KR20140114380A - 항미생물 요법용 트리시클릭 붕소 화합물 - Google Patents

Abstract

항박테리아제인 하기 화학식 I의 항미생물 트리시클릭 붕소 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 착물 또는 호변이성질체, 그를 함유하는 제약 조성물, 그의 사용 방법, 및 상기 화합물의 제조 방법이 본원에서 제공된다.
<화학식 I>

Description

항미생물 요법용 트리시클릭 붕소 화합물 {TRICYCLIC BORON COMPOUNDS FOR ANTIMICROBIAL THERAPY}

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 "항미생물 요법용 신규 트리시클릭 붕소 화합물(Novel Tricyclic Boron Compounds for Antimicrobial Therapy)"이라는 발명의 명칭하에 2011년 12월 22일에 출원된 가출원 61/579,271의 이점 및 우선권을 주장하며, 이 가출원의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

분야

항미생물 붕소-유기 화합물, 그의 제약 조성물, 그의 사용 방법, 및 그의 제조 방법이 본원에서 제공된다. 본원에서 제공된 화합물은 박테리아 종에 대하여 유용한 활성을 갖는다.

증가하고 있는 박테리아 내성 때문에, 미생물 감염의 치료를 위한 신규 부류의 항박테리아 화합물이 필요하다. 기존의 약물에 대하여 바람직하지 않은 교차-내성을 피하기 위해 신규 작용 메카니즘을 통해 작용하는 작용제가 요망된다. 상기 작용제는 그램(Gram)-음성 박테리아, 예컨대 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 아시네토박터 바우만니이(Acinetobacter baumannii), 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) 및 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiela pneumoniae) 뿐만 아니라, 주요 그램-양성 박테리아, 예컨대 다중약물-내성 스타필로코쿠스 및 스트렙토코쿠스, 특정 혐기성 병원체, 예컨대 박테로이데스 및 클로스트리디아 종, 예컨대 클로스트리디움 디피실레(Clostridium difficile), 및 항산성 미생물, 예컨대 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) 및 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium)을 포함하는 주요 포유동물 병원체에 대하여 유용한 활성을 가질 것이 요구된다. 이들 작용제는 또한 심각한 기생충 감염, 예컨대 트리파노소마증(Trypanosomanaiasis)의 치료를 위해서도 필요하다.

다수의 항박테리아 붕소-유기 화합물이 PCT WO 2005/013892, PCT WO 2007/131072, PCT WO 2008/157726, US 2009/0227541, US 2009/0239824, WO 2009/140309, PCT WO 2010/080558, PCT WO 2011/017125, 및 PCT WO 2012/033858 공보에서 이미 개시되었다. 지금까지, 이러한 부류의 어떤 화합물도 인간에서의 항감염 요법에 대해서는 승인되지 않았다.

상기에 언급된 공보 어디에서도 본원에서 제공된 화합물, 그의 조합 요법 및/또는 그의 조성물을 구체적으로 고려하지 않았다.

그램-음성 및 그램-양성 미생물에 대한 활성 뿐만 아니라, 미코박테리아에 대한 활성을 비롯하여, 높은 항박테리아 활성을 갖는 제약 화합물이 본원에서 제공된다. 이들 화합물은 특히 그램-음성 박테리아, 예컨대 슈도모나스 아에루기노사, 아시네토박터 바우만니이, 에스케리키아 콜라이 및 클레브시엘라 뉴모니아에에 대하여 활성이다. 상기 화합물은 또한 효모 및 진균 미생물, 예컨대 칸디다 알비칸(Candida albican) 또는 크립토코쿠스 네오포르만(Cryptococcus neoforman)에 대해서도 활성이다. 본원에서 제공된 특정 화합물은 또한 기생성 원생동물 병원체, 예컨대 트리파노소마 브루세이 감비엔스(Trypanosoma brucei gambiense) 또는 트리파노소마 브루세이 로데시엔스(Trypanosoma brucei rhodesiens)에 대해서도 활성이다.

