DD159544A5 - Verfahren zur herstellung von benzimidazolinsalzen - Google Patents
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Classifications
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazolinsalze, die insektizid und ektoparasitizid wirksam sind, so dass diese Verbindungen mit besonderem Vorteil bei Haus- und Nutztieren in der Landwirtschaft eingesetzt werden können. Beispielsweise wird 2-Hydroxy-2-(1,1,2,2-tetrafluorethyl)-4-nitro-6-(trifluormethyl)benzimidazolin-Natriumsalz durch Umsetzung von 3-Nitro-5-(trifluormethyl)-N exp 1-(2,2,3,3-te-trafluorpropioryl)-o-phenylendiamin mit Natriumhydroxid hergestellt.
Description
~1~ 2 2 658
Aktenzeichen: X-4980
Anmelder:
Vertreter:
Patentanwaltsbüro Berlin
-'""\ .- .
Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolin-
salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren' zur Herstellung neuer Benzimidazolinsalze, die insektizid und ektoparasitizid wirsam sind, so daß diese Verbindungen mit besonderem Vorteil bei Haus- und Nutztieren in der Landwirtschaft eingesetzt werden können. .
Die Bekämpfung von Tierparasiteh ist ein altes und noch immer bestehendes Problem bei der Haltung von Tieren, da
- 2 - 2 2 6 58 8
der überwiegende Teil der warmblütigen Vertebraten von Parasiten, wie freifliegenden Insekten, kriechenden Ektoparasiten, sich eingrabenden Parasiten und größeren Parasiten, wie Würmern, befallen wird, oder einem möglichen Befall durch solche Parasiten ausgesetzt ist. Die Insekten und Milben, die lebendes Gewebe der Wirtstiere verbrauchen, sind dabei besonders schädlich, und hierzu gehören auch die Parasiten aller wichtigen Nutztiere, wie wiederkauende und monogastrische Säugetiere und Geflügel, sowie Haustiere, wie Hunde und Katzen.
Es wurden zwar bereits einige Erfolge bei der Behandlung von Parasiten erzielt, wie beispielsweise aus US-PS 3 980 783 hervorgeht, worin der Einsatz bestimmter Benzimidazolderivate zur Bekämpfung von Parasiten beschrieben wird, doch besteht immer noch Bedarf an wirksamen Methoden zur Behandlung von Parasiteninfektionen der oben beschriebenen Art.
Die bekannten Verfahren und Mittel zur Bekämpfung von Tierparasiten lassen noch manche Wünsche offen, und Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung neuer Benzimidazolinsalze, die sich durch eine besonders interessante insektizide und ektoparasitizide Wirksamkeit auszeichnen. -
Die obige Aufgabe wird erfindungsgemäß nun gelöst durch eine bestimmte Klasse von Oxibenzimidazolinsalzen, die besonders wirksame Ektoparasitizide darstellen und die in gewissem Ausmaß auch herbizid und insektizid wirksam sind.
Die Erfindung betrifft demnach ein Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolinsalzen der allgemeinen Formel (I)
22 65 88
\/v
Rn^
(D
worin
ein Kation mit einer Wertigkeit von η ist, wobei η
eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, Halogen oder Trifluormethyl darstellt, Wasserstoff oder C1-C.-Alkyl ist und
für Wasserstoff, Fluor oder C.-C^-Fluoralkyl steht.
Eine bevorzugte Klasse solcher Benzimidazolinsalze sind diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I),
1 2
worin R Brom, Chlor oder Trifluormethyl bedeutet, R Was-
serstoff oder C.-C^-Alkyl ist, R Wasserstoff, Fluor, Di-
fluormethyl oder Trifluormethyl darstellt und R für Natrium, Kalium, Lithium, Silber, Calcium, Ammonium oder von einem organischen Amin abgeleitetes substituiertes Ammonium steht, das genauso basisch oder stärker basisch ist als Ammoniak.
Das Anion ist in obiger allgemeiner Formel (I) so darge- ' stellt, daß es ein Proton in Stellung 1 des Imidazolrings bedeutet. Die Stellung dieses Protons ist natürlich jedoch nicht auf eines der beiden Stickstoffatome beschränkt, sondern es kann sich hierbei um folgendes Gleichgewicht handeln:
2 2 6 5 8 8
I(
NO2
| \ | \ | Y NO2 | H | /#XCF2 R3 |
so daß selbstverständlich beide Formen des Anions von der Erfindung umfaßt werden sollen.
Die vorliegenden Benzimidazolinsalze können hergestellt werden./ indem man ein Benzimidazolsalz .der allgemeinen Formel
R1-1
1^ ) ve CF
'V/V
O2
worin R/ R , R und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R2OH,
worin R die oben genannte Bedeutung besitzt, umsetzt.
Die Umwandlung dieses Benzimidazolsalzes zum jeweiligen Benzimidazolinsalz läßt sich ohne weiteres innerhalb eines breiten Temperaturbereiches durchführen, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 0°C und 1500C, wobei am besten bei Raumtemperatur gearbeitet wird.
Die Mengen der jeweils angewandten Reaktionspartner sind nicht kritisch, obwohl bei dieser Umsetzung* äquimolare Mengen der Reaktionspartner verbraucht werden.
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Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, und zwar am besten in einem Überschuß der als Reaktionspartner ver-
wendeten Verbindung der allgemeinen Formel R OH.
Die als Ausgangsmaterialien benötigten Benzimidazolsalze der allgemeinen Formel .
lassen sich ohne weiteres herstellen/ indem man ein entsprechendes Benzimidazol der allgemeinen Formel
mit der jeweils geeigneten Base behandelt.
Die vorliegenden Benzimidazolinsalze werden daher am einfachsten dadurch hergestellt, daß man ein Benzimidazol der letztgenannten Art einfach mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel R OH in Gegenwart einer Base umsetzt, wodurch man zu erfindungsgemäßen Salzen gelangt, bei denen der Substituent R dem Kation der verwendeten Base entspricht. Hierzu wird unter den gleichen Reaktionsbedingungen gearbeitet wie bei der Umsetzung eines Benzimidazolsalzes mit einer Ver-
bindung der allgemeinen Formel R OH.
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Die benötigte Benzimidazolverbindung läßt sich ohne weiteres aus dem entsprechenden N -(2,2-Difluoralkanoyl)-ophenylendiamin der allgemeinen Formel
ι y
herstellen. Die Cyclisierung von N - (2,2-Difluoralkanoyl)-o-phenylendiamin zu Benzimidazol läuft unter basischen Bedingungen mühelos ab. Nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden die vorliegenden Benzimidazolinsalze daher direkt aus den N -(2,2-Difluoralkanoyl) -o-phenylendiaminen hergestellt. Zu diesem Zweck setzt man das jeweilige N -(2,2-Difluoralkanoyl)-o-phenylendiamin mit der jeweils gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel R/OH in Gegenwart einer Base um, wodurch man zu einem Produkt gelangt, dessen Substituent R dem Kation der verwendeten Base entspricht. Hierbei wird unter den gleichen Reaktionsbedingungen gearbeitet wie der bereits beschriebenen Umsetzung eines Benzimidazols oder Benzimidazolsalzes mit einer Verbin-
2 dung der allgemeinen Formel R OH.
Die obigen Verfahren eignen sich allgemein unabhängig vom jeweils gewünschten Salz (Substituent R). Gelegentlich kann es jedoch bevorzugt sein, ein bestimmtes Salz aus einem anderen Salz herzustellen. Eine solche Umwandlung wird in üblicher Weise durchgeführt.
Die als Ausgangsmaterialien zur Herstellung der vorliegenden Verbindungen verwendeten Benzimidazolsalze sind bekannte Verbindungen, welche Kristallwasser enthalten können. Daß es sich bei den vorliegenden Verbindungen um davon verschiedene Verbindungen handelt, läßt sich durch Infrarotspektroskopie bestimmen. Im Gegensatz zu .den entsprechen-
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den Dehydrobenzimidazolhydraten zeigen die vorliegenden Benzimidazolsalze im Spektrum ein an Kohlenstoff kovalent gebundenes OH, was sich als scharfes Maximum im Bereich von 3600 bis'3700 cm im Falle bestimmter kristalliner Formen und als breite Bande im Bereich'von 3300 bis 3600 cm im Falle anderer kristalliner Formen äußert. Diese Bereiche sind in den Spektren der entsprechenden Dehydrobenzimidazole nicht zu sehen. Die Gegenwart von Kristallisationswasser in den vorliegenden Verbindungen oder den Dehydrobenzimidazolen äußert sich in Form einer breiten Bande mit einem Zentrum bei etwa 3400 cm und einer mittleren Bande bei etwa 1665 cm . Aus den Fig. 1,2 und 3, die im später folgenden Beispiel 2 diskutiert sind, gehen entsprechende Spektren über vergleichbare bekannte Verbindungen und erfindungsgemäße Verbindungen hervor.
Bei den substituierten Ammoniumsalzen der vorliegenden Benzimidazolinsalze ist die jeweilige Art des organischen Amins nicht kritisch, sofern dieses ausreichend basisch ist. Geeignet ist daher jedes organische Amin, das genauso oder stärker basisch als Ammoniak ist. Ammoniak hat einen K,-Wert von 1,79 χ 10~ (CRC Handbook of Chemistry and Physics, 56. Auflage (1975)), so daß erfindungsgemäß jedes organische Amin gleicher oder stärkerer Basizität geeignet ist. Im allgemeinen sind die Alkylamine, Cycloalkylamine, Alkylenpolyamine, Aralkylamine und heterocyclischen Amine Verbindungsklassen, die ausreichend stark basisch sind. Beispiele für geeignete Basen sind daher Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Methyldiethylamin, Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, n-Propylamin, Di-n-propylamin, Tri-n-propylamin, n-Amylamin, Cyclohexylamin, Piperidin, Pyrrolidon, N-Methylpyrr< lidin, Diisopropylamin, Ethylendiamin, Tetramethylendiamin, Ethanolamin, Benzylamin, Isobutylamin und Di-n-butylamin.
Erfindungsgemäß bevorzugte Benzimidazolinsalze sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R Chlor oder Trifluormethyl bedeutet und insbesondere für
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— O — .
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Trifluormethyl steht, R Viasserstoff ist, R Fluor oder Difluormethyl ist und insbesondere für Difluormethyl steht, η für 1 steht und R Natrium, Kalium oder Ammonium darstellt. Eine besonders bevorzugte Verbindung ist 2-Hydroxy-2-(1,1, 2,2-tetrafluorethyl)-4-nitro-6-(trifluormethyl)benzimidazolin-Natriumsalz oder ein Hydrat hiervon. Die vorliegenden Verbindungen können selbstverständlich Solvate bilden, beispielsweise Hydrate. Solche Solvate gehören natürlich ebenfalls zur Erfindung.
Die vorliegenden Verbindungen verfügen über eine gewisse herbizide Wirksamkeit, so daß sie sich zur Bekämpfung des Wachstums unerwünschter Vegetation einsetzen lassen. Sie entfalten ihre herbizide Wirksamkeit bei Anwendungsmengen von etwa 0,1 bis 8 oder mehr kg pro Hektar. Ferner weisen die vorliegenden Verbindungen auch eine gewisse insektizide Wirksamkeit auf, und sie lassen sich daher zur Bekämpfung verschiedener Insektenarten einsetzen. Bei entsprechender Auswahl der zur Vermeidung einer Phytotoxizität erforderlichen Anwendungsmengen können diese Verbindungen zur Bekämpfung von Insektenarten bei landwirtschaftlichen Nutzpflanzen und den entsprechenden Früchten verwendet werden. Eine solche insektizide Wirksamkeit entfalten im allgemeinen flüssige Formulierungen,, die die vorliegenden Verbindungen in Konzentrationen von 10 bis 1000 ppm enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ferner, wie bereits oben erwähnt, auch herbizid und insektizid wirksam, wobei das Hauptinteresse der Salze der allgemeinen Formel (I) in ihrer ektoparasitiziden Wirksamkeit liegt. Für diesen Verwendungszweck werden diese Verbindungen entsprechenden warmblütigen Wirtstieren verabreicht, wodurch sich bei den jeweiligen Wirtstieren Insekten und Milben bekämpfen lassen. Die Verbindungen durchdringen den Körper der Wirtstiere, so daß darauf lebende und sich davon ernährende Parasiten eine toxische Menge der jeweiligen Verbindung verbrauchen und hierdurch bekämpft werden.
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Es gibt eine schier endlose Anzahl parasitischer Insekten · und Akariden, und hierzu gehören Arten, die blutsaugend und fleischfressend sind, sowie Arten, die während ihres gesamten Lebenszyklus oder nur während eines Teils ihres Lebenszyklus, beispielsweise lediglich im Larvenzustand oder nur im Erwachsenenzustand, Parasiten darstellen. Beispiele für verschiedene Arten solcher Parasiten sind folgende: ,
Pferdefliege Stallfliege Schwarze Fliege Pferdesauglaus Räudenmilbe Krätzmilbe
Gemeine Pferdebremse Kinnfliegenlarve Larve der Nasendasselfliege Tabanus spp. Stomoxys calcitrans Simulium sppl Haematopinus asini Sarcoptes scabiei Psoroptes equi Gasterophilus intestinalis Gasterophilus nasalis Gasterophilus haemorrhoidalis
Hornfliege Rinderbeißfliege Kurznasige Rinderlaus Langnasige Rinderlaus Tsetsefliege Stallfliege Pferdefliege Rinderfollikelmilbe Krätzmilbe Rinderzecke Golfhüstenzecke Lone-Star-Zecke Ohrzecke Fieberzecke der Rocky Mountains Huffliege Haematobia irritans Bovicola bovis Haematopinus eurysternus Linognathus vituli..
