，并用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过制备型TLC纯化残余物，用PE-EA(3:2)洗脱，然后通过combiflash纯化，得到作为白色固体的标题化合物5-(5-(3,5-二氯-4-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-异噁唑-3-基)-3,3-二甲基-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇(50mg；经3步的收率为25％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.220(s,1H),7.837(s,2H),7.716-7.731(m,2H),7.650-7.666(m,1H),4.423(d,J＝18.0Hz,1H),4.311(d,J＝18.0Hz,1H),1.432(s,6H)ppm；HPLC纯度：在220nm的99.3％和在254nm的99.4％。
11.5-(5-(3,5-二氯-4-(二氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3- 基)-3,3-二甲基-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇
步骤1：1,3-二氯-2-(二氟甲基)苯的制备
将化合物2,6-二氯苯甲醛(3.94g,22.5mmol)放入特氟隆包被的烧瓶中并溶解于DCM(200mL)中。缓慢地加入BAST(9.96g,45mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。然后在冰冷却下，将反应混合物缓慢地加入到剧烈搅拌的NaHCO3-饱和水溶液(400mL)中。1h以后，分离各相，并将水层用DCM萃取3次。将合并的有机层用水洗涤2次，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，用PE-EA(15:1)洗脱，得到作为无色油的1,3-二氯-2-(二氟甲基)苯(3.56g；收率80％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.044(t,J＝53.5Hz,1H),7.207(m,3H)ppm。
步骤2：2-(3,5-二氯-4-(二氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的制备
将4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基[2,2’-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷](0.91g,3.56mmol)、2,6-双(1-甲基乙基)-N-(2-吡啶基亚甲基)苯胺(0.036g,0.135mmol)和双(1,5-环辛二烯)二氯化二铱(0.06g,0.089mmol)加入到1,3-二氯-2-(二氟甲基)苯(1.08g,5.48mmol)在庚烷(18mL)中的溶液中。反应混合物在第1分钟内从黄色变成森林绿色变成砖红色。将反应混合物回流18h。然后将混合物在EA和水之间分配，并将水性萃取物用EA洗涤2次。将有机萃取物合并，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶上的色谱法纯化固体残余物，用PE-EA(8:1)洗脱，得到作为白色固体的2-(3,5-二氯-4-(二氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.30g，收率73％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.678(s,2H),7.061(t,J＝52.5Hz,1H),1.275(s,12H)ppm。
步骤3：1,3-二氯-2-(二氟甲基)-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯的制备
将2-(3,5-二氯-4-(二氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂-硼杂环戊烷(0.58g,1.8mmol)、2-溴-3,3,3-三氟丙-1-烯(0.45g,2.5mmol)、Cs2CO3(1.8mL,2M,3.6mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(38mg)在THF(10mL)中的混合物在密闭试管中在70℃加热4h。将混合物冷却至室温，并在乙醚和H2O之间分配。将水层用EA萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，并通过硅胶上的柱色谱法纯化粗产物，用己烷类洗脱，得到作为无色油的1,3-二氯-2-(二氟甲基)-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯(0.33g；收率62％)。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.381(s,2H),7.045(t,J＝53.0Hz,1H),6.049(s,1H),5.820(s,1H)ppm。
步骤4：5-(5-(3,5-二氯-4(二氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-异噁唑-3-基)-3,3-二甲基-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇的制备
在室温，向粗制N,1-二羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-亚氨代甲酰氯(156mg,0.65mmol)和1,3-二氯-2-(二氟甲基)-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯(210mg,0.72mmol)在DMF(8mL)中的溶液中，加入TEA(100μL,0.72mmol)。将反应混合物搅拌12h，倒入冰水中，并用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过制备型TLC纯化残余物，用PE-EA(3:2)洗脱，然后通过combiflash纯化，得到作为白色固体的标题化合物5-(5-(3,5-二氯-4(二氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-异噁唑-3-基)-3,3-二甲基-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇(90mg；经3步的收率为28％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.268(s,1H),7.796(s,2H),7.757-7.771(m,2H),7.694-7.710(m,1H),7.389(t,J＝52.0Hz,1H),4.451(d,J＝18.0Hz,1H),4.344(d,J＝18.0Hz,1H),1.476(s,6H)；HPLC纯度：在220nm的99.28％和在254nm的100％；MS：m/z＝494.0(M+1,ESI+)。
12.5-(5-(3,5-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-异噁唑-3- 基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇
步骤1：2,6-二异丙基-N-(吡啶-2-基亚甲基)苯胺的制备
在配备Dean-Stark分离器的圆底烧瓶中，将2,6-二异丙基苯胺(2.0g,11.3mmol)加入到吡啶甲醛(1.2g,11.3mmol)在甲苯(200mL)中的溶液中，随后加入催化量的对甲苯磺酸(0.1g)。将反应混合物回流18h以除去水。将反应混合物冷却至室温，然后用水(100mL)洗涤1次，并在减压下除去甲苯。通过硅胶上的色谱法纯化得到的残余物，得到作为淡绿色固体的期望产物(1.2g,40％收率)。
步骤2：2-(3,5-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的制备
将4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.0g,7.88mmol)、2,6-二异丙基-N-(吡啶-2-基亚甲基)苯胺(40mg,0.15mmol)和双(1,5-环辛二烯)二氯化二铱(C16H24Cl2Ir2,61mg,0.10mmol)加入到1,3-二氯-2-(三氟甲氧基)苯(1.37g,11.81mmol)在正庚烷(20mL)中的溶液中。将反应混合物回流3h。然后将反应混合物在EA和水之间分配，并将水层用EA萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到作为白色固体的期望产物(1.2g,28.5％收率)。
步骤3：1,3-二氯-2-(三氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯的制备
将2-(3,5-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.2g,3.36mmol)、2-溴-3,3,3-三氟丙-1-烯(647mg,3.70mmol)、K2CO3(927mg,6.72mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(47.2mg,0.067mmol)在THF(10mL)和H2O(6mL)中的混合物在密闭试管中在80℃加热4h。将混合物冷却至室温，并在EA(50mL)和H2O(50mL)之间分配。将水层用EA(50mL)萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，并通过硅胶上的柱色谱法纯化粗产物，得到作为无色油的粗制目标产物(780mg；72％收率)。
步骤4：5-(5-(3,5-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇的制备
在室温，向(Z)-N,1-二羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-亚氨代甲酰氯(378mg,1.58mmol)和1,3-二氯-2-(三氟甲氧基)-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯(567mg,1.74mmol)在DMF(10mL)中的溶液中，加入TEA(176mg,1.74mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h，倒入冰水中，并用EA(20mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到作为白色固体的最终的期望标题化合物5-(5-(3,5-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇(310mg；37％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.22(s,1H),7.91(s,2H),7.76(d,J＝7.6Hz,2H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),4.46(d,J＝18.4Hz,1H),4.37(d,J＝18.0Hz,1H),1.48(s,6H)ppm；HPLC纯度：在220nm的97.1％和在254nm的99.0％；MS：m/z＝528.4(M+,ESI+)。
13.5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(全氟乙基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯 并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇
步骤1：1,3-二氯-5-(3,3,4,4,4-五氟丁-1-烯-2-基)苯的制备
将3,5-二氯苯基硼酸(793mg,4.15mmol)、2-溴-3,3,4,4,4-五氟丁-1-烯(1.0g,4.57mmol)、K2CO3(1.14g,8.3mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(58mg,0.08mmol)在THF(4mL)和H2O(2mL)中的混合物在密闭试管中在80℃加热4h。将混合物冷却至室温，并在EA(50mL)和H2O(50mL)之间分配。将水层用EA(50mL)萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，并通过硅胶上的柱色谱法纯化粗产物，得到作为无色油的粗制目标产物(800mg；66％收率)。
步骤2：3,3-二甲基-5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(全氟乙基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇的制备
在室温，向N,1-二羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-亚氨代甲酰氯(378mg,1.58mmol)和1,3-二氯-5-(3,3,4,4,4-五氟丁-1-烯-2-基)苯(506mg,1.74mmol)在DMF(5mL)中的溶液中，加入TEA(176mg,1.74mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h，倒入冰水中，并用EA(20mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到作为白色固体的最终的期望标题化合物5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(全氟乙基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇(180mg；23％收率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ9.22(s,1H),7.82(s,2H),7.77-7.70(m,3H),7.60(s,1H),4.55(d,J＝18.4Hz,1H),4.32(d,J＝17.2Hz,1H),1.48(s,6H)ppm；HPLC纯度：在220nm的97.7％和在254nm的99.5％；MS：m/z＝496.3(M+,ESI+)。
14.5-(5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3- 二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇
步骤1：1,3-双(三氟甲基)-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯的制备
在氮气下，将3,5-双(三氟甲基)苯基硼酸(2.2g,8.5mmol)、2-溴-3,3,3-三氟丙-1-烯(1.79g,10.2mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(179mg,0.26mmol)、K2CO3(2.35g,17mmol)、和Cu2O(37mg,0.26mmol)在THF(6mL)和H2O(3mL)中的混合物在密封试管中在80℃加热4h，冷却至室温，并在EA和水之间分配，用EA(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，用PE洗脱，得到作为油的1,3-双(三氟甲基)-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯(1.5g，收率55％)。
步骤2：5-(4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-(三氟甲基)-4,5-二氢-异噁唑-5-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇的制备
向1,3-双(三氟甲基)-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯(400mg,1.67mmol)、N,1-二羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-亚氨代甲酰氯(770mg,2.51mmol)在DMF(3mL)中的混合物中，加入TEA(169mg,1.67mmol)。将混合物在室温搅拌12h，用水淬灭，用EA(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到作为固体的5-(4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇(200mg，收率26％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.22(s,1H),8.35(s,1H),8.21(s,1H),7.77(s,1H),7.75(s,1H),7.72(s,1H),4.58-4.42(q,J＝18Hz,2H),1.48(s,6H)ppm；MS：m/z＝512.5(M+1,ESI+)。
15.5-(5-(3,5-二氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁 唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇
步骤1：1,3-二氯-2-碘-5-硝基苯的制备
在0℃，使2,6-二氯-4-硝基苯胺(20.0g,97.7mmol)与NaNO2在HCl(6N)中反应。然后将混合物加入到KI水溶液中。通过硅胶上的柱色谱法纯化粗产物，用PE洗脱，得到作为淡黄色固体的期望产物(12.0g,33％收率)。
步骤2：1,3-二氯-5-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯的制备
