KR840001051B1 - 벤즈이미다졸린 염의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
제1도, 제2도 및 제3도는 실시예 2 화합물 및 공지화합물의 적외선 스펙트럼을 나타낸 도면이다.
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 벤즈이미다졸린 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 일반식에서
Rn(+)는 n가 양이온이며,
n는 1 내지 3의 정수이고 ;
R1은 할로 또는 트로플루오로메틸이며 ;
R2은 수소 또는 C1-4알킬이고 ;
R3는 수소, 또는 플루오로 또는 C1-3플루오로알킬이다.
동물기생충을 구충하는 것은 온혈척추동물의 대부분이 기생충(예, 자유로이 날라다니는 해충류), 기어다니는 체외기생충, 땅속에서 서식하는 기생충 및 크기가 큰 기생충(예, 장충)등에 의해 괴롭힘을 당하거나 이들에 감염되거나 이들에 의해 습격을 당하기 때문에 축산분야에서 오랫동안 문제시되어 왔다. 숙주동물의 생체조직을 파괴시키는 곤충 및 응애류의 기생충들은 경제적인 몫을 차지하는 중요한 모든 동물(예, 반추동물, 단위포유동물 및 가금류) 및 애완용동물(예, 개 및 고양이)등에 기생하므로 특히 해롭다.
현재까지, 기생충퇴치에 대해 약간의 진보[하기 기술한 문헌참조]는 있었지만, 상기에서 기술한 기생충의 만연을 퇴치시키는 효과적인 방법을 개발할 필요성은 아직 남아있다[참조 : 일종의 벤즈이미다졸 유도체의 용도에 대해 기술한 미합중국 특허 제3,980,784호].
본 발명자들은 특히 체이기생충 구충제로 효과적이며 어느정도의 제초제 및 살충제성질도 가지고 있는 옥시벤즈이미다졸린 염류를 발명하였다.
따라서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 벤즈이미다졸린염 0.1 내지 99중량% 및 보조제 99.1 내지 1중량%를 혼합시킨 체외기생충구충제조성물도 제공한다.
상기 화합물중에서 R,R1,R2및 R2가 하기와 같은 화합물들이 바람직하다 :
R1은 브로모, 클로로 또는 트리플루오로메틸이고 ;
R2는 수소 또는 C1-4알킬이고 ;
R3는 수소 플루오로, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸임 ;
R은 나트륨, 칼륨, 리튬, 은, 칼슘, 암모늄, 또는 암모니아와 동일한 염기성이거나 보다 더 강한 염기성인 유기아민으로부터 유리된 치환된 암모늄이다.
일반식(Ⅰ)중에 있는 음이온은 이미다졸 환의 1위치에 프로톤이 있다는 것을 타나낸다. 해당 분야에 통상의 지식을 갖은 자들은 이 프로톤이약쪽 질소에 어떤 제한을 가하지 않는 다는 것을 쉽게알 수 있을 것이며 하기와 같은 양쪽 음이온 형태가 본 발명의 범위에 포함된다는 것을 명백히 알 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 일반식(Ⅱ)의 벤즈이미다졸염을 하기 일반식(Ⅲ)화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
(상기 일반식에서 R1,R2,R3,R 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다)
벤즈이미다졸염을 본 발명의 화합물로 전환시키는 것은 0℃ 내지 150℃의 넓은 온도범위내에서 쉽게 수행될 수 있는데, 보통 실온에서 수행한다. 사용한 반응물의 양은 제한되어 있진 않지만 상기 반응에서는 동몰량의 반응물들이 사용된다. 이 반응은 적절한 불활성 유기용매내에서 보통 R2OH 반응물 과량을 사용하여 수행한다.
하기 일반식(Ⅱ)의 벤즈이미다졸 염은 상응하는 하기 일반식(Ⅳ)의 벤즈이미다졸을 적절한 염기로 처리하여 쉽게 제조할 수 있다.
(상기 일반식에서, R1,R3,R 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.)
그러므로, 본 발명에 의한 염은 가장 통상적으로 일반식(Ⅳ)의 화합물을 염기의 존재하에 R2OH 반응물과 반응시켜 제조하므로 본 발명에 의한 염중에 있는 R은 사용한 염기의 양이온이다. 이 반응조건은 벤즈이미다졸염을 R2OH 반응물과 반응시키는 반응에 대한 조건과 동일하다.
일반식(Ⅳ)의 벤즈이미다졸 화합물은 하기 일반식(Ⅴ)의 상응하는 N1-(2,2-디플루오로알카노일)-O-페닐렌디아민으로부터 쉽게 제조할 수 있다.
(상기 일반식에서, R1및 R3는 상기에서 정의한 바와 같다.)
N1-(2,2-디플루오로알카노일)-O-페닐렌디아민을 벤즈이미다졸로 환화시키는 반응은 염기성 조건하에서 쉽게 수행된다. 그러므로, 또 다른 실시형으로, 본 발명의 화합물을 N1-(2,2-디플루오로알카노일)-O-페닐렌디아민으로부터 직접 제조한다. 이 실시형에서, N1-(2,2-디플루오로알카노일)-O-페닐렌디아민을 염기 존재하에 목적한 R2OH와 반응시켜 R이 사용한 염기의 양이온을 나타내는 생성물을 제조한다. 이 반응조건은 벤즈이미다졸이나 벤즈이미다졸염을 R2OH 반응물과 반응시키는 반응조건과 동일하다.
상기 방법은 일반적으로 염(R)이 원하는 것인지 아닌지에 관계없이 적절하다. 그러나 때때로 다른 염으로부터 목적한 염을 제조하는 것이 바람직하다. 이러한 전환은 통상적인 방법으로 수행된다.
본 화합물의 출발물질로 사용되는 벤즈이미다졸염은 결정수를 함유할 수 있는 공지화합물이다. 본 발명에 의한 화합물이 공지화합물과 상이하다는 것은 적외선 스펙트로스코피에 의해 입증될 수 있다. 상응하는 데히드로벤즈 이미다졸 수화물과 달리 본 발명의 화합물은, 어떤 결정형태인 경우에는 3600 내지 3700cm-1부근에서 날카로운 피크를 나타내며, 다른 결정형태의 경우에는 3300 내지 3600cm-1부근에서 넓은 밴드형태를 나타내는데, 이것으로 탄소에 OH기가 공유 결합된 것을 스펙트럼으로 입증할 수 잇다. 상응하는 데히드로벤즈이미다졸의 스펙트럼에서는 이같은 현상을 볼 수 없다. 본 발명에 의한 화합물 또는 데히드로벤즈이미다졸에 결정수가 존재하는지의 여부는 약 3400cm-1부근에서 넓은 밴드형태가 나타나고, 약 1665cm-1부근에서 중간밴드형태가 나타나는 것으로 알 수 있다. 종래 기술에 의한 공지화합물 및 본 발명에 의한 화합물의 스펙트럼 결과를 비교하여 첨부한 세개의 도면에 도시하였는데, 그 결과는 하기 실시예 2에서 설명한다.