Glossina spp'o Stomoxys calcitrans Tabanus 'spp. .. Demodex bovis' Psoroptes ovis Bcophilus microplus amblyomma maculatum Amblyornma ani.ericanum Otobius megnini
Dermacentor andersoni Hypcderma lineatum
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Bombenfliege Larve der Schmeißfliege Mordwanze Mosquito Hypoderma bovis Callitroga hominivorax Reduvius spp. Culiseta inomata
Schweinelaus Sandfloh Haematopinus suis Dermatophilus penetrans
Blutsaugende Körperlaus Blutsaugende Fußlaus Schaflausfliege Schafschorfmilbe Nasendasselfliege Grüne Flaschenfliege Schmeißfliege Sekundärspulwurm Haematopinus ovillus Linognathus pedalis Melophagus ovinus Psoroptes ovis Oestrus ovis Lucilia sericata Phormia regina Callitroga macellaria
Bettwanze Südlicher Hühnerfloh Geflügelzecke Hühnermilbe Schuppenbeinmilbe Mausermilbe Cimex lectularius Echidnophaga gallinacea Argas persicus Dermanyssus gallinae Knemidokoptes mutans Knemidokoptes gallinae
Pferdefliege Stallfliege Räudenmilbe Hundefollokelmilbe Hundefloh Amerikanische Hundezecke Braune Hundezecke Tabanus spp. Stcmoxys calcitrans Sercoptes scabiei Demodes canis Ctenocephalis canis Dermacentor variabilis Bhipicephalus sanguineus
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Die verschiedenen Parasiten sind oben zwar in Verbindung . mit einem bestimmten Wirt angegeben, sie greifen in der Tat jedoch auch ganz frei andere Tiere an.
'. Menge, Zeitpunkt und Art und Weise einer wirksamen Anwendung der vorliegenden Benzimidazolinsalze können innerhalb breiter Grenzen schwanken. Die Verbindungen lassen sich über die gesamte Lebensdauer des jeweiligen Wirts oder Ie- : diglich über die Zeitdauer des stärksten Befalls durch Parasiten anwenden. Im allgemeinen läßt sich eine wirksame Bekämpfung von Parasiten mit Anwendungsmengen von 0,1 bis etwa 15 mg/kg, vorzugsweise etwa 1,0 bis 10 mg/kg, Wirkstoff erreichen. Optimale Anwendungsmengen liegen häufig zwischen 5 und 7,5 mg/kg.
Die vorliegenden Verbindungen lassen sich als solche einsetzen, werden zweckmäßigerweise jedoch, am besten so formuliert, daß sie den jeweiligen Wirtstieren besonders einfach verabreicht werden können. Zu diesem Zweck können diese Verbindungen mit einem physiologisch unbedenklichen Hilfsstoff formuliert werden, bei dem es sich um irgendeine Substanz handeln kann, die die Ausnutzung der ektoparasitiziden Wirksamkeit der vorliegenden Verbindungen fördert und gegenüber warmblütigen Vertebralwirten praktisch nicht toxisch ist. Der Hilfsstoff kann beispielsweise ein Lösungsmittel, ein inertes Verdünnungsmittel, ein oberflächenaktives Mittel oder ein Suspendiermittel sein. Die vorliegenden Verbindungen lassen sich für eine orale Verabreichung zu üblichen Formen formulieren, wie Tränken, Tabletten oder Kapseln. Die Ver-. bindungen können ferner auch zu injizierbaren Lösungen oder Suspensionen formuliert werden, die sfch dann beispielsweise subkutan, dermal, intraperitoneal, intramuskulär oder intravenös spritzen lassen.
Eine Ausführungsform der Erfindung besteht in einer ektoparasitiziden Formulierung, die 0,1 bis 99 Gew.-%.eines Salzes der allgemeinen Formel (I) in Verbindung mit 99,9 bis
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1 Gew.-% eines Hilfsstoffes der oben beschriebenen Art enthält.
Bei einigen Anwendungsformen formuliert man die vorliegenden Verbindungen am besten als einen Bestandteil eines üblichen Tierfutters. Hierzu macht man gewöhnlich zuerst ein Vorgemisch, in welchem die jeweilige erfindungsgemäße Verbindung in einem flüssigen oder stückigen festen Träger dispergiert ist. Ein solches Vorgemisch kann beispielsweise
4 bis 20 g Wirkstoff pro kg enthalten. Das Vorgemisch wird dann durch übliches weiteres Vermischen zum schließlich gewünschten Futter formuliert.
Nachdem die entsprechenden Wirtstiere im allgemeinen während einer ziemlichen Zeitdauer ihres Lebens von Ektoparasiten befallen werden, verabreicht man die vorliegenden Verbindungen vorzugsweise in einer Form, die über eine gewisse Zeitdauer für eine verzögerte und ausreichende Freisetzung des jeweiligen Wirkstoffs sorgt. Zur Bildung solcher Verabreichungsformen verwendet man normalerweise eine Matrix, die eine Auflösung physikalisch hemmt und bei der es sich gewöhnlich um einen wachsartigen Halbfeststoff handelt, wie ein pflanzliches Wachs oder ein höhermolekulares Polyethylenglykol. Eine verzögerte Freisetzung der vorliegenden Verbindungen läßt sich auch durch Verwendung eines entsprechenden Implantats erreichen, bei dem es sich beispielsweise um einen silikonhaltigen Kautschuk handelt.
Die vorliegenden Verbindungen lassen sieh ferner auch in eine copolymere Matrix einarbeiten, beispielsweise eine Matrix aus etwa 60 bis 95 % Milchsäure und etwa 40 bis
5 % Glykolsäure.
Copolymere dieser Art werden hergestellt durch Kondensation. von Milchsäure und Glykolsäure in Gegenwart eines leicht entfernbaren Polymerisationskatalysators. Zu solchen Katalysatoren gehören stark saure Ionenaustauscherharze in Form von Kügelchen oder ähnlichen harten Strukturen, die sich
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leicht durch Filtrieren oder ähnliche Techniken abtrennen lassen. Besonders bevorzugte Polymerisationskatalysatoren sind die im Handel erhältlichen stark sauren Ionenaustauscherharze, wie 'Amber-lite IR-118(H),. Dowex HCR-W (früher Dowex 5oW), Duolite?C-20, Amberlyst 15, Dowex MSC-1, Duolite C-25D oder Duolite ES-26.
Der Katalysator wird zu einem Gemisch aus etwa 60 bis 95 Gewichtsteilen Milchsäure und etwa 40 bis 5 Gewichtsteilen Glykolsäure gegeben. Die zu verwendende Katalysatormenge ist für die Polymerisation nicht kritisch, beträgt normalerweise jedoch etwa 0,01 bis 20 Gewichtsteile, bezogen auf das Gesamtgewicht aus Milchsäure und Glykolsäure. Die Polymerisation wird im allgemeinen in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt, wobei gewünschtenfalls jedoch auch mit organischen Lösungsmitteln gearbeitet werden kann,- wie Dimethylsulfoxid oder N,N-Dimethylformamid. Die Polymerisation wird normalerweise in einem mit einem Kondensationssystem ausgerüsteten Reaktionssystem vorgenommen, wodurch sich das während der Reaktion entstehende Wasser auffangen und entfernen läßt und wodurch auch irgendwelche als Nebenprodukte entstehende Laktide und Glykolide leichter abgetrennt werden können. Die Polymerisation wird im allgemeinen bei Temperaturen von etwa 100 bis 25O0C durchgeführt, und sie ist bei solchen Temperaturen gewöhnlich innerhalb von etwa 3 bis 172 Stunden, normalerweise innerhalb von etwa 48 bis 96 Stunden, praktisch beendet. Besonders zweckmäßig ist die Durchführung der Umsetzung unter verringertem Druck., da hierdurch die Entfernung von Wasser und Nebenprodukten noch weiter erleichtert wird.
Das entstandene Copolymer läßt sich einfach durch Filtrieren des geschmolzenen Reaktionsgemisches, beispielsweise durch ein Drahtsieb, gewinnen, wodurch praktisch der gesamte als Polymerisationskatalysator vorhandene stark saure Ionenaustauscher entfernt wird. Wahlweise kann man das Reaktionsgemisch auch auf Raumtemperatur abkühlen und dann
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in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Aceton, lösen, und die erhaltene Lösung hierauf in üblicher Weise filtrieren, um so das im jeweiligen Lösungsmittel unlösliche stark saure Ionenaustauscherharz abzutrennen. Im Anschluß daran wird das gewünschte Polymer durch Entfernen des Lösungsmittels vom Filtrat isoliert, was sich beispielsweise durch Eindampfen unter verringertem Druck erreichen läßt. Zu einer evtl. gewünschten weiteren Reinigung kann man das erhaltene Copolymer wieder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel lösen und die Lösung dann wieder filtrieren, wozu sich gewünschtenfalls übliche Filterhilfen verwenden lassen.
Die nach obigem Verfahren hergestellten Copolymeren haben, gemessen in Chloroform, im allgemeinen eine inherente.Viskosität von. etwa 0,09 bis 0,30 (and zwar ermittelt mit einem üblichen Ubbelohde-Viskosimeter, in welchem das Chloroform eine Durchflußzeit von etwa 51 Sekunden bei 25°C aufweist) und sie verfügen über ein Molekulargewicht von etwa 6000 bis 35000. Ein bevorzugtes Copolymer besteht aus etwa 60 bis 90 Gew.-% Milchsäure und etwa 40 bis 10 Gew.-% Glykolsäure und weist eine inherente Viskosität von etwa 0,10 bis 0,25 auf. Weiter bevorzugt ist ein Copolymer aus etwa 70 bis 80 Gew.-% Milchsäure und etwa 30 bis 20 Gew.-% Glykolsäure mit einer inherenten Viskosität von etwa 0,13 bis 0,23 und einem Molekulargewicht von etwa 15000 bis 30000.
Die vorliegenden Verbindungen lassen sich mit den oben beschriebenen Copolymeren oder sonstigen Mitteln zur verzögerten Freisetzung in üblicher Weise formulieren. Bei einer hierzu geeigneten Methode wird das Copolymer und. der jeweilige Wirkstoff in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst, das man anschließend entfernt. Die dabei erhaltene feste Masse kann vermählen und anschließend entsprechend verabreicht werden, beispielsweise in Form von Kapseln oder sonstigen Formen für eine orale Verabreichung. Ein weiteres hierzu geeignetes Verfahren besteht darin, daß man den jeweiligen Wirkstoff und das jeweilige Copolymer zuerst in ei-
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nem geeigneten organischen Lösungsmittel löst und das Lösungsmittel dann entfernt. Die so erhaltene Formulierung aus Copolymer und Wirkstoff wird anschließend aufgeschmol-5, zen ,und zu Stäbchen mit einem Durchmesser von etwa 1,0 bis 10/0 mm extrudiert. Die Stäbchen können anschließend auf eine Länge zerschnitten werden, die nach entsprechender Implantierung in ein Tier über eine verlängerte Zeitdauer für die gewünschte ektoparasitische Wirkstoffdosis sorgt. Formulierungen aus einer erfindungsgemäßen Verbindung und Copolymeren der oben beschriebenen Art können weiter auch sonstige Hilfsstoffe enthalten, die die Anwendung dieser Verbindungen als Veterinärsubstanzen erleichtern.
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Die folgenden Beispiele zeigen die Synthese erfindungsgemäßer Verbindungen.
Herstellung von 2-Hydroxy-2-(1,1,2,2-tetrafluorethyl)-4-nitro-6-(trifluormethyl)benzimidazolin-Natriumsalz und Hydrat
Man löst 3-Nitro-5-(trifluormethyl)-N1-(2,2,3,3-tetrafluorpropionyl)-o-phenylendiamin (35 g) in 100 ml 1-normalem Natriumhydroxid und verdünnt die Lösung auf 331 ml. Sodann läßt man das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Anschließend wird die fahlgelbe Lösung zu einem Sirup eingeengt, der Sirup in Diethylether gelöst und die Lösung filtriert. Man läßt das Substrat bei Raumtemperatur eindampfen, wodurch man nach 72 Stunden zu einem festen Rückstand gelangt. Durch Vermählen dieses Rückstands gelangt man zu 35 g eines gelben kristallinen Pulvers, das bei über 1200C über einem breiten Bereich schmilzt.
Eine Probe des in obiger Weise hergestellten 2-Hydroxy-2-(1,1,2,2-tetrafluorethyl)-4-nitro-6-(trifluormethyl)-benzimidazolin-Natriumsalzes wird in 150 ml Diethylether gelöst, worauf man die Lösung filtriert und das Filtrat mit 150 ml Methylenchlorid versetzt. Sodann läßt man vom kristallinen Lös.ungsgemisch das Lösungsmittel langsam unter Rühren verdampfen. Hierdurch werden die ursprünglich entstandenen Nadeln durch einen dichten kristallinen Feststoff ersetzt. Das erhaltene Material wird abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen und unter Vakuum bei 40°C getrocknet.