在氮气下，将Cs2CO3(17.22g,52.84mmol)、CuBr(361mg,2.52mmol)和2-氧代环己烷甲酸乙酯(856mg,5.03mmol)在DMSO(30mL)中的混合物在室温搅拌0.5h。然后向其中加入1,3-二氯-2-碘-5-硝基苯(8.0g,25.16mmol)和2,2,2-三氟乙醇(3.02g,30.19mmol)在DMSO(20mL)中溶液。将反应混合物在80℃搅拌18h，并冷却至室温，然后直接穿过硅藻土(Celite)。用250ml EA冲洗以后，将合并的滤液用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，用PE:EA(100:1)洗脱，得到作为淡黄色固体的1,3-二氯-5-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(1.93g，收率12.6％)。
步骤3：3,5-二氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯胺的制备
在室温，向1,3-二氯-5-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(1.90g,6.55mmol)在MeOH(20mL)和12N HCl(20mL)中的溶液中，缓慢地加入SnCl2(3.72g,19.66mmol)，然后将反应混合物在室温搅拌过夜。向反应混合物中缓慢地加入3N NaOH至pH＝10，然后用EA萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，用PE:EA(6:1)洗脱，得到作为淡黄色油的3,5-二氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯胺(1.60g，收率94％)。
步骤4：1,3-二氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯的制备
将3,5-二氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯胺(1.60g,6.15mmol)在THF(20mL)中的溶液逐滴加入到亚硝酸异戊酯(2.94g,17.22mmol)中。将得到的溶液回流6h，并在减压下除去溶剂。通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，用PE洗脱，得到作为无色油的1,3-二氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯。
步骤5：2-(3,5-二氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的制备
将4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(925mg,3.65mmol)、2,6-二异丙基-N-(吡啶-2-基亚甲基)苯胺(36.5mg,0.137mmol)和双(1,5-环辛二烯)-二氯化二铱(C16H24Cl2Ir2,61.3mg,0.091mmol)加入到1,3-二氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(1.34g,2.35mmol)在正庚烷(30mL)中的溶液中。将反应混合物回流3h。然后将反应混合物在EA和水之间分配，并将水层用EA萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，用PE:EA(100:1)洗脱，得到作为白色固体的2-(3,5-二氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(530mg，收率39.2％)。
步骤6：1,3-二氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯的制备
将2-(3,5-二氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(530mg,1.43mmol)、2-溴-3,3,3-三氟丙-1-烯(275mg,1.57mmol)、K2CO3(395mg,2.86mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(20mg,0.029mmol)在THF(3mL)和H2O(3mL)中的混合物在密闭试管中在80℃加热3h。将混合物冷却至室温，并在EA(50mL)和H2O(50mL)之间分配。将水层用EA(50mL)萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，并通过硅胶上的柱色谱法纯化粗产物，用PE洗脱，得到作为无色油的1,3-二氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯(360mg；收率74％)。
步骤7：5-(5-(3,5-二氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇的制备
在室温，向(Z)-N,1-二羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-亚氨代甲酰氯(253mg,1.06mmol)和1,3-二氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯(360mg,1.06mmol)在DMF(10mL)中的溶液中，加入TEA(107mg,1.06mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h，倒入冰水中，并用EA(20mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，用PE:EA(6:1)洗脱，得到作为白色固体的最终标题化合物(105mg；收率18.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.20(s,1H),7.76-7.69(m,5H),4.80(q,J＝8.8Hz,2H),4.37(q,J＝18.4Hz,2H),1.48(s,6H)ppm；HPLC纯度：在220nm的96.2％和在254nm的98.3％；MS：m/z＝542.2(M+,ESI+)。
16.3,3-二甲基-5-(5-甲基-5-(3,4,5-三氯苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯并 [c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇
步骤1：1,2,3-三氯-5-(丙-1-烯-2-基)苯的制备
在室温，向5-溴-1,2,3-三氯苯(3.64g,14mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.5g,15mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(983mg,1.4mmol)在THF(50ml)和H2O(5ml)中的混合物中，加入K2CO3(5.8g,42mmol)。将混合物回流过夜，然后在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，用PE:EA(5:1至2:1)洗脱，得到作为黄色油的期望的中间体(2.5g，收率81％):1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.44(s,2H),5.39(s,1H),5.19-5.18(t,1H),2.10(s,3H)ppm。
步骤2：3,3-二甲基-5-(5-甲基-5-(3,4,5-三氯苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇的制备
在室温，向(E)-1-羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-甲醛肟(500mg,2.44mmol)在DMF(10mL)中的溶液中，加入NCS(392mg,2.93mmol)。将反应混合物温热至45℃，搅拌2.5h并冷却至室温。在0℃，向1,2,3-三氯-5-(丙-1-烯-2-基)苯(277mg,1.26mmol)和TEA(140.4mg,1.39mmol)在DMF(15mL)中的溶液中，逐滴加入以上混合物。将混合物在该温度搅拌1h，然后在室温搅拌过夜。将混合物用HCl(3N)酸化至pH2，然后倒入水中，随后用EA(100ml×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过制备型TLC纯化残余物，用PE:EA(2:1)洗脱，得到作为白色固体的最终标题化合物(200mg，收率37.5％):1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.14(s,1H),7.73-7.62(m,5H),3.79-3.63(q,2H),1.75(s,3H),1.46(s,6H)。MS:m/z＝424[M+H]+。
17.(S)-3,3-二甲基-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑- 3-基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇
通过用手性柱色谱法分离3,3-二甲基-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇的外消旋混合物，得到标题化合物。将外消旋混合物溶解在流动相的溶剂中，并通过超临界流体(SFC)手性色谱法分离。使用的色谱法条件是：柱CHIRALCEL OJ-H(柱大小：0.46cm内径×15cm长度)，流动相CO2/MeOH＝70/30(w/w)，流速2.0mL/min，检测器波长UV220nm，温度35℃。
18.(R)-3,3-二甲基-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑- 3-基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇
通过用手性柱色谱法分离3,3-二甲基-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇的外消旋混合物，得到标题化合物。将外消旋混合物溶解在流动相的溶剂中，并通过超临界流体(SFC)手性色谱法分离。使用的色谱法条件是：柱CHIRALCEL OJ-H(柱大小：0.46cm内径×15cm长度)，流动相CO2/MeOH＝70/30(w/w)，流速2.0mL/min，检测器波长UV220nm，温度35℃。
19.5-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基 苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇
步骤1：2-氯-1-氟-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯的制备
将(3-氯-4-氟苯基)硼酸(300mg,1.72mmol)、2-溴-3,3,3-三氟丙-1-烯(331mg,1.89mmol)、K2CO3(474mg,3.44mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(25mg,0.035mmol)在THF(2mL)和H2O(1mL)中的混合物在密闭试管中在80℃加热3h。将混合物冷却至室温，并在EA(20mL)和H2O(20mL)之间分配。将水层用EA(20mL)萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，并通过硅胶上的柱色谱法纯化粗产物，用PE洗脱，得到作为无色油的2-氯-1-氟-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯(240mg,62.3％收率)。
步骤2：5-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇的制备
在室温，向(Z)-N,1-二羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-亚氨代甲酰氯(239mg,1.0mmol)和2-氯-1-氟-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯(240mg,1.07mmol)在DMF(5mL)中的溶液中，加入TEA(108mg,1.07mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h，倒入冰水中，并用EA(20mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，用PE:EA(6:1)洗脱，得到作为白色固体的最终标题化合物5-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇(140mg；收率30.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.21(s,1H),7.80-7.70(m,4H),7.64-7.60(m,2H),4.43(d,J＝18.4Hz,1H),4.27(d,J＝18.4Hz,1H),1.48(s,6H)ppm；HPLC纯度：在220nm的96.0％和在254nm的96.4％；MS：m/z＝428.1(M+,ESI+)。
20.5-(5-(氟甲基)-5-(3,4,5-三氯苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯 并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇
步骤1：1,2,3-三氯-5-(3-氟丙-1-烯-2-基)苯的制备
向1,2,3-三氯-5-(丙-1-烯-2-基)苯(660mg,3mmol)和1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓双(四氟硼酸盐)(1.115g,3.15mmol)在DMF(25ml)中的混合物中。将混合物在75℃搅拌3h。将混合物用H2O洗涤，并用EA(30ml×2)萃取。在减压下浓缩混合物。通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，用PE:EA(7:1至5:1)洗脱，得到期望产物(260mg，收率36％)。
步骤2：5-(5-(氟甲基)-5-(3,4,5-三氯苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇的制备
在室温，向(E)-1-羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-甲醛肟(225.5mg,1.1mmol)在DMF(10mL)中的溶液中，加入NCS(177mg,1.32mmol)。将反应混合物温热至45℃，搅拌2.5h并冷却至室温。在0℃，向1,2,3-三氯-5-(3-氟丙-1-烯-2-基)苯(260mg,1.1mmol)和TEA(122.2mg,1.21mmol)在DMF(20mL)中的溶液中，逐滴加入以上混合物。将混合物在该温度搅拌1h，然后在室温搅拌过夜。将混合物用HCl(3N)酸化至pH2，然后倒入水中，随后用EA(100ml×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过制备型TLC纯化残余物，用PE:EA(2:1)洗脱，得到作为白色固体的最终标题化合物(200mg，收率41％):1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.14(s,1H),7.77(s,2H),7.69-7.68(m,3H),4.91(s,1H),4.75(s,1H),3.80(s,2H),1.45(s,6H)。MS:m/z＝443[M+H]+。
21.5-(5-(4-溴-3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二 甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇
步骤1：2-(4-溴-3,5-二氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的制备
将4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基[2,2’-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷](4.88g,19.2mmol)、2,6-双(1-甲基乙基)-N-(2-吡啶基亚甲基)苯胺(0.195g,0.73mmol)和双(1,5-环辛二烯)二氯化二铱(I)(0.32g,0.48mmol)加入到1,3-二氯-2-溴苯(6.6g,29.5mmol)在庚烷(10mL)中的溶液中。反应混合物颜色在第1分钟内从黄色变成森林绿色变成砖红色。将反应混合物回流18h。然后将混合物在EA和水之间分配，并将水性萃取物用EA洗涤2次。将有机萃取物合并，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱法纯化固体残余物，用PE-EA(8:1)洗脱，得到作为白色固体的2-(3,5-二氯-4-(溴)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(7g，收率68％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.75(s,2H),1.34(s,12H)ppm。
步骤2：2-溴-1,3-二氯-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯的制备
将2-(3,5-二氯-4-(溴)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1g,2.86mmol)、2-溴-3,3,3-三氟丙-1-烯(0.60g,3.43mmol)、Cs2CO3(2.86mL,2M,5.72mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(60mg)在THF(30mL)中的混合物在密闭试管中在70℃加热4h。将混合物冷却至室温，并在乙醚和H2O之间分配。将水层用EA萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，并通过硅胶上的柱色谱法纯化粗产物，用己烷类洗脱，得到作为无色油的1,3-二氯-2-(三氟甲基)-5-(3,3,3-三氟-丙-1-烯-2-基)苯(0.6g；收率66.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.72(s,2H),6.38(s,1H),6.28(s,1H)ppm。