본 발명의 치환된 암모늄염에서, 유기아민의 특성은 충분한 염기가 존재하는 한 제한하지 않는다. 보통 암모니아와 동일한 염기성을 갖거나 암모니아보다 강한 염기성을 갖는 유기아민류가 바람직하다. 암모니아는 1.79×10-5의 kb를 가지므로, 이와 동일하거나 보다 강한 염기성을 갖는 유기아민류가 바람직하다 [참조 ; CRC H andbook of chemistry and physics, 56th Ed. (1975 6)].
일반적으로 알킬아민, 사이클로알킬아민, 알킬렌폴리아민, 아르알킬아민 및 헤테로사이클릭아민 등이 적절한 염기강도를 나타내는 화합물들이다. 이와 같은 전형적인 염기로는, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 메틸디에틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, n-프로필아민, n-디-프로필아민, 트리-n-프로필아민, n-아밀아민, 사이클로헥실아민, 피페리딘, 피롤리딘, N-메틸피롤리딘, 디이소프로필아민, 에틸렌디아민, 테트라메틸렌디아민, 에탄올아민, 벤질아민, 이소부틸아민 및 디-n-부틸아민 등이 있다.
바람직한 염은 R1이 클로로 또는 트리플루오로메틸, 특히 트리플루오로메틸이고 ; R2는 수소이고 ; R3는 플루오로 또는 디플루오로메틸, 특히 디플루오로메틸이며 ; n은 1이고 ; R은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄인 화합물이다. 특히 바람직한 화합물은 2-히드록시-2-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-4-니트로-6-(트리플루오로메틸)벤즈이미다졸린 나트륨염, 또는 이의 수화물이다. 본 기술분야에 통상의 지식을 가진자들은 본 발명 화합물을 용매화물(예를 들면 수화물)로 형성할 수 있다는 것을 쉽게 알 수 있을 것이다. 이러한 용매화물도 물론 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명 화합물은 여러가지 제초활성도 나타내므로 바람직하지 못한 식물들의 성장을 억제시키는데 사용할 수 있다. 1에이크당 화합물을 약 0.1 내지 8파운드 또는 그 이상의 비율로 시용하면 제초활성을 나타낸다. 본 발명 화합물은 여러가지 살충작용도 나타내므로 여러 종류의 해충을 구충하기 위해 사용할 수 있다. 약해 작용이 일어나지 않는 범위로 시용비율을 적절히 선택하여 본 화합물을 농작물상에 기생하는 해충들의 방제용으로 사용할 수 있다. 일반적으로 살충작용은 10 내지 1000ppm 농도로 본 발명 화합물을 함유하는 액체 제형에 의해 나타난다.
상술한 바와 같이, 본 발명 화합물이 제초작용 및 살충작용을 나타내긴 하지만, 일반식(Ⅰ)의 염의 가장 주된 작용은 체외 기생충 구충작용을 나타내는 것이다. 이러한 용도로 본 화합물을 온혈 숙주동물에 투여하여 숙주동물상에 기생하는 응애류 기생충 및 해충을 방제한다. 본 화합물을 숙주동물의 체내에 침투시켜, 기생충이 본 화합물을 유독량 섭취하여 방제되도록 한다.
기생해충 및 응애류는 흡혈을 하거나 살을 파먹는 종류이며 이들은 모든 생장기간을 통하여 또는 생장기간중 일시적(예를 들면, 유충 또는 성충단계)으로 기생한다. 이러한 것의 대표적인 종류로는 하기와 같은 것들이 잇다.
말에 기생하는 기생충
말파리(Tabanus spp.), 쇠파리(Stomoxys calcitrans), 검파리(Simulium spp .), 말피 흡혈이(Haemato-pinus asini), 음진드기(Sarcoptes scabiei), 음진드기( Psoroptes equi), 말파리(Gasterophilus intestinalis), 가스테로필러스 나사리스( Gasterophilus nasalis), 말파리유충(Gasterophilus hoemorrhoidalis).
소에 기생하는 기생충
사슴파리(Haematobia irritans), 가축이(Bovicola bovis), 단비가축이(Haema topinus eurysternus), 장비가축이(Linognathus vituli), 체체파리(Glossina spp.) , 마굿간 파리(Stomoxys calcitrans), 말파리(Taba-nus spp), 소의난포진드기(Demo dex bovis), 음진드기(Psorptes bovis), 가축진드기(Boophilus microplus), 암브리오마 마큐라텀(Amblyomma maculatun), 암브리오마 아메리카넘(Amblyomma americanu m), 귀진드기(Otobius megnini), 데마센터 안데르소니(Dermacentor andersoni), 하이포데르마 리니아텀(Hyopd-erma lineatum), 쇠파리(Hypoderma bovis), 갈리트로가 호미니보락스(Callitroga hominivorax), 침노린제(Reduvius spp.), 모기(Culiseta inornata).
돼지에 기생하는 기생충
이(Haematopinus suis), 벼룩(Dermatophilus penetrans),
양 및 염소에 기생하는 기생충
체내에서 흡혈하는 이(Haematopinus ovillus), 발가락에서 흡혈하는 이(Lino gnathus pedalis), 멜로파게스 오비너스(Melophagus ovinus), 양의 홈 진드기(Opso roptes ovis), 오에스트러스 오비스, (Oestrus ovis), 루시리아 세리카타(Lucilia sericata), 포르미아 레기나(Phormia regina), 갈리트로가 마셀라리아(Callitroga macellaria).
가금류에 기생하는 기생충
시맥스 랙투라리우스(Cimex lectularius), 에치드노파자 갈리나시아(Echidno phaga gallinacea), 아라가스 페르시커스(Argas persicus), 병아리 진드기(Dermany ssus gallinae), 뉴미도코프테스 무탄스(Knemid-okoptes mutans), 뉴미도코프테스 갈리네(Knemidokoptes gallinae).
개에 기생하는 기생충
말파리종(Tabanus spp.), 쇠파리(Stomoxys calcitrans), 옴진드기(Sarcoptes scabiei), 개의 난포진드기(Demodex canis), 개벼룩(Ctenocelhalis canis), 데마센토 바리아빌리스(Dermacentor variabils), 리피세파루스 산구니우스(Rhipicephalus sanguineus).