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Analyse für C .H5F7N3NaO3
berechnet: C 32,36, H 13,6, N 11,32, F 35,83 gefunden: C 32,52, H 13,5, N 11,37, F 35,37
Beispiel 2
Herstellung von 2-Hydroxy-2-(1,1,2,2-tetrafluorethyl) 4-nitro-6-(trifluormethyl)benzimidazolin-Natriumsalz und Hydrat
Man vermischt eine Lösung von 2-(1,1,2,2-Tetrafluorethyl)-A-nitro-6-(trifluormethyl)benzimidazol (40 g) in Aceton (200 ml) mit Wasser (40 ml) und Natriumcarbonat (10 g). Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückflußtemperatur gerührt. Sodahn gibt man weiteres Natriumcarbonat (100 g) und Diethylether (200 ml) zu, worauf man das erhaltene Gemisch 2 Stunden rührt und dann filtriert. Anschließend wird das Filtrat unter Vakuum bei 60°C zur Trockne eingedampft, wobei sich das zurückbleibende öl zu einem kristallinen Feststoff verfestigt.
Das durch Infrarotanalyse dieses Materials erhaltene Spektrum in Nujol geht aus der anliegenden Fig. 1 hervor. Das Infrarotspektrum dieses Produkts weist demnach ein Maximum bei etwa 3690 cm auf, was auf eine kovalent gebundene 2-Hydroxygruppe hinweist, und zwar entweder als freie OH-streckende Vibration oder als einzelne Brücke für intramolekular Wasserstoffgebundenes OH. Die Gegenwart von Kristallisationswasser äußert sich durch eine breite Bande mit einem Zentrum bei etwa 3400 cm und einischmales Maximum bei etwa 1665 cm
Man löst 10 g des obigen Produkts in, 45 ml Diethylether und versetzt das Ganze mit 100 ml Chloroform. Die erhaltene Aufschlämmung wird solange destilliert, bis kein Wasser mehr azeotrop abgeschieden wird. Der hierbei ausgefallene dichte
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kristalline Feststoff wird abfiltriert. Das obige Material wird ebenfalls infrarotspektroskopisch untersucht, und das hierbei erhaltene Spektrum geht aus der beigefügten Fig. 2 hervor. Das Infrarotspektrum dieses Produkts in Nujol weist demnach eine breite Bande bei etwa 3600 bis 3350 cm auf, was auf kovalent gebundenes OH mit intermolekular gebundenem Wasserstoff in polymerer Form hinweist. Es lassen sich keinerlei Anzeichen an Kristallisationswasser feststellen.
Aus der Fig. 3 geht ein Infrarotspektrum des entsprechenden Dehydrobenzimidazols hervor, nämlich von 2-(1., 1,2,2-Tetrafluorethyl)-4-nitro-6-(trifluormethyl)benzimidazol. Dieses Spektrum weist lediglich auf eine NH-Streckung hin, nämlich bei unter 3500 cm
Beispiel 3 . ...-'.
Herstellung von 2-Hydroxy-2,6-bis(trifluormethyl)-4-nitrobenzimidazolin-Natriumsalz-Monohydrat
Man vermischt 2,6-Bis(trifluormethyl)-4-nitrobenzimidazol (29,9 g) mit 50 ml 2-normalemNatriumhydroxid und rührt das Ganze dann bis zur Homogenität. Das ursprüngliche Volumen von etwa 67 ml wird durch Zugabe von destilliertem Wasser auf 70 ml erhöht. Eine 8 ml ausmachende Probe hiervon entfernt man zum Zwecke einer Untersuchung bezüglich einer ektoparasitiziden Wirksamkeit. Die restlichen 63 ml werden filtriert und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Den erhaltenen Feststoff läßt man über Nacht an der Luft in einem Kristallisationsschälchen stehen, und nach dieser Zeit ist der Feststoff ein kristalliner Klumpen geworden, der anscheinend nicht hygroskopisch ist. Durch Vermählen des Feststoffes gelangt man zu einem fahlgelben Pulver, das bei 14 0°C zu einem Glas schmilzt. Ein Infrarotspektrum dieses Feststoffes in Kaliumbromid zeigt eine schmäle Bande
-1
bei etwa 1665 cm und eine breite Bande bei etwa 3400 cm was auf Kristallisationswasser hindeutet. Ein scharfes
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— 1 Maximum bei etwa 3 680 cm zeigt die Gegenwart der 2-OH-Gruppe. Andere Maxima im Spektrum bestätigen den verbleibenden Teil der Struktur.
,Analyse für C9H4FgN3O3^H2O-Na
berechnet: C 31,12, H 1,15, N 12,10 gefunden: C 30,47, H 1,31, N 12,23
Beim erhaltenen Produkt handelt es sich demnach um 2-Hydroxy-2,6-bis(trifluormethyl)-4-nitrobenzimidazolin-Natriumsalz-Monohydrat. . .
Beispiel 4
'
Herstellung von 2-Isopropoxy-2-(1,1,2,2-tetrafluorethyl)-4-nitro-6-(trifluormethyl)benzimidazolin-Kaliumsalz
Man löst 3-Nitro-5-(trifluormethyl)~N1-(2,2,3,3-tetrafluorpropionyl)-o-phenylendiamin (35 g) und Kaliumcarbonat (7 g) in 100 ml Methanol und erhitzt die Lösung 16 Stunden auf Rückflußtemperatur. Sodann wird die Lösung unter Vakuum • zur Trockne eingedämpft und der erhaltene Rückstand unter Vakuum 16 Stunden auf 1000C erhitzt.
Der Rückstand wird in heißem Isopropanol (etwa 8O0C) gelöst, und die Lösung filtriert und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die dabei entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Isopropanol und Diethylether gewaschen und dann 2 Stunden unter Vakuum bei 5O0C getrocknet. Das Produkt schmilzt bei 246 bis 248°C und verfügt über folgende Elementaranalyse.
Analyse für C13H F7KN3O3
.' * berechnet: C 36,37, H 2,58, N 9,37, gefunden: C 36,13, H 2,32, N 9,85.
Die Identität des Produkts wird durch das.NMR-Spektrum weiter bestätigt.
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Herstellung von 2-Hydroxy-2-(difluormethyl)-4-nitro-5-chlorbenzimidazolin-Calciumsalz
Man erhitzt 3-Nitro-5-chlor-N -(difluoracetyl)-o-phenylendiamin (10g) und Calciumhydroxid (10 g) in 200 g Aceton 2 Stunden auf Rückflußtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende öl wird in V7asser aufgenommen, worauf man das Ganze filtriert, auf 125 ml einengt und stehen läßt. Der sich bildende kristalline Niederschlag wird abfiltriert, und er schmilzt bei 2500C unter Zersetzung.
Herstellung von 2-Hydroxy-2-(1,1,2,2-tetrafluorethyl)-4-nitro-6-(trifluormethyl)benzimidazol-Calciumsalz
Man löst einen Teil 2-Hydroxy-2-(1,1,2,2-tetrafluorethyl)-4-nitro-6-(trifluormethyl)benzimidazolin-Natriumsalz (3,73 g) in Wasser und behandelt die erhaltene Lösung mit einer, äquivalenten Menge Calciumbromid. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit einer kleinen Menge Wasser aufgenommen und filtriert, wodurch ein brauner Feststoff zurückbleibt. Der Feststoff wird 4 Stunden unter.Vakuum bei 600C getrocknet und dann aus Wasser umkristallisiert, wodurch man zu einem bei 2.tO°C sinternden Material gelangt.
Beispiel 7
Herstelung von 2-Hydroxy-2-(1,1,2,2-tetrafluorethyl)-4-nitro-6-(trifluormethyl)benzimidazol-Silbersalz
Nach dem in obigem Beispiel beschriebenen.Verfahren setzt man 2-Hydroxy-2-(1,1 ,2.,2-tetraf luorethyl) -4-nitro-6-(trif luormethyl) benzimidazolin-Natriumsalz mit Silbernitrat um, wodurch man zu 2-Hydroxy-2- (1 ,1 ,2 ,2-tetraf luorethyl) -4-nitro-6- (trifluormethyl)benzimidazolin-Silbersalz in Form eines weißen Pul-
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vers gelangt, das bei über 3500C schmilzt.
Herstellung von 2-Hydroxy-2-(1,1,2,2-tetrafluorethyl)-4-
nitro-6-(trifluormethyl)benzimidazolin-Lithiumsalz
Man vermischt 3-Nitro-5-(trifluormethyl)-N1-(2,2,3,3-tetraf luorpropionyl) -o-phenylendiamin (35 g) und Lithiumhydroxid (2,4 g) solange unter Rühren mit 200 ml Wasser, bis das Ganze homogen ist. Sodann läßt man das Reaktionsgemisch solange stehen, bis es fahlgelb gefärbt ist, worauf man es unter Vakuum zur Trockne eindampft. Im Infrarotspektrum zeigt sich eine OH-Streckung über 3500 cm Nach Umkristallisieren aus Chloroform schmilzt das Produkt bei 75°C. .
Analyse für
berechnet: C 33,82, H 1,42, N 11,83 gefunden: C 32,20, H 1,99, N 11,32
Herstellung von 2-Hydroxy-2,6-bis(trifluormethyl)-4-nitro-
benzimidazolin-Triethylammoniumsalz
Man vermischt 2,6-Bis(trifluormethyl)-4-nitrobenzimidazol (5 g) mit 50 ml Triethylamin, worauf man das erhaltene Gemisch 90 Minuten rührt und dann zur Trockne eindampft.-Das zurückbleibende Öl wird in 30 ml Wasser gelöst, worauf man die Lösung filtriert und von selbst verdampfen läßt. Die Identität des dabei erhaltenen Produkts wird durch Infrarotanalyse und NMR-Analyse bestätigt.
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Analyse für c-i 5H20F6N4°3
berechnet: C 43,07/ H 4,84, N 13,39, gefunden: C 43,15, H 4,52, N 13,44.
Herstellung von 2-Methoxy-2-(pentafluorethyl)-4-nitro-6-
(trifluormethyl)benzimiäazolin-Kaliumsalz
Man erhitzt 2- (Pentaf luorethyl) -4-nitro-6-{trifluormethyl) benzimidazol (3,28 g) und Kaliumcarbonat (0,7 g) in Methanol (25 ml) auf Rückflüßtemperatur. Unter Rühren wird solange auf Rückflußtemperatur erhitzt, bis das Reaktionsgemisch homogen ist. Eine noch vorhandene Spur an Kaliumcarbonat wird abfiltriert. Das Filtrat wird auf ein kleines Volumen eingeengt und dann stehen gelassen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Methanol gewaschen und 30 Minuten an der Luft getrocknet.
Herstellung von 2-Ethoxy-2-difluorethyl-4-nitro-6-chlor-
benzimidazolin-Kaliumsalz
Man erhitzt N -(Difluoracetyl)-S-nitro-S-chlor-o-phenylendiamin (5,0 g) und Kaliumcarbonat (5 g) in Ethanol (100 ml) unter Rühren 5 Stunden auf Rückflußtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und dann bei 1000C zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Ethanol (200 ml) aufgenommen und stehen gelassen. Die dabei erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und schmelzen bei 115 bis 125°C. Die Identität des Produkts wird durch NMR-Analyse bestätigt.
In obiger Weise werden auch folgende erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt:
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11a) 2-Hydroxy-2-(1,1,2,2-tetrafluorethyl)-4~nitro-5-(trifluormethyl)benzimidazolin-Kaliumsalz/
11b) 2-Hydroxy-2-(1,1,2,2-tetrafluorethyl)-4-nitro-6-(triff luormethyl)benzimidazolin-Ammoniumsalz,
11c) 2-Hydroxy-2-(1,1,2,2-tetrafluorethyl)-4-nitro-6-(trifluormethyl)benzimidazolin-Triethylammoniumsalz,
11d) 2-Hydroxy-2-(1,1,2,2-tetrafluorethyl)-4-nitro-6-(triff luormethyl)benzimidazolin-Pyridiniumsalz,
11e) 2-Hydroxy-2-(1,1,2,2-tetrafluorethyl)-4-nitro-6-(trifluormethyl)-benzimidazolin-Morpholiniumsalz,
11f) 2-Hydroxy-2-(1,1,2,2-tetrafluorethyl)-4-nitro-6-(triff luormethyl)benzimidazolin-Piperidiniumsalz,
11g) 2-Hydroxy-2-(1,1,2,2-tetrafluorethyl)-4-nitro-6-(trifluormethyl)benzimidazolin-Methylammoniumsalz,
11h) 2-Hydroxy-2-(1,1,2,2-tetrafluorethyl)-4-nitro-6-brombenzimidazolin-Natriumsalz,
11i) 2-Hydroxy-2-(1,1,2,2-tetrafluorethyl)-4-nitro-6-chlorbenzimidazolin-Natriumsalz,
11 j) 2-Hydroxy-2-{1,1,2,2-tetrafluorethyl)-4-nitro-6-chlorbenzimidazolin-Kaliumsalz,
11k) 2-Hydroxy-2-(1,1,2,2-tetrafluorethyl)-4-nitro-6-chlorbenzimidazolin-Ammoniumsalz,
111) 2-Hydroxy-2,6-bis(trifluormethyl)-4-nitrobenzimidazolin-Kaliumsalz,
11m) 2-Hydroxy-2,6-bis(trifluormethyl)-4-nitrobenzimidazolin-. Ammoniumsalz,
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11n) 2-Hydroxy-2-(pentafluorethyl)-4-nitro-6-(trifluormethyl) benzimidazolin-Natriumsalz,
11o) 2-Hydroxy-2-(pentafluorethyl)-4-nitro-6-(trifluormethyl)
benzimidazolin-Kaliumsalz,
11p) 2-Hydroxy-2-(pentafluorethyl)-4-nitro-6-(trifluormethyl) benzimidazolin-Ammoniumsalζ,
11q) 2-Hydroxy-2-(1,1,2,2-tetrafluorethyl)-4-nitro-6-(trifluormethyl)benzimidazolin-Kaliumsalz-Monohydrat,
11r) 2-Hydroxy-2-(1,1,2,2-tetrafluorethyl)-4-nitro-6-(trifluormethyl)benzimidazolin-Arnmoniumsalz-Monohydrat,
11s) 2-Methoxy-2,6-bis(trifluormethyl)-4-nitrobenzimidazolin-Natriumsalz,
11t) 2-Ethoxy-2/6-bis(trifluormethyl)-4-nitrobenzimidazolintriethylammoniumsalz, ·
11u) 2-Hydroxy-2-(1,1,2/2-tetrafluorethyl)-4-nitro-6-chlorbenzimidazolin-Natriumsalz,
Beispiel 12 .