하기 화학식 A 또는 B의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 착물 또는 호변이성질체가 본원에서 제공된다:

<화학식 A>

<화학식 B>

상기 식에서,

R¹ 및 R²는 독립적으로 H, F, C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}헤테로알킬, C_{3 - 6}시클로알킬, C_{1 -6}(아미노)알킬, 아미노메틸, 히드록시메틸, C_{1 - 6}알킬NH₂, C_{1 - 6}알킬OH, C_{1 - 6}알킬NR₂, OC_{1 -6}알킬NH₂, C_{1 - 6}알킬CH=NOR, C_{1 - 6}알킬(이미다졸), C_{1 - 6}알킬(구아니딘), C_{1 - 6}알킬C(=NH)NH₂, C_{1 - 6}알킬C(=NOH)NH₂이고; 여기서 R은 H, C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}헤테로알킬, C_{1 - 6}알콕시, C_{1 - 6}알킬S(O)_m이고; m은 0, 1, 또는 2이고;

X는 O, S, 또는 NR'이고; 여기서 R'는 C(=O)C_{1- 6}알킬, C(=O)OC_{1- 6}알킬, C(=O)OC_1-6(히드록실)알킬, C(=O)NH₂, C(=O)NHC_{1- 6}알킬, SO₂Ar, 또는 SO₂C_{1 - 6}알킬이고;

R³ 및 R⁴는 독립적으로 H, 할로, CN, C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}알킬아미노, C_{1 - 6}알콕시, C_{2 -6}알케닐, C_{1 - 6}헤테로알킬, C_{1 - 6}할로알킬, C_{1 - 6}(히드록시)알킬, C_{1 - 6}(히드록시)알케닐, C_{1 - 6}(아미노)알킬, OC(=O)NH₂, OC(=O)NHC_{1- 6}알킬로부터 독립적으로 선택된 단일 치환기 또는 다중 치환기이거나; 또는 R³과 R⁴는 함께 C_{3 - 6}시클로알킬 기를 형성하고;

R⁵는 H, 할로, CN, OH, NH₂, C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}알콕시, C_{1 - 6}알킬아미노, C_{1 - 6}(히드록시)알킬, C_{1 - 6}(아미노)알킬, C(=O)NHC_{1- 6}알킬, C(=O)NH-아릴; 또는 NHC(=O)OC_{1- 6}알킬 기이고;

Y는 O, CH, CH₂, CF, CHF, CF₂, 또는 S(O)_m이고; 여기서 m은 0, 1, 또는 2이고;

A₁, A₂, 및 A₃은 독립적으로 N, O, S, NH, N-C_{1 - 6}알킬, N-(C O)C_{1 - 6}알콕시, N-SO₂C_1-6알킬 또는 C-R⁵이고; 여기서 A₁-A₃ 각각의 R⁵는 H, 할로, CN, OH, NH₂, C_{1 -6}알킬, C_{1 -6}알콕시, C_{1 - 6}알킬아미노, C_{2 - 6}알케닐, C_{1 - 6}헤테로알킬, C_{1 -6}(히드록시)알킬, C_{1 - 6}(아미노)알킬, C_{1 - 6}알킬CH=NOR, C_{1 - 6}알킬CH=NOH, C_{1 -6}알킬C(=NOH)NH₂, C_1-6알킬C(=NH)NH₂, 또는 C_{1 - 6}알킬(구아니딘), C(=O)NH₂, C(=O)NHC_{1- 6}알킬, C(=O)NH-아릴; NHC(=O)OC_{1- 6}알킬, 피리딜, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 또는 아릴 기로부터 독립적으로 선택되고;

점선으로 나타낸 각각의 결합은 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합이고; n은 0 또는 1이다.

