JP6118812B2 - 外部寄生生物の制御に使用されるイソキサゾリン誘導体 - Google Patents
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Description
は、結合として使用される場合も、又は結合と垂直に図示される場合も、示される部分がその分子の残りの部分に結合している点を示す。
又は
式中、
Aは、
であり、*は、カルボニルに結合しており、
Yは、水素、フルオロ、クロロ、又はブロモであり、
R1は、2〜4回置換されたフェニルであり、前記置換は、i)同一若しくは異なるハロ(好ましくは、フルオロ、クロロ、又はブロモ)による1〜4個の置換、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、若しくはトリフルオロエトキシによる0〜1個の置換、又はii)2個のトリフルオロメチル基を含み、
R2は、メチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、又はパーフルオロエチルであり、
R3a及びR3bは、独立して、水素、メチル、エチル、若しくはフルオロメチルから選択されるか、又はR3a及びR3bは結合して、それらが結合している炭素と共に、シクロペンチル環若しくはシクロヘキシル環を形成し、
Zは、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH(CH3)−、又は−C(CH3)2−であり、
R6は、水素又はメチル、またはその塩である。好ましくは、R1は、2〜4回置換されたフェニルであり、前記置換は、i)同一若しくは異なるフルオロ、クロロ、又はブロモによる1〜4個の置換、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、若しくはトリフルオロエトキシによる0〜1個の置換、又はii)2個のトリフルオロメチル基を含む。
式中、
Yは、水素、フルオロ、又はクロロであり、
R1は、同一若しくは異なるクロロ又はフルオロで2〜3回置換されたフェニルであり、
R2は、トリフルオロメチルであり、
R3a及びR3bは、同じものであり、水素、メチル、エチル、フルオロメチルから選択されるか、又はR3a及びR3bは結合して、それらが結合している炭素と共に、シクロペンチル環を形成する。
である。
である。
である。
であり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはHであり、Aは
であり、R3bはHであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはHであり、Aは
であり、R3aはHであり、R3bはHであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはHであり、Aは
であり、R3bはメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはHであり、Aは
であり、R3aはメチルであり、R3bはメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはHであり、Aは
であり、R3bはエチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはHであり、Aは
であり、R3aはエチルであり、R3bはエチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはHであり、Aは
であり、R3bはフルオロメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはHであり、Aは
であり、R3aはフルオロメチルであり、R3bはフルオロメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。
であり、R3bはHであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはHであり、Aは
であり、R3aはHであり、R3bはHであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはHであり、Aは
であり、R3bはメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはHであり、Aは
であり、R3aはメチルであり、R3bはメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはHであり、Aは
であり、R3bはエチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはHであり、Aは
であり、R3aはエチルであり、R3bはエチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはHであり、Aは
であり、R3bはフルオロメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはHであり、Aは
であり、R3aはフルオロメチルであり、R3bはフルオロメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。
であり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはFであり、Aは
であり、R3bはHであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはFであり、Aは
であり、R3aはHであり、R3bはHであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはFであり、Aは
であり、R3bはメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはFであり、Aは
であり、R3aはメチルであり、R3bはメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはFであり、Aは
であり、R3bはエチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはFであり、Aは
であり、R3aはエチルであり、R3bはエチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはFであり、Aは
であり、R3bはフルオロメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはFであり、Aは
であり、R3aはフルオロメチルであり、R3bはフルオロメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。
であり、R3bはHであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはFであり、Aは
であり、R3aはHであり、R3bはHであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはFであり、Aは
であり、R3bはメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはFであり、Aは
であり、R3aはメチルであり、R3bはメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはFであり、Aは
であり、R3bはエチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはFであり、Aは
であり、R3aはエチルであり、R3bはエチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはFであり、Aは
であり、R3bはフルオロメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはFであり、Aは
であり、R3aはフルオロメチルであり、R3bはフルオロメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。
であり、R3bはHであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはClであり、Aは
であり、R3aはHであり、R3bはHであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはClであり、Aは
であり、R3bはメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはClであり、Aは
であり、R3aはメチルであり、R3bはメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはClであり、Aは
であり、R3bはエチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはClであり、Aは
であり、R3aはエチルであり、R3bはエチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはClであり、Aは
であり、R3bはフルオロメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはClであり、Aは
であり、R3aはフルオロメチルであり、R3bはフルオロメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。
であり、R3bはHであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはClであり、Aは
であり、R3aはHであり、R3bはHであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはClであり、Aは
であり、R3bはメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはClであり、Aは
であり、R3aはメチルであり、R3bはメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはClであり、Aは
であり、R3bはエチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはClであり、Aは
であり、R3aはエチルであり、R3bはエチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはClであり、Aは
であり、R3bはフルオロメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはClであり、Aは
であり、R3aはフルオロメチルであり、R3bはフルオロメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。
であり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはHであり、Aは
であり、R3bはHであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはHであり、Aは
であり、R3aはHであり、R3bはHであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはHであり、Aは
であり、R3bはメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはHであり、Aは
であり、R3aはメチルであり、R3bはメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはHであり、Aは
であり、R3bはエチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはHであり、Aは
であり、R3aはエチルであり、R3bはエチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはHであり、Aは
であり、R3bはフルオロメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはHであり、Aは
であり、R3aはフルオロメチルであり、R3bはフルオロメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。
であり、R3bはHであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはHであり、Aは
であり、R3aはHであり、R3bはHであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはHであり、Aは
であり、R3bはメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはHであり、Aは
であり、R3aはメチルであり、R3bはメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはHであり、Aは
であり、R3bはエチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはHであり、Aは
であり、R3aはエチルであり、R3bはエチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはHであり、Aは
であり、R3bはフルオロメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはHであり、Aは
であり、R3aはフルオロメチルであり、R3bはフルオロメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。
であり、R3bはHであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはFであり、Aは
であり、R3aはHであり、R3bはHであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはFであり、Aは
であり、R3bはメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはFであり、Aは
であり、R3aはメチルであり、R3bはメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはFであり、Aは
であり、R3bはエチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはFであり、Aは
であり、R3aはエチルであり、R3bはエチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはFであり、Aは
であり、R3bはフルオロメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはFであり、Aは
であり、R3aはフルオロメチルであり、R3bはフルオロメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。
であり、R3bはHであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはFであり、Aは
であり、R3aはHであり、R3bはHであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはFであり、Aは
であり、R3bはメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはFであり、Aは
であり、R3aはメチルであり、R3bはメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはFであり、Aは
であり、R3bはエチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはFであり、Aは
であり、R3aはエチルであり、R3bはエチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはFであり、Aは
であり、R3bはフルオロメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはFであり、Aは
であり、R3aはフルオロメチルであり、R3bはフルオロメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。
であり、R3bはHであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはClであり、Aは
であり、R3aはHであり、R3bはHであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはClであり、Aは
であり、R3bはメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはClであり、Aは
であり、R3aはメチルであり、R3bはメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはClであり、Aは
であり、R3bはエチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはClであり、Aは
であり、R3aはエチルであり、R3bはエチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはClであり、Aは
であり、R3bはフルオロメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはClであり、Aは
であり、R3aはフルオロメチルであり、R3bはフルオロメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。
であり、R3bはHであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはClであり、Aは
であり、R3aはHであり、R3bはHであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはClであり、Aは
であり、R3bはメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはClであり、Aは
であり、R3aはメチルであり、R3bはメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはClであり、Aは
であり、R3bはエチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはClであり、Aは
であり、R3aはエチルであり、R3bはエチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはClであり、Aは
であり、R3bはフルオロメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはClであり、Aは
であり、R3aはフルオロメチルであり、R3bはフルオロメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。
であり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはHであり、Aは
であり、R3bはHであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはHであり、Aは
であり、R3aはHであり、R3bはHであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはHであり、Aは
であり、R3bはメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはHであり、Aは
であり、R3aはメチルであり、R3bはメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはHであり、Aは
であり、R3bはエチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはHであり、Aは
であり、R3aはエチルであり、R3bはエチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはHであり、Aは
であり、R3bはフルオロメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはHであり、Aは
であり、R3aはフルオロメチルであり、R3bはフルオロメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。
であり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはHであり、Aは
であり、R3bはHであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはHであり、Aは
であり、R3aはHであり、R3bはHであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはHであり、Aは
であり、R3bはメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはHであり、Aは
であり、R3aはメチルであり、R3bはメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはHであり、Aは
であり、R3bはエチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはHであり、Aは
であり、R3aはエチルであり、R3bはエチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはHであり、Aは
であり、R3bはフルオロメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはHであり、Aは
であり、R3aはフルオロメチルであり、R3bはフルオロメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。
であり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはFであり、Aは
であり、R3bはHであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはFであり、Aは
であり、R3aはHであり、R3bはHであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはFであり、Aは
であり、R3bはメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはFであり、Aは
であり、R3aはメチルであり、R3bはメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはFであり、Aは
であり、R3bはエチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはFであり、Aは
であり、R3aはエチルであり、R3bはエチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはFであり、Aは
であり、R3bはフルオロメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはFであり、Aは
であり、R3aはフルオロメチルであり、R3bはフルオロメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。
であり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはFであり、Aは
であり、R3bはHであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはFであり、Aは
であり、R3aはHであり、R3bはHであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはFであり、Aは
であり、R3bはメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはFであり、Aは
であり、R3aはメチルであり、R3bはメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはFであり、Aは
であり、R3bはエチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはFであり、Aは
であり、R3aはエチルであり、R3bはエチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはFであり、Aは
であり、R3bはフルオロメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはFであり、Aは
であり、R3aはフルオロメチルであり、R3bはフルオロメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。
であり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはClであり、Aは
であり、R3bはHであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはClであり、Aは
であり、R3aはHであり、R3bはHであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはClであり、Aは
であり、R3bはメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはClであり、Aは
であり、R3aはメチルであり、R3bはメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはClであり、Aは
であり、R3bはエチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはClであり、Aは
であり、R3aはエチルであり、R3bはエチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはClであり、Aは
であり、R3bはフルオロメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH2−であり、R6はHであり、YはClであり、Aは
であり、R3aはフルオロメチルであり、R3bはフルオロメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。
であり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはClであり、Aは
であり、R3bはHであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはClであり、Aは
であり、R3aはHであり、R3bはHであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはClであり、Aは
であり、R3bはメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはClであり、Aは
であり、R3aはメチルであり、R3bはメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはClであり、Aは
であり、R3bはエチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはClであり、Aは
であり、R3aはエチルであり、R3bはエチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1及びR3aは本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはClであり、Aは
であり、R3bはフルオロメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態において、R1は本明細書に記載したとおりであり、Zは−CH(CH3)−であり、R6はHであり、YはClであり、Aは
であり、R3aはフルオロメチルであり、R3bはフルオロメチルであり、R2はトリフルオロメチルである。
式中、A、Y、Z、R1、R2、R3a、R3b、及びR6は本明細書に記載したとおりであり、C*は、(R)又は(S)である配置を有する立体中心である炭素原子である。例示的な一実施形態において、A、Y、Z、R1、R2、R3a、R3b、及びR6は本明細書に記載したとおりであり、C*は、(R)配置を有する立体中心である。例示的な一実施形態において、A、Y、Z、R1、R2、R3a、R3b、及びR6は本明細書に記載したとおりであり、C*は、(S)配置を有する立体中心である。
式中、C*は、(S)配置を有する立体中心である炭素原子である。
式中、Yは、水素、フルオロ、又はクロロであり、
R2はトリフルオロメチルであり、
R3a及びR3bは、それぞれ、水素、メチル、又はフルオロメチルであり、
R1a、R1b、R1c、R1d、及びR1eは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、又はトリフルオロエトキシから選択される。
又は
式中、Yは、水素、フルオロ、又はクロロであり、
R2はトリフルオロメチルであり、
R3a及びR3bは、それぞれ、水素、メチル、又はフルオロメチルであり、
R1b、R1c、及びR1dは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、又はトリフルオロエトキシから選択される。
又は
式中、Yは、水素、フルオロ、又はクロロであり、
R2はトリフルオロメチルであり、
R3a及びR3bは、それぞれ、水素、メチル、又はフルオロメチルであり、
R1b、R1c、及びR1dは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、又はトリフルオロエトキシから選択される。
式中、Yは、水素、フルオロ、又はクロロであり、
R2はトリフルオロメチルであり、
R3a及びR3bは、それぞれ、水素、メチル、又はフルオロメチルであり、
R1b、R1c、及びR1dは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、又はトリフルオロエトキシから選択される。
式中、Yは、水素、フルオロ、又はクロロであり、
R2はトリフルオロメチルであり、
R3a及びR3bは、それぞれ、水素、メチル、又はフルオロメチルであり、
R1b、R1c、及びR1dは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、又はトリフルオロエトキシから選択される。
式中、Yは、水素、フルオロ、又はクロロであり、
R3a及びR3bは、それぞれ、メチル又はフルオロメチルであり、
R1b、R1c、及びR1dは、それぞれ独立して、水素、クロロ、又はフルオロから選択される。
式中、Yは水素であり、R3a及びR3bは、それぞれメチルであり、R1bはクロロであり、R1cはクロロ又はフルオロであり、R1dはクロロである。
式中、Aは
であり、Yは本明細書に記載したとおりであり、R1aはHであり、R1eはHであり、R1b、R1c、及びR1dは、以下の表Aの項目による。
式中、Aは
又は
であり、Yは本明細書に記載したとおりであり、R1aはHであり、R1eはHであり、R1b、R1c、及びR1dは、以下の表Bの項目による。
式中、zは組成物中の第1の化合物であり、yは組成物中の第2の化合物であり、第1の化合物は、第2の化合物の重ねることができない鏡像である。
式中、主ジアステレオマーは組成物中の第1の化合物であり、1以上の副ジアステレオマーは組成物中の少なくとも1種類の追加の化合物であり、主ジアステレオマー及び1以上の副ジアステレオマーは、立体異性体であるが、互いに鏡像異性体ではない。
式中のR1eは、水素、R1b、R1c、又はR1dであり得、ボロン酸関連Aは、例えば、Sigma−Aldrich社から市販されている。Aは、文献中の利用可能な公知の従来法を用いて対応するアリールブロミドから合成することもできる。Aは、鈴木カップリング反応によりBに変換することができる。Cは、例えば、Sigma−Aldrich社から市販されている。Cは、BuLi及びDMFを含むものなどのホルミル化反応条件に供することでDに変換することができる。Dは、塩化チオニル及びアルコールを含むものなどのエステル化反応条件に供することでEに変換することができる。Eは、NH2OHを含むものなどのオキシム形成反応に供することでFに変換することができる。Fは、NCSを含むものなどの塩素化反応条件に供することでGに変換することができる。Gは、Bとの環化反応に供することでHに変換することができる。Hは、水性LiOHを含むものなどの加水分解反応条件に供することでIに変換することができる。
式中、Dは、前述の方法によって調製することができる。Dは、NH2OHを含むものなどのオキシム形成条件に供することでJに変換することができる。Jは、NCSを含むものなどの塩素化反応条件に供することでKに変換することができる。Kは、Bとの環化反応に供することでIに変換することができる。
式中、ボロン酸関連A’は、例えば、Sigma−Aldrich社から市販されている。A’は、A’と金属マグネシウム又はBuLiとを反応させ、その後、2,2,2−トリフルオロアセチルクロリドなどのアルキルカルボン酸クロリドと反応させるか、又はエチル−2,2,2−トリフルオロアセテートなどのアルキルカルボン酸エステルと反応させるか、又は2,2,2−トリフルオロ−1−(ピペリジン−1−イル)エタノン及び2,2,2−トリフルオロ−N−メトキシ−N−メチルアセトアミドなどのアルキルカルボン酸アミドと反応させることによってグリニャール反応を介してB’に変換することができる。C’は、例えば、Sigma−Aldrich社から市販されている。C’は、塩基性条件下で、NaHを含むものなどの5−メチルジヒドロフラン−2(3H)−オンでの置換反応に供することでD’に変換することができる。D’は、MeIを含むものなどのエステル化反応条件に供することでE’に変換することができる。E’は、BBr3を含むものなどの環化反応条件に供することでF’に変換することができる。F’は、KMnO4を含むものなどの酸化反応条件に供することでG’に変換することができる。G’は、三臭化フェニルトリメチルアンモニウムを含むものなどの臭素化反応条件に供することでH’に変換することができる。H’は、2,3,4,6,7,8,9,10−オクタヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン(DBU)などの塩基性反応条件に供することでI’に変換することができる。I’は、H2及びEtOAc中のPd/Cを含むものなどの還元的脱臭素化反応条件に供することでJ’に変換することができる。J’は、Tf2Oを含むものなどのトリフラート反応条件に供することでK’に変換することができる。K’は、トリブチル(1−エトキシビニル)スタンナンを含むものなどのカップリング反応条件に供することでL’に変換することができる。L’は、水性HClを含むものなどの脱アルキル化反応条件に供することでM’に変換することができる。M’は、トリエチルアミンを含むものなどのB’との付加反応条件に供することでN’に変換することができる。N’は、Ac2Oを含むものなどの脱水反応条件に供することでO’に変換することができる。O’は、NH2OHを含むものなどの環化反応条件に供することでP’に変換することができる。P’は、KOHを含むものなどの加水分解反応条件に供することでQ’に変換することができる。
式中、ボロン酸関連R’は、例えば、Sigma−Aldrich社から市販されている。R’は、文献中の利用可能な従来の公知の方法を用いて、対応するアリールブロミドからも合成することができる。R’は、鈴木カップリング反応によりS’に変換することができる。K’は、一酸化炭素を含むものなどの触媒的カルボニル化反応条件に供することでT’に変換することができる。T’は、NH2OHを含むものなどの縮合反応条件に供することでU’に変換することができる。U’は、ヨードベンゼンジアセテート(DIB)の存在下でS’との環化反応に供することでP’に変換することができる。P’は、NaOH若しくはKOH又はLiOHを含むものなどの加水分解反応条件に供することでQ’に変換することができる。
