CN108610356B - 苯并氧杂硼杂环戊二烯衍生物用于治疗细菌感染 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及苯并氧杂硼杂环戊二烯衍生物用于治疗细菌感染，特别是涉及某些类型的1‑羟基‑1，3‑二氢‑苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯类化合物的作为有效的抗细菌剂的用途和其它用途。

Description

苯并氧杂硼杂环戊二烯衍生物用于治疗细菌感染
本申请是申请号为201180042761.8，申请日为2011年9月7日，发明名称为“苯并氧杂硼杂环戊二烯衍生物用于治疗细菌感染”的发明专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年9月7日提交的美国临时专利申请号61/380,596的权益，该申请通过引用整体并入用于所有目的。
技术领域
本发明涉及苯并氧杂硼杂环戊二烯化合物和它们用于治疗细菌感染的用途。
背景技术
耐受抗生素和抗微生物剂的细菌和其它微生物的总体增加一般而言会产生重大威胁。在过去的60年中大量抗微生物剂在生物圈中的扩散，已经为抗微生物剂-抗性的病原体的出现和传播导入了有力的选择压力。因而，需要发现新的广谱抗微生物剂(诸如抗生素)，其可用于斗争微生物，特别是具有多药抗药性的那些。
以前已经描述了可用作抗微生物剂的含硼的分子，诸如1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯(有时也称作1-羟基-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯或氧杂硼杂环戊二烯类化合物或环硼酸酯类化合物)，例如描述在美国专利申请12/142,692、11/505,591和11/357,687中。一般而言，1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯具有下列结构和取代基编号系统：
Figure BDA0001551686930000021
现在已经令人惊奇地发现，某些类型的1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯类化合物，为有效的抗细菌剂。在本文中描述了这些1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯类化合物的该用途和其它用途。
发明内容
在第一个方面，本发明提供了具有根据下式的结构的化合物或其盐、水合物或溶剂化物：
Figure BDA0001551686930000022
其中R3是被取代的或未被取代的硝基烷基、或被取代的或未被取代的氨基烷基；R4选自：卤素、未被取代的烷基和未被取代的苯基；Y是O或S；R5选自：被取代的或未被取代的烷基、和被取代的或未被取代的杂烷基。
在第二个方面，本发明提供了一种组合，其包括：a)本发明的化合物或其药学上可接受的盐；和b)治疗活性剂。
在第三个方面，本发明提供了一种药物制剂，其包含：a)本发明的化合物或其药学上可接受的盐；和b)药学上可接受的赋形剂。
在第四个方面，本发明提供了一种杀死细菌或抑制细菌生长的方法，所述方法包括：使所述细菌接触有效量的本发明的化合物或本发明的组合或其药学上可接受的盐，从而杀死细菌或抑制细菌生长。
在第五个方面，本发明提供了一种治疗细菌感染的方法，所述方法包括：给遭受所述感染的动物施用有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，从而治疗所述细菌感染。
在第六个方面，本发明提供了一种抑制t-RNA合成酶的编辑结构域的方法，所述方法包括：使所述合成酶接触有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，从而抑制所述合成酶。
附图说明
图1显示了本发明的示例性化合物的生物学数据。
具体实施方式
I.定义和缩写
本文使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数所指，除非上下文另外清楚地说明。例如，提及的“活性剂”包括单一活性剂以及2种或多种不同的活性剂组合。应当理解，本教导不限于本文公开的具体剂型、载体等，因为它们可以变化。
本文使用的缩写一般具有其在化学和生物学领域中的常规含义。
已经使用了下述缩写：Ac是乙酰基；AcOH是醋酸；ACTBr是溴化十六烷基三甲铵；AIBN是偶氮二异丁腈或2，2-偶氮二异丁腈；aq.是含水的；Ar是芳基；B2pin2是双戊酰二硼；Bn一般而言是苄基[关于例外的一个实例，参见Cbz]；(BnS)2是苄基二硫化物；BnSH是苄基硫醇或苯甲基硫醇；BnBr是溴化苄；Boc是叔丁氧基羰基；Boc2O是二碳酸二叔丁酯；Bz一般而言是苯甲酰基；BzOOH是过氧苯甲酰；Cbz或Z是苄氧基羰基或羧基苄基；Cs2CO3是碳酸铯；CSA是樟脑磺酸；CTAB是溴化十六烷基三甲铵；Cy是环己基；DABCO是1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷；DCM是二氯甲烷或亚甲基二氯；DHP是二氢吡喃；DIAD是偶氮二羧酸二异丙酯；DIEA或DIPEA是N，N-二异丙基乙胺；DMAP是4-(二甲氨基)吡啶；DME是1，2-二甲氧基乙烷；DMF是N，N-二甲基甲酰胺；DMSO是二甲基亚砜；equiv或eq.是当量；EtOAc是乙酸乙酯；EtOH是乙醇；Et2O是二乙醚；EDCI是N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐；ELS是蒸发光散射；equiv或eq是当量；h是小时；HATU是O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；HOBt是N-羟基苯并三唑；HCl是盐酸；HPLC是高压液相色谱法；ISCOCompanion是可从Presearch得到的具有紫外吸收级分分析的自动化快速色谱法仪器；KOAc或AcOK是乙酸钾；K2CO3是碳酸钾；LiAlH4或LAH是氢化铝锂；LDA是二异丙基氨基锂；LHMDS是二(三甲基甲硅烷基)氨基锂；KHMDS是二(三甲基甲硅烷基)氨基钾；LiOH是氢氧化锂；m-CPBA是3-氯过氧苯甲酸；MeCN或ACN是甲基氰或氰化甲烷或乙腈，它们都是相同化合物的名称；MeOH是甲醇；MgSO4是硫酸镁；mins或min是分钟；Mp或MP是熔点；NaCNBH3是氰基硼氢化钠；NaOH是氢氧化钠；Na2SO4是硫酸钠；NBS是N-溴代琥珀酰亚胺；NH4Cl是氯化铵；NIS是N-碘代琥珀酰亚胺；N2是氮；NMM是N-甲基吗啉；n-BuLi是正丁基锂；过夜是O/N；PdCl2(pddf)是1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)；Pd/C是称作碳载钯的催化剂；Pd2(dba)3是称作三(二亚苄基丙酮)二钯(0)的有机金属催化剂；Ra Ni或Raney Ni是兰尼镍；Ph是苯基；PMB是对甲氧基苄基；PrOH是1-丙醇；iPrOH是2-丙醇；POCl3是三氯氧磷；PTSA是对甲苯磺酸；本文使用的Pyr.或Pyr或Py是指吡啶；RT或rt或r.t.是室温；sat.是饱和的；Si-胺或Si-NH2是氨基官能化的二氧化硅，可从SiliCycle得到；Si-pyr是吡啶基官能化的二氧化硅，可从SiliCycle得到；TEA或Et3N是三乙胺；TFA是三氟醋酸；Tf2O是三氟甲烷磺酸酐；THF是四氢呋喃；TFAA是三氟乙酸酐；THP是四氢吡喃基；TMSI是三甲基甲硅烷基碘化物；H2O是水；diNO2PhSO2Cl是二硝基苯基磺酰氯；3-F-4-NO2-PhSO2Cl是3-氟-4-硝基苯基磺酰氯；2-MeO-4-NO2-PhSO2Cl是2-甲氧基-4-硝基苯基磺酰氯；且(EtO)2POCH2COOEt是膦酰基乙酸的三乙酯，称作膦酰乙酸三乙酯。
本文使用的“本发明化合物”是指本文讨论的化合物、这些化合物的盐(例如药学上可接受的盐)、前药、溶剂化物和水合物。
本文使用的术语“多”是指至少2。例如，多价金属离子是具有至少2价的金属离子。
“部分”是指与分子的剩余部分连接的分子基团。
符号
Figure BDA0001551686930000041
无论是作为键还是展示出与键垂直，均表示展示的部分与分子的其它部分连接的点。
除非另有说明，术语“烷基”自身或作为另一取代基的组成部分，是指直链或支链或环烃基或其组合，其可以是完全饱和的、单-或多不饱和的，且可以包括具有指定碳原子数的二-和多价基团(即C1-C10是指1-10个碳)。在有些实施方案中，术语“烷基”是指直链或支链或其组合，其可以是完全饱和的、单-或多不饱和的，且可以包括二-和多价基团。饱和烃基的实例包括、但不限于诸如下述的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物和异构体等。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的基团。不饱和烷基的实例包括、但不限于：乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)，2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)，乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基和高级同系物和异构体。
术语“亚烷基”自身或作为另一取代基的组成部分，是指从烷烃衍生出的二价基团，实例是、但不限于-CH2CH2CH2CH2-。一般而言，烷基(或亚烷基)具有1-24个碳原子，其中本发明优选那些具有10个或更少碳原子的基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是通常具有8个或更少碳原子的较短链烷基或亚烷基。
术语“亚烯基”自身或作为另一取代基的组成部分是指从烯烃衍生出的二价基团。
术语“亚环烷基”自身或作为另一取代基的组成部分是指从环烷基衍生出的二价基团。
术语“亚杂烷基”自身或作为另一取代基的组成部分是指从杂烷衍生出的二价基团。
术语“亚杂环烷基”自身或作为另一取代基的组成部分是指从杂环烷烃衍生出的二价基团。
术语“亚芳基”自身或作为另一取代基的组成部分是指从芳基衍生出的二价基团。
术语“亚杂芳基”自身或作为另一取代基的组成部分是指从杂芳基衍生出的二价基团。
术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)以其常用含义使用，并且是指分别通过氧原子、氨基或硫原子与分子剩余部分连接的那些烷基。
除非另有说明，术语“杂烷基”自身或与另一术语组合地，是指稳定的直链或支链或环烃基或其组合，其由所述量的碳原子和至少一个杂原子组成。在有些实施方案中，术语“杂烷基”自身或与另一术语组合地，是指稳定的直链或支链或其组合，其由所述量的碳原子和至少一个杂原子组成。在一个示例性的实施方案中，杂原子可以选自B、O、N和S，并且其中氮和硫原子可以任选被氧化，且氮杂原子可以任选被季铵化。杂原子B、O、N和S可以位于杂烷基的任意内部位置，或在烷基与分子的剩余部分相连接的位置。实例包括、但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2，-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多2个杂原子可以是相邻的，诸如，例如是-CH2-NH-OCH3。类似地，术语“杂亚烷基”自身或作为另一取代基的组成部分，是指从杂烷基衍生的二价基团，实例是、但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。就杂亚烷基而言，杂原子还可以占据链末端的任一或两个位置(例如亚烷基氧、亚烷基二氧、亚烷氨基、亚烷基二氨基等)。此外，就亚烷基和杂亚烷基连接基而言，连接基的方向并不由连接基通式的书写方向来指示。例如，式-C(O)2R’-表示-C(O)2R’-和-R’C(O)2-。
除非另有说明，术语“环烷基”和“杂环烷基”自身或与其它术语组合地，分别表示“烷基”和“杂烷基”的环状形式。另外，就杂环烷基而言，杂原子可以占据杂环与分子剩余部分连接的位置。环烷基的实例包括、但不限于：环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括、但不限于：1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。
除非另有说明，术语“卤”或“卤素”自身或作为另一取代基的组成部分，是指氟、氯、溴或碘原子。另外，诸如“卤代烷基”等术语意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意在包括、但不限于：三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另有说明，术语“芳基”是指多不饱和芳族取代基、它可以是单环或多环(优选1或2或3个环)，它们彼此稠合或共价连接。术语“杂芳基”是指包含1-4个杂原子的芳基(或环)。在一个示例性的实施方案中，杂原子选自B、N、O和S，其中氮和硫原子任选被氧化，并且氮原子任选被季铵化。杂芳基可以通过杂原子与分子的剩余部分连接。芳基和杂芳基的非限制性实例包括：苯基、1-萘基、2-萘基、4-苯硫基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-
Figure BDA0001551686930000071
唑基、4-
Figure BDA0001551686930000072
唑基、2-苯基-4-
Figure BDA0001551686930000073
唑基、5-
Figure BDA0001551686930000074
唑基、3-异
Figure BDA0001551686930000075
唑基、4-异
Figure BDA0001551686930000076
唑基、5-异
Figure BDA0001551686930000077
唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述芳基和杂芳基环系各自的取代基选自下述可接受的取代基。
为简洁起见，术语“芳基”在与其它术语联用时(例如芳氧基、芳硫氧基、芳基烷基)包括这样的基团：其中芳基通过下一部分与所述分子的其它部分相连。因此，术语“芳基烷基”意在包括这样的基团：其中芳基连接烷基(例如，苄基、1-(3-硝基苯基)乙基等)。取代基诸如苄基或1-(3-硝基苯基)乙基还可以用‘被取代的烷基’表示，其中乙基基团被3-硝基苯基部分取代。术语“芳氧基”意在包括这样的基团：其中芳基与氧原子连接。术语“芳氧基烷基”意在包括这样的基团：其中芳基与氧原子连接，所述氧原子又与烷基连接(例如，苯氧基甲基、3-(1-萘基氧基)丙基等)。
为简洁起见，术语“杂芳基”在与其它术语联用时(例如，杂芳氧基、杂芳硫氧基、杂芳基烷基)包括这样的基团：其中杂芳基通过下一部分与所述分子的其它部分相连。因而，术语“杂芳基烷基”意在包括这样的基团：其中杂芳基与烷基连接(例如，吡啶基甲基等)。术语“杂芳氧基”意在包括这样的基团：其中杂芳基与氧原子连接。术语“杂芳氧基烷基”意在包括这样的基团：其中杂芳基与氧原子连接，所述氧原子又与烷基连接(例如，2-吡啶基氧基甲基等)。
每个上述的术语(例如“烷基”、“杂烷基”、“芳基”和“杂芳基”)意在包括所示基团的取代和未被取代形式。在下文中提供了各类基团的优选取代基。
烷基和杂烷基的取代基(包括通常称作亚烷基、烯基、杂亚烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)统一称作“烷基取代基”，并且它们可以是选自、但不限于下述的多种基团中的一个或多个：-R’、-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-SR’、-卤素、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR””’-C(NR’R”R’”)＝NR””、-NR””-C(NR’R”)＝NR’”、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR”SO2R’、-CN、-NO2、-N3、-CH(Ph)2、氟代(C1-C4)烷氧基和氟代(C1-C4)烷基，其中数值范围从0到(2m’+1)，其中m’是这类基团中的碳原子总数。R’、R”、R”’、R””和R””’各自优选独立地指氢、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基例如被1或2或3个卤素取代的芳基、被取代的或未被取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基或芳基烷基。例如，当本发明化合物包括一个以上R基团时，每个R基团作为R’、R”、R”’、R””和R””’各自独立地选择，此时这些基团中的一个以上存在。当R’和R”结合同一个氮原子时，它们可以与氮原子化合，形成5-、6-或7-元环。例如，-NR’R”意在包括、但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。从上述取代基的讨论中可以看出，本领域技术人员会理解，术语“烷基”意在包括这样的基团，其包括与非氢基团结合的碳原子，诸如卤代烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
与关于烷基所述的取代基类似，芳基和杂芳基的取代基统一称作“芳基取代基”。取代基选自，例如：-R’、-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-SR’、-卤素、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR””’-C(NR’R”R”’)＝NR””、-NR””-C(NR’R”)＝NR”’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR”SO2R’、-CN、-NO2、-N3、-CH(Ph)2、氟代(C1-C4)烷氧基和氟代(C1-C4)烷基，其数值范围从0到芳族环系上的开放化合价总数；并且其中R’、R”、R”’、R””和R””’优选独立地选自氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基和被取代的或未被取代的杂芳基。例如，当本发明化合物包括一个以上R基团时，每个R基团作为R’、R”、R”’、R””和R””’各自独立地选择，此时这些基团中的一个以上存在。
芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选被式-T-C(O)-(CRR’)q-U-的取代基取代，其中T和U独立地是-NR-、-O-、-CRR’-或单键，且q是0-3的整数。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选被式-A-(CH2)r-B-的取代基取代，其中A和B独立地是-CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’-或单键，且r是1或2或3或4的整数。由此形成的新环的单键可以任选被双键替换。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选被式-(CRR’)s-X-(CR”R”’)d-的取代基取代，其中s和d独立地是0或1或2或3的整数，且X是-O-、-NR’-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、或-S(O)2NR’-。取代基R、R’、R”和R”’优选独立地选自氢、或被取代的或未被取代的(C1或C2或C3或C4或C5或C6)烷基。
本文使用的“环”是指被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基，或被取代的或未被取代的杂芳基。环包括稠合环部分。环中的原子数一般由环成员数确定。例如，“5至7元环”是指在环排列中存在5或6或7个原子。除非另有说明，该环任选包括杂原子。因此，术语“5至7元环”包括例如苯基、吡啶基和哌啶基。另一方面，术语“5至7元杂环烷基环”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”进一步包括含一个以上“环”的环系，其中每个“环”独立地如上定义。
本文使用的术语“杂原子”包括除碳(C)和氢(H)以外的原子。实例包括：氧(O)、氮(N)硫(S)、硅(Si)和硼(B)。
术语“离去基团”是指在取代反应(例如亲核取代反应)中可以被另一种官能团或原子替换的官能团或原子。作为实例，代表性的离去基团包括三氟甲基磺酸酯、氯、溴和碘基团；磺酸酯基团，例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对硝基苯磺酸酯(nosylate)等；和酰氧基，例如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等。
符号“R”是表示取代基的一般缩写，所述的取代基选自：被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的环烷基和被取代的或未被取代的杂环烷基。
药物、制剂或渗透剂的“有效”量是指足以提供所需局部或全身作用的活性剂的量。“局部有效的”、“药学上有效的”或“治疗上有效的”量是指实现预期效果所需的药物的量。
术语“本发明化合物”意在包括由相对无毒性的酸或碱制备的本发明化合物的盐，这取决于在本文所述化合物上发现的特定取代基。当本发明化合物包含相对酸性的官能团时，通过使这类化合物的中性形式接触足量的所需碱(纯的或在合适的惰性溶剂中)，可以获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基(诸如胆碱或二乙胺或氨基酸类诸如d-精氨酸、l-精氨酸、d-赖氨酸或l-赖氨酸)或镁盐或类似盐。当本发明化合物包含相对碱性的官能团时，通过使这类化合物的中性形式接触足量的所需酸(净的或在合适的惰性溶剂中)，可以获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的那些和衍生自相对无毒性的有机酸的盐，所述的无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸，所述的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括诸如精氨酸等氨基酸的盐和诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等有机酸的盐(参见，例如，Berge等人，“PharmaceuticalSalts”，Journal of Pharmaceutical Science 66：1-19(1977))。本发明的某些具体化合物包含碱性和酸性官能团，其允许将化合物转化成碱或酸加成盐。
优选通过使盐接触碱或酸，并且按照常规方式分离母体化合物，使所述的化合物的中性形式再生。化合物的母体形式与各种盐形式的差别在于某些物理特性，诸如在极性溶剂中的溶解度。
除盐形式外，本发明提供了前药形式的化合物。本文所述化合物前药在生理条件下容易发生化学改变，以提供本发明化合物。另外，通过在离体环境中的化学或生化方法，可以将前药转化成本发明化合物。
本发明的某些化合物可以以未溶剂化形式和溶剂化形式(包括水化形式)存在。一般而言，溶剂化形式与未溶剂化形式等效，并且包括在本发明范围内。本发明的某些化合物可以以多晶形或非晶形形式存在。
本发明的某些化合物具有不对称的碳原子(光学中心)或双键；外消旋物、非对映体、几何异构体和各异构体包括在本发明范围内。本文使用的外消旋的、ambiscalemic和非外消旋的(scalemic)或对映纯的化合物的图形表示取自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62：114-120。实心和空心的楔形用于表示立构中心的绝对构型，除非另有说明。除非另有说明，当本文所述化合物含有烯族双键或其它几何不对称中心时，化合物意在包括E和Z几何异构体。同样，包括所有互变异构形式。
本发明的化合物可以以具体的几何或立体异构体形式存在。本发明预见到所有这样的化合物，包括顺式-和反式-异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物和它们的其它混合物，例如对映体地或非对映体地富集的混合物，都落入本发明范围内。其它不对称的碳原子可以存在于诸如烷基等取代基中。所有这样的异构体以及它们的混合物，都包括在本发明中。
使用手性合成子或手性试剂，或使用常规技术拆分，可以制备旋光的(R)-和(S)-异构体和d和l异构体。例如，如果需要本发明化合物的特定对映体，可以通过不对称合成或通过用手性助剂衍生化来制备，其中分离得到的非对映体混合物，并切割辅助基团，以提供纯的所需对映体。或者，当分子含有碱性官能团(例如氨基)或酸性官能团(例如羧基)时，可以用适当的旋光酸或碱制备非对映体的盐，然后通过本领域已知的分步结晶或色谱法，拆分这样制备的非对映体，随后回收纯的对映体。另外，经常使用色谱法，其采用手性固定相，并任选地与化学衍生作用(例如，从胺形成氨基甲酸酯)相组合，分离对映体和非对映体。
本发明化合物还可以包含非天然比例的原子同位素，其在构成这类化合物的一个或多个原子中。例如，可以使用放射性同位素(例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C))放射标记化合物。本发明化合物的所有同位素变化形式，无论是否是放射性的，均被包括在本发明范围内。
术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的介质”是指这样的任意的制剂或载体介质：其提供有效量的本文定义的活性剂的适当递送，不干扰活性剂生物学活性的有效性，并且对宿主或患者而言充分无毒性。代表性的载体包括水、植物油和矿物油、乳剂基质、洗剂基质、软膏剂基质等。这些基质包括助悬剂、增稠剂、穿透促进剂等。它们的制剂是化妆品和局部用药领域众所周知的。有关载体的其它信息可以在Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott，Williams&Wilkins(2005)中找到，该文献通过引用并入本文。
术语“赋形剂”通常已知是指载体、稀释剂和/或介质，其用于配制对于预期用途有效的药物组合物。
术语“微生物感染”或“微生物的感染”是指传染物对宿主组织的任何感染，所述传染物包括但不限于细菌或原生动物(参见，例如，Harrison′s Principles of InternalMedicine，第93-98页(Wilson等人，编，1991年第12版)；Williams等人，J.of MedicinalChem.42：1481-1485(1999)，各自通过引用整体并入本文)。
本文使用的“生物介质”是指体外和体内生物环境。示例性的体外“生物介质”包括、但不限于：细胞培养物、组织培养物、匀浆物、血浆和血液。体内应用通常在哺乳动物、优选人类中进行。
“抑制”和“阻断”在本文中互换地用于表示酶的部分或完全阻断。在一个示例性的实施方案中，所述酶是tRNA合成酶的编辑结构域。
在本发明的某些情况下，硼能够与氧、硫或氮形成额外的共价键或配位键。
本发明的实施方案也包括是多价物质的化合物，包括，例如，在本发明中使用的化合物或其反应类似物的二聚体、三聚体、四聚体和更高级同系物等物质。
本文使用的“盐抗衡离子”是指，当硼完全带负电荷或部分带负电荷时，与本发明的化合物结合的带正电荷的离子。盐抗衡离子的实例包括H+、H3O+、铵、钾、钙、镁(诸如胆碱或二乙胺或氨基酸类诸如d-精氨酸、l-精氨酸、d-赖氨酸或l-赖氨酸)和钠。
包含与碳和3个杂原子(例如在该部分所述的3个氧)结合的硼的化合物，可以任选地含有完全带负电荷的硼或部分带负电荷的硼。由于负电荷，带正电荷的抗衡离子可以结合该化合物，从而形成盐。盐抗衡离子的实例包括H+、H3O+、铵、钾、钙、镁(诸如胆碱或二乙胺或氨基酸类诸如d-精氨酸、l-精氨酸、d-赖氨酸或l-赖氨酸)和钠。这些化合物的盐暗含在这些化合物的描述中。
II.介绍
本发明提供了新颖的硼化合物和用于制备这些分子的方法。本发明另外提供了通过使用本文所述化合物来治疗细菌感染的方法、部分地或完全地杀死细菌或抑制细菌生长的方法。在另一个方面，本发明是本发明化合物和抗生素的组合。在另一个方面，本发明是包含药学上可接受的赋形剂和本发明化合物的药物制剂。在另一个方面，本发明是包含本发明化合物、抗生素和药学上可接受的赋形剂的药物制剂。
III.物质的组合物
III.a.)化合物
在一个方面，本发明提供了本发明化合物。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文所述化合物或其盐。在一个示例性的实施方案中，本文所述化合物的盐是药学上可接受的盐。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文所述化合物或其药学上可接受的盐。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了在本文提供的通式中描述的化合物。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文所述化合物。
在一个方面，本发明提供了一种具有下述结构的化合物或其盐、水合物或溶剂化物：
Figure BDA0001551686930000141
其中R3是被取代的或未被取代的硝基烷基、或被取代的或未被取代的氨基烷基；R4选自：卤素、未被取代的烷基、未被取代的烷氧基和未被取代的苯基；Y是O或S；R5选自：被取代的或未被取代的烷基、和被取代的或未被取代的杂烷基。
在一个方面，本发明提供了一种具有下述结构的化合物或其盐、水合物或溶剂化物：
Figure BDA0001551686930000142
其中R3是被取代的或未被取代的硝基烷基、或被取代的或未被取代的氨基烷基；R4选自：卤素、未被取代的烷基、未被取代的烷氧基、和未被取代的苯基；Y是O或S；R5选自：被取代的或未被取代的烷基、和被取代的或未被取代的杂烷基。
在一个方面，本发明提供了一种具有下述结构的化合物或其盐、水合物或溶剂化物：
Figure BDA0001551686930000143
其中R3是被取代的或未被取代的硝基烷基、或被取代的或未被取代的氨基烷基；R4选自：卤素、未被取代的烷基、未被取代的烷氧基、和未被取代的苯基；Y是O或S；R5选自：被取代的或未被取代的烷基、和被取代的或未被取代的杂烷基。
在一个示例性的实施方案中，提供了一种具有根据下式的结构的化合物：：
Figure BDA0001551686930000144
其中C＊是碳原子立构中心，其具有(R)或(S)的构型。在一个示例性的实施方案中，所述C＊立构中心是处于(S)构型。
在一个示例性的实施方案中，提供了一种具有根据下式的结构的化合物：：
Figure BDA0001551686930000151
其中C＊是碳原子立构中心，其具有(R)或(S)的构型。在一个示例性的实施方案中，所述C＊立构中心是处于(S)构型。
在一个示例性的实施方案中，提供了一种具有根据下式的结构的化合物：：
Figure BDA0001551686930000152
其中C＊是碳原子立构中心，其具有(R)或(S)的构型。在一个示例性的实施方案中，所述C＊立构中心是处于(S)构型。
在一个示例性的实施方案中，Y、R5和R4如本文所述，R3是-(CR20R21)nNR22R23，其中n是选自1-10的整数；每个R20和每个R21独立地选自：H、R26、OR26、NR26R27、SR26、-S(O)R26、-S(O)2R26、-S(O)2NR26R27、-C(O)R27、-C(O)OR27、-C(O)NR26R27；R22和R23独立地选自：H、-S(O)R28、-S(O)2R28、-S(O)2NR28R29、-C(O)R28、-C(O)OR28、-C(O)NR28R29、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、和被取代的或未被取代的杂芳基，其中每个R26、每个R27、每个R28和每个R29独立地选自：H、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、和被取代的或未被取代的杂芳基。
在一个示例性的实施方案中，Y、R5和R4如本文所述，且R3是-CH2NH2或-CH2NO2。在一个示例性的实施方案中，Y、R5和R4如本文所述，且R3是-CH2NH2。在一个示例性的实施方案中，Y、R5和R4如本文所述，R3是-CH2NH2，且C＊具有(S)构型。
在一个示例性的实施方案中，Y，R5和R3如本文所述，且R4选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和仲丁基。在一个示例性的实施方案中，Y、R5和R3如本文所述，且R4选自：氟、氯、溴和碘。在一个示例性的实施方案中，Y、R5和R3如本文所述，且R4是氯或溴。在一个示例性的实施方案中，Y、R5和R3如本文所述，且R4是氯。
在一个示例性的实施方案中，Y、R5和R3如本文所述，且R4选自：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和仲丁氧基。在一个示例性的实施方案中，Y、R5和R3如本文所述，且R4是甲氧基或乙氧基。在一个示例性的实施方案中，Y、R5和R3如本文所述，且R4是甲氧基。
在一个示例性的实施方案中，Y、R4和R3如本文所述，且R5是：
Figure BDA0001551686930000161
其中a是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；每个R10和每个R11独立地选自：H、被取代的或未被取代的烷基、OH和NH2；R12选自：H、R7、卤素、氰基、脒基、OR7、NR7R8、SR7、-N(R7)S(O)2R8、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R8，其中每个R7和每个R8独立地选自：H、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、和被取代的或未被取代的杂芳基。在一个示例性的实施方案中，Y、R4、R3、R10、R11和R12如本文所述，且a是1、2、3、4或5。在一个示例性的实施方案中，Y、R4、R3、R10、R11和R12如本文所述，且a是2、3或4。在一个示例性的实施方案中，Y、R4、R3、R10、R11和R12如本文所述，且a是3。在一个示例性的实施方案中，Y、R4、R3、a和R12如本文所述，且每个R10和每个R11独立地选自：H、被取代的或未被取代的烷基、OH和NH2。在一个示例性的实施方案中，Y、R4、R3、a和R12如本文所述，且每个R10和每个R11是H。在一个示例性的实施方案中，Y、R4、R3、R10、R11和a如本文所述，且R12选自：H、OH、NH2、甲基、乙基、-NHS(O)2CH3、氰基、-NHC(O)CH3、-NHC(O)NHCH2CH3、-C(O)NH2、-C(O)OH、4-(甲氧基)苯基、苄基、苯甲酰氧基、-NHC(O)OCH2Ph、-C(O)NHCH2CH2OH和-C(NH2)(NH)。
在一个示例性的实施方案中，R4、R3和R5如本文所述，且Y是O。在一个示例性的实施方案中，R4、R3和Y如本文所述，且R5是未被取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，R4、R3和Y如本文所述，且R5选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和仲丁基。
在一个示例性的实施方案中，R4是卤素，R3是-CH2NH2；Y是O；且R5选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和仲丁基。在一个示例性的实施方案中，R4是卤素，R3是-CH2NH2；Y是O；且R5选自：甲基、乙基、丙基和异丙基。在一个示例性的实施方案中，R4是卤素，R3是-CH2NH2；Y是O；且R5选自：丁基、异丁基、叔丁基和仲丁基。
在一个示例性的实施方案中，R4是氯，R3是-CH2NH2；Y是O；且R5选自：甲基、乙基、丙基和异丙基。在一个示例性的实施方案中，R4是氯，R3是-CH2NH2；Y是O；且R5选自：丁基、异丁基、叔丁基和仲丁基。
在一个示例性的实施方案中，R4是氟，R3是-CH2NH2；Y是O；且R5选自：甲基、乙基、丙基和异丙基。在一个示例性的实施方案中，R4是氟，R3是-CH2NH2；Y是O；且R5选自：丁基、异丁基、叔丁基和仲丁基。
在一个示例性的实施方案中，R4是溴，R3是-CH2NH2；Y是O；且R5选自：甲基、乙基、丙基和异丙基。在一个示例性的实施方案中，R4是溴，R3是-CH2NH2；Y是O；且R5选自：丁基、异丁基、叔丁基和仲丁基。
在一个示例性的实施方案中，R4是卤素，R3是-CH2NH2；Y是O；且R5是甲基。在一个示例性的实施方案中，R4是氟，R3是-CH2NH2；Y是O；且R5是甲基。在一个示例性的实施方案中，R4是氯，R3是-CH2NH2；Y是O；且R5是甲基。在一个示例性的实施方案中，R4是溴，R3是-CH2NH2；Y是O；且R5是甲基。
在一个示例性的实施方案中，R4是卤素，R3是-CH2NH2；Y是O；且R5是乙基。在一个示例性的实施方案中，R4是氟，R3是-CH2NH2；Y是O；且R5是乙基。在一个示例性的实施方案中，R4是氯，R3是-CH2NH2；Y是O；且R5是乙基。在一个示例性的实施方案中，R4是溴，R3是-CH2NH2；Y是O；且R5是乙基。