상기에서 각각의 경우에 알킬, 알케닐, 또는 시클로알킬 기는 독립적으로 할로, 아릴, Het¹, 및 Het²로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다. Het¹은 각각의 경우에 독립적으로 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 고리 내에 갖는, C-연결된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이다. Het²는 각각의 경우에 독립적으로 고리 내에 1 내지 4개의 질소를 가지고 1개의 산소 또는 황을 임의로 갖는, N-연결된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이다.

한 실시양태에서, PCT WO 2008/157726, US 2009/0227541, 및 PCT WO 2009/140309 공보에서 개시된 일반적으로 관련된 특정 예시 화합물을 제외한, 화학식 A 또는 B의 화합물이 제공된다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 A 또는 B의 화합물이 제공되며, 단 X가 O일 때; R¹, R³, 및 R⁴가 모두 H이고; R²가 CH₂NH₂이고; A₁, A₂, 및 A₃이 모두 CH이고; A₁-A₃을 연결하는 점선으로 나타낸 결합이 벤젠 방향족계를 포함하고; Y 기에 연결된 점선으로 나타낸 결합이 단일 결합이고; n이 1일 경우에; Y는 O가 아니다.

또한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 착물 또는 호변이성질체가 본원에서 제공된다:

<화학식 I>

상기 식에서,

R¹ 및 R²는 독립적으로 H, F, C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}(아미노)알킬, 아미노메틸 또는 C_1-6알킬NH₂이고;

R³ 및 R⁴는 독립적으로 H, 할로, CN, C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}(히드록시)알킬, C_{1 - 6}알킬아미노, C_{1 - 6}알콕시, C_{1 - 6}헤테로알킬, C_{1 - 6}할로알킬 또는 C_{1 - 6}(아미노)알킬로부터 독립적으로 선택된 단일 치환기 또는 다중 치환기이고;

Y는 O, S, CH₂, CHF 또는 CF₂이고;

R⁵는 H, 할로, CN, OH 또는 NH₂이다.

한 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서 R¹은 H이고, 키랄 기 CHR²는 (S)-배위의 키랄 중심을 갖는다.

한 측면에서, 화학식 I의 화합물이 제공되며, 단 R¹, R³, R⁴, 및 R⁵가 모두 H이고, R²가 CH₂NH₂일 경우에, Y는 O가 아니다. 추가로, R¹, R³, R⁴, 및 R⁵가 모두 H이고, R²가 CH₂NH₂이고; Y가 S, CH₂, CHF 또는 CF₂인 화학식 I의 화합물이 본원에서 제공된다. 추가로, R¹, R³, R⁴, 및 R⁵가 모두 H이고, R²가 CH₂NH₂이고; Y가 O이고; R³ 및 R⁴ 중 적어도 하나가 H가 아닌 화학식 I의 화합물이 본원에서 제공된다.

바람직한 측면에서, 2008/157726, US 2009/0227541, 및 PCT WO 2009/140309 공보에서 개시된 일반적으로 관련된 특정 예시 화합물(들)을 제외한 화학식 I의 화합물이 제공된다. 특정 실시양태에서, 하기를 제외한 화학식 I의 화합물이 본원에서 제공된다:

추가로 바람직한 측면에서, R¹이 H이고, 키랄 기 CR¹R²가 (S)-배위를 갖는 화학식 I의 화합물이 본원에서 제공된다.

한 바람직한 측면에서, R¹, R³ 및 R⁵가 모두 H이고, R²가 CH₂NH₂이고, R⁴가 고리 단편 CH-O-B의 탄소 원자에 부착된 CH₂OH 기인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

또 다른 바람직한 측면에서, R¹, R³, 및 R⁵가 모두 H이고, R²가 CH₂NH₂이고, R⁴가 고리 단편 CH-O-B의 탄소 원자에 부착된 CH₂OH 기이고, 생성된 키랄 기 CHR⁴가 (R)-배위를 갖는 화학식 I의 화합물이 제공된다. 화학식 I의 상기 화합물의 임의의 염, 용매화물 및 배위 화합물, 착물, 호변이성질체, 개환 형태, 및 전구약물이 또한 본원에서 제공된 화합물의 범주 내에 포함되는 것으로 이해된다.