式中、K’は、NaBH4を含むものなどの還元反応を経てV’に変換することができる。V’は、一酸化炭素を含むものなどの触媒的カルボニル化反応条件に供することでW’に変換することができる。W’は、MnO2を含むものなどの酸化反応条件に供することでX’に変換することができる。X’は、NH2OHを含むものなどの縮合反応条件に供することでY’に変換することができる。Y’は、ヨードベンゼンジアセテート(DIB)の存在下でSとの環化反応に供することでZ’に変換することができる。Z’は、NaOHを含むものなどの加水分解反応条件に供することでAA’に変換することができる。
式中、Lは、例えば、Sigma−Aldrich社から市販されている。Lは、塩化チオニル及びアルコールを含むものなどのエステル化反応条件に供することでMに変換することができる。Mは、アルキル臭化マグネシウムを含むものなどのグリニャール反応条件に供することでNに変換することができる(R3a及びR3bは、このスキームでは同じものである)。Nは、ボロン化条件に供することでOに変換することができる。Oは、2当量のNBS、次いで炭酸ナトリウム水溶液を含むものなどのジブロム化条件及び加水分解条件に供することでPに変換することができる。Pは、メチルアミン及びNaBH(OAc)3を含むものなどの還元的アミノ化反応条件に供することでQに変換することができる。Oは、NBSを含むものなどのモノブロム化(mono−bromination)反応条件に供することでRに変換することができる。Rは、メタノール中NH3を含むものなどのアミノ化反応条件に供することでTに変換することができる。Pは、NH2OHを含むものなどのオキシム形成反応条件に供することでSに変換することができる。Sは、亜塩及び酢酸を含むものなどの還元条件に供することでTに変換することができる。Pは、ニトロメタン、AcOH及びNH4OAcを含むものなどの二重形成反応(double−forming reaction)条件に供することでUに変換することができる。Uは、H2及びPd(OH)2を含むものなどの還元条件に供することでVに変換することができる。
式中、Wは、例えば、Sigma−Aldrich社から市販されている。Wは、I2を含むものなどのヨード化反応条件に供することでXに変換することができる。Xは、HNO2、次いでCuBrを含むものなどのザンドマイヤー反応条件に供することでYに変換することができる。Yは、グリニャール試薬形成条件、次いで、ケトンへの付加反応に供することでNに変換することができる(R3a及びR3bは、このスキームでは同じか又は異なり得る)。このスキームの反応条件の残りは、前のスキームに記載したものと同じである。
(式中、R4及びR5が、水素又は低級アルキルであり得る)Mは、前述の方法によって作製することができる。Mは、KMnO4を含むものなどの酸化反応条件に供することでZに変換することができる。Zは、塩化チオニル及びアルコールを含むものなどのエステル化反応条件に供することでAAに変換することができる。AAは、アルキル臭化マグネシウムを含むものなどのグリニャール反応条件に供することでABに変換することができる。(R4、R5、R3a及びR3bは、このスキームでは同じものである)。ABは、エトキシメチルクロリド及びDIPEAを含むものなどの保護反応条件に供することでACに変換することができる。ACは、ビス(ピナコラト)ジボロンを含むものなどのボロン化反応条件に供することでADに変換することができる。ADは、塩酸水溶液を含むものなどの加水分解反応条件に供することでAEに変換することができる。AEは、TFA中NaN3を含むものなどの置換反応条件に供することでAFに変換することができる。AFは、H2及びPd/Cを含むものなどの還元反応条件に供することでAGに変換することができる。
式中、Zは、前述の方法によって作製することができる。Zは、NH4Cl、HATU及びDIPEAを含むものなどのアミド形成反応条件に供することでAHに変換することができる。AHは、(CNCl)3を含むものなどの脱水反応条件に供することでAIに変換することができる。AIは、アルキル臭化マグネシウムを含むものなどのグリニャール反応条件に供することでAJに変換することができる。(R4、R3a及びR3bは、このスキームでは同じものである)。AJは、エトキシメチルクロリド及びDIPEAを含むものなどの保護反応条件に供することでAKに変換することができる。AKは、ビス(ピナコラト)ジボロンを含むものなどのボロン化反応条件に供することでALに変換することができる。ALは、塩酸水溶液を含むものなどの加水分解反応条件に供することでAMに変換することができる。AMは、NH2OHを含むものなどのオキシム形成反応条件に供することでANに変換することができる。ANは、亜塩及び酢酸を含むものなどの還元反応条件に供することでAOに変換することができる。
であるが、Aの他の定義も同様に用いてもよいことは理解されたく、本発明の化合物は以下のスキームに従って合成することができ、
式中、I及びAP(R3a、R3b、R4、R5及びR6は、このスキームでは同じか又は異なり得る)は、上記の方法によって作製することができる。AQは、HATU及びDIPEAを含むものなどのアミド形成反応条件を用いることによってI及びAPから形成することができる。
であり、本化合物又はその塩は、
N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−イル)メチル)−2−メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンズアミド、
4−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−イル)メチル)−2−メチルベンズアミド、
4−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−イル)メチル)−2−メチルベンズアミド、
4−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−2−メチルベンズアミド、
4−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−(2−((1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−メチルベンズアミド、
4−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−2−メチルベンズアミド、
4−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−N,2−ジメチルベンズアミド、
N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−2−メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンズアミド、
4−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−2−メチルベンズアミド、
(S)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−2−メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンズアミド、
(R)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−2−メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンズアミド、
(S)−4−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−2−メチルベンズアミド、
(R)−4−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−2−メチルベンズアミド、
4−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((3,3−ジエチル−1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−2−メチルベンズアミド、
4−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((3,3−ジエチル−1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−2−メチルベンズアミド、
4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((3,3−ジエチル−1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−2−メチルベンズアミド、
N−((3,3−ビス(フルオロメチル)−1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−4−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−2−メチルベンズアミド、
N−((3,3−ビス(フルオロメチル)−1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−2−メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンズアミド、
(S)−N−((3,3−ビス(フルオロメチル)−1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−2−メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンズアミド、
N−((1−ヒドロキシ−1H−スピロ[ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−3,1’−シクロペンタン]−6−イル)メチル)−2−メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンズアミド、
N−(2−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)エチル)−2−メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンズアミド、
4−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−(2−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)エチル)−2−メチルベンズアミド、
4−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−(2−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)エチル)−2−メチルベンズアミド、
N−(1−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)エチル)−2−メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンズアミド、
(S)−N−(1−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)エチル)−2−メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンズアミド、
N−(2−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)プロパン−2−イル)−2−メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンズアミド、
N−((4−フルオロ−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−2−メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンズアミド、
N−((5−クロロ−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−2−メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンズアミド、
(S)−N−((5−クロロ−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−2−メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンズアミドである。
であり、本化合物又はその塩は、
5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)インドリジン−8−カルボキサミド、
8−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)インドリジン−5−カルボキサミド、
N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボキサミド、
N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−8−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−5−カルボキサミド、
5−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)インドリジン−8−カルボキサミド、
8−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)インドリジン−5−カルボキサミド、
(S)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボキサミド、
(S)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−8−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−5−カルボキサミド、
(R)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボキサミド、
(R)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−8−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−5−カルボキサミド、
(S)−5−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)インドリジン−8−カルボキサミド、
(S)−8−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)インドリジン−5−カルボキサミド、
(R)−5−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)インドリジン−8−カルボキサミド、
(R)−8−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)インドリジン−5−カルボキサミド、
N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−イル)メチル)−5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボキサミド、
N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−イル)メチル)−8−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−5−カルボキサミド、
5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−イル)メチル)インドリジン−8−カルボキサミド、
8−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−イル)メチル)インドリジン−5−カルボキサミド、
5−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−イル)メチル)インドリジン−8−カルボキサミド、
8−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−イル)メチル)インドリジン−5−カルボキサミド、
5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)インドリジン−8−カルボキサミド、
8−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)インドリジン−5−カルボキサミド、
5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−N−メチルインドリジン−8−カルボキサミド、
8−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−N−メチルインドリジン−5−カルボキサミド、
5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((3,3−ジエチル−1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)インドリジン−8−カルボキサミド、
8−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((3,3−ジエチル−1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)インドリジン−5−カルボキサミド;
5−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((3,3−ジエチル−1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)インドリジン−8−カルボキサミド、
8−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((3,3−ジエチル−1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)インドリジン−5−カルボキサミド、
N−((3,3−ジエチル−1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボキサミド、
N−((3,3−ジエチル−1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−8−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−5−カルボキサミド、
N−((3,3−ビス(フルオロメチル)−1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボキサミド、
N−((3,3−ビス(フルオロメチル)−1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−8−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−5−カルボキサミド、
N−((3,3−ビス(フルオロメチル)−1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボキサミド、
N−((3,3−ビス(フルオロメチル)−1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−8−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−5−カルボキサミド、
N−((1−ヒドロキシ−1H−スピロ[ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−3,1’−シクロペンタン]−6−イル)メチル)−5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボキサミド、
N−((1−ヒドロキシ−1H−スピロ[ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−3,1’−シクロペンタン]−6−イル)メチル)−8−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−5−カルボキサミド、
N−(2−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)エチル)−5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボキサミド、
N−(2−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)エチル)−8−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−5−カルボキサミド、
5−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−(2−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)エチル)インドリジン−8−カルボキサミド、
8−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−(2−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)エチル)インドリジン−5−カルボキサミド、
5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−(2−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)エチル)インドリジン−8−カルボキサミド、
8−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−(2−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)エチル)インドリジン−5−カルボキサミド、
N−(1−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)エチル)−5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボキサミド、
N−(1−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)エチル)−8−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−5−カルボキサミド、
N−(2−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)プロパン−2−イル)−5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボキサミド、
N−(2−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)プロパン−2−イル)−8−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−5−カルボキサミド、
N−((4−フルオロ−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−2−メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボキサミド、
N−((4−フルオロ−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−8−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−5−カルボキサミド、
N−((5−クロロ−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−2−メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボキサミド、
N−((5−クロロ−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−8−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−5−カルボキサミドである。
使用する全ての溶媒は市販されており、さらなる精製を行わずに使用した。反応は、典型的には、N2の不活性雰囲気下で無水溶媒を用いて行った。
1. N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−イル)メチル)−2−メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンズアミド
室温の3,3,5−トリメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(5.0g、28.4mmol)のCCl4(50mL)溶液に対して、過酸化ベンゾイル(0.7g、2.8mmol)を添加し、その後、NBS(5.0g、28.4mmol)を添加した。反応混合物を一晩還流し、室温まで冷却し、水で処理した。水層を、EA(20mL×3回)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(4.5g、収率62%)を黄色の油状物として得た。MS:255&257[M+H]+。
MeOH(7N、10mL)中NH3溶液中の5−(ブロモメチル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(4.5g、1.73mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を蒸発させ、水で希釈し、EAで洗浄した。水相を濃縮して、所望の粗化合物(2.5g、収率62%)を黄色固体として得た。MS:192[M+H]+。
室温の2−メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)安息香酸(300mg、0.665mmol)及びHATU(505.4mg、1.33mmol)のCH3CN(15mL)溶液を5分間撹拌した。この混合物を、5−(アミノメチル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール塩酸塩(181.1mg、0.798mmol)及びTEA(268.7mg、2.66mmol)のCH3CN(15mL)溶液に添加した。次いで、この混合物を室温で2時間撹拌した。この溶液をHCl(1N)で酸性化し、EAで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC(PE:EA=2:1)により精製し、最終標記化合物(105mg、収率25%)を得た:1H NMR(300MHz、DMSO−d6);δ9.0(s,1H),8.95(t,1H),7.83(s,2H),7.64〜7.59(m,3H),7.47(d,1H),7.34〜7.29(m,2H),4.52〜4.50(d,2H),4.37〜4.34(m,2H),2.38(s,3H),1.44(s,6H);HPLC純度:220nmで98.1%及び254nmで98.8%;MS:m/z=625及び627[M+H]+。
0℃の4−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸(300mg、0.72mmol)のアセトニトリル(5ml)溶液に対して、Et3N(291.1mg、2.88mmol)、HATU(546.76mg、1.44mmol)及び5−(アミノメチル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール塩酸塩(194.2mg、0.86mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を1NのHCl溶液に注ぎ、EA(20ml×3回)で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し減圧下で濃縮した。残渣を、PE:EA(HOAc2滴を含んで1:1)を溶離液とする分取TLC及び分取HPLCにより精製し、最終標記化合物(80mg、収率18.8%)を白色固体として得た:1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ8.99(s,1H),8.95(m,1H),7.81〜7.82(m,1H),7.62〜7.64(m,5H),7.49〜7.60(m,1H),7.29〜7.46(m,2H)4.50〜4.52(d,J=6.0Hz,2H),4.33〜4.36(m,J=9Hz,2H),2.42(s,3H),1.20(s,6H);HPLC純度:214nmで97.1%及び254nmで98.3%;MS:591[M+H]+。
HATU(350mg、0.92mmol)を0℃のCH3CN(5mL)に添加した。5分間撹拌した後、この混合物を、4−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸(200mg、0.46mmol)、5−(アミノメチル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール塩酸塩(157mg、0.69mmol)、及びTEA(186mg、1.83mmol)のCH3CN(8mL)溶液に添加した。次いで、この溶液を室温で2時間撹拌した。この溶液をHCl(1N)で酸性化し、EAで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC(PE:EA=2:1)により精製し、最終標記化合物(150mg、収率54%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ8.98(s,1H),8.92(t,J=6.0Hz,1H),7.78(d,2H),7.62〜7.58(m,3H),7.48〜7.45(m,1H),7.33〜7.27(m,2H),4.49(d,2H),4.39〜4.25(m,2H),2.36(s,3H),1.42(s,6H);HPLC純度:254nmで97.6%;MS:m/z=609[M+H]+。
0℃で冷却したメチル−2−ブロモ−4−メチルベンゾエート(4g、18mmol)の溶液に対して、臭化メチルマグネシウム(17.5ml、52.6mmol)を滴加した。この混合物を自然に室温まで加温し、一晩撹拌した。次いで、これをNH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して生成物(3.5g、収率85%)を得た。TLC分析(シリカゲルプレート、EA:PE=10%):Rf=0.5。
−78℃の2−(2−ブロモ−4−メチルフェニル)プロパン−2−オール(3.5g、15.35mmol)のTHF(100mL)溶液に対して、n−BuLi(15.35ml、38.38mmol)を滴加した。この混合物を−78℃でさらに1時間撹拌し、次いで、THF10ml中のほう酸トリメチル(3.19g、30.70mmol)を−70℃以下で添加した。得られた混合物を−78℃で30分間撹拌し続け、自然に室温まで加温し、一晩撹拌した。次いで、これをNH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(1.4g、収率52%)を得た。TLC分析(シリカゲルプレート、EA:PE=10%):Rf=0.2。
3,3,6−トリメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(1.4g、7.95mmol)のCCl4(10mL)溶液に対して、窒素下で、NBS(1.27g、7.16mmol)及びBPO(192.5mg、0.8mmol)を添加した。この混合物を2.5時間還流し、次いで、室温まで冷却し、飽和NaHCO3で洗浄し、その後、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(1.4g、収率77%)を得た。TLC分析(シリカゲルプレート、EA:PE=10%):Rf=0.1。
NH3ガスを事前に溶解させたメタノール(15ml)中の6−(ブロモメチル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(254mg、1mmol)溶液を室温で3時間撹拌した。次いで、この混合物を真空濃縮し、残渣を2NのHClでpH=5に調整し、その後、酢酸エチルで抽出した。水層を真空濃縮し、生成物(174mg、収率76%)を得た。
4−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸(1.65g、3.95mmol)及びEt3N(1.6g、15.8mmol)のMeCN(35ml)溶液を室温で5分間撹拌し、次いで、HATU(3g、7.9mmol)を添加した。この混合物を10分間撹拌し、その後、6−(アミノメチル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール塩酸塩(906mg、4.74mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、これを真空濃縮し、残渣を1NのHCl及び酢酸エチル間で分配させた。分離した有機層を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー及び分取HPLCにより精製し、生成物(500mg、収率21%)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ9.05(s,1H),8.92(s,1H),7.82(s,1H),7.61(m,5H),7.40(m,3H),4.49(d,2H),4.37(d,2H),2.39(s,3H),1.44(s,6H)ppm;HPLC純度:220nmで97.4%及び254nmで98.1%;MS:m/z=591.3(M+H,ESI+)。
室温の1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−カルボアルデヒド(370mg、1.95mmol)のTHF(15mL)溶液に対して、NaBH(OAc)3(827mg、3.9mmol)を添加し、その後、メチルアミンのアルコール溶液(30%、1.0mL)を添加した。この反応混合物にpH6になるまで酢酸を数滴添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し続けた。水(20mL)を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製し、3,3−ジメチル−6−((メチルアミノ)メチル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(300mg;収率75%)を無色の油状物として得た。MS:m/z=206.1(M+1,ESI+)。
3,3−ジメチル−6−((メチルアミノ)メチル)ベンゾ[c][1,2]−オキサボロール−1(3H)−オール(246mg、1.2mmol)、4−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸(502mg、1.2mmol)及び2−ブロモ−1−エチルピリジニウムテトラフルオロボレート(BEP)(292mg、1.32mmol)のDCM(10mL)冷溶液に対して、DIPEA(464mg、3.6mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水(20mL)を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製し、4−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−N,2−ジ−エチルベンズアミド(84mg;収率11.6%)を白色固体として得た。HPLC純度:220nmで98.30%及び254nmで98.87%:MS:m/z=604.9(M+1,ESI+)。
室温の(E)−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−カルボアルデヒドオキシム(2.7g,13.15mmol)のAcOH(30mL)溶液に対して、亜塩粉末(2.56g、39.45mmol)を添加した。この反応混合物をアルゴン下、40℃で4時間撹拌した。メタノールを添加し、この混合物を、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、酢酸エチルに溶解した。有機層を水で洗浄した。水層を凍結乾燥し、粗混合物6−(アミノメチル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オールを淡黄色固体として得た。これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