在一个示例性的实施方案中，R4是卤素，R3是-CH2NH2；Y是O；且R5是丙基。在一个示例性的实施方案中，R4是氟，R3是-CH2NH2；Y是O；且R5是丙基。在一个示例性的实施方案中，R4是氯，R3是-CH2NH2；Y是O；且R5是丙基。在一个示例性的实施方案中，R4是溴，R3是-CH2NH2；Y是O；且R5是丙基。
在一个示例性的实施方案中，R4是卤素，R3是-CH2NH2；Y是O；且R5是异丙基。在一个示例性的实施方案中，R4是氟，R3是-CH2NH2；Y是O；且R5是异丙基。在一个示例性的实施方案中，R4是氯，R3是-CH2NH2；Y是O；且R5是异丙基。在一个示例性的实施方案中，R4是溴，R3是-CH2NH2；Y是O；且R5是异丙基。
在一个示例性的实施方案中，R4是卤素，R3是-CH2NH2；Y是O；且R5是未被取代的C4烷基。在一个示例性的实施方案中，R4是氟，R3是-CH2NH2；Y是O；且R5是未被取代的C4烷基。在一个示例性的实施方案中，R4是氯，R3是-CH2NH2；Y是O；且R5是未被取代的C4烷基。在一个示例性的实施方案中，R4是溴，R3是-CH2NH2；Y是O；且R5是未被取代的C4烷基。
在一个示例性的实施方案中，R4是卤素，R3是-CH2NH2；Y是O；且R5是未被取代的C5烷基。在一个示例性的实施方案中，R4是氟，R3是-CH2NH2；Y是O；且R5是未被取代的C5烷基。在一个示例性的实施方案中，R4是氯，R3是-CH2NH2；Y是O；且R5是未被取代的C5烷基。在一个示例性的实施方案中，R4是溴，R3是-CH2NH2；Y是O；且R5是未被取代的C5烷基。
在一个示例性的实施方案中，R4是卤素，R3是-CH2NH2；Y是O；且R5是未被取代的C6烷基。在一个示例性的实施方案中，R4是氟，R3是-CH2NH2；Y是O；且R5是未被取代的C6烷基。在一个示例性的实施方案中，R4是氯，R3是-CH2NH2；Y是O；且R5是未被取代的C6烷基。在一个示例性的实施方案中，R4是溴，R3是-CH2NH2；Y是O；且R5是未被取代的C6烷基。
在一个示例性的实施方案中，R4是氯，R3是-CH2NH2；Y是O；且R5选自：甲基、乙基、丙基和异丙基。在一个示例性的实施方案中，R4是氯，R3是-CH2NH2；Y是O；且R5选自：丁基、异丁基、叔丁基和仲丁基。
在一个示例性的实施方案中，R4是氟，R3是-CH2NH2；Y是O；且R5选自：甲基、乙基、丙基和异丙基。在一个示例性的实施方案中，R4是氟，R3是-CH2NH2；Y是O；且R5选自：丁基、异丁基、叔丁基和仲丁基。
在一个示例性的实施方案中，R4是溴，R3是-CH2NH2；Y是O；且R5选自：甲基、乙基、丙基和异丙基。在一个示例性的实施方案中，R4是溴，R3是-CH2NH2；Y是O；且R5选自：丁基、异丁基、叔丁基和仲丁基。
在一个示例性的实施方案中，R4如本文所述，R3是-CH2NH2；Y是O；且R5是被取代的或未被取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，Y和R5如本文所述，R3是-CH2NH2；且R4是卤素。在一个示例性的实施方案中，Y如本文所述，R4是卤素；Y是O；且R5是未被取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，R3是-CH2NH2；R4是氯；Y是O；且R5是被取代的或未被取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，R4如本文所述，R3是-CH2NH2；Y是O；且R5是乙基。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有下述结构
Figure BDA0001551686930000191
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有下述结构
Figure BDA0001551686930000201
其中R4、Y和R5如本文所述。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有下述结构
Figure BDA0001551686930000202
其中R4、Y和R5如本文所述。在一个示例性的实施方案中，Y是O，且R4和R5如本文所述。在一个示例性的实施方案中，Y是O，R4是卤素，且R5如本文所述。在一个示例性的实施方案中，Y是O，R4是卤素，且R5是未被取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，Y是O，R4是卤素，且R5是甲基或乙基或丙基或异丙基。在一个示例性的实施方案中，Y是O，R4是卤素，且R5是丁基或异丁基或新丁基或叔丁基。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有下述结构
Figure BDA0001551686930000203
其中R4、Y和R5如本文所述。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有下述结构
Figure BDA0001551686930000204
其中R4、Y和R5如本文所述。在一个示例性的实施方案中，Y是O，且R4和R5如本文所述。在一个示例性的实施方案中，Y是O、R4是卤素，且R5如本文所述。在一个示例性的实施方案中，Y是O、R4是卤素，且R5是未被取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，Y是O、R4是卤素，且R5是甲基或乙基或丙基或异丙基。在一个示例性的实施方案中，Y是O、R4是卤素，且R5是丁基或异丁基或新丁基或叔丁基。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有下述结构
Figure BDA0001551686930000205
其中R4、Y和R5如本文所述。
在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有下述结构
Figure BDA0001551686930000211
其中R4、Y和R5如本文所述。在一个示例性的实施方案中，Y是O，且R4和R5如本文所述。在一个示例性的实施方案中，Y是O、R4是卤素，且R5如本文所述。在一个示例性的实施方案中，Y是O、R4是卤素，且R5是未被取代的烷基。在一个示例性的实施方案中，Y是O、R4是卤素，且R5是甲基或乙基或丙基或异丙基。在一个示例性的实施方案中，Y是O、R4是卤素，且R5是丁基或异丁基或新丁基或叔丁基。
在一个示例性的实施方案中，所述烷基是直链烷基或支链烷基，在一个示例性的实施方案中，所述杂烷基是直链杂烷基或支链杂烷基。
在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本发明化合物的多价物质，包括二聚体或三聚体。本发明的另一个示例性实施方案提供了本发明化合物的酸酐。在另一个示例性的实施方案中，本发明提供了本发明化合物的多价物质。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文所述化合物的二聚体。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文所述化合物的二聚体。
在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文所述化合物的酸酐。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文所述化合物的酸酐。
在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文所述化合物的三聚体。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文所述化合物的三聚体。
本发明化合物可以与水形成水合物，与醇类(诸如甲醇、乙醇、丙醇等)形成溶剂化物；与氨基化合物(诸如铵、甲胺、乙胺等)形成加合物；与酸(诸如甲酸、乙酸等)形成加合物；与乙醇胺、喹啉、氨基酸等形成复合物。
在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文所述化合物、或其盐、水合物或溶剂化物、或它们的组合。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文所述化合物、或其盐、水合物或溶剂化物。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文所述化合物或其盐。在一个示例性的实施方案中，所述盐是药学上可接受的盐。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文所述化合物或其水合物。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文所述化合物或其溶剂化物。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文所述化合物或其前药。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文所述化合物的盐。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文所述化合物的药学上可接受的盐。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文所述化合物的水合物。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文所述化合物的溶剂化物。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文所述化合物的前药。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了图1所述的化合物或其盐。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了图1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个示例性的实施方案中，烷基是直链烷基。在另一个示例性的实施方案中，烷基是支链烷基。
在一个示例性的实施方案中，杂烷基是直链杂烷基。在另一个示例性的实施方案中，杂烷基是支链杂烷基。
III.b)包含其它治疗剂的组合
本发明化合物也可以与其它治疗剂组合使用。因而，在另一个方面，本发明提供了包含本发明化合物与至少一种其它治疗剂或其盐、前药、水合物或溶剂化物的组合。在一个示例性的实施方案中，本发明化合物是本文所述化合物或其盐。在一个示例性的实施方案中，所述其它治疗剂是本发明化合物。在一个示例性的实施方案中，所述其它治疗剂包含硼原子。在一个示例性的实施方案中，所述其它治疗剂不含有硼原子。在一个示例性的实施方案中，所述其它治疗剂是在第III a)或b)部分中所述的化合物。
当本发明化合物与对于相同疾病状态有活性的第二种治疗剂组合使用时，每种化合物的剂量可以不同于化合物单独使用时的剂量。本领域技术人员可以容易地确定适当的剂量。应当理解，用于治疗所需的本发明化合物的量会随待治疗的病症的性质、患者的年龄和状况而变化，并且最终由主治医师或兽医的决定。
在一个示例性的实施方案中，所述其它治疗剂是抗细菌剂。在一个示例性的实施方案中，所述其它治疗剂是抗结核病剂。在一个示例性的实施方案中，所述其它治疗剂是利福平。在一个示例性的实施方案中，所述其它治疗剂是异烟肼。在一个示例性的实施方案中，所述其它治疗剂是吡嗪酰胺。在一个示例性的实施方案中，所述其它治疗剂是乙胺丁醇。在一个示例性的实施方案中，所述其它治疗剂是异烟肼。在一个示例性的实施方案中，所述其它治疗剂是链霉素。在一个示例性的实施方案中，所述其它治疗剂是氨基糖苷。在一个示例性的实施方案中，所述其它治疗剂是阿米卡星或卡那霉素。在一个示例性的实施方案中，所述其它治疗剂是多肽。在一个示例性的实施方案中，所述其它治疗剂选自：卷曲霉素、紫霉素和恩维霉素。在一个示例性的实施方案中，所述其它治疗剂是氟喹诺酮。在一个示例性的实施方案中，所述其它治疗剂选自：环丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星。在一个示例性的实施方案中，所述其它治疗剂是硫代酰胺。在一个示例性的实施方案中，所述其它治疗剂是乙硫异烟胺或丙硫异烟胺。在一个示例性的实施方案中，所述其它治疗剂是环丝氨酸。在一个示例性的实施方案中，所述其它治疗剂是对氨基水杨酸。在一个示例性的实施方案中，所述其它治疗剂选自：利福布汀、利奈唑胺、氨硫脲、硫利达嗪、精氨酸、维生素D和R207910。在一个示例性的实施方案中，所述其它治疗剂是大环内酯。
这样的组合的单个组分可以在单位剂型中同时地或先后地施用。单位剂型可以是单个或多个单位剂型。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了在单个单位剂型中的组合。单个单位剂型的实例是胶囊，其中本发明化合物和其它治疗剂都包含在同一个胶囊中。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了在两个单位剂型中的组合。两个单位剂型的实例是，含有本发明化合物的第一个胶囊，和含有其它治疗剂的第二个胶囊。因而，术语‘单个单元’或‘两个单元’或‘多个单元’是指动物(例如，人)摄入的对象，而不是对象的内部组分。本领域技术人员会容易地理解已知治疗剂的适当剂量。
本文提及的组合可以以药物制剂形式方便地备用。因而，本发明的一个示例性的实施方案是这样的药物制剂：其包含a)本发明化合物、b)其它治疗剂和c)药学上可接受的赋形剂。在一个示例性的实施方案中，所述药物制剂是单位剂型。在一个示例性的实施方案中，所述药物制剂是单个单位剂型。在一个示例性的实施方案中，所述药物制剂是单个单位剂型，所述单个单位剂型包含本发明化合物、抗生素和药学上可接受的赋形剂。在一个示例性的实施方案中，所述药物制剂是单个单位剂型，所述单个单位剂型包含本发明化合物、抗生素和至少一种药学上可接受的赋形剂。在一个示例性的实施方案中，所述药物制剂是两个单位剂型。在一个示例性的实施方案中，所述药物制剂是包含第一个单位剂型和第二个单位剂型的两个单位剂型，其中所述第一个单位剂型包含a)本发明化合物和b)第一种药学上可接受的赋形剂；且第二个单位剂型包含c)其它治疗剂和d)第二种药学上可接受的赋形剂。在一个示例性的实施方案中，所述药物制剂是包含第一个单位剂型和第二个单位剂型的两个单位剂型，其中所述第一个单位剂型包含a)本发明化合物和b)第一种药学上可接受的赋形剂；且第二个单位剂型包含c)抗生素和d)第二种药学上可接受的赋形剂。
III.c)含硼化合物的制备
使用可商业得到的原料、已知的中间体，或通过使用在参考文献中公开的合成方法，可以制备在本发明中使用的化合物，所述参考文献在本文中予以描述，并通过引用并入本文，诸如美国专利申请12/142,692和美国专利公开US20060234981、US20070155699和US20070293457。
按照指示，使用下述的一般规程制备实施例，且使用本领域技术人员的知识，可以用于其它适当的化合物，以得到其它类似物。
一般反应路线图1
Figure BDA0001551686930000251
路线图1描述了式(I)化合物(其中R4是氟或氯，且Y和R5如本文所述)的合成。使式A的氟代或氯代化合物(其可以制备得到，或者可从Sigma-Aldrich商购得到)与强碱(诸如n-BuLi、仲BuLi或t-BuLi，2当量)反应，随后用甲酰化剂(诸如DMF、二甲基甲酰胺、甲酰苯胺、N-甲酰基吗啉，大量过量)淬灭，以得到式B的化合物。用在合适的溶剂(二氯甲烷、THF)中的脱甲基化剂(通常是BBr3，2当量)处理化合物B，得到式C的苯酚。在有碱(诸如KOtBu、K2CO3或Cs2CO3，1.5-2当量)存在下，化合物C可以与对应的溴化物或甲磺酸盐(1-1.5当量)在非质子溶剂(诸如DMF或DMSO)中反应，得到式D的化合物。通过在二氯甲烷中与1.2当量的三氟甲烷磺酸酐和吡啶反应，可以将化合物D转化成三氟甲基磺酸酯E。通过与双戊酰二硼烷(2当量)、KOAc(3当量)和催化量的PdCl2(dppf)(4-8mol％)反应，可以实现三氟甲基磺酸酯E向硼酸酯F的转化。在有氢氧化钠(3当量)存在下，使化合物F与硝基甲烷(3当量)在水或THF中反应，得到式G的硝基化合物。通过兰尼镍还原(兰尼镍，2当量w/w，2.0M的NH3在EtOH中的溶液，绝对EtOH)，可以将化合物G转化成式H的终产物。
一般反应路线图2
Figure BDA0001551686930000261
路线图2描述了式(I)化合物(其中R4是氯，Y和R5如本文所述)的合成。使式I的苯酚或硫代苯酚(其可以制备得到，或者可从Sigma-Aldrich商购得到)与溴和催化量的铁粉在冰醋酸中的溶液反应，以得到式J的溴取代的化合物。通过在有碱(诸如碳酸钾)存在下与溴化物在溶剂(如DMF或乙腈)中反应，可以实现J的烷基化。通过在有催化量的对甲苯磺酸存在下与乙二醇的甲苯溶液一起回流，可以实现醛K的保护。使化合物L与BuLi和三异丙基硼酸酯反应，随后用盐酸处理，得到硼酸M。在有氢氧化钠存在下，使化合物M与硝基甲烷反应，得到式N的硝基化合物。用1当量的硫酰氯处理N，得到氯取代的化合物O。在MeOH中用兰尼镍还原化合物O，得到式P的终产物。
一般反应路线图3
Figure BDA0001551686930000262
路线图3描述了式(I)化合物(其中R4是溴，Y和R5如本文所述)的合成。通过在有氢氧化钯存在下的氢化或如上所述的兰尼镍还原，可以将式N的化合物(其可以根据路线图2制备)还原成式S的胺。通过在有碱(如三乙胺)存在下使式S的胺与N-保护剂(诸如Boc酸酐)在二氯甲烷中反应，得到式T的Boc保护的化合物。在乙腈中用N-溴代-琥珀酰亚胺和催化量的AIBN处理T，得到式U的溴取代的化合物。在有酸(诸如HCl)存在下在二噁烷中将化合物U去保护，得到式U的最终化合物。
一般反应路线图4
Figure BDA0001551686930000271
路线图4描述了式(I)化合物(其中R4是烷基或芳基，Y和R5如本文所述)的合成。可以在溶剂(诸如乙腈)中用N-溴代-琥珀酰亚胺和催化量的AIBN溴化式N的化合物(其可以根据路线图2制备)，得到式W的溴化物。在有催化量的Pd(Ph3P)4存在下，在DMF中使W与有机锡化合物(诸如四甲基锡或三丁基-苯基-锡)进行Stille偶联，得到式X的化合物。通过在有碳载钯存在下的氢化或如上所述的兰尼镍还原，可以将化合物X还原成式Y的最终化合物。可替换地，在有催化量的Pd(Ph3P)4存在下，在DMF中使W与有机锡化合物(诸如乙烯基三丁基锡)进行Stille反应，得到式Z的化合物。在用兰尼镍还原化合物Z以后，如上所述在有碳载钯存在下进一步氢化，将得到式AB的最终化合物。
一般反应路线图5：手性分离
Figure BDA0001551686930000281
路线图5描述了一种将化合物(I)分离成它们的对映异构体的方法，其中R4、Y和R5如本文所述。通过在有碱(如三乙胺)存在下在二氯甲烷中与N-保护剂(诸如Boc酸酐)反应，可以将式AC的化合物(其可以根据路线图1或路线图2或路线图3或路线图4制备)转化成Boc-保护的化合物AD。使用手性柱(诸如ChiralPakAD-H)和使用SF CO2/甲醇作为洗脱液，通过手性HPLC，可以拆分外消旋的化合物AD。收集的2种化合物是对映异构体AE和对映异构体AF。使用手性柱诸如ChiralPak AD柱，可以分析每种异构体的对映异构纯度。通过使用酸(诸如HCl)在二噁烷中去保护，可以将Boc-保护的化合物AE和AF转化成最终的手性化合物AG和AH。
一般反应路线图6：手性分离
Figure BDA0001551686930000291
路线图6描述了一种将手性化合物AI分离成它们的对映异构体的替代方法，其中R4、Y和R5如本文所述。根据路线图1或路线图2或路线图3或路线图4，可以制备式AI的化合物。如下实现2种对映异构体的分离：将外消旋物AI溶解在合适的溶剂中，并上适当的手性柱和洗脱液系统。然后浓缩收集的分离的对映异构体样品，并不经进一步纯化用于下一步。使用该技术，可能实现分离的对映异构体的一定范围的对映体过量。通过兰尼镍还原(兰尼镍，2当量w/w，2.0M的NH3在EtOH中的溶液，绝对EtOH)，可以将硝基化合物AJ和AK分别转化成最终的手性化合物AL和AM。
IV.测定
使用遗传学和分子生物学领域公知的技术，可以鉴别结合和/或抑制酶(诸如tRNA合成酶)的化合物。此外，这些技术可用于区分化合物是否结合和/或抑制酶的特定结构域。例如，就亮氨酰tRNA合成酶(LeuRS)而言，这些技术可以区分化合物是否结合和/或抑制合成结构域、编辑结构域或者编辑结构域和合成结构域两者。使用大肠杆菌优化的密码子，通过Genscript(Piscataway，NJ)合成了结核分枝杆菌leuS基因，并使用标准的T7RNA聚合酶过表达方案和标准的纯化方案制备了蛋白。
IV.a)LeuRS
在一个示例性的测定中，确认了代表性化合物针对编辑结构域的活性。为鉴别新颖的含硼的抗细菌化合物的靶标，分离了显示出对所述化合物的抗药性的大肠杆菌(E.coli)突变体。突变体的特征鉴定显示，它们对所述化合物的抗药性比野生型增加了32-256倍。进一步证实，所述突变体对具有已知作用模式的多种抗细菌剂敏感，这表明，所述化合物的细胞靶标不同于其它抗细菌剂的靶标。将所述突变体的leuS基因克隆至质粒上，且通过MIC确认它们的抗药性。对这些突变体的编辑结构域测序，且突变全部位于该酶的编辑结构域中。
本文还描述了用于确定特定化合物是否结合和/或抑制所选的tRNA合成酶的编辑结构域及其有效程度的测定，且其它测定是本领域技术人员所易于获得的。简而言之，在示例性的测定中，将不适当地带电tRNA和能够编辑不适当地带电tRNA的tRNA合成酶相组合。使所形成的混合物与假定的抑制剂接触，并观察编辑抑制的程度。
另一种测定使用遗传学，以证实药物经由编辑结构域发生作用。在该测定中，首先测试该化合物针对过度表达tRNA合成酶基因的拷贝的细胞菌株。将化合物对过度表达菌株的效应与对照菌株比较，以测定化合物是否具有针对合成酶的活性。如果具有合成酶基因的额外拷贝的菌株中的最低抑制浓度(MIC)比抑制剂针对野生型细胞的MIC高2-倍，则进行进一步基因筛检，以测定增加的抗药性是否归因于编辑结构域的突变。在该第二种筛检中，用高浓度的抑制剂攻击对照菌株。分离攻击中存活的菌落，并从这些细胞分离DNA。使用校读PCR酶和适当的引物扩增编辑结构域。PCR产物可使用标准方法纯化。将序列扩增的突变DNA与野生型比较。如果突变DNA具有编辑结构域的突变，则这种结果表明化合物结合至编辑结构域，并经过该结构域影响分子的编辑功能。
一般而言，被测试的化合物以约1pM至约100mM，优选约1pM至约1μM的范围存在于测定中。其它化合物范围为约1nM至约100nM，优选约1nM至约1μM。
待测化合物对酶功能的效应还可通过任何适当的生理学变化来测量。当使用完整细胞或动物测定功能结果时，技术人员还可测量多种效应，诸如递质释放、激素释放、对已知和未表征的遗传标志两者的转录变化，细胞代谢的变化，诸如细胞生长或pH变化，和胞内第二信使的变化，诸如Ca2+或环核苷酸。
利用本文所提出的测定和本领域容易获得的其它测定，本领域技术人员将能够容易地且常规地测定用以结合和/或抑制tRNA合成酶的编辑结构域的其它化合物和化合物类型。
在另一个方面，本发明提供了一种用于鉴别与tRNA合成酶的编辑结构域结合的化合物的方法，所述方法包括：a)在适合结合的条件下，使所述编辑结构域与试验化合物接触；和b)检测所述试验化合物与所述编辑结构域的结合。在一个示例性的实施方案中，检测所述化合物的结合包括：使用连接至所述化合物的至少一种可检测的元素、同位素或化学标记。在一个示例性的实施方案中，通过萤光、发光、放射性或吸光度读数来检测所述元素、同位素或化学标记。在一个示例性的实施方案中，所述试验化合物与所述编辑结构域的接触，还包括：使所述试验化合物和所述编辑结构域与选自AMP和具有末端腺苷的分子的成员进一步接触。在一个示例性的实施方案中，所述tRNA合成酶衍生自亮氨酰基tRNA合成酶。在一个示例性的实施方案中，所述tRNA合成酶衍生自突变的tRNA合成酶，其中所述突变的tRNA合成酶包含编辑结构域的氨基酸突变。在另一个示例性的实施方案中，其中所述tRNA合成酶的编辑结构域包含本文中所述的肽序列的氨基酸序列。
在另一个方面，本发明提供了一种用于鉴别与tRNA合成酶的编辑结构域结合的化合物的方法，所述测定包括：a)在适合所述化合物与所述tRNA合成酶的编辑结构域结合的条件下，使所述tRNA合成酶的编辑结构域与所述化合物接触；b)将当接触所述化合物时所述tRNA合成酶的编辑结构域的生物学活性与当未接触所述化合物时所述生物学活性进行对比；和c)如果当接触所述化合物时，所述tRNA合成酶的编辑结构域的所述生物学活性降低，则将所述化合物鉴别为与所述tRNA合成酶的编辑结构域结合。在一个示例性的实施方案中，所述生物学活性为非同源氨基酸的水解。在另一个示例性的实施方案中，通过使用一种或多种标记，检测所述非同源氨基酸的水解。在另一个示例性的实施方案中，所述标记包括放射性标记、萤光标记、抗体或其组合。在另一个示例性的实施方案中，所述标记可使用光谱法检测。在另一个示例性的实施方案中，所述tRNA合成酶的编辑结构域衍生自亮氨酰tRNA合成酶。
在另一个方面，本发明提供了一种用非同源氨基酸产生tRNA分子的方法，所述方法包括：a)产生或分离具有改变的氨基酸编辑结构域的突变tRNA合成酶；和b)使tRNA分子与所述突变tRNA合成酶和非同源氨基酸接触。在另一个示例性的实施方案中，所述突变tRNA合成酶含有在编辑结构域中的一个或多个氨基酸突变。在另一个示例性的实施方案中，突变tRNA合成酶不能与本发明的化合物结合。在另一个示例性的实施方案中，所述突变tRNA合成酶不能与本文所述化合物或其药学上可接受的盐结合。在另一个示例性的实施方案中，所述突变tRNA合成酶不能与根据文中所述的式的化合物或其药学上可接受的盐结合。
在另一个方面，本发明提供了一种组合物，其包含与非同源氨基酸连接的一种或多种tRNA分子，其中使用一种或多种突变tRNA合成酶(其分离自微生物或从衍生自微生物的细胞)合成所述tRNA分子。在一个示例性的实施方案中，所述微生物为细菌。在一个示例性的实施方案中，其中所述突变tRNA合成酶含有在其编辑结构域中的氨基酸突变。
V.在测定中使用的氨基酸和核苷酸序列
在本发明中使用的氨基酸和核苷酸序列公开在本文中描述的和通过引用并入的参考文献中，诸如美国专利申请12/142，692和美国专利公开US20060234981、US20070155699和US20070293457。密码子优化的结核分枝杆菌leuS基因的序列如下：
CATATGACCGAAAGCCCGACCGCAGGTCCGGGTGGTGTGCCGCGTGCGGATGATGCAGATAGCGATGTGCCGCGTTATCGTTATACCGCGGAACTGGCGGCGCGTCTGGAACGTACCTGGCAGGAAAACTGGGCGCGTCTGGGCACCTTTAACGTGCCGAACCCGGTGGGTAGCCTGGCACCGCCGGATGGTGCAGCAGTGCCGGATGATAAACTGTTTGTGCAGGATATGTTTCCGTATCCGAGCGGCGAAGGCCTGCATGTGGGCCATCCGCTGGGCTATATTGCGACCGATGTGTATGCGCGTTATTTTCGTATGGTGGGCCGTAACGTGCTGCATGCGCTGGGCTTTGATGCGTTTGGTCTGCCGGCGGAACAGTATGCGGTGCAGACCGGCACCCATCCGCGTACCCGTACCGAAGCGAACGTGGTGAACTTTCGTCGTCAGCTGGGCCGTCTGGGCTTTGGCCATGATAGCCGTCGTAGCTTTAGCACCACCGATGTGGATTTTTATCGTTGGACCCAGTGGATTTTTCTGCAGATTTATAACGCGTGGTTTGATACCACCGCGAACAAAGCGCGTCCGATTAGCGAACTGGTGGCGGAATTTGAAAGCGGTGCACGTTGCCTGGATGGTGGTCGTGATTGGGCAAAACTGACCGCAGGTGAACGTGCGGATGTGATTGATGAATATCGTCTGGTGTATCGTGCGGATAGCCTGGTGAACTGGTGCCCGGGTCTGGGTACCGTGCTGGCAAACGAAGAAGTGACCGCAGATGGCCGTAGCGATCGTGGCAACTTTCCGGTGTTTCGTAAACGTCTGCGTCAGTGGATGATGCGTATTACCGCGTATGCGGATCGTCTGCTGGATGATCTGGATGTGCTGGATTGGCCGGAACAGGTGAAAACCATGCAGCGTAACTGGATTGGCCGTAGCACCGGCGCGGTGGCGCTGTTTAGCGCGCGTGCGGCGAGCGATGATGGCTTTGAAGTGGATATTGAAGTGTTTACCACCCGTCCGGATACCCTGTTTGGCGCGACCTATCTGGTGCTGGCGCCGGAACATGATCTGGTGGATGAACTGGTGGCGGCAAGCTGGCCGGCAGGTGTGAACCCGCTGTGGACCTATGGCGGTGGTACCCCGGGTGAAGCAATTGCAGCATATCGTCGTGCGATTGCGGCGAAAAGCGATCTGGAACGTCAGGAAAGCCGTGAAAAAACCGGCGTGTTTCTGGGCAGCTATGCGATTAACCCGGCGAACGGCGAACCGGTGCCGATTTTTATTGCGGATTATGTGCTGGCGGGCTATGGCACCGGCGCGATTATGGCGGTGCCGGGCCATGATCAGCGTGATTGGGATTTTGCGCGTGCGTTTGGCCTGCCGATTGTGGAAGTGATTGCAGGTGGAAACATTAGCGAAAGCGCGTATACCGGCGATGGCATTCTGGTGAACAGCGATTATCTGAACGGCATGAGCGTGCCGGCAGCAAAACGTGCAATTGTGGATCGTCTGGAAAGCGCAGGTCGTGGTCGTGCACGTATTGAATTTAAACTGCGTGATTGGCTGTTTGCGCGTCAGCGTTATTGGGGCGAACCGTTTCCGATTGTGTATGATAGCGATGGCCGTCCGCATGCGCTGGATGAAGCGGCGCTGCCGGTGGAACTGCCGGATGTGCCGGATTATAGCCCGGTGCTGTTTGATCCGGATGATGCGGATAGCGAACCGAGCCCGCCGCTGGCGAAAGCGACCGAATGGGTGCATGTGGATCTGGATCTGGGCGATGGCCTGAAACCGTATAGCCGTGATACCAACGTGATGCCGCAGTGGGCGGGCAGCAGCTGGTATGAACTGCGTTATACCGATCCGCATAACAGCGAACGTTTTTGCGCGAAAGAAAACGAAGCGTATTGGATGGGTCCGCGTCCGGCAGAACATGGTCCGGATGATCCGGGTGGTGTGGATCTGTATGTGGGCGGCGCGGAACATGCGGTGCTGCATCTGCTGTATAGCCGTTTTTGGCATAAAGTGCTGTATGATCTGGGCCATGTGAGCAGCCGTGAACCGTATCGTCGTCTGGTGAACCAGGGCTATATTCAGGCGTATGCGTATACCGATGCGCGTGGCAGCTATGTGCCGGCGGAACAAGTGATTGAACGTGGCGATCGTTTTGTGTATCCGGGCCCGGATGGCGAAGTGGAAGTGTTTCAGGAATTTGGCAAAATTGGCAAAAGCCTGAAAAACAGCGTGAGCCCGGATGAAATTTGCGATGCGTATGGCGCGGATACCCTGCGTGTGTATGAAATGAGCATGGGCCCGCTGGAAGCGAGCCGTCCGTGGGCGACCAAAGATGTGGTGGGCGCGTATCGTTTTCTGCAGCGTGTGTGGCGTCTGGTGGTGGATGAACATACCGGCGAAACCCGTGTGGCGGATGGCGTGGAACTGGATATTGATACCCTGCGTGCGCTGCATCGTACCATTGTGGGCGTGAGCGAAGATTTTGCGGCGCTGCGTAACAACACCGCGACCGCGAAACTGATTGAATATACCAACCATCTGACCAAAAAACATCGTGATGCAGTGCCGCGTGCGGCAGTGGAACCGCTGGTGCAGATGCTGGCACCGCTGGCACCGCATATTGCGGAAGAACTGTGGCTGCGTCTGGGCAACACCACCAGCCTGGCGCATGGCCCGTTTCCGAAAGCGGATGCGGCGTATCTGGTGGATGAAACCGTGGAATATCCGGTGCAGGTGAACGGCAAAGTGCGTGGTCGTGTGGTGGTGGCGGCGGATACCGATGAAGAAACCCTGAAAGCGGCGGTGCTGACCGATGAAAAAGTGCAGGCGTTTCTGGCGGGCGCGACCCCGCGTAAAGTGATTGTGGTGGCGGGCCGTCTGGTGAACCTGGTGATTTAACTCGAG
VI.方法
在另一个方面，本发明的化合物可以用于抑制酶。在另一个方面，本发明的化合物和/或本发明的组合表现出抗微生物(诸如细菌)的效能，并因此具有杀死微生物和/或抑制微生物生长的潜力。在另一个方面，本发明的化合物和/或本发明的组合表现出抗微生物(诸如细菌)的效能，并因此具有在本文所述的动物中实现治疗效果的潜力。
VI.a)LeuRS
在一个示例性的实施方案中，本发明的化合物显示出抑制微生物(诸如细菌)的tRNA合成酶(诸如亮氨酰tRNA合成酶)的编辑结构域的能力，并因此具有用作微生物tRNA合成酶的编辑结构域抑制剂的潜力。
根据本发明的另一个方面，提供了一种用于结合和/或抑制tRNA合成酶的编辑结构域的方法，所述方法包括：在其中tRNA合成酶与其底物相互作用以形成氨酰腺苷酸中间体(并优选地形成带有电荷的tRNA)的条件下，使tRNA合成酶与抑制编辑结构域的本发明化合物接触。这种条件为本领域技术人员所知。在一个示例性的实施方案中，所述化合物具有根据本文所述式的结构。在一个示例性的实施方案中，本文描述了该化合物，或其盐、水合物或溶剂化物、或它们的组合。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文中所述的化合物或其盐、水合物或溶剂合物。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文所述化合物或其盐。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文所述化合物或其盐。使tRNA合成酶与一定量的本发明的化合物接触，所述化合物足以产生可检测的量的tRNA合成酶抑制。该方法可在包含于生物体内或在生物体外的tRNA合成酶上进行。在一个示例性的实施方案中，该方法在包含于微生物或微生物细胞中的tRNA合成酶上进行，所述微生物或微生物细胞是在动物内部或在其表面上。在一个示例性的实施方案中，所述动物为人。该方法会引起由具有被抑制的编辑结构域的tRNA合成酶产生的带电tRNA的量的降低。在一个示例性的实施方案中，所述抑制发生在细胞(诸如微生物细胞)中。在另一个示例性的实施方案中，所述微生物细胞为细菌。在另一个示例性的实施方案中，所述tRNA合成酶为亮氨酰tRNA合成酶。
在一个示例性的实施方案中，本发明提供了一种抑制tRNA分子转化成带电tRNA分子的方法。该方法包括：使tRNA合成酶与有效地抑制所述tRNA合成酶的编辑结构域的活性的本发明化合物接触，所述接触发生在足以抑制所述活性的条件下，由此抑制所述转化。在一个示例性的实施方案中，本发明的化合物是本文所述化合物或其药学上可接受的盐。在一个示例性的实施方案中，所述抑制发生在细胞内，且所述细胞为微生物细胞。在另一个示例性的实施方案中，所述微生物细胞为细菌。在另一个示例性的实施方案中，所述微生物细胞为本文所述的细菌。在另一个示例性的实施方案中，所述酶是本文所述的细菌的亮氨酰tRNA合成酶。在另一个示例性的实施方案中，所述tRNA合成酶是亮氨酰tRNA合成酶。在另一个示例性的实施方案中，所述化合物具有针对所述tRNA合成酶的合成结构域的大于100μM的KD，合成。
在某些实施方案中，本发明的化合物的作用机制为，通过至少结合和/或抑制合成酶的编辑结构域，来抑制tRNA分子转化成带电tRNA分子。用于该方法中的化合物还可抑制合成结构域(例如合成结构域的活性位点)，或以其它方式与合成结构域相互作用。在目前优选的实施方案中，在有合成结构域存在下，编辑结构域被选择性地抑制。在一个优选的实施方案中，合成结构域基本上未被抑制，而编辑结构域被抑制了至少50％、优选至少60％、更优选至少70％、又更优选至少80％、甚至又再更优选至少90％的tRNA合成酶活性。在另一个优选的实施方案中，抑制合成结构域达至多50％，优选至多30％，优选至多20％，10％，优选至多8％，更优选至多5％，又更优选至多3％，且甚至又再更优选至多1％。编辑结构域的抑制会造成适当带电的tRNA的量的降低，这造成细胞生长和分裂的阻滞或停止。
在另一个示例性的实施方案中，所述化合物抑制所述tRNA合成酶的所述编辑结构域的最低浓度与所述化合物抑制所述tRNA合成酶的所述合成结构域的最低浓度之比(以KD，编辑/KD，合成表示)小于1。在另一个示例性的实施方案中，所述化合物的KD，编辑/KD，合成为选自小于0.5、小于0.1和小于0.05的成员。
VI.b)抑制微生物生长或杀死微生物
本发明化合物和/或本发明的组合表现出抗微生物(诸如细菌)的效力，并因此具有治疗和/或预防微生物感染、或者杀死微生物和/或抑制微生物生长的潜力。
在另一个方面，本发明提供了一种治疗和/或预防微生物感染的方法，或者一种杀死微生物和/或抑制微生物生长的方法，所述方法包括：使所述微生物接触有效量的本发明化合物，从而杀死微生物和/或抑制微生物生长。在另一个方面，本发明提供了一种治疗和/或预防微生物感染的方法，或一种杀死微生物和/或抑制微生物生长的方法，所述方法包括：使所述微生物接触有效量的本发明的组合，从而杀死微生物和/或抑制微生物生长。