步骤3：5-(5-(4-溴-3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇的制备
在室温，向N,1-二羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-亚氨代甲酰氯(0.25g,1.04mmol)和1,3-二氯-2-(三氟甲基)-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯(400mg,1.26mmol)在DMF(10mL)中的溶液中，加入TEA(0.43mL,3.12mmol)。将反应混合物搅拌12h，倒入冰水中，并用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过制备型TLC纯化残余物，用PE-EA(3:2)洗脱，然后通过制备型-TLC纯化，得到作为白色固体的标题化合物(126mg，收率19.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.29(s,1H),7.80-7.69(m,5H),4.45(d,J＝18.4Hz,1H),4.35(d,J＝18.4Hz,1H),1.48(s,3H),1.47(s,3H)ppm；HPLC纯度：在214nm的95.4％和在254nm的98.7％；MS：m/z＝582(M-1,ESI-)。
22.5-(5-(3,5-二氯-4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3, 3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇
步骤1：4-溴-2,6-二氯苯酚的制备
将2,6-二氯苯酚(20g,123.4mmol)在乙腈(200mL)中的搅拌溶液冷却至0℃，并逐滴加入溴(23.7g)在乙腈(50mL)中的溶液。将红色溶液在0℃搅拌2h，并加入饱和亚硫酸钠水溶液，直到红色消失。分离各相，并将水相用乙酸乙酯萃取3次。浓缩合并的有机相，得到黄色油，将其在硅胶柱(庚烷/乙酸乙酯,10:1)上纯化，得到17.8g作为白色固体的4-溴-2,6-二氯苯酚。收率：60％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.42(s,2H),5.9(br s,1H)ppm。
步骤2：5-溴-1,3-二氯-2-甲氧基苯的制备
将4-溴-2,6-二氯苯酚(10g,41.67mmol)、K2CO3(11.5g,83.3mmol)和CH3I(8.88g,62.5mmol)在DMF(100mL)中的混合物在室温搅拌16h。TLC(EtOAc/石油醚＝1:2)指示4-溴-2,6-二氯苯酚的完全消耗。将反应混合物倒入水(300mL)中。用EtOAc(2×100mL)萃取水相。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到粗制5-溴-1,3-二氯-2-甲氧基苯，将其通过柱色谱法(硅胶，EtOAc/石油醚＝1:5)纯化，得到作为白色固体的醚产物(9g，收率84.9％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.45(s,H),3.91(s,3H)ppm。
步骤3：2-(3,5-二氯-4-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的制备
将5-溴-1,3-二氯-2-甲氧基苯(1g,3.94mmol)、双戊酰二硼(1.46g,5.83mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.135g,0.19mmol)、KOAc(1.13g,11.6mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物用N2脱气5min。将反应混合物在70℃搅拌16h。TLC(EtOAc/石油醚＝1:5)指示溴代起始原料的完全消耗。将反应混合物倒入水(40mL)中，并用EtOAc(3×70mL)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(硅胶，EtOAc/石油醚＝1:10)纯化，得到作为白色固体的纯硼化合物(0.5g，收率42.4％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.71(s,2H),3.91(s,3H),1.33(s,12H)ppm。
步骤4：1,3-二氯-2-甲氧基-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯的制备
将2-(3,5-二氯-4-(甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.4g,1.33mmol)、2-溴-3,3,3-三氟丙-1-烯(0.28g,1.59mmol)、Cs2CO3(1.33mL,2M,2.66mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(28mg)在THF(30mL)中的混合物在密闭试管中在70℃加热4h。将混合物冷却至室温，并在乙醚和H2O之间分配。将水层用EA萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，并通过硅胶上的柱色谱法纯化粗产物，用己烷类洗脱，得到作为无色油的1,3-二氯-2-(三氟甲基)-5-(3,3,3-三氟-丙-1-烯-2-基)苯(0.2g，收率56％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.39(s,2H),6.00(s,1H),5.78(s,1H),3.93(s,3H)ppm。
步骤5：5-(5-(3,5-二氯-4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇的制备
在室温，向粗制化合物N,1-二羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]oxa-borole-5-亚氨代甲酰氯(0.29g,1.23mmol)和1,3-二氯-2-甲氧基-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯(0.4g,1.48mmol)在DMF(10mL)中的溶液中，加入TEA(0.51mL,3.67mmol)。将反应混合物搅拌12h，倒入冰水中，并用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过制备型TLC纯化残余物，用PE-EA(3:2)洗脱，然后通过制备型TLC纯化，得到作为白色固体的标题化合物(110mg，收率15.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.27(s,1H),7.82-7.75(m,5H),4.46(d,J＝18.4Hz,1H),4.36(d,J＝18.4Hz,1H),3.93(s,3H),1.53(s,6H)ppm；MS：m/z＝472(M-1,ESI-)。
23.5-(5-(3,4-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基- 苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇
步骤1：1,2-二氯-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯的制备
将(3,4-二氯苯基)硼酸(500mg,2.62mmol)、2-溴-3,3,3-三氟丙-1-烯(501mg,2.88mmol)、K2CO3(723mg,5.24mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(36mg,0.052mmol)在THF(2mL)和H2O(1mL)中的混合物在密闭试管中在80℃加热3小时。将混合物冷却至室温，并在EA(20mL)和H2O(20mL)之间分配。将水层用EA(20mL)萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，并通过硅胶上的柱色谱法纯化粗产物，用PE洗脱，得到作为无色油的1,2-二氯-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-苯(400mg,63.3％收率)。
步骤2：5-(5-(3,4-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇的制备
在室温，向(Z)-N,1-二羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-亚氨代甲酰氯(397mg,1.66mmol)和1,2-二氯-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯(400mg,1.66mmol)在DMF(5mL)中的溶液中，加入TEA(168mg,1.66mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h，倒入冰水中，并用EA(20mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，用PE:EA(6:1)洗脱，得到作为白色固体的最终标题化合物5-(5-(3,4-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇(180mg；收率24.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.20(s,1H),7.83-7.60(m,5H),4.45(d,J＝18.8Hz,1H),4.26(d,J＝18.4Hz,1H),1.48(s,6H)ppm；HPLC纯度：在220nm的96.8％和在254nm的97.5％；MS：m/z＝444.3(M+,ESI+)。
24.5-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3, 3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇
步骤1：2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的制备
用Dean-Stark分离器，将4-氟-3-(三氟甲基)苯基硼酸(2.08g,10mmol)和乙烷-1,2-二醇(3.72g,60mmol)在甲苯(150ml)中的混合物回流2h，然后冷却至室温。将溶剂浓缩至干燥，得到粗产物(2.7g,100％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.08-8.05(d,1H),8.01-7.96(t,1H),7.24-7.17(t,1H),4.40(s,4H)ppm。
步骤2：1-氟-2-(三氟甲基)-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯的制备
将2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.34g,10mmol)、2-溴-3,3,3-三氟丙-1-烯(2.10g,12mmol)、Pd(Ph3P)2Cl2(0.281g,0.4mmol)和K2CO3(2.76g,20mmol)在THF(30mL)和H2O(15mL)中的混合物在70℃加热过夜。然后将反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩至干燥，得到粗产物。将它通过柱色谱法进一步纯化，用PE洗脱，得到作为浅黄色油的期望产物(0.6g，收率23.3％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.69-7.62(m,2H),7.27-7.21(t,1H),6.05(d,1H),5.80(d,1H)ppm。
步骤3：5-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇的制备
在-10℃以下，向(Z)-N,1-二羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-亚氨代甲酰氯(522mg,2.18mmol)在DMF(5mL)中的溶液中，接连地加入1-氟-2-(三氟甲基)-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯(563mg,2.18mmol)和TEA(440mg,4.36mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，倒入1N HCl溶液中，并用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过制备型-TLC(用PE:EA(1:1,1％HOAc)洗脱)和制备型-HPLC纯化残余物，得到作为白色固体的最终标题化合物(200mg，收率20.0％):1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.20(s,1H),8.03-8.00(m,1H),7.91-7.89(d,J＝12Hz,1H),7.77-7.68(m,4H),4.52-4.46(d,J＝18Hz,1H),4.36-4.30(d,J＝18Hz,1H),1.48(s,6H)。LC-MS:462[M+H]+。
25.5-(5-(3-氯-4,5-二氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二 甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇
步骤1：3-氯-4,5-二氟苯胺的制备
将1-氯-2,3-二氟-5-硝基苯(3g,15.6mmol)加入到乙酸(10mL)和甲醇(250mL)中。向该混合物中分份加入铁粉(3.0g)，在60-65℃搅拌2h，冷却至室温，并过滤。将滤液蒸发成棕色固体，将其用乙酸乙酯(3x200mL)萃取，用1N NaOH(3x100mL)和盐水(2x100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并剥下，得到作为淡黄色固体的产物(2.6g)。收率100％；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.41(m,2H),3.65(br s,2H)ppm。
步骤2：5-溴-1-氯-2,3-二氟苯的制备
在0℃，向3-氯-4,5-二氟苯胺(2.1g,12.96mmol)在氢溴酸(40％inH2O,18.7mL)中的溶液中，逐滴加入亚硝酸钠(0.96g,13.6mol)在7.5mLH2O中的溶液。然后在0℃将混合物倒入溴化亚铜(I)(3.5g,23.7mmol)在氢溴酸(40％in H2O,15mL)中的溶液中。然后除去冷却浴，并将混合物在60℃加热过夜。冷却后，将混合物用2N NaOH溶液碱化至pH＝9，并用CH2Cl2稀释。分离后，将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩，得到粗产物，将其柱纯化，用PE/EtOAc(从100:1至20:1)作为洗脱剂，得到2g产物。收率68.3％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37-7.35(m,1H),7.30-7.25(m,1H)ppm。
步骤3：2-(3-氯-4,5-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的制备
将5-溴-1-氯-2,3-二氟苯(2g,8.85mmol)、双戊酰二硼(3.30g,13.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.30g,0.43mmol)、KOAc(2.54g,26.1mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物用N2脱气5min。将反应混合物在70℃搅拌16h。TLC(EtOAc/石油醚＝1:5)指示硼化合物的完全消耗。将反应混合物倒入水(40mL)中，并用EtOAc(3×70mL)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，得到残余物，将其通过柱色谱法(硅胶，EtOAc/石油醚＝1:10)纯化，得到作为白色固体的产物(1.3g，收率54.2％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.61-7.55(m,1H),7.51-7.46(m,1H),1.38(s,12H)ppm。
步骤4和5：5-(5-(3-氯-4,5-二氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇的制备
将2-(3-氯-4,5-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.2g,4.38mmol)、2-溴-3,3,3-三氟丙-1-烯(920mg,5.26mmol,1.2当量)、Na2CO3(1.39g,13.14mmol,3当量)和Pd(dppf)Cl2(358mg,10％mol)在DME(50mL)和水(2mL)中的混合物在70-80℃加热2h。将混合物用冰水浴冷却至0℃，然后不经后处理用于下一步。在0℃，向反应混合物中加入TEA(1.33g,1.83mL,13.14mmol,3当量)和N,1-二羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-亚氨代甲酰氯(841mg,3.50mmol,0.8当量)。将反应混合物在室温搅拌12h，倒入冰水中，并用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶柱和制备型-HPLC纯化残余物，得到125mg最终标题产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.22(s,1H),7.76-7.66(m,5H),4.43(d,J＝18.4Hz,1H),4.31(d,J＝18.4Hz,1H),1.48(s,6H)ppm；MS：m/z＝444/504(M-1,ESI-)。
26.5-(5-(3,4-二氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二 甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇
步骤1：2-(3,4-二氯-5-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的制备
将5-溴-1,2-二氯-3-氟苯(2g,8.3mmol)、双戊酰二硼(3.1g,12.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.33g,0.41mmol)、KOAc(2.4g,24.7mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的混合物用N2脱气5分钟。将反应混合物在70℃搅拌16h。TLC(EtOAc/石油醚＝1:5)指示溴代起始原料的完全消耗。将反应混合物倒入水(40mL)中，并用EtOAc(3×70mL)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，得到粗残余物，将其通过柱色谱法(硅胶，EtOAc/石油醚＝1:10)纯化，得到作为白色固体的硼中间体(2.0g,收率：83.3％)。
步骤2和3：5-(5-(3,4-二氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇的制备
将2-(3,4-二氯-5-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.5g,1.73mmol)、2-溴-3,3,3-三氟丙-1-烯(0.38g,2.16mmol)、Cs2CO3(1.8mL,2M,3.6mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(38mg)在THF(10mL)中的混合物在密闭试管中在70℃加热4h。将混合物冷却至室温，然后加入N,1-二羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-亚氨代甲酰氯(345mg,1.44mmol)在DMF(20mL)中的溶液(在室温)和TEA(0.6mL,4.32mmol)。将反应混合物搅拌12h，倒入冰水中，并用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过柱纯化残余物，用PE-EA(10:1至3:1)洗脱，然后通过制备型-TLC纯化，得到80mg作为白色固体的标题化合物(收率10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.23(s,1H),7.77-7.69(m,5H),4.44(d,J＝18.8Hz,1H),4.32(d,J＝18.8Hz,1H),1.47(s,6H)ppm；MS：m/z＝462(M+1,ESI+)。
27.5-(5-(3,5-二溴-4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二 甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇
步骤1:1,3-二溴-2-氯苯
在65℃，向亚硝酸异戊酯(585mg,5mmol)和CuCl(396mg,4mmol)在乙腈(10mL)中的混合物中，缓慢地加入2,6-二溴苯胺(502mg,2mmol)。将反应混合物在65℃搅拌2h，然后逐滴加入NH4BF4溶液(4.2g,40mmol)。将反应混合物在0-10℃搅拌1h，冷却至室温，在减压下浓缩，用EA(30mL)溶解，用水(20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用PE洗脱，得到作为固体的1,3-二溴-2-氯苯(270mg，收率49％)。
步骤2:2-(3,5-二溴-4-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(3)
向1,3-二溴-2-氯苯(270mg,1mmol)在正庚烷(15mL)中的溶液中，加入Pin2B2(170mg,0.67mmol)、环辛-1,5-二烯铱盐(11mg,0.017mmol)和2,6-二异丙基-N-(吡啶-2-基亚甲基)苯胺(7mg,0.025mmol)。将混合物在氮气下回流4h，冷却至室温，用水淬灭，用EA(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用PE:EA＝80:1洗脱，得到作为固体的2-(3,5-二溴-4-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(265mg，收率67％)。
步骤3:1,3-二溴-2-氯-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯
在N2气氛下在密封瓶中，将2-(3,5-二溴-4-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(260mg,0.66mmol)、2-溴-3,3,3-三氟丙-1-烯(172mg,0.98mmol)、Pd(dppf)Cl2(91mg,0.13mmol)、K2CO3(182mg,1.32mmol)在THF(2mL)和水(0.5mL)中的混合物在80℃加热12h，冷却至室温，用水淬灭，用EA(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用PE洗脱，得到作为油的1,3-二溴-2-氯-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯(135mg，收率56％)。
步骤4:5-(5-(3,5-二溴-4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇
在室温，向N,1-二羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-亚氨代甲酰氯(68mg,0.28mmol)在DMF中的溶液中，加入1,3-二溴-2-氯-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯(132mg,0.36mmol)和TEA(31mg,0.36mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，用水淬灭，用EA(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用PE:EA＝5:1洗脱，得到作为固体的最终标题化合物5-(5-(3,5-二溴-4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇(38mg；收率22％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.21(s,1H),7.96(s,2H),7.76-7.69(m,3H),4.45-4.30(q,2H),1.48(s,6H)ppm；MS：m/z＝568(M+1,ESI+)。
28.(S)-5-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3, 3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇
通过用手性柱色谱法分离5-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇的外消旋混合物，得到标题化合物。将外消旋混合物溶解在流动相的溶剂中，并通过超临界流体(SFC)手性色谱法分离。使用的色谱法条件是：柱CHIRALCEL OJ-H(柱大小：0.46cm内径×15cm长度)，流动相CO2/MeOH＝70/30(w/w)，流速2.0mL/min，检测器波长UV220nm，温度35℃。
29.(R)-5-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3, 3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇
通过用手性柱色谱法分离5-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇的外消旋混合物，得到标题化合物。将外消旋混合物溶解在流动相的溶剂中，并通过超临界流体(SFC)手性色谱法分离。使用的色谱法条件是：柱CHIRALCEL OJ-H(柱大小：0.46cm内径×15cm长度)，流动相CO2/MeOH＝70/30(w/w)，流速2.0mL/min，检测器波长UV220nm，温度35℃。
30.5-(5-(4-氯-3,5-二氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二 甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇
通过以下路线图，合成标题化合物：
在室温，向(E)-1-羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-甲醛肟(200mg,0.98mmol)在DMF(7mL)中的溶液中，加入NCS(157mg,1.17mmol)。将反应混合物温热至45℃，搅拌2.5h并冷却至室温。在0℃，将该混合物逐滴加入到2-氯-1,3-二氟-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯(237mg,0.98mmol)和TEA(218mg,2.16mmol)在DMF(7mL)中的溶液中。将混合物在该温度搅拌1h，然后在室温搅拌过夜。将混合物用3N HCl酸化至pH2，然后倒入水中，并用EA(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过制备型TLC(PE:EA＝2:1)纯化残余物，得到作为白色固体的最终标题化合物(150mg，收率35％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.24(s,1H),7.82-7.73(m,3H),7.71-7.60(m,2H),4.50(d,J＝18.3Hz,1H),4.44(d,J＝18.3Hz,1H),1.51(s,3H),1.50(s,3H)ppm；HPLC纯度：在214nm的95.5％和在254nm的97.8％；MS：m/z＝446(M+1,ESI+)。
31.3,3-二甲基-5-(5-(三氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基) 苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇
步骤1：1,2,3-三氟-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯的制备
将(3,4,5-三氟苯基)硼酸(0.5g,2.84mmol)、2-溴-3,3,3-三氟丙-1-烯(596mg。3.41mmol,1.2当量)、Na2CO3(0.90g,8.52mmol,3当量)和Pd(dppf)Cl2(232mg,10％mol)在DME(20mL)和水(2mL)中的混合物在70-80℃加热2h。将混合物用冰水浴冷却至0℃，然后不经进一步纯化用于下一步。
步骤2：3,3-二甲基-5-(5-(三氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇的制备
在0℃，向1,2,3-三氟-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯在DMF中的溶液中，加入TEA(0.86g,1.18mL,8.52mmol,3当量)和N,1-二羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-亚氨代甲酰氯(545mg,2.27mmol,0.8当量)。将反应混合物在室温搅拌12h，倒入冰水中，并用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶柱和制备型-HPLC纯化残余物，得到105mg纯产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.23(s,1H),7.76-7.59(m,5H),4.43(d,J＝18.4Hz,1H),4.28(d,J＝18.4Hz,1H),1.48(s,3H),1.47(s,3H)ppm；HPLC纯度：在254nm的99.6％；MS：m/z＝430(M+1,ESI+)。
32.5-(5-(3,5-二溴-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二 甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇
步骤1:1,3-二溴-2-氟苯
在0℃，向2,6-二溴苯胺(5.0g,20mmol)和HCl(12N,10mL)的混合物中，加入NaNO2(2.1g,30mmol)。将反应混合物在0-10℃搅拌1h，然后逐滴加入NH4BF4溶液(4.2g,40mmol)。将反应混合物在0-10℃搅拌1h。将沉淀物过滤和干燥。将得到的残余物加热至220℃保持2h，冷却至室温，并用EA(150mL)溶解，用NaOH(2N,200mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩，得到1,3-二溴-2-氟苯(1.45g，收率29％)。
步骤2:2-(3,5-二溴-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
向1,3-二溴-2-氟苯(1.43g,5.63mmol)在正庚烷(100mL)中的溶液中，加入Pin2B2(953mg,3.75mmol)、环辛-1,5-二烯铱盐(63mg,0.094mmol)和2,6-二异丙基-N-(吡啶-2-基亚甲基)苯胺(37mg,0.14mmol)。将混合物在氮气下回流4h，冷却至室温，用水淬灭，用EA(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用PE:EA＝80:1洗脱，得到作为固体的2-(3,5-二溴-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.046g，收率49％)。
步骤3:1,3-二溴-2-氟-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯
在N2气氛下，将2-(3,5-二溴-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(300mg,0.79mmol)、2-溴-3,3,3-三氟丙-1-烯(207mg,1.18mmol)、Pd(dppf)Cl2(112mg,0.16mmol)、K2CO3(218mg,1.58mmol)在THF(2mL)和水(1mL)中的混合物在密封瓶中在80℃加热12h，冷却至室温，用水淬灭，用EA(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用PE洗脱，得到作为固体的1,3-二溴-2-氟-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯(100mg，收率30％)。
步骤4:5-(5-(3,5-二溴-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇
在室温，向N,1-二羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-亚氨代甲酰氯(34mg,0.14mmol)在DMF(3mL)中的溶液中，加入1,3-二溴-2-氟-5-(3,3,3-三氟-丙-1-烯-2-基)苯(50mg,0.14mmol)和TEA(15mg,0.14mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，用水淬灭，用EA(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用PE:EA(5:1)洗脱，得到作为固体的最终标题化合物5-(5-(3,5-二溴-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇(50mg；收率59％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.22(s,1H),7.92-7.68(m,5H),4.45-4.40(q,J＝22Hz,1H),4.34-4.30(q,J＝22Hz,1H),1.48(s,6H)ppm；HPLC纯度：在220nm的96.9％和在254nm的98.4％；MS：m/z＝552.0(M+1,ESI+)。
33.3,3-双(氟甲基)-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑- 3-基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇
步骤1：2-碘-4-甲基苯胺的制备
向4-甲基苯胺(53.5g,500mmol)在DCM(200mL)中的溶液中，加入NaHCO3(50.4g)在水(500mL)中的溶液，然后加入I2(127g)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用NaHSO3水溶液处理，并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后在真空中浓缩，得到作为棕色油的产物(110g，收率95％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.48(dd,J＝1.8&0.6Hz,1H),6.96(dd,J＝8.1&1.8Hz,1H),6.67(d,J＝8.1Hz,1H),3.98(bs,2H),2.22(s,3H)ppm。
步骤2：1-溴-2-碘-4-甲基苯的制备
在0℃，向2-碘-4-甲基苯胺(50g,214.55mmol)在HOAc(250mL)、H2SO4(10mL)和H2O(40mL)中的混合物中，加入NaNO2(14.5g)在H2O(80mL)中的溶液。将溶液搅拌1.5h。将其定义为混合物A。在另一个圆底烧瓶中，将NaBr(107g)、CuSO4(32.2g)、Cu(38.9g)、H2SO4(39mL)和H2O(25mL)的混合物回流1.5h。向该混合物中加入混合物A，然后将溶液回流3h。将溶液用水处理，并用EA(500mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后在真空中浓缩。通过硅胶上的柱色谱法纯化，用PE洗脱，得到作为无色油的产物(43g，收率68％)。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.69(m,1H),7.47(d,J＝8.1Hz,1H),7.00(m,1H),2.26(s,3H)ppm。