室温の粗化合物6−(アミノメチル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(13.15mmol)及び(Boc)2O(5.26g、26.3mmol)のDCM(50mL)溶液に対して、Et3N(5.6mL、39.45mmol)を添加した。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮して、tert−ブチル((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)カルバメートを得た。これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。MS:m/z=314.0(M+23、ESI+)。
tert−ブチル((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)カルバメート(13.15mmol)のメタノール(100mL)溶液に対して、HCl(20mL、65.75mmol)を添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を除去して、6−(アミノメチル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール塩酸塩(1.5g;4つのステップについて収率50%)を得た。MS:m/z=192.1(M+1,ESI+)。
室温のメチル−4−(ヒドロキシイミノ)メチル)−2−メチルベンゾエート(2.43g、12.6mmol)のDMF(30mL)溶液に対して、NCS(2.52g、18.9mmol)を添加した。この混合物を40℃で2時間加熱した。この溶液をさらに精製することなく次のステップで使用した。
0℃のメチル−4−(クロロ(ヒドロキシイミノ)メチル)−2−メチルベンゾエート(12.6mmol)のDMF(30mL)溶液に対して、1,2,3−トリクロロ−5−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(4.2g、15.1mmol)を添加し、続いて、Et3N(2.55g、25.2mmol)を添加した。この反応混合物を室温で18時間撹拌し、氷水(30mL)に注ぎ、酢酸エチル(50mL×2回)で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をPE:EA(10:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−2−メチルベンゾエート(4.1g;3つのステップについて収率70%)を淡黄色の油状物として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.98(d,J=8.5Hz,1H),7.66(s,2H),7.55(s,2H),4.13(d,J=17.5Hz,1H),3.93(s,3H),3.73(d,J=17.5Hz,1H),2.64(s,3H)ppm;MS:m/z=465.9(M+1,ESI+)。
THF−H2O−MeOH(1:1:1、90mL)中、メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−2−メチルベンゾエート(4.1g、8.8mmol)及びNaOH(3.5g、88mmol)の混合物を室温で18時間撹拌した。この混合物を2NのHClで酸性化し、酢酸エチル(50mL×3回)で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮し、4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸(3.8g;収率95%)を白色固体として得た。MS:m/z=451.7(M+1,ESI+)。
4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸(3.39g、7.51mmol)及びHATU(4.18g、11mmol)のDMF(50mL)溶液に対して、DIPEA(2.84g、22mmol)を添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌し、次いで、6−(アミノメチル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール塩酸塩(1.4g、6.15mmol)を添加した。この反応混合物を一晩撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をPE:EA(2:1から1:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、最終標記化合物N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−2−メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾ−3−イル)ベンズアミド(2.02g;収率56.9%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6) δ9.06(s,1H),8.94(t,J=6.0Hz,1H),7.85(s,2H),7.65−7.60(m,3H),7.50−7.40(m,3H),4.49(d,J=6.0Hz,2H),4.38(d,J=18.5Hz,1H),4.35(d,J=18.5Hz,1H),2.39(s,3H),1.44(s,6H)ppm;HPLC純度:220nmで99.09%及び254nmで99.01%;MS:m/z=624.8(M+1,ESI+)。
−78℃の4−ブロモ−2−メチル安息香酸(10.7g、50mmol)のTHF(250mL)溶液に対して、n−BuLi(60mL、ヘキサン中2.5M)を添加した。この混合物を3時間撹拌し、そこへDMF(9.6mL、125mmol)を添加した。反応混合物を1.5時間撹拌し、1NのHClで酸性化し、EA(200mL)で抽出した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗黄色固体をPEで洗浄し、4−ホルミル−2−メチル安息香酸(3.4g;収率41%)を白色固体として得た。
室温のTHF(40mL)及びH2O(30mL)中4−ホルミル−2−メチル安息香酸(3.9g、23.8mmol)の混合物へ、NH2OH・HCl(2.48g、35.7mmol)を添加し、続いて、KOAc(4.66g、47.6mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物をEA(30mL×2回)で抽出した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
室温の4−(ヒドロキシイミノ)メチル)−2−メチル安息香酸(4.26g、23.8mmol)のDMF(30mL)溶液に対して、NCS(4.76g、35.7mmol)を添加した。この混合物を40℃で2時間加熱した。この溶液を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
0℃の4−(クロロ(ヒドロキシイミノ)メチル)−2−メチル安息香酸(5.1g、23.8mmol)のDMF(30mL)溶液に対して、1,3−ジクロロ−2−フルオロ−5−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(7.4g、28.6mmol)を添加し、続いて、Et3N(4.8g、47.6mmol)を添加した。この反応混合物を室温で18時間撹拌し、氷水(30mL)に注ぎ、酢酸エチル(60mL×3回)で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をPE:EA(1:1)からEA:MeOH(10:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸(6g;3つのステップについて収率58%)を白色固体として得た。MS:m/z=435.8(M+1、ESI+)。
4−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸(3.6g、8.3mmol)及びHATU(5.24g、13.8mmol)のDMF(25mL)溶液に対して、DIPEA(3.3mL、18.4mmol)を添加した。この反応混合物を室温で10分間撹拌し、6−(アミノメチル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール塩酸塩(2.1g、9.2mmol)を添加した。この反応混合物を一晩撹拌した。水を添加し、この混合物を酢酸エチルで3回抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をPE:EA(3:1から1:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、最終標記化合物4−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−2−メチルベンズアミド(3.1g、収率61%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6) δ9.08(s,1H),8.94(t,J=6.0Hz,1H),7.84(d,J=6.5Hz,2H),7.66〜7.62(m,3H),7.53〜7.43(m,3H),4.49(d,J=6.0Hz,2H),4.39(d,J=18.5Hz,1H),4.36(d,J=18.5Hz,1H),2.42(s,3H),1.47(s,6H)ppm;HPLC純度:220nmで100%及び254nmで99.75%;MS:m/z=608.8(M+1,ESI+)。
メチル−2−ブロモ−4−メチルベンゾエート(10g、43.7mmol)のTHF(10mL)溶液に対して、窒素下0℃でEtMgBr(88mL、262mmol)を滴加し、次いで、室温で12時間撹拌した。この反応混合物をNH4Cl飽和水でクエンチし、EAで抽出した。混合有機層をNaHCO3溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。この溶液を濃縮し、残渣をPE−EA(10:1〜2:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、3−(2−ブロモ−4−メチルフェニル)ペンタン−3−オール(8.09g;収率71.2%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.67(d,1H),7.52(s,1H),7.23(d,1H),2.35(s,3H),1.83(m,4H),0.77(t,6H)ppm。
室温の3−(2−ブロモ−4−メチルフェニル)ペンタン−3−オール(6.0g、23.3mmol)のDCM(20mL)撹拌溶液に対して、10分間かけてDIPEA(8.1mL、47.4mmol)及びMOMCl(2.7mL,35.5mmol)を連続して添加した。この溶液を室温で11時間撹拌し、その後、NH4Cl水溶液(100mL)を添加した。水相を分離し、有機相を水(100mL)及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、濃縮して、純粋な2−ブロモ−1−(3−(メトキシメトキシ)ペンタン−3−イル)−4−メチルベンゼン(4.0g、収率57%)を得た。
−78℃に冷却した2−ブロモ−1−(3−(メトキシメトキシ)ペンタン−3−イル)−4−メチルベンゼン(3.0g、10mmol)のTHF(80mL)溶液に、n−BuLi(12mL、30mmol)を滴加した。この混合物を−78℃でさらに1時間撹拌し、次いで、THF5mL中ほう酸トリイソプロピル(3.76g、20mmol)を−70℃以下で添加した。得られた混合物を−78℃で30分間撹拌し続け、自然に室温まで加温し、一晩撹拌した。次いで、これをNH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(0.8g、39.2%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.92(s,1H),7.43(s,1H),7.23(s,1H),7.12(s,1H),2.3(s,3H),1.83−1.63(m,4H),0.50(t,6H)ppm。
3,3−ジエチル−6−メチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(0.8g、3.92mmol)のCCl4(10mL)溶液に対して、窒素下でNBS(698mg、3.92mmol)及びBPO(94mg、0.39mmol)を添加した。この混合物をサンランプ(Sun lamp)からの光の下で2時間還流し、次いで、室温まで冷却し、NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(0.8g、72%)を得た。
アンモニアガスを事前に溶解させたメタノール(10mL)中6−(ブロモメチル)−3,3−ジエチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(800mg、2.83mmol)の溶液を室温で1時間撹拌した。次いで、この混合物を真空濃縮し、残渣を2NのHClでpH=5に調整し、その後、酢酸エチルで抽出した。水層を真空濃縮し、生成物(500mg、69%)を得た。
4−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸(100mg、0.24mmol)及びDIPEA(151mg、1.17mmol)のDMF(5.0mL)溶液を室温で5分間撹拌し、次いで、HATU(180mg、0.47mmol)を添加した。この混合物を10分間撹拌し、その後、6−(アミノメチル)−3,3−ジエチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール塩酸塩(63mg、0.25mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、これを真空濃縮し、残渣を1NのHCl及び酢酸エチル間で分配させた。分離した有機層を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー及び分取HPLCにより精製し、最終標記化合物を得た(118mg、収率79%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.00(s,1H),8.88(t,1H),7.80(t,1H),7.60(m,5H),7.42(d,1H),7.40(d,1H),7.24(d,1H),4.47(d,2H),4.36(d,2H),4.27(d,2H),2.35(s,3H),1.78(m,4H),0.52(t,6H)ppm;HPLC純度:220nmで92.43%及び254nmで93.69%;MS:m/z=620;661[M+CH3CN]。
4−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸(0.1g、0.23mmol)及びDIPEA(118mg、0.92mmol)のDMF(5mL)溶液を室温で5分間撹拌し、次いで、HATU(175mg、0.46mmol)を添加した。この混合物を10分間撹拌し、その後、6−(アミノメチル)−3,3−ジエチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール塩酸塩(118mg、0.46mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、これを真空濃縮し、残渣を1NのHCl及び酢酸エチル間で分配させた。分離した有機層を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー及び分取HPLCにより精製し、生成物(60mg、41%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.01(s,1H),8.89(t,1H),7.79(d,2H),7.59(t,3H),7.47(d,1H),7.41(d,1H),7.24(d,1H),4.47(d,2H),4.37(d,1H),4.30(d,1H),2.35(s,3H),1.79(m,4H),0.52(t,6H)ppm;HPLC純度:220nmで95.58%及び254nmで96.03%;MS:m/z=637(M+1)及び678[M+CH3CN]。
4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸(100mg、0.22mmol)及びDIPEA(114mg、0.88mmol)のDMF(5.0mL)溶液を室温で5分間撹拌し、次いで、HATU(169mg、0.44mmol)を添加した。この混合物を10分間撹拌し、その後、6−(アミノメチル)−3,3−ジエチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール塩酸塩(113mg、0.44mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、これを真空濃縮し、残渣を1NのHCl及び酢酸エチル間で分配させた。分離した有機層を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー及び分取HPLCにより精製し、生成物(70mg、48.6%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.00(s,1H),8.89(t,1H),7.82(s,2H),7.59(t,3H),7.47(d,1H),7.41(d,1H),7.25(d,1H),4.47(d,2H),4.36(d,1H),4.29(d,1H),2.35(s,3H),1.77(m,4H),0.52(t,6H)ppm;HPLC純度:220nmで97.4%及び254nmで98.1%;MS:m/z=654;695[M+CH3CN]。
0℃の2−ブロモ−1−ヨード−4−メチルベンゼン(18.5g、62.3mmol)のTHF(25mL)溶液に対して、i−PrMgCl(24mL、24mmol)をゆっくりと添加した。0℃で1時間撹拌した後、反応混合物を−78℃に冷却した。次いで、脱水THF(25mL)中1,3−ジフルオロプロパン−2−オン(0.85g、9.04mmol)の溶液を添加した。この混合物を−70℃で1時間撹拌し、次いで、ドライアイスバスを取り除いた。この溶液をHCl(2N)で酸性化し、EA(60mL×2回)で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をPE:EA(5:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、2−(2−ブロモ−4−メチルフェニル)−1,3−ジフルオロプロパン−2−オール(1.3g、収率55%)を無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.60(d,1H),7.46(s,1H),7.21(d,1H),6.21(s,1H),4.97〜4.94(m,1H),4.85〜4.82(m,2H),4.74〜4.71(m,1H),2.26(s,3H)ppm。
室温の2−(2−ブロモ−4−メチルフェニル)−1,3−ジフルオロプロパン−2−オール(1.3g、4.9mmol)のDCM(10mL)撹拌溶液に対して、10分間かけてDIPEA(3.4mL、19.6モル)及びMOMCl(0.6mL、7.4mmol)を連続して添加した。この溶液を室温で11時間撹拌し、その後、飽和NH4Cl水溶液(20mL)を添加した。水相を分離し、有機相を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、濃縮して、純粋な2−ブロモ−1−(1,3−ジフルオロ−2−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イル)−4−メチルベンゼン(1.2g、収率80%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.50(s,1H),7.38(d,1H),7.15(d,1H),5.15〜5.12(m,1H),5.03〜5.00(m,2H),4.91〜4.88(m,1H),4.62(s,2H),3.43(s,3H),2.32(s,3H)ppm。
−78℃の2−ブロモ−1−(1,3−ジフルオロ−2−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イル)−4−メチルベンゼン(1.2g、3.9mmol)のTHF(20mL)溶液に対して、n−BuLi(4mL、9.75mmol)を滴加した。この混合物を−78℃でさらに1時間撹拌し、次いで、THF10mL中ほう酸トリイソプロピル(1.5g、7.9mmol)を−70℃以下で添加した。得られた混合物を−78℃で30分間撹拌し続け、自然に室温まで加温し、一晩撹拌した。次いで、これをNH4Cl水溶液でクエンチし、EAで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(0.5g、収率60%)を得た。
3,3−ビス(フルオロメチル)−6−メチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(0.5g、2.36mmol)のCCl4(10mL)溶液に対して、窒素下でNBS(420mg、2.36mmol)及びBPO(57mg、0.236mmol)を添加した。この混合物をサンランプからの光の下で2時間還流し、次いで、室温まで冷却し、NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(0.6g、収率87.4%)を得た。
アンモニアガスを事前に溶解させたメタノール(10mL)中6−(ブロモメチル)−3,3−ビス(フルオロメチル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(600mg、2.06mmol)の溶液を室温で1時間撹拌した。次いで、この混合物を真空濃縮し、残渣を2NのHClでpH=5に調整し、その後、酢酸エチルで抽出した。水層を真空濃縮し、生成物(300mg、収率55%)を得た。
4−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−2−メチル−安息香酸(100mg、0.24mmol)及びDIPEA(124mg、0.88mmol)のDMF(5mL)溶液を室温で5分間撹拌し、次いで、HATU(183mg、0.48mmol)を添加した。この混合物を10分間撹拌し、その後、6−(アミノメチル)−3,3−ビス(フルオロメチル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール塩酸塩(126mg、0.44mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、これを真空濃縮し、残渣を1NのHCl及び酢酸エチル間で分配させた。分離した有機層を真空濃縮し、残渣を分取TLCにより精製し、最終標記生成物(50mg、33%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.47(m,9H),4.61(m,6H),4.07(d,1H),3.78(d,1H),2.41(s,3H)ppm;HPLC純度:220nmで100%及び254nmで100%。
4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸(100mg、0.22mmol)及びDIPEA(114mg、0.88mmol)のDMF(5mL)溶液を室温で5分間撹拌し、次いで、HATU(169mg、0.44mmol)を添加した。この混合物を10分間撹拌し、その後、6−(アミノメチル)−3,3−ビス(フルオロメチル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール塩酸塩(116mg、0.44mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、これを真空濃縮し、残渣を1NのHCl及び酢酸エチル間で分配させた。分離した有機層を真空濃縮し、残渣を分取TLCにより精製し、生成物(48mg、33%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.89(s,1H),7.82(s,2H),7.59〜7.57(m,2H),7.49〜7.44(m,3H),7.33〜7.31(m,2H),4.61〜4.31(m,8H),2.36(s,3H)ppm;HPLC純度:220nmで97.63%及び254nmで97.48%。
メチル−2−ブロモ−4−メチルベンゾエート(5.0g、21.3mmol)のTHF(20mL)溶液に対して、窒素下0℃で、BrMg(CH2)4MgBr(50mL、25.5mmol)を滴加し、次いで、室温で一晩撹拌した。この反応混合物をNH4Cl水溶液でクエンチし、EAで抽出した。混合有機層をNaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。この溶液を濃縮し、残渣をPE−EA(20:1〜10:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、1−(2−ブロモ−4−メチルフェニル)−シクロペンタノール(4.2g;収率78%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.65(d,1H),7.39(s,1H),7.10(d,1H),4.84(s,1H),2.33(s,3H),1.89〜1.74(m,8H)ppm。
室温の1−(2−ブロモ−4−メチルフェニル)シクロペンタノール(4.2g、16.5mmol)のDCM(40mL)撹拌溶液に対して、10分間かけてDIPEA(11mL、66mmol)及びMOMCl(2.5mL、33mmol)を連続して添加した。この溶液を室温で11時間撹拌し、その後、NH4Cl飽和水溶液(40mL)を添加した。水相を分離し、有機相を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、濃縮して、純粋な2−ブロモ−1−(1−(メトキシメトキシ)シクロペンチル)−4−メチルベンゼン(4.0g、収率81%)を得た。
2−ブロモ−1−(1−(メトキシメトキシ)シクロペンチル)−4−メチルベンゼン(2.2g、714mmol)のTHF(40mL)溶液に対して、n−BuLi(7.5mL、18.5mmol)を滴加した。この混合物を−78℃でさらに1時間撹拌し、次いで、THF10mL中ほう酸トリイソプロピル(2.8g、14.8mmol)を−70℃以下で添加した。得られた混合物を−78℃で30分間撹拌し続け、自然に室温まで加温し、一晩撹拌した。次いで、これをNH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(1.2g、収率81%)を得た。
窒素下の6−メチル−1H−スピロ[ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−3,1’−シクロペンタン]−1−オール(1.2g、6.0mmol)のCCl4(10mL)溶液に対して、NBS(1.07g、6.0mmol)及びBPO(145mg、0.6mmol)を添加した。この混合物をサンランプからの光の下で2時間還流し、次いで、これを室温まで冷却し、NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(1.2g、収率71.7%)を得た。
アンモニアガスを事前に溶解させたメタノール(20mL)中6−(ブロモメチル)−1H−スピロ[ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−3,1’−シクロペンタン]−1−オール(1.2g、4.3mmol)の溶液を室温で1時間撹拌した。次いで、この混合物を真空濃縮し、残渣を2NのHClでpH=5に調整し、酢酸エチルで抽出した。水層を真空濃縮し、生成物(450mg、収率41.3%)を得た。
4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸(0.3g、0.67mmol)及びDIPEA(346mg、2.68mmol)のDMF(10mL)溶液を室温で5分間撹拌し、次いで、HATU(510mg、1.34mmol)を添加した。この混合物を10分間撹拌し、その後、6−(アミノメチル)−1H−スピロ[ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−3,1’−シクロペンタン]−1−オール塩酸塩(202mg、0.80mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、これを真空濃縮し、残渣を1NのHCl及び酢酸エチル間で分配させた。分離した有機層を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー及び分取HPLCにより精製し、生成物(150mg、収率34%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.03(s,1H),8.89(t,1H),7.82(s,2H),7.59(t,3H),7.44(m,2H),7.36(d,1H),4.45(d,2H),4.36(d,1H),4.28(d,1H),2.41(s,3H),1.99(m,8H)ppm;HPLC純度:220nmで98.37%及び254nmで98.66%;MS:m/z=652。
室温の1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−カルボアルデヒド(1.14g、6mmol)及びNH4OAc(47mg、0.6mmol)のAcOH(10mL)溶液に対して、CH3NO2(10mL)を添加した。この反応混合物を100℃で3時間撹拌し、H2Oで希釈した。この混合物をEAで抽出し、有機層を分離した。有機溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をPE:EA(2:1から1:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、(E)−3,3−ジメチル−6−(2−ニトロビニル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(750mg、収率53%)を黄色固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3) δ9.18(s,1H),8.18(s,2H),8.01(s,1H),7.99(d,J=8.0Hz,1H),7.57(d,J=8.0Hz,1H),1.46(s,6H)ppm;MS:m/z=234.1(M+1,ESI+)。
室温の(E)−3,3−ジメチル−6−(2−ニトロビニル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(117mg、0.5mmol)のMeOH(15mL)溶液に対して、Pd(OH)2(20%)粉末(48mg、0.078mmol)及びHCl(3N、0.3mL)を添加した。この反応混合物を、H2雰囲気下、室温で8時間撹拌した。メタノールを添加し、この混合物を、セライトを通してろ過した。有機層を減圧下で濃縮し、粗化合物6−(2−アミノエチル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール塩酸塩を淡黄色の油状物として得た。これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。MS:m/z=206.1(M+1,ESI+)。
4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸(167mg、0.37mmol)及びHATU(207mg、0.6mmol)のDMF(5mL)溶液に対して、DIPEA(142mg、1.1mmol)を添加した。この反応混合物を室温で10分間撹拌し、粗化合物6−(2−アミノエチル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール塩酸塩(0.5mmol)を添加した。この反応混合物を一晩撹拌した。水を添加し、この混合物を酢酸エチルで3回抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、最終標記化合物N−(2−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)エチル)−2−メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンズアミド(138mg;2つのステップについて収率56.9%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ8.97(s,1H),8.42(t,J=6.0Hz,1H),7.85(s,2H),7.54〜7.57(m,3H),7.34〜7.36(m,3H),4.40(d,J=18.5Hz,1H),4.33(d,J=18.5Hz,1H),3.50(q,J=7.5Hz,2H),2.87(t,J=7.5Hz,2H),2.24(s,3H),1.44(s,6H)ppm;HPLC純度:220nmで100%及び254nmで99.82%;MS:m/z=638.8(M+1,ESI+)。
4−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸(390mg、0.9mmol)及びHATU(513mg、1.35mmol)のDMF(18mL)溶液に対して、DIPEA(350mg、2.7mmol)を添加した。この反応混合物を室温で10分間撹拌し、粗6−(2−アミノエチル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール塩酸塩(1mmol)を添加した。この反応混合物を一晩撹拌し続けた。水を添加し、この混合物を酢酸エチルで3回抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製し、最終標記化合物4−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−(2−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)エチル)−2−メチルベンズアミド(280mg;収率50.2%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.99(s,1H),8.44(t,J=6.0Hz,1H),7.83(d,J=6.5Hz,2H),7.55〜7.59(m,3H),7.36〜7.37(m,3H),4.36(d,J=18.5Hz,1H),4.34(d,J=18.5Hz,1H),3.51(q,J=7.5Hz,2H),2.88(t,J=7.5Hz,2H),2.23(s,3H),1.45(s,6H)ppm;HPLC純度:220nmで100%及び254nmで100%;MS:m/z=622.8(M+1,ESI+)。
4−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸(320mg、0.76mmol)及びHATU(456mg、1.2mmol)のDMF(18mL)溶液に対して、DIPEA(310mg、2.4mmol)を添加した。この反応混合物を室温で10分間撹拌し、粗6−(2−アミノエチル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール塩酸塩(1mmol)を添加した。この反応混合物を一晩撹拌し続けた。水を添加し、この混合物を酢酸エチルで3回抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製し、最終標記化合物4−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−(2−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)エチル)−2−メチルベンズアミド(276mg;収率54.4%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.99(s,1H),8.42(t,J=6.0Hz,1H),7.82(t,J=2.0Hz,1H),7.53〜7.63(m,5H),7.33〜7.35(m,3H),4.35(d,J=18.5Hz,1H),4.30(d,J=18.5Hz,1H),3.50(q,J=7.5Hz,2H),2.88(t,J=7.5Hz,2H),2.23(s,3H),1.43(s,6H)ppm;HPLC純度:220nmで96.21%及び254nmで97.17%;MS:m/z=604.8(M+1、ESI+)。