在另一个方面，本发明提供了一种治疗细菌感染的方法，所述方法包括：给遭受感染的动物施用有效量的本发明化合物或本发明的组合或其药学上可接受的盐，从而治疗所述细菌感染。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了一种治疗细菌感染的方法，所述方法包括：给遭受感染的动物施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐以及有效量的抗生素或其药学上可接受的盐，从而治疗所述细菌感染。
在另一个方面，本发明提供了一种预防细菌感染的方法，所述方法包括：给动物施用预防量的本发明化合物或本发明的组合或其药学上可接受的盐，从而治疗所述细菌感染。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了一种预防细菌感染的方法，所述方法包括：给动物施用预防量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
在一个示例性的实施方案中，所述微生物是细菌。在一个示例性的实施方案中，本文描述了所述化合物或组合，或其盐、前药、水合物或溶剂化物，或它们的组合。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文所述的化合物或组合、或其盐、水合物或溶剂化物。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文所述的化合物或组合、或其前药。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文所述的化合物或组合、或其盐。在另一个示例性的实施方案中，本发明的化合物或组合是本文所述的化合物或组合、或其药学上可接受的盐。在另一个示例性的实施方案中，本文列出的通式描述了所述化合物或组合化合物或其药学上可接受的盐。在一个示例性的实施方案中，所述化合物是本文所述的组合的一部分。在一个示例性的实施方案中，所述化合物是本文所述的药物制剂的一部分。在另一个示例性的实施方案中，所述接触发生在这样的条件下：所述条件允许所述化合物进入生物体内。这样的条件是本领域技术人员已知的，且描述在本文中。
在另一个方面，所述微生物是在动物体内或在动物表面上。在一个示例性的实施方案中，所述动物如本文所述。在另一个示例性的实施方案中，所述动物是人。
在一个示例性的实施方案中，通过口服施用本发明化合物和/或本发明的组合，治疗和/或预防微生物感染，或者杀死所述微生物或抑制它的生长。在一个示例性的实施方案中，通过静脉内施用本发明化合物和/或本发明的组合，治疗和/或预防微生物感染，或者杀死所述微生物或抑制它的生长。
在一个示例性的实施方案中，所述微生物是细菌。在一个示例性的实施方案中，感染是由微生物(特别是细菌)造成和/或与所述微生物相关。在一个示例性的实施方案中，所述细菌是革兰氏阳性细菌。在另一个示例性的实施方案中，所述革兰氏阳性细菌选自：葡萄球菌属、链球菌属、芽孢杆菌属、分枝杆菌属、棒杆菌属(丙酸杆菌属)、梭菌属、放线菌属、肠球菌属和链霉菌属。在另一个示例性的实施方案中，所述革兰氏阳性细菌选自：痤疮丙酸杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生性葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、酿脓链球菌、无乳链球菌、肺炎链球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、衣氏放线菌、炭疽芽孢杆菌、白喉棒杆菌、产气荚膜梭菌、肉毒梭菌、破伤风梭菌和难辨梭菌。在另一个示例性的实施方案中，所述革兰氏阳性细菌选自：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、难辨梭菌和痤疮丙酸杆菌。在另一个示例性的实施方案中，所述细菌是革兰氏阴性细菌。在另一个示例性的实施方案中，所述革兰氏阴性细菌选自：不动杆菌属、奈瑟球菌属、假单胞茵属、布鲁杆菌属、土壤杆菌属、博德特茵属、埃希氏菌属、志贺氏菌属、耶尔森菌属、沙门菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、嗜血菌属、巴斯德茵属、链杆菌属、螺旋体属、弯曲杆菌属、弧茵属、螺杆菌属、拟杆菌属、柠檬酸杆菌属、变形杆菌属、普罗威登斯菌属、沙雷茵属、狭长平胞属和伯霍尔德杆菌属。在另一个示例性的实施方案中，所述革兰氏阴性细菌选自：淋病奈瑟球菌、脑膜炎奈瑟球菌、铜绿假单孢菌、嗜肺军团病杆菌、大肠杆菌、鼠疫耶尔森菌、流感嗜血杆菌、幽门螺杆菌、胎儿弯曲杆菌、空肠弯曲杆菌、霍乱弧菌、副溶血性弧菌、苍白密螺旋体、普氏立克次体、立氏立克次体、沙眼衣原体、鹦鹉衣原体、流产布鲁杆菌、根癌农杆菌、土拉热弗朗西丝茵、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、鲍氏不动杆菌、脆弱拟杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、奇异变形杆菌、斯图普罗威登菌、粘质沙雷菌、嗜麦芽窄食单胞茵和洋葱伯克霍尔德菌。在另一个示例性的实施方案中，所述革兰氏阴性细菌选自：铜绿假单孢茵、大肠杆菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、鲍氏不动杆菌、脆弱拟杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、奇异变形杆菌、斯图普罗威登菌、粘质沙雷菌、嗜麦芽窄食单胞菌和洋葱伯克霍尔德茵。在另一个示例性的实施方案中，所述革兰氏阴性细菌选自：产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、阪崎肠杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、粘质沙雷茵和弗氏柠檬酸杆菌。在另一个示例性的实施方案中，所述革兰氏阴性细菌是普罗威登斯菌属某些种。
在一个示例性的实施方案中，所述微生物是抗酸(acid-fact)细菌。在另一个示例性的实施方案中，所述细菌是分枝杆菌属某些种。在另一个示例性的实施方案中，所述细菌是鸟分枝杆菌。在另一个示例性的实施方案中，所述细菌是鸟胞内分枝杆菌。在另一个示例性的实施方案中，所述细菌是堪萨斯分枝杆菌。在另一个示例性的实施方案中，所述细菌是麻风分枝杆菌。在另一个示例性的实施方案中，所述细菌是弥漫型麻风分枝杆菌。在另一个示例性的实施方案中，所述细菌是非洲分枝杆菌。在另一个示例性的实施方案中，所述细菌是卡氏分枝杆菌。在另一个示例性的实施方案中，所述细菌是田鼠分枝杆菌。在另一个示例性的实施方案中，所述细菌是结核分枝杆菌。在另一个示例性的实施方案中，所述细菌是具有多药抗性的结核分枝杆菌。在另一个示例性的实施方案中，所述细菌是具有广泛抗药性的结核分枝杆菌。在另一个示例性的实施方案中，所述细菌是具有利福平抗性的结核分枝杆菌。在另一个示例性的实施方案中，所述细菌是具有异烟肼抗性的结核分枝杆菌。在另一个示例性的实施方案中，所述细菌是具有卡那霉素抗性的结核分枝杆菌。在另一个示例性的实施方案中，所述细菌是具有卷曲霉素抗性的结核分枝杆菌。在另一个示例性的实施方案中，所述细菌是具有阿米卡星抗性的结核分枝杆菌。
在另一个示例性的实施方案中，所述细菌是假单胞菌属。在另一个示例性的实施方案中，所述细菌是铜绿假单孢茵。在另一个示例性的实施方案中，所述细菌选自：铜绿假单孢茵、鲍氏不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌和洋葱伯克霍尔德菌。在另一个示例性的实施方案中，所述细菌是鲍氏不动杆菌。在另一个示例性的实施方案中，所述细菌是嗜麦芽窄食单胞茵。在另一个示例性的实施方案中，所述细菌是洋葱伯克霍尔德菌。在另一个示例性的实施方案中，所述细菌是不动杆菌属某些种。在另一个示例性的实施方案中，所述细菌是无硝不动杆菌。在另一个示例性的实施方案中，所述细菌选自：产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、阪崎肠杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯氏茵、奇异变形杆菌、粘质沙雷菌、弗氏柠檬酸杆菌和普罗威登斯茵属某些种。在另一个示例性的实施方案中，所述细菌选自：产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、阪崎肠杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、奇异变形杆菌、粘质沙雷菌、弗氏柠檬酸杆菌、普罗威登斯菌属某些种、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓链球菌、粪肠球菌和屎肠球菌。在另一个示例性的实施方案中，所述细菌选自：铜绿假单孢菌、鲍氏不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱伯克霍尔德茵。在另一个示例性的实施方案中，所述细菌选自：金黄色葡萄球菌、肺炎链球茵、化脓链球菌、粪肠球菌和屎肠球菌。在另一个示例性的实施方案中，所述细菌选自草绿色链球菌。在另一个示例性的实施方案中，所述细菌选自：缓症链球菌、变异链球茵、口腔链球菌、血链球菌、龋齿链球菌和米勒链球菌。在另一个示例性的实施方案中，所述细菌是肺炎链球菌。在另一个示例性的实施方案中，所述细菌是流行性感冒杆菌。在另一个示例性的实施方案中，所述细菌是金黄色葡萄球菌。在另一个示例性的实施方案中，所述细菌是粘膜炎分枝杆菌。在另一个示例性的实施方案中，所述细菌是肺炎支原体。在另一个示例性的实施方案中，所述细菌是嗜肺军团菌(L.pneumoniae)。在另一个示例性的实施方案中，所述细菌是肺炎衣原体。在另一个示例性的实施方案中，所述细菌是化脓链球菌。在另一个示例性的实施方案中，所述细菌是厌氧菌。在另一个示例性的实施方案中，所述细菌是产碱菌属。在另一个示例性的实施方案中，所述细菌是洋葱伯克霍德菌。在另一个示例性的实施方案中，所述细菌选自：阴沟肠杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯茵、奇异变形杆菌、斯图普罗威登茵、粘质沙雷菌和弗氏柠檬酸杆菌。在另一个示例性的实施方案中，所述细菌可耐受甲氧西林。在另一个示例性的实施方案中，所述细菌是甲氧西林抗性的金黄色葡萄球菌。在另一个示例性的实施方案中，所述细菌选自：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、粘膜炎分枝杆菌、肺炎分枝杆菌、嗜肺军团病杆菌和肺炎衣原体。在另一个示例性的实施方案中，所述细菌选自：阴沟肠杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯茵、奇异变形杆菌、粘质沙雷菌、弗氏柠檬酸杆菌、斯图普罗威登菌、铜绿假单孢菌、鲍氏不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱伯克霍尔德茵、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、粪肠球菌和屎肠球菌。在另一个示例性的实施方案中，所述细菌选自：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、酿脓链球菌、无乳链球菌和肺炎链球菌。
在一个示例性的实施方案中，所述微生物是细菌，所述细菌选自：杆状茵，包括芽孢杆菌属、棒杆菌属(和丙酸杆菌属)和梭菌属；丝状细菌，包括放线菌属和链霉菌属；杆状茵，诸如假单胞茵属、布鲁杆菌属、土壤杆菌属、博德特菌属、埃希氏菌属、志贺菌属、耶尔森菌属、沙门菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、嗜血茵属、巴斯德茵属和链杆菌属；螺旋体属、弯曲杆菌属、弧菌属；和细胞内细菌，包括立克次体属和衣原体属。
VI.b)微生物感染
本发明化合物和/或本发明的组合表现出对微生物(诸如细菌)的效力，因此具有用于治疗和/或预防微生物感染(诸如细菌感染)的潜力。
在另一个方面，本发明提供了一种治疗细菌感染的方法，所述方法包括：给遭受感染的动物施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，从而治疗所述细菌感染。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了一种治疗细菌感染的方法，所述方法包括：给遭受感染的动物施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐以及有效量的抗生素或其药学上可接受的盐，从而治疗所述细菌感染。
在另一个方面，本发明提供了一种预防细菌感染的方法，所述方法包括：给动物施用预防量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，从而治疗所述细菌感染。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了一种预防细菌感染的方法，所述方法包括：给动物施用预防量的本发明化合物或其药学上可接受的盐以及有效量的抗生素或其药学上可接受的盐，从而治疗所述细菌感染。
VI.c)疾病
本发明化合物和/或本发明的组合表现出对微生物(诸如细菌)的效力，因此具有在本文所述的动物中实现治疗效果的潜力。
在另一个方面，本发明提供了一种治疗和/或预防疾病的方法。在一个示例性的实施方案中，所述方法包括：给所述动物施用治疗有效量的本发明化合物，从而治疗和/或预防所述疾病。在一个示例性的实施方案中，所述方法包括：给所述动物施用治疗有效量的本发明的组合，从而治疗和/或预防所述疾病。在一个示例性的实施方案中，本发明化合物或本发明的组合可以用于人或兽医学治疗中，特别是用于治疗或预防细菌相关的疾病。在一个示例性的实施方案中，本文描述了所述化合物或其盐、前药、水合物或溶剂化物或它们的组合。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本发明化合物或其前药。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文所述化合物、或其盐、水合物或溶剂化物。在一个示例性的实施方案中，本发明提供了本文所述化合物或其盐。在另一个示例性的实施方案中，本发明化合物是本文所述化合物或其药学上可接受的盐。在一个示例性的实施方案中，所述化合物是本文所述化合物或其药学上可接受的盐。在一个示例性的实施方案中，所述化合物是根据本文所述的通式或其药学上可接受的盐。在一个示例性的实施方案中，所述化合物是本文所述的组合的一部分。在一个示例性的实施方案中，所述化合物是本文所述的药物制剂的一部分。在另一个示例性的实施方案中，所述疾病是全身疾病。在另一个示例性的实施方案中，所述疾病是局部疾病。在一个示例性的实施方案中，给其施用所述化合物的动物在其它方面不需要所述化合物的治疗。
在一个示例性的实施方案中，通过口服施用本发明化合物和/或本发明的组合，治疗所述疾病。在一个示例性的实施方案中，通过静脉内施用本发明化合物和/或本发明的组合，治疗所述疾病。在一个示例性的实施方案中，通过皮下施用本发明化合物和/或本发明的组合，治疗所述疾病。
全身疾病
在另一个方面，本发明提供了一种治疗全身疾病的方法。所述方法包括：使动物接触本发明化合物和/或本发明的组合。
在另一个示例性的实施方案中，所述疾病与本文所述的细菌有关。在另一个示例性的实施方案中，所述疾病与革兰氏阳性细菌的感染有关。在一个示例性的实施方案中，所述疾病与葡萄球菌属有关。在另一个示例性的实施方案中，所述疾病选自：肺炎、胃肠炎、中毒性休克综合征、社区获得性肺炎(CAP)、脑膜炎、脓毒性关节炎、泌尿道感染、茵血症、心内膜炎、骨髓炎、皮肤和皮肤-结构感染。在一个示例性的实施方案中，所述疾病与链球菌属有关。在另一个示例性的实施方案中，所述疾病选自：脓毒性咽喉炎、皮肤感染、坏死性筋膜炎、中毒性休克综合征、肺炎、中耳炎和鼻窦炎。在一个示例性的实施方案中，所述疾病与放线菌属有关。在另一个示例性的实施方案中，所述疾病是放线菌病。在一个示例性的实施方案中，所述疾病与诺卡尔茵属有关。在另一个示例性的实施方案中，所述疾病是肺炎。在一个示例性的实施方案中，所述疾病与棒杆菌属有关。在另一个示例性的实施方案中，所述疾病是白喉。在一个示例性的实施方案中，所述疾病与利斯特菌属有关。在另一个示例性的实施方案中，所述疾病是脑膜炎。在一个示例性的实施方案中，所述疾病与芽孢杆菌属有关。在另一个示例性的实施方案中，所述疾病是炭疽或食物中毒。在一个示例性的实施方案中，所述疾病与梭菌属有关。在另一个示例性的实施方案中，所述疾病选自：肉毒中毒、破伤风、气性坏疽和腹泻。
在一个示例性的实施方案中，所述疾病与分枝杆菌属有关。在一个示例性的实施方案中，所述疾病与结核分枝杆菌有关。在一个示例性的实施方案中，所述疾病与堪萨斯分枝杆菌有关。在一个示例性的实施方案中，所述疾病与鸟胞内分枝杆菌。有关在另一个示例性的实施方案中，所述疾病是麻风。在另一个示例性的实施方案中，所述疾病是结核病。在另一个示例性的实施方案中，所述疾病是肺结核。在另一个示例性的实施方案中，所述疾病是肺外结核病。在另一个示例性的实施方案中，所述疾病与多药抗性结核病有关。在另一个示例性的实施方案中，所述疾病与广泛抗药性结核病有关。
在另一个示例性的实施方案中，所述疾病与革兰氏阴性细菌感染有关。所述疾病与奈瑟球菌属有关。在另一个示例性的实施方案中，所述疾病选自：脑膜炎、淋病、外耳炎和毛囊炎。在一个示例性的实施方案中，所述疾病与埃希氏菌属有关。在另一个示例性的实施方案中，所述疾病选自：腹泻、泌尿道感染、脑膜炎、脓毒病和HAP。在一个示例性的实施方案中，所述疾病与志贺茵属有关。在另一个示例性的实施方案中，所述疾病选自：腹泻、茵血症、心内膜炎、脑膜炎和胃肠炎。在一个示例性的实施方案中，所述疾病与沙门菌属有关。在另一个示例性的实施方案中，所述疾病选自：伤寒、脓毒症、胃肠炎、心内膜炎、鼻窦炎和脑膜炎。在一个示例性的实施方案中，所述疾病与耶尔森菌属有关。在另一个示例性的实施方案中，所述疾病选自：伤寒、腹股沟鼠疫、肠热病和胃肠炎。在一个示例性的实施方案中，所述疾病与克雷伯菌属有关。在另一个示例性的实施方案中，所述疾病是脓毒病或泌尿道感染。在一个示例性的实施方案中，所述疾病与变形杆菌属有关。在另一个示例性的实施方案中，所述疾病是泌尿道感染。在一个示例性的实施方案中，所述疾病与肠杆菌属有关。在另一个示例性的实施方案中，所述疾病是医院获得性感染。在一个示例性的实施方案中，所述疾病与沙雷茵属有关。在另一个示例性的实施方案中，所述疾病选自：泌尿道感染、皮肤和皮肤-结构感染和肺炎。在一个示例性的实施方案中，所述疾病与弧茵属有关。在另一个示例性的实施方案中，所述疾病是霍乱或胃肠炎。在一个示例性的实施方案中，所述疾病与弯曲杆菌属有关。在另一个示例性的实施方案中，所述疾病是胃肠炎。在一个示例性的实施方案中，所述疾病与螺杆菌属有关。在另一个示例性的实施方案中，所述疾病是慢性胃炎。在一个示例性的实施方案中，所述疾病与假单胞菌属有关。在另一个示例性的实施方案中，所述疾病选自：肺炎、骨髓炎、烧伤创面感染、脓毒病、尿路感染(UTI)、心内膜炎、耳炎和角膜感染。在一个示例性的实施方案中，所述疾病与拟杆菌属有关。在另一个示例性的实施方案中，所述疾病是牙周病或吸入性肺炎。在一个示例性的实施方案中，所述疾病与嗜血菌属有关。在另一个示例性的实施方案中，所述疾病选自：脑膜炎、会厌炎、脓毒性关节炎、脓毒病、软下疳和阴道炎。在一个示例性的实施方案中，所述疾病与博德特茵属有关。在另一个示例性的实施方案中，所述疾病是百日咳。在一个示例性的实施方案中，所述疾病与军团病杆菌属有关。在另一个示例性的实施方案中，所述疾病是肺炎或庞蒂亚克热。在一个示例性的实施方案中，所述疾病与弗朗西丝菌属有关。在另一个示例性的实施方案中，所述疾病是土拉菌病。在一个示例性的实施方案中，所述疾病与布鲁杆菌属有关。在另一个示例性的实施方案中，所述疾病是布鲁杆菌病。在一个示例性的实施方案中，所述疾病与巴斯德茵属有关。在另一个示例性的实施方案中，所述疾病是皮肤感染。在一个示例性的实施方案中，所述疾病与加德那菌属有关。在另一个示例性的实施方案中，所述疾病是阴道炎。在一个示例性的实施方案中，所述疾病与螺旋菌属有关。在另一个示例性的实施方案中，所述疾病是梅毒或莱姆病。在一个示例性的实施方案中，所述疾病与衣原体属有关。在另一个示例性的实施方案中，所述疾病是衣原体病。在一个示例性的实施方案中，所述疾病与立克次体属有关。在另一个示例性的实施方案中，所述疾病是洛矶山斑疹热或斑疹伤寒。
在一个示例性的实施方案中，所述疾病与肺炎支原体有关。在另一个示例性的实施方案中，所述疾病是气管支气管炎或行走肺炎。在一个示例性的实施方案中，所述疾病与尿素分解尿素支原体有关。在另一个示例性的实施方案中，所述疾病是尿道炎。在另一个示例性的实施方案中，所述疾病是肾盂肾炎。在另一个示例性的实施方案中，所述疾病是腹内感染。在另一个示例性的实施方案中，所述疾病是热性嗜中性粒细胞减少症。在另一个示例性的实施方案中，所述疾病是盆腔感染。在另一个示例性的实施方案中，所述疾病是菌血症。在另一个示例性的实施方案中，所述疾病是败血病。
在一个示例性的实施方案中，所述疾病是慢性阻塞性肺疾病的急性恶化。在一个示例性的实施方案中，所述疾病是慢性阻塞性肺疾病。在一个示例性的实施方案中，所述疾病是咽炎。在一个示例性的实施方案中，所述疾病是扁桃体炎。在一个示例性的实施方案中，所述疾病是慢性支气管炎的急性恶化(AECB)。在一个示例性的实施方案中，所述疾病是宫颈炎。在一个示例性的实施方案中，所述疾病是生殖器溃疡疾病。
在一个示例性的实施方案中，就本文所述的任意方法而言，所述动物选自：人、牛、鹿、驯鹿、山羊、蜜蜂、猪、绵羊、马、母牛、公牛、狗、豚鼠、沙鼠、兔、猫、骆驼、牦牛、象、驼鸟、水獭、鸡、鸭、鹅、珠鸡、鸽子、天鹅和火鸡。在另一个示例性的实施方案中，就本文所述的任意方法而言，所述动物选自：人、牛、山羊、猪、绵羊、马、母牛、公牛、狗、豚鼠、沙鼠、兔、猫、鸡和火鸡。在另一个示例性的实施方案中，就本文所述的任意方法而言，所述动物是人。
在一个示例性的实施方案中，就本文所述的任意方法而言，可以使用本发明化合物、本发明的组合、本文所述化合物或其药学上可接受的盐、或本文所述的组合和/或本文所述的药物制剂。
VII.药物制剂
在另一个方面，本发明提供了一种药物制剂，其包含：a)本发明化合物；和b)药学上可接受的赋形剂。在另一个方面，本发明提供了一种药物制剂，其包含：a)本发明的组合；和b)药学上可接受的赋形剂。在一个示例性的实施方案中，所述化合物是根据本文所述的通式。在一个示例性的实施方案中，所述化合物是根据本文所述的实施例。在一个示例性的实施方案中，本发明的化合物或本发明的组合是本文所述的化合物或本文所述的组合、或其药学上可接受的盐。在一个示例性的实施方案中，本发明的化合物是本文所述化合物。
在一个示例性的实施方案中，本发明化合物以约0.0001％至约60％(w/w)的量存在于药物制剂中。在一个示例性的实施方案中，所述量是约0.01％至约10％(w/w)。在一个示例性的实施方案中，所述量是约0.1％至约10％(w/w)。在一个示例性的实施方案中，所述量是约0.25％至约6％(w/w)。在一个示例性的实施方案中，所述量是约0.5％至约5％(w/w)。在一个示例性的实施方案中，所述量是约0.1％至约1.0％(w/w)。在一个示例性的实施方案中，所述量是约1.0％至约2.0％(w/w)。在一个示例性的实施方案中，所述量是约2.0％至约3.0％(w/w)。在一个示例性的实施方案中，所述量是约3.0％至约4.0％(w/w)。在一个示例性的实施方案中，所述量是约4.0％至约5.0％(w/w)。
本发明的药物制剂可以采用适合于选择的给药途径的各种形式。本领域技术人员会认识到可以用于制备掺入本文所述化合物的无毒药物制剂的各种合成方法。本领域技术人员会认识到可以用于制备本发明化合物的溶剂化物的多种无毒的药学上可接受的溶剂，诸如水、乙醇、丙二醇、矿物油、植物油和二甲亚砜(DMSO)。
本发明的组合物可以口服地、局部地、肠胃外地、通过吸入或喷雾或直肠地在剂量单位制剂中给药，所述剂量单位制剂包含常规的无毒的药学上可接受的载体、佐剂和介质。进一步理解，最佳给药方法可以是方法的组合。特别优选以丸剂、胶囊、酏剂、糖浆剂、锭剂、药片等形式口服给药。本文使用的术语肠胃外包括皮下注射、真皮内、血管内(例如静脉内)、肌内、脊柱、鞘内注射或类似的注射或输注技术。
包含本发明化合物的药物制剂优选是适合于口服应用的形式，例如，是片剂、药片、锭剂、水或油混悬液、可分散的粉末或颗粒、硬或软胶囊或糖浆剂或酏剂。
按照本领域公知的制备药物制剂的任意方法，可以制备用于口服应用的药物制剂，并且这类组合物可以包含一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以便提供药学上美观和适口的制剂。片剂可以包含活性成分与适合制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂的混合物。这些赋形剂可以是：例如，惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉；和填量剂和填充剂，诸如微晶纤维素。可以不对片剂包衣，或可以通过公知技术给它们包衣，以便延缓在胃肠道中的崩解和吸收，且由此提供较长期限内的持续作用。例如，可以使用延时材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
也可以将口服应用的制剂制成硬胶囊，其中将活性成分与诸如碳酸钙、磷酸钙或高岭土等惰性固体稀释剂混合；或制成软胶囊，其中将活性成分与水或诸如花生油、液体石蜡或橄榄油等油介质混合。
含水混悬液包含活性物质与适合于制备含水混悬液的赋形剂的混合物。这类赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；和分散或湿润剂，它们可以是天然存在的磷脂，例如，卵磷脂或环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯或环氧乙烷与长链脂族醇类，例如十七乙烯氧基鲸蜡醇的缩合产物或环氧乙烷与来源于脂肪酸和己糖醇的偏酯类，诸如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯的缩合产物或环氧乙烷与来源于脂肪酸和己糖酐类的偏酯类，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯的缩合产物。含水混悬液也可以包含一种或多种防腐剂，例如苯甲酸乙酯或对-羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，诸如蔗糖或糖精。
通过将活性成分悬浮于诸如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油等植物油中或诸如液体石蜡等矿物油中，可以配制油混悬液。油混悬液可以包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂(诸如上述那些)和矫味剂，以便提供适口的口服制剂。可以通过添加诸如抗坏血酸等抗氧化剂，对这些组合物防腐。
适合于通过添加水制备含水混悬液的可分散粉末和颗粒，提供了活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂以上述那些为典型。其它分散剂包括：亲水聚合物、电解质、
Figure BDA0001551686930000481
60或80、PEG、聚乙烯吡咯烷酮(PVP；商业上称作
Figure BDA0001551686930000482
)，和基于碳水化合物的分散剂，例如，羟丙基纤维素和羟丙基纤维素醚(例如，HPC、HPC-SL和HPC-L)、羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素醚(例如HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M和HPMC K100M)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸酯硬脂酸酯、非结晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯共聚物(
Figure BDA0001551686930000493
例如，S-630)、4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(也称作四丁酚醛)、泊洛沙姆(例如，普流罗尼
Figure BDA0001551686930000491
和
Figure BDA0001551686930000492
它们是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；和poloxamine(例如，Tetronic 9080，也称作Poloxamine 9080，它是向乙烯双胺先后添加环氧丙烷和环氧乙烷衍生出的四功能嵌段共聚物(BASFCorporation，Parsippany，N.J.))。也可以存在其它的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物制剂也可以是水包油型乳剂和油包水型乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡，或其混合物。合适的软化剂可以是：天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶或黄蓍树胶；天然存在的磷脂类，例如大豆、卵磷脂和来源于脂肪酸和己糖醇的酯类或偏酯类；酸酐类，例如去水山梨糖醇单油酸酯；和所述的偏酯类与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。所述的乳剂也可以包含甜味剂和矫味剂。
使用甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖，可以配制糖浆剂和酏剂。这类制剂也可以包含湿润剂、防腐剂和矫味剂和着色剂。药物制剂可以是无菌注射用水或油混悬液形式。按照本领域公知的方式，使用上述那些合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂，可以配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的介质和溶剂是水、林格液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发油常用作溶剂或悬浮介质。就该目的而言，可以使用任意的温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油单酯。此外，诸如油酸这类脂肪酸可以用于制备注射剂。
也可以以栓剂的形式施用本发明的组合物，例如用于药物的直肠给药。通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合，可以制备这些组合物，所述赋形剂在常温下是固体，而在直肠温度下是液体，且由此在直肠中熔化而释放药物。这类物质是可可脂和聚乙二醇。
或者，可以肠胃外地施用在无菌介质中的组合物。根据所用的介质和浓度，可以将药物悬浮于或溶于该介质。有利的是，可以将诸如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂这类佐剂溶于介质。
为了对非人的动物给药，可以将包含治疗化合物的组合物添加到动物饲料或饮用水中。此外，便利的是配制动物饲料和饮用水产品，使得动物在其饮食中服用适量的所述的化合物。进一步便利的是，将在组合物中的化合物作为预混合物提供给饲料或饮用水。也可以将该组合物作为人用食品或饮料补充剂来添加。
约5mg至约250mg/千克体重/天和更优选的约25mg至约150mg/千克体重/天的等级的剂量水平，可以用于治疗上述病症。可以与载体物质合并产生单位剂型的活性成分的用量，根据所治疗病症和特定给药方式而变。单位剂型一般包含约1mg至约500mg的活性成分。
给药频率也可以根据所用化合物和所治疗特定疾病而变。然而，对于大部分病症的治疗，优选每天4次或更低的给药方案。然而，可以理解，针对任何特定患者的具体剂量水平取决于多种因素，包括所用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径和排泄速率、药物组合和进行治疗的特定疾病的严重性。
本发明优选的化合物具有所需的药理学特性，包括、但不限于：口服生物利用度，低毒性，低血清蛋白结合，和所需的体外和体内半衰期。对于用于治疗CNS病症的化合物而言，透过血脑屏障是必不可少的，而用于治疗外周病症的化合物的低脑水平通常是优选的。
治疗所用的组合物的量不仅随选择的特定化合物而变，而且随给药途径、治疗病症的性质以及患者年龄和情况而变，并且最终由主治医师或临床医师决定。
在一个示例性的实施方案中，本文所述的药物组合物包括其它活性成分。在另一个示例性的实施方案中，所述其它活性成分是美国食品和药品管理局已经批准用于人类的化合物。在另一个示例性的实施方案中，所述其它活性成分是免疫抑制剂。在另一个示例性的实施方案中，所述其它活性成分选自：皮质类固醇、氨基水杨酸盐、硫唑嘌呤(6-巯嘌呤)、甲氨蝶呤和环孢素、依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗、阿来法塞、依法珠单抗和阿那白滞素。
在另一个示例性的实施方案中，所述其它活性成分选自：倍他米松、他克莫司和吡美莫司。在另一个示例性的实施方案中，所述其它活性成分选自：有活性的维生素D类似物和芳维A酸(一种芳族维A酸类似物)。在另一个示例性的实施方案中，所述其它活性成分是卡泊三醇，例如Tazorac(他扎罗汀)。
VII.a、)局部制剂
在一个优选的实施方案中，通过局部施用本文所述的化合物，可以应用本发明的方法。局部施用包括、例如，透过粘膜的、透皮的、指甲的和透过指甲的给药途径。可以将用于主题发明的局部组合物制成多种产品类型。它们包括、但不限于：洗剂，乳剂，凝胶，棒，喷雾剂，软膏剂，糊剂，泡沫，摩丝，面罩，眼用软膏，滴眼剂或滴耳剂，孕服装，抹布，清洁剂，包括肥皂、身体洗涤物和洗发剂，和化妆产品，例如基底、腮红、唇膏和眼影膏，以及其它。这些产品类型可以包括几种类型的载体系统，包括、但不限于颗粒、纳米粒和脂质体。如果需要，可以加入崩解剂，诸如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，诸如海藻酸钠。用于配制和给药的技术，可以在上文的Remington：The Science and Practice of Pharmacy中找到。可以选择制剂，以便最大限度地递送至体内希望的靶部位。制剂也可以包括各种常规的着色剂、芳香剂、增稠剂、防腐剂、保湿剂、软化剂、湿润剂、增溶剂、分散剂、渗透促进剂、塑化剂、防腐剂、稳定剂、反乳化剂、润湿剂、防晒剂、乳化剂、增湿剂、收敛剂、除臭剂等，可以加入它们来提供其它益处，例如，提高局部制剂的感觉和/或外观。
洗剂是要在无摩擦下施用于皮肤、指甲、毛发、爪或蹄表面的制剂，一般为液体或半液体制剂，其中分散了固体细粉、蜡或液体。洗剂一般包含产生更好分散系的悬浮剂和用于使活性剂位于并保持接触皮肤、指甲、毛发、爪或蹄的化合物，例如甲基纤维素、羧甲基-纤维素钠等。
包含按照本发明递送的活性剂的乳剂为粘性液体或半固体乳剂，为水包油型或油包水型。乳剂基质是可水洗的，并且包含油相、乳化剂和水相。油相一般包含凡士林油或脂肪醇，诸如鲸蜡醇或十八烷醇；尽管不一定，但水相通常在体积上超过油相，并且一般包含保湿剂。如上文的Remington：The Science and Practice of Pharmacy中解释的，乳剂中的乳化剂一般为非离子型、阴离子型、阳离子型或两性表面活性剂。
软膏剂是半固体制剂，一般基于凡士林油或其它石油衍生物。本领域普通技术人员可以理解，所用具体软膏剂基质是这样的基质，其为指定制剂选择的活性剂提供最佳递送，并且优选也提供其它所需特性，例如软化性(emolliency)等。就载体或介质而言，软膏剂基质应为惰性的、稳定的无刺激的和非敏感的。如在Remington：The Science andPractice of Pharmacy，19th Ed.(Easton，Pa.：Mack Publishing Co.，1995)的第1399-1404页中所解释的，可以将软膏剂基质分成4类：油性基质；可乳化的基质；乳剂基质；和水溶性基质。油性软膏剂基质包括，例如，植物油、获自动物的脂肪和获自石油的半固体烃类。由不同分子量的聚丙二醇类制备优选的水溶性软膏剂基质；此外，关于其它信息，可以参照上文的Remington：The Science and Practice of Pharmacy。
本发明的有用的制剂还包括喷雾剂和气雾剂。喷雾剂一般提供在水和/或醇溶液中的活性剂，可以使其在皮肤、指甲、毛发、爪或蹄上雾化，以便递送。这类喷雾剂包括为在递送后的给药部位上提供活性剂溶液浓缩物而配制的那些，例如喷雾剂溶液可以主要由醇或其它类挥发性液体组成，其中可以溶解有药物或活性剂。在递送至皮肤、指甲、毛发、爪或蹄后，载体蒸发，从而在给药部位留下浓缩的活性剂。气雾剂技术的实例公开在美国专利6,682,716、6,716,415、6,716,417、6,783,753、7,029,658、和7,033,575中。
增溶剂的实例包括聚乙氧基化的脂肪酸、PEG-脂肪酸二酯、PEG-脂肪酸单-酯和二-酯混合物、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、醇-油酯交换产物、聚甘油化的脂肪酸、丙二醇脂肪酸酯、丙二醇酯-甘油酯的混合物、单-和二甘油酯、甾醇和甾醇衍生物、聚乙二醇山梨聚糖脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、糖酯、聚乙二醇烷基酚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、山梨聚糖脂肪酸酯、低级醇脂肪酸酯、离子型表面活性剂、生育酚酯和甾醇酯。