상술한 기생충들은 특정의 숙주에 기생하고 있지만 실질적으로 여러 종류의 기생충들은 다른 동물들을 자유로히 공격한다.
효과적인 투여방법, 시기, 투여율 등은 매우 다양하다. 숙주가 살아 있는 모든 기간에 걸쳐서 본 화합물을 투여하거나 단지 기생충의 공격이 가장 활발한 기간에만 본 화합물을 투여할 수도 잇다. 일반적으로 약 0.1 내지 약 15mg/kg, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 10mg/kg 정도의 비율로 투여하여 기생충을 효과적으로 방제할 수 있다. 적정 수준의 투여율은 보통 5 내지 7.5mg/kg 정도이다.
본 화합물은 숙주동물에 투여하기 용이한 여러가지 제형으로 만들어서 사용할 수 있다. 본 발명에 의한 화합물은 온혈 척추동물인 숙주에 거의 무-독성이면서 본 발명 화합물의 체외 기생충 구충작용을 보조해주는 물질인 생리학적으로 허용되는 보조제와 함께 제형화할 수 있다. 이러한 보조제로는 용매, 불활성희석제, 계면활성제, 현탁제 및 그와 유사한 것 등이 있다. 본 발명 화합물을 경구 투여하기 위해 통상의 형태(예를 들면 드렌치, 정제, 캡슐)로 제형화할 수 있다.
또한 본 발명 화합물을 피하, 표피, 복강내, 근육내 또는 정맥내 주사하기 위하여, 주사액이나 현탁액으로 제형화할 수 있다.
본 발며엥 의한 한가지 실시형에 있어서, 0.1 내지 99.9중량%의 일반식(Ⅰ)의 염과 99.9 내지 1중량%의 상기에서 기술한 보조제를 함유하고 있는 체외기생충 구충제조성물을 제공한다. 어떤 경우에는, 본 발명에 의한 화합물을 동물의 표준사료 성분중의 한가지로 편리하게 제형화 한다. 본 실시형에서, 본 화합물을 액체에 분산시키거나 고형 담체로 과립화하는 등의 예비혼합으로 본 화합물을 제형화하는 것이 통상적이다. 이 예비혼하불에는 1파운드당 화합물을 2 내지 10g 정도 함유할 수 있다. 이 예비 혼합물을 통상적인 혼합법으로 사료에 혼합시켜 제형화 한다.
숙주동물이 살아있는 동안에 체외기생충이 침투하므로, 본 발명 화합물은 장기간에 걸쳐 서서히 방출될 수 잇는 형태로 제형화하여 투여하는 것이 바람직하다. 이러한 통상적인 제형화 방법에는 물리적으로 용해를 억제하는 매트릭스의 사용이 포함되는데, 이 매트릭스는 식물성왁스와 같은 왁스형 반고형물 또는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이다. 본 발명 화합물을 서서히 방출되게 하기 위하여, 실리콘-함유 고무와 같은 이식제를 사용하여 수행할 수도 잇다.
본 발명 화합물은 또한 약 60 내지 95%의 락트산과 약 40 내지 5%의 글리콜산으로부터 유리된 바와 같은 코폴리머성 매트릭스를 사용하여 제형화할 수도 있다.
이러한 코폴리머는 쉽게 제거할 수 있는 중합촉매의 존재하에서, 락트산 및 글리콜산을 축합시켜 제조한다. 이때 사용되는 촉매중에는 여과 또는 이와 유사한 방법으로 쉽게 제거되는 구슬형태 또는 이와 유사한 경질구조로된 강산성 이온교환수지등이 있다. 특히 바람직한 중합촉매로는 시판품 강산성 이온 교환수지[예, 앰버라이트 IR-118(H), 도웩스 HCR-W(이전에는 도웩스 50W라 명명하였음), 두오라이트 C-20, 앰버리스트 15, 도웩스 MSC-1, 두오라이트 C-25D, 두오라이트 ES-26]및 이와 유사한 강산성 이온교환 수지등이 잇다.
이 촉매를 약 60 내지 95중량부의 락트산 및 약 40 내지 5중량부의 글리콜산 혼합물에 첨가한다. 이때 사용되는 촉매의 양은 중합법에 대해 한정되어 있는 것은 아니나 보통 젖산과 글리콜산 혼합물의 총 중량에 비해 약 0.01 내지 20.0중량부 정도로 사용한다. 일반적으로, 중합은, 용매의 부재하에서 수행되지만 필요에 따라, 유기용매(예, 디메틸술폭사이드 또는 N,N-디메틸포름아미드)를 사용할 수도 잇다. 통상적으로 중합반응은 형성된 물을 수집하여 제거할 수 있으며, 또한 형성된 락티드 및 글리콜리드 부산물을 용이하게 제거할 수 있는 축합계가 장치되어 있는 반응계 내에서 진행시킨다. 일반적으로, 중합반응은 약 100 내지 약 250℃의 고온에서 진행시키며, 이러한 온도에서는 약 3 내지 약 172시간, 보통 약 48 내지 96시간내에 반응이 거의 완결된다. 이상적으로, 물과 부산물을 더욱 용이하게 제거하기 위해, 상기 반응을 감압하에서 진행시킬 수 있다.
하렇게 하여 형성된 코폴리머는 용해된 반응 혼합물을 예를들어, 망사문을 통과시키는 간단한 여과방법으로 모든 강산성 이온교환 중합촉매를 거의 모두 제거하므로써 쉽게 회수된다. 또한, 반응혼합물을 냉각시켜 실온으로 만든후 적절한 유기용매(예, 디클로로메탄 또는 아세톤)에 용해시킨 다음, 통상적인 방법으로 여과하여 용매 불용성인 강산성 이온교환수지를 제거할 수도 있다. 그런 다음 감압하에 증발시키는 방법으로 여과액으로부터 용매를 제거하여 코폴리머를 분리한다. 필요한 경우, 이 코폴리머를 적절한 유기 용매에 재용해시킨 후 필요에 따라, 표준 여과 보조제를 사용하여 여과시켜 더 정제한다.
상기 방법으로 제조된 코폴리머는 일반적으로 클로로포름 내에서 측정한 결과, 약 0.08 내지 0.30 정도의 고유점도(클로로포름내에서 우베로드 점도기를 사용한 표준방법으로 측정한 결과 25℃에서 약 51초의 유출시간을 갖는다)를 가지며 분자량은 약 60000 내지 약 35000 정도이다. 바람직한 코폴리머는 약 60 내지 약 90중량%의 락트산과 약 40 내지 약 10중량%의 글리콜산으로부터 유리된 약 0.10 내지 약 0.25의 고유점도를 갖는 것이다. 좀더 바람직한 코폴리머는 약 70 내지 약 80중량%의 락트산과 약 30 내지 20중량%의 글리콜산으로부터 유리된 것으로 약 0.13 내지 약 0.23의 고유점도를 가지고 잇으며, 약 15000 내지 약 30000 정도의 분자량을 갖고있는 것이다.