DCM(50mL)中、3−ブロモ−4−(メトキシカルボニル)安息香酸(2.5g、9.69mmol)、NH4Cl(1.04g、19.38mmol)、HATU(5.5g、14.5mmol)、及びDIPEA(5.2mL、29.1mmol)の混合物を室温で3時間撹拌した。水を添加し、混合物をDCMで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をPE−EA(3:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル−2−ブロモ−4−カルバモイルベンゾエート(1.3g;収率52%)を白色固体として得た。MS:m/z=257.9(M+1、ESI+)。
メチル−2−ブロモ−4−カルバモイルベンゾエート(1.3g、5.06mmol)の脱水DMF(20mL)溶液に対して、室温で(CNCl)3(1.85g、10.12mmol)を添加し、次いで、室温で3時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、EA(100mL×2回)で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗メチル−2−ブロモ−4−シアノベンゾエート(1.1g)を白色固体として得た。これをさらに精製することなく使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.36(s,1H),8.01(d,J=8.0Hz,1H),7.91(d,J=8.0Hz,1H),3.90(s,3H)ppm。
メチル−2−ブロモ−4−シアノベンゾエート(1.1g、4.58mmol)の脱水THF(50mL)溶液に対して、MeMgBr(6.1mL、18.32mmol)を0℃で滴加し、次いで、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和NH4Clでクエンチし、EAで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をPE−EA(5:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、1−(3−ブロモ−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)エタノン[0.9g;収率70%(2つのステップ、ステップ2及びステップ3)]を無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.07(s,1H),8.00(d,J=8.0Hz,1H),7.95(d,J=8.0Hz,1H),5.49(s,1H),2.58(s,3H),1.63(s,6H)ppm。
DCM(20mL)中、1−(3−ブロモ−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)エタノン(0.9g、3.51mmol)、(クロロ−メトキシ)エタン(660mg、7.02mmol)及びDIPEA(2.5mL、14.04mmol)の混合物を、アルゴン下、40℃で一晩撹拌した。水(50mL)を添加し、この混合物をDCM(50mL×2回)で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をPE−EA(10:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、1−(3−ブロモ−4−(2−(エトキシメトキシ)プロパン−2−イル)フェニル)エタノン(990mg;収率90%)を白色固体として得た。
1,4−ジオキサン(20mL)中、化合物1−(3−ブロモ−4−(2−(エトキシメトキシ)プロパン−2−イル)フェニル)エタノン(990mg、3.15mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(2.4g、9.46mmol)、Pd(dppf)Cl2(691mg、0.945mmol)及びKOAc(926mg、9.46mmol)の混合物を、アルゴン雰囲気下、80℃で一晩撹拌した。この反応混合物をDCM(100mL×2回)で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をPE−EA(10:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、1−(4−(2−(エトキシメトキシ)プロパン−2−イル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エタノン(684mg)を白色固体として得た。
1−(4−(2−(エトキシメトキシ)プロパン−2−イル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エタノン(684mg、1.89mmol)のTHF(15mL)溶液に対して、6NのHCl(10mL)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、この混合物をEAで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をPE−EA(5:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、1−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)エタノン(324mg;2つのステップについて収率50%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.26(b,1H),8.29(s,1H),8.07(d,J=8.0Hz,1H),7.59(d,J=8.0Hz,1H),2.61(s,3H),1.44(s,6H)ppm;MS:m/z=205.1(M+1、ESI+)。
MeOH(15mL)中、1−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)エタノン(190mg、0.93mmol)、NH2OH・HCl(77mg、1.12mmol)及びNaOAc(114mg、1.4mmol)の混合物を65℃まで加熱し、3時間撹拌した。水を添加し、この混合物をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮し、(E)−1−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)エタノンオキシムを白色固体として得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。MS:m/z=220.1(M+1、ESI+)。
AcOH(8mL)中、粗化合物(E)−1−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)エタノンオキシム(0.93mmol)及び亜塩粉末(260mg、4.0mmol)の混合物を40℃まで加熱し、0.5時間撹拌した。LC−MSにより、SMが消えたことが示された。この反応混合物を精製することなく次の反応に直接使用した。
6−(1−アミノエチル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オールを含むフラスコに、DCM(20mL)、Et3N(0.7mL、5.0mmol)及び(Boc)2O(0.65mL、3.0mmol)を添加した。この混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、この混合物を水に注ぎ、DCMで抽出し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗tert−ブチル−1−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)エチルカルバメートを得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。MS:m/z=328.1(M+23,ESI+)。
MeOH(10mL)中tert−ブチル−1−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)エチルカルバメート(0.93mmol)の混合物に対して、6NのHCl(10mL)を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水に注ぎ、EA(50mL×2回)で洗浄した。水層を凍結乾燥し、粗6−(1−アミノエチル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール塩酸塩を得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
2−メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)安息香酸(150mg、0.33mmol)、HATU(188mg、0.495mmol)及びEt3N(0.15mL、0.99mmol)のDMF(10mL)溶液に対して、6−(1−アミノエチル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール塩酸塩(0.93mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、EA(50mL)を添加した。この混合物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製し、標記化合物N−(1−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)エチル)−2−メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンズアミド(103mg;5つのステップについて収率18%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.00(s,1H),8.82(d,J=7.6Hz,1H),7.84(s,2H),7.37〜7.67(m,6H),5.16(m,1H),4.40(d,J=18.0Hz,1H),4.33(d,J=18.0Hz,1H),2.33(s,3H),1.47〜1.44(m,9H)ppm;HPLC純度:220nmで99.88%及び254nmで99.77%;MS:m/z=639.8(M+1,ESI+)。
t−BuOH:H2O(1:1、60mL)中、メチル−2−ブロモ−4−メチルベンゾエート(4.58g、20mmol)、KMnO4(12.64g、80mmol)及び18−crown−6(1.06g、4.0mmol)の混合物を、75℃で20分間撹拌した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、KMnO4(3.16g、20mmol)を添加した。この反応混合物を75℃でさらに1時間撹拌した。その後、この混合物を室温まで冷却し、KMnO4(1.58g、10mmol)を再び添加した。この反応混合物を75℃でさらに1時間撹拌し、室温まで冷却し、ろ過した。ろ液をクエン塩で酸性化し、白色固体を沈殿させた。これをろ過し、水洗し、生成物(2.5g、収率48.5%)を白色固体として得た。MS:m/z=258.9(M+1、ESI+)。
3−ブロモ−4−(メトキシカルボニル)安息香酸(3.0g、11.6mmol)のMeOH(50mL)溶液に対して、SOCl2(2.76g、23.2mmol)をゆっくりと滴加した。添加が完了した後、この反応混合物を5時間還流した。次いで、MeOHを除去し、水を添加した。これをEAで抽出し、有機層を重炭酸ナトリウム水溶液とブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮して、ジメチル−2−ブロモテレフタレート(3.1g、収率98%)を白色固体として得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ジメチル−2−ブロモテレフタレート(3.1g、11.4mmol)の脱水THF(100mL)溶液に対して、アルゴン下、0℃でMeMgBr(22.8mL、68.4mmol)を滴加し、次いで、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和NH4Clでクエンチし、EA(200mL×2回)で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗2,2’−(2−ブロモ−1,4−フェニレン)ジプロパン−2−オール(3.2g)を白色固体として得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
2,2’−(2−ブロモ−1,4−フェニレン)ジプロパン−2−オール(3.2g)のDCM(50mL)溶液に対して、DIPEA(11mL、57mmol)及び(クロロメトキシ)エタン(3.2g、34.2mmol)を添加した。この反応混合物を40℃で一晩加熱した。水(200mL)を添加し、この混合物をDCM(100mL×2回)で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をPE−EA(15:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、2−ブロモ−1,4−ビス(2−(エトキシ−メトキシ)プロパン−2−イル)ベンゼン[3.3g、(2つのステップ、ステップ3及びステップ4について)収率75%]を無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.68(s,1H),7.46(d,J=8.4Hz,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),4.66(s,2H),4.64(s,2H),3.67(q,J=7.2Hz,2H),3.63(q,J=7.2Hz,2H),1.76(s,6H),1.60(s,6H),1.18(m,6H)ppm。
1,4−ジオキサン(60mL)中、2−ブロモ−1,4−ビス(2−(エトキシメトキシ)プロパン−2−イル)ベンゼン(440mg、1.13mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(860mg、3.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(25mg、0.034mmol)及びKOAc(330mg、3.4mmol)の混合物を、アルゴン下、80℃で一晩撹拌した。水(100mL)を添加し、混合物をDCM(200mL×2回)で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュにより精製し、2−(2,5−ビス(2−(エトキシメトキシ)−プロパン−2−イル)−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(510mg)を白色固体として得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
2−(2,5−ビス(2−(エトキシメトキシ)プロパン−2−イル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(510mg)のTHF(15mL)溶液に対して、6NのHCl(3.8mL)を添加した。この反応混合物を室温で5時間撹拌し、DCM(200mL×2回)で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュにより精製し、6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール[112mg、収率45%(2つのステップ、ステップ5及びステップ6)]を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ8.93(s,1H),7.77(s,1H),7.57(d,J=8.0Hz,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),4.98(s,1H),1.43(s,12H)ppm;HPLC純度:220nmで94.6%及び254nmで100%;MS:m/z=203.1(M−17,ESI+)。
TFA(200μL、2mmol)のクロロホルム(3mL)溶液を、クロロホルム(7mL)中、6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(88mg、0.4mmol)及びアジ化ナトリウム(80mg、1.2mmol)の混合物に−5℃〜0℃でゆっくりと添加した。冷却バスを取り除き、この混合物を室温で一晩撹拌した。pHが塩基性(湿ったPH紙)になるまで、濃水酸化アンモニウムを添加した。DCM(50mL)を添加し、有機層をブライン:水(1:1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、濃縮し、粗生成物6−(2−アジドプロパン−2−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(100mg)を無色の油状物として得た。これを、さらに精製することなく次のステップに使用した。
6−(2−アジドプロパン−2−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(100mg)のMeOH(6mL)溶液を、触媒として10% Pd/C(15mg)を用いて、H2下、大気圧で5時間水素化した。触媒をろ過により除去し、溶媒を減圧蒸発させ、粗生成物6−(2−アミノプロパン−2−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(100mg)を無色の油状物として得た。これを、さらに精製することなく次のステップに使用した。
6−(2−アミノプロパン−2−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(100mg)、HATU(277mg、0.73mmol)及びDIPEA(0.2mL、1.1mmol)のTHF(5mL)溶液に対して、2−メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)安息香酸(80mg、0.37mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。EAを添加し、この混合物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製し、最終標記化合物N−(2−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)プロパン−2−イル)−2−メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンズアミド(100mg;3つのステップについて収率38%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.99(s,1H),8.64(s,1H),7.85(s,2H),7.74(s,1H),7.47〜7.55(m,4H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),4.41(d,J=18.4Hz,1H),4.34(d,J=18.4Hz,1H),2.33(s,3H),1.66(s,6H),1.44(s,6H)ppm;HPLC純度:220nmで99.29%及び254nmで99.63%;MS:m/z=653.8(M+1,ESI+)。
1000mLの3首フラスコに、ジイソプロピルアミン(101.19,0.7178)40.7g(0.402モル)及び無水THF400mLをN2下室温で添加した。この混合物の溶液を−78℃まで冷却し、次いで、n−BuLi(134mL、0.402モル)を30分間滴加した。添加を完了した後、この混合物を−78℃で1.5時間撹拌して、次いで、アセトン(46.7g、0.804モル)を滴加した。この混合物を−78℃で2時間、次いで室温で一晩連続して撹拌した。この反応をLC−MSにより監視した。これを水でクエンチし、EtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過した。ろ液を回転蒸発により濃縮した。残渣をPE−EA(10:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、2−(2−ブロモ−6−フルオロ−4−メチルフェニル)プロパン−2−オール(20g;収率40.26%)を無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.30(s,1H),6.97(d,J=13.6Hz,1H),5.05(s,1H),2.24(s,3H),1.59(d,J=3.6Hz,6H)ppm。
DCM(120mL)中の2−(2−ブロモ−6−フルオロ−4−メチルフェニル)プロパン−2−オール(12g、48.56mmol)及びDCM(120mL)中のジイソプロピルエチルアミン(6.9g、53.42mmol)の溶液に対して、クロロメチルメチルエーテル(4.3g、53.42mmol)をアルゴン下0℃で滴加し、次いで、この混合物を室温で15時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、EAで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をPE−EA(20:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、1−ブロモ−3−フルオロ−2−(2−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イル)−5−メチルベンゼン(10g、収率70.73%)を無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.22(s,1H),6.71〜6.75(m,1H),4.54(s,2H),3.33(s,3H),2.20(s,3H),1.72(d,J=5.2Hz,6H)ppm。
1−ブロモ−3−フルオロ−2−(2−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イル)−5−メチルベンゼン(10g、34.34mmol)の1,4−ジオキサン(100mL)溶液に対して、N2下室温で(Pina)2B2(13.1g、51.51)、KOAc(10.1g、103.02mmol)及びPd(dppf)2Cl2・CH2Cl2 (1.4g、1.717mmol)を添加した。この反応混合物を70〜80℃で一晩撹拌した。この反応をLC−MSにより監視した。この反応混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。
粗2−(3−フルオロ−2−(2−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イル)−5−メチルフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを6NのHCl(25ml)と混合し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応をLC−MSにより監視した。この反応溶液をEtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をPE−EA(5:1〜2:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−フルオロ−3,3,6−トリメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(3.5g、収率52.5%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.17(s,1H),7.30(s,1H),7.08(d,J=11.2Hz,1H),2.34(s,3H),1.49(s,6H)ppm。
室温の4−フルオロ−3,3,6−トリメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(1.94g、10mmol)のCCl4(19.4mL)溶液に対して、過酸化ベンゾイル(0.24g、1.0mmol)及びNBS(3.56g、20mmol)を添加した。この反応混合物を16時間還流し、室温まで冷却し、Na2CO3で処理した。水層をpH3まで3NのHClで酸性化し、EAで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をPE−EA(2:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−フルオロ−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−カルボアルデヒド(1.86g、収率89.4%)を茶色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.04(d,J=1.6Hz,1H),9.53(s,1H),8.09(s,1H),7.77(m,1H),1.55(d,J=5.6Hz,6H)ppm。
室温の4−フルオロ−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−カルボアルデヒド(1.86g、8.94mmol)及びNH2OH・HCl(0.69g、9.84mmol)のTHF(16mL)及びH2O(4mL)溶液に対して、NaOAc(0.92g、11.18mmol)を添加した。この反応混合物を3時間撹拌し、H2Oで希釈した。この混合物をEAで抽出し、有機層を分離した。有機溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をPE−EA(5:1〜2:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、(E)−4−フルオロ−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−カルボアルデヒドオキシム(1.8g、収率95.8%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.38(s,1H),9.34(s,1H),8.19(s,1H),7.74(s,1H),7.46(dd,J=1.2Hz,J=11.2Hz,1H),1.524(s,6H)ppm。
室温の(E)−4−フルオロ−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−カルボアルデヒドオキシム(1.8g、8.57mmol)の酢酸(18mL)溶液に対して、Zn粉末(2.8g、42.85mmol)を添加した。この反応混合物を40℃〜45℃で3時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却して、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗6−(アミノメチル)−4−フルオロ−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オールを白色固体として得た。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
室温の粗2−メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)安息香酸(0.45g、1mmol)のDMF(5mL)溶液に対して、N2下でHBTU(0.76g、2mmol)を添加し、その後、DIPEA(0.39g、3mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をPE−DCM(1:1)を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、酸からの活性化中間体を得、これを直接用いて、DMF5mL中の6−(アミノメチル)−4−フルオロ−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(0.3g、1.44mmol)と混合した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した、この反応物をLC−MSにより監視した。この反応溶液を分取HPLCにより精製し、最終標記化合物(260mg、収率40.4%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.31(s,1H),8.97(t,1H),7.86(s,2H),7.63〜7.62(m,2H),7.53〜7.51(m,2H),7.24(d,1H),4.50(d,J=5.6Hz,2H),4.43〜4.31(m,2H)2.42(s,3H)1.53(s,6H)ppm;HPLC純度:220nmで97.9%及び254nmで99.6%;MS(ESI+):m/z=643(M+1)。
3−アミノ−4−メチル安息香酸(3.02g、20mmol)のDMF(20mL)冷却溶液(5℃)に対して、反応混合物の温度が15℃以下を保つような速度で少量ずつNBS(3.38g、19mmol)を添加した。1時間撹拌した後、この反応混合物を撹拌しながら氷水(100mL)に注いだ。形成した固体をろ過により収集し、ろ過ケーキを氷水(100mL×3回)で洗浄し、次いで、高真空下60℃で乾燥させ、5−アミノ−2−ブロモ−4−メチル安息香酸(3.55g、収率77.5%)をピンク色の固体として得た。MS:m/z=230.0(M+1,ESI+)。
室温の5−アミノ−2−ブロモ−4−メチル安息香酸(3.55g、15.5mmol)のメタノール(60mL)溶液に対して、SOCl2(1.69mL)をゆっくりと添加した。この反応混合物を2時間還流し、室温まで冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を石油エーテル(PE)で洗浄し、メチル−5−アミノ−2−ブロモ−4−メチルベンゾエート(3.6g、収率95.5%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.90(br s,2H),7.63(s,1H),7.59(s,1H),3.86(s,3H),2.30(s,3H)ppm;MS:m/z=244.0(M+1,ESI+)。
メチル−5−アミノ−2−ブロモ−4−メチルベンゾエート(4.86g、20mmol)の塩酸(6N、50mL)溶液に対して、−5℃で注意深く亜硝酸ナトリウム(1.38g、20mmol)を添加した。1時間後、得られた混合物を水(50mL)中塩化銅(I)の沸騰溶液(3.96g、40mmol)に滴加し、得られた混合物を2時間撹拌しながら還流した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(50mL×2回)で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、濃縮した。残渣を、PEを溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル−2−ブロモ−5−クロロ−4−メチルベンゾエート(3.4g、収率64.4%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.82(s,1H),7.81(s,1H),3.85(s,3H),2.51(s,3H)ppm;MS:m/z=265.0(M+1,ESI+)。
メチル−2−ブロモ−5−クロロ−4−メチルベンゾエート(4.0g、15.2mmol)の脱水THF(100mL)溶液に対して、0℃でMeMgI(20.3mL、60.8mmol)を滴加し、次いで、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をNH4Cl飽和水でクエンチし、EAで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をPE−EA(20:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、2−(2−ブロモ−5−クロロ−4−メチルフェニル)プロパン−2−オール(2.96g;収率74%)を無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.66(s,1H),7.44(s,1H),7.26(s,1H),2.32(s,3H),1.72(s,6H)ppm。
DCM(50mL)中2−(2−ブロモ−5−クロロ−4−メチルフェニル)プロパン−2−オール(4.5g、17.1mmol)、(クロロメトキシ)エタン(3.2g、34.2mmol)及びDIPEA(6.6g、51.3mmol)の混合物を、アルゴン下40℃で一晩撹拌した。水(50mL)を添加し、この混合物をDCM(50mL×2回)で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をPE−EA(10:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、1−ブロモ−4−クロロ−2−(2−(エトキシメトキシ)プロパン−2−イル)−5−メチルベンゼン(4.27g、収率77.5%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.67(s,1H),7.50(s,1H),4.59(s,2H),3.55(q,2H),2.29(s,3H),1.65(s,6H),1.08(t,3H)ppm;MS:m/z=344.8(M+Na+,ESI+)。
1,4−ジオキサン(100mL)中、1−ブロモ−4−クロロ−2−(2−(エトキシメトキシ)プロパン−2−イル)−5−メチルベンゼン(1.54g、4.8mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.05g、12mmol)、PdCl2(dppf)2(105mg、0.144mmol)及びKOAc(1.18g、12mmol)の混合物を、アルゴン雰囲気下80℃で一晩撹拌した。この反応混合物をDCM(100mL×2回)で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、濃縮した。残渣をPE−EA(10:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、2−(4−クロロ−2−(2−(エトキシメトキシ)プロパン−2−イル)−5−エチルフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを得た。
2−(4−クロロ−2−(2−(エトキシメトキシ)プロパン−2−イル)−5−エチルフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.77g、4.8mmol)のTHF(24mL)溶液に対して、6NのHCl(24mL)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をEAで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、濃縮した。残渣をPE−EA(20:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、5−クロロ−3,3,6−トリメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(540mg;2つのステップについて収率53.6%)を淡黄色の油状物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.13(s,1H),7.62(s,1H),7.54(s,1H),2.36(s,3H),1.46(s,6H)ppm;MS:m/z=210.9(M+1,ESI+)。
室温の5−クロロ−3,3,6−トリメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(540mg、2.57mmol)のCCl4(30mL)溶液に対して、過酸化ベンゾイル(62mg、0.26mmol)、続いて、NBS(915mg、5.14mmol)を添加した。この反応混合物を16時間還流し、室温まで冷却し、Na2CO3で処理した。水層を3NのHClでpH3まで酸性化し、EAで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をDCM−MeOH(20:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、5−クロロ−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−カルボアルデヒド(310mg;収率53.8%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.38(s,1H),9.41(s,1H),8.22(s,1H),7.82(s,1H),1.50(s,6H)ppm;MS:m/z=224.9(M+1,ESI+)。