下文总结了示例性的实施方案。
在一个示例性的实施方案中，本发明提供了具有根据下式的结构的化合物：
Figure BDA0001551686930000531
其中R3是被取代的或未被取代的硝基烷基、或被取代的或未被取代的氨基烷基；R4选自：卤素、未被取代的烷基、未被取代的烷氧基和未被取代的苯基；Y是O或S；且R5选自：被取代的或未被取代的烷基和被取代的或未被取代的杂烷基；或其盐、水合物或溶剂化物。
在一个示例性的实施方案中，根据上述段落，具有下述结构
Figure BDA0001551686930000532
其中C＊是碳原子立构中心，其具有(R)或(S)的构型。
在一个示例性的实施方案中，根据上述段落中的任一段，其中C＊立构中心，其处于(S)构型。
在一个示例性的实施方案中，根据上述段落中的任一段，其中R3是-(CR20R21)nNR22R23，其中n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
每个R20和每个R21独立地选自：H、R26、OR26、NR26R27、SR26、-S(O)R26、-S(O)2R26、-S(O)2NR26R27、-C(O)R27、-C(O)OR27和-C(O)NR26R27
R22和R23独立地选自：H、-S(O)R28、-S(O)2R28、-S(O)2NR28R29、-C(O)R28、-C(O)OR28、-C(O)NR28R29、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、和被取代的或未被取代的杂芳基；其中每个R26、每个R27、每个R28和每个R29独立地选自：H、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、和被取代的或未被取代的杂芳基。
在一个示例性的实施方案中，根据上述段落中的任一段，R3是-CH2NH2。
在一个示例性的实施方案中，根据上述段落中的任一段，R3是-CH2NH2，且C＊具有(S)构型。
在一个示例性的实施方案中，根据上述段落中的任一段，R4选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和仲丁基。
在一个示例性的实施方案中，根据上述段落中的任一段，R4选自：氟、氯、溴和碘。
在一个示例性的实施方案中，根据上述段落中的任一段，R4是氟。
在一个示例性的实施方案中，根据上述段落中的任一段，R4是氯。
在一个示例性的实施方案中，根据上述段落中的任一段，R4是溴。
在一个示例性的实施方案中，根据上述段落中的任一段，R5是：
Figure BDA0001551686930000541
其中a是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；每个R10和每个R11独立地选自：H、被取代的或未被取代的烷基、OH和NH2；
R12选自：H、R7、卤素、氰基、脒基、OR7、NR7R8、SR7、-N(R7)S(O)2R8、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R8，其中每个R7和每个R8独立地选自：H、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、和被取代的或未被取代的杂芳基。
在一个示例性的实施方案中，根据上述段落中的任一段，a是1、2、3、4或5。
在一个示例性的实施方案中，根据上述段落中的任一段，a是2、3或4。
在一个示例性的实施方案中，根据上述段落中的任一段，每个R10和每个R11独立地选自：H、被取代的或未被取代的烷基、OH和NH2。
在一个示例性的实施方案中，根据上述段落中的任一段，每个R10和每个R11是H。
在一个示例性的实施方案中，根据上述段落中的任一段，R12选自：H、OH、NH2、甲基、乙基、-NHS(O)2CH3、氰基、-NHC(O)CH3、-NHC(O)NHCH2CH3、-C(O)NH2、-C(O)OH、4-(甲氧基)苯基、苄基、苯甲酰氧基、-NHC(O)OCH2Ph、-C(O)NHCH2CH2OH和-C(NH2)(NH)。
在一个示例性的实施方案中，根据上述段落中的任一段，Y是O。
在一个示例性的实施方案中，根据上述段落中的任一段，R5是未被取代的烷基。
在一个示例性的实施方案中，根据上述段落中的任一段，R5选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和仲丁基。
在一个示例性的实施方案中，根据上述段落中的任一段，R3是-CH2NH2；和Y是O；且R5是被取代的或未被取代的烷基。
在一个示例性的实施方案中，根据上述段落中的任一段，R3是-CH2NH2；且R4是卤素。
在一个示例性的实施方案中，根据上述段落中的任一段，R4是卤素；Y是O；且R5是未被取代的烷基。
在一个示例性的实施方案中，根据上述段落中的任一段，R3是-CH2NH2，且C＊具有(S)构型，且R4是卤素。
在一个示例性的实施方案中，根据上述段落中的任一段，R3是-CH2NH2，且C＊具有(S)构型，R5是未被取代的烷基，且R4是卤素。
在一个示例性的实施方案中，根据上述段落中的任一段，Y是O，R3是-CH2NH2，且C＊具有(S)构型，R5是未被取代的C1或C2或C3或C4烷基和R4是卤素。
在一个示例性的实施方案中，根据上述段落中的任一段，R3是-CH2NH2；R4是氯；Y是O；且R5是被取代的或未被取代的烷基。
在一个示例性的实施方案中，根据上述段落中的任一段，R3是-CH2NH2；Y是O；且R5是乙基。
在一个示例性的实施方案中，根据上述段落中的任一段所述化合物具有下述结构
Figure BDA0001551686930000561
在一个示例性的实施方案中，本发明提供了一种组合物，其包含：a)根据上述段落中的任一段的化合物的第一种立体异构体；b)所述第一种立体异构体的至少一种其它立体异构体；其中所述第一种立体异构体以相对于所述至少一种其它立体异构体的至少80％的对映体过量存在。
在一个示例性的实施方案中，根据上述段落中的任一段，其中所述对映体过量是至少92％。
在一个示例性的实施方案中，根据上述段落中的任一段，其中所述第一种立体异构体的C＊立构中心是处于(S)构型。
在一个示例性的实施方案中，根据上述段落中的任一段，其中R3是-CH2NH2。
在一个示例性的实施方案中，本发明提供了根据上述段落中的任一段的组合物，其中所述C＊立构中心是处于(S)构型，且所述组合物基本上不含有所述化合物的(R)对映异构体。
在一个示例性的实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含根据上述段落中的任一段的化合物、或其药学上可接受的盐以及至少一种其它的治疗活性剂。
在一个示例性的实施方案中，本发明提供了一种药物制剂，其包含：(a)根据上述段落中的任一段的化合物、或其药学上可接受的盐；和(b)药学上可接受的赋形剂。
在一个示例性的实施方案中，根据上述段落中的任一段，所述制剂为单位剂型。
在一个示例性的实施方案中，根据上述段落中的任一段，所述制剂是用于口服或局部施用。
在一个示例性的实施方案中，本发明提供了一种抑制酶的方法，所述方法包括：使所述酶与根据上述段落中的任一段的化合物接触，由此抑制所述酶。
在一个示例性的实施方案中，根据上述段落中的任一段，所述酶是包含编辑结构域的t-RNA合成酶。
在一个示例性的实施方案中，根据上述段落中的任一段，所述酶是亮氨酰t-RNA合成酶。
在一个示例性的实施方案中，本发明提供了一种杀死微生物和/或阻止微生物生长的方法，所述方法包括：使所述微生物接触有效量的根据上述段落中的任一段的化合物、或其药学上可接受的盐，从而杀死微生物和/或阻止微生物生长。
在一个示例性的实施方案中，根据上述段落中的任一段，所述微生物是细菌。
在一个示例性的实施方案中，根据上述段落中的任一段，所述微生物是结核分枝杆菌。
在一个示例性的实施方案中，本发明提供了一种治疗和/或预防动物疾病的方法，所述方法包括：给所述动物施用治疗有效量的根据上述段落中的任一段的化合物、或其药学上可接受的盐，从而治疗和/或预防所述疾病。
在一个示例性的实施方案中，根据上述段落中的任一段，所述疾病是结核病。
在一个示例性的实施方案中，根据上述段落中的任一段，所述动物是人。
在一个示例性的实施方案中，本发明提供了一种抑制t-RNA合成酶的编辑结构域的方法，所述方法包括：使所述合成酶接触有效量的根据上述段落中的任一段的化合物或其药学上可接受的盐，从而抑制所述合成酶。
在一个示例性的实施方案中，根据上述段落中的任一段，所述合成酶是亮氨酰t-RNA合成酶。
在一个示例性的实施方案中，根据上述段落中的任一段，所述合成酶是结核分枝杆菌亮氨酰t-RNA合成酶。
在一个示例性的实施方案中，本发明提供了根据上述段落中的任一段的化合物或根据上述段落中的任一段的组合或其药学上可接受的盐在药物生产中的用途，所述药物用于治疗和/或预防细菌感染。
应当理解，本发明涵盖各个方面和/或各个实施方案的所有组合，以及适当的、方便的和优选的本文所述的集合。
下面的实施例进一步例证了本发明。所述实施例无意界定或限制本发明的范围。
实施例
在Varian AS 300波谱仪上记录质子NMR，将化学位移报告为来自四甲基硅烷的δ(ppm)低磁场(down field)。在Micromass Quattro II上测定质谱图。
通过GenScript，制备结核分枝杆菌LeuRS基因(DNA序列如本文所示)，并将其克隆进T7表达载体pET28a(+)中的NdeI-XhoI位点处。从该构建体过表达结核分枝杆菌LeuRS，制备具有N-端his-标签的结核分枝杆菌LeuRS形式，其将使用标准规程纯化his-标记的蛋白。
实施例1
A.3-氨基甲基-4-氟-7-(3-羟基-丙氧基)-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯- 1-醇；双三氟乙酸盐
6-氟-2，3-二甲氧基-苯甲醛
Figure BDA0001551686930000581
在氮下在-78℃，向4-氟-1，2-二甲氧基-苯(20.0g，128.07mmol)在无水THF(200mL)中的溶液中，历时30min逐滴加入2.5M的n-BuLi在己烷中的溶液(102.4mL，256.14mmol)并将所述反应混合物在相同温度进一步搅拌3h。在-65℃至-40℃，用DMF(100mL)小心地淬灭所述反应混合物，并放置过夜。在-60℃，逐滴加入2N HCl(300mL)，并将所述混合物搅拌30min。分离2个层，并用EtOAc萃取水层。用水和盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(20％EtOAc/己烷)完成纯化。收率18.0g(85％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.39(s，1H)，7.09(dd，J＝9.4，5.1Hz，1H)，6.84(t，J＝9.6Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.88(s，3H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-126ppm。
6-氟-2，3-二羟基-苯甲醛
Figure BDA0001551686930000591
在氮下在-60℃，向6-氟-2，3-二甲氧基-苯甲醛(18.0g，97.74mmol)在无水二氯甲烷(100mL)中的溶液中，历时30min逐滴加入BBr3.OEt2(195mL，195.48mmol)，将所述溶液温热至室温，并搅拌4h。将所述反应混合物冷却至-60℃，小心地逐滴加入2N HCl(250mL)。将所述混合物在室温搅拌过夜。分离2个层，并用DCM萃取水层。用水、饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤合并的有机层，并经MgSO4干燥。在真空中除去溶剂，得到标题化合物，其不经进一步纯化地用于下一步。收率11.15g(74％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 11.53(s，1H)，10.23(s，1H)，7.11(dd，J＝8.8，5.3Hz，1H)，6.57(t，J＝9.6Hz，1H)，5.48(s，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-132ppm。
3-(3-苄氧基-丙氧基)-6-氟-2-羟基-苯甲醛
Figure BDA0001551686930000592
在氮下，向6-氟-2，3-二羟基-苯甲醛(11.15g，71.42mmol)在无水DMSO(88mL)中的溶液中，顺序地加入叔丁醇钠(13.72g，142.84mmol)和苄基-3-溴代-丙醚(17.29g，78.56mmol)，并将所述反应混合物在室温搅拌18h。用水(400mL)稀释所述混合物，并用EtOAc(4x100mL)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过快速色谱法(20％EtOAc/己烷)完成纯化。收率11.5g(77％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 11.62(s，1H)，10.23(s，1H)，7.42-7.16(m，5H)，7.05(dd，J＝8.8，5.3Hz，1H)，6.54(t，J＝9.6Hz，1H)，4.52(s，2H)，4.13(t，J＝6.3Hz，2H)，3.68(t，J＝6.1Hz，2H)，2.12(五重峰，J＝6.2Hz，2H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-132ppm。
三氟甲磺酸-6-(3-苄氧基-丙氧基)-3-氟-2-甲酰基-苯酯
Figure BDA0001551686930000601
在0℃(浴温)，将三氟甲烷磺酸酐(1.11g，3.94mmol)逐滴加入吡啶(389mg，4.92mmol)和3-(3-苄氧基-丙氧基)-6-氟-2-羟基-苯甲醛(1g，3.28mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中。然后使所述反应混合物温热至室温，并搅拌，直到原料完全耗尽(通过TLC确定)。然后加入Et2O和2N HCl。分离有机层，并用饱和NaHCO3、然后用盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，并穿过短硅胶塞进行过滤，用Et2O洗涤。在真空中浓缩滤液，得到1.10g期望的三氟甲基磺酸酯(收率76％)，其不经进一步纯化地直接使用。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.32(s，1H)，7.44-7.21(m，7H)，4.51(s，2H)，4.18(t，J＝6.1Hz，2H)，3.68(t，J＝5.7Hz，2H)，2.14(五重峰，J＝5.8Hz，2H)。
3-(3-苄氧基-丙氧基)-6-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲醛
Figure BDA0001551686930000602
在室温，将三氟甲磺酸-6-(3-苄氧基-丙氧基)-3-氟-2-甲酰基-苯酯(1.092g，2.50mmol)在无水1，4-二噁烷(10mL)中的溶液加入双戊酰二硼烷(953mg，3.75mmol)和KOAc(736mg，7.50mmol)中，然后用N2脱气20min。加入PdCl2(dppf)(46mg，8mol％)，并在100℃搅拌得到的溶液，直到反应结束。将所述溶液冷却至室温，穿过西莱特
Figure BDA0001551686930000603
或硅胶进行过滤，并在真空中浓缩。将残余物溶解在EtOAc中。然后用H2O、再用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中浓缩。通过快速色谱法(20％EtOAc/己烷)纯化产物，得到0.5g标题化合物以及脱三氟甲基磺酸酯的副产物(通过H NMR谱确认)，二者比例为约1∶1。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm10.33(s，1H)，7.41-7.23(m，6H)，7.19(d，J＝9.4Hz，1H)，4.57-4.42(m，2H)，4.06(t，J＝6.3Hz，2H)，3.69-3.64(m，2H)，2.20-2.00(m，2H)，1.44(s，12H)；19F NMR(376MHz，氯仿-d)δppm-73.72。
7-(3-苄氧基-丙氧基)-4-氟-3-硝基甲基-3H-苯并[C][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇
Figure BDA0001551686930000611
在室温，将NaOH(48mg，1.20mmol)加入3-(3-苄氧基-丙氧基)-6-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲醛(500mg，1.2mmol)在H2O(3mL)中的溶液中，并将所述反应混合物在室温搅拌5min。逐滴加入MeNO2(219mg，3.6mmol)，并将所述混合物在室温搅拌16h。用2N HCl酸化所述反应混合物，并用EtOAc萃取。用H2O、然后用盐水洗涤有机级分，干燥(MgSO4)，并在真空中浓缩。通过快速色谱法(10-40％EtOAc/己烷)完成纯化，得到120mg标题化合物(通过1H NMR谱确认)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.40-7.22(m，5H)，7.11(t，J＝8.8Hz，1H)，6.81(t，J＝8.6Hz，1H)，5.93(dd，J＝9.0，2.3Hz，1H)，4.99(dd，J＝13.1，2.5Hz，1H)，4.62-4.53(m，2H)，4.43(dd，J＝12.9，9.0Hz，1H)，4.19-4.01(m，2H)，3.66(dt，J＝15.9，5.7Hz，2H)，2.18-1.94(m，2H)；19F NMR(376MHz，氯仿-d)δppm-72.81(s，1F)；MS(ESI)m/z＝374(M-1，阴性)。
3-氨基甲基-4-氟-7-(3-羟基-丙氧基)-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1- 醇；二-三氟醋酸盐
Figure BDA0001551686930000612
在H2气氛(45-50psi)下在Parr振荡器中，摇动7-(3-苄氧基-丙氧基)-4-氟-3-硝基甲基-3H-苯并[C][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇(120mg，0.32mmol)和20％Pd(OH)2(120mg，1∶1w/w的底物：催化剂)在AcOH(10mL)中的混合物。反应结束后，穿过西莱特
Figure BDA0001551686930000613
过滤混合物。在真空中浓缩滤液，得到树胶状物。通过与甲苯一起共蒸发(3×)，除去剩余的AcOH，得到胺。通过制备型HPLC(0.1％CF3CO2H水溶液/CH3CN)进行纯化，得到12mg标题化合物，为白色固体(收率8.4％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.14(br.s.，1H)，8.02(br.s.，3H)，7.25(d，J＝7.8Hz，1H)，6.93(d，J＝7.4Hz，1H)，5.43(br.s.，1H)，4.55(br.s.，1H)，4.07(br.s.，2H)，3.56(br.s.，2H)，3.42-3.37(m，1H)，2.95(br.s.，1H)，1.86(br.s.，2H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δppm-73.90(s，6F)，-131.51(s，1F)；MS(ESI)m/z＝256(M+1，阳性)；HPLC纯度：95.65％(MaxPlot 200-400nm)，96.63％(220nm)。
B.3-(氨基甲基)-4-氯-7-(3-羟基丙氧基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1 (3H)-醇盐酸盐
3-(3-苄氧基-丙氧基)-2-羟基-苯甲醛
Figure BDA0001551686930000621
将NaH(2.95g，72.4mmol)加入冰冷的2，3-二羟基苯甲醛(5.0g，36mmol)在无水DMSO(45mL)中的溶液中。然后加入苄基-3-溴代-丙醚(6.45mL，36.2mmol)，并将所述混合物在室温搅拌12h。使用1N HCl中和所述混合物，然后用EtOAc萃取。用H2O洗涤有机级分，并在真空中浓缩。通过快速色谱法(8：2己烷/EtOAc)纯化残余物，得到标题化合物，为褐色油：收率8.40g(81％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.93(s，1H)，7.36-7.23(m，6H)，7.20-7.16(m，2H)，6.98-6.91(m，1H)，4.53(s，2H)，4.19(t，J＝6.2Hz，2H)，3.70(t，J＝6.1Hz，2H)，2.19-2.16(m，2H)。
3-(3-苄氧基-丙氧基)-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲醛
Figure BDA0001551686930000622
在0℃(浴温)，将三氟甲烷磺酸酐(4.60mL，27.9mmol)逐滴加入吡啶(3.42mL，42.5mmol)和3-(3-苄氧基-丙氧基)-2-羟基-苯甲醛(7.6g，26mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液中。然后使所述反应混合物温热至室温，并搅拌，直到原料完全耗尽(通过TLC确定)。然后加入Et2P和2N HCl。分离有机层，并用饱和NaHCP3、然后用盐水洗涤。干燥(Na2SP4)有机层，并穿过短硅胶塞进行过滤，用Et2O洗涤。在真空中浓缩滤液，得到8.60g期望的三氟甲基磺酸酯(收率77％)，其不经进一步纯化地直接使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：10.23(s，1H)，7.54-7.47(m，1H)，7.43(t，J＝8.0Hz，1H)，7.36-7.22(m，6H)，4.52(s，2H)，4.23(t，J＝6.3Hz，2H)，3.71(t，J＝6.1Hz，2H)，2.21-2.17(m，2H)。
在室温，将三氟甲磺酸-2-(3-苄氧基-丙氧基)-6-甲酰基-苯酯(8.0g，19mmol)在无水1，4-二噁烷(160mL)中的溶液加入双戊酰二硼烷(9.71g，38.2mmol)和KOAc(5.71g，57.4mmol)中，然后用N2脱气20min。加入PdCl2(dppf)(1.39g，1.89mmol)，并在100℃搅拌得到的溶液，直到反应结束。将所述溶液冷却至室温，穿过西莱特
Figure BDA0001551686930000632
或硅胶进行过滤，并在真空中浓缩。将残余物溶解在EtOAc中。然后用H2O、再用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中浓缩。通过快速色谱法(9∶1己烷/EtOAc)纯化产物，得到4.80g标题化合物(收率43％)以及一些频哪醇污染，并不经进一步纯化地使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.93(s，1H)，7.46(t，J＝7.8Hz，1H)，7.41-7.36(m，1H)，7.35-7.24(m，5H)，7.08(d，J＝7.8Hz，1H)，4.50(s，2H)，4.10(t，J＝6.3Hz，2H)，3.67(t，J＝6.3Hz，2H)，2.11(五重峰，J＝6.2Hz，2H)，1.43(s，12H)。
7-(3-苄氧基-丙氧基)-3-硝基甲基-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇
Figure BDA0001551686930000631
在室温，将NaOH水溶液(NaOH(3.64g，83mmol)加入3-(3-苄氧基-丙氧基)-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲醛(36g，91mmol)在H2O(180mL)和THF(50mL)中的溶液中，并将所述反应混合物在室温搅拌5min。逐滴加入MeNO2(16.6g，273mmol)，并将所述混合物在室温搅拌16h。用2N HCl酸化所述反应混合物，并用EtOAc萃取。用H2O、然后用盐水洗涤有机级分，干燥(MgSO4)，并在真空中浓缩。通过快速色谱法(1：1己烷/EtOAc)完成纯化，得到15.9g标题化合物，为浅黄色油(收率50％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.05(s，1H)，7.44(t，J＝7.8Hz，1H)，7.35-7.20(m，5H)，7.06(d，J＝7.4Hz，1H)，6.88(d，J＝8.2Hz，1H)，5.70(dd，J＝9.4，2.3Hz，1H)，5.29(dd，J＝13.7，2.7Hz，1H)，4.53(dd，J＝13.3，9.4Hz，1H)，4.45(s，2H)，4.11(t，J＝6.1Hz，2H)，3.60(t，J＝6.3Hz，2H)，2.04-1.91(m，2H)；MS(ESI)：m/z＝356(M-1，阴性)；HPLC纯度：99.35％(MaxPlot 200-400nm)，97.32％(220nm)。
4-氯-7-(3-羟基-丙氧基)-3-硝基甲基-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇
Figure BDA0001551686930000641
向在冷水浴中的7-(3-苄氧基-丙氧基)-3-硝基甲基-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇(1.1g，3.0mmol)在冰醋酸(10mL)中的溶液中，历时5分钟时段逐滴加入SO2Cl2(0.7mL，9.07mmol)。将得到的溶液在相同温度搅拌30分钟，然后在室温搅拌1.5h。用碎冰淬灭所述溶液，然后用EtOAc(100mL)稀释。用水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。向粗残余物在MeOH(20mL)中的溶液中，加入Pd(OH)2(10％w/w，在碳上，0.7g)，加入浓盐酸至pH为1，并用氢气将反应器增压至40psi在室温保持30分钟。穿过西莱特
Figure BDA0001551686930000642
垫过滤得到的混合物，并用EtOAc洗涤。在真空中浓缩滤液，然后通过硅胶柱色谱法(EtOAc：己烷，1∶1)纯化残余物，得到标题化合物(0.2g，在2步中24％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.31(br.s.，1H)，7.49(d，J＝8.2Hz，1H)，6.98(d，J＝8.6Hz，1H)，5.76(dd，J＝8.2，2.7Hz，1H)，5.33(dd，J＝13.2，2.3Hz，1H)，4.70(dd，J＝13.0，8.4Hz，1H)，4.55(br.s.，1H)，4.15-4.05(m，2H)，3.61-3.55(m，2H)，1.95-1.77(m，2H)。
3-氨基甲基-4-氯-7-(3-羟基-丙氧基)-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇氯化氢
Figure BDA0001551686930000651
向4-氯-7-(3-羟基-丙氧基)-3-硝基甲基-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇(105mg，0.35mmol)在氨的甲醇溶液(2M，20mL)中的溶液中，加入兰尼镍(0.15g，在水中的2800镍浆)，并用氢气将反应器增压至40psi在室温过夜。穿过西莱特
Figure BDA0001551686930000653
垫过滤得到的混合物，并用EtOAc洗涤。在真空中浓缩滤液，向残余物中加入水(1mL)，随后加入浓盐酸至pH1。将所述异质混合物低压冻干，得到标题化合物(130mg，定量)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.14(br.s.，1H)，8.36(br.s.，3H)，7.49(d，J＝8.2Hz，1H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，5.40(d，J＝7.0Hz，1H)，4.40(br.s.，1H)，4.10(br.s.，2H)，3.59(br.s.，2H)，～3.30(被隐藏，1H)，2.89(br.s.，1H)，1.89(br.s，2H)；MS(ESI)m/z＝272(M+1，阳性)；HPLC纯度：96.92％(MaxPlot 200-400nm)，97.96％(220nm)。
C.3-氨基甲基-7-乙氧基-4-氟-3H-苯并[c]][1，2]-氧杂硼杂环戊三烯-1-醇盐酸 盐
6-氟-2，3-二甲氧基-苯甲醛
Figure BDA0001551686930000652
在氮下，向冷却的(-78℃)4-氟-1，2-二甲氧基苯(15.00g，96.05mmol)在无水THF(150mL)中的溶液中，加入n-BuLi(84.5mL，211.32mmol，2.5M在己烷中的溶液)，并将它在-78℃搅拌3h。在-65℃用DMF(75mL)淬灭反应，逐滴加入2N HCl(300mL)，并另外搅拌30min。观察到2个层分离。用EtOAc萃取水层。用水、盐水洗涤合并的有机层，并经MgSO4干燥。过滤乙酸乙酯层，并在真空中浓缩它。使用纯的己烷类，然后使用10％和20％的EtOAc在己烷中的溶液，通过快速柱色谱法纯化标题化合物，得到14.40g(78.19mmol，82％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.23(s，1H)，7.36(dd，J＝9.0，5.1Hz，1H)，7.03(t，J＝9.6Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.83(s，3H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δppm-131.68--131.66(m，1F)。
6-氟-2，3-二羟基-苯甲醛
Figure BDA0001551686930000661
向冷却的(-78℃)6-氟-2，3-二甲氧基-苯甲醛(4.50g，24.43mmol)在无水二氯甲烷(30mL)中的溶液中，逐滴加入BBr3(1M在DCM中的溶液，48.8mL，48.87mmol)(历时30min)。将反应物温热至室温，并搅拌4h。再次将它冷却至-78℃，并向其中逐滴加入2N HCl(60mL)。将所述反应物在室温搅拌过夜，并用DCM萃取。用水、饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤合并的有机层，并经MgSO4干燥。过滤，并除去溶剂，得到2.42g(15.50mmol，64％)标题化合物，为黄色固体。将其不经进一步纯化地用于下一步。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.22(s，1H)，7.04(dd，J＝8.6，5.5Hz，1H)，6.61(dd，J＝10.4，8.8Hz，1H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δppm-131.69--131.65(m，1F)。
3-乙氧基-6-氟-2-羟基-苯甲醛
Figure BDA0001551686930000662
在N2下，向6-氟-2，3-二羟基-苯甲醛(1.00g，6.40mmol)在干燥的DMSO(10mL)中的溶液中，加入NaOBut(1.23g，12.81mmol)和乙基溴(0.77g，7.04mmol)，并在室温搅拌18h。用水稀释得到的混合物，用2N.HCl酸化至pH～6，并用EtOAc(4x25mL)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，并经MgSO4干燥。过滤，并在减压下除去溶剂，得到1.05g(5.70mmol，89％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.24(s，1H)，7.04(dd，J＝8.8，5.3Hz，1H)，6.61-6.50(m，1H)，4.09(q，J＝7.0Hz，3H)，1.46(t，J＝7.0Hz，3H)；19F NMR(376MHz，氯仿-d)δppm-132.19--132.15(m，1F)。
三氟甲磺酸-6-乙氧基-3-氟-2-甲酰基-苯酯
Figure BDA0001551686930000671
在氮下，向冷却的(0℃)3-乙氧基-6-氟-2-羟基-苯甲醛(1.05g，5.70mmol)在干燥的DCM(90ml)中的溶液中，加入吡啶(675mg，8.53mmol)，并将所述反应混合物在0℃搅拌10min。然后缓慢地加入三氟甲磺酸酐(1.93g，6.84mmol)，并继续在室温搅拌3h。用1N.HCl(25mL)稀释所述反应物，并用DCM(2x 100mL)萃取。用水和盐水洗涤有机层，并经MgSO4干燥。过滤并浓缩滤液。使用5％乙酸乙酯在己烷中的溶液，通过快速柱色谱法纯化残余物，得到1.12g，(3.54mmol，62％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm10.34(s，1H)，7.31-7.13(m，2H)，4.13(q，J＝7.0Hz，2H)，1.48(t，J＝7.0Hz，3H)；19F NMR(376MHz，氯仿-d)δppm-128.15--128.11(m，1F)，-73.56(s，3F)。
3-乙氧基-6-氟2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲醛
Figure BDA0001551686930000672
将三氟甲磺酸-6-乙氧基-3-氟-2-甲酰基-苯酯(1.60g，5.05mmol)在无水THF(50mL)中的溶液脱气40min。加入双戊酰二硼烷(3.85g，15.17mmol)、KOAc(1.50g，15.17mmol)和PdCl2(dppf)(296mg，8mol％)，并将所述反应物在70℃(浴温)搅拌3h。加入另一份双戊酰二硼烷(1.40g，5.51mmol)，并在70℃加热2h，结束反应。将得到的混合物冷却至室温，并穿过西莱特
Figure BDA0001551686930000673
垫进行过滤。浓缩滤液。使用己烷类和5％EtOAc/己烷类，通过快速柱色谱法纯化残余物，得到1.65g标题化合物，为白色固体。1H NMR证实标题化合物的存在，但是含有一些杂质。将它不经进一步纯化地用于下一步。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.29(s，1H)，7.12-6.97(m，2H)，4.00(q，J＝7.0Hz，2H)，1.46(s，12H)，1.41(t，J＝6.8Hz，3H)；19FNMR(376MHz，氯仿-d)δppm-133.71--133.67(m，1F)。
7-乙氧基-4-氟-3-硝基甲基-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇
Figure BDA0001551686930000681
将3-乙氧基-6-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲醛(1.65g，5.61mmol)加入NaOH(225mg，5.60mmol)在H2O(10mL)中的溶液中，并在室温搅拌10min。逐滴加入硝基甲烷(1.03g，16.83mmol)，并在室温搅拌4h。用4N HCl酸化所述反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤有机层，并经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。使用10-40％的EtOAc/己烷类，通过快速柱色谱法纯化残余物，得到1.7g化合物的混合物(通过1H NMR谱确认)。将该混合物不经进一步纯化地用于下一步。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.13(t，J＝8.8Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，5.95(d，J＝9.0Hz，1H)，5.14(s，1H)，5.01(dd，J＝13.3，2.3Hz，1H)，4.44(dd，J＝13.3，9.0Hz，1H)，4.10(q，J＝6.8Hz，2H)，1.45(t，J＝6.8Hz，3H)；19F NMR(376MHz，氯仿-d)δppm-131.00--130.97(m，1F)。
7-乙氧基-4-氟-1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0001551686930000682