步骤3：2-(2-溴-5-甲基苯基)-1,3-二氟丙烷-2-醇的制备
在0℃，向1-溴-2-碘-4-甲基苯(18.5g,62.3mmol)在THF(50mL)中的溶液中，缓慢地加入i-PrMgCl(12mL,23.47mmol)。在0℃搅拌1h以后，将反应温度冷却至-70℃。然后加入1,3-二氟丙烷-2-酮(1.7g,18.05mmol)在无水THF(5mL)中的溶液。将混合物在-70℃搅拌1h，然后除去干冰浴。将溶液用2N HCl酸化，并用EA(60mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，用PE:EA(25:1)洗脱，得到作为无色油的期望产物(2.5g，收率53％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.61(d,J＝1.8Hz,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,1H),7.02-6.99(m,1H),5.13-5.09(m,1H),5.02-4.94(m,2H),4.87-4.82(m,1H),3.27(bs,1H),2.33(s,3H)ppm。
步骤4：1-溴-2-(2-(乙氧基甲氧基)-1,3-二氟丙烷-2-基)-4-甲基苯的制备
在0℃，将NaH(362mg,9.05mmol)缓慢地加入到2-(2-溴-5-甲基苯基)-1,3-二氟丙烷-2-醇(2.0g,7.54mmol)在THF(10mL)中的溶液中。逐滴加入MEMCl(1.41g,11.32mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用H2O稀释，并用EA(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，用PE:EA(10:1至6:1)洗脱，得到作为无色油的产物(1.8g，收率68％)。
步骤5：3,3-双(氟甲基)-5-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇的制备
在-78℃，向1-溴-2-(2-(乙氧基甲氧基)-1,3-二氟丙烷-2-基)-4-甲基苯(1.8g,5.10mmol)在THF(15mL)中的溶液中，缓慢地加入n-BuLi(5.1mL,12.75mmol)。搅拌10min以后，逐滴加入B(OMe)3(1.06g,10.2mmol)在无水THF(5mL)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌0.5h，然后除去干冰浴。将溶液用HCl(4N)酸化，并用EA(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，用PE:EA(5:1至3:1)洗脱，得到作为白色固体的期望化合物(350mg，收率32％)。
步骤6：3,3-双(氟甲基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-甲醛的制备
将3,3-双(氟甲基)-5-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇(350mg,1.65mmol)、NBS(647mg,3.63mmol)、和BPO(40mg,0.17mmol)在CCl4(10mL)中的溶液回流过夜。在用Na2CO3水溶液处理以后，将水相用HCl(3N)酸化至pH3，然后用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩，得到作为黄色固体的粗产物(400mg)，将其不经纯化直接用在下一步中。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ10.09(s,1H),7.98-7.94(m,3H),4.79-4.74(m,2H),4.63-4.59(m,2H)。
步骤7：(E)-3,3-双(氟甲基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-甲醛肟的制备
在室温，向3,3-双(氟甲基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-甲醛(400mg,1.77mmol)和NH2OH·HCl(148mg,2.12mmol)在THF(25mL)和H2O(5mL)中的溶液中，加入NaOAc(203mg,2.48mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，用H2O稀释，并用EA(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩，。将粗产物(440mg)不经纯化直接用在下一步中。
步骤8：3,3-双(氟甲基)-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-异噁唑-3-基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇的制备
在室温，向(E)-3,3-双(氟甲基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-甲醛肟(440mg,1.83mmol)在DMF(10mL)中的溶液中，加入NCS(294mg,2.19mmol)。将反应混合物温热至45℃，搅拌2.5h并冷却至室温。在0℃，向1,2,3-三氯-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯(577mg,2.10mmol)和TEA(403mg,4.0mmol)在DMF(10mL)中的溶液中，逐滴加入以上混合物。将混合物在0℃搅拌1h，然后在室温搅拌过夜。将混合物用HCl(3N)酸化至pH2，然后倒入水中，并用EA(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过制备型TLC(PE:EA＝2:1)纯化残余物，得到作为白色固体的最终标题化合物(150mg,16％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.74(s,1H),7.96-7.80(m,5H),4.89-4.80(m,2H),4.73-4.64(m,2H),4.46(d,J＝17.4Hz,1H),4.35(d,J＝17.4Hz,1H)ppm；HPLC纯度：在214nm的95.3％；MS：m/z＝516(M+1,ESI+)。
34.3,3-二甲基-5-(5-(2,3,4,5-四氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3- 基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇
在室温，向N,1-二羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-亚氨代甲酰氯(0.526mmol)在DMF(3mL)中的溶液中，加入1,2,3,4-四氯-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯(245mg,0.789mmol)和TEA(106mg,1.052mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，用水淬灭，用EA(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到作为固体的最终标题化合物3,3-二甲基-5-(5-(2,3,4,5-四氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇(52mg；收率13％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.20(s,1H),7.98(s,1H),7.83(s,1H),7.76-7.47(d,J＝3.2Hz,2H),4.67-4.63(d,J＝18Hz,1H),4.37-4.35(d,J＝18.8Hz,1H),1.49(s,3H),1.48(s,3H)ppm；MS：m/z＝514(M+1,ESI+)。
35.5-(5-(3,5-二氯-2,4-二氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3, 3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇
步骤1：1-溴-3,5-二氯-2,4-二氟苯的制备
在盐冰浴下，向3,5-二氯-2,4-二氟苯胺(9.9g,50.0mmol)在HBr(200mL)中的溶液中，缓慢地加入NaNO2(3.45g,50.0mmol)在H2O(80mL)中的溶液，然后将混合物搅拌2h，并在0℃加入CuBr(7.15g,50.0mmol)。将混合物搅拌另外2h，然后倒入水(100mL)中，用DCM萃取，经NaSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上的色谱法纯化得到的残余物，用PE洗脱，得到作为无色油的化合物1-溴-3,5-二氯-2,4-二氟苯(6.2g，收率48％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.49(t,J＝7.2Hz,1H)ppm。
步骤2：2-(3,5-二氯-2,4-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的制备
在氩气下，将1-溴-3,5-二氯-2,4-二氟苯(6.2g,23.75mmol)、双戊酰二硼(18.1g,71.25mmol)、Pd(dppf)Cl2(521mg,0.713mmol)和KOAc(6.98g,71.25mmol)在1,4-二噁烷(150mL)中的混合物在80℃搅拌过夜。加入水(200mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，用PE-EA(10:1)洗脱，得到作为白色固体的2-(3,5-二氯-2,4-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷。
步骤3：1,3-二氯-2,4-二氟-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-苯的制备
在氩气下，将2-(3,5-二氯-2,4-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(7.34g,23.75mmol)、2-溴-3,3,3-三氟丙-1-烯(5.82g,33.25mmol)、Cs2CO3(15.5g,47.5mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(400mg)在THF(30mL)和水(15mL)中的混合物在密闭试管中在70℃加热4h。将混合物冷却至室温，并在EA和H2O之间分配。将水层用EA萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥。除去溶剂，并通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，用己烷类洗脱，得到作为无色油的粗制化合物of1,3-二氯-2,4-二氟-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯(3.93g)。将其不经进一步纯化用在下一步中。
步骤4：5-(5-(3,5-二氯-2,4-二氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇的制备
在室温，向N,1-二羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]-氧杂硼杂环戊-5-亚氨代甲酰氯(3.0g,12.63mmol)和1,3-二氯-2,4-二氟-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-苯(3.93g,14.19mmol)在DMF(20mL)中的溶液中，加入TEA(2.7mL,18.95mmol)。将反应混合物搅拌12h，倒入冰水中，并用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，用PE-EA(1:1)洗脱，得到作为白色固体的标题化合物5-(5-(3,5-二氯-2,4-二氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇[1.3g,收率：21.4％(3步骤)]。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.23(s,1H),7.87(t,J＝7.5Hz,1H),7.83(s,1H),7.75(s,2H),4.59(d,J＝18.5Hz,1H),4.37(d,J＝18.5Hz,1H),1.50(s,3H),1.48(s,3H)ppm；HPLC纯度：在220nm的100.0％和在254nm的100.0％；MS：m/z＝479.8(M+1,ESI+)。
36.5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二乙基- 苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇
步骤1：2-碘-4-甲基苯胺的制备
向对甲苯胺(50g,467mmol)在二氯甲烷(250mL)中的搅拌溶液中，加入碳酸氢钠(47g,560mmol)在水(750mL)中的溶液。然后向其中加入分成小份的碘(118.6g,467mmol)，并将混合物在室温搅拌16h。用饱和NaHSO3淬灭反应，并用二氯甲烷萃取产物。将二氯甲烷层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中蒸发，得到粗产物(100g，收率92％)。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.46(s,1H),7.13-6.95(d,1H),6.68-6.64(d,1H),4.00(br,2H),2.21(s,3H)。MS:m/z234[M+1]+。
步骤2：1-溴-2-碘-4-甲基苯的制备
将2-碘-4-甲基苯胺(100g,450mmol)悬浮于水(200mL)和HBr(48％,300mL)的混合物中。将混合物回流15min。然后将混合物冷却至0℃，并在使温度不超过5℃的速率，逐滴加入NaNO2(31.05g,0.45mol)在水(150ml)中的溶液。将重氮鎓溶液在0-5℃搅拌另外30min，然后在室温缓慢地加入到CuBr(64.5g,0.45mol)在HBr(48％,250mL)和水(250ml)中的搅拌混合物中。将混合物倒入冰中，并用CH2Cl2(500ml×3)萃取。将二氯甲烷层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中蒸发，得到粗产物(109g，收率81.8％)。其可以通过柱色谱法进一步纯化，用石油醚洗脱。MS:297[M+1]+。
步骤3：3-(2-溴-5-甲基苯基)戊烷-3-醇的制备
在-10℃在氮气下，向1-溴-2-碘-4-甲基苯(28g,94mmol)在THF(10ml)中的溶液中，缓慢地加入i-PrMgBr(47ml,94mmol)。将反应混合物在-10℃搅拌1h。然后将反应混合物冷却至-30℃，并逐滴加入戊烷-3-酮(8.1g,94mmol)。将反应混合物在氮气下在-30℃搅拌1h，然后温热至室温，并搅拌另外2h。然后将反应混合物用2N HCl溶液淬灭，并用EA萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，用PE:EA(10:0至5:1)洗脱，得到作为无色油的期望化合物(6.5g，收率26.9％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.52-7.50(d,1H),7.43-7.40(d,1H),6.95-6.92(d,1H),2.48-2.40(q,2H),2.31(s,3H),1.86-1.78(q,2H),0.77-0.71(m,6H)。MS:m/z＝257和259[M+1]+。
步骤4：3,3-二乙基-5-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇的制备
在-78℃，向3-(2-溴-5-甲基苯基)戊烷-3-醇(6.5g,25.2mmol)在THF(150ml)中的溶液中，缓慢地加入n-BuLi(30.24ml,75.6mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌2h。冷却至-78℃以后，逐滴加入硼酸三甲酯(5.23g,50.4mmol)，并将反应混合物温热至室温，在氮气下搅拌10h，并用2N HCl(50ml)淬灭。将混合物用EA(40ml×3)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，用PE:EA(10:1至1:1)洗脱，得到作为白色固体的产物(2.0g，收率38.9％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.87(s,1H),7.52-7.47(d,1H),7.11-7.06(m,2H),2.35(s,3H),1.88-1.68(m,4H),0.60-0.45(m,6H)。MS:m/z＝205[M+1]+。
步骤5：3,3-二乙基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-甲醛的制备
在室温，向3,3-二乙基-5-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇(2.0g,9.8mmol)在CCl4(25ml)中的溶液中，加入过氧苯甲酰(237mg,0.98mmol)，随后加入NBS(3.489g,19.6mmol)。将反应混合物回流16h，冷却至室温，并用Na2CO3处理。将水层用3N HCl酸化至pH＝3，并用EA(50ml×3)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩，得到作为白色固体的期望产物(1.2g，收率56％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.06(s,1H),9.30(s,1H),7.85(m,3H),1.86(m,4H),0.55(m,6H)。MS:m/z＝219[M+1]+。