室温の5−クロロ−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−カルボアルデヒド(200mg、0.89mmol)及びNH2OH・HCl(74mg、1.07mmol)のTHF(12mL)及びH2O(3mL)溶液に対して、NaOAc(110mg、1.34mmol)を添加した。この反応混合物を2時間撹拌し、H2Oで希釈した。混合物をEAで抽出し、有機層を分離した。有機溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、濃縮して、粗化合物5−クロロ−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−カルボアルデヒドオキシムを淡黄色固体として得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
室温の5−クロロ−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−カルボアルデヒドオキシム(213mg、0.89mmol)のAcOH(5mL)溶液に対して、亜塩粉末(228mg、3.56mmol)を添加した。この反応混合物を、アルゴン雰囲気下40℃で4時間撹拌した。メタノールを添加し、混合物を、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を分取HPLC[H2O−MeCN(0.01%TFA)]により精製し、6−(アミノメチル)−5−クロロ−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(183mg;2つのステップについて収率60%)をTFA塩として得た。MS:m/z=226.0(M+1,ESI+)。
4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸(138mg、0.31mmol)、6−(アミノメチル)−5−クロロ−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オールのTFA塩(103mg、0.31mmol)及びBEP(127mg、0.46mmol)のDMF(10mL)溶液に対して、DIPEA(160mg、1.24mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製し、N−((5−クロロ−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ−[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−2−メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンズアミド(78mg、収率38%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.21(s,1H),8.93(t,J=5.6Hz,1H),7.85(s,2H),7.73(s,1H),7.55〜7.64(m,4H),4.53(d,J=5.6Hz,2H),4.38(d,J=18.4Hz,1H),4.31(d,J=18.4Hz,1H),2.41(s,3H),1.46(s,6H)ppm;HPLC純度:220nmと254nmの両方で100%。MS(ESI+):m/z=661(M+1)。
26a. 5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)インドリジン−8−カルボキサミド
エチル−8−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)インドリジン−5−カルボキシレート(30g、89mmol)のMeOH(300mL)溶液に対して、N2下0℃でNaBH4(13.5g、0.356モル)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了後、この反応物に水を添加し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、所望の生成物5−(ヒドロキシメチル)インドリジン−8−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩(50g、粗物質)を得た。
5−(ヒドロキシメチル)インドリジン−8−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩(25g、0.085モル)のMeOH(600mL)溶液に対して、Et3N(25.7g、0.254モル)及びPd(dppf)2Cl2(2.5g、10%)を添加した。この反応混合物をCO下(50ポンド)50℃で2時間撹拌した。この混合物を濃縮した。粗生成物をカラム(PE:EtOAc=50:1)により精製し、所望の生成物メチル−5−(ヒドロキシメチル)インドリジン−8−カルボキシレート(10g、収率57%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.62(d,1H,J=8.0Hz),7.55(s,1H),7.06(m,1H),6.95(m,1H),6.81(d,1H,J=8.0Hz),5.76(m,1H),4.76(d,1H,J=5.6Hz),3.89(s,3H)ppm。
メチル−5−(ヒドロキシメチル)インドリジン−8−カルボキシレート(13g、63.41mmol)のDCM(300mL)溶液に対して、0℃でMnO2(55g、0.634モル)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了後、この反応物をろ過し、濃縮した。粗生成物をカラム(PE:EtOAc=300:1)により精製し、所望の生成物メチル−5−ホルミルインドリジン−8−カルボキシレート(5.8g、収率45%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.01(s,1H),8.90〜8.91(m,1H),7.31〜7.35(d,1H,J=7.6Hz),7.68〜7.70(d,1H,J=1Hz),7.29〜7.31(m,1H),7.14〜7.16(m,1H),3.97(s,3H)ppm。
室温のメチル−5−ホルミルインドリジン−8−カルボキシレート(203mg、1.0mmol)及びNH2OH・HCl(105mg、1.5mmol)のTHF(30mL)及びH2O(8mL)溶液に対して、NaOAc(164mg、2.0mmol)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物をEA(40mL×2回)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次のステップで使用した。
粗(E)−メチル−5−((ヒドロキシイミノ)メチル)インドリジン−8−カルボキシレート(1.0mmol)のTHF(10mL)溶液を、室温のDIB(644mg、2.0mmol)及び1,3−ジクロロ−5−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(480mg、2.0mmol)のTHF(15mL)撹拌溶液に添加した。次いで、この混合物を68℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取TLC及びコンビフラッシュにより精製し、メチル−5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボキシレート(30mg;2つのステップについて収率7%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.52(d,J=2.0Hz,1H),7.77(t,J=1.6Hz,1H),7.57〜7.62(m,3H),7.23〜7.27(m,2H),7.06(m,1H),4.57(d,J=18.0Hz,1H),4.46(d,J=18.0Hz,1H),3.87(s,3H)ppm;MS:m/z=456.7(M+1,ESI+)。
メチル−5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボキシレート(30mg、0.066mmol)及びNaOH(14mg、0.33mmol)のH2O−THF(1:1、10mL)溶液を室温で3時間撹拌した。この混合物を2NのHClで酸性化し、酢酸エチル(20mL×3回)で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取TLCにより精製し、5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボン酸(10mg;収率34%)を黄色固体として得た。MS:m/z=442.7(M+1,ESI+)。
5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボン酸(10mg、0.023mmol)、HATU(13mg、0.035mmol)及びEt3N(0.02mL、0.11mmol)のDMF(5mL)溶液に対して、6−(アミノメチル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール塩酸塩(10mg、0.046mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。EA(40mL)を添加し、混合物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製し、標記化合物5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)インドリジン−8−カルボキサミド(4.8mg;収率34%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.16(t,J=6.0Hz,1H),9.04(s,1H),8.55(s,1H),7.84(s,1H),7.66〜7.68(m,3H),7.46(d,J=7.6Hz,1H),7.39(d,J=7.6Hz,1H),7.28〜7.30(m,2H),7.05〜7.12(m,2H),4.54〜4.63(m,4H),1.44(s,6H)ppm;HPLC純度:220nmで100.0%及び254nmで100.0%;MS:m/z=615.7(M+1,ESI+)。
2−ブロモ−4−メチル安息香酸(21.5g、100mmol)のMeOH(250mL)溶液に対して、塩化チオニル(10.9mL、150mmol)を滴加し、次いで、この反応混合物を4時間還流した。MeOHを蒸留して取り除き、水を添加した。これをEAで抽出し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をPE−EA(20:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル−2−ブロモ−4−メチルベンゾエート(22.3g、収率97%)を無色の油状物として得た。
メチル−2−ブロモ−4−メチルベンゾエート(22.3g、97.4mmol)のTHF(100mL)溶液に対して、アルゴン下0℃でMeMgBr(130mL、3M、0.39モル)を滴加し、次いで、この混合物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物を飽和NH4Clでクエンチし、EAで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をPE−EA(20:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、2−(2−ブロモ−4−メチルフェニル)プロパン−2−オール(19.2g、収率86%)を白色固体として得た。
2−(2−ブロモ−4−メチルフェニル)プロパン−2−オール(19.2g、83.8mmol)のDCM(100mL)溶液に対して、(クロロメトキシ)エタン(15.85g、168mmol)を添加し、続いて、DIPEA(32.44g、251mmol)を添加した。この反応混合物を40℃で14時間撹拌した。水(200mL)を添加し、この混合物をDCMで3回抽出した。混合抽出物を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をPE−EA(20:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物2−ブロモ−2−(2−(エトキシメトキシ)プロパン−2−イル)−4−メチルベンゼン(21.8g、収率91%)を黄色の油状物として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.38(s,1H),7.28(d,J=8.0Hz,1H),7.00(d,J=8.0Hz,1H),4.57(s,2H),3.58(q,J=7.0Hz,2H),2.22(s,3H),1.67(s,6H),1.11(t,J=7.0Hz,3H)ppm。
1,4−ジオキサン(250mL)中、化合物2−ブロモ−1−(2−(エトキシメトキシ)プロパン−2−イル)−4−メチルベンゼン(21.8g、76.2mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(38.72g、152mmol)、PdCl2(dppf)2(1.67g、2.29mmol)及びKOAc(14.94g、152mmol)の混合物をアルゴン下80℃で一晩撹拌した。水(200mL)を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。混合抽出物を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をPE−EA(20:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物2−(2−(2−(エトキシメトキシ)プロパン−2−イル)−5−メチルフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを白色固体として得た。
2−(2−(2−(エトキシメトキシ)プロパン−2−イル)−5−メチルフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(76.2mmol)のTHF(100mL)溶液に対して、6NのHCl(381mL)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、得られた混合物を酢酸エチルで3回抽出した。混合抽出物を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をPE−EA(20:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、3,3,6−トリメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(6.87g、2つのステップについて収率51.2%)を白色固体として得た。MS:m/z=177.1(M+1,ESI+)。
室温の3,3,6−トリメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(6.87g、39mmol)のCCl4(100mL)溶液に対して、過酸化ベンゾイル(0.944g、3.9mmol)、続いて、NBS(13.9g、78mmol)を添加した。この反応混合物を16時間還流し、室温まで冷却し、Na2CO3で処理した。水層をpH3まで3NのHClで酸性化し、EAで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をDCM−MeOH(20:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−カルボアルデヒド(4.85g;収率65.4%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3) δ10.06(s,1H),8.15(s,1H),8.01(d,J=8.0Hz,1H),7.42(d,J=8.0Hz,1H),1.58(s,6H)ppm。MS:m/z=191.1(M+1,ESI+)。
室温の1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−カルボアルデヒド(9.0g、47.4mmol)及びNH2OH・HCl(3.92g、56.9mmol)のTHF(100mL)及びH2O(25mL)溶液に対して、NaOAc(5.83g、71.1mmol)を添加した。この反応混合物を2時間撹拌し、H2Oで希釈した。この混合物をEAで抽出し、有機層を分離した。有機溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗化合物(E)−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−カルボアルデヒドオキシムを淡黄色固体として得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
室温の(E)−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−カルボアルデヒドオキシム(47.4mmol)のAcOH(60mL)溶液に対して、亜塩粉末(12.3g、190mmol)を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下40℃で4時間撹拌した。メタノールを添加し、この混合物を、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、酢酸エチルに溶解した。有機層を水で洗浄した。水層を凍結乾燥し、粗化合物6−(アミノメチル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オールを淡黄色固体として得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。MS:m/z=192.0(M+1,ESI+)。
室温の粗化合物6−(アミノメチル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(47.4mmol)及び(Boc)2O(20.5g、94.8mmol)のDCM(150mL)溶液に対して、Et3N(20mL、142.2mmol)を添加した。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗化合物tert−ブチル(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチルカルバメートを得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。MS:m/z=314.0(M+23,ESI+)。
粗化合物tert−ブチル(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチルカルバメート(47.4mmol)のメタノール(150mL)溶液に対して、HCl(50mL、94.8mmol)を添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を除去し、化合物6−(アミノメチル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール塩酸塩(7.3g;4つのステップについて収率67%)を得た。MS:m/z=192.1(M+1,ESI+)。
THF(30mL)中3,5−ジクロロフェニルボロン酸(3.8g、20.0mmol)、2−ブロモ−3,3,3−トリフルオロ−プロパ−1−エン(4.9g、28mmol)、Cs2CO3(20mL、2M、40mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(421mg)の混合物を、封管中、70℃で4時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、エーテル及びH2O間で分配させた。水層をEAで抽出し、混合有機層をNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、ヘキサンを溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、1,3−ジクロロ−5−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(3.85g;収率80%)を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.41(s,1H),7.35(s,2H),6.06(s,1H),5.83(s,1H)ppm。
エチル−8−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)インドリジン−5−カルボキシレート(4g、11.87mmol)のDMF(1200mL)溶液に対して、N2下でTEA(3.6g、35.61mmol)、Et3SiH(4.14g、35.61mmol)及びPd(dppf)2Cl2(0.9g、10モル%)を添加した。この反応混合物をCO(50ポンド)下60℃で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣にEA及び水を添加し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮、及びカラムによる精製を行って、生成物エチル−8−ホルミルインドリジン−5−カルボキシレート(1g、収率39%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.15(s,1H),8.61(s,1H),7.76(m,1H),7.63(m,1H),7.37(m,1H),7.10(m,1H),4.46(q,2H),1.39(t,3H)ppm。
室温のエチル−8−ホルミルインドリジン−5−カルボキシレート(100mg、0.46mmol)及びNH2OH・HCl(48mg、0.69mmol)のTHF(10mL)及びH2O(3mL)溶液に対して、NaOAc(75mg、0.92mmol)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物をEA(20mL×2回)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次のステップで使用した。
粗(E)−エチル−8−((ヒドロキシイミノ)メチル)インドリジン−5−カルボキシレート(0.46mmol)のTHF(5mL)溶液を、ヨードベンゼンジアセテート、(PhI(OAc)2、DIB、296mg、0.92mmol)及び1,3−ジクロロ−5−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(222mg、0.92mmol)のTHF(10mL)撹拌溶液に対して室温でゆっくりと添加した。この混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取TLC、次いでコンビフラッシュにより精製し、エチル−8−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−5−カルボキシレート(50mg、2つのステップについて収率23%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.66(t,J=2.0Hz,1H),7.84(t,J=2.0Hz,1H),7.68〜7.71(m,3H),7.25〜7.27(m,2H),7.06(m,1H),4.43〜4.56(m,4H),1.41(t,J=2.0Hz,3H)ppm;MS:m/z=471.7(M+1,ESI+)。
エチル−8−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−5−カルボキシレート(50mg、0.11mmol)及びNaOH(21mg、0.55mmol)のH2O−MeOH(1:1、20mL)溶液を、室温で3時間撹拌した。この混合物を2NのHClで酸性化し、酢酸エチル(20mL×3回)で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取TLCにより精製し、8−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−5−カルボン酸(23mg、収率47%)を黄色固体として得た。MS:m/z=443.7(M+1,ESI+)。
8−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−5−カルボン酸(23mg、0.052mmol)、HATU(30mg、0.078mmol)及びEt3N(0.02mL、0.104mmol)のDMF(10mL)溶液に対して、6−(アミノメチル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール塩酸塩(24mg、0.104mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。EA(50mL)を添加し、この混合物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製し、標記化合物8−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)インドリジン−5−カルボキサミド(13mg、収率40%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.50(t,J=6.0Hz,1H),9.05(s,1H),8.19(s,1H),7.83(s,1H),7.67(s,3H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),7.40(d,J=8.0Hz,1H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),7.17(d,J=8.0Hz,1H),7.11(s,1H),6.94(s,1H),4.57(d,J=6.0Hz,2H),4.48(d,J=18.0Hz,1H),4.38(d,J=18.0Hz,1H),1.44(s,6H)ppm;HPLC純度:220nmで100.0%及び254nmで100.0%;MS:m/z=616.0(M+1,ESI+)。
粗(E)−メチル−5−((ヒドロキシイミノ)メチル)インドリジン−8−カルボキシレート(300mg、1.37mmol)のTHF(20mL)溶液を、DIB(882mg、2.74mmol)及び1,2,3−トリクロロ−5−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(750mg、2.74mmol)のTHF(15mL)撹拌溶液に室温で添加した。この混合物を68℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取TLC、次いでコンビフラッシュにより精製し、メチル−5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボキシレート(70mg、収率10%)を得た。
メチル−5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボキシレート(70mg、0.14mmol)及びNaOH(30mg、0.75mmol)のH2O−THF(1:1、10mL)溶液を室温で3時間撹拌した。この混合物を2NのHClで酸性化し、酢酸エチル(20mL×3回)で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取TLCにより精製し、5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボン酸(24mg、収率35%)を黄色固体として得た。MS:m/z=477.0(M+1,ESI+)。
5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボン酸(24mg、0.05mmol)、HATU(29mg、0.075mmol)及びEt3N(0.03mL、0.15mmol)のDMF(10mL)溶液に対して、6−(アミノメチル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール塩酸塩(23mg、0.1mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。EA(30mL)を添加し、この混合物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製し、標記化合物N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボキサミド(8mg;収率25%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.16(t,J=6.0Hz,1H),9.05(s,1H),8.54(s,1H),7.90(s,2H),7.67(s,1H),7.47(d,J=7.6Hz,1H),7.39(d,J=7.6Hz,1H),7.29(s,2H),7.06〜7.12(m,2H),4.54〜4.68(m,4H),1.44(s,6H)ppm;HPLC純度:220nmで100.0%及び254nmで100.0%;MS:m/z=649.7(M+1,ESI+)。
THF(30mL)中、3,4,5−トリクロロフェニルボロン酸(4.5g、20mmol)、2−ブロモ−3,3,3−トリフルオロ−プロパ−1−エン(4.9g、28mmol)、Cs2CO3(20mL、2M、40mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(421mg)の混合物を、封管中、70℃で4時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、エーテル及びH2O間で分配させた。水層をEAで抽出し、混合有機層をNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、ヘキサンを溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、1,2,3−トリクロロ−5−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(4.3g;収率80%)を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.40(s,2H),5.99(s,1H),5.76(s,1H)ppm。
粗(E)−エチル−8−((ヒドロキシイミノ)メチル)インドリジン−5−カルボキシレート(1.15mmol)のTHF(20mL)溶液を、DIB(528mg、1.64mmol)及び1,2,3−トリクロロ−5−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(452mg、1.64mmol)のTHF(10mL)撹拌溶液に室温でゆっくりと添加した。この混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取TLC、次いで、コンビフラッシュにより精製し、エチル−8−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−5−カルボキシレート(130mg;2つのステップについて収率22%)を得た。MS:m/z=506.7(M+1,ESI+)。
エチル−8−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−5−カルボキシレート(130mg、0.26mmol)及びNaOH(52mg、1.29mmol)のH2O−MeOH(1:1、20mL)溶液を、室温で3時間撹拌した。この混合物を2NのHClで酸性化し、酢酸エチル(20mL×3回)で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取TLCにより精製し、8−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−5−カルボン酸(80mg;収率65%)を黄色固体として得た。MS:m/z=477.0(M+1,ESI+)。
8−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−5−カルボン酸(80mg、0.168mmol)、HATU(96mg、0.252mmol)及びEt3N(0.08mL、0.504mmol)のDMF(15mL)溶液に対して、6−(アミノメチル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール塩酸塩(40mg、0.168mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。EA(50mL)を添加し、この混合物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製し、標記化合物N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−8−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−5−カルボキサミド(54mg、収率61%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.50(t,J=6.0Hz,1H),9.04(s,1H),8.18(s,1H),7.89(s,2H),7.68(s,1H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.19(m,2H),7.11(d,J=2.8Hz,1H),6.94(t,J=2.8Hz,1H),4.57(d,J=5.6Hz,2H),4.48(d,J=18.0Hz,1H),4.41(d,J=18.0Hz,1H),1.44(s,6H)ppm;HPLC純度:220nmで99.64%及び254nmで100.0%;MS:m/z=649.7(M+1,ESI+)。
室温の3,3,5−トリメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(5.0g、28.4mmol)のCCl4(50mL)溶液に対して、過酸化ベンゾイル(0.7g、2.8mmol)、続いて、NBS(5.0g、28.4mmol)を添加した。この反応混合物を一晩還流し、室温まで冷却し、水で処理した。水層をEA(20mL×3回)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(4.5g、収率62%)を黄色の油状物として得た。MS:255&257[M+H]+。
MeOH(7N、10mL)中のNH3溶液中5−(ブロモメチル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(4.5g、1.73mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を蒸発させ、水で希釈し、EAで洗浄した。水相を濃縮して、所望の粗化合物(2.5g、収率62%)を黄色固体として得た:MS:192[M+H]+。
室温の5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボン酸(0.665mmol)及びHATU(505.4mg、1.33mmol)のCH3CN(15mL)溶液を、5分間撹拌することができる。この混合物を5−(アミノメチル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール塩酸塩(181.1mg、0.798mmol)及びTEA(268.7mg、2.66mmol)のCH3CN(15mL)溶液に添加することができる。次いで、この混合物を室温で2時間撹拌することができる。この溶液をHCl(1N)で酸性化し、EAで抽出することができる。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮することができる。残渣を分取TLCにより精製し、最終標記化合物を得ることができる。