在氮下，向冷却的(0℃)7-乙氧基-4-氟-3-硝基甲基-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇(500mg，1.96mmol)在干燥的MeOH(20mL)中的溶液中，加入(Boc)2O(856mg，3.92mmol)，随后加入NiCl2.6H2O(466mg，1.96mmol)。将所述反应混合物在氮下搅拌20min，并逐份加入NaBH4(445mg，11.76mmol)，将它在室温放置过夜。蒸发溶剂，并用30ml乙酸乙酯稀释反应物，并穿过西莱特过滤它。浓缩滤液，并使用5％MeOH/DCM，通过快速柱色谱法纯化残余物，但是得到产物的混合物(950mg)，将其不经进一步纯化地用于下一步。
3-氨基甲基-7-乙氧基-4-氟-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇盐酸盐
Figure BDA0001551686930000691
将7-乙氧基-4-氟-1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(450mg，1.38mmol)在4M HCl(在1，4-二噁烷中，15mL)中的溶液在室温搅拌过夜。在减压下除去溶剂。从EtOAc/己烷类中重结晶，得到245mg(0.93mmol，62％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.15(br.s.，1H)，8.20(br.s.，3H)，7.26(t，J＝9.0Hz，1H)，6.95-6.85(m，1H)，5.45(d，J＝6.3Hz，1H)，3.30(被隐藏，1H)，4.05(q，J＝6.9Hz，2H)，2.89(br.s.，1H)，1.30(t，J＝6.8Hz，3H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δppm-131.68--131.66(m，1F)；MS(ESI)m/z＝226(M+1，阳性)；HPLC纯度：91.87％(MaxPlot200-400nm)，90.33％(220nm)；分析：C10H14BClFNO3·0.5H2O的计算值：C 44.40％；H5.59％；N5.18％。实测：C 44.30％；H 5.42％；N 5.50％。
D.3-(氨基甲基)-4-氯-7-乙氧基苯[c][1，2]氧杂硼杂环戊三烯-1(3H)-醇
2-溴-3-羟基苯甲醛
Figure BDA0001551686930000692
温热3-羟基苯甲醛(5g，0.04mol)、铁粉(172mg，3mmol)和醋酸钠(6.72g，0.08mol)在醋酸(40mL)中的混悬液，直到得到澄清溶液，然后冷却至室温。向该混合物中历时15min逐滴加入溴在冰醋酸(10mL)中的溶液。加入以后，将所述反应混合物搅拌2h，然后倒入冰水中。用二氯甲烷(3x50mL)萃取得到的混合物。在无水Na2SO4上干燥合并的萃取物，并浓缩。从二氯甲烷中重结晶残余物，得到产物(2.3g，收率28％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6δ10.30(s，1H)，7.54-7.51(m，1H)，7.39-7.35(m，1H)，7.31-7.27(m，1H)，5.90(s，1H)。
2-溴-3-乙氧基苯甲醛
Figure BDA0001551686930000701
将2-溴-3-羟基苯甲醛(120g，0.60mol)、K2CO3(247g，1.79mol)和溴乙烷(135mL，1.79mol)在DMF(700mL)中的混悬液在70℃搅拌3h。在用水(50mL)淬灭反应以后，用EtOAc(3x60mL)萃取得到的混合物。用水(50mL)和LiCl水溶液(50mL)洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥，并在真空中浓缩至干燥。通过在硅胶上的柱色谱法纯化残余物，得到目标化合物(128g，收率94％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6δ10.45(s，1H)，7.52-7.50(d，1H)，7.38-7.34(t，1H)，7.13-7.10(d，1H)，4.18-4.13(m，2H)，1.53-1.50(m，3H)。
2-(2-溴-3-乙氧基苯基)-1，3-二氧戊环
Figure BDA0001551686930000702
向2-溴-3-乙氧基苯甲醛(128g，0.56mol)和乙二醇(253mL，4.49mol)在甲苯(600mL)中的溶液中，加入对甲苯磺酸(10g，0.06mol)。所述反应烧瓶已经连接Dean和Stark冷凝器，将所述反应混合物回流4h，以除去水。然后将所述反应混合物冷却至室温，并在真空中浓缩。通过在硅胶上的柱色谱法纯化残余物，得到目标化合物(132g，收率86％)。
2-(1，3-二氧戊环-2-基)-6-乙氧基苯基硼酸二异丙酯
Figure BDA0001551686930000703
在-78℃在氮保护下，向2-(2-溴-3-乙氧基苯基)-1，3-二氧戊环(132g，0.48mol)在无水THF(500mL)中的溶液中，逐滴加入n-BuLi(2.5M在THF中，386mL，0.97mol)。将所述混合物在-78℃搅拌2h，然后逐滴加入三异丙基硼酸酯(227mL，0.97mol)。将得到的混合物在该温度搅拌4h。通过加入饱和的NH4Cl水溶液(200mL)淬灭反应以后，用EtOAc(3x300mL)萃取得到的混合物。用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，并浓缩至干燥。通过在硅胶上的柱色谱法纯化残余物，得到目标化合物(136g，收率87％)。
2-乙氧基-6-甲酰基苯基硼酸
Figure BDA0001551686930000711
在室温在搅拌下，向2-(1，3-二氧戊环-2-基)-6-乙氧基苯基硼酸二异丙酯(136g，0.42mol)在THF(500mL)中的混合物中，缓慢地加入稀盐酸(2N，200mL)。在室温搅拌1.5h以后，用20％的NaOH水溶液将所述反应混合物碱化至pH＝12，然后用EtOAc(2x100mL)洗涤。使用稀盐酸(2N)，将水层酸化至pH＝2，然后用EtOAc(3x100mL)萃取。在无水Na2SO4上干燥合并的有机层，并浓缩至干燥。通过在硅胶上的柱色谱法纯化残余物，得到目标化合物，为白色固体(80g，收率83％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d)δ9.93(s，1H)，7.92(s，2H)，7.45-7.48(m，2H)，7.23-7.28(d，1H)，4.01-4.06(m，2H)，1.69-1.20(m，3H)。
7-乙氧基-3-(硝基甲基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇
Figure BDA0001551686930000712
在室温，将2-乙氧基-6-甲酰基苯基硼酸(80g，0.41mol)、NaOH(16.5g，0.41mol)和CTAB(7.7g，20mmol)在H2O(100mL)和THF(500mL)中的混合物搅拌0.5h。逐滴加入硝基甲烷(14mL，2，4mol)以后，将所述反应混合物在室温搅拌3h。然后，通过加入稀盐酸(2N)至pH＝2，进行环化，然后用EtOAc(3x300mL)萃取。用盐水(250mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩至干燥。通过在硅胶上的柱色谱法纯化残余物，得到目标化合物，为白色固体(92g，收率94％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6δ9.06(s，1H)，7.46-7.43(t，1H)，7.07-7.05(d，1H)，6.89-6.87(d，1H)，5.71-5.69(m，1H)，5.31-5.27(m，1H)，4.57-4.51(m，1H)，4.12-4.07(m，2H)，1.34-1.30(t，3H)。
4-氯-7-乙氧基-3-(硝基甲基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇
Figure BDA0001551686930000721
在80℃，向7-乙氧基-3-(硝基甲基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇(42g，0.18mol)在DMF(200mL)中的溶液中，历时30min加入NCS(11.8g，0.18mol)在DMF(50mL)中的溶液。用LiCl水溶液(500mL)淬灭反应，并用EtOAc(3x250mL)萃取得到的混合物。在无水Na2SO4上干燥合并的有机层，并在真空中浓缩。通过在硅胶上的柱色谱法纯化残余物，得到所述化合物，为白色固体(39.7g，被18％C6-Cl位置异构体污染)。然后从乙醚/PE(1/5)中重结晶所述混合物，得到纯的化合物(28g，收率46.3％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.32(s，1H)，7.50-7.48(d，1H)，6.98-6.96(d，1H)，5.77-5.74(d，1H)，5.35-5.31(d，1H)，4.73-4.67(m，1H)，4.12-4.07(m，2H)，1.34-1.28(t，3H)。
3-(氨基甲基)-4-氯-7-乙氧基苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇盐酸盐
Figure BDA0001551686930000722
在H2气氛下，将4-氯-7-乙氧基-3-(硝基甲基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇(47g，0.17mol)、兰尼镍(2g)和2M NH3(在EtOH中，40mL)在EtOH(200 mL)中的混合物搅拌2h，然后过滤。使用4.5N HCl在EtOH中的溶液(100mL)酸化滤液。搅拌30min以后，浓缩所述混合物，并用CH3CN(2x50mL)洗涤残余物，得到产物为白色固体(43g，收率89％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.13(s，1H)，8.18(s，3H)，7.50-7.51(d，1H)，6.97-7.00(d，1H)，5.36-5.39(m，1H)，4.08-4.14(m，2H)，3.55-3.59(m，1H)，2.90-2.95(m，1H)，1.33-1.36(m，3H)；MS(ESI)m/z＝242[M+H]+。
E.3-(氨基甲基)-4-溴-7-乙氧基苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇2，2， 2-三氟乙酸盐
3-(氨基甲基)-7-乙氧基苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇盐酸盐
Figure BDA0001551686930000731
在H2气氛下，将7-乙氧基-3-(硝基甲基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇(2g，8.43mmol)、兰尼镍(200mg)和2M NH3(在EtOH中，10mL)在乙醇(35mL)中的溶液在室温摇动2h。穿过西莱特床过滤所述混合物，并在真空中浓缩滤液。将粗胺溶解在EtOAc(10mL)中，并立即加入HCl在Et2O中的溶液(30mL)。1h以后，过滤所述混悬液，并用乙腈/己烷类(2∶1，2x20mL)洗涤得到的固体，得到所述化合物，为白色固体(1g，收率57.2％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.89(s，1H)，8.22(s，3H)，7.48-7.44(t，1H)，7.06-7.04(d，1H)，6.90-6.88(d，1H)，5.31-5.29(m，1H)，4.13-4.08(m，2H)，3.45-3.39(m，1H)，2.80-2.78(m，1H)，1.36-1.33(m，3H)；MS(ESI)m/z＝208[M+H]+。
(7-乙氧基-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-3-基)甲基-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001551686930000732
在0℃，向3-(氨基甲基)-7-乙氧基苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇盐酸盐(300mg，1.23mmol)和三乙胺(622mg，6.16mmol)在二氯甲烷(35mL)中的混合物中，加入二碳酸二叔丁酯(402.8mg，1.85mmol)，并将所述混合物在室温搅拌2h。在用饱和NaHCO3(45mL)淬灭反应以后，用EtOAc(3x30mL)萃取得到的混合物，在无水Na2SO4上干燥合并的有机层，并在真空中浓缩。通过快速柱色谱法纯化残余物，得到所述产物(320mg，收率84.6％)。
(4-溴-7-乙氧基-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-3-基)-甲基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001551686930000741
向(7-乙氧基-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-3-基)甲基-氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.81mmol)和1-溴代-吡咯烷-2，5-二酮(173.9mg，0.98mmol)在CH3CN(50mL)中的溶液中，加入2，2′-偶氮双(2-甲基丙腈(10mg)，并将所述混合物在90℃搅拌1h。然后在高真空中浓缩所述反应混合物，并通过制备型-HPLC纯化残余物，得到所述产物(200mg，收率63.6％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.90(s，1H)，7.55-7.53(d，1H)，6.85-6.82(d，1H)，5.08-5.07(d，1H)，4.11-4.07(m，2H)，3.82-3.79(d，1H)，3.06-3.03(m，1H)，1.39(s，9H)，1.30(t，3H)；MS(ESI)m/z＝387[M+H]+。
3-(氨基甲基)-4-溴-7-乙氧基苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇2，2，2-三氟-乙酸盐
Figure BDA0001551686930000742
将(4-溴-7-乙氧基-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-3-基)-甲基氨基甲酸叔丁酯(200mg，51.8mmol)在2，2，2-三氟醋酸和二氯甲烷(1∶1，20mL)中的混合物在室温搅拌1h，并浓缩至干燥(水浴＜30℃)。用乙腈(2x5mL)洗涤残余物，并在高真空中干燥白色固体，得到所述产物(190mg，收率91.6％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.12(s，1H)，8.04(s，3H)，7.65-7.62(d，1H)，6.94-6.92(d，1H)，5.27-5.25(m，1H)，4.13-4.08(m，2H)，3.64-3.61(m，1H)，2.99-2.92(m，1H)，1.36-1.33(t，3H)；MS(ESI)m/z＝287[M+H]+。
F.3-(氨基甲基)-7-乙氧基-4-甲基苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊烯-1(3H)-醇盐酸 盐
7-乙氧基-4-甲基-3-(硝基甲基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇
Figure BDA0001551686930000743
在N2保护下，将4-溴-7-乙氧基-3-(硝基甲基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇(200mg，0.63mmol)、四甲基锡(341.7mg，1.90mmol)和Pd(PPh3)4(催化剂20mg)在DMF(35mL)中的混合物在90℃搅拌过夜。通过加入冰水，淬灭反应，用乙酸乙酯(3x30mL)萃取得到的混合物。在无水Na2SO4上干燥合并的萃取物，并在真空中浓缩。通过制备型-TLC纯化残余物，得到所述产物(72mg，收率45.3％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.00(s，1H)，7.23-7.21(d，1H)，6.83-6.81(d，1H)，5.77-5.75(m，1H)，5.27-5.24(m，1H)，4.50-4.44(m，1H)，4.08-4.03(m，2H)，2.25(s，3H)，1.33-1.29(t，3H)。
3-(氨基甲基)-7-乙氧基-4-甲基苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇盐酸盐
Figure BDA0001551686930000751
在H2气氛下，将7-乙氧基-4-甲基-3-(硝基甲基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇(80mg，0.32mmol)、兰尼镍(50mg)和NH3/EtOH(2mL)在EtOH(10mL)中的混合物搅拌2h，然后过滤。使用4.5N HCl在EtOH中的溶液(15mL)，酸化滤液。在搅拌30min以后，在真空中浓缩所述混合物，并用CH3CN(2x3mL)洗涤残余物，得到产物为白色固体(39mg，收率47.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.80(s，1H)，8.15(s，3H)，7.24-7.22(d，1H)，6.83-6.81(d，1H)，5.37-5.35(m，1H)，4.08-4.03(m，2H)，3.36-3.28(m，1H)，2.73-2.70(m，1H)，2.23(s，3H)，1.34-1.30(t，3H)；MS(ESI)m/z＝222[M+H]+。
G.3-(氨基甲基)-7-乙氧基-4-乙基苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇
7-乙氧基-3-(硝基甲基)-4-乙烯基苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇
Figure BDA0001551686930000761
将4-溴-7-乙氧基-3-(硝基甲基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇(900mg，2.85mmol)、乙烯基三丁基锡(5.2g，53mmol)和Pd(Ph3P)4(230mg，0.2mmol)在DMF(45mL)中的混合物用N2脱气15min，然后在微波反应器(Biotage)中在100℃搅拌30min。在用冰水淬灭反应以后，用EtOAc(3x30mL)萃取得到的混合物。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，然后在真空中浓缩至干燥。通过在硅胶上的柱色谱法纯化残余物，得到所述化合物(650mg，收率87％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6δ9.10(s，1H)，7.64-7.66(d，1H)，6.93-6.95(d，1H)，6.77-6.84(m，1H)，5.93-5.96(d，1H)，5.69-5.73(d，1H)，5.28-5.31(d，1H)，5.10-5.14(d，1H)，4.44-4.49(m，1H)，4.09-4.14(m，2H)，1.32-1.35(m，3H)；MS(ESI)m/z＝264[M+H]+。
3-(氨基甲基)-7-乙氧基-4-乙烯基苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇
Figure BDA0001551686930000762
在H2气氛下，将7-乙氧基-3-(硝基甲基)-4-乙烯基苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇(205mg，0.78mmol)、兰尼镍(50mg)和2M NH3(在EtOH中，5mL)在EtOH(10mL)中的混合物在室温摇动2h。穿过西莱特床过滤所述混合物，并在真空中浓缩滤液。将粗胺溶解在EtOAc(2mL)中，并立即加入HCl在Et2O中的溶液(20mL)。1h以后，过滤混悬液，并将得到的固体不经进一步纯化直接用于下一步。
3-(氨基甲基)-7-乙氧基-4-乙基苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇
Figure BDA0001551686930000771
在H2气氛下，将3-(氨基甲基)-7-乙氧基-4-乙烯基苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇(175mg，0.75mmol)和Pd/C(40mg)在EtOH(5ml)中的混悬液在室温摇动2h。穿过西莱特床过滤所述混合物，并在真空中浓缩滤液。将粗胺溶解在EtOAc(2mL)中，并立即加入HCl在Et2O中的溶液(15mL)。1h以后，过滤混悬液，并用己烷类洗涤得到的固体，得到目标化合物(23mg，收率13％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.81(s，1H)，8.18(s，3H)，7.31-7.29(d，1H)，6.68-6.88(d，1H)，5.38-5.40(d，1H)，4.04-4.09(d，2H)，3.30-3.35(m，1H)，2.66-2.71(m，1H)，1.31-1.34(m，3H)，1.15-1.17(m，3H)；MS(ESI)m/z＝236[M+H]+。
H.3-(氨基甲基)-7-氧基-4-苯基苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇
7-乙氧基-3-(硝基甲基)-4-苯基苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇
Figure BDA0001551686930000772
在微波反应器(Biotage)中，将4-溴-7-乙氧基-3-(硝基甲基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇(315mg，1mmol)、三丁基-苯基-锡(750mg，2mmol)和Pd(Ph3P)4(催化剂)在DMF(15mL)中的混合物用N2脱气15min，然后在100℃搅拌30min。在用冰水淬灭反应以后，用EtOAc(3x40mL)萃取得到的混合物。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，然后浓缩至干燥。通过在硅胶上的柱色谱法纯化残余物，得到所述化合物，为白色固体(60mg，收率20％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.13(s，1H)，7.46-7.49(m，5H)，7.34-7.48(m，2H)，6.17-6.20(m，1H)，4.88-4.92(m，1H)，4.21-4.25(m，1H)，4.05-4.16(m，2H)，1.34-1.37(m，3H)。
3-(氨基甲基)-7-乙氧基-4-苯基苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇
Figure BDA0001551686930000781
在H2气氛下，将7-乙氧基-3-(硝基甲基)-4-苯基苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇(60mg，0.19mmol)、兰尼镍(～25mg)和2M NH3(在EtOH中，2mL)在EtOH(10mL)中的混合物在室温摇动2h。穿过西莱特床过滤所述混合物，并在真空中浓缩滤液。将粗胺溶解在EtOAc(1mL)中，并立即加入HCl在Et2O中的溶液(5mL)。1h以后，过滤混悬液，并用己烷类洗涤得到的固体，得到所述化合物，为白色固体(30mg，收率51％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.89(s，1H)，8.04(s，3H)，7.43-7.46(d，5H)，7.36-7.38(d，1H)，6.98-7.00(d，1H)，5.78-5.81(d，1H)，4.09-4.14(m，2H)，2.56-2.59(m，1H)，2.24-2.30(m，1H)，1.33-1.36(m，3H)；MS(ESI)m/z＝284[M+H]+。
I.7-(4-氨基丁氧基)-3-(氨基甲基)-4-氯苯并[c][1，2]氧杂硼杂二烯-1(3H)-醇 二盐酸盐
4-羟基丁基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001551686930000782
向4-氨基丁-1-醇(4.0g，45mmol)和TEA(7.5mL，54mmol)在DCM(200ml)中的混合物中，加入(Boc)2O(10.2g，47.2mmol)。将所述反应混合物在室温搅拌2h，然后用水(2x150mL)和柠檬酸溶液(100mL)洗涤。在无水Na2SO4上干燥有机层，并浓缩，得到产物为黄色油7.5g.(收率88％)。
甲磺酸-4-(叔丁氧基羰基)丁酯
Figure BDA0001551686930000783
在0℃，向4-羟基丁基氨基甲酸叔丁酯(7.5g，40mmol)和TEA(3.6mL，48mmol)在DCM(100mL)中的混合物中，逐滴加入MsCl(6.6mL，48mmol)。将所述混合物在室温搅拌1h，然后用水(2x100mL)和柠檬酸溶液(100mL)洗涤。在无水Na2SO4上干燥有机层，并浓缩，得到产物为黄色油(10.0g，收率94％)。
4-(2-溴-3-甲酰基苯氧基)丁基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001551686930000791
向2-溴-3-羟基苯甲醛(3.0g，15mmol)和甲磺酸叔丁氧基羰基)丁酯(4.8g，18mmol)在DMF(40mL)中的混合物中，加入K2CO3(6.2g，45mmol)。将所述混合物在80℃搅拌45min，并通过加入LiCl水溶液(80mL)进行淬灭。用EtOAc(2x80mL)萃取所述混合物，并在无水Na2SO4上干燥合并的有机层，然后浓缩，得到粗产物为褐色油(6.0g)。
4-(3-甲酰基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)-丁基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001551686930000792
将4-(2-溴-3-甲酰基苯氧基)丁基氨基甲酸叔丁酯(6.0g，16mmol)、KOAc(5.0g，48mmol)、(Pin)2B2(7.7g，86mmol)和Pb(dPpf)Cl2(1.25g，1.6mmol)在二噁烷(100mL)中的混合物用N2脱气15min，并在N2保护下回流2h。过滤所述混合物，并在真空中浓缩滤液。通过在硅胶上的色谱法纯化残余物，得到产物为黄色油(3.5g，收率55％)。
4-(1-羟基-3-(硝基甲基)-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-7-基氧基)丁基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001551686930000793
向4-(3-甲酰基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基)-丁基氨基甲酸叔丁酯(3.5g，8.3mmol)和CTAB(催化剂)在THF(50mL)中的溶液中，加入MeNO2(2.8mL，49mmol)，随后加入NaOH(0.36g，9.1mmol)在H2O(5mL)中的水溶液。将所述混合物在室温搅拌45min。在0℃，通过加入2N HCl溶液至pH＝2，进行环化。用EtOAc(3x50mL)萃取所述反应混合物，并在无水Na2SO4上干燥有机层，然后在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法(PE：EtOAc＝3∶1)纯化残余物，得到产物为黄色油(1.7g，收率53.6％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.05(s，1H)，7.44-7.47(t，1H)，7.06-7.08(d，1H)，6.88-6.90(d，1H)，9.86(t，1H)，5.70-5.72(m，1H)，5.29-5.33(m，1H)，4.53-4.59(m，1H)，4.02-4.06(t，2H)，2.95-2.30(m，2H)，1.67-1.72(m，2H)，1.52-1.57(m，2H)，1.38(s，9H)。
4-(4-氯-1-羟基-3-(硝基甲基)-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-7-基氧基)丁基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001551686930000801
向4-(1-羟基-3-(硝基甲基)-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-7-基氧基)-丁基氨基甲酸叔丁酯(640mg，1.7mmol)在DMF(20mL)中的混合物中，加入NCS(226mg，1.7mmol)在DMF(5mL)中的溶液。将所述混合物加热至80℃保持2h。在用LiCl水溶液(100mL)淬灭反应以后，用EtOAc(3x50mL)萃取得到的混合物。在无水Na2SO4上干燥合并的有机层，并在真空中浓缩。通过制备型-HPLC纯化残余物，得到所述产物(280mg，收率67.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.29(s，1H)，7.47-7.49(d，1H)，6.96-6.98(d，1H)，6.80(s，1H)，5.74-5.77(m，1H)，5.31-5.35(m，1H)，4.67-4.72(m，1H)，4.02-4.05(m，2H)，2.94-2.99(m，2H)，1.68-1.72(m，2H)，1.50-1.56(m，2H)，1.36(s，9H)。
4-(3-(氨基甲基)-4-氯-1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-7-基氧基)丁基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001551686930000802
在H2气氛下，将4-(1-羟基-3-(硝基甲基)-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-7-基-氧基)-丁基氨基甲酸叔丁酯(410mg，1mmol)、兰尼镍(100mg)和2N NH3(在EtOH中，3mL)在EtOH(15mL)中的混合物在室温摇动2h。穿过西莱特床过滤所述混合物，并在真空中浓缩滤液。将得到的固体直接用于下一步。
7-(4-氨基丁氧基)-3-(氨基甲基)-4-氯苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇二盐酸盐
Figure BDA0001551686930000811
在室温，向粗制的4-(3-(氨基甲基)-4-氯-1-羟基-1，3-二氢苯并[c]-[1，2]-氧杂硼杂环戊二烯-7-基氧基)丁基氨基甲酸叔丁酯在DCM(5mL)中的混合物中，加入CF3COOH(2mL)。将所述反应混合物搅拌1h，并在真空中浓缩。将粗胺溶解在EtOAc(1mL)中，并立即加入HCl在Et2O中的溶液(10mL)。1h以后，过滤混悬液，并用己烷类洗涤得到的固体，得到目标化合物，为白色固体(180mg，收率：42％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，8.28(s，3H)，8.03(d，3H)，7.49-7.51(d，1H)，6.99-7.01(d，1H)，5.38-5.40(m，1H)，4.05-4.08(m，2H)，3.56-3.59(d，1H)，2.84-2.91(m，3H)，1.71-1.83(m，4H)；MS(ESI)m/z＝285[M+H]+。
J.3-(氨基甲基)-7-(3-氨基氧基)-4-氯苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊二烯-1(3H)-醇
3-溴代-丙基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001551686930000812
在0℃，向3-溴代-丙烷-1-胺(10.95g，50mmol)和TEA(15.4mL，110mmol)在DCM(100ml)中的混合物中，加入(Boc)2O(11.4g，52.5mmol)。将所述反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水(3x100mL)和柠檬酸溶液(100mL)洗涤。在无水Na2SO4上干燥有机层，并浓缩，得到产物为黄色油(9.0g，收率76％)。
3-(2-溴-3-甲酰基苯氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001551686930000813
将2-溴-3-羟基苯甲醛(5g，24.9mmol)、甲磺酸-3-(叔丁氧基羰基氨基)-丙酯(7.55g，30mmol)和Cs2CO3(24g，75mmol)在DMF(60mL)中的混合物在50℃搅拌3h，并用水(600mL)淬灭。用EtOAc(3x60mL)萃取得到的混合物，并用盐水(60mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，然后在真空中浓缩。通过在硅胶上的柱色谱法(PE/EtOAc＝10/1)纯化残余物，得到所述产物(7.2g，收率81％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.43(s，1H)，7.53(dd，J＝7.8Hz，1.6Hz，1H)，7.37(t，J＝7.8Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.2Hz，1.6Hz，1H)，5.16(s，1H)，4.15(t，J＝5.9Hz，2H)，3.42(m，2H)，2.10(m，2H)，1.44(s，9H)；MS(ESI)m/z＝358[M+H]+。
3-(3-甲酰基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001551686930000821
将3-(2-溴-3-甲酰基苯氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯(7.1g，20mmol)、B2pin2(10g，40mmol)、Pd(dppf)Cl2(800mg，2mmol)和KOAc(5.9g，60mmol)在1，4-二噁烷(30mL)中的溶液用N2脱气，并在80℃搅拌5h。将所述混合物冷却至室温，并用EtOAc(100mL)稀释。用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，然后浓缩。通过在硅胶上的色谱法(PE/EtOAc＝5/1)纯化残余物，得到所述产物(3.1g，收率38.3％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.95(s，1H)，7.48(t，J＝7.8Hz，1H)，7.40(m，1H)，7.09(d，J＝8.2Hz，1H)，4.76(s，1H)，4.05(t，J＝6.3Hz，2H)，3.32(m，2H)，2.00(m，2H)，1.45(s，12H)，1.43(s，9H)；MS(ESI)m/z＝406[M+H]+。
3-(1-羟基-3-(硝基甲基)-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-7-基氧基)-丙基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001551686930000822
将3-(3-甲酰基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯(3.1g，8.47mmol)、MeNO2(775mg，12.7mmol)、CTAB(310mg，0.85mmol)和NaOH(407mg，10mmol)在THF(35mL)和H2O(8mL)中的混合物在室温搅拌3h。使用2N HCl，将所述混合物调至pH2-3，然后搅拌30min。用EtOAc(2x80mL)萃取所述混合物。用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，然后浓缩。通过在硅胶上的柱色谱法(PE/EtOAc＝5/1)纯化残余物，得到所述产物(2g，收率64.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.05(s，1H)，7.47(t，J＝7.8Hz，1H)，7.07(d，J＝7.4Hz，1H)，6.91(m，2H)，5.72(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，5.31(dd，J＝13.3，2.7Hz，1H)，4.54(dd，J＝13.3，9.4Hz，1H)，4.05(t，J＝6.3Hz，2H)，3.09(m，2H)，1.83(m，2H)，1.37(s，9H)；MS(ESI)m/z＝367[M+H]+。