또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공된다.

추가 측면에서, 그램-음성 또는 그램-양성 미생물 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 인간 또는 다른 온혈 동물에서 그램-음성 또는 그램-양성 미생물 감염을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 화학식 I의 화합물은 제약 조성물로, 경구로, 비경구로, 경피로, 국소적으로, 직장으로 또는 비강내로 투여될 수 있다.

또 다른 측면에서, 슈도모나스 아에루기노사, 아시네토박터 바우만니이, 에스케리키아 콜라이 또는 클레브시엘라 뉴모니아에로부터 선택된 미생물로 인한 미생물 감염의 치료를 위한 조성물 및 방법이 본원에서 제공된다.

추가 측면에서, 피부, 연부 조직, 호흡기 또는 눈 감염의 치료 방법이 본원에서 제공된다.

또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 중간체 및 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 본원에서 제공된다.

달리 서술하지 않는 한, 본 명세서 및 특허청구범위에서 사용된 하기 용어는 하기에 주어진 의미를 갖는다.

다양한 탄화수소-함유 모이어티의 탄소 원자 함량은 모이어티에서의 탄소 원자의 최소 및 최대 개수를 지정하는 접두사에 의해 나타나는데, 즉 접두사 C_{i -j}는 정수 "i"개 내지 정수 "j"개 탄소 원자의 모이어티를 나타낸다 (정수 i 및 j 포함). 따라서, 예를 들어, C_{1 -7} 알킬은 1 내지 7개 탄소 원자의 알킬을 말한다 (1개 및 7개 포함).

용어 알킬, 알케닐 등은 선형 및 분지형 기를 둘 다 말하는 것이지만, 개개의 라디칼, 예컨대 "프로필"을 언급하는 것은 직쇄 라디칼만을 포함하고, 분지쇄 이성질체, 예컨대 "이소프로필"은 구체적으로 언급된다. 알킬, 알케닐 기 등은 할로, 아릴, Het¹, 또는 Het²로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 대표적인 예에는 디플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 트리플루오로에틸, -CH CH-아릴, -CH CH-Het¹, -CH₂-페닐 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.

용어 "시클로알킬"은 3 내지 6개 탄소 원자의 시클릭 포화 1가 탄화수소 기, 예를 들어 시클로프로필, 시클로헥실 등을 의미한다. 시클로알킬 기는 할로, 아릴, Het¹, 또는 Het²로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.

용어 "헤테로알킬"은 히드록시 (OH), C_{1 - 4}알콕시, 아미노, 티오 (-SH) 등을 포함하는, N, O, 또는 S(O)_n (여기서, n은 0 내지 2의 정수임)으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하는 치환기를 갖는, 상기에서 정의된 알킬 또는 시클로알킬 기를 의미한다. 대표적인 치환기에는 -NR_aR_b, -OR_a, 또는 -S(O)_n R_c가 포함되고, 여기서 R_a는 수소, C_{1 - 4}알킬, C_{3 - 6}시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 또는 -COR (여기서, R은 C_{1 - 4}알킬임)이고; R_b는 수소, C_{1 - 4}알킬, -SO₂R (여기서, R은 C_{1 - 4}알킬 또는 C_{1 - 4}히드록시알킬임), -SO₂NRR' (여기서, R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 C_{1 - 4}알킬임), -CONR'R" (여기서, R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 또는 C_{1 - 4}알킬임)이고; n은 0 내지 2의 정수이고; R_c는 수소, C_{1 - 4}알킬, C_{3 - 6}시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 NR_aR_b (여기서, R_a 및 R_b는 상기에서 정의된 바와 같음)이다. 대표적인 예에는 2-메톡시에틸 (-CH₂CH₂OCH₃), 2-히드록시에틸 (-CH₂CH₂OH), 히드록시메틸 (-CH₂OH), 2-아미노에틸 (-CH₂CH₂NH₂), 2-디메틸아미노에틸 (-CH₂CH₂NHCH₃), 벤질옥시메틸, 티오펜-2-일티오메틸 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.