Bewertung der vorliegenden Verbindungen bezüglich ihrer insektiziden Wirksamkeit.
Für diese Bewertung löst man die jeweils zu untersuchende Verbindung in einem 1:1-Gemisch aus Aceton und Ethanol, das eine kleine Menge Toximul R und Toximul S enthält (hierbei handelt es sich um ein von Stephan Chemical Company, .Northfield, Illinois erhältliches Gemisch aus SuIfonat und nichtionischen Bestandteilen). Die Lösung wird dann mit destilliertem Wasser auf eine Wirkstoffkonzentration von 1000 ppm verdünnt. Formulierungen mit niedriger Wirkstoffkonzen-
2 2 65 88
tration werden durch Verdünnen eines Teils der Lösung mit einer Wirkstoffkonzentration mit 1000 ppm mit destilliertem Wasser gebildet, das 225 mg Toximul R und 125 mg Toximul S pro Liter enthält.
Untersucht wird dabei das Verhalten gegenüber dem mexikanischen Bohnenkäfer (Epilachna varivestis), der Baumwollmotte ,{(Prodenia eridania) , der Blattspin^nmilbe (Tetranychus urticae) und der Hausfliege (Diptera domestica). Jede Insektenart wird dabei in folgender Weise untersucht.
{ () Mexikanischer Bohnenkäfer
Diese Untersuchung wird unter Verwendung von Larven der zweiten Erscheinungsform von Epilachna varivestis Mulsant, Ordnung Coleoptera, Familie Coccinellidae, durchgeführt. Es werden hierzu gleichgroße und sich nicht häutende Larven verwendet, die man von entsprechenden Bohnenpflanzen (Bountiful), auf denen sie wachsen, abnimmt. Für die Untersuchungen werden diese Larven in 100 χ 20 mm große Petrischalen gegeben. Pro Versuch werden fünf Larven verwendet. Bei jedem Versuch arbeitet man mit zwei 4 bis 6 Tage alten Primärpflanzen grüner Bohnen (Bountiful), deren Blattoberfläche etwa 40 cm2 beträgt* Es werden zwei Versuche je Wirkstoff durchgeführt.
Die Ober- und Unterseiten der Blätter werden durch Besprühen mit etwa 8 bis 10 ml der Testformulierung benetzt, die 1000 ppm (0,1 %) des jeweiligen Wirkstoffs enthält» Zum Besprühen wird das Sprühgerät Nr. 5004 von DeViIbiss verwendet, das mit einem Mundstück Nr. 631 versehen ist (dieses Gerät wird hergestellt von der DeVilbiss Company, Toledo, Ohio). Die Düse des Sprühgeräts wird etwa 30 bis 4 5 cm von den' Blättern entfernt gehalten und unter einem Luftdruck von 0,35 bis 0,45 bar betrieben. Das Sprühgerät wird nach Versprühen der jeweiligen Verbindung mit Aceton gereinigt.
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Die behandelten Pflanzen läßt man trocknen. Sodann werden die Blätter von den Pflanzen abgeschnitten und in die Petrischalen gegeben, die die Larven des Bohnenkäfers enthalten. Jede Petrischale wird mit einem kleinen Bausch feuchter Watte versehen, damit die Blätter nicht welken können.
Zwei Blätter besprüht man mit 5 ml einer als Bezugsstandard dienenden Formulierung, die 500 ppm (0,05 %) Malathion 1.0, 0-Dimethyl-S- (1 ,2-Dicarbethoxyethyl) dithiophosphat} enthält. Zwei Blätter werden mit einer als negative Kontrolle dienenden Formulierung besprüht, die aus Wasser, Lösungsmittel .und Emulgiermittel besteht. Zwei Blätter beläßt man als unbehandelte Kontrollen.
Nach jeweils 4 Tagen wird eine Mortalitätszählung vorgenommen und die Menge an gefressenem Material ermittelt. Sterbende Larven werden dabei als tot gezählt. Falls es nicht klar ist, ob eine Larve noch lebt oder bereits am Sterben ist, reizt man diese mit einer Nadel. Zeigt sie daraufhin eine starke Bewegung, dann wird sie als lebend angesehen.
Für diese Untersuchungen werden Larven der zweiten bis dritten Erscheinungsform von Spodoptera eridania Cramer, Ordnung Lepidoptera, Familie Noctuidae, verwendet. Gleichförmige Larven (dritte Erscheinungsform) mit einer Länge von etwa 1 bis 1,2 cm werden von Hand von Limabohnen (Henderson) abgenommen und in Petrischalen aus Kunststoff gelegt.
Das zur eigentlichen Untersuchung angewandte Verfahren entspricht dem oben im Zusammenhang mit der Untersuchung der Mexikanischen Bohnenkäfer bereits beschriebenen Verfahren, wobei abweichend davon als Bezugsstandard jedoch 5 ml einer Formulierung verwendet werden, die 100 ppm (0,01 %) DDT [1 ,1,1-Trichlor-2,2-bis(p-chlorphenyl)ethanj enthält. · '
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- Untersuchungen von Blattspinnmilben
Für diese Untersuchungen werden Nymphen von Tetranychus urticae (Koch) Ordnung Acarina, Familie Tetranychidae und erwachsene Milben dieser Art verwendet.
Die Untersuchungen werden mittels Kürbispflanzen (Blue Hubbard) durchgeführt, die auf Vermiculit (Isoliersorte Nr. 1) in etwa 150 ml fassenden Kunststofftopfen wachsen. Von jeder Pflanze wird ein Keimblatt abgenommen und im Topf belassen. Bei entsprechenden Wiederholungsversuchen beläßt man zwei Pflanzen in jedem Topf/ und bei den regulä- ( ) ren Anfangsversuchen läßt man eine Pflanze in jedem Topf. Jedes Keimblatt wird infiziert, indem man darauf ein mit Milben befallenes dreiblättriges Bohnenblatt legt. Die in den Topfen befindlichen infizierten Pflanzen läßt man 1 Tag stehen und besprüht sie dann bis zur Benetzung mittels eines Sprühgerätes von DeVilbiss, das unter einem Luftdruck von etwa 0,35 bis 0,45 bar betrieben wird, bis zur Benetzung mit Formulierungen, die 1000 ppm des jeweiligen Wirkstoffs enthalten.' 4 Tage nach erfolgter Behandlung werden die Untersuchungen entsprechend beurteilt. Zwei nichtbesprühte, jedoch infizierte Pflanzen dienen als Kontrolle. Zwei infizierte Pflanzen besprüht man mit einer als Bezugsstandard dienenden Formulierung, die 750 ppm Galecron [N1-(4-Chloro-tolyl)-NjN-dimethylformamidin-Monohydrochlorid] enthält.
Untersuchungen mittels Hausfliegen
Für diese Untersuchungen werden 4 Tage alte ausgewachsene Kausfliegen Musca domestica (Linne), Ordnung Diptera, Familie Muscidae, verwendet.
Entsprechende Zuchtkäfige mit den 4 Tage alten ausgewachsenen Hausfliegen werden in einen Kälteraum gestellt und darin 1 Stunde auf 1 bis 4°C abgekühlt, damit sich die Fliegen in die Versuchskäfige übertragen lassen. Etwa 100 Flie-
- 28 - 2 2 65 88
gen werden mittels eines kleinen Löffels jeweils in einen Versuchskäfig gegeben. Die Versuchskäfige bestehen aus rostfreiem Stahl, haben einen Durchmesser von etwa 12,5 cm, sind etwa 2 cm tief, weisen an ihrem Boden.ein Gitter aus rostfreiem Stahl auf und haben einen verschiebbaren Gitterdeckel. Ein auf einer Seite des Käfigs befindliches kleines Loch wird mit einem Stopfen verschlossen gehalten, der nur entfernt wird, wenn man darin ein entsprechendes Gazetampon zum Füttern und Tränken der Tiere einsetzt.
Jeder Käfig wird unter Verwendung eines Sprühgeräts von DeVilbiss, das unter einem Luftdruck von etwa 0,35 bar betrieben wird, mit 5 ml der jeweils zu untersuchenden Formulierung besprüht, die 1000 ppm des jeweiligen Wirkstoffs enthält. Die Sprühdüse ist hierbei etwa 83 cm von der Oberseite des Käfigs entfernt. Nach dem Besprühen läßt man die Käfige trocknen.
2 Stunden nach dem Besprühen werden entsprechende Knockdown-Zählungen vorgenommen, und anschließend werden die Fliegen gefüttert und mit Wasser versorgt, indem man in die auf einer Seite des Käfigs befindliche Öffnung ein etwa 10 cm langes Gazetampon einführt (Fibre Flex Supreme, ungebleicht (40/80 cm), das von Sackner Products, Inc., Grand Rapids, Michigan, erhältlich ist). Der jeweilige Käfig wird so gestellt, daß das Tampon in eine Schale hängt, die eine 5 %ige Zuckerlösung enthält. "
Jede Untersuchung wird einmal wiederholt. Ein Käfig wird nicht besprüht und dient als Kontrolle. Ein Käfig wird besprüht und dient als negative Kontrolle. Ein Käfig wird als Bezugsstandard mit einer Formulierung besprüht, die 50 ppm (0,005 %) DDT enthält.
24 Stunden nach dem Besprühen werden entsprechende Mortalitätszählungen vorgenommen. Der Käfig wird etwas gerüttelt. Alle Fliegen, die nicht fliegen oder vom Boden des Käfigs nach oben laufen, werden als tot oder sterbend an-
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gesehen. Sterbende Fliegen werden als tote Fliegen gezählt.
Alle Untersuchungen werden nach folgendem Bewertungssystem ausgewertet: ·
Bewertung Prozentuale Mortalität 0 0
Γ 1-50
2 51 - 99
3 100
Sind weniger als die Hafte der Blätter gefressen worden, dann.wird die prozentuale Menge an gefressenen Blättern wie folgt bewertet:
Bewertung
0 Keines der Blätter gefressen
1 ' 1 ·" - 50 % der Blätter gefressen
| Verbindung von Beispiel Nr. | Anwen dungs- menge in ppm | Mexikanischer Bohnenkäfer | 0 1 | Baumwoll- motte | —— | Blattspinn milbe |
| 2 | 1000 | —-. | —. | |||
| 2 | 1000 | 3 3 | 0 0 | 0 0 | 1 1 | 3 |
| 2 | 100 | U) U) | — | -- | ro ro | |
| 5 | 1000 . | U) UJ | -- | 3 3 | ||
| U) U) | 3 2 | .3 | ||||
Hausfliege
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Beispiel 13
Beurteilung typischer erfindungsgemäßer Verbindungen bezüglich ihres Verhaltens gegenüber Meerschweinchen
Entsprechende erfindungsgemäße Wirkstoffe werden bezüglich ihrer Wirkung auf Larven von Schmeißfliegen (Phormia regina) und auf ausgewachsene Hausfliegen (Musca domestica) untersucht. Zu diesem Zweck werden die jeweils zu untersuchenden Wirkstoffe jeweils einem von zwei männlichen Meerschweinchen mit einem Gewicht von etwa 400 bis 1000 g . verabreicht. Die Verabreichung erfolgt intraperitoneal,
\_J wobei' man einen in Sesamöl formulierten Wirkstoff verwendet. 24 Stunden nach erfolgter Wirkstoffverabreichung entnimmt man den Meerschweinchen Blut. Der Serumanteil wird isoliert, und auf diesem Serum läßt man dann Larven von Schmeißfliegen und ausgewachsene Hausfliegen fressen. Bei den Untersuchungen mit den Larven der Schmeißfliegen gibt man 10 ml Serum mittels eines Tampons in ein Versuchsrohr und legt auf das Tampon 50 Larven von Schmeißfliegen. Das Versuchsrohr wird zugedeckt und bei 27°C 24 Stunden bebrütet/ worauf man die Wirksamkeit der jeweiligen Verbindung durch Ermittlung der prozentualen Mortalität der Larven der Schmeißfliegen bestimmt/ und zwar in Abhängigkeit von der normalen Mortalität einer entsprechenden Kontrolle.
~'~y Die Bewertung wird nach folgender Skala vorgenommen.
| Bewertung | Prozer | ltual |
| 0 | 0 | |
| 1 | <50 | |
| 2 | 51 | - 75 |
| 3 | 76 | - 90 |
| 4 | 91 | - 99 |
| 5 | 100 |
Die prozentuale Mortalität wird für jedes Meerschweinchen getrennt ermittelt.