본 발명 화합물은 상기에서 기술한 코폴리머 또는 그외의 지효성제(sustain ed rdlease agent)와 함께 통상적인 방법으로 제형화할 수 있다. 이렇게 제형화하는 한가지 방법은, 코폴리머 및 본 발명 화합물을 적절한 유기용매에 용해시킨 후 제거한 다음 이렇게 하여 제조된 고형물질은 분쇄하여 캡슐 또는 그외의 경구투여용제형으로 제조하는 것이고, 또 다른 방법은 본 발명 화합물 및 코폴리머를 적절한 유기용매에 용해시킨 후, 이 용매를 제거한다. 이렇게 한 코폴리머/화합물제형을 용해시켜 직경이 약 1.0 내지 10mm인 로오드로 압출시킨 후, 이 로오드를 동물의 체내에 삽입할 수 있을 정도의 크기로 잘라서 체내에 삽입시켜 오랜 기간동안 화합물의 목적한 체외기생충 구충용량을 제공하여 주도록 하는 것이다. 상기에서 기술한 코폴리머와 본 발명 화합물로 이루어진 제형에는 그외에도 가축병 치료 물질로서의 본 발명 화합물의 사용을 용이하게 하는 보조제가 함유될 수도 있다.
하기 실시예에서 본 발명에 의한 화합물의 합성법을 설명하고자 한다.
[실시예 1]
2-히드록시-2-(1,1,2,2-테트라플루오로 에틸)-4-니트로-6-(트를플루오로메틸)벤즈이미다졸린, 나트륨염 및 그의 수화물의 제조
3-니트로-5-(트리플루오로메틸)-N'-(2,2,3,3-테트라플루오로프로피오닐)-O-페닐렌디아민(35g)을 1N수산화나트륨(100ml)에 용해시킨 후, 이 용액을 (331ml)로 희석한다. 이 반응 혼합물을 24시간 실온에 방치한 후, 연황색 용액을 증발시켜 시럽상으로 만든 다음 디에틸 에테르에 용해시켜 여과한다. 이 여과액을 저절로 증발되도록 실온에서 72시간동안 방치하여 고형 잔류물을 수득한다. 이것을 분쇄하여 융점이 120℃ 이상인 황색 결정성 분말(35g)을 수득한다.
상기에서 기술한 바와 같이 제조한 2-히드록시-2-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-4-니트로-6-(트리플루오로메틸)벤즈이미다졸린, 나트륨염 시료를 디에틸에테르 (150ml)에 용해시킨 후, 이용액을 여과한 다음, 여과액에 메틸렌 클로라이드(150ml )를 가한다. 이 결정성 고형 혼합물을 교반하여 용매를 서서히 증발시킨다. 처음에 형성된 침상결정이 농밀한 결정성 고형물로 전환된다. 이것을 여과한 후 메틸렌클로라이드로 세척시키고 40℃에서 진공 건조시킨다.
C10H5F7N3NaO3에 대한 원소분석 ;
계산치 : C 32.36, H 13.6, N 11.32, F 35.83
실측치 : 33.52, 13.5 11.37 35.87
[실시예 2]
2-히드록시-2-(1,1,2,2,-테트라플루오로에틸)-4-니트로-6-(트리플루오로메틸) 벤즈이미다졸린,나트륨염, 및 수화물의 제조
2-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-4-니트로-3-(트리플루오로메틸)벤즈이미다졸(40g)이 들어 있는 아세톤(200ml)를 물(40ml) 및 탄산나트륨(10g)과 함께 혼합한다. 이 반응혼합물을 환류하에서 2시간동안 교반한다. 여기에 부가 탄산나트륨(100 g) 및 디에틸에테르(200ml)를 가한후 이렇게 하여 형성된 혼합물을 2시간 교반하여 여과한다. 이 여과액을 60℃의 진공중에서 증발 건조시킨 후, 남은 오일상 잔류물을 고형화하여 결정성 고체로 만든다.
이것을 뉴졸을 사용하여 적외선 분광법으로 분석하고, 이 결과가 나타난 스펙트럼을 복사하여 제1도로 한다. 제1도에 나타난 바와 같이, 상기 생성물의 적외선 스펙트러ㅁ은 3690cm-1부근에서 피크를 나타내는데, 이것은 유리 OH의 신최진동이나 단일 브릿지 분자내의 수조결합된 OH로서의 공유결합된 2-히드록시를 시사한다. 결정수의 존재는 약 3400cm-1부근에서 넓은 밴드형태가 나타나고 약 1665cm-1부근에서 넓은 밴드형태가 나타났는데, 이것은 폴리머 형태내에서 공유 결합된 OH분자내의 수소 결합을 시사한다. 이 스펙트럼에는 결정수의 증거가 나타나지 않았다.
제3도는 상응하는 데히드로벤즈이미다졸, 2-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-4-니트로-6-(트리플루오로메틸)벤즈이미다졸의 적외선 스펙트럼이다. 이 스페트럼에서는 3500cm-1이하의 부근에서 NH신축 증거만이 나타났다.
[실시예 3]
2-히드록시-2,6-비스(트리플루오로메틸)-4-니트로벤즈이미다졸린, 나트륨염, 일수화물의 제조
2,6-비스(트리플루오로메틸)-4-니트로벤즈이미다졸(29.9g)을 2N NaOH(50ml)와 혼합한후, 균질하게될 때까지 교반한다. 이렇게하여 제조된(67ml)의 용액에 증류수를 첨가하여 (70ml)로 만든다. 상기 용액중(8ml)로 체외기생충 구충시험을 하고 ; 남은 용액 (63ml)를 여과한 후 진공중에서 증발건조시킨다. 이렇게하여 형성된 고형물을 결정화 접시에 놓고 공기중에서 밤새도록 방치한다. 이 경우 고화되는 때부터 결정성 덩어리형태가 나타나지만, 흡습성은 없다. 이렇게 하여 제조된 고형물을 분쇄하여 연황색분말로 만든후, 140℃에서 용융시켜 유리상 물질로 만든다. 이것을 kBr을 사용하여 적외선 스펙트럼으로 분석한 결과 1665cm-1에서 작은 밴드형태가 나타나며, 3400cm-1부근에서는 결정수의 존재를 입증하는 넓은 밴드형태가 나타난다.