0℃の5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボン酸(0.72mmol)のアセトニトリル(5ml)溶液に対して、Et3N(291.1mg、2.88mmol)、HATU(546.76mg、1.44mmol)及び5−(アミノメチル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール塩酸塩(194.2mg、0.86mmol)を添加することができる。この反応混合物を室温で一晩撹拌することができる。この混合物を1NのHCl溶液に注ぎ、EA(20mL×3回)で抽出することができる。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮することができる。残渣を分取TLC及び分取HPLCにより精製し、最終標記化合物を得ることができる。
HATU(350mg、0.92mmol)を、0℃のCH3CN(5mL)に添加することができる。5分間撹拌した後、この混合物を、5−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボン酸(0.46mmol)、5−(アミノメチル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール塩酸塩(157mg、0.69mmol)、及びTEA(186mg、1.83mmol)のCH3CN(8mL)溶液に添加することができる。次いで、この溶液を室温で2時間撹拌することができる。この溶液をHCl(1N)で酸性化し、EAで抽出することができる。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮することができる。残渣を分取TLCにより精製し、最終標記化合物を得ることができる。
室温の1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−カルボアルデヒド(370mg、1.95mmol)のTHF(15mL)溶液に対して、NaBH(OAc)3(827mg、3.9mmol)を添加し、続いて、メチルアミンのアルコール溶液(30%、1.0mL)を添加した。この反応混合物にpH6まで酢酸を数滴添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し続けた。水(20mL)を添加し、この混合物を酢酸エチルで3回抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製し、3,3−ジメチル−6−((メチルアミノ)メチル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(300mg;収率75%)を無色の油状物として得た。MS:m/z=206.1(M+1,ESI+)。
メチル−2−ブロモ−4−メチルベンゾエート(10g、43.7mmol)のTHF(10mL)溶液に対して、窒素下0℃でEtMgBr(88mL、262mmol)を滴加し、次いで、室温で12時間撹拌した。この反応混合物をNH4Cl飽和水でクエンチし、EAで抽出した。混合有機層をNaHCO3溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。この溶液を濃縮し、残渣をPE−EA(10:1〜2:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、3−(2−ブロモ−4−メチルフェニル)ペンタン−3−オール(8.09g;収率71.2%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.67(d,1H),7.52(s,1H),7.23(d,1H),2.35(s,3H),1.83(m,4H),0.77(t,6H)ppm。
室温の3−(2−ブロモ−4−メチルフェニル)ペンタン−3−オール(6.0g、23.3mmol)のDCM(20mL)撹拌溶液に対して、10分間かけて、DIPEA(8.1mL、47.4mmol)及びMOMCl(2.7mL、35.5mmol)を連続して添加した。この溶液を室温で11時間撹拌し、NH4Cl水溶液(100mL)を添加した。水相を分離し、有機相を水(100mL)及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、濃縮して、純粋な2−ブロモ−1−(3−(メトキシメトキシ)ペンタン−3−イル)−4−メチルベンゼン(4.0g、収率57%)を得た。
−78℃で冷却した2−ブロモ−1−(3−(メトキシメトキシ)ペンタン−3−イル)−4−メチルベンゼン(3.0g、10mmol)のTHF(80mL)溶液に対して、n−BuLi(12mL、30mmol)を滴加した。この混合物を−78℃でさらに1時間撹拌し、次いで、THF5mL中ほう酸トリイソプロピル(3.76g、20mmol)を−70℃以下で添加した。得られた混合物を−78℃で30分間撹拌し続け、自然に室温まで加温し、一晩撹拌した。次いで、これをNH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(0.8g、39.2%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.92(s,1H),7.43(s,1H),7.23(s,1H),7.12(s,1H),2.3(s,3H),1.83〜1.63(m,4H),0.50(t,6H)ppm。
3,3−ジエチル−6−メチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(0.8g、3.92mmol)のCCl4(10mL)溶液に対して、窒素下でNBS(698mg、3.92mmol)及びBPO(94mg、0.39mmol)を添加した。この混合物をサンランプからの光の下で2時間還流し、次いで、これを室温まで冷却し、NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(0.8g、72%)を得た。
アンモニアガスを事前に溶解させたメタノール(10mL)中6−(ブロモメチル)−3,3−ジエチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(800mg、2.83mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。次いで、この混合物を真空濃縮し、残渣を2NのHClでpH=5に調整し、その後、酢酸エチルで抽出した。水層を真空濃縮し、生成物(500mg、69%)を得た。
5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボン酸(0.24mmol)及びDIPEA(151mg、1.17mmol)のDMF(5.0mL)溶液を、室温で5分間撹拌することができ、次いで、HATU(180mg、0.47mmol)を添加した。この混合物を10分間撹拌し、その後、6−(アミノメチル)−3,3−ジエチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール塩酸塩(63mg、0.25mmol)を添加することができる。得られた混合物を室温で一晩撹拌することができる。次いで、これを真空濃縮し、残渣を1NのHCl及び酢酸エチル間で分配させることができる。分離した有機層を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー及び分取HPLCにより精製し、最終標記化合物を得ることができる。
5−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボン酸(0.23mmol)及びDIPEA(118mg、0.92mmol)のDMF(5mL)溶液を、室温で5分間撹拌し、次いで、HATU(175mg、0.46mmol)を添加することができる。この混合物を10分間撹拌し、その後、6−(アミノメチル)−3,3−ジエチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール塩酸塩(118mg、0.46mmol)を添加することができる。得られた混合物を室温で一晩撹拌することができる。次いで、これを真空濃縮し、残渣を1NのHCl及び酢酸エチル間で分配させることができる。分離した有機層を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー及び分取HPLCにより精製し、標記化合物を得ることができる。
5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボン酸(0.22mmol)及びDIPEA(114mg、0.88mmol)のDMF(5.0mL)溶液を、室温で5分間撹拌し、次いで、HATU(169mg、0.44mmol)を添加することができる。この混合物を10分間撹拌し、その後、6−(アミノメチル)−3,3−ジエチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール塩酸塩(113mg、0.44mmol)を添加することができる。得られた混合物を室温で一晩撹拌することができる。次いで、これを真空濃縮し、残渣を1NのHCl及び酢酸エチル間で分配させることができる。分離した有機層を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー及び分取HPLCにより精製し、標記化合物を得ることができる。
0℃の2−ブロモ−1−ヨード−4−メチルベンゼン(18.5g、62.3mmol)のTHF(25mL)溶液に対して、i−PrMgCl(24mL、24mmol)をゆっくりと添加した。0℃で1時間撹拌した後、この反応混合物を−78℃まで冷却した。次いで、1,3−ジフルオロプロパン−2−オン(0.85g、9.04mmol)の脱水THF(25mL)溶液を添加した。この混合物を−70℃で1時間撹拌し、次いで、ドライアイスバスを取り除いた。この溶液をHCl(2N)で酸性化し、EA(60mL×2回)で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をPE:EA(5:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、2−(2−ブロモ−4−メチルフェニル)−1,3−ジフルオロプロパン−2−オール(1.3g、収率55%)を無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.60(d,1H),7.46(s,1H),7.21(d,1H),6.21(s,1H),4.97〜4.94(m,1H),4.85〜4.82(m,2H),4.74〜4.71(m,1H),2.26(s,3H)ppm。
室温の2−(2−ブロモ−4−メチルフェニル)−1,3−ジフルオロプロパン−2−オール(1.3g、4.9mmol)のDCM(10mL)撹拌溶液に対して、10分間かけてDIPEA(3.4mL、19.6モル)及びMOMCl(0.6mL、7.4mmol)を連続して添加した。この溶液を室温で11時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液(20mL)を添加した。水相を分離し、有機相を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、濃縮して、純粋な2−ブロモ−1−(1,3−ジフルオロ−2−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イル)−4−メチルベンゼン(1.2g、収率80%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.50(s,1H),7.38(d,1H),7.15(d,1H),5.15〜5.12(m,1H),5.03〜5.00(m,2H),4.91〜4.88(m,1H),4.62(s,2H),3.43(s,3H),2.32(s,3H)ppm。
−78℃の2−ブロモ−1−(1,3−ジフルオロ−2−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イル)−4−メチルベンゼン(1.2g、3.9mmol)のTHF(20mL)溶液に対して、n−BuLi(4mL、9.75mmol)を滴加した。この混合物を−78℃でさらに1時間撹拌し、次いで、THF(10mL)中ほう酸トリイソプロピル(1.5g、7.9mmol)を−70℃以下で添加した。得られた混合物を−78℃で30分間撹拌し続け、自然に室温まで加温し、一晩撹拌した。次いで、これをNH4Cl水溶液でクエンチし、EAで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(0.5g、収率60%)を得た。
3,3−ビス(フルオロメチル)−6−メチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(0.5g、2.36mmol)のCCl4(10mL)溶液に対して、窒素下でNBS(420mg、2.36mmol)及びBPO(57mg、0.236mmol)を添加した。この混合物をサンランプの光の下で2時間還流し、次いで、これを室温まで冷却し、NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(0.6g、収率87.4%)を得た。
アンモニアガスを事前に溶解させたメタノール(10mL)中6−(ブロモメチル)−3,3−ビス(フルオロメチル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(600mg、2.06mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。次いで、この混合物を真空濃縮し、残渣を2NのHClでpH=5に調整し、その後、酢酸エチルで抽出した。水層を真空濃縮し、生成物(300mg、収率55%)を得た。
5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボン酸(0.24mmol)及びDIPEA(124mg、0.88mmol)のDMF(5mL)溶液を、室温で5分間撹拌し、次いで、HATU(183mg、0.48mmol)を添加することができる。この混合物を10分間撹拌し、その後、6−(アミノメチル)−3,3−ビス(フルオロメチル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール塩酸塩(126mg、0.44mmol)を添加することができる。得られた混合物を室温で一晩撹拌することができる。次いで、これを真空濃縮し、残渣を1NのHCl及び酢酸エチル間で分配させることができる。分離した有機層を真空濃縮し、残渣を分取TLCにより精製し、最終標記生成物を得ることができる。
5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボン酸(0.22mmol)及びDIPEA(114mg、0.88mmol)のDMF(5mL)溶液を、室温で5分間撹拌し、次いで、HATU(169mg、0.44mmol)を添加することができる。この混合物を10分間撹拌し、その後、6−(アミノメチル)−3,3−ビス(フルオロメチル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール塩酸塩(116mg、0.44mmol)を添加することができる。得られた混合物を室温で一晩撹拌することができる。次いで、これを真空濃縮し、残渣を1NのHCl及び酢酸エチル間で分配させることができる。分離した有機層を真空濃縮し、残渣を分取TLCにより精製し、標記生成物を得ることができる。
メチル−2−ブロモ−4−メチルベンゾエート(5.0g、21.3mmol)のTHF(20mL)溶液に対して、窒素下0℃でBrMg(CH2)4MgBr(50mL、25.5mmol)を滴加し、次いで、室温で一晩撹拌した。この反応混合物をNH4Cl水溶液でクエンチし、EAで抽出した。混合有機層をNaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。この溶液を濃縮し、残渣をPE−EA(20:1〜10:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、1−(2−ブロモ−4−メチルフェニル)−シクロペンタノール(4.2g;収率78%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.65(d,1H),7.39(s,1H),7.10(d,1H),4.84(s,1H),2.33(s,3H),1.89〜1.74(m,8H)ppm。
室温の1−(2−ブロモ−4−メチルフェニル)シクロペンタノール(4.2g、16.5mmol)のDCM(40mL)撹拌溶液に対して、10分間かけてDIPEA(11mL、66mmol)及びMOMCl(2.5mL、33mmol)を連続して添加した。この溶液を室温で11時間撹拌し、その後、NH4Cl飽和水溶液(40mL)を添加した。水相を分離し、有機相を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて、ろ過し、濃縮し、純粋な2−ブロモ−1−(1−(メトキシメトキシ)シクロペンチル)−4−メチルベンゼン(4.0g、収率81%)を得た。
−78℃の2−ブロモ−1−(1−(メトキシメトキシ)シクロペンチル)−4−メチルベンゼン(2.2g、714mmol)のTHF(40mL)溶液に対して、n−BuLi(7.5mL、18.5mmol)を滴加した。この混合物を−78℃でさらに1時間撹拌し、次いで、THF(10mL)中ほう酸トリイソプロピル(2.8g、14.8mmol)を−70℃以下で添加した。得られた混合物を−78℃で30分間撹拌し続け、自然に室温まで加温し、一晩撹拌した。次いで、これをNH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(1.2g、収率81%)を得た。
6−メチル−1H−スピロ[ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−3,1’−シクロペンタン]−1−オール(1.2g、6.0mmol)のCCl4(10mL)溶液に対して、窒素下でNBS(1.07g、6.0mmol)及びBPO(145mg、0.6mmol)を添加した。この混合物をサンランプからの光の下で2時間加熱還流し、次いで、これを室温まで冷却し、NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(1.2g、収率71.7%)を得た。
アンモニアガスを事前に溶解させたメタノール(20mL)中6−(ブロモメチル)−1H−スピロ[ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−3,1’−シクロペンタン]−1−オール(1.2g、4.3mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。次いで、この混合物を真空濃縮し、残渣を2NのHClでpH=5に調整し、その後、酢酸エチルで抽出した。水層を真空濃縮し、生成物(450mg、収率41.3%)を得た。
5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボン酸(0.67mmol)及びDIPEA(346mg、2.68mmol)のDMF(10mL)溶液を、室温で5分間撹拌し、次いで、HATU(510mg、1.34mmol)を添加することができる。この混合物を10分間撹拌し、その後、6−(アミノメチル)−1H−スピロ[ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−3,1’−シクロペンタン]−1−オール塩酸塩(202mg、0.80mmol)を添加することができる。得られた混合物を室温で一晩撹拌することができる。次いで、これを真空濃縮し、残渣を1NのHCl及び酢酸エチル間で分配させることができる。分離した有機層を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー及び分取HPLCにより精製し、標記生成物を得ることができる。
室温の1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−カルボアルデヒド(1.14g、6mmol)及びNH4OAc(47mg、0.6mmol)のAcOH(10mL)溶液に対して、CH3NO2(10mL)を添加した。この反応混合物を100℃で3時間撹拌し、H2Oで希釈した。この混合物をEAで抽出し、有機層を分離した。有機溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をPE:EA(2:1〜1:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、(E)−3,3−ジメチル−6−(2−ニトロビニル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(750mg、収率53%)を黄色固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3) δ9.18(s,1H),8.18(s,2H),8.01(s,1H),7.99(d,J=8.0Hz,1H),7.57(d,J=8.0Hz,1H),1.46(s,6H)ppm;MS:m/z=234.1(M+1,ESI+)。
室温の(E)−3,3−ジメチル−6−(2−ニトロビニル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(117mg、0.5mmol)のMeOH(15mL)溶液に対して、Pd(OH)2(20%)粉末(48mg、0.078mmol)及びHCl(3N、0.3mL)を添加した。この反応混合物を、H2雰囲気下、室温で8時間撹拌した。メタノールを添加し、この混合物を、セライトを通してろ過した。有機層を減圧下で濃縮し、粗化合物6−(2−アミノエチル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール塩酸塩を淡黄色の油状物として得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。MS:m/z=206.1(M+1,ESI+)。
5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボン酸(0.37mmol)及びHATU(207mg、0.6mmol)のDMF(5mL)溶液に対して、DIPEA(142mg、1.1mmol)を添加することができる。この反応混合物を室温で10分間撹拌し、粗化合物6−(2−アミノエチル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール塩酸塩(0.5mmol)を添加することができる。この反応混合物を一晩撹拌することができる。水を添加し、この混合物を酢酸エチルで3回抽出することができる。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製し、最終標記化合物を得ることができる。
5−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボン酸(0.9mmol)及びHATU(513mg、1.35mmol)のDMF(18mL)溶液に対して、DIPEA(350mg、2.7mmol)を添加することができる。この反応混合物を室温で10分間撹拌し、粗6−(2−アミノエチル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール塩酸塩(1mmol)を添加することができる。この反応混合物を一晩撹拌し続けることができる。水を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出することができる。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮することができる。残渣を分取HPLCにより精製し、最終標記化合物を得ることができる。
5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボン酸(0.76mmol)及びHATU(456mg、1.2mmol)のDMF(18mL)溶液に対して、DIPEA(310mg、2.4mmol)を添加することができる。この反応混合物を室温で10分間撹拌し、粗6−(2−アミノエチル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール塩酸塩(1mmol)を添加することができる。この反応混合物を一晩撹拌し続けることができる。水を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出することができる。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮することができる。残渣を分取HPLCにより精製し、最終標記化合物を得ることができる。
DCM(50mL)中、3−ブロモ−4−(メトキシカルボニル)安息香酸(2.5g、9.69mmol)、NH4Cl(1.04g、19.38mmol)、HATU(5.5g、14.5mmol)、及びDIPEA(5.2mL、29.1mmol)の混合物を、室温で3時間撹拌した。水を添加し、混合物をDCMで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をPE−EA(3:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル−2−ブロモ−4−カルバモイルベンゾエート(1.3g;収率52%)を白色固体として得た。MS:m/z=257.9(M+1,ESI+)。
メチル−2−ブロモ−4−カルバモイルベンゾエート(1.3g、5.06mmol)の脱水DMF(20mL)溶液に対して、室温で(CNCl)3(1.85g、10.12mmol)を添加し、次いで、室温で3時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、EA(100mL×2回)で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗メチル−2−ブロモ−4−シアノベンゾエート(1.1g)を白色固体として得た。これをさらに精製することなく使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.36(s,1H),8.01(d,J=8.0Hz,1H),7.91(d,J=8.0Hz,1H),3.90(s,3H)ppm。
メチル−2−ブロモ−4−シアノベンゾエート(1.1g、4.58mmol)の脱水THF(50mL)溶液に対して、0℃でMeMgBr(6.1mL、18.32mmol)を滴加し、次いで、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和NH4Clでクエンチし、EAで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をPE−EA(5:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、1−(3−ブロモ−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)エタノン[0.9g;収率70%(2つのステップ、ステップ2及びステップ3)]を無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.07(s,1H),8.00(d,J=8.0Hz,1H),7.95(d,J=8.0Hz,1H),5.49(s,1H),2.58(s,3H),1.63(s,6H)ppm。
DCM(20mL)中、1−(3−ブロモ−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)エタノン(0.9g、3.51mmol)、(クロロ−メトキシ)エタン(660mg、7.02mmol)及びDIPEA(2.5mL、14.04mmol)の混合物を、アルゴン下40℃で一晩撹拌した。水(50mL)を添加し、この混合物をDCM(50mL×2回)で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をPE−EA(10:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、1−(3−ブロモ−4−(2−(エトキシメトキシ)プロパン−2−イル)フェニル)エタノン(990mg;収率90%)を白色固体として得た。
1,4−ジオキサン(20mL)中、1−(3−ブロモ−4−(2−(エトキシメトキシ)プロパン−2−イル)フェニル)エタノン(990mg、3.15mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(2.4g、9.46mmol)、Pd(dppf)Cl2(691mg、0.945mmol)及びKOAc(926mg、9.46mmol)の混合物を、アルゴン雰囲気下80℃一晩撹拌した。この反応混合物をDCM(100mL×2回)で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をPE−EA(10:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、1−(4−(2−(エトキシメトキシ)プロパン−2−イル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エタノン(684mg)を白色固体として得た。
1−(4−(2−(エトキシメトキシ)プロパン−2−イル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エタノン(684mg、1.89mmol)のTHF(15mL)溶液に対して、6NのHCl(10mL)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をEAで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をPE−EA(5:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、1−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)エタノン(324mg;2つのステップについて収率50%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.26(b,1H),8.29(s,1H),8.07(d,J=8.0Hz,1H),7.59(d,J=8.0Hz,1H),2.61(s,3H),1.44(s,6H)ppm;MS:m/z=205.1(M+1,ESI+)。
MeOH(15mL)中、1−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)エタノン(190mg、0.93mmol)、NH2OH・HCl(77mg、1.12mmol)及びNaOAc(114mg、1.4mmol)の混合物を、65℃まで加熱し、3時間撹拌した。水を添加し、混合物をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮し、(E)−1−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)エタノンオキシムを白色固体として得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。MS:m/z=220.1(M+1,ESI+)。
AcOH(8mL)中、粗化合物(E)−1−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)エタノンオキシム(0.93mmol)及び亜塩粉末(260mg、4.0mmol)の混合物を、40℃まで加熱し、0.5時間撹拌した。LC−MSにより、SMが消えたことが示された。この反応混合物を精製することなく次の反応に直接使用した。
6−(1−アミノエチル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オールを含むフラスコに、DCM(20mL)、Et3N(0.7mL、5.0mmol)及び(Boc)2O(0.65mL、3.0mmol)を添加した。この混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、この混合物を水に注ぎ、DCMで抽出し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗tert−ブチル−1−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)エチルカルバメートを得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。MS:m/z=328.1(M+23,ESI+)。
MeOH(10mL)中tert−ブチル−1−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)エチルカルバメート(0.93mmol)の混合物を、6NのHCl(10mL)に添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水に注ぎ、EA(50mL×2回)で洗浄した。水層を凍結乾燥し、粗6−(1−アミノエチル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール塩酸塩を得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボン酸(0.33mmol)、HATU(188mg、0.495mmol)及びEt3N(0.15mL、0.99mmol)のDMF(10mL)溶液に対して、6−(1−アミノエチル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール塩酸塩(0.93mmol)を添加することができる。この混合物を室温で一晩撹拌し、EA(50mL)を添加することができる。この混合物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製し、標記化合物を得ることができる。
t−BuOH:H2O(1:1、60mL)中メチル−2−ブロモ−4−メチルベンゾエート(4.58g、20mmol)、KMnO4(12.64g、80mmol)及び18−クラウン−6(1.06g、4.0mmol)の混合物を75℃で20分間撹拌した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、KMnO4(3.16g、20mmol)を添加した。この反応混合物を75℃でさらに1時間撹拌した。その後、この混合物を室温まで冷却し、KMnO4(1.58g、10mmol)を再び添加した。この混合物を75℃でさらに1時間撹拌し、室温まで冷却し、ろ過した。ろ液をクエン酸で酸性化し、白色固体を沈殿させた。これをろ過し、水で洗浄し、生成物(2.5g、収率48.5%)を白色固体として得た。MS:m/z=258.9(M+1,ESI+)。
3−ブロモ−4−(メトキシカルボニル)安息香酸(3.0g、11.6mmol)のMeOH(50mL)溶液に対して、SOCl2(2.76g、23.2mmol)をゆっくりと滴加した。添加が完了した後、この反応混合物を5時間還流した。次いで、MeOHを除去し、水を添加した。これをEAで抽出し、有機層を重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮して、ジメチル−2−ブロモテレフタレート(3.1g、収率98%)を白色固体として得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ジメチル−2−ブロモテレフタレート(3.1g、11.4mmol)の脱水THF(100mL)溶液に対して、アルゴン下0℃でMeMgBr(22.8mL、68.4mmol)を滴加し、次いで、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和NH4Clでクエンチし、EA(200mL×2回)で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗2,2’−(2−ブロモ−1,4−フェニレン)ジプロパン−2−オール(3.2g)を白色固体として得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
2,2’−(2−ブロモ−1,4−フェニレン)ジプロパン−2−オール(3.2g)のDCM(50mL)溶液に対して、DIPEA(11mL、57mmol)及び(クロロメトキシ)エタン(3.2g、34.2mmol)を添加した。この反応混合物を40℃で一晩加熱した。水(200mL)を添加し、この混合物をDCM(100mL×2回)で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をPE−EA(15:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、2−ブロモ−1,4−ビス(2−(エトキシ−メトキシ)プロパン−2−イル)ベンゼン[3.3g、(2つのステップのステップ3及びステップ4について)収率75%]を無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.68(s,1H),7.46(d,J=8.4Hz,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),4.66(s,2H),4.64(s,2H),3.67(q,J=7.2Hz,2H),3.63(q,J=7.2Hz,2H),1.76(s,6H),1.60(s,6H),1.18(m,6H)ppm。