용어 "할로"는 플루오로 (F), 클로로 (Cl), 브로모 (Br), 또는 아이오도 (I)를 말한다.

용어 아릴은 할로, -C_{1 - 4}알킬, -OH, -OC_{1 - 4}알킬, -S(O)_nC_{1- 4}알킬 (여기서, n은 0, 1, 또는 2임), -C_{1 - 4}알킬NH₂, -NHC_{1 - 4}알킬, -C(O)H, 또는 -CN-OR_d (여기서, R_d는 수소 또는 -C_{1 - 4}알킬임)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된, 페닐, 비페닐, 또는 나프틸을 말한다.

"임의적" 또는 "임의로"란 그 후에 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있으나, 필수적인 것은 아니고, 또한 기재내용이 사건 또는 상황이 발생한 경우 및 발생하지 않은 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "알킬 기로 임의로 일치환 또는 이치환된 아릴 기"는 알킬이 존재할 수 있으나, 반드시 존재한다는 것은 아니고, 또한 기재내용이 아릴 기가 알킬 기로 일치환 또는 이치환된 상황 및 아릴 기가 알킬 기로 치환되지 않은 상황을 포함함을 의미한다.

동일한 분자 화학식을 가지나, 그의 원자의 결합 특성 또는 순서 또는 공간상의 그의 원자 배위가 상이한 화합물을 "이성질체"라 한다. 공간상의 그의 원자 배위가 상이한 이성질체를 "입체이성질체"라 한다.

서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 "부분입체이성질체"라 하고, 서로 비대칭 거울상인 입체이성질체를 "거울상이성질체"라 한다. 화합물이 비대칭 중심을 가질 경우에, 예를 들어 4개의 상이한 기에 연결될 경우에, 한 쌍의 거울상이성질체가 가능하다. 거울상이성질체는 그의 비대칭 중심의 절대 배위에 의해 특징화될 수 있으며, 칸(Cahn) 및 프리로그(Prelog)의 R- 및 S-배위분석 법칙에 의해 또는 분자가 편광 면을 회전하는 방식에 의해 기술되어, 우회전성 또는 좌회전성으로서 (즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체로서) 지정된다. 키랄 화합물은 개개의 거울상이성질체로서 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상이성질체를 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물"이라 한다.

화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으므로; 이러한 화합물은 개개의 (R)- 또는 (S)-입체이성질체로서 또는 그의 혼합물로서 제조될 수 있다. 달리 지시하지 않는 한, 본 명세서 및 특허청구범위에서 특정 화합물을 기술하거나 명명하는 것은 개개의 거울상이성질체 및 그의 혼합물, 라세미체 등을 포함시키고자 한다. 입체화학을 결정하고 입체이성질체를 분리하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다 (문헌 [Advanced Organic Chemistry, 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992]의 챕터 4의 논의 참조).

"제약상 허용되는 담체"는 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 생물학적으로 또는 그 외에도 바람직한, 제약 조성물의 제조에 유용한 담체를 의미하고, 수의과 용도 및 인간 제약 용도로 허용되는 담체를 포함한다. 본 명세서 및 특허청구범위에서 사용된 "제약상 허용되는 담체"는 1종 이상의 이러한 담체를 포함한다.

화합물의 "제약상 허용되는 염"은 제약상 허용되고, 모 화합물의 바람직한 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염에는 하기가 포함된다:

(1) 무기산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 함께 형성되거나; 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등과 함께 형성된 산 부가 염; 또는

(2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 배위 화합물을 형성할 경우에 형성된 염.