步骤5：3,3-二乙基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-甲醛肟的制备
在室温，向3,3-二乙基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-甲醛(1.1g,5.04mmol)和NH2OH·HCl(420mg,6.05mmol)在THF(20ml)和H2O(5ml)中的混合物中，加入NaOAc(578mg,7.06mmol)。将混合物在室温搅拌16h，用H2O稀释，并用EA(20ml×2)萃取。将合并的有机层用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，用PE:EA(10:1至1:1)洗脱，得到作为白色固体的产物(600mg，收率51％):MS:m/z＝234[M+1]+。
步骤6和7:5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二乙基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇
在室温，向3,3-二乙基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-甲醛肟(251mg,1.07mmol)在DMF(15ml)中的溶液中，加入NCS(151mg,1.13mmol)。将反应混合物温热至45℃，搅拌1.5h并冷却至-10℃。在-10℃以下，向该混合物中接连地加入1,3-二氯-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯(516mg,2.15mmol)和TEA(326.3mg,3.23mmol)。将混合物在该温度搅拌2h，倒入冰水中，并用EA(40ml×2)萃取。将合并的有机层用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，用PE:EA(10:1至5:1)洗脱，得到作为白色固体的期望标题化合物5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二乙基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇(180mg，收率35.5％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.22(s,1H),7.85-7.45(m,6H),4.48-4.22(m,2H),2.00-1.70(m,4H),0.68-0.42(m,6H)ppm.MS:m/z＝472[M+1]+。
37.5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1H-螺[苯并 [c][1,2]氧杂硼杂环戊-3,1'-环戊烷]-1-醇
使用与关于5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二乙基-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇所述相同的方法，用环戊酮替代3-戊酮，制备标题化合物。它作为白色固体得到。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.20(s,1H),7.80(t,J＝1.8Hz,1H),7.72(s,3H),7.61(d,J＝1.5Hz,2H),4.44(d,J＝18.3Hz,1H),4.31(d,J＝18.3Hz,1H),2.11-1.71(m,8H)ppm。
38.5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1H-螺[苯并 [c][1,2]氧杂硼杂环戊-3,1'-环己烷]-1-醇
使用与关于5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二乙基-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇所述相同的方法，用环己酮替代3-戊酮，制备标题化合物。它作为白色固体得到。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.22(s,1H),7.82-7.61(m,6H),4.47-4.27(m,2H),1.68-0.84(m,10H)。MS:m/z＝484[M+1]+。
39.5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-4-氟-3,3-二 甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇
步骤1：甲基6-溴-2-氟-3-甲基苯甲酸的制备
在-78℃，向4-溴-2-氟-1-甲基苯(21.9g,116mmol)在THF(100mL)中的溶液中，加入二异丙基氨基锂(LDA)(2M的在THF中的溶液，69mL,139mmol)。在-78℃搅拌1h以后，将反应物用过量固体二氧化碳处理，并在搅拌的同时使反应温度缓慢地升高至室温。将混合物浓缩，然后在4N NaOH和乙酸乙酯之间分配。将水相用2N HCl调至pH2，然后用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，用EA洗脱，得到作为白色固体的甲基6-溴-2-氟-3-甲基苯甲酸(23.3g,86.2％)。
步骤2：6-溴-2-氟-3-甲基苯甲酸甲酯的制备
在室温，向6-溴-2-氟-3-甲基苯甲酸(9.26g,39.74mmol)和K2CO3(5.48g,39.74mmol)在DMF(50mL)中的混悬液中，逐滴加入MeI(3.47g,59.61mmol)。将混合物搅拌3h，直到TLC分析指示酸的消失。将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，用PE-EA(20:1)洗脱，得到作为浅黄色油的6-溴-2-氟-3-甲基苯甲酸酯(9.3g,94.9％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.467(d,J＝8.0Hz,1H),7.405(t,J＝8.0Hz,1H),3.910(s,3H),2.229(s,3H)ppm。
步骤3：2-(6-溴-2-氟-3-甲基苯基)丙烷-2-醇的制备
在氩气下在0℃，向6-溴-2-氟-3-甲基苯甲酸酯(9.3g,37.65mmol)在无水THF(100mL)中的溶液中，逐滴加入MeMgI(3M的在乙醚中的溶液，50mL,150.6mmol)，然后在室温搅拌1h。将反应混合物用饱和NH4Cl淬灭，并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，用PE-EA(10:1)洗脱，得到作为浅黄色固体的2-(6-溴-2-氟-3-甲基苯基)丙烷-2-醇(2.7g,29％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.197(d,J＝8.0Hz,1H),6.834(t,J＝8.0Hz,1H),3.395(s,1H),2.126(s,3H),1.675(d,J＝4.0Hz,6H)ppm。
步骤4：1-溴-2-(2-(乙氧基甲氧基)丙烷-2-基)-3-氟-4-甲基苯的制备
向2-(6-溴-2-氟-3-甲基苯基)丙烷-2-醇(2.15g,8.7mmol)在DIPEA(4mL)中的溶液中，加入(氯甲氧基)乙烷(2.5g,26.1mmol)。将反应混合物在微波中在100℃加热1h。加入水(100mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，用PE-EA(10:1)洗脱，得到作为无色油的2-(6-溴-2-氟-3-甲基苯基)丙烷-2-醇(2.52g,95％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.243(d,J＝8.0Hz,1H),6.831(t,J＝8.0Hz,1H),4.592(s,2H),3.556(q,J＝7.0Hz,2H),2.113(s,3H),1.733(d,J＝5.5Hz,6H),1.095(t,J＝7.0Hz,3H)ppm。
Step5：2-(2-(2-(乙氧基甲氧基)丙烷-2-基)-3-氟-4-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的制备
在氩气下，将1-溴-2-(2-(乙氧基甲氧基)丙烷-2-基)-3-氟-4-甲基苯(4.48g,14.7mmol)、双戊酰二硼(11.2g,44.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(539mg,0.7mmol)和KOAc(4.33g,44.2mmol)在1,4-二噁烷(60mL)中的混合物在80℃搅拌过夜。加入水(100mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，用PE-EA(10:1)洗脱，得到作为粗制白色固体的2-(2-(2-(乙氧基甲氧基)丙烷-2-基)-3-氟-4-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷。
步骤6：4-氟-335-三甲基苯并[c][12]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇的制备
向粗制化合物2-(2-(2-(乙氧基甲氧基)丙烷-2-基)-3-氟-4-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(5.17g,14.7mmol)在THF(147mL)中的溶液中，加入6NHCl(147mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，用PE-EA(10:1)洗脱，得到作为白色固体的4-氟-3,3,5-三甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇(1.52g,经2步53.8％收率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.339(d,J＝7.5Hz,1H),7.200(t,J＝6.5Hz,1H),5.652(s,1H),2.330(s,3H),1.642(s,6H)ppm。
步骤7：4-氟-1-羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-甲醛的制备
在室温，向4-氟-3,3,5-三甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇(970mg,5mmol)在CCl4(50mL)中的溶液中，加入过氧苯甲酰(121mg,0.5mmol)，随后加入NBS(1.958g,11.0mmol)。将反应混合物在回流下加热16h，冷却至室温并用Na2CO3处理。将水层用3N HCl酸化至pH3，并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，用PE-EA(2:1)洗脱，得到作为浅黄色固体的4-氟-1-羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-甲醛(688mg,68％)。
步骤8：4-氟-1-羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-甲醛肟的制备
在室温，向4-氟-1-羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-甲醛(136mg,0.7mmol)和NH2OH·HCl(58.5mg,0.84mmol)在THF(4mL)和H2O(1mL)中的溶液中，加入NaOAc(80.5mg,0.98mmol)。将反应混合物搅拌2h，并用H2O稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取3次，并分离有机层。将有机溶液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩，得到作为浅黄色固体的粗制化合物4-氟-1-羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-甲醛肟。将其不经进一步纯化用在下一步中。
步骤9：4-氟-N,1-二羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-亚氨代甲酰氯的制备
在室温，向粗制化合物6-氟-1-羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-甲醛肟(163mg,0.7mmol)在DMF(4.0mL)中的溶液中，加入NCS(111mg,0.84mmol)。将反应混合物在40℃搅拌直到2h。将混合物冷却至室温，倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取3次。将有机溶液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩，得到作为浅黄色油的粗制化合物4-氟-N,1-二羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-亚氨代甲酰氯。将其不经进一步纯化用在下一步中。
步骤10：5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-4-氟-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇的制备
在室温，向粗制化合物4-氟-N,1-二羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-亚氨代甲酰氯(180mg.0.70mmol)和1,3-二氯-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯(203mg,0.84mmol)在DMF(5mL)中的溶液中，加入TEA(117μL,0.84mmol)。将反应混合物搅拌12h,倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过制备型TLC纯化残余物，用PE-EA(3:2)洗脱，然后通过combiflash纯化，得到作为白色固体的标题化合物5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-4-氟-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇[80mg；最后3步的收率为24.8％]。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.479(s,1H),7.810(t,J＝1.5Hz,1H),7.753(t,J＝7.5Hz,1H),7.671(d,J＝1.5Hz,2H),7.582(d,J＝7.5Hz,1H),4.376(d,J＝18.0Hz,1H),4.270(d,J＝18.0Hz,1H),1.55(s,6H)ppm；HPLC纯度：在220nm的100％和在254nm的100％；MS：m/z＝462.0(M+1,ESI+)。
40.4-氟-3,3-二甲基-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑- 3-基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇
通过以下路线图，合成标题化合物：
步骤1：4-氟-3,3-二甲基-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟-甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇的制备
在室温，向粗制化合物4-氟-N,1-二羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-亚氨代甲酰氯(257mg,1mmol)和1,2,3-三氯-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯(327mg,1.2mmol)在DMF(5mL)中的溶液中，加入TEA(167μL,1.2mmol)。将反应混合物搅拌12h,倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过制备型TLC纯化残余物，用PE-EA(3:2)洗脱，然后通过combiflash纯化，得到作为白色固体的标题化合物4-氟-3,3-二甲基-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇(80mg；从醛经3步的收率为16.1%)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.461(s,1H),7.891(s,2H),7.754(t,J=7.0Hz,1H),7.586(d,J=7.5Hz,1H),4.377(d,J=18.5Hz,1H),4.291(d,J=18.5Hz,1H),1.55(s,6H)ppm;HPLC纯度：在220nm的100%和在254nm的100%；MS：m/z=496.0(M+1,ESI+)。
41.5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-6-氟-3,3-二 甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇
步骤1：4-氟-5-甲基-2-硝基苯甲酸的制备
在0℃，向4-氟-3-甲基苯甲酸(3.7g,24mmol)在浓H2SO4(50mL)中的溶液中，一次性加入KNO3(3.6g,36mmol)，并将混合物在室温搅拌2h。将反应混合物倒入冰水(200mL)中，并用DCM(100mL x2)萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到作为白色固体的粗制4-氟-5-甲基-2-硝基苯甲酸(5g)。它不经进一步纯化用于下一步。
步骤2：4-氟-5-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯的制备
向粗制4-氟-5-甲基-2-硝基苯甲酸(5g)在MeOH(50mL)中的溶液中，缓慢地逐滴加入SOCl2(3.5mL,48mmol)，并将得到的混合物回流过夜。然后除去溶剂，得到作为白色固体的粗制4-氟-5-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯(5g)。它不经进一步纯化用于下一步。