약 3680cm-1부근에서 나타난 예리한 피크는 2-OH그룹의 존재를 나타내며, 스펙트럼상에 나타나는 그외의 피크는 나머지 구조를 확인하는 것이다.
C9H4F6N3O3H2O.Na에 대한 원소분석 ;
계산치 : C 31.12, H 1.15, N 12.10
실측치 : 30.47, 1.31 12.23
상기 생성물이 2-히드록시-2,6-비스(트리플루오로메틸)-4-니트로벤즈이미다졸린, 나트륨염, 일수화물이라는 것이 확인 되었다.
[실시예 4]
2-이소프로폭시-2-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-4-니트로-6-(트리플루오로메틸)벤즈이미다졸린, 칼륨염의 제조
3-니트로-5-(트리플루오로메틸)-N-(2,2,3,3-테트라플루오로피오닐)-O-페닐렌디아민(35g)과 탄산칼륨(7g)을 메탄올(100ml)에 용해시킨 후 이 용액을 16시간동안 환류시킨 다음, 진공중에서 증발건조시켜 생성된 고형물을 100℃의 진공중에서 16시간동안 가열한다.
그런후 뜨거운 이소프로판올(약 80℃)로 용해시키고, 이 용액을 여과한 다음 실온으로 냉각시킨다. 이렇게하여 형성된 결정체를 여과분리한 후, 이소프로판올 및 디에틸에테르로 세척하고 50℃에서 2시간 진공 건조한다. 이 생성물의 융점은 246 내지 248℃이며 원소분석의 결과는 하기와 같다.
C13H11F7KN3O3에 대한 원소분석 ;
계산치 : C 36.37, H 2.58, N 9.37
실측치 : 36.12, 2.32 9.85
상기 생성물이 목적 화합물이라는 것을 NMR로 확인하였다.
[실시예 5]
2-히드록시-2-(디플루오로메틸)-4-니트로-6-클로로벤즈이미다졸린, 칼슘염의 제조
3-니트로-5-클로로-N'-(디플루오로아세틸)-O-페닐렌디아민(10g)과 수산화칼슘(10g)을 아세톤(200g)에 첨가하여 2시간동안 환류시킨다. 이 반응 혼합물을 여과하고 증발시켜서 얻은 잔류 오일상을 돌에 용해시킨 후, 여과한 다음 증발시켜 125ml로 만든 후 방치한다. 이렇게 하여 침전된 결정성 침전물을 여과 분리 한다.
융점 : 250℃(분해)
[실시예 6]
2-히드록시-2-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-4-니트로-6-(트리플루오로메틸)벤즈이미다졸린, 칼슘염의 제조
2-히드록시-2-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-4-니트로-6-(트리플루오로메틸)벤즈이미다졸린, 나트륨염(3.73g)을 물에 용해시킨 후, 동량의 브롬화 칼슘으로 처리한다. 이 용액을 증발 건조시킨 후, 잔류물을 소량의 물로 진탕시킨 후, 여과한 다음, 황갈색의 고형물을 수득한다. 이것을 진공중의 60℃에서 4시간동안 건조시킨 후, 물로 재결정한다.
융점 : 210℃(소결)
[실시예 7]
2-히드록시-2-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-4-니트로-6-(트리플루오로메틸)벤즈이미다졸린, 은염의 제조.
상술한 실시예와 유사하게, 2-히드록시-2-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)4-니트로-6-(트리플루오로메틸) 벤즈이미다졸린 나트륨염을 질산은과 반응시켜 융점이 350℃ 이상인 백색분말의 2-히드록시-2-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-4-니트로-6-(트리플루오로메틸)벤즈이미다졸린 은염을 수득한다.
[실시예 8]
2-히드록시-2-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-4-니트로-6-(트리플루오로메틸)벤즈이미다졸린, 리튬염의 제조.
3-니트로-5-(트리플루오로메틸)-N1-(2,2,3,3-테트라플루오로프로피오닐)-O-페닐렌디아민(35g)과 수산화리튬(2.4g)을 물(200ml)에 혼합시킨 후, 균질화가 될때까지 교반한다. 이 반응 혼합물을 색갈이 연황색이 될때까지 방치시킨 후, 진공중에서 건조증발 시킨다. 적외선 분광법으로 분석한 결과, 3500cm-1이상에서 OH 신축이 나타났다. 이 생성물을 클로로포름으로 재결정시킨다.
(융점 75℃)
C10H5F7Li N3O3에 대한 원소분석 ;
계산치 : C 33.82, H 1.42, N 11.83
실측치 : 32.20, 1.99 11.32
[실시예 9]
2-히드록시-2,6-비스(트리플루오로메틸)-4-니트로벤즈이미다졸린, 트리에틸 암모늄염의 제조
2,6-비스(트리플루오로메틸)-4-니트로벤즈이미다졸(5g)을 트리에틸아민(50ml )와 혼합한 후, 이 혼합물을 90분간 교반한 다음 증발건조 시킨다. 이렇게하여 얻은 잔류오일상을 물(30ml)에 용해시킨 후, 여과하여 증발되도록 방치한다. 상기 생성물이 목적화합물이라는 것을 적외선 및 NMR로 확인하였다.
C15H20F6N4O3에 대한 원소분석 ;
계산치 : C 43.07, H 4.84, N 13.39
실측치 : 43.15, 4.52 13.44
[실시예 10]
2-메톡시-2-(펜타플루오로에틸)-4-니트로-6-(트리플루오로메틸)벤즈이미다졸린, 칼륨염의 제조
2-(펜타플루오로에틸)-4-니트로-6-(트리플루오로메틸)벤즈이미다졸(3.28g)과 탄산칼륨(0.7g)을 메탄올(25ml)에 첨가하여 환류시킨다. 이 반응 혼합물을 완전히 균일하게 될때까지 교반하면서 환류 시킨다. 소량의 탄산칼륨을 여과하여 제거한다. 여과액을 증발시켜 소량으로 만든 후 방치한다. 이렇게 하여 형성된 결정들을 여과하여 분리한 후 메탄올로 세척한 다음, 30분간 공기중에서 건조시킨다.
[실시예 11]
2-에톡시-2-디플루오로에틸-4-니트로-6-클로로벤즈이미다졸린, 칼륨염의 제조
N1-(디플루오로아세틸)-3-니트로-5-클로로-O-페닐렌디아민(5g)과 탄산칼륨(5g)을 에탄올(100ml)에 가하고, 교반하면서 5시간동안 환류시킨다. 이 반응 혼합물을 여과한 후, 100℃에서 증발 건조시킨다. 이렇게 하여 얻은 잔류물을 에탄올(20ml)에 용해시킨 후 방치하여 결정을 침전시킨다. 이 침전된 결정체를 여과하여 분리한다(융점 115 내지 125℃).