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Bei den Untersuchungen unter Verwendung der ausgewachsenen Hausfliegen tränkt man einen Tampon mit 10 ml Serum und gibt das Ganze dann in eine Petrischale. Sodann bringt, man in die Petrischale 25 abgekühlte Hausfliegen ein und bebrütet das Ganze hierauf 24 Stunden bei 270C und 50 % relativer Luftfeuchtigkeit. Nach 24 Stunden wird die Wirksamkeit der jeweiligen Verbindung in Form der prozentualen Mortalität der Hausfliegen ermittelt, und zwar unter Berücksichtigung der normalen Mortalität der Hausfliegen bei einer entsprechenden Kontrolle. Die Bewertung wird nach der oben angegebenen Skala durchgeführt.
Wirksamkeit
| Verbindung von Beispiel Nr. | Dosis in itig/kg | |
| 7 | 50 25 | |
| 10 | ||
| 10 | ||
| 6 | 10 | |
| 10 | ||
| 5 | ||
| 5 | ||
| 4 | 10 | |
| 5 | ||
| 5 |
Larven von . Ausgewachsene · Schmeißfliegen Hausfliegen
Bei jeder Dosis sind beide Meerschweinchen eingegangen
5 5
Beide Meerschweinchen sind eingegangen
Beide Meerschweinchen sind eingegangen 5
Wirksamkeit
Dosis in Larven von Aasgewachsene Verbindung von Beispie]. Nr. mg/kg Schmeißfliegen Hausfliegen
0 1
. 0 1
0 1
0 1
20 Beide Meerschweinchen sind eingegangen
5 5
5
to cn cn
- 35 - 2 2 6 5 8 8
Bewertung von 2-Hydroxy-2,6-bis(trifluormethyl)-4-nitrobenzimidazolin-Natriumsalz durch intramuskuläre Verabreichung an ein Kalb
Für diese Untersuchungen wird ein männliches Kalb mit einem Gewicht von 230 kg verwendet. Zu diesem Zweck verab-' reicht man das in Beispiel 1 beschriebene 2-Hydroxy-2,6-bis(trifluormethyl)-4-nitrobenzimidazolin-Natriumsalz dem Kalb durch intramuskuläre Injektion in den Lendenbereich. Hierzu werden insgesamt 2,5 ml einer Formulierung in Wasser verwendet, die 11/50 mg der obigen Verbindung, enthält. Die Verabreichungsmenge beträgt demnach 5 mg/kg.
Nach erfolgter Verabreichung wird das Kalb beobachtet und regelmäßig bezüglich der Wirkung der Behandlung gegenüber Larven von Schmeißfliegen und gegenüber ausgewachsenen Hausfliegen untersucht. Die Wirksamkeit wird wie im vorherigen Beispiel beschrieben ermittelt. Es wird regelmäßig auch die Wirkstoffkonzentration im Blut bestimmt. Zur Kontrolle dient ein männliches Kalb mit einem Gewicht von 128 kg, dessen Wirkstoffkonzentration im Blut und Wirksamkeit man genauso ermittelt wie beim behandelten Tier. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabel-Ie hervor.
Wirksamkeit (ausgedrückt als das Verhältnis von lebenden zu toten Tieren)
| xaye/ο uuiiuexi | Rück | nach 6 | Stunden | nach 24 | Stunden | |
| Tier | 1IcI(JIl JJ W-J Ii IiI des Versuchs | stand Im Blut in ppm | ausge wachse ne Haus fliege | Schmeiß fliege | ausge wachse ne Haus fliege | Schmeiß fliege |
| Test | 0/0 | 0 | -- | -- | 29/1 | 40/0 |
| Test | 0/6 | 18,2 | 28/2 | 0/50 | 0/30 | 0/50 |
| Test | 0/12 | 35;5 | 27/3 | 0/45 | 0/30 | 0/45 |
| Kontrolle | 0/12 | 0 | — | __ | — | |
| Test | 0/18 | 45,8 | 24/6 | 0/40 | 0/30 | 0/40 |
| Kontrolle. | 0/18 | 0 | — | — | — | — |
| Test | 1/0 | 32?9 | — | -- ' | 0/33 | 0/50 |
| Kontrolle | 1/0 | o | 30/0 | 30/0 | 50/0 | |
| Test | 2/0 | 28,6 | — | -- .· | 0/27 | 0/50 |
| Kontrolle | 2/0 | 0 | 30/0 | -- · '- | 24/6 | 40/6 |
| Test | 3/0 | 23,3 | — | 0/26 | 0/50 | |
| Kontrolle | 3/0 | — | 30/0 | 35/0 | 30/0 | 35/0 |
| Test | 4/0 | 12Z0 | — | '— . | 0/29 | 0/50 |
| Kontrolle | 4/0 | 0 | 35/0 | 30/0 | 35/0 | 30/0 |
| Test | 5/0 | 15;0 | 0/26 | 0/45 |
Wirksamkeit (ausgedrückt als das Verhältnis von lebenden zu toten Tieren)
| nach Beginn Tier des Versuchs | 5/0 | Rück | nach 6 | Stunden | nach 24 Stunden | Schmeiß fliege |
| Kontrolle | 6/0 | stand im Blut in ppm | ausge wachse ne Haus fliege | Schmeiß fliege | ausge wachse ne Haus fliege | 30/0 |
| Test | 6/0 | 0 | 25/0 | 30/0 | 25/0 | 0/50 |
| Kontrolle?. | 7/0 | 12,2 | 24/6 | — | 0/30 | 35/0 |
| Test | 7/0 | 0 | 30/0 | 35/0 | 27/3 | 4/51 |
| Kontrolle | 8/0 | 8,9 | 30/0 | — | 2/20 | 35/0 |
| Test | 8/0 | 0 | 30/0 | — | 30/0 | 5/40' |
| Kontrolle | 9/0 | 6,6 | 25/0 | 5/23 | 35/0 | |
| Test | 9/0 | 0 | 25/0 | — | 24/1 | 5/45 |
| Kontrolle; | 10/0 | ' 5,2 | 25/0 | — . ' | 2/19 | 35/0 |
| Test | 10/0 | 0 | 30/0 | — | 30/0 | 5/45 |
| Kontrolle | 11/0 | 5,9 | 27/0 | — | 1/18 | 30/0 |
| Test | 11/0 | 0 | 25/0 | — | 23/2 | 5/30 |
| Kontrolle. | 12/0 | 5,0 | 25/0 | — | 3/22 | 30/0 |
| Test | 12/0 | 0 | 30/0 | 25/5 | 10/40 | |
| Kontrolle | 3,5 | — | — | 5/21 | 40/0 | |
| 0 | —— | 35/0 |
Wirksamkeit (ausgedrückt als das Verhältnis von lebenden zu toten Tieren)
| i.dye/ Dtuiiutai | Rück | nach 6 Stunden | — | nach 24 Stunden | Schmeiß | ||
| stand | ausge- Schmeiß- | ausge | fliege | ||||
| im Blut | wachse- fliege | wachse | |||||
| in ppm | ne Haus | ne Haus | |||||
| fliege | '. . | fliege | 40/0 | ||||
| Test | 13/0 | 2,1 | mm· m»etm | : — ··.-.' | 10/15 | 40/0 | |
| Kontrolle | 13/0 | 0 | . . — | 28/2 | 4 0/0 | ||
| Test | 14/0 | i;8 | 13/10 | «... | |||
| Kontrolle | 14/0 | 0 | __ ' | 40/0 | |||
| Test | 15/0 | 2,3 | 13/12 | —_ | |||
| Kontrolle | 15/0 | 0 | __ | 40/0 | |||
| Test | 16/0 | 1,8 | 13/11 | ||||
| Kontrolle | 16/0 | 0 | — . | 40/0 | |||
| Test | 17/0 | 1,6 | 13/10 | 40/0 | |||
| Kontrolle | 17/0 : | 0 | 46/9 | 4 0/0 | |||
| Test | 18/0 | .1,0 | 15/9 | 4 0/0 | |||
| Kontrolle | 18/0 | 0 | 33/0 |
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Ermittlung der Wirksamkeit von 2-Hydroxy-2-(1,T,2,2-Tetrafluorethyl)-4-nitro-5-(trifluormethyl)benzimidazolin-Natriumsalz bei intravenöser Verabreichung an Kälber
Es wird mit einer Gruppe aus zwei Kälbern gearbeitet, die jeweils etwa 220 kg wiegen. Als Wirkstoff wird das aus Beispiel 2 hervorgehende 2-Hydroxy-2-(1,1,2,2-tetrafluorethyl)-4-nitro-6-(trifluormethyl)benzimidazolin-Natriumsalz eingesetzt. Diese Verbindung wird in destilliertem Wasser gelöst, > und die erhaltene Lösung wird durch intravenöse Injektion verabreicht. Es wird mit während der Versuchsdauer zunehmenden Verabreichungsmengen gearbeitet, nämlich mit Wirkstoff mengen von 0,5 bis 1,5 kg/kg Körpergewicht, wobei je-* de Wirkstoffdosis über eine Zeitdauer von 5 Tagen gegeben wird, mit Ausnahme der Wirkstoffdosis von 1,5 mg/kg, die über eine Zeitdauer von 6 Tagen verabreicht wird.
An jedem Versuchstag wird unmittelbar vor der jeweiligen tägigen Wirkstoff injektion jedem Kalb eine Blutprobe entnommen. Man bestimmt sowohl die Wirkstoffkonzentration im Blut als auch die Wirksamkeit der obigen Verbindungen gegenüber ausgewachsenen Hausfliegen und Larven von Schmeißfliegen, wozu man sich der in Beispiel 15 beschriebenen Methode bedient. Die Wirksamkeit ist hier jedoch in Form der prozentualen Menge toter Larven von Schmeißfliegen oder ausgewachsener Hausfliegen angegeben. An einigen .Tagen werden auch Blutproben zu verschiedenen Zeiten nach erfolgter Wirkstoffinjektion entnommen, und diese weiteren Blutproben werden ebenfalls untersucht. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle hervor.