1,4−ジオキサン(60mL)中、2−ブロモ−1,4−ビス(2−(エトキシメトキシ)プロパン−2−イル)ベンゼン(440mg、1.13mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(860mg、3.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(25mg、0.034mmol)及びKOAc(330mg、3.4mmol)の混合物を、アルゴン下80℃で一晩撹拌した。水(100mL)を添加し、混合物をDCM(200mL×2回)で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュにより精製し、2−(2,5−ビス(2−(エトキシメトキシ)−プロパン−2−イル)−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(510mg)を白色固体として得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
2−(2,5−ビス(2−(エトキシメトキシ)プロパン−2−イル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(510mg)のTHF(15mL)溶液に対して、6NのHCl(3.8mL)を添加した。この反応混合物を室温で5時間撹拌し、DCM(200mL×2回)で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュにより精製し、6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール[112mg、収率45%(2つのステップ、ステップ5及びステップ6)]を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.93(s,1H),7.77(s,1H),7.57(d,J=8.0Hz,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),4.98(s,1H),1.43(s,12H)ppm;HPLC純度:220nmで94.6%及び254nmで100%;MS:m/z=203.1(M−17、ESI+)。
TFA(200μL、2mmol)のクロロホルム(3mL)溶液を、クロロホルム(7mL)中、6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(88mg、0.4mmol)及びアジ化ナトリウム(80mg、1.2mmol)の混合物に−5℃〜0℃でゆっくりと添加した。冷却バスを除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。濃水酸化アンモニウムを、pHが塩基性(湿ったpH紙)になるまで添加した。DCM(50mL)を添加し、有機層をブライン:水(1:1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、濃縮して、粗生成物6−(2−アジドプロパン−2−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(100mg)を無色の油状物として得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
6−(2−アジドプロパン−2−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(100mg)のMeOH(6mL)溶液を、触媒として10%Pd/C(15mg)を用いて、H2下、大気圧で5時間水素化した。触媒をろ過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物6−(2−アミノプロパン−2−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(100mg)を無色の油状物として得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
6−(2−アミノプロパン−2−イル)−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(100mg)、HATU(277mg、0.73mmol)及びDIPEA(0.2mL、1.1mmol)のTHF(5mL)溶液に対して、5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボン酸(0.37mmol)を添加することができる。この反応混合物を室温で一晩撹拌することができる。EAを添加し、この混合物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製し、最終標記化合物を得ることができる。
1000mLの3首フラスコに、N2下室温で、ジイソプロピルアミン(101.19、0.7178)を40.7g(0.402mmol)、無水THFを400mL加えた。この混合物溶液を−78℃まで冷却し、次いで、n−BuLi(134mL、0.402モル)を30分間滴加した。添加の完了後、この混合物を−78℃で1.5時間撹拌し、次いで、アセトン(46.7g、0.804モル)を滴加した。この混合物を−78℃で2時間、室温で一晩連続して撹拌した。この反応をLC−MSによって監視した。これを水でクエンチし、EtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過した。ろ液を回転蒸発によって濃縮した。残渣をPE−EA(10:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、2−(2−ブロモ−6−フルオロ−4−メチルフェニル)プロパン−2−オール(20g;収率40.26%)を無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.30(s,1H),6.97(d,J=13.6Hz,1H),5.05(s,1H),2.24(s,3H),1.59(d,J=3.6Hz,6H)ppm。
DCM(120mL)中2−(2−ブロモ−6−フルオロ−4−メチルフェニル)プロパン−2−オール(12g、48.56mmol)及びDCM(120mL)中ジイソプロピルエチルアミン(6.9g、53.42mmol)の溶液に対して、アルゴン下0℃でクロロメチルメチルエーテル(4.3g、53.42mmol)を滴加し、次いで、この混合物を室温で15時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、EAで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をPE−EA(20:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、1−ブロモ−3−フルオロ−2−(2−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イル)−5−メチルベンゼン(10g、収率70.73%)を無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.22(s,1H),6.71〜6.75(m,1H),4.54(s,2H),3.33(s,3H),2.20(s,3H),1.72(d,J=5.2Hz,6H)ppm。
室温の1−ブロモ−3−フルオロ−2−(2−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イル)−5−メチルベンゼン(10g、34.34mmol)の1,4−ジオキサン(100mL)溶液に対して、N2下で(Pina)2B2(13.1g、51.51)、KOAc(10.1g、103.02mmol)及びPd(dppf)2Cl2・CH2Cl2(1.4g、1.717mmol)を添加した。この反応混合物を70〜80℃で一晩撹拌した。この反応をLC−MSによって監視した。この反応混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
粗2−(3−フルオロ−2−(2−(メトキシメトキシ)プロパン−2−イル)−5−メチルフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを、6NのHCl(25mL)と混合し、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応をLC−MSによって監視した。この反応溶液をEtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をPE−EA(5:1〜2:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−フルオロ−3,3,6−トリメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(3.5g、収率52.5%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ9.17(s,1H),7.30(s,1H),7.08(d,J=11.2Hz,1H),2.34(s,3H),1.49(s,6H)ppm。
室温の4−フルオロ−3,3,6−トリメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(1.94g、10mmol)のCCl4(19.4mL)溶液に対して、過酸化ベンゾイル(0.24g、1.0mmol)及びNBS(3.56g、20mmol)を添加した。この反応混合物を16時間還流し、室温まで冷却し、Na2CO3で処理した。水層をpH3まで3NのHClで酸性化し、EAで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をPE−EA(2:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−フルオロ−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−カルボアルデヒド(1.86g、収率89.4%)を茶色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ10.04(d,J=1.6Hz,1H),9.53(s,1H),8.09(s,1H),7.77(m,1H),1.55(d,J=5.6Hz,6H)ppm。
室温の4−フルオロ−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−カルボアルデヒド(1.86g、8.94mmol)及びNH2OH・HCl(0.69g、9.84mmol)のTHF(16mL)及びH2O(4mL)溶液に対して、NaOAc(0.92g、11.18mmol)を添加した。この反応混合物を3時間撹拌し、H2Oで希釈した。この混合物をEAで抽出し、有機層を分離した。有機溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をPE−EA(5:1〜2:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、(E)−4−フルオロ−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−カルボアルデヒドオキシム(1.8g、収率95.8%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6) δ11.38(s,1H),9.34(s,1H),8.19(s,1H),7.74(s,1H),7.46(dd,J=1.2Hz,J=11.2Hz,1H),1.524(s,6H)ppm。
室温の(E)−4−フルオロ−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−カルボアルデヒドオキシム(1.8g、8.57mmol)の酢酸(18mL)溶液に対して、亜塩粉末(2.8g、42.85mmol)を添加した。この反応混合物を40〜45℃で3時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ろ過して、減圧下で濃縮し、粗6−(アミノメチル)−4−フルオロ−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オールを白色固体として得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
室温の粗5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボン酸(約1当量)のDMF溶液に対して、N2下でHBTU(約2当量)を添加し、続いて、DIPEA(約3当量)添加することができる。この反応混合物を室温で一晩撹拌することができる。この反応混合物をPE−DCM(1:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、酸からの活性化中間体を得、これを直接使用して、DMF中6−(アミノメチル)−4−フルオロ−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(約1.5当量)と混合することができる。この反応混合物を室温で一晩撹拌することができる。この反応をLC−MSにより監視することができる。この反応溶液を分取HPLCにより精製し、最終標記化合物を白色固体として得ることができる。
3−アミノ−4−メチル安息香酸(3.02g、20mmol)のDMF(20mL)冷却溶液(5℃)に対して、反応混合物の温度が15℃以下を保つような速度で少量ずつNBS(3.38g、19mmol)を添加した。1時間撹拌した後、この反応混合物を撹拌しながら氷水(100mL)に注いだ。形成した固体をろ過により収集し、ろ過ケーキを氷水(100mL×3回)で洗浄し、次いで、高真空下60℃で乾燥させ、5−アミノ−2−ブロモ−4−メチル安息香酸(3.55g、収率77.5%)をピンク色の固体として得た。MS:m/z=230.0(M+1,ESI+)。
室温の5−アミノ−2−ブロモ−4−メチル安息香酸(3.55g、15.5mmol)のメタノール(60mL)溶液に対して、SOCl2(1.69mL)をゆっくりと添加した。この反応混合物を2時間還流し、室温まで冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を石油エーテル(PE)で洗浄し、メチル−5−アミノ−2−ブロモ−4−メチルベンゾエート(3.6g、収率95.5%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.90(br s,2H),7.63(s,1H),7.59(s,1H),3.86(s,3H),2.30(s,3H)ppm;MS:m/z=244.0(M+1,ESI+)。
メチル−5−アミノ−2−ブロモ−4−メチルベンゾエート(4.86g、20mmol)の塩酸(6N、50mL)溶液に対して、−5℃で注意深く亜硝酸ナトリウム(1.38g、20mmol)を添加した。1時間後、得られた混合物を水(50mL)中塩化銅(I)の沸騰溶液(3.96g、40mmol)に滴加し、得られた混合物を2時間撹拌しながら還流した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(50mL×2回)で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、濃縮した。残渣を、PEを溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル−2−ブロモ−5−クロロ−4−メチルベンゾエート(3.4g、収率64.4%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.82(s,1H),7.81(s,1H),3.85(s,3H),2.51(s,3H)ppm;MS:m/z=265.0(M+1,ESI+)。
メチル−2−ブロモ−5−クロロ−4−メチルベンゾエート(4.0g、15.2mmol)の脱水THF(100mL)溶液に対して、0℃でMeMgI(20.3mL、60.8mmol)を滴加し、次いで、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をNH4Cl飽和水でクエンチし、EAで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をPE−EA(20:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、2−(2−ブロモ−5−クロロ−4−メチルフェニル)プロパン−2−オール(2.96g;収率74%)を無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ7.66(s,1H),7.44(s,1H),7.26(s,1H),2.32(s,3H),1.72(s,6H)ppm。
DCM(50mL)中、2−(2−ブロモ−5−クロロ−4−メチルフェニル)プロパン−2−オール(4.5g、17.1mmol)、(クロロメトキシ)エタン(3.2g、34.2mmol)及びDIPEA(6.6g、51.3mmol)の混合物を、アルゴン下40℃で一晩撹拌した。水(50mL)を添加し、この混合物をDCM(50mL×2回)で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をPE−EA(10:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、1−ブロモ−4−クロロ−2−(2−(エトキシメトキシ)プロパン−2−イル)−5−メチルベンゼン(4.27g、収率77.5%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.67(s,1H),7.50(s,1H),4.59(s,2H),3.55(q,2H),2.29(s,3H),1.65(s,6H),1.08(t,3H)ppm;MS:m/z=344.8(M+Na+,ESI+)。
1,4−ジオキサン(100mL)中、1−ブロモ−4−クロロ−2−(2−(エトキシメトキシ)プロパン−2−イル)−5−メチルベンゼン(1.54g、4.8mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.05g、12mmol)、PdCl2(dppf)2(105mg、0.144mmol)及びKOAc(1.18g、12mmol)の混合物を、アルゴン雰囲気下80℃で一晩撹拌した。この反応混合物をDCM(100mL×2回)で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、濃縮した。残渣をPE−EA(10:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、2−(4−クロロ−2−(2−(エトキシメトキシ)プロパン−2−イル)−5−エチルフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを得た。
2−(4−クロロ−2−(2−(エトキシメトキシ)プロパン−2−イル)−5−エチルフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.77g、4.8mmol)のTHF(24mL)溶液に対して、6NのHCl(24mL)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をEAで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、濃縮した。残渣をPE−EA(20:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、5−クロロ−3,3,6−トリメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(540mg;2つのステップについて収率53.6%)を淡黄色の油状物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.13(s,1H),7.62(s,1H),7.54(s,1H),2.36(s,3H),1.46(s,6H)ppm;MS:m/z=210.9(M+1,ESI+)。
室温の5−クロロ−3,3,6−トリメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(540mg、2.57mmol)のCCl4(30mL)溶液に対して、過酸化ベンゾイル(62mg、0.26mmol)を添加し、続いて、NBS(915mg、5.14mmol)を添加した。この反応混合物を16時間還流し、室温まで冷却し、Na2CO3で処理した。水層を3NのHClでpH3まで酸性化し、EAで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をDCM−MeOH(20:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、5−クロロ−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−カルボアルデヒド(310mg;収率53.8%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.38(s,1H),9.41(s,1H),8.22(s,1H),7.82(s,1H),1.50(s,6H)ppm;MS:m/z=224.9(M+1,ESI+)。
室温の5−クロロ−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−カルボアルデヒド(200mg、0.89mmol)及びNH2OH・HCl(74mg、1.07mmol)のTHF(12mL)及びH2O(3mL)溶液に対して、NaOAc(110mg、1.34mmol)を添加した。反応混合物を2時間撹拌し、H2Oで希釈した。この混合物をEAで抽出し、有機層を分離した。有機溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、ろ過し、濃縮して、粗化合物5−クロロ−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−カルボアルデヒドオキシムを淡黄色固体として得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
室温の5−クロロ−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−カルボアルデヒドオキシム(213mg、0.89mmol)のAcOH(5mL)溶液に対して、亜塩粉末(228mg、3.56mmol)を添加した。この反応混合物を、アルゴン雰囲気下40℃で4時間撹拌した。メタノールを添加し、この混合物を、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を分取HPLC[H2O−MeCN(0.01%TFA)]により精製し、6−(アミノメチル)−5−クロロ−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オールをTFA塩として得た(183mg;2つのステップについて収率60%)。MS:m/z=226.0(M+1,ESI+)。
室温の粗5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボン酸(約1当量)のDMF溶液に対して、N2下でHBTU(約2当量)、続いて、DIPEA(約3当量)を添加することができる。この反応混合物を室温で一晩撹拌することができる。この反応混合物をPE−DCM(1:1)を溶離液とするシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、酸からの活性化中間体を得、これを直接使用して、DMF中6−(アミノメチル)−5−クロロ−3,3−ジメチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オール(約1.5当量)と混合することができる。この反応混合物を室温で一晩撹拌することができる。この反応をLC−MSにより監視することができる。この反応溶液を分取HPLCにより精製し、最終標記化合物を白色固体として得ることができる。
幼虫浸漬微量試験における幼虫段階のローンスターダニ(Lone star ticks)(アンブリョーマ・アメリカナム(Amblyomma americanum))に対する各種化合物の活性
Whiteら、J.Med.Entomol. 41:1034−1042(2004)に詳細が記載されているように、幼虫浸漬微量試験を行った。本発明の化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中に処方して、少なくとも10mMの濃度で原液を調製した。次に、96ウェルのマイクロタイタプレートを用い、10mMの試料の一定分量を1%のエタノール及び0.2%のトリトンX−100を含む水系溶液で希釈して、化合物の所望の濃度(一般的には0.3mM以下)を、0.1mLの容積で得た(化合物又は濃度当たり、最小でn=3の繰り返し)。約30〜50匹のローンスターダニの幼虫(Amblyomma americanum)を、化合物を収容する各々のウェル中に浸漬した。30分間の浸漬時間の後、大きな口径のピペット・チップにより幼虫を0.05mLの液体と共に取り出し、先端をプラスチックの透析用クリップで封じた市販のティッシュペーパー生検用バッグ中に注入し、裏返し、60分間風乾した。次に、幼虫を収容するバッグを約摂氏27度、90%を超える相対湿度でインキュベートした。24時間後、バッグを開け、生存する幼虫及び死亡した幼虫の計数を行い、パーセント死虫率を算出した。
ラットにおける若虫段階のアメリカイヌダニ(デルマセンター・バリアビリス(Dermacentor variabilis))に対する各種化合物の効力
Gutierrezら、J.Med.Entomol. 43(3):526−532(2006)に記載される試験を変更した形態を用いて評価を実施した。この試験は、(引用文献ではアンブリョーマ・アメリカナムダニを記載するが)デルマセンター・バリアビリス又はリピセファラス・サンギネウス(Rhipicephalus sanguineus)ダニ、並びに異なる生命段階(幼虫、若虫又は成虫)などの、単に異なるダニの種を用いることによる変更を行ってもよい。更に、引用文献では局所塗布法を用いることが記載されるが、経口、経皮及び皮下注射経路の投与を用いてもよい。
アメリカイヌダニ(デルマセンター・バリアビリス)成虫のイヌへの寄生に対する5の効力
アメリカイヌダニ(D.バリアビリス)成虫のイヌへの寄生に対して、5の治療(ノックダウン)効力及び残存効力を、25mg/kg体重の単回投与量で経口投与して評価した。6頭のビーグル犬を、治療を行わない対照群(n=4頭のイヌ)又は群5(n=2頭のイヌ)の2組の治療群の1つに割り振った。0日目に、2頭の犬を、5(55%のポリエチレングリコール−300、35%のプロピレングルコール及び10%の水の溶液に溶解させた25mg/mlの5)で、約25mg/kgの単回投与量での経管栄養により治療した。治療の二十四(24)時間前(−1日目)に、全てのイヌに対して、約50匹の、給餌していないアメリカイヌダニ成虫(D.バリアビリス、約50%がオス、約50%がメス)を寄生させた。1日目、治療後約24時間で、計数を行い、全てのイヌに存在するダニの数の測定及び生息状態の分類(正常、瀕死又は死亡、付着又は脱落)を行った。計数中には、ダニを取り出さなかった。2日目、治療後約48時間に、全てのダニを分類し、イヌから取り出した。5日目及び12日目に、約50匹の給餌していないD.バリアビリスダニ成虫をイヌに再度寄生させ、7日目及び14日目(それぞれの寄生後約48時間)に、ダニの状態の分類、計数及び取り出しを行った。
アメリカイヌダニ(デルマセンター・バリアビリス)成虫、クリイロコイタマダニ(リピセファラス・サンギネウス)成虫及びネコノミ(クテノセファリデス・フェリス)成虫のイヌへの寄生に対する25mg/kgで経口投与された7並びに8の効力
ダニ(デルマセンター・バリアビリス及びリピセファラス・サンギネウス)成虫並びにネコノミ(クテノセファリデス・フェリス)成虫のイヌへの寄生に対して、7又は8の治療(ノックダウン)効力及び残存効力を、それぞれ25mg/kg体重の単回投与量で経口投与して評価した。十二(12)頭のオス及びメスのビーグル犬を、治療を行わない対照群、25mg/kgの7、25mg/kgの8、の3組の治療群の1つに、群当たり四(4)頭の犬に無作為に割り振った。−1日目に、全てのイヌに対して、約50匹の、給餌していないD.バリアビリスダニを寄生させた。0日目に、イヌに対して、7又は8のいずれかを含むゼラチンカプセル(50%の技術的活性成分(technical active)、47%のマイクロクリスタリンセルロース及び3%のクロカマルメロースナトリウム、w/w)を経口投与した。1日目(治療後約24時間)に、全てのイヌについて、ダニを取り出すことはせず、計数及び分類を行った。2日目、治療後約48時間に、ダニの計数及び分類を行い、ダニを取り出した。5日目、12日目、19日目及び28日目に同数のD.バリアビリスダニをイヌに再度寄生させ、7日目、14日目、21日目及び30日目にダニの計数を行った。
アメリカイヌダニ(デルマセンター・バリアビリス)成虫、クリイロコイタマダニ(リピセファラス・サンギネウス)成虫及びネコノミ(クテノセファリデス・フェリス)成虫のイヌへの寄生に対する35mg/kgで経口投与された7の効力
ダニ(デルマセンター・バリアビリス及びリピセファラス・サンギネウス)成虫並びにネコノミ(クテノセファリデス・フェリス)成虫のイヌへの寄生に対して、7の治療(ノックダウン)効力及び残存効力を、35mg/kg体重の単回投与量で経口投与して評価した。十二(12)頭のオス及びメスのビーグル犬を、治療を行わない陰性対照群又は群7(群あたりn=6頭)のいずれかに割り振った。−1日目、5日目、12日目、19日目、28日目、35日目および42日目に、イヌに対して、約50匹の、給餌していないD.バリアビリスダニ成虫を寄生させた。0日目に、イヌに対して、化合物8194を含むゼラチンカプセル(50%の技術的活性成分、47%のマイクロクリスタリンセルロース及び3%のクロスマルメロースナトリウム、w/w)を35mg/kgの単回投与量で経口投与した。1日目(計数、治療後約24時間)、及び2日目、7日目、14日目、21日目、30日目、37日目、および44日目(治療後約48時間)に、D.バリアビリスダニの計数及び分類を行った。30日目に、D.バリアビリスダニを取り出した後、全てのイヌに対して、約50匹の、給餌していないクリイロコイタマダニ成虫(R.サンギネウス)及び約100匹の、給餌していないネコノミ成虫(C.フェリス)を共に寄生させた。クリイロコイタマダニ及びネコノミの計数を、32日目(寄生後約48時間)に行った。ダニ種およびノミの両方に対する治療のGMパーセント効力を以下の式を用いて算出した。
ネコノミ(クテノセファリデス・フェリス)成虫のイヌへの寄生に対する20mg/kgで経口投与された7の治療効力及び殺虫速度
ネコノミ(クテノセファリデス・フェリス)成虫のイヌへの寄生に対して、7の治療効力及び殺虫速度を、20mg/kg体重の単回投与量で経口投与して評価した。十八(18)頭のオス及びメスのビーグル犬を、6組の治療群の1つに割り振った(群当たりn=3頭のイヌ)。群1、群2および群3は治療を行わない陰性対照であり、群4、群5および群6は7を受容した。−1日目に、全てのイヌに対して、約100匹の給餌していないノミ(約50%がオス、約50%がメス)成虫を寄生させた。0日目に、群4、群5および群6のイヌに対して、20mg/kgの単回投与量で、7を含むゼラチンカプセル(50%の技術的活性成分、47%のマイクロクリスタリンセルロース及び3%のクロカマルメロースナトリウム、w/w)を経口投与した。治療後八(8)時間で、群1及び群4においてノミの計数及びイヌからの取り出しを行い、治療後十二(12)時間で、群2及び群5においてノミの計数及びイヌからの取り出しを行い、治療後二十四(24)時間で、群3及び群6においてノミの計数及びイヌからの取り出しを行った。ノミに対する治療のGMパーセント効力を、以下の式を用いて算出した。
7のR及びSエナンチオマ並びに8のR及びSエナンチオマの生物学的特性評価並びに比較
7及び8はそれぞれ1つのキラル中心を含み、約50%のR−及び約50%のS−エナンチオマで構成されたラセミ混合物である。7のR−及びS−エナンチオマ並びに8のR−及びS−エナンチオマの生物学的活性を評価するために、生体外及び代用動物(ラット)での検討を行った。生体外での検討に関しては、0.3mM以下の濃度での幼虫浸漬微量試験を用いて、ローンスターダニ(アンブリョーマ・アメリカナム)の幼虫を9、10、11および12に曝露させた。曝露に続いて、幼虫を取り出して、ティッシュ生検バッグに移し、約摂氏27度及び90%を超える相対湿度でインキュベートした。24時間後に、生検バッグを開け、生存する幼虫及び死亡した幼虫の数を測定した。
アメリカイヌダニ(デルマセンター・バリアビリス)成虫、クリイロコイタマダニ(リピセファラス・サンギネウス)成虫及びネコノミ(クテノセファリデス・フェリス)成虫のイヌへの寄生に対する25mg/kgで経口投与された9の効力
ダニ成虫(デルマセンター・バリアビリス及びリピセファラス・サンギネウス)並びにネコノミ(クテノセファリデス・フェリス)成虫のイヌへの寄生に対して、Sエナンチオマである9の治療(ノックダウン)効力及び残存効力を、25mg/kg体重の単回投与量で経口投与して評価した。十二(12)頭のオス及びメスのビーグル犬を、治療を行わない陰性対照群又は群9のいずれかに割り振った(群当たりn=6頭のイヌ)。−1日目、5日目、12日目、19日目、及び28日目に、イヌに対して、約50匹の、給餌していないD.バリアビリスダニを寄生させた。0日目に、イヌに対して、25mg/kgの単回投与量で、9を含むゼラチンカプセル(50%の技術的活性成分、47%のマイクロクリスタリンセルロース及び3%のクロスカルメロースナトリウム、w/w)を経口投与した。1日目(計数、治療後約24時間)並びに2日目、7日目、14日目、21日目及び30日目(治療後約48時間)に、D.バリアビリスダニの計数及び分類を行った。30日目のD.バリアビリスダニの取り出し後、全てのイヌに対して、約50匹の、給餌していないクリイロコイタマダニ(R.サンギネウス)成虫及び約100匹の、給餌していないネコノミ(C.フェリス)成虫を共に寄生させた。クリイロコイタマダニ及びネコノミの計数を32日目(寄生後約48時間)に行った。両ダニ種及びノミに対する治療のGMパーセント効力を、以下の式を用いて算出した。
アメリカイヌダニ(デルマセンター・バリアビリス)成虫、クリイロコイタマダニ(リピセファラス・サンギネウス)成虫及びネコノミ(クテノセファリデス・フェリス)成虫のイヌへの寄生に対する25mg/kgで経口投与された3並びに11の効力
ダニ(D.バリアビリス)成虫のイヌへの寄生に対して、3及び11の治療(ノックダウン)効力及び残存効力を、それぞれ25mg/kg体重の単回投与量で経口投与して評価した。十二(12)頭のオス及びメスのビーグル犬を、治療を行わない対照群、25mg/kgの3、25mg/kgの11、の3組の治療群(群当たりn=四(4)頭のイヌ)の1つに無作為に割り振った。−1日目に、全てのイヌに対して、約50匹の、給餌していないダニ成虫(D.バリアビリス、約50%がオス、約50%がメス)を寄生させた。0日目に、イヌに対して、3又は11のいずれかを含むゼラチンカプセル(50%の技術的活性成分、47%のマイクロクリスタリンセルロース及び3%のクロスマルメロースナトリウム、w/w)を経口投与した。イヌに対して、−1日目、5日目および12日目(両方の化合物)並びに19日目および28日目(11のみ)に約50匹の、給餌していないD.バリアビリスダニを寄生させた。1日目(計数、治療後約24時間)、2日目(治療後約48時間)、及びその後寄生後約48時間に、D.バリアビリスダニの計数及び分類を行った。ダニ種およびノミの両方に対する治療のGMパーセント効力を以下の式を用いて算出した。
Claims (33)
- 式I又は式IIの構造を有し、
又は
式中、
Aは
であり、*は、カルボニルに結合しており、
Yは水素、フルオロ、クロロ、又はブロモであり、