이것을 NMR로 분석하여 목적한 화합물이라는 것을 확인하였다. 본 발명의 대표적인 다른 화합물드르이 예를들면, 하기와 같다.
2-히드록시-2-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-4-니트로-6-(트리플루오로메틸)-벤즈이미다졸린, 칼륨염 ; 2-히드록시-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-4-니트로-6-(트리플루오로메틸)벤즈이미다졸린, 암모늄염 ; 2-히드록시-2-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-4-니트로-6-(트리플루오로메틸) 벤즈이미다졸린, 트리에틸 암모늄염 ; 2-히드록시-2-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-4-니트로-9-트리플루오로메틸)벤즈이미다졸린, 피리디늄염 ; 2-히드록시-2-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-4-니트로-6-(트리플루오로메틸)벤즈이미다졸린, 모폴리늄염 ; 2-히드록시-2-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-4-니트로-6-(트리플루오로메틸)벤즈이미다졸린, 피페리디늄염 ; 2-히드록시-2-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-4-니트로-6-(트리플루오로메틸)벤즈이미다졸린, 메틸 암모늄염 ; 2-히드록시-2-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-4-니트로-6-브로모벤즈이미다졸린, 나트륨염 ; 2-히드록시-2-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-4-니트로-6-클로로벤즈이미다졸린, 나트륨염 ;
2-히드록시-2-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-4-니트로-6-클로로벤즈이미다졸린, 칼륨염 ; 2-히드록시-2-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-4-니트로-6-클로로벤즈이미다졸린, 암모늄염 ; 2-히드록시-2,6-비스(트리플루오로메틸)-4-니트로-벤즈이미다졸린, 칼륨염 ; 2-히드록시-2,6-비스(트리플루오로메틸)-4-니트로 벤즈 이미다졸린, 암모늄염 ; 2-히드록시-2-(펜타플루오로에틸)-4-니트로-6-(트리플루오로메틸)벤즈이미다졸린, 나트륨염 ; 2-히드록시-2-(펜타플루오로에틸)-4-니트로-6-(트리플루오로메틸)벤즈이미다졸린, 칼륨염 ; 2-히드록시-2-(펜타플루오로에틸)-4-니트로-6-(트리플루오로메틸)벤즈이미다졸린, 암모늄염 ; 2-히드록시-2-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-4-니트로-6-(트리플루오로메틸)벤즈이미다졸린, 칼륨염, 일수화물 ; 2-히드록시-2-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-4-니트로-6-(트리플루오로메틸)벤즈이미다졸린, 암모늄염, 일수화물 ; 2-메톡시-2,6-비스(트리플루오로메틸)-4-니트로-벤즈이미다졸린, 나트륨염, 2-에톡시-2,6-비스(트리플루오로메틸)-4-니트로벤즈이미다졸린, 트리에틸암모늄 ; 2-히드록시-2-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-4-니트로-6-클로로벤즈이미다졸린, 나트륨염.
[실시예 12]
살충제로서의 화합물의 평가
본 평가엣 각각의 시험 화합물을 소량의 Toximul R 및 Toximul s(이들 각각은 Stephan Chemical Company, Northfield, Illinois에 의해 제조된 술포네이트/비이온성 브렌드이다)를 함유하는 에탄올과 아세톤의 1 : 1혼합물에 용해시킨 후, 이 용액을 증류수로 희석하여 시험화합물의 농도가 100ppm이 되도록한다. 이 1000ppm용액의 일부를 리터당 Toximul R (225mg) 및 Toximul S (125mg)을 함유하고 있는 증류수로 희석하여 농도가 더 낮은 제형으로 만든다.
하기에 기술한 해충들을 사용하여 상기의 평가를 실시한다 : 왕무당 벌레붙이(Epilachna varivestis), 담배 거세미나방(Prodenia eridania), 점박이 응애(Tet ranyckus urticae) 및 집파리(Diptera domestica).
상기 해충 각각에 대한 시험방법은 하기와 같아. 왕무당벌레붙이(Mexican Bean Beetle)에 대한 시험
본 시험은 무당벌레과(Coccimellidae), 콜레오프테라(Coleoptera) 목, 왕무당벌레붙이의 제 2기 영충으로 행한다. 크기가 일정하며 탈피하지 않는 유충을 손으로 바운티풀스냅대두(Bountiful snap bean)의 플랫트에서 집어내어 플라스틱 페트리접시(100×20mm)에 놓고 키운다. 이 페트리접시 1개당 5마리의 유충을 놓는다.
4 내지 6일된 바운티풀 녹색대두의 초기단계 잎 2개(잎표면의 면적은 약 6평방인치 정도이다)를 각페트리에 넣어주며, 한가지 화합물당 2개의 페트리접시에서 시험을 행한다. 이때 사용한 잎은 잎의 앞 뒤면에 1000ppm (0,1%)의 시험화합물을 함유한 시험제형을 잎이 완전히 젖도록 약 8 내지 10ml정도로 분부한 것인데, 이때 분무는 데빌비스 회사에서 제조한 데빌비스 특별분무기 제5004호로 행한다(참조; Devilbs special atomizer No. 5004, with a No 631 Cut-off, Constructed by the Devilbiss Company. Toledo, ohio).
분부기의 노즐을 잎으로 부터 12 내지 18인치 떨어진 위치에 유지시킨 후 압력은 5 내지 6psi의 공기압력으로 분무한다. 각 화합물을 분무한 후, 분무기를 아세톤으로 닦아낸다. 이 식물들을 건조시킨 다음 이렇게 처리한 식물에서 부터 떼어내어 상기 벌레의 유충이 들어있는 페트리접시에 넣고, 이 각각의 접시에 잎이 시들지 않게 젖어있는 목화솜 작은 뭉치를 넣어준다.
기준시험으로는 2개의 잎에 말라티온[0,C-디메틸-s(1,2-디카베톡시에틸)디티오포스페이트] 500ppm(0.05%)을 함유한 제형 5ml를 분무하고, 다른 시험으로는 물, 용매 및 유화제로 만든 제형을 사용하여 2개의 잎에 분무하며, 또다른 시험으로는 처리하지 않은 2개의 잎을 사용한다.