| • - | 0,75 | Tage/Minuten | Rückstand^im Blut in | Ff" des Tiers | 991 | ausge wachse | J86 | 0 | Prozentuale Wirksamkeit Nummer des Tiers | 987 | . | 100 | 991 | ausge wachse | Larven von | ( | |
| nach der Wirk stoff in j ektion | ; Nummer | 987 | NDR | Larven von | 40 | Larven von | ne Haus fliege | Schmeiß fliegen | O | ||||||||
| Dosis (mg/kg) | 0,75 | 986 | NDR | 2,0 | ne Haus- Schmeiß fliege fliegen | 100 | ausge wachse | Schmeiß fliegen | 100 | 0 | 0 | I | |||||
| 0 | NDR | 1,8 | 3,3 | 0 | 100 | ne Haus fliege | 0 | 84 | 40 | ||||||||
| 0,50 | 1 | 1,6 | 2,8 | 4,2 | 50 | 100 | 0 | 33 | 90 | 100 | |||||||
| 0,50 | 2 | 2,6 | 3,9 | 5,6 | 100 | 100 | 73 | 100 | 100 | 100 | M | ||||||
| 0,50 | 3 | V 3,5 | 6,0 | 5,6 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | Μ | |||||||
| 0,50 | 4 | 5,1 | 4,9 | 9/3 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | cn | |||||||
| 0,50 | 5/0 | 4,5 | 10,1 | 9,6 | 100 | 100 | 100 | cn | |||||||||
| 0,75 | 5/10 | . 9,5 | 8,9 | 8,4 | 100 | CO CD | |||||||||||
| 5/60 | 9,1 | 8,1 | 8,4 | 100 | |||||||||||||
| 5/180 | 8,9 | 8,1 | 6,0 | ||||||||||||||
| 5/360 | 9,5 | 5,6 | 9,6 | 100 | 100 | 100 | |||||||||||
| 6/0 | 5r4 | 8,9 | 6,6 | 100 | |||||||||||||
| 6/60 | 10,0 | 6,7 | 10,1 | 100 | 100 | 100 | |||||||||||
| 7/0 | 6,3 | 9,9 | 100 | ||||||||||||||
| 7/60 | 9,9 | 100 | |||||||||||||||
| Tage/Minuten | Rückstand im | Blut in | 991 | ausge- wachse- | J86. | 100 | Prozentuale Wirksamkeit Nummer des Tiers | 987 | 991 | ausge wachse | Larven von | l | |
| nach der Wirk stoff ±ri j ektion | Nummer | Pt»11 • des Tiers | Larven von | Larven von | ne Haus fliege | Schmeiß fliegen | |||||||
| Dosis (mg/kg) | 986 | 987 | 10,5 | ' ne Haus- Schmeiß fliege fliegen | 100 | ausge wachse | Schmeiß fliegen | 100 | 100 | I | |||
| 8/0 | 6,8 | 8,0 | 7,3 | 100 | ne Haus fliege | 100 | |||||||
| 0,75 | 8/60 | 12,3 | 10,5 | 12,5. | 100 | 100 | 100 | 100 | |||||
| 9/0 | 6,5 | 6,7 | 9,9 | 100 | 100 | to | |||||||
| 0,75 | 9/60 | 11,4 | 9,2 | 16y8 | 100 | 100 | 100 | ||||||
| 10/0 | 8,7 | 8,3 | 16,1 | 100 | 100 | CJ) cn m | |||||||
| I7O | 10/10 | 15,2 | 14,3 | 15;0 | 100 | CO | |||||||
| 10/60 | 16,5 | 13,5 | 14,6 | 100 | |||||||||
| 10/180 | 14,6 | 12;8 | 11,9 | ||||||||||
| 10/360 | 13,6 | 13;3 | 17,3 | 100 | 100 | 100 | |||||||
| 11/0 | 10,6 | 9,3 | 12,9 | 100 | 100 | ||||||||
| • 1,0 | 11/60 | 17,1 | 15,8 | 17,9 | 100 | 100 | 100 | ||||||
| 12/0 | 12,4 | 10,4 | 100 | 100 | |||||||||
| 1,0 | 12/60 | 19,0 | 14,9 | 100 | |||||||||
Dosis (mg/kg)
Tage/Minuten nach der Wirkstoff in j ektion
Rückstand im Blut in ppm
Nummer des Tiers
986
987
Prozentuale Wirksamkeit Nummer des Tiers
986
987
991
ausge- Larven ausge- Larven wachse- von wachse- von ne Haus- Schmeiß- ne Haus- Schmeißfliege fliegen fliege fliegen
ausge- Larven wachse- von ne Haus- Schmeißfliege fliegen
1,0
1,0
| 13/0 | 13,8 | 9, | 8 | 11 | t | 7 |
| 13/60 | 18,6 | 16, | 7 | 17 | 1 | 4 |
| 14/0 | 13,9 | 10, | 2 | 11 | 1 | 6 |
| 14/60 | 20,1 | 16, | 5 | 17 | ) | 7 |
| 15/0 | 14,3 | 11, | 6 | 12 | J | 6 |
| 15/10 | 26,5 | 27, | 2 | 22 | 7 | 9 |
| 15/60 | 23,1 | 21, | 2 | 21 | 2 | |
| 15/180 | 20,6 | 18, | 4 | 20 | ΐ- | 6 |
| 15/360 | 20,4 | 16, | 2 | 18 | r | 7 |
| 16/0 | 17,1 | 6 | 14 | f | 6 | |
| 16/60 | 27,4 | 25, | 6 | 23 | 9 | |
| 17/0 · | 20,2 | 16, | 9 | 15 | 3 | |
| 17/60 | 28,3 | 25, | 1 | 24 | 5 | |
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
ί
| Tage/Minuten | Rtickstand^im | des Ti | Blut in | 991 | C | ausge | 586 | fliegen | Prozentuale Wirksamkeit | Tiers | 991 | ausge | Larven | I | |
| nach der Wirk | M | 987 | wachse | Larven | 100 | Nummer des | 987 | wachse | von | ||||||
| stoff in j ektion | ummer | .ers | 17,1 | von | Larven | ne Haus | Schmeiß | U) I | |||||||
| Dosis | 986 | 16,8 | 24?1 | ne Haus- Schmeiß | 100 | ausge | von | fliege | fliegen | ||||||
| (mg/kg) | 25,4 | 17,8 | fliege | wachse | Schmeiß | 100 | 100 | to | |||||||
| 18/0 | 23,2 | 16,5 | 24,2 | 100 | 100 | ne Haus | fliegen | to | |||||||
| 18/60 | 31,5 | 24,3 | 17,9 | fliege | 100 | 100 | 100 | σ> | |||||||
| 1,5 | 19/0 | 21,6 | 17,2 | 28;1 | 100 | 100 | 100 | cn | |||||||
| 19/60 | 32,4 | 25,1 | 18;1 | 100 | 100 | 100 | 100 | CU CD | |||||||
| 1,5 | 20/0 | 22;5 | 16,2 | 12,3 | 100 | 100 | 100 | ||||||||
| 20/60 | 28,3 | 10,1 | 7,4 | 100 | 100 | 100 | 100 | ||||||||
| 1,5 | 21/0 | . 19,8 | 5,6 | 5,2 | . 100 | 60 | 100 | 100 | 100 | ||||||
| 22/0 | 11,1 | 3/7 | 3,5 | 100 | 75 | 100 | 95 | 100 | |||||||
| . 0 | 23/0 | 6,8 | 2,2 | 80 | 100 | 100 | 78 | 100 | |||||||
| 0 | 24/0 | 4J1 | 1,2 | 50 | 100 | 100 | 55 | 100 | |||||||
| 0 | 25/0 | 2;9 | 21 | 86 | 100 | 35 | 50 | ||||||||
| 0 | 26/0 | 1,6 | 34 | 38 | 40 | ||||||||||
| . ο . | 20 | 0 | |||||||||||||
| Ü | 9 | ||||||||||||||
~44~ 2 2 65 88
Beispiel 16
Untersuchung von 2-Hydroxy-2-(1,1,2,2-tetrafluorethyl)-4-nitro-6-(trifluormethyl)-benzimidazolin-Natriumsalz bei Verabreichung em Kälber durch Jugularinfusion
Es werden der Reihe nach drei Untersuchungen durchgeführt, indem man das in Beispiel 2 beschriebene 2-Hydroxy-2-.(1,1,2,2-tetrafluorethyl)-4-nitro-6-(trifluormethyl)benzimi-dazolin-Natriumsalz Kälbern täglich durch Jugularinfusion einer Lösung dieses Wirkstoffes in destilliertem Wasser verabreicht. Wie beim vorherigen Beispiel werden wiederum Blutproben entnommen und bezüglich ihrer Wirkstoff konzentration und Wirksamkeit gegenüber ausgewachsenen Hausfliegen und Larven von Schmeißfliegen untersucht. Die dabei erhaltenen Ergebnisse gehen aus folgenden tabellarischen Aufstellungen hervor. .
ν. J
| ppm | Konzentration im Blut und prozentual | (141 kg) | 5 | Larven | tatsäch | > Viirksamkeit | (223 kg) | mg/kg/Tag | Larven . | tatsäch | I | |
| Tage/Stunden | Tier Nr. 988 | 5 | von | liche | Tier Nr. 552 | Beabsichtigte tiiirkstoffdosis | ausgewach- | von | liche | Cn | ||
| nach Beginn | Beabsichtigte | ι Wirkstoffdosis | 10 | Schmeiß | Wirk- | (0,66 | . sene Haus | Schmeiß | Wirk- | I | ||
| des Versuchs | 0,66 mg/kg/Tag | • 14 | fliegen | stoff- | ppm | fliege | fliegen | . stoff- | ||||
| ausgewach | 40 | dosis | dosis | |||||||||
| 0,0 | sene Haus | 100 | 0 | 0 | to | |||||||
| 0,0 | fliege | 100 | 0 | 16 | 0 | CD | ||||||
| 0,3 | 100 | 0 | 9 | 0 | Ol | |||||||
| 0,6 | 100 | 0 | OjO | 13 | 0 | 00 | ||||||
| O | 1,2 | 100 | 50 | O7O | 16 | 25 | VJ | |||||
| 0/1 | 3,3 | 100 | 100 | 0,69 | 0;3 | 33 | 100 | 0.69 | ||||
| 0/2 | 3,5 | 100 | O7 6 | 100 | 100 | |||||||
| 0/4 | 4,0 | 100 | 0,69 | 1,3 | 100 | 100 | 0,69 | |||||
| 0/8 | 4,1 | 100 | "•3,2 | 100 | 100 | |||||||
| i/o | 5,3 | 100 | O7 69 | 47O | 100 | 100 | 0,68 | |||||
| 1/8 | 6}0 | 100 | 0,72 | . 5>5 | 100 | 100 | 0.71 | |||||
| 2/0 | 5,1 | 100 | ||||||||||
| 2/8 | 8,2 | |||||||||||
| 3/0 | 10,6 | |||||||||||
| 4/0 | ||||||||||||
| ppm | Konzentration im Blut und prozentuale | Larven von Schmeiß fliegen | tatsäch liche Wirk stoff dosis | Wirksamkeit | ausgewach sene Haus fliege | Larven von Schmeiß fliegen | tatsäch liche Wirk- StOff - dosis | |
| Tage/Stunden nach Beginn des Versuchs | 6,9 | Tier Nr. 988 (141 kg) Beabsichtigte Wirkstoffdosis 0,66 mg/kg/Tag | 100 | 0,68 | Tier Nr. 552 (223 kg) Beabsichtigte VÜrkstoffdosis (G/66 mg/kg/Tag | 100 | 100 | 0,67 |
| 6,8 | ausgewach sene Haus fliege | 100 | ppm | 100 | 100 | |||
| 5/0 | 7J1 | 100 | 100 | 0f69 | 11,8 | 100 | 100 | Q,69 |
| 5/8 | 7,5 | 100 | 100 | 13,4 | 100 | 100 | ||
| 6/0 | 7;6 | 100 | 100 | 0,70 | 15,7 | 100 | 100 | 0,70 |
| 6/8 | M | 100 | 100 | 13j7 | 100 | 100 | ||
| 7/0 | 6,9 | 100 | .100 | 0,69 | 14,2 | 100 | 100 | 0,69 |
| 7/8 | 5T7 | 100 | 100 | 14;9 | 100 | 100 | ||
| 8/0 | 5,8 | 100 | 100 | 0,70 | 16,9 | 100 | 100 | 0,70 |
| 8/8 | 5J7 | 100 | 100 | 16 7 2 | 100 | 100 | ||
| 9/0 | 4.8 | 100 | 100 | 16;7 | 100 | 100 | ||
| 9/8 | 100 | 17,3 | ||||||
| 10/0 | 100 | 17;3 | ||||||
Beurteilung I
| ppm | Konzentration im Blut und prozentuale | Larven von Schmeiß fliegen | tatsäch liche vtfirk- stoff- dosis | Wirksamkeit | ausgewach sene Haus fliege | Larven von Schmeiß fliegen | tatsäch liche Wirk stoff- dosis | I £» «J I | |
| Tage/Stunden nach Beginn des Versuchs | 3,7 3.7 1,6 | Tier Nr. 988 (141 kg) Beabsichtigte Wirkstoffdosis 0,66 mg/kg/Tag | 100 100 100 | Tier Nr. 552 (223 kg) Beabsichtigte VÜrkstoffdosis (G,66 mg/kg/Tag | 100 100 100 | 100 100 100 | |||
| ausgewach sene Haus fliege | ppm | ||||||||
| 11/0** 12/0 13/0 | 100 100 100 | 15,1 14;0 1173 | |||||||
*'· Das Tier mit der Nr. 988 -.-erhält tatsächlich eine mittlere tägliche Wirkstoffdosis von 0,697 mg/kg, während die tatsächliche mittlere Wirkstoffdosis beim Tier mit der Nummer 552 bei 0,691 mg/kg liegt.
Hier wurde die Infusion am Vormittag des zehnten Tages unterbrochen.
CT) Ol
- 48 -
65.88
Beurteilung II Konzentration im Blut und prozentuale Wirksamkeit
| Tage/Stunden nach Beginn | Tier Nr. 872 (100 kg) Beabsichtigte Wirkstoffdosis, 0,65 mg/kg/Tag* | ausgewachsene Hausfliege | Larven von tatsächli- Schineißfliegen ehe Wirk stoff dosis | 0,66 |
| des Versuchs | 17 | 0 | ||
| 0/0 | NDR | 20 | 0 | 0769 |
| , 0/2 | " NDR | 20 | 0 | |
| 0/4 | 0,4 | 25 | 0 | 0,67 |
| 0/8 | 0,7 | 100 | 100 | |
| 1/0 | 2,4 | 100 | 100 | 0,65 |
| 1/8 | 3,6 | 100 | 100 | 0;62 |
| 2/0 | 4,5 | 100 | 100 | 0?70 |
| 2/8 | 5,2 | 100 | 100 | |
| 3/0 | 6,7 | 100 | 100 | 0,68 |
| 3/8 | 6,1 | 100 | 100 | |
| 4/0 | "M | 100 | 100 | 0,67 |
| 5/0 | 8,1 | 100 | 100 | |
| 6/0 | 8,4 | 100 | 100 | 0765 |
| 6/8 | 6,7 | 100 | 100 | |
| 7/0 | 7,0 | 100 | 100 | 0;66 |
| 7/8 | 7,8 | 100 | 100 | 0 |
| 8/0 | 7,6 | 100 | 100 | 0 |
| 8/8 | 7,4 | 100 | 100 | . 0 |
| 9/0 | 8,9 | 100 | 100 | 0 |
| 9/8 | 7,8 | 100 | 100 | |
| 10/0** | 6,2 | 100 | 100 | |
| 11/0 | 4;5 | 100 | 100 | |
| 12/0 | 2?9 | 75 | 80 | |
| 13/0 | 2,0 | 39 | 25 | |
| 14/0 | 1,3 | |||
* Jedes Tier erhält tatsächlich eine mittlere Wirkstoffdosis von 0,665 mg/kg
** Am Ende des zehnten Tages wurde die Infusion abgebrochen,
. .-!Bewertung HI
| Konzentration im | Blut und prozentuale Wirksamkeit | Larven von Schmeißfliegen | Tier Nr. 502 (223 kg) Beabsichtigte VJirkstoffdosis 0,50 mg/kg/Tag_ | ausgewach- Larven von sene Haus- Schmeißfliegen fliege | 0 | |
| ; % Tage/Stunden { nach Beginn ? | Tier Nr. 501 (141 kg) Beabsichtigte Wirkstoffdosis 0,50 mg/kg/Tag | 0 | ppm- | 20 | 0 | |
| des Versuchs | ppm | ausgewach sene Haus fliege | 0 | NDR | 16 | 0 |
| 0/0 | NDR | 16 · | 0 | 0,0 | 20 | 0 |
| 0/1 | 0,4 | 5 | 0 | 0,0 | 32 | 0 |
| 0/2 | 0;5 | 5 | 0 | 0,5 | 32 | 0 |
| 0/4 \ | 0,7 | 24 | ο . | 0,6 | 33 | 100 |
| 0/8 | 0,7 | 27 | 100 | 0,9 | 100 | 100 |
| 1/0 | 1,6 | 36 | 100 | 3,2 | 100 | 100 |
| 2/0 | V | 100 | 100 | 5,2 | 100 | 100 |
| 3/0 | 4,9 | 100 | 100 | 5,2 | 100 | 100 |
| 3/8 | 4,0 | 100 | 100 | 6,6 | 100 | 100 |
| 4/0 | 4,8 | 100 | 100 | 6,0 | 100 | |
| 4/8 | 4,4 | 100 | 7,3 | |||
| ,5/0 | 4;1 | 100 |
| Konzentration im | Blut und prozentuale Wirksamkeit | Larven von Schmeißfliegen | Tier Nr. 502 (223 kg) Beabsichtigte vJirkstoffdosis 0,50 mg/kg/Tag | ausgewach sene Haus fliege | Larven von Schmeißfliegen | |
| Tage/Stunden nach Beginn | Tier Nr. 501 (141 kg) Beabsichtigte Wirkstoffdosis 0,50 mg/kg/Tag | 100 | ppm | 100 | 100 | |
| des Versuchs | ppm | ausgewach sene Haus fliege | 100 | 6,9 | 100 | 100 |
| 5/8 | 3,6 | 100 | 100 | 7,9 | 100 | 100 |
| 6/0 | 3?6 | 100 | 100 | 6,3 | 100 | 100 |
| 6/8 | 2,0 | 100 | 100 | 7.,3 | 100 | 100 |
| 7/0 | V | 100 | 100 | 9,6 | 100 | 100 |
| 7/8 | 2,6 | 100 | 100 . | 7,5, | 100 | 100 |
| 8/0 | 2,5 | 100 | 100 | 6,3 | .100 | 100 |
| 9/0 | 2,6 | 100 | 100 | 4,4 | 100 | 100 |
| 10/0 | 2,5 | 100 | 100 | 4;3 | 100 | 100 |
| 10/8* | 2,0 | 100 | 0 | 3,8 | 75 | 75 |
| 11/0 | 1,8 | 43 | 2,8 | |||
| 12/0 | 0,8 | 30 |
* Die Infusionsbehandlung wird bei allen Kälbern mit der Ausnahme des Kalbes mit der Nummer 988 am zehnten Tag beendet. Die Behandlung des Kalbs mit der Nummer 988 wird am fünfzehnten Tag beendet, Es wird eine entsprechende Nacheinstellung vorgenommen/ weil das Kalb mit der Nummer 98ö die Infusionsschläuche am zweiten, dritten und vierten Tag herausgekaut hat.