步骤3：2-氨基-4-氟-5-甲基苯甲酸甲酯的制备
使用10％Pd/C(0.5g)作为催化剂，将粗制4-氟-5-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯(5g)在MeOH(50mL)中的溶液在常压下氢化过夜。通过过滤除去催化剂，并在减压下蒸发溶剂。通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，用PE-EA(8:1)洗脱，得到作为白色固体的2-氨基-4-氟-5-甲基苯甲酸甲酯(2.21g，经3步的收率为50％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.715(d,J＝9.0Hz,1H),6.339(d,J＝11.5Hz,1H),3.873(s,3H),2.154(s,3H)ppm。
步骤4：2-溴-4-氟-5-甲基苯甲酸甲酯的制备
在0℃，向2-氨基-4-氟-5-甲基苯甲酸甲酯(2.2g,12mmol)在48％氢溴酸(80mL)中的混悬液中，加入亚硝酸钠(828mg,12mmol)的水溶液(32mL)，并将得到的溶液搅拌30min。在0℃，将溴化亚铜(I)(1.72g,12mmol)加入到该溶液中，并将得到的反应混合物在室温搅拌1h。加入乙酸乙酯(200mL)以后，将反应混合物用水(200mL x2)洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，用PE-EA(10:1)洗脱，得到作为无色油的2-溴-4-氟-5-甲基苯甲酸甲酯(2.2g，收率74％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.655(d,J＝8.0Hz,1H),7.257(d,J＝8.5Hz,1H),3.837(s,3H),2.177(s,3H)ppm。
步骤5：2-(2-溴-4-氟-5-甲基苯基)丙烷-2-醇的制备
在氩气下在0℃，向2-溴-4-氟-5-甲基苯甲酸甲酯(4.66g,18.87mmol)在无水THF(90mL)中的溶液中，逐滴加入MeMgI(31mL,94.33mmol)，然后在室温搅拌16h。将反应混合物用饱和NH4Cl淬灭，并用EA(200mL x2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，用PE-EA(20:1)洗脱，得到作为无色油的2-(2-溴-4-氟-5-甲基苯基)丙烷-2-醇(3.24g,70％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.427(d,J＝8.5Hz,1H),7.189(d,J＝11.0Hz,1H),2.168(s,3H),1.651(s,6H)ppm。
步骤6：1-溴-2-(2-(乙氧基甲氧基)丙烷-2-基)-5-氟-4-甲基苯的制备
向2-(2-溴-4-氟-5-甲基苯基)丙烷-2-醇(2.0g,8.1mmol)在DMF:DIPEA(2:1,9mL)中的溶液中，加入(氯甲氧基)乙烷(1.53g,16.2mmol)中的溶液。将反应混合物在微波设备中在100℃加热1.5h。加入水(200mL)，并将混合物用DCM(200mL x2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，用PE-EA(30:1)洗脱，得到作为无色油的1-溴-2-(2-(乙氧基甲氧基)丙烷-2-基)-5-氟-4-甲基苯(2.2g,89％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.208-7.234(m,2H),4.572(s,2H),3.594(q,J＝7.0Hz,2H),2.149(s,3H),1.665(s,6H),1.115(t,J＝7.0Hz,3H)ppm。
步骤7：2-(2-(2-(乙氧基甲氧基)丙烷-2-基)-5-氟-4-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的制备
在氩气下，将1-溴-2-(2-(乙氧基甲氧基)丙烷-2-基)-5-氟-4-甲基苯(2.3g,7.56mmol)、双戊酰二硼(2.1g,8.32mmol)、Pd(dppf)Cl2(127mg,0.15mmol)和KOAc(1.1g,11.34mmol)在1,4-二噁烷(60mL)中的混合物在80℃搅拌过夜。加入水(200mL)，并将混合物用DCM(200mL x2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，用PE-EA(20:1)洗脱，得到作为白色固体的2-(2-(2-(乙氧基甲氧基)丙烷-2-基)-5-氟-4-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂-硼杂环戊烷(2.35g,88％)。
步骤8：6-氟-3,3,5-三甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇的制备
向2-(2-(2-(乙氧基甲氧基)丙烷-2-基)-5-氟-4-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.35g,6.68mmol)在THF(67mL)中的溶液中，加入6N HCl(67mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜，并用DCM(200mL x2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，用PE-EA(10:1至3:1)洗脱，得到作为白色固体的6-氟-3,3,5-三甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇(835mg,64％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.189(d,J＝8.0Hz,1H),6.995(d,J＝6.5Hz,1H),5.950(s,1H),2.266(s,3H),1.472(s,6H)ppm。
步骤9：6-氟-1-羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]-氧杂硼杂环戊-5-甲醛的制备
在室温，向6-氟-3,3,5-三甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇(388mg,2mmol)在CCl4(60mL)中的溶液中，加入过氧苯甲酰(48.4mg,0.2mmol)，随后加入NBS(783mg,4.4mmol)。将反应混合物在回流下加热16h，冷却至室温并用Na2CO3处理。将水层用3N HCl酸化至pH3，并用DCM(60mL x3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩，得到作为淡黄色固体的6-氟-1-羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-甲醛(378mg,91％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.369(s,1H),7.687(d,J＝5.5Hz,1H),7.409(d,J＝8.0Hz,1H),2.715(s,3H),1.484(s,6H)ppm。
步骤10：6-氟-1-羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-甲醛肟的制备
在室温，向6-氟-1-羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-甲醛(200mg,0.96mmol)和NH2OH·HCl(79.5mg,1.15mmol)在THF(4mL)和H2O(1mL)中的溶液中，加入NaOAc(110mg,1.34mmol)。将反应混合物搅拌2h，并用H2O稀释。将混合物用DCM(60mLx3)萃取，并分离有机层。将有机溶液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩，得到作为浅黄色固体的粗制化合物6-氟-1-羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-甲醛肟。将其不经进一步纯化用在下一步中。
步骤11：6-氟-N,1-二羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-亚氨代甲酰氯的制备
在室温，向粗制化合物6-氟-1-羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-甲醛肟(205mg,0.92mmol)在DMF(4.0mL)中的溶液中，加入NCS(147mg,1.1mmol)。将反应混合物在45℃搅拌3h。将混合物冷却至室温，倒入冰水中，并用DCM(60mL x3)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩，得到作为无色油的粗制化合物6-氟-N,1-二羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-亚氨代甲酰氯。将其不经进一步纯化用在下一步中。
步骤12：5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-6-氟-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇的制备
在室温，向粗制化合物6-氟-N,1-二羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-亚氨代甲酰氯(300mg,0.92mmol)和1,3-二氯-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯(222mg,0.92mmol)在DMF(5mL)中的溶液中，加入TEA(152μL,1.1mmol)。将反应混合物搅拌12h，倒入冰水中，并用DCM(60mL x3)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过制备型TLC纯化残余物，用PE-EA(3:2)洗脱，然后通过combiflash纯化，得到作为白色固体的标题化合物5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-异噁唑-3-基)-6-氟-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇(108mg；经3步的收率为29％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.379(s,1H),7.815-7.848(m,2H),7.660(s,2H),7.513(d,J＝10.0Hz,1H),4.401(d,J＝18.4Hz,1H),4.254(d,J＝18.8Hz,1H),1.485(s,6H)ppm；HPLC纯度：在220nm为100％和在254nm为100％；MS:m/z＝462.0(M+1,ESI+)。
42.6-氟-3,3-二甲基-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑- 3-基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇
通过以下路线图，合成标题化合物：
步骤1：6-氟-3,3-二甲基-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇的制备
在室温，向粗制化合物6-氟-N,1-二羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-亚氨代甲酰氯(310mg,0.95mmol)和1,2,3-三氯-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯(262mg,0.95mmol)在DMF(5mL)中的溶液中，加入TEA(158μL,1.2mmol)。将反应混合物搅拌12h，倒入冰水中，并用DCM(60mLx3)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过制备型TLC纯化残余物，用PE-EA (3:2)洗脱，然后通过combiflash纯化，得到作为白色固体的标题化合物6-氟-3,3-二甲基-5-(5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇(86mg；从醛经3步的收率为16％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.352(s,1H),7.875(s,2H),7.826(d,J＝6.0Hz,1H),7.513(d,J＝10.0Hz,1H),4.399(d,J＝18.5Hz,1H),4.274(d,J＝18.5Hz,1H),1.482(s,6H)ppm；HPLC纯度：在220nm为100％和在254nm为100％；MS:m/z＝495.9(M+1,ESI+)。
实施例2
在幼虫浸渍微测定中不同化合物对幼虫期美洲花蜱(美洲钝眼蜱)的活性
如在White,等人,J.Med.Entomol.41:1034-1042(2004)中详细描述的，进行幼虫浸渍微测定。在二甲基亚砜(DMSO)中配制本发明的化合物，以制备至少10mM浓度的储备溶液。随后使用96-孔微孔滴定板，在含有1％乙醇和0.2％Triton X-100的基于水的溶液中稀释10mM样品等分试样，以0.1ml体积得到所需化合物浓度(通常0.3mM或更低)(每种化合物或浓度，最小n＝3份重复)。将大约30-50个美洲花蜱幼虫(美洲钝眼蜱)浸没在每个含有化合物的孔中。30分钟浸渍期以后，用宽腔移液器尖将幼虫取入0.05ml流体中，分配在市售的纸组织活组织检查袋中，将其顶部用塑料透析夹密封，反转并允许风干60分钟。然后将含有幼虫的袋在大约27摄氏度和>90％相对湿度温育。24小时以后，打开袋，计数活的和死的幼虫，并计算幼虫死亡率百分比。
当以不大于0.3mM的浓度在该测定中试验时，下述化合物表现出≥80％活性：1、2、3、5、6、7、8、9、10、11、12、14、17、19、21、22、23、24、25、26、27、28、30、32、34、35、41、42。
实施例3
不同化合物对大鼠表面上的若虫期美洲犬蜱(变异革蜱)的效力
使用在Gutierrez等人,J.Med.Entomol.43(3):526-532(2006)中描述的测定的改进形式，进行评价。通过简单地使用不同的蜱物种(该参考文献描述了美洲钝眼蜱)，诸如变异革蜱或血红扇头蜱，以及不同的生命阶段(幼虫、若虫或成年)，改进该测定。此外，该参考文献描述了使用局部施用方法，但是可以使用口服、透皮和皮下注射施用途径。
在这些研究中，将大约300克重的成年雄性或雌性大鼠随机地分配成治疗组或对照(未治疗的阴性对照或氟虫腈阳性对照)组。每个组由三(3)至五5)只大鼠组成。在治疗前1天(第-1天)，用大约十(10)只变异革蜱(D.variabilis)蜱若虫侵袭大鼠，允许它们附着和开始采食24小时。在第0天，以5-25mg/kg体重的点剂量，给治疗组中的大鼠口服施用溶解在聚乙二醇-300、丙二醇和水中的化合物。以类似的方式制备氟虫腈，并以10mg/kg体重口服施用。在第2天，在治疗后大约四十八(48)小时，从动物取下活的和死的蜱，并计数。
使用自然对数变换+1(Ln计数+1)，变换活蜱计数；给每个计数加1是为了调节为0的计数。经由组平均变换计数的回变换和减去1，得到几何平均(GM)组蜱计数。将同时阴性对照组用于与化合物治疗组进行对比，以计算效力百分比(活蜱计数减少百分比)。使用下式计算治疗效力GM百分比：
A＝对照组活蜱GM数；B＝治疗组活蜱GM数
效力结果显示在表1中。氟虫腈在所有研究中产生了>95％效力。在任何研究过程中没有观察到可归因于试验化合物的异常临床征象或不良作用。
表1.用5-25mg/kg体重之间的点剂量口服施用的化合物得到的对大鼠表面上的变异革蜱的最大体内效力
实施例4
7对狗上的成年美洲犬蜱(变异革蜱)和猫蚤(猫栉首蚤)侵袭的效力
评价了以5和25mg/kg体重的点剂量口服施用的7对狗上的成年美洲犬蜱(变异革蜱)和猫蚤(C.felis)侵袭的治疗(击昏)和残余效力。将十六(16)只雄性和雌性比格狗分配给4个治疗组之一：未治疗的对照组(n＝4狗)；7、5mg/kg液体口服剂型(n＝4狗)；7、25mg/kg液体口服剂型(n＝4狗)；和7、25mg/kg固体口服剂型。通过将7以25mg/ml溶解于55％聚乙二醇-300、35％丙二醇和10％水的溶液中，制备液体剂型。通过将7与微晶纤维素和交联羧甲纤维素钠(50:47:3,w/w)彻底混合并放在00号明胶胶囊中，制备固体口服剂型。在第0天，以预定的点剂量给所有狗口服施用7。在治疗之前二十四(24)小时(第-1天)，用大约50只未进食的成年期美洲犬蜱(变异革蜱；大约50％雄性和50％雌性)侵袭所有狗。在第2天，治疗后大约48小时，取下蜱并进行计数，以确定在所有狗上存在的蜱的数目和生命状态分类(正常、垂死或死亡；附着或脱离)。对于所有组，在第5和12天用大约50只未进食的成年变异革蜱再次侵袭狗，在第7和14天(每次侵袭后大约48小时)进行蜱分类、计数和取下。对于阴性对照组和7(25mg/kg固体口服剂型)组，在第19和28天用大约50只未进食的成年变异革蜱再次侵袭狗，在第21和30天进行蜱分类、计数和取下。在第30天取下蜱以后，立即用大约100只未进食的成年猫蚤(猫栉首蚤)侵袭阴性对照组和7(25mg/kg固体口服剂型)组中的狗。在大约48小时以后，在第32天，进行蚤计数。
为每个区间确定在每只狗上存在的活蜱或蚤(正常+垂死分类)的总数，并使用自然对数变换+1(Ln计数+1)变换该数目；给每个计数加1是为了调节为0的计数。经由组平均变换计数的回变换和减去1，得到几何平均(GM)组蜱或蚤计数。将阴性对照组用于与7组进行对比，以计算效力百分比(活蜱或蚤计数减少百分比)。使用下式计算治疗效力GM百分比：
A＝对照组活蜱或蚤GM数；B＝治疗组活蜱或蚤GM数
效力结果显示在表2中。25mg/kg的两种口服剂型在治疗后24小时和48小时时间点提供了对成年变异革蜱的100％治疗效果。对于25mg/kg液体组和25mg/kg固体口服剂型组，在第7天的残余效力分别为93％和98％。在第14天之前，25mg/kg固体口服剂型的效力优于25mg/kg液体口服剂型(82％相对于52％)。25mg/kg固体口服剂型的残余蜱效力在第21天为74％，在第30天为62％。在所有区间，5mg/kg液体口服剂型的治疗和残余效力<70％。
在第32天，25mg/kg固体口服剂型对蚤的活性>95％。使用7的治疗被两种狗良好耐受。
表2.以液体或固体口服剂型以5或25mg/kg体重口服施用的7对狗上的蜱(变异革蜱)和猫蚤(猫栉首蚤)侵袭的几何平均组活寄生虫计数(％效力)