4일후 사멸수를 계산하고 먹이공급량을 기록한다. 다 죽어가는 유충도 사멸한 유충으로 계산한다. 유충의 생사여부를 판단키 어려울때는, 바늘로 찔러서 약간이라도 움직이면 살아있는 것으로 간주한다.
담배 거세미나방(Southern Armyworm)에 대한 시험
이 시험은 밤나방과(Noctuidae), 레피도프테라(Ledidoptera)목, 스포도프 테라 에리다니아의 제2기 내지 제3기 영충으로 실시한다. 길이가 약 1 내지 1.2cm 인 균일한 유충(제3기 영충)을 헨더슨리마대두의 플랫트로 부터 손으로 집어내어 플라스틱 페트리접시에 놓는다.
그 이외의 절차는 상기에서 실시한 바와 같이 하며, 단 DDT(1,1,1-트리클로로-2,2-비스(p-클로로페닐)에탄] 100ppm(0.01)을 함유한 제형 5ml를 기준 시험용으로 사용한다.
점박이 응애에 대한 시험
이 시허은 응애과(Tetranycus), 응애목, 점박이 응애성충 및 유충으로 행한다. 이 시험음 5온스짜리의 플라스틱 딕시(Dixie)컵내에 있는 질석에서 성장한 푸른색의 하버드 호박을 사용하여 실시한다. 한개의 자엽을 각 식물에서 떼어내어 컵속에 넣는다. 재시험시에는, 2개의 식물을 각각의 컵속에 넘겨놓고 정규 첫번째 시험에 있어서는, 한개의 식물을 각각의 컵속에 남겨 놓는다. 응애에 감염된 3엽 대두의 잎을 식물에 얹어놓아 각 자엽을 감염시킨다. 감염된 식물이 들어있는 컵을 1일간 보관한 후, 시험화합물 1000ppm을 함유한 제형을 젖도록 분부한다(이때 데빌비스 분무기를 사용하여 공기압력 5내지 6psi로 분무). 재시험은 시험 화합물 100ppm을 함유하고 있는 제형으로 행한다.
처리한지 4일후 시험 결과를 판독한다. 시험 화합물을 분무하지 않은 감염된 식물 2개를 대조용으로 사용한다. 감염된 2개의 식물에는 기준시험용으로 가레크론 [N'-(4-클로로-0-트릴)-N,N-디메틸포름아미딘 모노히드로클로라이드] 750ppm을 함유한 제형으로 분무한다.
집파리 접촉시험
이 시험은 무시다에과, 디프레라목의 4일된 집파리-성충으로 행한다. 4일된 성충 집파리가 들어있는 사육장을 냉각실에 넣고 1시간동안 35 내지 40。F온도로 차게 유지시킨 후, 집파리들을 시험 사육장으로 올ㅁ긴다. 작은 올가미를 사용하여 집파리 약 100마리를 각각 시험사육장으로 옮긴다. 이때 사용하는 스텐레스 스틸 시험사육장은 직경이 5인치이고 깊이가 1 내지 3/4인치이며 스텐레스 스틸 스크린 바닥으로 되어 있다. 먹이와 물을 공급할 경우를 제외하고는 사육장의 측면에 있는 작은 구멍을 완전 밀폐시킨다.
각 사육장에 시험 화합물 1000ppm을 함유한 제형 5ml를 데빌비스 분무기를 사용하여 5psi의 공기 압력으로 분무한다. 이때 분무기의 노즐은 사육장상부로 부터 33인치 떨어진 위치에 둔다. 분무한후, 각 사육장이 건조되도록 방치한다. 분무한지 2시간후 사멸수를 계산한후 사육장의 측면에 있는 구멍을 통해 길이가 4인치되는 표백하지 않은 Flex Supreme 섬유심지로 먹이와 물을 공급한다 [참조 : Flex Supreme 섬유심지는 Sackner Products, Ine. Grand Rapids. Michigan에서 제조한 것이다]. 이 사육장에 5%당용액이 들어 있는 물을 적신 심지를 넣어준다.
각각의 시험화합물에 대해 한번씩 시험한다. 분무하지 않는 사육장 1개를 대조용으로 사용하고, 또 다른 사육장에는 물, 용매 및 유화제로 만든 제형을 분무하고, 기준시험용으로 DDT 50ppm (0.005%)을 함유한 제형을 또 다른 사육장에 분무한다. 분무후 24시간만에 사멸수를 계산한다. 사육장을 가볍게 두드려서 모든 집파리가 날지 않거나 움직이지 않으면 이는 모두 사멸되거나 죽어가는 것으로 생각한다. 죽어가는 집파리도 사멸된 것으로 간주한다.
모든 시험용 해충에 대해 하기등급으로 평가한다.
잎을 절반이하 먹었을 경우, 섭식 %를 하기와 같이 평가한다.
등급 0 잎을 전혀 먹지 않은 경우
1 잎을 1 내지 50% 먹은 경우
[실시예 13]
기니아 피그에 본 발명 화합물을 투여하여 평가
본 발명 화합물을 청파리 유충(Phormia regina) 및 집파리 성충(Musca domes tica)에 대해 시험하여 평가 한다. 중량이 400 내지 1000g인 기니아 피그 2마리(숫컷)에 각각 시험 화합물을 투여하는데, 그 방법은 시험 화합물을 참기름으로 제형화하여 복강내 투여한다. 화합물을 투여한지 24시간 후에, 기니아 피그에서 혈액을 뽑아낸다. 혈청 일부분을 분리하고 청파리 유충과 집파리 성충을 혈청상에서 사육한다. 청파리에 대해 분석하기 위하여, 혈청 10ml를 심지가들어 있는 시험관에 넣은 후, 여기에 50마리의 청파리 유충을 넣는다. 뚜껑을 덮은 상기 시험관을 27℃에서 24시간 방치한 후, 청파리 유충의 사멸 %를 대조용으로 사용한 정상 사멸 %와 비교하여 시험 화합물의 효능을 측정하여 하기 등급으로 나타낸다.
각각의 기니아 피그를 사용하여 사멸 %를 개별적으로 측정한다. 집파리 성충에 대해 시험 하기 위해, 혈청 10ml를 심지를 사용하며 페트리접시에 넣는다. 추운데 있던 25마리의 집파리를 상기 접시에 넣은 뒤 상대습도 50%인 27℃에서 24시간동안 방치한다. 24시간이 경과된 후, 집파리의 사멸 %를 대조용으로 사용한 집파리의 정상 사멸 %와 비교하여 시험화합물의 효능을 측정하여 상기와 같은 등급으로 나누어 나타낸다.