4-(4-氯-1-羟基-3-(硝基甲基)-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-7-基氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001551686930000831
向4-(1-羟基-3-(硝基甲基)-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-7-基-氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯(2.9g，8mmol)在DMF(35mL)中的混合物中，加入NCS(1.0g，8mmol)在DMF(15mL)中的溶液。将所述反应混合物加热至80℃保持2h，然后用LiCl水溶液(300mL)淬灭。用EtOAc(3x100mL)萃取得到的混合物。在无水Na2SO4上干燥合并的有机层，并在真空中浓缩。通过制备型-HPLC纯化残余物，得到产物为白色固体(480mg，收率15.2％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.28(s，1H)，7.49-7.51(d，1H)，6.96-6.98(d，1H)，6.85(s，1H)，5.74-5.77(m，1H)，5.31-5.35(m，1H)，4.67-4.72(m，1H)，4.03-4.06(m，2H)，3.07-3.11(m，2H)，1.82-1.86(m，2H)，1.37(s，9H)；MS(ESI)m/z＝401[M+H]+。
3-(3-(氨基甲基)-4-氯-1-羟基-1，3-二氢-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-7-基氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001551686930000832
将3-(4-氯-1-羟基-3-(硝基甲基)-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-7-基氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯(480mg，1.2mmol)、兰尼镍(500mg)和2M NH3(在EtOH中，3mL)在EtOH(15mL)中的混合物在H2气氛下在室温摇动2h。穿过西莱特床过滤所述混合物，并在真空中浓缩滤液。将得到的固体直接用于下一步。
3-(氨基甲基)-7-(3-氨基丙氧基)-4-氯苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇
Figure BDA0001551686930000841
在0℃，向粗制的3-(3-(氨基甲基)-4-氯-1-羟基-1，3-二氢苯并[c]-[1，2]氧杂硼杂环戊二烯-7-基氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯在DCM(10mL)中的混合物中，加入CF3COOH(2.0mL)。将所述反应混合物搅拌1h，并在真空中浓缩。将粗胺溶解在EtOH(2mL)中，并立即加入HCl在Et2O中的溶液(2mL)。1h以后，在真空中浓缩所述混合物。从EtOH/Et2O中重结晶残余物，得到目标化合物(173.4mg，收率42％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.28(s，1H)，8.36(s，3H)，8.17(s，3H)，7.50-7.52(d，1H)，6.98-7.00(d，1H)，5.39-5.42(m，1H)，4.13-4.16(m，2H)，3.56-3.59(d，1H)，2.98-2.99(m，2H)，2.87(s，1H)，2.04-2.10(m，2H)；MS(ESI)m/z＝271[M+H]+。
K.(R)-3-(氨基甲基)-4-氯-7-乙氧基苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇 盐酸盐和
L.(S)-3-(氨基甲基)-4-氯-7-乙氧基苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇 盐酸盐
Figure BDA0001551686930000842
((4-氯-7-乙氧基-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001551686930000851
在0℃，向3-(氨基甲基)-4-氯-7-乙氧基苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇盐酸盐(38.4g，0.16mol)和Et3N(47.8g，0.47mol)在CH2Cl2(350mL)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(172g，0.79mol)，并将所述反应物在室温搅拌2h。通过加入饱和NaHCO3(100mL)淬灭反应以后，用EtOAc(3x120mL)萃取得到的混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。通过在硅胶上的柱色谱法纯化残余物，得到所述化合物，为白色固体(27g，收率50％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.92(s，1H)，7.40-7.42(d，1H)，6.88-6.90(d，1H)，6.77-6.79(m，1H)，5.15-5.16(d，1H)，4.06-4.13(m，2H)，3.75-3.78(d，1H)，3.03-3.08(m，1H)，1.31-1.34(m，12H)；MS(ESI)m/z＝286[M+H]+。
((4-氯-7-乙氧基-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-3-基)甲基)氨基甲酸-(S)-叔丁酯和((4-氯-7-乙氧基-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-3-基)甲基)氨基甲酸-(R)-叔丁酯
Figure BDA0001551686930000852
使用ChiralPak AD-H(250×30mm内径)，并使用SF CO2/甲醇作为洗脱液，通过手性HPLC，拆分溶解在乙腈(10mg/ml)中的25.7g((4-氯-7-乙氧基-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。流速为70mL/min。在220nm监测紫外检测。收集2个峰，并蒸发，得到10.65g对映异构体A(更快洗脱的异构体)和10.15g对映异构体B(更慢洗脱的异构体)。使用ChiralPak AD-3(150×4.6mm内径)和相同的流动相，对汇集的级分进行分析，表明对映异构体A具有3.12min的保留时间和98.7％对映体过量，对映异构体B具有3.44min的保留时间和98.5％对映体过量。
(R)-3-(氨基甲基)-4-氯-7-乙氧基苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇盐酸盐
Figure BDA0001551686930000861
将对映异构体A(7.0g，20.5mmol)溶解在30mL二噁烷中，并用4M HCl(26.7mL，106.6mmol)在二噁烷中的溶液处理。将所述反应混合物在室温搅拌过夜，直到反应结束(由LC/MS指示)。在真空中除去二噁烷并加入乙醚以后，收集灰白色固体，并在高真空下干燥。将该物质重新溶解于乙腈和水(1∶1，v/v)中，并低压冻干，得到5.17g标题化合物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.11(s，1H)，8.22(s，3H)，7.47(d，1H)，6.95(d，1H)，5.34-5.37(m，1H)，4.06-4.11(m，2H)，3.53-3.56(m，1H)，2.89(m，1H)，1.30-1.34(m，3H)；MS(ESI)m/z＝242.0[M+H]+。
(S)-3-(氨基甲基)-4-氯-7-乙氧基苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇盐酸盐
Figure BDA0001551686930000862
将对映异构体B(7.0g，20.5mmol)溶解在30mL二噁烷中，并用4M HCl(26.7mL，106.6mmol)在二噁烷中的溶液处理。将所述反应混合物在室温搅拌过夜，直到反应结束(由LC/MS指示)。在真空中除去二噁烷并加入乙醚以后，收集灰白色固体，并在高真空下干燥。将该物质重新溶解于乙腈和水(1∶1，v/v)中，并低压冻干，得到5.23g标题化合物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.11(s，1H)，8.25(s，3H)，7.47(d，1H)，6.95(d，1H)，5.35-5.38(m，1H)，4.06-4.11(m，2H)，3.53-3.56(m，1H)，2.88(m，1H)，1.30-1.33(m，3H)；MS(ESI)m/z＝242.0[M+H]+。
M.(R)-3-(氨基甲基)-4-氟-7-乙氧基苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇 盐酸盐和
N.(S)-3-(氨基甲基)-4-氟-7-乙氧基苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇 盐酸盐
Figure BDA0001551686930000871
((4-氟-7-乙氧基-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001551686930000872
使用与上述类似的操作，从3-氨基甲基-7-乙氧基-4-氟-3H-苯并[c][1，2]-氧杂硼杂环戊二烯-1-醇盐酸盐，制备该化合物。
((4-氟-7-乙氧基-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-3-基)甲基)氨基甲酸-(S)-叔丁酯和((4-氟-7-乙氧基-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-3-基)甲基)氨基甲酸-(R)-叔丁酯
Figure BDA0001551686930000873
使用ChiralCel OZ-H柱(250×30mm内径)，并使用SF CO2/己烷：乙醇(1：1)作为洗脱液，通过手性HPLC，拆分溶解在乙醇(100mg/ml)中的4.5g((4-氟-7-乙氧基-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。流速为70mL/min。在220nm监测紫外检测。收集2个峰，并蒸发，得到2.1g对映异构体A(更快洗脱的异构体)和2.2g对映异构体B(更慢洗脱的异构体)。使用ChiralCel OZ-H(150×4.6mm内径)，并使用SFCO2/乙醇(0.05％DEA)作为流动相，对汇集的级分进行分析，表明对映异构体A具有2.66min的保留时间和99.5％对映体过量，对映异构体B具有3.31min的保留时间和98.1％对映体过量。
(R)-3-(氨基甲基)-4-氟-7-乙氧基苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇盐酸盐
Figure BDA0001551686930000881
用200mL 1.6N HCl在MeOH中的溶液处理对映异构体A(2.1g)，并在室温搅拌5小时，直到反应结束(由LC/MS指示)。加入水(100mL)以后，将残余物低压冻干过夜，得到1.40g标题化合物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.16(br.s.，1H)，8.34(br.s.，3H)，7.26(t，1H)，6.70-6.92(m，1H)，5.48(d，1H)，4.06(q，2H)，3.35(m，1H)，2.88(m，1H)，1.30(t，3H)；MS(ESI)m/z＝226.1(M+1，阳性)。
(S)-3-(氨基甲基)-4-氟-7-乙氧基苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇盐酸盐
Figure BDA0001551686930000882
用200mL 1.6N HCl在MeOH中的溶液处理对映异构体B(2.1g)，并在室温搅拌5小时，直到反应结束(由LC/MS指示)。加入水(100mL)以后，将残余物低压冻干过夜，得到1.43g标题化合物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.16(br.s.，1H)，8.31(br.s.，3H)，7.26(t，1H)，6.70-6.92(m，1H)，5.48(d，1H)，4.06(q，2H)，3.35(m，1H)，2.88(m，1H)，1.31(t，3H)；MS(ESI)m/z＝226.1(M+1，阳性)。
O.3-氨基甲基-5-氯-7-((3-羟基-丙氧基)-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯- 1-醇盐酸盐
Figure BDA0001551686930000891
5-氯-2，3-二羟基-苯甲醛
在0℃，向5-氯-2-羟基-3-甲氧基-苯甲醛(7g，37.5mmol)在无水CH2Cl2(200mL)中的溶液中，加入BBr3在CH2Cl2中的溶液(1M，93.7mL，93.7mmol)，并将所述反应混合物在室温搅拌过夜。用CH2Cl2(200mL)稀释所述溶液，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到标题化合物(6.2g，36.0mmol，96％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 11.02(s，1H)，9.83(s，1H)，7.18(s，1H)，7.14(d，J＝2.3Hz，1H)，5.71(s，1H)。
3-(3-苄氧基-丙氧基)-5-氯-2-羟基-苯甲醛
向5-氯-2，3-二羟基-苯甲醛(3.1g，17.7mmol)在无水DMSO(20mL)中的溶液中，逐份加入NaH(60％，在矿物油中，1.50g，35.4mmol)，并将所述混合物搅拌30分钟。将所述溶液冷却至0℃，并历时10分钟时段逐滴加入3-苄氧基-1-溴代-丙烷(3.1mL，17.7mmol)在DMSO(3mL)中的溶液。除去冰浴。过夜以后，用EtOAc(100mL)稀释所述溶液，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(2∶1己烷类-EtOAc流动相)纯化产物，得到标题化合物(5.3g，16.6mmol，94％)，为浅黄色油。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm10.81(s，1H)，9.87(s，1H)，7.42-7.28(m，5H)，7.17(s，1H)，7.08(s，1H)，4.53(s，2H)，4.17(t，J＝6.2Hz，2H)，3.69(t，J＝5.8Hz，2H)，2.15(t，J＝6.2Hz，2H)。
三氟甲磺酸2-(3-苄氧基-丙氧基)-4-氯-6-甲酰基-苯酯
在0℃，向3-(3-苄氧基-丙氧基)-5-氯-2-羟基-苯甲醛(5.3g，16.6mmol)和吡啶(3.4mL，41.5mmol)在CH2Cl2(70mL)中的溶液中，历时5分钟时段逐滴加入Tf2O(3.1mL，18.3mmol)，并将所述反应混合物在室温搅拌3h。用CH2Cl2(100mL)稀释所述溶液，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(2：1己烷类-EtOAc流动相)纯化产物，得到标题化合物(3.8g，8.5mmol，51％)，为浅黄色油。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm10.18(s，1H)，7.48(d，J＝2.3Hz，1H)，7.37-7.29(m，6H)，4.52(s，2H)，4.23(t，J＝6.2Hz，2H)，3.69(t，J＝5.8Hz，2H)，2.16(t，J＝6.0Hz，2H)；19F NMR(376MHz，氯仿-d)δppm-73.23(s)。
3-(3-苄氧基-丙氧基)-5-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲醛
向三氟甲磺酸-2-(3-苄氧基-丙氧基)-4-氯-6-甲酰基-苯酯(3.8g，8.4mmol)在无水1，4-二噁烷(50mL)中的溶液中，接连地加入双戊酰二硼烷(4.3g，16.9mmol)和KOAc(2.5g，25.4mmol)，并将得到的溶液用N2脱气20分钟。加入PdCl2(dppf)(0.5g，0.67mmol)，并将得到的混合物在90℃搅拌过夜。用EtOAc(100mL)稀释所述溶液，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(4∶1己烷类-EtOAc流动相)纯化产物，得到标题化合物(3.4g，7.8mmol，92％)，为无色油。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.87(s，1H)，7.40-7.28(m，6H)，7.03(br s，1H)，4.50(s，2H)，4.09(t，J＝6.4Hz，2H)，3.70-3.60(m，2H)，2.10(t，J＝6.2Hz，2H)，1.42(s，12H)。
7-(3-苄氧基-丙氧基)-5-氯-3-硝基甲基-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇
向3-(3-苄氧基-丙氧基)-5-氯-2-(4，4，5-三甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲醛(3.4g，7.8mmol)和硝基甲烷(1.7mL，31.3mmol)在THF(20mL)中的溶液中，加入NaOH溶液(0.025M，40mL)。12h以后，加入2N HCl，直到pH为1。用EtOAc(150mL)稀释所述溶液，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(4∶1己烷类-EtOAc流动相)纯化产物，得到标题化合物产物(1.7g，56％)，为无色凝胶。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.39-7.28(m，5H)，6.92(s，1H)，6.83(s，1H)，5.85(br s，1H)，5.81(dd，J＝8.5，3.9Hz，1H)，4.70(dd，J＝13.2，3.9Hz，1H)，4.59(s，2H)，4.47(dd，J＝13.0，8.7Hz，1H)，4.21-4.07(m，2H)，3.71-3.60(m，2H)，2.10(五重峰，J＝5.7Hz，2H)。
5-氯-7-(3-羟基-丙氧基)-3-硝基甲基-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇
Figure BDA0001551686930000911
向7-(3-苄氧基-丙氧基)-5-氯-3-硝基甲基-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇(0.3g，0.91mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中，加入浓盐酸(1mL)和Pd(OH)2(10％w/w，在碳上，0.2g)，并用氢气将反应器增压至40psi在室温保持30分钟。穿过西莱特
Figure BDA0001551686930000912
垫过滤所述混合物，并用EtOAc洗涤。在真空中浓缩滤液，并通过制备型HPLC(C18柱，使用乙腈和0.1％AcOH/水溶液梯度)纯化产物，得到标题化合物(80mg，33％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.19(s，1H)，7.22(s，1H)，6.97(s，1H)，5.71(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，5.32(dd，J＝13.2，2.7Hz，1H)，4.64(dd，J＝13.6，8.9Hz，1H)，4.53(t，J＝4.8Hz，1H)，4.12(t，J＝6.0Hz，2H)，3.57(q，J＝5.5Hz，2H)，1.86(t，J＝6.2Hz，2H)。
3-氨基甲基-5-氯-7-(3-羟基-丙氧基)-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇盐酸盐
Figure BDA0001551686930000921
向5-氯-7-(3-羟基-丙氧基)-3-硝基甲基-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇7(80mg，0.27mmol)在氨的甲醇溶液(2M，20mL)中的溶液中，加入兰尼镍(～0.1g，2800在水中的镍浆)，并用氢气将反应器增压至40psi在室温过夜。穿过西莱特
Figure BDA0001551686930000923
垫过滤所述混合物，并用EtOAc洗涤。在真空中浓缩滤液，并向得到的残余物中加入水(1mL)，随后加入浓盐酸至pH1。低压冻干所述异质混合物，得到标题化合物，为吸湿的乳白色固体(79mg，定量)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.20(s，1H)，6.99(s，1H)，5.28(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，4.13(t，J＝6.0Hz，2H)，3.59(t，J＝6.0Hz，2H)，3.47(dd，J＝13.0，2.5Hz，1H)，2.89(dd，J＝13.2，8.6Hz，1H)，1.89(t，J＝6.0Hz，2H)；MS(ESI)m/z＝272(M+1，阳性)；HPLC纯度：96.83％(MaxPlot 200-400nm)，95.40％(220nm)。
P.3-氨基甲基-7-(3-羟基-丙氧基)-6-甲氧基-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二 烯-1-醇盐酸盐
Figure BDA0001551686930000922
3-(3-苄氧基-丙氧基)2-溴-4-甲氧基-苯甲醛
使用下述反应物和量，根据在美国专利公开号20090227541(美国专利申请号12/142,692)中的一般规程4的方法进行合成：2-溴-3-羟基-4-甲氧基-苯甲醛(1.0g，4.32mmol)、(3-溴-丙氧基甲基)-苯(0.76mL，4.32mmol)、碳酸铯(2.11g，6.5mmol)、DMF(30mL)。纯化：快速色谱法(10％EtOAc/己烷类)：收率1.54g(95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：10.26(s，1H)，7.73(d，J＝8.6Hz，1H)，7.46-7.18(m，5H)，6.95(d，J＝8.6Hz，1H)，4.56(s，2H)，4.14(t，J＝6.1Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.77(t，J＝6.2Hz，2H)，2.15(五重峰，J＝6.5Hz，2H)；MS(ESI)：m/z＝381(M+1，阳性)。
3-(3-苄氧基-丙氧基)-4-甲氧基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲醛
使用下述反应物和量，根据在美国专利公开号20090227541(美国专利申请号12/142，692)中的一般规程5的方法进行合成：3-(3-苄氧基-丙氧基)-2-溴-4-甲氧基-苯甲醛(14.82g，39mmol)、双戊酰二硼烷(14.86g，58.5mmol)、KOAc(11.46g，117mmol)、PdCl2(dppf)(8.5g，11.7mmol)、二噁烷(200mL)。纯化：快速柱色谱法(15％EtOAc/己烷类)：收率3.42g(22％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.79(s，1H)，7.53(d，J＝8.2Hz，1H)，7.40-7.24(m，5H)，6.98(d，J＝8.2Hz，1H)，4.53(s，2H)，4.12(t，J＝6.4Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.69(t，J＝6.4Hz，2H)，2.10(五重峰，J＝6.5Hz，2H)，1.44(s，12H)。
7-(3-苄氧基-丙氧基)-6-甲氧基-3-硝基甲基-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇
Figure BDA0001551686930000931
使用下述反应物和量，根据在美国专利公开号20090227541(美国专利申请号12/142,692)中的一般规程8的方法进行合成：3-(3-苄氧基-丙氧基)-4-甲氧基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲醛(3.36g，7.88mmol)、硝基甲烷(1.28mL，23.66mmol)、NaOH(0.22g，5.52mmol)、THF(6mL)、水(18mL)。纯化：快速柱色谱法(30％EtOAc/己烷类)：收率1.2g(41％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.36(s，1H)，7.40-7.22(m，5H)，7.22-7.04(m，2H)，5.68(dd，J＝9.4，2.7Hz，1H)，5.29(dd，J＝13.4，2.5Hz，1H)，4.52(dd，J＝13.3，9.4Hz，1H)，4.45(s，2H)，4.25(t，J＝6.2Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.61(t，J＝6.2Hz，2H)，1.92(五重峰，J＝6.5Hz，2H)。
3-氨基甲基-7-(3-羟基-丙氧基)-6-甲氧基-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇盐酸盐
Figure BDA0001551686930000941
在氢化瓶，中，向7-(3-苄氧基-丙氧基)-6-甲氧基-3-硝基甲基-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇(0.5g，1.29mmol)在氨的甲醇溶液(10mL)中的溶液中，加入氢氧化钯(0.25g，45wt％)，在45psi用氢气给烧瓶充压18h。滤出催化剂，并在减压下蒸发溶剂。为了确保已经蒸发出所有的氨，将所述化合物进行高真空处理1h。将得到的粗制物(0.4g)进一步溶解在甲醇(15mL)中，并转移至氢化瓶，并加入浓盐酸(5-6滴)，以使它达到pH2。向该溶液中加入氢氧化钯(0.11g，25wt％)，并用氢气将烧瓶增压至45psi保持1.5h。穿过西莱特垫滤出催化剂，并蒸发溶剂。通过制备型HPLC完成纯化，得到0.16g(41％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.06(br.s，1H)，7.17(d，J＝8.2Hz，1H)，7.12-7.02(m，1H)，5.32(dd，J＝7.8，2.3Hz，1H)，4.46-4.27(m，2H)，4.14(t，J＝4.5Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.44(dd，J＝13.3，2.7Hz，1H)，2.88(dd，J＝13.3，8.2Hz，1H)，2.08-1.94(m，2H)；MS(ESI)：m/z＝268(M+1，阳性)；HPLC纯度：95.35％(MaxPlot 200-400nm)，97.48％(220nm)。
Q.3-氨基甲基-7-(3-羟基-丙氧基)-6-甲基-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二 烯-1-醇盐酸盐
Figure BDA0001551686930000951
1，2-二甲氧基-3-甲基-苯
向冷却的(0℃)1，2-二甲氧基-3-甲基苯(2.05g，13.45mmol)和TMEDA(2.8mL，18.83mmol)在乙醚(100mL)中的溶液中，加入叔丁基锂(1.7M在戊烷中，9.5mL，16.14mmol)。该溶液的颜色变成浅黄色，并在几分钟以后，观察到白色沉淀物。将所述混悬液在室温搅拌18h，冷却至0℃，并逐滴加入二甲基甲酰胺(2.08mL，26.90mmol)。所述沉淀物消失，溶液的颜色变成浅粉红色。在搅拌0.5h以后，加入冰，随后加入1N HCl(30mL)，将所述化合物萃取进乙酸乙酯中，干燥(Na2SO4)，并蒸发溶剂，得到浅褐色油。通过快速柱色谱法(5％EtOAc/己烷)进行纯化，得到标题化合物：收率1.4g(58％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：10.34(s，1H)，7.49(d，J＝8.2Hz，1H)，7.01(d，J＝7.8Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.86(s，3H)，2.33(s，3H)。MS(ESI)：m/z＝181(M+1，阳性)。
2，3-二羟基-4-甲基-苯甲醛
向冷却至-30℃的1，2-二甲氧基-3-甲基-苯(13.8g，76.66mmol)(干冰/丙酮)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中，逐滴加入三氯化硼(230mL，230mmol)，并将所述混合物在室温搅拌过夜。将所述溶液冷却至0℃，小心地加入冰/水，然后用过量的二氯甲烷萃取。用水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法(10-20％EtOAc/己烷)进行纯化，得到标题化合物，为结晶固体：收率9.2g(80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：11.11(s，1H)，9.82(s，1H)，7.05(d，J＝8.2Hz，1H)，6.81(d，J＝8.6Hz，1H)，5.67(s，1H)，2.33(s，3H)。
3-(3-苄氧基-丙氧基)-2-羟基-4-甲基-苯甲醛
使用下述反应物和量，根据在美国专利公开号20090227541(美国专利申请号12/142,692)中的一般规程4的方法进行合成：2，3-二羟基-4-甲基-苯甲醛(9g，59.21mmol)、(3-溴-丙氧基甲基)-苯(11.5mL，65.13mmol)、叔丁醇钠(12.52g，130.26mmol)和DMSO(100mL)。纯化：快速柱色谱法(5-10％EtOAc/己烷)：收率15.1g(85％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：11.05(s，1H)，9.84(s，1H)，7.38-7.26(m，5H)，7.20(d，J＝7.8Hz，1H)，6.80(d，J＝8.2Hz，1H)，4.55(s，2H)，4.15(t，J＝6.2Hz，2H)，3.73(t，J＝6.2Hz，2H)，2.31(s，3H)，2.19-2.00(m，2H)。
三氟甲磺酸-2-(3-苄氧基-丙氧基)-6-甲酰基-3-甲基-苯酯
使用下述反应物和量，根据在美国专利公开号20090227541(美国专利申请号12/142，692)中的一般规程6的方法进行合成：3-(3-苄氧基-丙氧基)-2-羟基-4-甲基-苯甲醛(0.3g，1.0mmol)、三氟甲磺酸(0.34mL，2.0mmol)、吡啶(0.25mL，3.1mmol)、二氯甲烷(15mL)。纯化：快速柱色谱法(10-15％EtOAc/己烷)：收率0.25g(59％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：10.14(s，1H)，7.61(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42-7.29(m，6H)，4.53(s，2H)，4.07(t，J＝6.4Hz，2H)，3.71(t，J＝6.1Hz，2H)，2.40(s，3H)，2.07-2.22(m，2H)。19F NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：-73.63(s)。
3-(3-苄氧基-丙氧基)-4-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲醛
使用下述反应物和量，根据在美国专利公开号20090227541(美国专利申请号12/142，692)中的一般规程5的方法进行合成：三氟甲磺酸-2-(3-苄氧基-丙氧基)-6-甲酰基-3-甲基-苯酯(0.26g，0.6mmol)、双戊酰二硼烷(0.31g，1.2mmol)、KOAc(0.18g，1.8mmol)、PdCl2(dppf)(0.13g，0.18mmol)、THF(10mL)。纯化：快速柱色谱法(15％EtOAc/己烷)：收率0.091g(36％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.89(s，1H)，7.47(d，J＝7.4Hz，1H)，7.40-7.25(m，6H)，4.52(s，2H)，4.02(t，J＝6.4Hz，2H)，3.70(t，J＝6.2Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.20-2.08(m，2H)，1.45(s，12H)。
7-(3-苄氧基-丙氧基)-6-甲基-3-硝基甲基-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇
Figure BDA0001551686930000971
使用下述反应物和量，根据在美国专利公开号20090227541(美国专利申请号12/142,692)中的一般规程8的方法进行合成：3-(3-苄氧基-丙氧基)-4-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲醛(1.14g，2.78mmol)、硝基甲烷(0.45mL，8.34mmol)、NaOH(0.78g，1.95mmol)、THF(3mL)和水(9mL)。纯化：快速柱色谱法(25％EtOAc/己烷类)：收率0.42g(41％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.41(s，1H)，7.37-7.18(m，6H)，7.03(d，J＝7.8Hz，1H)，5.69(dd，J＝9.2，2.5Hz，1H)，5.28(dd，J＝13.7，2.7Hz，1H)，4.52(dd，J＝13.3，9.4Hz，1H)，4.46(s，2H)，4.33(t，J＝6.1Hz，2H)，3.58(t，J＝6.1Hz，2H)，2.12(s，3H)，2.01-1.87(m，2H)。MS(ESI)：m/z＝370(M-1，阴性)。
3-氨基甲基-7-(3-羟基-丙氧基)-6-甲基-3H苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇盐酸盐
Figure BDA0001551686930000972
在氢化瓶中，向7-(3-苄氧基-丙氧基)-6-甲基-3-硝基甲基-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇(0.42g，1.13mmol)在氨的甲醇溶液(15mL)中的溶液中，加入氢氧化钯(0.2g，45wt％)，在45psi用氢气给烧瓶充压18h。滤出催化剂，并在减压下蒸发溶剂。为了确保已经蒸发出所有的氨，将所述化合物进行高真空处理1h。将得到的粗制物(0.38g)进一步溶解在甲醇(15mL)中，并转移至氢化瓶，并加入浓盐酸(5-6滴)，以使它达到pH2。向该溶液中加入氢氧化钯(0.1g，25wt％)，在45psi用氢气给烧瓶充压1.5h。穿过西莱特垫滤出催化剂，并蒸发溶剂。通过制备型HPLC进行纯化，得到0.12g(39％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.40(s，1H)，7.12(d，J＝7.4Hz，1H)，6.80(d，J＝7.4Hz，1H)，5.08-4.91(m，1H)，4.49-4.21(m，2H)，3.64(t，J＝5.7Hz，2H)，3.17(dd，J＝12.9，3.1Hz，1H)，2.66(dd，J＝12.7，8.0Hz，1H)，2.14(s，3H)，1.81(五重峰，J＝5.7Hz，2H)。MS(ESI)：m/z＝252(M+1，阳性)；HPLC纯度：98.25％(MaxPlot 200-400nm)，98.39％(220nm)。