"착물"은 본원에서 제공된 화합물 및 용매화물 (예컨대, 물과 함께 형성된 수화물)의 방식으로 상기 화합물에 결합하거나 배위될 수 있고/거나 화합물과 착물 형성 성분(들) 사이에 하나 이상의 배위 또는 이온 결합을 형성하는 다른 추가 성분(들)을 포함하는 조성물을 의미한다. 따라서, 붕소 원자는 4각형 형태의 착물로 종종 존재하는 3각형의 (3가) 붕소 화합물에 대하여 관찰되는 바와 같이, 착물 형성 성분의 공여 원자로부터 추가 전자 밀도를 수용함으로써 그의 배위수 (또는 원자가)가 3 (비-착물 화합물)에서 4 (착물)로 변화할 수 있다 (문헌 [Hall, Boronic Acids: Preparation, Applications in Organic Syntheses and Medicine. Ed. Dennis G. Hall, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co., 2005, pp. 1-26]에 개시되었음). 본원에서 제공된 예시 화합물 및 질소 (아민) 또는 산소 (물, 알콜 또는 에테르) 화합물에 의해 형성될 수 있는 이러한 착물 화합물의 두 예가 하기에 예시되어 있다.

착물 형성 성분 (예컨대, 상기 예시 구조에서 R(R')NR" 또는 ROR' 성분)은 용해도, 안정성, 약동학, 또는 항미생물 활성 및 항박테리아 스펙트럼을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는, 본원에서 제공된 화합물의 특정 유용한 이화학적 및/또는 생물학적 성질을 개선하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에서 제공된 화합물과 아민형 항미생물제, 예컨대 아미노글리코시드, 콜리스틴, 및/또는 폴리믹신의 착물은 생성된 착물의 치료 효과, 예컨대 단독의 착물 성분 각각에 의해서는 충분히 박멸되지 않는 내성 병원체에 대한 항박테리아 효과를 개선하기 위해 사용될 수 있다.

용어 "호변이성질체"는, 일반적으로 문헌 [Smith et al., Advanced Organic Chemistry. 2001, 5th Ed. NY: Wiley Interscience., pp. 1218-1223]에 개시된 바와 유사하게 호변이성질체화라 하는 통상적인 화학 반응을 통해 서로 상호전환될 수 있는 유기 화합물의 2종 이상의 형태 또는 이성질체를 의미한다. 호변이성질체화 개념은 호변이성질체 현상이라 한다. 호변이성질체 현상은, 예를 들어 C-O 결합의 형성 및 분열을 통한 시클릭 피란 형태와 글루코스의 개쇄 형태 사이의 상호전환에서 관찰되는 바와 같이, 고리 구조에서 개환 구조로의 변화를 동반할 수 있다. 호변이성질체 현상이 나타나는 정도는 일반적으로 용매 효과, 예컨대 물에 의한 수화, 및 매체 산성도의 영향을 받는다. 시클릭 붕소 화합물과 관련된 과정은 하기에 예시된 B-O 결합의 형성 및 분열을 포함할 수 있다:

임의의 수화된 (물-부가된) 형태를 포함하는, 본원에서 제공된 트리시클릭 붕소 화합물의 임의의 개환된 형태는 본원에서 "호변이성질체"로서 간주되고 본 출원의 범주 내에 포함된다. 일반적으로, 호변이성질체로 구성된 물질은 케토-엔올 호변이성질체화로 인해 2종의 호환가능한 형태로 존재하는 아세톤과 같이, 통상적으로 단일 화학물로서 간주된다.

질환을 "치료하는 것" 또는 질환의 "치료"는 하기를 포함한다:

(1) 질환을 예방하는 것, 즉 질환에 노출될 수 있거나 취약할 수 있지만 아직 질환의 증상을 겪거나 보이지 않는 포유동물에서 질환의 임상적 증상이 발병하지 않도록 하는 것,

(2) 질환을 억제하는 것, 즉 질환 또는 그의 임상적 증상의 발달을 저지하거나 저하시키는 것, 또는

(3) 질환을 완화시키는 것, 즉 질환 또는 그의 임상적 증상의 관해를 초래하는 것.