[실시예 14]
2-히드록시-2,6-비스(트리플루오로메틸)-4-니트로벤즈이미다졸린 나트륨염을 송아지의 근육내에 주사하여 평가
이 평가법에서는 중량이 230kg인 숫송아지를 사용한다. 실시예 3의 화합물인 2-히드록시-2,6-비스(트리플루오로 메틸)-4-니트로벤즈이미다졸린 나트륨염의 근육주사로 허리부근에 투여한다. 이화합물 11.50mg (5mg/kg)을 물로 제형화하여 총 부피가 2.5ml로 되도록 한다.
그후 송아지를 관찰하여 청파리 유충 및 집파리성충에 대해 처리효과를 규칙적으로 측정한다. 상기 실시예에서 기술한 방법으로 효능도를 분석한다. 또한 혈액내에 함유된 화합물의 농도를 규칙적으로 측정한다. 체중이 128kg인 대조용 숫송아지에 대해서도 처리한 동물에서와 마찬가지로 혈액농도 및 효능도 측정을 한다. 이 결과는 하기표와 같다.
[실시예 15]
2-히드록시-2-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-4-니트로-6-(트리플루오로메틸)벤즈 이미다졸린, 나트륨 염을 송아지의 근육내 주사하여 평가
중량이 220kg인 송아지 3마리를 각각 사용한다. 실시예 2의 화합물2,2-히드록시-2-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-4-니트로-6-(트리플루오로메틸)벤즈-이미다졸린 나트륨염을 증류수에 용해하여 만든용액을 근육주사로 투여한다. 평가 기간동안 투여 비율을 증가시키는데 이때 체중 kg당 0.5mg/kg에서 1.5mg/kg으로 첨차 증가시키며, 각 용량을 각각 5일동안 투여한다. (단, 단위용량이 1.5mg/kg인 것은 6일 동안 투여한다.)
각각의 송아지로 부터 혈액 시료를 채취하여, 일일 주사를 실시한 날부터 매일 매일 평가한다. 혈액중에 함유되어 있는 화합물의 농도를 측정하고 실시예 15에서 행한 방법으로 집파리 성충 및 청파리 유충에 대한 시험 화합물의 효능을 분석한다. 이 분석결과로 효능도를 청파리 유충 및 집파리성충의 사멸 %로 나타낸다. 며칠이 지난 후, 주사후의 여러기간 동안 혈액 시료를 채취하고 부가적으로 혈액검정을 실시한다. 그 결과는 하기와 같다 :
[실시예 16]
나트륨염의 송아지의 경정맥에 투여하여 평가
실시예 2의 화합물인 2-히드록시-2-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-4-니트로-6-(트리플루오로메틸)벤즈-이미다졸린 나트륨염을 증류수에 용해시켜 송아지의 경정맥에 매일 투여하여 3가지 평가를 한다. 상기 실시예에서 기술한 바와 같이, 혈액시료를 채취하여 집파리 성충 및 청파리 유충에 대한 효능과 시험 화합물의 농도를 분석한다. 이 결과는 하기 표에서와 같아 :
[평가 I]
[평가 II]
[평가 III]
[평가 III]
[평가 III]
[실시예 17]
2-히드록시-2,6-비스(트리플루오로메틸)-4-니트로벤즈이미다졸린 나트륨염을 펠렛으로 송아지의 피하에 투여하여 평가
실시예 3의 화합물인 2-히드록시-2,6-비스(트리플루오로 메틸)-4-니트로벤즈 이미다졸 나트륨염을 제106번 송아지의 귀에 펠렛으로 투여하여 체외기생충 구충작용을 평가한다. 이 화합물을 두께 1/8″의 정제로 제형화 한다. 14개의 펠렛을 중량 215kg의 송아지의 왼쪽 귀에 삽입시켜 투여량이 약 5mg/kg 정도되도록 한다. 삼입한지 6시간과 1일 후에 부은 정도를 기록한다. 또한 2-히드록시-2,6-비스(트리플루오로메틸)-4-니트로벤즈 이미다졸린, 나트륨 염의 수용액을 또다른 송아지 2마리(동물번호 119와 121)의 근육내에 주사하여 동물체중 kg당 5 내지 7.5mg 정도가 투여되도록 한다. 121번 송아지는 2일째에 사멸하였다. 또 다른 123번 송아지에세 2-히드록시-2,6-비스(트리플루오로메틸)-4-니트로벤즈이미다졸린 나트륨염 수용액을 7일동안 근육내 주사한 후, 시험하는 동안 이 상태를 유지시켰다. 대조용 동물도 또한 시험기간동안 그 상태를 계속 유지시켰다.
혈액시료를 주기적으로 채취하여 상기 실시예에서와 같이 혈액중에 함유된 화합물의 농도 및 체외 기생충 구충작용을 분석한다. 이 결과는 하기 표에 기록한 바와 같다 :
[실시예 18]
2-히드록시-2-(1,1,2,2-테트라플루오로 에틸)-4-니트로-6-(트리플루오로메틸)벤즈이미다졸린 나트륨염을 펠렛으로 송아지의 피하에 투여하여 평가
실시예 2의 화합물인 2-히드록시-2-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-4-니트로-6-(트리플루오로메틸)-벤즈이미다졸린 나트륨염을 각각 85mg 함유하고 있는 정제로 제형화 한다.
이들 펠렛을 중량이 각각 400kg 및 373kg인 두마리의 송아지의 오른쪽 어깨 부분에 삽입하여 투여량이 약 5mg/kg 정도 되도록 한다(시험동물 번호는 각각 651번과 1511번이다). 대조용으로 다른 송아지(제656번 동물)를 사용하고, 중량이 각각 336kg과 350kg인 2마리의 다른 송아지(제654번과 655번동물)에 2-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-4-니트로-6-(트리플루오로메틸)벤즈이미다졸 펠렛을 약 5mg/kg의 용량으로 투여한다.
상기 실시예에서 기술한 바와 같이 혈액시료를 체취하여 혈액내의 화합물의 농도와 집파리성충 및 청파리유충에 대한 효능 %를 분석한다. 이 결과는 하기 표에 나타낸 바와 같ㅌ다.
Claims (1)
- 하기 일반식(Ⅱ)의 벤즈이미다졸염을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ⅰ)의 벤즈이미다졸린 염을 제조하는 방법.
상기 일반식에서, (+)는 나트륨과 이의 수화물, 칼륨, 칼슘, 은, 리튬, 암모늄 또는 트리에틸암모늄이고, n은 1 내지 3의 정수이고, R1은 할로 또는 트리플루오로메틸이며, R2는 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고, R3는 수소, 플루오로 또는 탄소수 1 내지 3의 플루오로알킬이다
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