R1は2〜4回置換されたフェニルであり、前記置換が、i)同一若しくは異なるハロによる1〜4の置換、及びメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、若しくはトリフルオロエトキシによる0〜1の置換、又はii)2つのトリフルオロメチル基、を含み、
R2は、メチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、又はパーフルオロエチルであり、
R3a及びR3bは独立して、水素、メチル、エチル、フルオロメチルより選択されるか、又はR3a及びR3bは結合して、それらが結合している炭素と共に、シクロペンチル環若しくはシクロヘキシル環を形成し、
Zは、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH(CH3)−、又は−C(CH3)2−であり、
R6は、水素又はメチルである、
化合物又はその塩。 - Yが水素、フルオロ、又はクロロであり、
R1が同一若しくは異なるクロロ又はフルオロで2〜3回置換されたフェニルであり、
R2が、トリフルオロメチルであり、
R3a及びR3bが、同じものであり、水素、メチル、エチル、フルオロメチルから選択されるか、又はR3a及びR3bは結合して、それらが結合している炭素と共に、シクロペンチル環を形成する、請求項1に記載の化合物又はその塩。 - 以下の構造を有し、
式中、C*は(S)配置を有する立体中心である炭素原子である、
請求項1に記載の化合物又はその塩。 - Yが水素であり、R3a及びR3bがそれぞれメチルであり、R1bがクロロであり、R1cがクロロ又はフルオロであり、R1dがクロロである、請求項1に記載の化合物又はその塩。
- 前記化合物が、
N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−イル)メチル)−2−メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンズアミド、
4−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−イル)メチル)−2−メチルベンズアミド、
4−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−イル)メチル)−2−メチルベンズアミド、
4−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−2−メチルベンズアミド、
4−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−(2−((1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−メチルベンズアミド、
4−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−2−メチルベンズアミド、
4−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−N,2−ジメチルベンズアミド、
N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−2−メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンズアミド、
4−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−2−メチルベンズアミド、
(S)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−2−メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンズアミド、
(R)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−2−メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンズアミド、
(S)−4−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−2−メチルベンズアミド、
(R)−4−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−2−メチルベンズアミド、
4−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((3,3−ジエチル−1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−2−メチルベンズアミド、
4−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((3,3−ジエチル−1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−2−メチルベンズアミド、
4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((3,3−ジエチル−1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−2−メチルベンズアミド、
N−((3,3−ビス(フルオロメチル)−1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−4−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−2−メチルベンズアミド、
N−((3,3−ビス(フルオロメチル)−1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−2−メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンズアミド、
(S)−N−((3,3−ビス(フルオロメチル)−1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−2−メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンズアミド、
N−((1−ヒドロキシ−1H−スピロ[ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−3,1’−シクロペンタン]−6−イル)メチル)−2−メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンズアミド、
N−(2−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)エチル)−2−メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンズアミド、
4−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−(2−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)エチル)−2−メチルベンズアミド、
4−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−(2−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)エチル)−2−メチルベンズアミド、
N−(1−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)エチル)−2−メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンズアミド、
(S)−N−(1−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)エチル)−2−メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンズアミド、
N−(2−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)プロパン−2−イル)−2−メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンズアミド、
N−((4−フルオロ−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−2−メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンズアミド、
N−((5−クロロ−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−2−メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンズアミド、
(S)−N−((5−クロロ−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−2−メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンズアミド、
5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)インドリジン−8−カルボキサミド、
8−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)インドリジン−5−カルボキサミド、
N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボキサミド、
N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−8−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−5−カルボキサミド、
5−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)インドリジン−8−カルボキサミド、
8−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)インドリジン−5−カルボキサミド、
(S)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボキサミド、
(S)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−8−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−5−カルボキサミド、
(R)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボキサミド、
(R)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−8−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−5−カルボキサミド、
(S)−5−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)インドリジン−8−カルボキサミド、
(S)−8−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)インドリジン−5−カルボキサミド、
(R)−5−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)インドリジン−8−カルボキサミド、
(R)−8−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)インドリジン−5−カルボキサミド、
N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−イル)メチル)−5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボキサミド、
N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−イル)メチル)−8−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−5−カルボキサミド、
5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−イル)メチル)インドリジン−8−カルボキサミド、
8−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−イル)メチル)インドリジン−5−カルボキサミド、
5−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−イル)メチル)インドリジン−8−カルボキサミド、
8−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−イル)メチル)インドリジン−5−カルボキサミド、
5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)インドリジン−8−カルボキサミド、
8−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)インドリジン−5−カルボキサミド、
5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−N−メチルインドリジン−8−カルボキサミド、
8−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−N−メチルインドリジン−5−カルボキサミド、
5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((3,3−ジエチル−1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)インドリジン−8−カルボキサミド、
8−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((3,3−ジエチル−1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)インドリジン−5−カルボキサミド;
5−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((3,3−ジエチル−1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)インドリジン−8−カルボキサミド、
8−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((3,3−ジエチル−1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)インドリジン−5−カルボキサミド、
N−((3,3−ジエチル−1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボキサミド、
N−((3,3−ジエチル−1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−8−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−5−カルボキサミド、
N−((3,3−ビス(フルオロメチル)−1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボキサミド、
N−((3,3−ビス(フルオロメチル)−1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−8−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−5−カルボキサミド、
N−((3,3−ビス(フルオロメチル)−1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボキサミド、
N−((3,3−ビス(フルオロメチル)−1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−8−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−5−カルボキサミド、
N−((1−ヒドロキシ−1H−スピロ[ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−3,1’−シクロペンタン]−6−イル)メチル)−5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボキサミド、
N−((1−ヒドロキシ−1H−スピロ[ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−3,1’−シクロペンタン]−6−イル)メチル)−8−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−5−カルボキサミド、
N−(2−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)エチル)−5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボキサミド、
N−(2−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)エチル)−8−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−5−カルボキサミド、
5−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−(2−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)エチル)インドリジン−8−カルボキサミド、
8−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−(2−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)エチル)インドリジン−5−カルボキサミド、
5−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−(2−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)エチル)インドリジン−8−カルボキサミド、
8−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−(2−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)エチル)インドリジン−5−カルボキサミド、
N−(1−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)エチル)−5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボキサミド、
N−(1−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)エチル)−8−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−5−カルボキサミド、
N−(2−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)プロパン−2−イル)−5−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボキサミド、
N−(2−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)プロパン−2−イル)−8−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−5−カルボキサミド、
N−((4−フルオロ−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−2−メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボキサミド、
N−((4−フルオロ−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−8−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−5−カルボキサミド、
N−((5−クロロ−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−2−メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−8−カルボキサミド、又は
N−((5−クロロ−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−8−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)インドリジン−5−カルボキサミドである、
請求項1に記載の化合物又はその塩。 - 前記化合物が、
N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−2−メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンズアミドである、
請求項1に記載の化合物又はその塩。 - 前記化合物が、
(S)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−2−メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンズアミドである、
請求項1に記載の化合物又はその塩。 - 前記化合物が、
4−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−2−メチルベンズアミドである、
請求項1に記載の化合物又はその塩。 - 前記化合物が、
(S)−4−(5−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−N−((1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−2−メチルベンズアミドである、
請求項1に記載の化合物又はその塩。 - 前記化合物が、
N−((3,3−ビス(フルオロメチル)−1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−2−メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンズアミドである、
請求項1に記載の化合物又はその塩。 - 前記化合物が、
(S)−N−((3,3−ビス(フルオロメチル)−1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−2−メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンズアミドである、
請求項1に記載の化合物又はその塩。 - 前記化合物が、
N−(1−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)エチル)−2−メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンズアミドである、
請求項1に記載の化合物又はその塩。 - 前記化合物が、
(S)−N−(1−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)エチル)−2−メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンズアミドである、
請求項1に記載の化合物又はその塩。 - 前記化合物が、
N−((5−クロロ−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−2−メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンズアミドである、
請求項1に記載の化合物又はその塩。 - 前記化合物が、
(S)−N−((5−クロロ−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−イル)メチル)−2−メチル−4−(5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)ベンズアミドである、
請求項1に記載の化合物又はその塩。 - 請求項1に記載の化合物、又はその塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容される添加剤を含む製剤。
- 前記製剤が、少なくとも1種の追加の活性成分を更に含む、請求項16に記載の製剤。
- 前記製剤が、ヒト用医薬製剤である、請求項16に記載の製剤。
- 前記製剤が、獣医学的医薬製剤である、請求項16に記載の製剤。
- 前記製剤が、経口製剤である、請求項16に記載の製剤。
- 前記製剤が、単位投与量形態である、請求項20に記載の製剤。
- 外部寄生生物を死滅させる、及び/又はその成長を阻害するための医薬組成物であって、有効量の請求項1の化合物又はその塩を含む、医薬組成物。
- 前記外部寄生生物がダニ又はノミである、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記外部寄生生物が動物の内部又は表面に存在する、請求項22に記載の医薬組成物。
- 治療を必要とする動物の内部又は表面において外部寄生生物の数を低減するための医薬組成物であって、治療上有効量の請求項1の化合物又はその塩を含む、医薬組成物。
- 前記動物がイヌ又はネコである、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記投与が経口投与であり、前記外部寄生生物がダニ又はノミである、請求項26に記載の医薬組成物。
- 外部寄生生物の寄生を治療及び/又は予防するための薬剤の製造における、請求項1に記載の化合物又はその塩の使用。
- 外部寄生生物を死滅させる、及び/又はその成長を阻害するための薬剤の製造における、請求項1に記載の化合物又はその塩の使用。
- 外部寄生生物の数の低減のための医薬の製造における、請求項1に記載の化合物又はその塩の使用。
- 治療用の請求項1の化合物又はその塩。
- 前記治療が、外部寄生生物の死滅及び/若しくはその成長の阻害、動物の内部若しくは表面における外部寄生生物の寄生の数の低減、又は外部寄生生物の寄生の治療及び/若しくは予防である、請求項31に記載の化合物。
- 外部寄生生物の数の低減に使用するための、請求項1に記載の化合物又はその塩。
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US11446241B2 (en) | 2013-07-29 | 2022-09-20 | Attillaps Holdings Inc. | Treatment of ophthalmological conditions with acetylcholinesterase inhibitors |
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HRP20220854T1 (hr) | 2014-06-19 | 2022-10-14 | Attillaps Holdings | Inhibitori acetilkolinesteraze za liječenje dermatoloških stanja |
RU2595831C2 (ru) * | 2014-11-06 | 2016-08-27 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Якутский научно-исследовательский институт сельского хозяйства | Способ защиты домашних северных оленей от нападения гнуса |
BR112017021073A2 (pt) * | 2015-04-08 | 2018-07-03 | Merial Inc | composições injetáveis de liberação prolongada compreendendo um agente ativo de isoxazolina, seus métodos e usos |
WO2017155879A1 (en) | 2016-03-07 | 2017-09-14 | Agrofresh Inc. | Synergistic methods of using benzoxaborole compounds and preservative gases as an antimicrobial for crops |
KR102243775B1 (ko) | 2016-05-12 | 2021-04-22 | 아나코르 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 옥사보롤 에스터 및 이의 용도 |
CN110023340A (zh) * | 2016-08-03 | 2019-07-16 | 高德美研究及发展公司 | 使糖胺聚糖交联的方法 |
US20200002441A1 (en) * | 2016-08-03 | 2020-01-02 | Galderma Research & Development | Method of crosslinking glycosaminoglycans |
EP3494144B1 (en) * | 2016-08-03 | 2020-06-10 | Galderma Research & Development | Method of crosslinking glycosaminoglycans |
MA52337A (fr) | 2017-03-01 | 2021-03-03 | Anacor Pharmaceuticals Inc | Nouveaux analogues d'oxaborole et utilisations de ces derniers |
KR20210061336A (ko) | 2018-07-27 | 2021-05-27 | 아페르타 바이오사이언시스 엘엘씨 | 모낭충으로 유발된 안구 및 안면 증상의 치료를 위한 스피노신 제제 |
CN109879826B (zh) * | 2019-03-18 | 2021-04-13 | 丽珠集团新北江制药股份有限公司 | 一种异噁唑啉类杀虫剂的制备方法 |
CN110028462B (zh) * | 2019-04-12 | 2021-03-23 | 丽珠集团新北江制药股份有限公司 | 一种制备异噁唑啉类中间体及异噁唑啉的方法 |
CN110684000B (zh) * | 2019-10-18 | 2021-08-31 | 上海皓元医药股份有限公司 | 苯并呋喃衍生物的制备方法 |
CA3164924A1 (en) | 2019-12-18 | 2021-06-24 | Elanco Tiergesundheit Ag | Isoxazoline derivatives as pesticides |
CN111909143B (zh) * | 2020-07-30 | 2021-10-29 | 山东省联合农药工业有限公司 | 一种异噁唑啉取代的苯甲酰胺类衍生物及其制备方法与用途 |
US20230340530A1 (en) | 2020-08-31 | 2023-10-26 | Pfizer Inc. | Methods of Protecting RNA |
CN112552252B (zh) * | 2020-09-30 | 2024-01-02 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 一种氟雷拉纳中间体的制备方法 |
BR112023017446A2 (pt) * | 2021-03-11 | 2023-11-07 | In The Bowl Animal Health Inc | Ração canina oral e métodos para controle de infestações de pulgas em um canino |
WO2022192614A1 (en) * | 2021-03-11 | 2022-09-15 | In The Bowl Animal Health, Inc. | Oral canine feed and methods for controlling flea infestations in a canine |
JP2024511956A (ja) * | 2021-03-11 | 2024-03-18 | イン ザ ボウル アニマル ヘルス,インコーポレーテッド | 経口のイヌ科動物の飼料およびイヌ科動物におけるダニの侵入を制御する方法 |
CA3222495A1 (en) | 2021-06-16 | 2022-12-22 | Elanco Tiergesundheit Ag | (thi)oxazoline pesticides |
WO2022263573A1 (en) | 2021-06-16 | 2022-12-22 | Elanco Tiergesundheit Ag | Isoxazoline pesticides |
CN113735681B (zh) * | 2021-10-11 | 2023-12-12 | 丽珠集团新北江制药股份有限公司 | 一种氟雷拉纳中间体及其制备氟雷拉纳的方法 |
WO2023118434A1 (en) * | 2021-12-22 | 2023-06-29 | Globachem Nv | Pesticidally active amide compounds |
CN116102511A (zh) * | 2023-02-10 | 2023-05-12 | 河北圣雪大成制药有限责任公司 | 一种高纯度氟雷拉纳中间体的制备方法 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2526614T3 (es) * | 2004-03-05 | 2015-01-13 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Compuesto de benzamida sustituida con isoxazolina y agente de control de organismos nocivos |
PT3424932T (pt) | 2005-02-16 | 2021-05-19 | Anacor Pharmaceuticals Inc | Boronoftalidas para utilização terapêutica |
CN101351450A (zh) * | 2005-12-15 | 2009-01-21 | 学校法人中央大学 | 金属配位化合物以及应用该化合物的有机电致发光元件 |
RU2008131324A (ru) * | 2005-12-30 | 2010-02-10 | Анакор Фармасьютикалз, Инк. (Us) | Борсодержащие малые молекулы |
TWI412322B (zh) * | 2005-12-30 | 2013-10-21 | Du Pont | 控制無脊椎害蟲之異唑啉 |
ES2728455T3 (es) | 2006-02-16 | 2019-10-24 | Anacor Pharmaceuticals Inc | Moléculas pequeñas que contienen boro como agentes antiinflamatorios |
JO3396B1 (ar) | 2007-06-20 | 2019-10-20 | Anacor Pharmaceuticals Inc | جزيئات صغيرة تحتوي على البورون |
TWI556741B (zh) * | 2007-08-17 | 2016-11-11 | 英特威特國際股份有限公司 | 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用 |
WO2010045503A1 (en) * | 2008-10-15 | 2010-04-22 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules as anti-protozoal agents |
WO2011019618A1 (en) * | 2009-08-14 | 2011-02-17 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules as antiprotozoal agents |
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