| Konzentration im | Blut und prozentuale Wirksamkeit | Tier Nr. 502 (223 kg) Beabsichtigte vJirkstoffdosis 0,50 mg/kg/Tag | 2;0 · 75 63 | |
| Tage/Stunden nach Beginn | Tier Nr. 501 (141 kg) Beabsichtigte Wirkstoffdosis 0,50 mg/kg/Tag | Larven von ausgewach- Larven von Schmeißfliegen PF^ · sene Haus- Schmeißfliegen fliege | 1,7 25 25 | |
| des Versuchs | ppm | ausgewach sene Haus fliege | 0 | ly4 29 25 |
| 13/0 | 0,5 | 20 | 25 | 1,3 36 25 |
| 14/0 | NDR | 33 | 25 | 1,2 25 20 |
| 15/0 | 0;3 | 27 | 0 | 0,9 22 0 |
| 16/0 | NDR | 19 | 25 | 22 20 |
| 17/0 | NDR | 31 | 0 | |
| 18/0 | NDR | 23 | 20 | |
| 19 . | 18 | 0 | ||
| 21 | 0 | |||
| 20 |
CD CX)
| Konzentration im | Blut und prozentuale Wirksamkeit | Larven von Schmeißfliegen | Tier Nr. 988 (196 kg) Beabsichtigte vvfirkstoffdosis 0,25 mg/kg/Tag | ausgewach- Larven von sene Haus- Schmeißfliegen fliege | 0 | |
| Tage/Stunden nach Beginn | Tier Nr. 002 (196 kg) Beabsichtigte Wirkstoffdosis 0,25 mg/kg/Tag | 0 | ppm | 15 | 0 | |
| des Versuchs | ppm | ausgewach sene Haus fliege | 0 | NDR | 27 | 0 |
| 0/0 | NDR | 16 | 0 | 0,0 | 22 | 0 |
| 0/1 | 0,0 | 22 | 0 | 0,0 | 25 | 0 ' |
| 0/2 | 0,0 | 22 | 0 | 0,0 | 13 | ö |
| 0/4 | 0,0 | 16 | 0 | 0,0 | 25 | 75 |
| 0/8 | 0,0 | 16 | loo . ' , | 1,0 | 50 | 75 |
| 1/0 | 0,9 | 23 | 100 | 0,9 | 75 | 75 |
| 2/0 | 2,0 | 100 | 100 | 1,5 | 59 | 70 |
| 3/0 | 2,3 | 100 | 100 | 1,5 | 56 | 70 |
| 3/8 | 2,6 | 100 | 100 | 1,3 | 56 | 50 |
| 4/0 | 2,9 | 90 | 100 | M | 50 | |
| 4/8 | M | 100 | 1,8 | |||
| 5/0 | 3,6 | 100 |
.Bewertung III
| Konzentration im | Blut und prozentuale Wirksamkeit | 100 | Larven von Schmeißfliegen | Tier Nr. 988 (196 kg) Beabsichtigte Wirkstoffdosis 0£5 mg/kg/Tag | ausgewach sene Haus fliege | Larven von Schmeißfliegen | |
| Tage/Stunden nach Beginn | Tier Nr. 002 {i^96kg) Beabsichtigte Wirkstoffdosis O,25mg/kg/Tag | *** 100 | 100 | ppn | 58 | 60 | |
| des Versuchs | ppm | ausgewach sene Haus fliege | 100 | 100 | 2,1 | 63 | 60 |
| 5/8 | 4,0 | 100 | 55 | 100 | 2,1 | 100 | 100 |
| 6/0 | 4,3 | 100 | 66 | 100 | 2,5 | 100 | 100 |
| 6/8 | 3,3 | 100 | 100 | 5;7 | 100 | 100 | |
| 7/0 | 3,1 | 100 | 100 | 3Z1 | 100 | 100 | |
| 7/8 | 4;2 | 100 | 100 | 100 | 100 | ||
| 8/0 | 100 | 100 | 4>2 | 100 | 100 | ||
| 9/0 | 5;1** 100 | 100 | 5,3 | 100 | 100 | ||
| 10/0 | 3,6 | 100 | 4?7 | 100 | 100 | ||
| 10/8 | :*.3,2< | 50 | 5,0 | 100 | 100 | ||
| 11/0 | ; 2r8 | 75 | V | . 100 | 100 | ||
| 12/0 | 2,5 | 4,4 | |||||
| 13/0 | I7 6 |
** Der Infusionsschlauch beim Kalb Nr. 002 wird über eine Zeitdauer von etwa 12 Stunden
herausgenommen. '
*** Die Infusipn wird am Ende des zehnten Tages beendet.
| Konzentration | im Blut und prozentuale Wirksamkeit | Tier Nr. 502 (223 kg) Beabsichtigte-Wirkstoffdosis ' 0,50 mg/kg/Tag | 20 | 4,8 100 | 100 | |
| Tage/Stunden nach Beginn | Tier Nr. 501 (141 kg) Beabsichtigte Wirkstoffdosis 0,50 mg/kg/Tag | ausgewach- Larven von ausgewach- Larven von ppm sene Haus- Schmeißfliegen Ppn sene Haus- Schmeißfliegen fliege fliege | 25 | 3,5*** 100 | 100 | |
| des Versuchs | 1,7 27 | 0 | 2,2 66 | 55 | ||
| 14/0 | 1,3 33 | 0 | 1,5 27 | 20 | ||
| 15/0 | 1,2 24 | 0 | 0,8 14 | 0 | ||
| 16/0 | 0,9 22 | 0 | 13 | 0 | ||
| 17/0 | 0,8 20 | , '.' - · | 21 | 0 | ||
| 18/0 | 19 | 21 | 0 | |||
| 19 | ||||||
| 20 | ||||||
| 21 |
• cn
*** Die Infusion wird am Ende des fünfzehnten Tages beendet.
_ 55 _ 2 2 6588
Beispiel 17
Beurteilung von 2-Hydroxy-2,6-bis(trifluormethyl)-4-nitrobenziinidazolin-Natriuinsalz nach subkutaner Verabreichung in Pelletform an Kälber ' * * '
Das aus Beispiel 3 hervorgehende 2-Hydroxy-2,6-bis(trif luormethyl) -4-nitrobenzimidazolin-Natriumsalz wird bezüglich seiner ektoparasitiziden Wirksamkeit durch Verabreichung von Pellets untersucht, die man in das Ohr eines Kalbs mit der Nr. 106 implantiert. Der Wirkstoff wird als . solcher ohne Verwendung von Hilfsmitteln zu etwa 3,2 mm starken Tabletten formuliert. In das linke Ohr dieses 215 kg schweren Kalbes werden insgesamt 14 Pellets eingesetzt, wodurch sich eine Wirkstoffdosis von etwa 5 mg/kg ergibt. Sechs Stunden und einen Tag nach Einsetzen der Tabletten läßt-sich eine gewissen Schwellung beobachten..Zwei weitere Kälber erhalten intramuskuläre Injektionen wäßriger Lösungen von 2-Hydroxy-2,6-bis(trifluormethyl}-4-nitrobenzimidazolin-Natriuxnsalz, so daß sich Wirkstoffmengen von 5 mg/kg und von 7,5 mg/kg ergeben. Hierzu werden die Tiere mit den Nummern 119.und 121 verwendet. Das Kalb mit der Nr. 121 ist am Versuchstag 2 verendet. Ein weiteres Kalb mit der Nummer 123 behandelt man am siebten Tag mit einer intramuskulären Injektion einer wäßrigen Lösung von 2-Hydroxy-2,6-bis(trifluormethyl)-4-nitrobenzimidazolin-Natriumsalz, wobei man die Behandlung über die gesamte Versuchsdauer fortführt. Während der gesamten Versuchsdauer wird auch mit einem Kontrolltier gearbeitet.
In periodischen Zeitabständen werden Blutproben entnommen und bezüglich der Konzentration an Wirkstoff im Blut sowie hinsichtlich der ektoparasititizen Wirksamkeit wie in den vorherigen Beispielen beschrieben untersucht. Die dabei erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle hervor.