R.3-氨基甲基-6-氟-7-(3-羟基-丙氧基)-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯- 1-醇盐酸盐
Figure BDA0001551686930000981
4-氟-2，3-二羟基-苯甲醛
向3-氟-苯-1，2-二醇(20g，156mmol)在无水乙腈(400mL)中的溶液中，加入氯化镁(37.1g，312mmol)、低聚甲醛(31.6g)和三乙胺(134mL，975mmol)。将所述反应混合物在80℃加热8h。将所述反应混合物冷却至室温，并通过过滤收集固体。用冷的2N HCl处理固体，并用EtOAc萃取水层。在真空中浓缩有机层，得到20.4g粗制物。第二次操作以后，将40.8g粗制物溶解在DMF(1L)中，冷却至0℃，并逐份加入到Cs2CO3(340g，1.04mol)中。然后，加入碘代甲烷(330mL，5.28mol)。在温热至室温并搅拌过夜以后，过滤该溶液，加入乙酸乙酯，并用水(3X)洗涤有机层。在真空中浓缩以后，通过Biotage硅胶色谱法(2％至3％至10％至20％EtOAc/己烷类)纯化所述产物，得到14.8g二甲氧基化合物。将该物质溶解在DCM中，并冷却至-30℃，将BCl3(1M在DCM中的溶液，134mL，0.1343mol)加入到在-30℃的该溶液中。在室温过夜以后，将该溶液冷却至-70℃，并加入BBr3(1M在DCM中的溶液，67.25mL，0.067mol)。在温热至室温过夜以后，在冰浴中冷却该溶液，并缓慢地加入冰水。分离DCM层，并用DCM(2X)萃取水层。用盐水(2X)萃取合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。在与己烷类/DCM(6∶4)一起研磨得到的残余物以后，得到5.60g(11％收率)标题化合物，为褐红色固体。该物质不经进一步纯化地用于下一步。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：11.36(s，1H)，9.83(s，1H)，7.16-7.13(m，1H)，6.82-6.78(m，1H)，5.48(brs，1H)。19F NMR(376MHz，含有D2O的DMSO-d6)δ(ppm)：-119.03--119.08(m，1F)。
3-(3-苄氧基-丙氧基)4-氟-2-羟基-苯甲醛
使用下述反应物和量，根据在美国专利公开号20090227541(美国专利申请号12/142,692)中的一般规程4的方法进行合成：4-氟-2，3-二羟基-苯甲醛(5.15g，32.9mmol)、NaOtBu(6.95g，72.3mmol)、DMSO(200mL)、(3-溴-丙氧基甲基)-苯(8.31g，36.3mmol)。纯化：Biotage硅胶色谱法(己烷类/乙酸乙酯梯度)，得到4.00g标题化合物和二烷基化产物的混合物。该物质不经进一步纯化地用于下一步。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.13(s，1H)，7.66-7.54(m，5H)，7.53-7.33(m，1H)，6.92-6.90(m，1H)，4.53(s，2H)，4.52-4.44(m，2H)，3.71-3.62(m，2H)，2.18-2.13(m，2H)。19F NMR(376MHz，含有D2O的DMSO-d6)δ(ppm)：-121.03--121.08(m，1F)。
3-(3-苄氧基-丙氧基)-4-氟2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲醛
使用下述反应物和量，根据在美国专利公开号20090227541(美国专利申请号12/142,692)中的一般规程6的方法进行合成：3-(3-苄氧基-丙氧基)-4-氟-2-羟基-苯甲醛(4.00g，13.1mmol、)、吡啶(2.34mL，28.9mmol)、DCM(100mL)、三氟甲基磺酸酯酸酐(2.21mL，13.5mmol)。纯化：Biotage硅胶色谱法(己烷类/乙酸乙酯梯度)，得到2.00g三氟甲基磺酸酯，其立即根据在美国专利公开号20090227541(美国专利申请号12/142,692)中的一般规程5进行使用。
使用下述反应物和量，根据在美国专利公开号20090227541(美国专利申请号12/142，692)中的一般规程5的方法进行合成：三氟甲磺酸-2-(3-苄氧基-丙氧基)-3-氟-6-甲酰基-苯酯(2.0g，4.57mmol)、THF(15mL)、B2pin2(2.20g，8.66mmol)、KOAc(1.60g，16.3mmol)、PdCl2(dppf)·DCM(0.40g，0.55mmol)。纯化：Biotage硅胶色谱法(己烷类/乙酸乙酯梯度)，得到0.50g(26％收率)标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.86(s，1H)，7.51(dd，J＝8.2，4.0Hz，1H)，7.34-7.31(m，5H)，7.21(dd，J＝11.0，8.2Hz，1H)，4.51(s，2H)，4.24(td，J＝6.5，2.0Hz，2H)，3.67(t，J＝6.2Hz，2H)，2.11-2.07(m，2H)；1.33(s，12H)；19F NMR(376MHz，含有D2O的DMSO-d6)δ(ppm)：-120.3--121.1(m，1F)。
7-(3-苄氧基-丙氧基)-6-氟-3-硝基甲基-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇
Figure BDA0001551686930001001
使用下述反应物和量，根据在美国专利公开号20090227541(美国专利申请号12/142,692)中的一般规程8的方法进行合成：3-(3-苄氧基-丙氧基)-4-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲醛(0.40g，0.966mmol)、硝基甲烷(0.15mL，2.89mmol)、NaOH(0.038g，0.96mmol)、THF(10mL)、水(10mL)。这得到0.34g(94％收率)标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.83(s，1H)，7.32-7.02(m，7H)，5.78-5.75(m，1H)，5.28-5.23(m，1H)，4.60-4.56(m，1H)，4.42(s，2H)，4.37(brs，2H)，3.57(brs，2H)，1.92(brs，2H)。19F NMR(376MHz，含有D2O的DMSO-d6)δ(ppm)：-132.3(1F)。
3-氨基甲基-6-氟-7-(3-羟基-丙氧基)-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇盐酸盐
Figure BDA0001551686930001011
在Parr装置中，向7-(3-苄氧基-丙氧基)-6-氟-3-硝基甲基-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇(0.34g，0.906mmol)和氨的甲醇溶液(2M，20mL)的混合物中加入碳载Pd(OH)2(0.30g)。用氢气给该装置充压(～40psi)，并在室温摇动过夜。穿过西莱特
Figure BDA0001551686930001013
过滤混悬液，用甲醇洗涤，并在真空中浓缩。将310mg米色固体溶解在甲醇(20mL)中，转移至Parr装置，并用几滴浓盐酸将pH调至约3。然后加入碳载Pd(OH)2(0.20g)，并用氢气给该装置充压(～40psi)。35分钟以后，穿过西莱特
Figure BDA0001551686930001014
过滤混悬液，用甲醇洗涤，并在真空中浓缩。通过反相制备型HPLC(乙腈/水(0.1％AcOH)梯度)完成纯化，得到100mg(43％收率)标题化合物，为白色固体。熔点265-267℃；1H NMR(400MHz，含有D2O的DMSO-d6)δ(ppm)：7.41(dd，J＝11.1，8.2Hz，1H)，7.07(dd，J＝7.9，2.8Hz，1H)，5.29(d，J＝7.0Hz，1H)，4.36(t，J＝6.0Hz，2H)，3.62(br.s，2H)，3.45(d，J＝12.9Hz，1H)，2.92-2.86(m，IH)，1.93-1.83(m，2H)；19F NMR(376MHz，含有D2O的DMSO-d6)δ(ppm)：-135.0(1F)；MS(ESI)m/z＝256(M+1，阳性)；HPLC纯度：98.57％(MaxPlot 200-400nm)，97.28％(220nm)。
S.3-氨基甲基-7-乙氧基-6-甲氧基-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇盐 酸盐
Figure BDA0001551686930001012
Figure BDA0001551686930001021
2-溴-3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛
在室温在氮下，将乙基溴(2.88g，26.4mmol)加入2-溴-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(5.08g，22mmol)和碳酸钾(4.56g，33mmol)在无水DMF(50mL)中的混合物中。将所述反应混合物在35℃搅拌18h，用EtOAc(150mL)稀释，用水(2xS0mL)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到粗产物为白色固体。通过硅胶(silica)柱色谱法(洗脱剂：30％EtOAc在己烷中)进行纯化，得到5.65g(99％收率)标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)10.26(s，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，4.08(q，J＝7.1Hz，2H)，3.95(s，3H)，1.46(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ESI)m/z＝261(M+1，阳性)。
[3-乙氧基-4-甲氧基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲醛
使用下述反应物和量，根据在美国专利公开号20090227541(美国专利申请号12/142,692)中的一般规程5的方法进行合成：2-溴-3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(4g，15.43mmol)、KOAc(4.55g，46.29mmol)、双戊酰二硼(7.84g，30.86mmol)。在干燥的二噁烷(90mL)中的PdCl2(dppf)(0.91g，1.24mmol)。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：EtOAc/己烷类1∶9，然后1∶3)纯化粗产物，得到标题化合物，为白色固体(1.50g，32％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.71(s，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，4.01(q，J＝7.1Hz，2H)，3.82(s，3H)，1.38(s，12H)，1.35(t，J＝7.0Hz，3H)。
7-乙氧基-6-甲氧基-3-硝基甲基-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇
Figure BDA0001551686930001031
使用下述反应物和量，根据在美国专利公开号20090227541(美国专利申请号12/142,692)中的一般规程9的方法进行合成：[3-乙氧基-4-甲氧基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲醛(1.47g，4.80mmol)、硝基甲烷(0.92g，14.4mmol)、CATBr(88mg，0.24mmol)(在干燥的THF(20mL)中)和NaOH(0.025M水溶液)。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：10％EtOAc/己烷至30％EtOAc/己烷)进行纯化，得到标题化合物，为黄色固体(0.75g，59％)。1H NMR{400MHz，DMSO-d6+D2O(0.01ml)}δ(ppm)9.34(s，1H)，7.18(d，J＝8.1Hz，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，5.68(dd，J＝9.2，2.0Hz，1H)，5.29(dd，J＝13.2，2.8Hz，1H)，4.55-4.50(m，1H)，4.20(q，J＝7.0Hz，2H)，3.77(s，3H)，1.27(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ESI)m/z＝261(M-1，阴性)。
3-氨基甲基-7-乙氧基-6-甲氧基-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇盐酸盐
Figure BDA0001551686930001032
使用下述反应物和量，根据在美国专利公开号20090227541(美国专利申请号12/142,692)中的一般规程13的方法进行合成：7-乙氧基-6-甲氧基-3-硝基甲基-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇(0.97g，3.63mmol)、冰醋酸(20mL)、碳载Pd(OH)2(20％金属含量，50％湿重)(300mg)。纯化：制备型HPLC(C18柱，使用乙腈和0.1％AcOH/水溶液)，得到标题化合物(0.28g；28％收率)。熔点202-204℃。1H NMR{400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.08(d，J＝8.1Hz，1H)，5.40(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)，4.23(q，J＝7.1Hz，2H)，3.31(s，3H)，3.56(dd，J＝13.6，7.2Hz，1H)，2.92(dd，J＝13.2，7.2Hz 1H)，1.33(t，J＝7Hz，3H)；MS(ESI)m/z＝238(M+1，阳性)；HPLC纯度：98.79％(MaxPlot 200-400nm)和99.13％(220nm)。
T.3-氨基甲基-7-乙氧基-6-氟-3H--苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇盐酸 盐
Figure BDA0001551686930001041
4-氟-2，3-二羟基苯甲醛
向在-78℃的2，3-二甲氧基-4-氟苯甲醛(7.0g，38.0mmol)在干燥的二氯甲烷(150mL)中的溶液中，逐滴加入BBr3(23.8g，95.0mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液。使反应混合物达到室温，并搅拌18h。然后将反应混合物冷却至-78℃，并用甲醇(10mL)和水(50mL)的混合物淬灭，并在室温搅拌30min。通过过滤，分离出沉淀的固体，并用冷的二氯甲烷洗涤。浓缩二氯甲烷层，得到标题化合物为固体(5.2g，88％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm：11.38(s，1H)，9.84(s，1H)，7.15(dd，J＝8.6，5.5Hz，1H)，6.81(t，J＝9.4Hz，1H)，5.47(s，1H)；MS(ESI)m/z＝155(M-1，阴性)。
3-乙氧基-4-氟-2-羟基苯甲醛
在室温，向2，3-二羟基-4-氟苯甲醛(3.0g，19.23mmol)在DMSO(100mL)中的溶液中，分份加入NaOBu-t(3.692g，38.46mmol)，并搅拌15min。然后在室温逐滴加入碘乙烷，并搅拌18h。将所述反应混合物倒在碎冰(200mL)上，并用2.5M HCl酸化至pH3.0。用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取产物，浓缩，并在硅胶柱对产物进行色谱分离(Hex：EtOAc＝95：5)得到标题化合物，为结晶固体(2.3g，65％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm：11.36(s，1H)，9.83(s，1H)，7.39-7.19(m，1H)，6.77(t，J＝9.2Hz，1H)，4.22(q，J＝7.0Hz，2H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ESI)m/z＝183(M+1，阳性)。
三氟甲磺酸-2-乙氧基-3-氟-6-甲酰基-苯酯
在0℃，向3-乙氧基-4-氟-2-羟基苯甲醛(2.208g，12.0mmol)和吡啶(1.986g，24.0mmol)在二氯甲烷(30.0mL)中的混合物中，逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(4.060，14.4mmol)在二氯甲烷(5.0mL)中的溶液。将所述反应混合物在0℃搅拌2h，并在室温搅拌3h。然后用二氯甲烷(40mL)稀释，用2M HCl、盐水洗涤，并在无水硫酸钠上干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为浅黄色液体(3.3g，87％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm：10.15(s，1H)，7.66(dd，J＝8.6，5.5Hz，1H)，7.28-7.22(m，1H)，4.36(q，J＝6.9Hz，2H)，1.47(t，J＝7.0Hz，3H)。
3-乙氧基-4-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲醛
向三氟甲磺酸-2-乙氧基-3-氟-6-甲酰基-苯酯(2.2g，6.96mmol)在干燥的THF(35.0mL)中的溶液中，加入双戊酰二硼(2.134g，8.4mmol)、PdCl2(dppf)(367mg，0.5mmol)和乙酸钾(1.372g，14.0mmol)，并用氮气净化15min。将所述反应混合物在回流下加热24h。冷却至室温，并用乙酸乙酯(40mL)稀释，并穿过西莱特过滤。在减压下除去溶剂，并在硅胶柱上对残余物进行色谱分离(Hex：EtOAc＝9∶1)，得到标题化合物，为灰白色固体(850.0mg，42％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm：9.87(s，1H)，7.51(dd，J＝8.2，4.3Hz，1H)，7.22(dd，J＝10.9，8.6Hz，1H)，4.20(q，J＝7.0Hz，2H)，1.46(s，12H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ESI)m/z＝295(M+1，阳性)。
7-乙氧基-6-氟-3-硝基甲基-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇
Figure BDA0001551686930001061
在0℃，向冷却的氢氧化钠(80mg，2.0mmol)在水(3.0mL)中的溶液中，加入硝基甲烷(244.0mg，4.0mmol)，并搅拌10min。然后加入3-乙氧基-4-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲醛(588.0mg，2.0mmol)在THF(5.0mL)中的溶液。将所述反应混合物在0℃搅拌1h，并在室温搅拌2h。用2.5M HCl(1.0mL)酸化所述反应混合物，并用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取产物。合并有机萃取物，并用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥。在减压下除去溶剂，并在硅胶柱上对产物进行色谱分离(CH2Cl2：MeOH＝95：5)得到标题化合物为固体(350mg，69％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：7.40(dd，J＝11.3，8.2Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.0，3.3Hz，1H)，5.74(d，J＝9.0Hz，1H)，5.30(dd，J＝13.5，2.2Hz，1H)，4.62(dd，J＝13.5，9.2Hz，1H)，4.35(q，J＝6.8Hz，2H)，1.28(t，J＝6.8Hz，3H)；MS(ESI)m/z＝254(M-1，阴性)。
3-氨基甲基-7-乙氧基-6-氟-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇盐酸盐
Figure BDA0001551686930001062
向7-乙氧基-6-氟-3-硝基甲基-3H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1-醇(320.0mg，1.25mmol)在甲醇(5.0mL)中的溶液中，加入5.0mL的2M氨在甲醇中的溶液和160mg碳载Pd(OH)2，并在45PSI氢化18h。通过过滤除去催化剂，并浓缩滤液，得到灰白色固体(250mg)。将该固体溶解在甲醇(3mL)中，并加入3.0mL的1.2M HCl在甲醇中的溶液，并在室温搅拌3h。在减压下除去多余的HCl和溶剂，将产物与乙醚一起研磨，得到标题化合物，为灰白色固体(140mg，43％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.43(s，1H)，8.13(br.s.，3H)，7.40(dd，J＝11.5，8.0Hz，1H)，7.16(dd，J＝7.8，3.1Hz，1H)，5.32(d，J＝6.3Hz，1H)，4.35(q，J＝7.0Hz，2H)，3.43(br.s.，1H)，2.92(br.s.，1H)，1.29(t，J＝7.0Hz，3H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δppm-135(s，1F)；MS(ESI)m/z＝226(M+1，阳性)；HPLC纯度：95.81％(MaxPlot 200-400nm)，94.73％(220nm)。
U.3-(氨基甲基)-5-氯-7-乙氧基苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊三烯-1(3H)-醇
Figure BDA0001551686930001071
三氟甲磺酸-4-氯-2-乙氧基-6-甲酰基苯酯
向3-乙氧基-2-羟基苯甲醛(20g，120.4mmol)在AcOH(200mL)中的溶液中，加入N-氯琥珀酰亚胺(16.1g，120.4mmol)。将所述反应混合物加热至105℃保持30min。冷却至室温以后，将所述混合物搅拌另外2.5h。随后，历时10min缓慢地加入200mL水。过滤所述混合物，并干燥，得到黄色固体，将其在乙醇中重结晶，得到4g目标化合物(4g，17％收率)。
三氟甲磺酸-4-氯-2-乙氧基-6-甲酰基苯酯
在0℃，向5-氯-3-乙氧基-2-羟基苯甲醛(2.0g，10.0mmol)在吡啶(2mL)和DCM(20mL)中的溶液中，逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(1mL)。将所述反应物在0℃搅拌1h，然后用冰水淬灭。用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，然后在真空中浓缩。通过在硅胶上的柱色谱法纯化残余物，得到目标化合物(2.0g，收率：60％)。
5-氯-3-乙氧基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛
将三氟甲磺酸-4-氯-2-乙氧基-6-甲酰基苯酯(330mg，1mmol)、KOAc(350mg，2.0mmol)、双戊酰二硼烷(600mg，2.0mmol)和PdCl2(dppf)CH2Cl2(65mg，0.08mmol，8mol％)在二噁烷(30mL)中的混合物用N2脱气15min，并在100℃搅拌3h。用冰水淬灭以后，用EtOAc(3x30mL)萃取反应混合物。用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，然后浓缩。通过在硅胶上的柱色谱法纯化残余物，得到所述化合物(150mg，收率：43％)。
5-氯-7-乙氧基-3-(硝基甲基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇
将5-氯-3-乙氧基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛(310mg，1mmol)、NaOH(40mg，1mmol)和CTAB(5mg，0.05mmol)在H2O(2mL)和THF(10mL)中的混合物在室温搅拌0.5h。逐滴加入硝基甲烷(0.2mL，2mmol)以后，将所述反应混合物在室温搅拌3h。然后，通过加入稀释的HCl水溶液(2N)至pH＝2，进行环化，然后用EtOAc(3x30mL)萃取。用盐水(25mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，并浓缩至干燥。通过制备型-HPLC纯化残余物，得到所述化合物(100mg，收率：56％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.20(s，1H)，7.22(s，1H)，6.96(s，1H)，5.69-5.72(m，1H)，5.30-5.34(m，1H)，4.61-4.67(m，1H)，4.10-4.15(m，2H)，1.31-1.34(m，3H)；
3-(氨基甲基)-5-氯-7-乙氧基苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇
Figure BDA0001551686930001081
在H2气氛下在室温，将5-氯-7-乙氧基-3-(硝基甲基)苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇(270mg，1.0mmol)、兰尼镍(～125mg)和2M NH3(在EtOH中，2mL)在EtOH(10mL)中的混合物摇动2h。穿过西莱特床过滤所述混合物，并在真空中浓缩滤液。将粗胺溶解在EtOAc(2mL)中，并立即加入HCl在Et2O中的溶液(20mL)。1h以后，过滤混悬液，并用己烷类洗涤得到的固体，得到目标化合物(100mg，收率：43％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.06(s，1H)，8.18(s，3H)，7.22(s，1H)，6.96(s，1H)，5.27-5.29(m，1H)，4.10-4.13(m，2H)，3.40-3.47(m，1H)，2.87-2.92(m，1H)，1.30-1.36(m，3H)；MS(ESI)m/z＝242[M+H]+。
V.(S)-3-(氨基甲基)-4-溴-7-乙氧基苯并[c][1，2]氧杂硼杂不戊二烯-1(3H)-醇 盐酸盐
步骤1：(7-乙氧基-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-3-基)甲基-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001551686930001091
在0℃，向3-(氨基甲基)-7-乙氧基苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇盐酸盐(5.0g，20.5mmol)和三乙胺(10.4g，103.0mmol)在二氯甲烷(250mL)中的混合物中，加入二碳酸二叔丁酯(6.7g，30.8mmol)。将所述混合物在室温搅拌4h。在用饱和NaHCO3(500mL)淬灭反应以后，用EtOAc(3x300mL)萃取得到的混合物，并在无水Na2SO4上干燥合并的有机层，并在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(2.5％至5.0％MeOH在DCM中的溶液)纯化残余物，得到所述产物(5.51g，收率87％)。
步骤2：(4-溴-7-乙氧基-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-3-基)-甲基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001551686930001092
向(7-乙氧基-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-3-基)甲基-氨基甲酸叔丁酯(5.5g，17.9mmol)和1-溴代-吡咯烷-2，5-二酮(3.8g，21.5mmol)在CH3CN(1100mL)中的溶液中，加入2，2′-偶氮双(2-甲基丙腈(220mg)。将所述混合物在90℃搅拌1h。然后在高真空中浓缩所述反应混合物，并通过柱色谱法(2.5％至5.0％MeOH在DCM中的溶液)纯化残余物，得到所述产物(3.7g，收率54％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.90(s，1H)，7.55-7.53(d，1H)，6.85-6.82(d，1H)，5.08-5.07(d，1H)，4.11-4.07(m，2H)，3.82-3.79(bd，1H)，3.06-3.03(m，1H)，1.39(s，9H)，1.30(t，3H)；MS(ESI)m/z＝387[M+H]+。
步骤3：(S)-3-(氨基甲基)4-溴-7-乙氧基苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇盐酸盐
Figure BDA0001551686930001101
将(4-溴-7-乙氧基-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-3-基)-甲基氨基甲酸叔丁酯(3.7g，9.6mmol)在4N HCl于二噁烷中的溶液(12ml，48.0mmol)中的混合物在室温搅拌2h，然后浓缩至干燥(水浴＜30℃)。与DCM/乙醚(1/10，2x10mL)一起研磨残余物，并在高真空中干燥白色固体，得到所述产物(2.96g，收率：92％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.11(s，1H)，8.1(bs，3H)，7.63-7.60(d，1H)，6.92-6.89(d，1H)，5.27-5.24(m，1H)，4.12-4.05(m，2H)，3.62-3.57(m，1H)，2.99-2.92(m，1H)，1.34-1.30(t，3H)；MS(ESI)m/z＝287[M+H]+。
实施例2
LeuRs IC50试验
在30℃，使用80μL反应混合物，在96-孔微孔滴定板中进行实验，
所述反应混合物含有：50mM HEPES-KOH(pH8.0)、30mM MgCl2和30mM KCl、13μM[14C]亮氨酸(306mCi/mmol，Perkin-Elmer)、15uM总大肠杆菌tRNA(Roche，瑞士)、0.02％(w/v)BSA、1mM DTT、0.2pM LeuRS和4mM ATP。通过加入4mM ATP，开始反应。7分钟以后，淬灭反应，并通过加入50μL 10％(w/v)TCA，沉淀出tRNA，并转移至96-孔硝酸纤维素膜过滤板(Millipore Multiscreen HTS，MSHAN4B50)。然后用100μL 5％TCA洗涤每个孔3次。然后在热灯下干燥过滤板，并使用Wallac MicroBeta Trilux 1450型液体闪烁计数器(PerkinElmer，Waltham MA)，通过液体闪烁计数来定量沉淀的[14C]亮氨酸tRNALeu。
为了确定使酶活性降低50％时的抑制剂浓度(IC50)，将递增浓度的抑制剂与LeuRS酶、tRNA和亮氨酸一起温育20分钟。通过加入4mM ATP，
开始反应，并在7分钟以后停止，然后沉淀，并计数，以量化放射性。
本发明的示例性化合物的生化试验结果提供在图1中。
实施例3
抗细菌MIC试验
细菌的所有MIC试验，遵循临床和实验室标准品研究所(CLSI)的关于好氧细菌(好氧地生长的细菌的稀释抗微生物剂敏感性试验方法(Methods for DilutionAntimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically)；经批准的标准——第7版)(M07-A7))和厌氧细菌(厌氧细菌的抗微生物剂敏感性试验方法(Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria)(M11-A7))的抗微生物试验的指南。
在图1中，提供了本发明的示例性化合物的抗细菌MIC试验结果。
实施例4
微量培养板阿拉玛蓝测定(MABA)
基本上如Collins，L.，等义，Antimicrob Agents Chemother 41：1004-1009(1997)所述，进行微量培养板阿拉玛蓝测定(MABA)。例如，给黑色的底部透明的96-孔微量培养板(黑色观察平板；Packard Instrument Company，Meriden，Conn.)的外周孔填充无菌水，以防止在实验孔中的脱水。在二甲亚砜中制备最初的药物稀释液，随后在微量培养板内的0.1ml7H9GC(无吐温80)中进行2倍稀释。最初，在BACTEC 12B培养基中对冷冻的接种物进行1∶20稀释，随后在7H9GC中进行1∶50稀释。将100μL加入孔中，分别得到H37Rv和H37Ra的2.0x105至5x104CFU/mL的最终细菌滴度。仅含有药物的孔用于检测化合物的自发荧光，其它对照孔仅含有细菌(B)和仅含有培养基(M)。在37℃温育平板。在温育第4天开始，将20μL10x阿拉玛蓝溶液(Alamar Biosciences/Accumed，Westlake，Ohio)和12.5μL 20％吐温80加入1个B孔和1M孔中，并在37℃再次温育平板。在12和24h，观察孔从蓝色至粉红色的颜色变化，并观察大于或等于50,000荧光单位(FU)的读数。在Cytofluor II微量培养板荧光计(PerSeptive Biosystems，Framingham，Mass.)中，使用在530nm的激发和在590nm的发射，以读底模式测量荧光。如果B孔在24h之前变成粉红色，将试剂加入整个平板中。如果该孔保持蓝色或测得50,000FU，每天试验其它的M和B孔，直到发生颜色变化，在此时，将试剂加入所有剩余的孔中。然后在37℃温育平板，并在试剂加入以后24h记录结果。将视觉MIC定义为，阻止颜色变化的最低药物浓度。就荧光测量MIC而言，使用一式三份M孔的平均值，对所有孔进行背景扣除。将抑制百分比定义为：1-(试验孔FU/一式三份B孔的平均FU)x 100。实现90％抑制的最低药物浓度视作MIC。
在图1中提供了本发明的示例性化合物的生化试验结果。
实施例5
低氧恢复测定(LORA)
基本上如Cho等人.Antimicrob Agents Chemother 51：1380-1385(2007)所述，进行低氧恢复测定(LORA)。在所有LORA实验中，使用重组结核分枝杆菌H37Rv，其携带在质粒pFCA-luxAB上的luxAB。融化得自低氧适应的培养物的冷冻的等分试样，在Middlebrook7H12培养基(含有1mg/mL酪胨、5.6μg/mL棕榈酸、5mg/mL牛血清清蛋白和4μg/ml经过过滤除菌的过氧化氢酶的Middlebrook 7H9培养基)中稀释，并超声处理15s。稀释培养物，得到0.03-0.05的A570和3,000-7,000RLU/100μL。这对应着5x 105至2x 106CFU/mL。在黑色96-孔微孔滴定板中，以100μL体积制备2倍系列稀释物，并加入100μL细胞混悬液。就LORA而言，通过使用Anoxomat WS-8080型(MART Microbiology)和3个排空及填充10％H2、5％CO2和85％N2的混合物的循环，将微量培养板培养物置于缺氧条件(氧浓度小于0.16％)下。将缺氧指示条将在该室内，以视觉地证实氧的除去。将所述平板在37℃温育10天，然后转移至环境气体条件(5％CO2富集的空气)培养箱，进行28-h“恢复”。在第11天(在28-h有氧恢复以后)，将100μL培养物转移至白色96-孔微孔滴定板，用于测定发光。将10％的正癸醛(Sigma)在乙醇中的溶液在PBS中新鲜地稀释10倍，并用自动注射器将100μl加入每个孔中。通过使用1s的读出时间，在Victor2多标记读数器(Perkin-Elmer Life Sciences)中测量发光。将MIC定义为：与无药物对照的生长相比，实现90％生长抑制的最低药物浓度。
在图1中提供了本发明的示例性化合物的生化试验结果。
实施例6
结核病体内效力实验