*nd,表示未测定
实施例5
以25mg/kg或50mg/kg口服施用的7和8对狗上的成年美洲犬蜱(变异革蜱)和褐色 犬蜱(血红扇头蜱)侵袭的效力
评价了各自以25mg/kg或50mg/kg体重的点剂量口服施用的7和8对狗上的成年蜱(变异革蜱和血红扇头蜱)侵袭的治疗(击昏)和残余效力。将二十(20)只雄性和雌性比格狗分配给5个治疗组之一，每组四(4)只狗：未经处理的对照组；7、25mg/kg；7、50mg/kg；8、25mg/kg；和8、50mg/kg。在第-1天，用大约50只未进食的成年变异革蜱侵袭所有狗。在第0天，给狗口服施用含有7或8(50％专门活性物、47％微晶纤维素和3％交联羧甲纤维素钠，w/w)的明胶胶囊，从而达到期望的点剂量。在第1天(治疗后大约24小时)，对所有狗上的蜱计数和分类，但是不取下。在第2天，治疗后大约48小时，将蜱计数、分类和取下。在第5、12和19天，用相同数目的变异革蜱再次侵袭狗，相应地在蜱侵袭后48小时，在第7、14和21天计数。在第15和28天，用大约50只未进食的成年褐色犬蜱(血红扇头蜱；大约50％雄性和50％雌性)侵袭狗，相应地在蜱侵袭后48小时，在第17和30天计数。使用下式计算针对两个蜱物种的治疗效力GM百分比：
A＝对照组活蜱或蚤GM数；B＝治疗组活蜱或蚤GM数
效力结果显示在表3中。25和50mg/kg的7和8在治疗的48小时内产生了100％治疗效果。两种剂量的两种化合物对变异革蜱的残余效力直到第7天保持>90％，此后下降。在第2和3周之间进行的50mg/kg的7对血红扇头蜱侵袭的残余效力较高，为94％。7和8被所有狗良好耐受。
表3.以25或50mg/kg的点剂量口服施用的7和8对狗上的蜱(变异革蜱和血红扇头蜱)侵袭的几何平均组活蜱计数(％效力)
*nd,表示未测定
实施例6
以25mg/kg口服施用的7对狗上的成年美洲犬蜱(变异革蜱)侵袭的效力
评价了以25mg/kg体重的点剂量口服施用的7对成年蜱(变异革蜱)侵袭的效力。将十二(12)雄性和雌性比格狗分配给3个治疗组：未治疗的阴性对照A；7组B；和7组C(n＝4只狗/组)。在第-1、5、12、19和28天，用大约50只未进食的成年变异革蜱侵袭狗。对于7组B狗，在第2、7、14、21和30天，在治疗后或侵袭后48小时区间进行蜱计数和分类。对于阴性对照组A和7组C狗，在第3、8、15、22和31天，在治疗后或侵袭后72小时区间进行蜱计数和分类。在第0天，给组B和C中的狗以50mg/kg的点剂量口服施用含有7(50％专门活性物、47％微晶纤维素和3％交联羧甲纤维素钠，w/w)的明胶胶囊。调节治疗组中的48小时和72小时计数，以从相同72小时阴性对照组计数。使用下式计算治疗效力GM百分比：
A＝对照组活蜱GM数；B＝治疗组活蜱GM数
效力结果显示在表4中。当以50mg/kg口服施用时，7的治疗(击昏)活性在治疗的48小时内为99％，在72小时为100％。在48小时区间的残余效力直到第4周(第30天)<90％，但是使用72小时计数区间直到第3周(第22天)>99％，且在第4周(第31天)为97％。在48小时区间在7组B狗中观察到大量垂死蜱，并且可以解释在该组中观察到的残余效力下降。在72小时区间在7组C狗中观察到非常少的垂死蜱，从而促成非常好的残余效力。治疗被所有狗良好耐受。
表4.以50mg/kg体重口服施用的7对狗上的美洲犬蜱(变异革蜱)侵袭的几何平均组活蜱计数(％效力)
*将相同对照组(72h)计数用于与48h和72h治疗组计数进行对比
实施例7
以25mg/kg口服施用的7对狗上的成年猫蚤(猫栉首蚤)侵袭的治疗效果和杀死速 率
评价了以25mg/kg体重的点剂量口服施用的7对狗上的成年猫蚤(猫栉首蚤)侵袭的治疗效果和杀死速率。将十二(12)只雄性和雌性比格狗分配给4个治疗组之一(n＝3只狗/组)。组A是未治疗的阴性对照；组B、C和D接受7。在第-1天，用大约100只未进食的成年蚤(大约50％雄性和50％雌性)侵袭所有狗。在第0天，给组B、C和D中的狗以25mg/kg的点剂量口服施用含有7的明胶胶囊(50％专门活性物、47％微晶纤维素和3％交联羧甲纤维素钠，w/w)。在治疗后八(8)小时，在组B中将蚤计数，并从狗取下；在治疗后十二(12)小时，在组C中将蚤计数，并从狗取下；在治疗后二十四(24)小时，在组A和D中将蚤计数，并从狗取下。使用下式计算对蚤的治疗效力GM百分比：
A＝对照组的活蚤GM数；B＝治疗组的活蚤GM数
效力结果显示在表5中。7在治疗的十二(12)小时内提供了对狗上的既存蚤侵袭的快速击昏，以及在治疗的二十四(24)小时内的100％效力。治疗被狗良好耐受。
表5.在指定的治疗后区间以25mg/kg体重口服施用的7对狗上的猫蚤(猫栉首蚤)侵袭的几何平均组活蚤计数(％效力)
*将所有区间的7计数调节至在治疗后24小时在阴性对照狗上进行的相同计数
实施例8
7的R和S对映异构体的生物学表征和对比
7含有1个手性中心，因此是由大约50％R-对映异构体和50％S-对映异构体组成的外消旋混合物。进行了体外和替代动物(大鼠)研究，以评价7的R-对映异构体和S-对映异构体的生物活性。对于体外研究，使用幼虫浸渍微测定，将美洲花蜱(美洲钝眼蜱)的幼虫暴露于不大于0.3mM浓度的17(S-对映异构体)和18(R-对映异构体)。在暴露以后，将幼虫取出，转移至组织活组织检查袋，并在大约27摄氏度和>90％相对湿度温育。24小时以后，打开活组织检查袋，并确定活的和死的幼虫的数目。
评价了对映异构体对大鼠上的美洲犬蜱(变异革蜱)若虫的活性。在治疗前1天(第-1天)，用大约十(10)只变异革蜱若虫侵袭治疗的大鼠和阴性对照大鼠(n＝3-5只大鼠/组)，允许它们附着和开始采食24小时。在第0天，以不大于5mg/kg体重的点剂量，给治疗组中的大鼠口服施用溶解在聚乙二醇-300、丙二醇和水中的化合物。以类似的方式制备氟虫腈，并以10mg/kg体重口服施用。在第2天，在治疗后大约四十八(48)小时，从动物取下活的和死的蜱，并计数。使用下式计算治疗效力GM百分比：
A＝对照组活蜱GM数；B＝治疗组活蜱GM数
对映异构体活性谱显示在表6中。在体外幼虫浸渍微测定中，0.3mM浓度的R-对映异构体18对美洲钝眼蜱幼虫是无活性的(0.0％)，而0.3mM浓度的S-对映异构体17产生了≥80％活性。当以≤5mg/kg的点剂量口服施用给变异革蜱若虫侵袭的大鼠时，18是无活性的(10.7％蜱减少)，而17是有活性的(≥80％蜱减少)。使用两种对映异构体的治疗被所有大鼠良好耐受。
表6.R和S对映异构体对蜱幼虫和若虫的体外和体内活性对比
实施例9
以50mg/kg口服施用的17对狗上的成年美洲犬蜱(变异革蜱)、褐色犬蜱(血红扇头 蜱)和猫蚤(猫栉首蚤)侵袭的效力
评价了以50mg/kg体重的点剂量口服施用的17对狗上的成年蜱(变异革蜱和血红扇头蜱)和成年猫蚤(猫栉首蚤)侵袭的治疗(击昏)和残余效力。将八(8)只雄性和雌性比格狗分配给未治疗的阴性对照组或17组(n＝4只狗/组)。在第-1、5、12、19和28天，用大约50只未进食的成年变异革蜱侵袭狗。在第0天，以50mg/kg的点剂量，给狗口服施用含有17的明胶胶囊(50％专门活性物、47％微晶纤维素和3％交联羧甲纤维素钠，w/w)。在第1天(首次计数，治疗后大约24小时)和第2、7、14、21和30天(治疗后大约48小时)进行变异革蜱计数和分类。在第30天取下变异革蜱以后，用大约50只未进食的成年褐色犬蜱(血红扇头蜱)和大约100只未进食的成年猫蚤(猫栉首蚤)共侵袭所有狗。在第32天(侵袭后大约48小时)，进行褐色犬蜱和猫蚤计数。使用下式计算对蜱物种和蚤的治疗效力GM百分比：
A＝对照组活蜱或蚤GM数；B＝治疗组活蜱或蚤GM数
效力结果显示在表7中。针对变异革蜱，17在治疗的24小时内表现出98％击昏；在治疗的48小时内为100％；97-100％的优良残余效力持续至第21天，在第30天为95％。在第32天，17产生了针对血红扇头蜱的94％效力和对蚤的100％控制。使用17的口服治疗被所有狗良好耐受。
表7.以50mg/kg体重口服施用的17对狗上的蜱(变异革蜱和血红扇头蜱)和猫蚤(猫栉首蚤)侵袭的几何平均组活寄生虫计数(％效力)
应当理解，本发明涵盖了各个方面与本文描述的所有其它合适方面和/或示例性实施方案的所有组合。应当理解，本发明也涵盖了示例性实施方案与本文描述的所有其它合适方面和/或示例性实施方案的所有组合。

Claims (19)

1.具有式(I)结构的化合物或其盐：
其中
Y是氢、氟代、氯代或溴代；
R1是被取代2-4次的苯基，所述取代包括：i)1-4次被相同的或不同的卤代取代，和0-1次被甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或三氟乙氧基取代，或ii)2个三氟甲基；
R2是甲基、氟甲基、三氟甲基或全氟乙基；
R3a和R3b独立地选自氢、甲基、乙基或氟甲基，或R3a和R3b与它们所连接的碳组合以形成环戊基环或环己基环。
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有以下结构：
其中C*是作为具有(S)构型的立构中心的碳原子。
3.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有以下结构：
其中
R1b、R1c和R1d各自独立地选自氢、氟代、氯代、溴代、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或三氟乙氧基，且
R3a和R3b是相同的，且选自甲基或氟甲基。
4.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有以下结构：
其中R2是三氟甲基；且R1b、R1c和R1d各自独立地选自氢、氟代、氯代或溴代。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R1b是氟代、氯代或溴代；R1c是氢、氟代或氯代；且R1d是氟代、氯代或溴代。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自
5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；
5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；
(S)-5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；
(R)-5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；
5-(5-(3,5-二溴苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；
5-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；
3,3-二甲基-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；
5-(5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；
5-(5-(3,5-二氯-4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；
5-(5-(3,5-二氯-4-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；
5-(5-(3,5-二氯-4-(二氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；
5-(5-(3,5-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；
5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(全氟乙基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；
5-(5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；
5-(5-(3,5-二氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；
3,3-二甲基-5-(5-甲基-5-(3,4,5-三氯苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；
(S)-3,3-二甲基-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；
(R)-3,3-二甲基-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；
5-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；
5-(5-(氟甲基)-5-(3,4,5-三氯苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；
5-(5-(4-溴-3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；
5-(5-(3,5-二氯-4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；
5-(5-(3,4-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；
5-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；
5-(5-(3-氯-4,5-二氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；
5-(5-(3,4-二氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；
5-(5-(3,5-二溴-4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；
(S)-5-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；
(R)-5-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；
5-(5-(4-氯-3,5-二氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；
3,3-二甲基-5-(5-(三氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；
5-(5-(3,5-二溴-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；
3,3-双(氟甲基)-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；
3,3-二甲基-5-(5-(2,3,4,5-四氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；
5-(5-(3,5-二氯-2,4-二氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；
5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3,3-二乙基-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；
5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1H-螺[苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-3,1'-环戊烷]-1-醇；
5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1H-螺[苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-3,1'-环己烷]-1-醇；
5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-4-氟-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；
4-氟-3,3-二甲基-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；
5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-6-氟-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇；或者
6-氟-3,3-二甲基-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇，或其盐。
7.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中它是(R)-3,3-二甲基-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇。
8.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中它是3,3-二甲基-5-(5-(2,3,4,5-四氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇。
9.一种制剂，其包含根据权利要求1～8任一项所述的化合物或其盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
10.根据权利要求9所述的制剂，其中所述制剂还包含至少一种另外的活性成分。
11.根据权利要求9所述的制剂，其中所述制剂是人药物制剂。
12.根据权利要求9所述的制剂，其中所述制剂是兽医药物制剂。
13.根据权利要求12所述的制剂，其中所述制剂是口服制剂。
14.根据权利要求13所述的制剂，其中所述制剂是呈单位剂型。
15.根据权利要求1～8任一项所述的化合物或其盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防外寄生虫侵袭。
16.根据权利要求1～8任一项所述的化合物或其盐在制备药物中的用途，所述药物用于杀死外寄生虫和/或防止外寄生虫生长。
17.根据权利要求1～8任一项的化合物或其盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗有需要的动物中涉及外寄生虫的疾病。
18.根据权利要求17的用途，其中所述疾病是红斑痤疮。
19.根据权利要求17的用途，其中所述动物是人。
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