Wirksamkeit - (ausgedrückt als das Verhältnls von lebenden zu toten Tieren)
| Tage/Stunden nach Beginn | Tier | Rückstand | nach 6 Stunden | Larven | nach 24 | Stunden |
| UCO V " ι ö UvI IO | im Blut | ausgewach | von | ausgewach- | . Larven von | |
| in ppm ~ | sene Haus | Schmeiß | sene Haus | Schmeiß | ||
| 106 | fliege | fliegen | fliege | fliegen | ||
| 0/0 | 119 | 0 | __ | |||
| 121 | 0 | 4 0/0 | — | 35/5 | 50/0 | |
| Kontrolle | 0 | 32/0 | — | 25/7 | 45/0 | |
| 106 | 0 | 4 0/0 | 25/15 | 50/0 | ||
| 1/0 | 119 | 9,2 | 35/0 | — | 30/5 | 45/0 |
| 121 | 40;6 | 40/0 | 0/50 | 1/39 | 10/55 | |
| ..Kontrolle | 64.7 | 10/20 | 0/50 | 0/30 | 0/50 | |
| 121 | 0 | 0/35 | 0/35 | 0/50 | ||
| 1/6 | 106 | 51,9 | 35/0 | 0/50 | 30/5 | 40/0 |
| 2/0 | 119 | 6;6 | 5/25 | — | , 0/30 | 0/50 |
| Kontrolle | 37;3 | 25/5 | 8/42 | 0/30 | 10/65 | |
| 0 | 13/27 | 0/40 | 0/50 | |||
| 32/0 | 27/5 _ — | 60/0 | ||||
| " —— | ||||||
Wirksamkeit (ausgedrückt als das Verhältnis von lebenden zu toten Tieren)
| Tage/Stunden | Tier | Rückstand | nach 6 Stunden | Larven | nach 24 | Stunden |
| im Blut | ausgewach | von | ausgewach | Larven von | ||
| des versucns | in ppm | sene Haus | Schmeiß | sene Haus | Schmeiß | |
| 106 | fliege | fliegen | fliege | fliegen | ||
| 13.9 | ' 4,1 | —_ | ||||
| 3/0 | Kontrolle | 28,9 | 25/0 | 55/10 | 3/22 | 15/60 |
| 106 | 0 | 25/5 | — | 0/30 | 0/65 | |
| 119 . | 6r9 | 30/0 | — | 25/5 | 65/0 | |
| 4/0 | Kontrolle | 25,6 | 25/0 | — | 5/20 | 5/50 |
| 106 | 0 | 18/12 | . — | 0/30 | 0/50 | |
| 119 | 2^ | 30/0 | — | 25/5 | 0/50 | |
| 5/0 | Kontrolle | 20?9 | 26/0 | 0/40 | 6/20 | 35/0 |
| 106 | ' 0 s | 14/8 | . — | 0/22 | 0/40 | |
| 119 | 4,2 | 22/0 ' | — | 15/7 | 0/50 | |
| 6/0 | Kontrolle | .12,1 | 35/0 | 35/0 | 12/23 | 30/5 |
| 106 | 0 | 24/8 | - — . | 0/32 · | 0/35 | |
| 119 | .4,3 | 25/0 | — | 18/7 | 50/0 | |
| 7/0 | Kontrolle | 13,9 | 33/0 | — | 13/20 | 30/0 |
| 0 | 33/7 | 0/40 | 0/30 ' | |||
| 25/0 | 18/7 | 50/0 | ||||
Wirksamkeit (ausgedrückt als das Verhältnis von lebenden zu toten Tieren)
| Tage/Stunden nach Beginn | Tier | Rückstand | nach 6 Stunden | Larven | nach 24 | Stunden |
| des vgjlsucxis | im Blut | ausgewach | von | ausgewach | Larven von | |
| in ppm | sene Haus | Sciimeiß- | sene Haus | Schmeiß | ||
| 106 | fliege | fliegen | fliege | fliegen | ||
| 8/0 | 119 | 3,4 | __ | |||
| 123 | 1478 | 32/0 | 35/0 | 15/17 | 4 0/0 | |
| Kontrolle | 23,6 | 17/10 | 5/35 | 0/27 | 0/35 | |
| 106 | — | 12/20 | — | 0/32 | 0/4 0 | |
| 9/0 | 119 | 3,0 | 30/0 | — | 23/7 | 50/0 |
| 123 | 13., 9 | 20/3 | — | 20/3 | 35/0 | |
| Kontrolle | 17,3 | 15/8 | 0/35 | 0/23 | 0/45 | |
| 106 · | 0 | 10/18 | . —· . | 0/28 | 0/35 . | |
| 10/0 | 119 | 2,5 | 22/0 | — ' | 17/5 | 50/0 |
| 123 | 10,0 | •24/0 | — | 16/8 | 30/0 | |
| Kontrolle | 12;5 | 24/0 | 0/24 | 0/45 | ||
| 106 | 0 | 21/4 | — ; | 0/25 | 0/45 | |
| 11/0 | 119 | 2,2 | 24/0 | mm | 19/5 | 50/0 |
| 123 | 5#6 | 27/0 | 20/7 | 30/0 | ||
| Kontrolle __ | 10,9 | 26/0 | 2/24 | 0/30 | ||
| 0 ______ _ — — | 15/8 | 0/23 | 6/24 | |||
| 28/0 | 23/5 | 30/0 | ||||
Wirksamkeit (ausgedrückt als das Verhältnis von lebenden zu toten Tieren)
| Tage/Stunden nach Beginn des Versuchs | Tier | Rückstand im Blut in ppm | nach 6 Stunden | Larven . von Schmeiß fliegen | nach 24 | Stunden |
| 12/0 | 106 | 1,7 | ausgewach sene Haus fliege | — | ausgewach sene Haus fliege | Larven von Schmeiß fliegen |
| 119 | .V | 30/0 | — | 21/9 | 30/0 | |
| 123 | 8,1 | 27/0 | — | 2/25 | 30/0 | |
| Kontrolle | 0 | 27/3 | — | 0/30 | 27/3 | |
| 13/0 | 106 | 1?5 | 28/0 | — | 23/5 | 30/0 |
| 119 | 5,6 | 31/0 | —, | 16/15 | 30/0 | |
| 123 | V | 22/0 | __ | 2/20 | 30/0 | |
| Kontrolle | 20/0 | .0/20 | 30/0 | |||
| 14/0 | 106 | M | 28/0 | — | 23/5 | 30/0 |
| 119 | 4,9 | 27/0 | —- | 19/8 | 30/0 | |
| 123 | 6;5 | 22/0 | —. | 3/19 | 30/0 | |
| Kontrolle | 0 | 31/1 | 2/30 | 30/0 | ||
| 28/0 | 23/5 | 30/0 |
σ>. cn
Wirksamkeit (ausgedrückt als das Verhältnis von lebenden zu toten Tieren)
| Tage/Stunden | Tier | Rückstand | nach 6 Stunden | Larven | nach 24 | Stunden |
| im Blut | ausgewach | von | ausgewach | Larven von | ||
| ues versucns | in ppm | sene Haus | Schmeiß | sene Haus | Schmeiß | |
| 106 | fliege | fliegen | fliege | fliegen | ||
| 119 | —_ | |||||
| 15/0 | 123 | 3,5 | 24/0 | .—- | 20/4 | 30/0 |
| Kontrolle | 5,0 | 33/0 | — | 5/28 | 30/0 | |
| 106 | W 0 | 20/0 | 4/16 | 30/0 | ||
| 119 | 1J1 | 28/0 | — | 23/5 | 30/0 | |
| 16/0 | 123 | 3;2 | — | 21/8 | 30/0 | |
| Kontrolle | 2;2 | — | 6/19 | 30/0 | ||
| 106. | 0 | — | · -— | 5/20 | 30/0 | |
| 119 | °79 | 35/0 | 20/8 | 30/0 | ||
| 17/0 | 123 | 2;3 | 30/0 | 35/0 | 24/6 | 35/0 |
| Kontrolle | 2,1 | 30/0 | 40/0 | 17/10 | 35/0 | |
| 106 | 0 | 30/0 | 35/0 | 20/8 | 40/0 | |
| 119 | 0,6 | 30/0 | 30/0 | 22/8 | 35/0 | |
| 18/0 | 123 | 1,3 | 28/0 | mm mm | 20/8 | 30/0 |
| -Kontrolle | 27/0 | : — | 16/9 | 35/0 | ||
| 0 | 25/0 . | 15/7 | \ 35/0 | |||
| 30/0 | 22/8 | 35/0 | ||||
Tage/Stunden nach Beginn
Wirksamkeit (ausgedrückt als das Verhältnis von lebenden zu toten Tieren)
19/0 20/0 21/0 22/0
| Rückstand | nach 6 Stunden | Larven . | — | nach 24 | Stunden | ||
| im Blut | ausgewach | von | T | ausgewach | Larven von | ||
| Tier | in ppm | sene Haus | Schmeiß | _.- | sene Haus | Schmeiß | |
| fliege | fliegen | . . | fliege | fliegen | |||
| 0,6 | 60/0 | MH mm | |||||
| 106 | 1,4 | 27/0 | 60/0 | 15/12 | 58/2 | ||
| 119 | 1,2 | 28/0 | — | 12/18 | 60/0 | ||
| 123 | 0 | 26/0 | — | 13/13 | 58/2 | ||
| Kontrolle | 0,4 | 25/0 | -- | 17/8 | 60/0 | ||
| 106 | 1,1 | 27/0 | . .— | 12/15 | 60/0 | ||
| 119 | 1,2 | 26/0 | — | 12/14 | 60/0 | ||
| 123 ! | 0 | 26/0 | 18/8 | 60/0 | |||
| Kontrolle | 0,4 | 25/0 | — | 17/8 | 60/0 | ||
| 106 | 0,9 | 25/0 | 17/8 | 60/0 | |||
| 119 | 0,7 | 23/0 | 13/10 | 48/2 | |||
| 123 | 0 | 38/0 | 21/17 | 60/0 | |||
| Kontrolle | 0,3 | 26/0 | 18/8 | 60/0 | |||
| 106 | 1,1 | 25/0 | 17/8 | 70/0 | |||
| 119 | 0,6 | 27/0 | 16/11 | 60/0 | |||
| 123 | 0 | 27/0 | 15/12 | 60/0 | |||
| Kontrolle | 24/0 | 16/8 | , 60/0 | ||||
—1
ro κ>
co co
"62V 226588
Beispiel 18
Beurteilung von 2-Hydroxy-2-(1,1,2,2-tetrafluorethyl)-4-nitro-6-(trifluormethyl)benzimidazolin-Natriumsalz durch subkutane Verabreichung an Kälber in Pelletform
Das in Beispiel 2 beschriebene 2-Hydroxy-i-2-'(1,1,2,2-tetrafluorethyl)-4-nitro-6-(trifluormethyl)-benzimidazolin-Natriumsalz wird direkt zu Tabletten formuliert, die jeweils etwa 85 mg Wirkstoff enthalten.
Die erhaltenen Pellets werden zwei Kälbern mit einem Gewicht von 4 00 kg und von 373 kg (Tiere Nr. 651 und 1511) so in den Bereich der rechten Schulter implantiert, daß sich Wirkstoffdosen von etwa 5 mg/kg ergeben. Ein weiteres Kalb, nämlich das Tier mit der Nr." 656, dient als Vergleich. Zwei zusätzliche Kälber, die 336 kg (Tier Nr. 654) und 350 kg (Tier Nr. 655) enthalten soviel Pellets von 2-(1,1,2,2-Tetrafluorethy1)-4-nitro-6-(trifluormethyl)-benzimidazol, daß sich eine Wirkstoffdosis von etwa 5 mg/kg ergibt.
Wie in den vorherigen Beispielen werden auch hier wiederum Blutproben entnommen und bezüglich der Konzentration an Wirkstoff im Blut und der Wirksamkeit gegenüber ausgewachsenen Hausfliegen und gegenüber Larven von Schmeißfliegen untersucht. ..Die dabei erhaltenen Ergebnisse gehen aus folgender Tabelle hervor. .
Konzentration im Blut und prozentuale Wirksamkeit
| 3 | ppm | Tier Nr. | 656 | — | Tier | Nr. 651 | ppm | Tier Nr. | 1511 | I | |
| 0,0 | ausgewach | Larven | — 12;0 | ausgewach | Larven von | 0f 0 | ausgewach | Larven von | CTi U) | ||
| OjO | sene Haus | von Schmeiß | 9,3 | sene Haus | Schmeiß | 31,0 | sene Haus | Schmeiß | I | ||
| 0;0 | fliege | fliegen ^*11 | 11,9 | fliege | fliegen | 14,0 | fliege | fliegen | |||
| tage | 0,0 | — | 0,0 | 3?0 | __ | __ | |||||
| 0 | 0?0 | — . | 25,3 | O79 | 100 | 100 | 574 | 100 | 100 | ro | |
| 1 | O7O | — | 3073 | .1,4 | 100 | 100 | 3I2 | 100 | 100 | ro | |
| 2 | 0;0 | — | O7 9 | — | — | 2/4 | 100 | 100 | σ) | ||
| 3 | 0/0 | — | 100 | 100 | 100 | 100 | cn | ||||
| •4 | 0,0 | — | 100 | 100 | 078 | 100. | 100 | OO | |||
| 5 | 0,0 | — | 100 | 100 | 0,6 | 90 | • 78 | CD | |||
| 6 | 0;0 | — | 98 | 100 | 0,4 | 25 | 0 | ||||
| 7 | -— | 65 | 40 | 12 | 0 | ||||||
| 8 | _ | — . | 12 | 0 | 11 | 0 | |||||
| 9 | — | 22 | 0 | 11 | 0 | ||||||
| 10 | |||||||||||
| ppm | Tier | Nr. 655 | ppm | Tier Nr. | 654 | |
| Versuchs tage | 0,0 | ausgewach sene Haus fliege | Larven von Schmeiß fliegen | 0,7 | ausgewach sene Haus fliege | Larven von Schmeiß fliegen |
| 0 | 8,6 | _~ | __ | 4,5 | —— | ·_— |
| 1 | 11,9 | 100 | 100 | 10,9 | 100 | ioo |
| 2 | 12 ?1 | 100 | 100 | 6,4 | 100 | 100 |
| 3 | 9,4 | 100 | 100 | 7,0 | 100 | 100 |
| 4 | 100 | 100 | 9,9 | 100 | 100 | |
| 5 | V | 100 | 100 | 10,6 | 100 | 100 |
| 6 | 7,2 | • 100 | 100 | 8,2. | 100 | 100 |
| 7 | 7>5 | 100 | 100 | 7,2 | 100 | 100 |
| 8 | 3,7 | 100 | 100 | 3,7 | 100 | 100 |
| 9 | 5,1' | 100 | / 100 | 5,9 | 100 | 100 |
| 10 | 100 | 100 | 100 | 100 | ||
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolinsalzen der allgemeinen Formel (I)
\ /V
/se
Rno
(I)
worin
ein Kation mit einer Wertigkeit von η ist, wobei η eine ganze.Zahl von 1 bis 3 bedeutet, Halogen oder Trifluormethyl darstellte Wasserstoff oder Cj-C^-Alkyl ist und für Wasserstoff, Fluor oder Cj-C^-Fluoralkyl stehtp
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Benzimidazolsalz der allgemeinen Formel
NOa
R"
worin R, R , R und η die oben angegebenen Bedeutungsn hafc mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R2OH,
worin R die oben genannte Bedeutung besitzt, umsetzt.
2. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung eines Benzimi-
dazolinsalzes der allgemeinen Formel (I), worin R
Brom, Chlor oder Trifluormethyl bedeutet, R Wasserstoff oder Cj-C^-Alkyl ist, R3 Wasserstoff, Fluor/ Difluormethyl oder Trifluormethyl darstellt und R für Natrium, Kalium, Lithium, Silber, Calcium, Ammonium oder von einem organischen Amin abgeleitetes substituiertes Ammonium mit gleicher oder stärkerer Basizität als Ammoniak steht.
2 265 88
3. Verfahren nach Punkt 2, dadurch .gekennzeichnet, daß man 2-Hydroxy-2~(1,1,2,2-tetrafluorethyl)-4-nitro-6-(trifluormethyl)benzimidazolin-Natriumsalz herstellt.
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