基本上如在Lenaerts等人.Antimicrob Agents Chemother 47：783-785(2003)中所述，经过少许修改，进行结核病(TB)体内效力实验。如以前在Kelly等人AntimicrobAgents Chemother 40∶2809-2812(1996)中所述，使用在Glas-Col吸入暴露系统中的结核分枝杆菌菌株Erdman，将高度易感的γ干扰素特异性的无病原体的C57BL/6-Ifngtm1ts(GKO)小鼠(Jackson Laboratories，Bar Harbor，Maine)暴露于低剂量气溶胶感染。对于每个随后的时间点，每个治疗组由5只小鼠组成。在感染后10天，开始治疗。在治疗开始时，处死一个对照组的受感染小鼠。在第24天停止治疗以后，处死第二组受感染的、但是未治疗的小鼠。在盐水中配制C和L，并在50％水/35％PEG400/5％PG中配制E，而在20％环糊精中配制利福平。通过经口管饲法，施用所有化合物。以10mg/kg(每天1次口服)施用利福平。以100mg/kg(每天2次口服)施用C。以100mg/kg(每天2次口服)施用E。以100mg/kg(每天1次口服)施用L。在治疗结束以后，通过二氧化碳吸入，处死小鼠。无菌地取出肺，并在组织匀浆器中破碎。通过在营养物Middlebrook 7H11琼脂平板(GIBCO BRL，Gaithersburg，Md.)上系列稀释匀浆物，确定活生物体的数目。将平板在环境空气中在37℃温育4周，然后计数活的结核分枝杆菌菌落(CFU)。
在第3天，对照组具有2.83(0.40)的平均log10 CFU/肺。在第10天，对照组具有4.81(0.08)的log10 CFU/肺。在第24天，对照组具有8.96(0.14)的log10 CFU/肺。在第24天，用利福平治疗的组具有6.16(0.10)的log10 CFU/肺。在第24天，用C治疗的组具有5.06(0.26)的log10 CFU/肺。在第24天，用E治疗的组具有2.73(0.05)的log10 CFU/肺。在第24天，用L治疗的组具有3.08(0.06)的log10 CFU/肺。
实施例7
结核病体内效力实验
基本上如在Lenaerts等人.Antimicrob Agents Chemother 47：783-785(2003)中所述，经过少许修改，进行结核病(TB)体内效力实验。如以前在Kelly等人.AntimicrobAgents Chemother 40：2809-2812(1996)中所述，使用在Glas-Col吸入暴露系统中的结核分枝杆菌菌株Erdman，将高度易感的γ干扰素特异性的无病原体的C57BL/6-Ifngtm1ts(GKO)小鼠(Jackson Laboratories，Bar Harbor，Maine)暴露于低剂量气溶胶感染。对于每个随后的时间点，每个治疗组由5只小鼠组成。在感染后13天，开始治疗。在治疗开始时，处死一个对照组的受感染小鼠。在第22天停止治疗以后，处死第二组受感染的、但是未治疗的小鼠。在盐水中配制N，并在50％水/35％PEG400/5％PG中配制E，而在蒸馏水中配制异烟肼(INH)。通过经口管饲法，施用所有化合物。以25mg/kg(每天1次口服)施用INH。以100mg/kg(每天1次口服)施用E。以100mg/kg(每天2次口服)施用N。在治疗结束以后，通过二氧化碳吸入，处死小鼠。无菌地取出肺，并在组织匀浆器中破碎。通过在营养物Middlebrook 7H11琼脂平板(GIBCO BRL，Gaithersburg，Md.)上系列稀释匀浆物，确定活生物体的数目。将平板在环境空气中在37℃温育4周，然后计数活的结核分枝杆菌菌落(CFU)。
在第13天，对照组具有7.02(0.08)的平均log10 CFU/肺和3.99(0.21)的平均log10 CFU/脾。在第22天，对照组具有7.82(0.11)的平均log10 CFU/肺和6.69(0.08)的平均log10 CFU/脾。在第22天，用INH治疗的组具有5.29(0.13)的log10 CFU/肺和4.27(0.25)的log10 CFU/脾。在第22天，用E治疗的组具有5.27(0.12)的log10 CFU/肺和4.27(0.25)的log10 CFU/脾。在第22天，用N治疗的组具有5.51(0.09)的log10 CFU/肺和2.42(0.48)的log10 CFU/脾。
应当理解，本文所述的实施例和实施方案仅用于例证目的，并且提示本领域技术人员可以以此为依据进行各种变型或改变，且它们包括在本申请的精神和范围和待批权利要求范围内。本文引述的所有公开文献、专利和专利申请通过参考引用为所有目的整体并入本文。

Claims (18)

1.一种具有下述结构的化合物或其盐：
Figure FDA0002784734220000011
其中R3是-CH2NH2；
R4选自：卤素、甲基和乙基；
Y是O；和
R5是
Figure FDA0002784734220000012
其中a是1、2、3、4；
R10和R11是H；
R12选自：H、-CH3、OH和NH2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其具有下述结构：
Figure FDA0002784734220000013
其中C*是碳原子立构中心，其具有(R)或(S)的构型。
3.根据权利要求2所述的化合物或其盐，其中所述C*立构中心是处于(S)构型。
4.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R4选自：氟、氯、溴和碘。
5.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R4是甲基或乙基。
6.一种组合物，其包含：
a)根据权利要求3所述的化合物的第一种立体异构体或其盐；
b)所述第一种立体异构体的至少一种其它立体异构体；
其中所述第一种立体异构体以相对于所述至少一种其它立体异构体的至少80％的对映体过量存在。
7.一种组合，其包含根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐以及至少一种其它的治疗活性剂。
8.一种药物制剂，其包含：
a)根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐；和
b)药学上可接受的赋形剂。
9.根据权利要求1所述的化合物在药物生产中的用途，所述药物用于抑制t-RNA合成酶。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述t-RNA合成酶是LeuRS。
11.根据权利要求1所述的化合物在药物生产中的用途，所述药物用于杀死微生物和/或阻止微生物生长，其中所述微生物是结核分枝杆菌或鸟分枝杆菌。
12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在药物生产中的用途，所述药物用于治疗和/或预防动物中的细菌相关的疾病。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述疾病是结核病。
14.根据权利要求12所述的用途，其中所述动物是人。
15.根据权利要求4所述的化合物，其中R4是氯。
16.根据权利要求5所述的化合物，其中R4是甲基。
17.根据权利要求3所述的化合物，其中R4是卤素，并且所述卤素是氯。
18.根据权利要求3所述的化合物，其中R4是甲基。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0621279B1 (pt) 2005-12-30 2021-07-20 Anacor Pharmaceuticals, Inc Moléculas pequenas contendo boro
AP4039A (en) * 2009-08-14 2017-02-28 Daitao Chen Boron-containing small molecules as antiprotozoal agents
WO2011094450A1 (en) 2010-01-27 2011-08-04 Anacor Pharmaceuticals, Inc Boron-containing small molecules
EP2613788B1 (en) * 2010-09-07 2017-06-21 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Benzoxaborole derivatives for treating bacterial infections
KR20140114380A (ko) 2011-12-22 2014-09-26 미큐알엑스 파마슈티칼스, 인크. 항미생물 요법용 트리시클릭 붕소 화합물
US8669207B1 (en) 2013-01-30 2014-03-11 Dow Agrosciences, Llc. Compounds and compositions
US11039617B2 (en) 2013-01-30 2021-06-22 Agrofresh Inc. Large scale methods of uniformly coating packaging surfaces with a volatile antimicrobial to preserve food freshness
US9585396B2 (en) 2013-01-30 2017-03-07 Agrofresh Inc. Volatile applications against pathogens
US10070649B2 (en) 2013-01-30 2018-09-11 Agrofresh Inc. Volatile applications against pathogens
UA116557C2 (uk) 2013-01-30 2018-04-10 Доу Агросайенсіс Ллс Спосіб застосування бензоксаборолів як летких антимікробних сполук проти патогенів, що уражають м'якоть плодів, рослини або частини рослин
AP2015008638A0 (en) 2013-02-01 2015-08-31 Anacor Pharmaceuticals Inc Boron-containing small molecules as antiprotozoal agents
KR101636431B1 (ko) 2013-07-30 2016-07-05 동아에스티 주식회사 트리사이클릭 벤즈옥사보롤 화합물, 이의 제조방법 및 용도
PE20160752A1 (es) 2013-08-09 2016-08-17 Anacor Pharmaceuticals Inc Compuestos de benzoxaborol triciclicos y usos de los mismos
EA038093B1 (ru) * 2013-12-20 2021-07-05 Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти (№2) Лимитед Способ лечения заболевания, вызванного инфекцией комплекса mycobacterium tuberculosis, с использованием (s)-(3-хлор-7,8-дигидро-2h-1,6,9-триокса-9a-борабензо[cd]азулен-2-ил)метанамина или его фармацевтически приемлемой соли
EP3164404B1 (en) 2014-07-01 2019-04-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Tricyclic benzoxaboroles as antibacterial agents
MA41494B1 (fr) * 2015-02-12 2020-10-28 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Composés benzoxaborole substitués en position 4 et utilisations associées
TW201735792A (zh) 2016-03-07 2017-10-16 農業保鮮股份有限公司 使用苯并氧雜硼雜環戊烯化合物和防腐氣體作為作物的抗微生物劑之協同方法
EP3609504A4 (en) 2017-03-01 2021-03-03 Anacor Pharmaceuticals, Inc. NEW OXABOROLE ANALOGUES AND USES OF THE LATEST
US11834466B2 (en) 2017-11-30 2023-12-05 5Metis, Inc. Benzoxaborole compounds and formulations thereof
CN108727176B (zh) * 2018-07-26 2021-05-18 荆楚理工学院 一种制备5-卤-2,3-二羟基苯甲醛的方法
WO2020041200A1 (en) 2018-08-18 2020-02-27 Boragen Inc. Solid forms of substituted benzoxaborole and compositions thereof
US20220275007A1 (en) * 2019-07-30 2022-09-01 Boragen, Inc. Flow reaction process for manufacture of boron-containing agrochemicals
CN110664756B (zh) * 2019-10-09 2020-11-17 吉林大学 一种小儿外伤喷雾剂及其制备方法
WO2022043936A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Pfizer Inc. Methods of protecting rna
EP4384185A1 (en) * 2022-06-23 2024-06-19 Micurx Pharmaceuticals, Inc. Methods and uses of boron compounds in the treatment of nontuberculous mycobacterium infections and pharmaceutical compositions for treatment of same
CA3239097A1 (en) * 2022-06-23 2023-12-28 Shanghai Micurx Pharmaceutical Co., Ltd. Prodrugs of boron compounds and their use in treating bacterial infections
CN115572218B (zh) * 2022-08-29 2024-04-16 江阴勒森生物科技有限公司 一种2-溴-3-羟基苯甲醛及其相关化学发光底物中间体的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101772302A (zh) * 2007-06-20 2010-07-07 安纳考尔医药公司 含硼小分子

Family Cites Families (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2260336A (en) 1939-10-16 1941-10-28 Dow Chemical Co Method of preparation of organic borates
US3686398A (en) 1970-07-20 1972-08-22 Chevron Res 10,9-boroxarophenanthrene as fungicides
GB1396904A (en) 1972-08-11 1975-06-11 Ici Ltd Method for the control of micro-organisms
US4766113A (en) 1975-10-24 1988-08-23 Chapman Chemical Company Antimicrobial compositions and methods of using same
US4602011A (en) 1975-10-24 1986-07-22 Chapman Chemical Company Antimicrobial compositions and methods of using same
US4716035A (en) 1985-05-24 1987-12-29 The Procter & Gamble Company Oral compositions and methods for treating gingivitis
US5962498A (en) 1986-06-11 1999-10-05 Procyon Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase C modulators. C. indolactam structural-types with anti-inflammatory activity
US4894220A (en) 1987-01-30 1990-01-16 Colgate-Palmolive Company Antibacterial antiplaque oral composition
US4919934A (en) 1989-03-02 1990-04-24 Richardson-Vicks Inc. Cosmetic sticks
US5274792A (en) 1989-08-19 1993-12-28 Fujitsu Limited Information processing apparatus with parallel instruction decoding
SG47101A1 (en) 1992-07-31 1998-03-20 Us Bioscience Crystalline amifostine compositions and methods for the preparation and use of same
US5348947A (en) 1993-05-07 1994-09-20 American Cyanamid Company Diarylboron ester and thioester fungicidal agents
US5348948A (en) 1993-05-07 1994-09-20 American Cyanamid Company 2,2-diaryl-1-(oxa and thia)-2a-azonia-2-borataacenaphthene fungicidal
US5594151A (en) 1994-01-28 1997-01-14 Prolinx, Inc. Phenylboronic acid complexing reagents derived from aminosalicylic acid
GB9411587D0 (en) 1994-06-09 1994-08-03 Zeneca Ltd Compound, composition and use
US6083903A (en) 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
GB9500856D0 (en) 1995-01-17 1995-03-08 Zeneca Ltd Composition and use
GB9604926D0 (en) 1996-03-08 1996-05-08 Sandoz Ltd Organic compounds
WO1997048697A1 (en) 1996-06-19 1997-12-24 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
US5831046A (en) 1996-08-05 1998-11-03 Prolinx, Incorporated Boronic acid-contaning nucleic acid monomers
AU4486097A (en) 1996-09-19 1998-04-14 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Dna adenine methyltransferases and uses thereof
EP0947498B1 (en) 1996-12-02 2004-09-15 Chisso Corporation Optically active nitro alcohol derivatives, optically active amino alcohol derivatives, and process for preparing the same
US6221640B1 (en) 1997-05-14 2001-04-24 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Enterococcal aminoacyl-trna synthetase proteins, nucleic acids and strains comprising same
DE19829947A1 (de) 1998-07-04 2000-01-05 Bayer Ag Elektrolumineszierende Anordnungen mit Bor-Chelaten
CN1335836A (zh) 1998-11-06 2002-02-13 巴斯福股份公司 三环吡唑衍生物
US6462036B1 (en) 1998-11-06 2002-10-08 Basf Aktiengesellschaft Tricyclic pyrazole derivatives
EP1155698A4 (en) 1999-01-29 2003-01-15 Nitto Kasei Co Ltd ORGANOBORAL COMPOUNDS HAVING COCCIDIOSTAT ACTIVITY
CA2373279A1 (en) 1999-05-25 2000-12-14 The Penn State Research Foundation Dna methyltransferase inhibitors
DE60045879D1 (de) 1999-08-25 2011-06-01 Ambergen Inc Methoden zur Detektion, Analyse und Isolation von entstehenden Proteinen
US6306628B1 (en) 1999-08-25 2001-10-23 Ambergen, Incorporated Methods for the detection, analysis and isolation of Nascent proteins
AU7995300A (en) 1999-10-05 2001-05-10 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. Dithiolane derivatives
WO2001049302A1 (en) 2000-01-06 2001-07-12 Marantech Holding, Llc Compositions and methods for facilitating skin growth and managing skin conditions
US6521619B2 (en) 2000-06-29 2003-02-18 Icos Corporation Aryl phenylcyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion inhibiting anti-inflammatory and immune suppressive agents
EP1303625A2 (en) 2000-07-14 2003-04-23 Zycos Inc. Alpha-msh related compounds and methods of use
AU3940702A (en) 2000-11-30 2002-06-11 Penn State Res Found Dna methyl transferase inhibitors
DE10110051C2 (de) 2001-03-02 2003-07-03 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von Boron- und Borinsäuren
EP1392262A1 (en) 2001-05-24 2004-03-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of drug esters through an inhalation route
US7766013B2 (en) 2001-06-05 2010-08-03 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Aerosol generating method and device
GB0117645D0 (en) 2001-07-19 2001-09-12 Isis Innovation Therapeutic stratergies for prevention and treatment of alzheimers disease
DE10143979A1 (de) 2001-09-07 2003-03-27 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von Bisallylboranen und nicht-aromatischen Boronsäuren
US7217701B2 (en) 2001-10-11 2007-05-15 Katsuhiko Mikoshiba Intracellular calcium concentration increase inhibitors
EP1463739A2 (en) 2002-01-10 2004-10-06 The Pennsylvania State Research Foundation Methods for the preparation of alkyl diaryl borinates and complexed diarylborinic acids
JP2006506442A (ja) 2002-07-09 2006-02-23 ポイント セラピューティクス， インコーポレイテッド ボロプロリン化合物併用療法
JP2006508161A (ja) 2002-12-02 2006-03-09 ソルヴィーアス　アクチェンゲゼルシャフト 炭素−ヘテロ原子二重結合の接触水素化
US20040224923A1 (en) 2002-12-18 2004-11-11 Ving Lee Antibiotics containing borinic acid complexes and methods of use
US7390806B2 (en) 2002-12-18 2008-06-24 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Antibiotics containing borinic acid complexes and methods of use
WO2005000200A2 (en) 2003-05-09 2005-01-06 Sugen, Inc. Novel kinases
AU2004262524C1 (en) 2003-06-16 2010-08-19 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Hydrolytically-resistant boron-containing therapeutics and methods of use
WO2005112970A2 (en) 2004-05-12 2005-12-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Use of gelsolin to treat infections
AR049915A1 (es) 2004-06-14 2006-09-13 Anacor Pharmaceuticals Inc Compuestos con contenido de boro y metodos de uso de los mismos
US20060111388A1 (en) 2004-11-19 2006-05-25 University Of North Texas Health Science Center At Fort Worth Phenanthroline and derivatives thereof used to lower intraocular pressure in an affected eye
GB0501944D0 (en) 2005-01-31 2005-03-09 Univ Cambridge Tech Compounds for use in chemical detection and/or quantitation
NZ598441A (en) 2005-02-16 2013-07-26 Anacor Pharmaceuticals Inc Boron-containing small molecules
US7919422B2 (en) 2005-03-08 2011-04-05 Agency For Science, Technology And Research Chiral bisoxazoline catalysts
US20060251689A1 (en) 2005-03-30 2006-11-09 Astion Development A/S Treatment or prevention of pruritus
WO2007022437A2 (en) 2005-08-18 2007-02-22 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic agents for the treatment of cancer and metabolic disorders
BRPI0621279B1 (pt) 2005-12-30 2021-07-20 Anacor Pharmaceuticals, Inc Moléculas pequenas contendo boro
SI2719388T1 (sl) * 2006-02-16 2019-06-28 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Majhne molekule, polnjene z borom, kot učinkovine proti vnetjem
WO2007131072A2 (en) * 2006-05-02 2007-11-15 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Hydrolytically-resistant boron-containing therapeutics and methods of use
WO2007146965A2 (en) 2006-06-12 2007-12-21 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Compounds for the treatment of periodontal disease
US20070286822A1 (en) 2006-06-12 2007-12-13 Anacor Pharmaceuticals Inc. Compounds for the Treatment of Periodontal Disease
KR100848491B1 (ko) 2007-01-16 2008-07-28 영진약품공업주식회사 베타아미노기를 갖는 2-싸이아졸리딘 유도체, 이의약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법
WO2009111676A2 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Anacor Pharmaceuticals, Inc Boron-containing small molecules as anti-inflammatory agents
EP3246034A1 (en) 2008-03-06 2017-11-22 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as anti-inflammatory agents
WO2009140309A2 (en) 2008-05-12 2009-11-19 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
WO2010028005A1 (en) 2008-09-04 2010-03-11 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
WO2010045503A1 (en) 2008-10-15 2010-04-22 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as anti-protozoal agents
WO2010045505A1 (en) 2008-10-15 2010-04-22 Anacor Pharmaceuticals, Inc Boron-containing small molecules as anti-protozoal agents
AU2009335744A1 (en) 2008-12-17 2010-07-15 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Polymorphs of (S)-3-aminomethyl-7-(3-hydroxy-propoxy) -3H-benzo[c][1,2] oxaborol-1-ol
AU2010281439A1 (en) 2009-07-28 2012-03-15 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted boron-containing molecules
EP2613788B1 (en) * 2010-09-07 2017-06-21 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Benzoxaborole derivatives for treating bacterial infections

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101772302A (zh) * 2007-06-20 2010-07-07 安纳考尔医药公司 含硼小分子

Also Published As

Publication number Publication date
SI3251678T1 (sl) 2022-01-31
WO2012033858A3 (en) 2012-05-10
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WO2012033858A2 (en) 2012-03-15
HRP20211762T1 (hr) 2022-02-18
JP6491294B2 (ja) 2019-03-27
AU2011299243B2 (en) 2015-09-17
EA033311B1 (ru) 2019-09-30
SG187969A1 (en) 2013-04-30
IL244556A0 (en) 2016-04-21
CA2810021A1 (en) 2012-03-15
AU2011299243C1 (en) 2016-06-02
ES2898695T8 (es) 2022-03-16
JP2018058836A (ja) 2018-04-12
CN103140228A (zh) 2013-06-05
KR20190018549A (ko) 2019-02-22
ZA201301598B (en) 2021-08-25
BR112013005426A2 (pt) 2016-06-07
US20120115813A1 (en) 2012-05-10
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US9751898B2 (en) 2017-09-05
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CY1124728T1 (el) 2022-07-22
AU2011299243A1 (en) 2013-03-28
DK2613788T3 (en) 2017-08-07
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MX338209B (es) 2016-04-07
BR112013005426B1 (pt) 2021-08-24
EA201791850A1 (ru) 2018-01-31
US20190345173A1 (en) 2019-11-14
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KR20140093598A (ko) 2014-07-28
ES2635333T3 (es) 2017-10-03

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