"치료 유효량"은 질환을 치료하기 위해 포유동물에게 투여되었을 때, 질환에 대하여 그러한 치료를 초래하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 유효량"은 화합물, 질환 및 그의 중증도, 및 치료하고자 하는 포유동물의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.

"이탈기"는 합성 유기 화학에서 통상적으로 그와 관련된 의미를 갖는데, 즉 친핵체에 의해 대체될 수 있는 원자 또는 기를 의미하며 할로겐, C_{1 - 4}알킬술포닐옥시, 에스테르, 또는 아미노, 예컨대 클로로, 브로모, 아이오도, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오로술포닐옥시, 메톡시, N,O-디메틸히드록실-아미노 등을 포함한다.

"전구약물"은 이러한 전구약물이 포유동물 대상체에 투여될 때, 생체내에서 본원에서 제공된 화합물에 따른 활성 모 약물을 방출하는 임의의 화합물을 의미한다. 본원에서 제공된 화합물의 전구약물은 본원에서 제공된 화합물에 존재하는 관능기를, 변화가 생체내에서 제거되어 모 화합물을 방출할 수 있는 방식으로 변화시킴으로써 제조된다. 전구약물은 화합물의 히드록시, 술프히드릴, 아미도 또는 아미노 기가, 생체내에서 제거되어 각각 유리 히드록실, 아미도, 아미노, 또는 술프히드릴 기를 재생시킬 수 있는 임의의 기에 결합된, 본원에서 제공된 화합물을 포함한다. 전구약물의 예에는 본원에서 제공된 화합물의 히드록시 관능기의 에스테르 (예를 들어, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 포스페이트 또는 포스포네이트 유도체), 카르바메이트 (예를 들어, N,N-디메틸아미노카르보닐) 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 전구약물은, 예를 들어 문헌 [Ettmayer et al., J. Med. Chem. 2004, vol. 47, pp 2393-2404]에서 논의된 바와 같이, 예를 들어 약물의 경구 생체이용률을 개선하기 위해, 약물을 특정 표적 장기로 인도하기 위해, 특정 투여 경로에 있어서 안정성을 향상시키기 위해 (예를 들어, 에어로졸), 또는 그의 용해도를 개선하기 위해 이용될 수 있는 것으로 이해된다.

용어 "포유동물"은 인간, 가축, 및 반려 동물을 포함하는 모든 포유동물을 말한다.

본원에서 제공된 화합물은 일반적으로 IUPAC 또는 CAS 명명 체계에 따라 명명된다. 당업자에게 널리 공지된 약어가 사용될 수 있다 (예를 들어, 아릴은 "Ar", 페닐은 "Ph", 메틸은 "Me", 에틸은 "Et", 시간 또는 복수의 시간은 "h" 및 실온은 "rt" 또는 "r.t."로 축약됨).

예시 실시양태

본원에서 제공된 가장 개괄적인 정의 범위 내에서, 화학식 I의 화합물의 특정 화합물이 바람직할 수 있다. 라디칼, 치환기 및 범위의 하기에 나열된 구체적이고 바람직한 값은 단지 예시하기 위한 것이고; 라디칼 및 치환기의 다른 한정된 값 또는 한정된 범위 내의 다른 값을 제외하지 않는다.

본원에서 제공된 일부 바람직한 화합물에서, C_{1 - 4}알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 및 이들의 이성질체 형태일 수 있다.

본원에서 제공된 일부 바람직한 화합물에서, C_{2 - 4}알케닐은 비닐, 프로페닐, 알릴, 부테닐, 및 이들의 이성질체 형태 (시스 및 트랜스 이성질체 포함)일 수 있다.

본원에서 제공된 일부 바람직한 화합물에서, R¹은 H이고, 키랄 기 CHR²는 (S)-배위를 갖는다.

일부 바람직한 화합물에서, R¹은 H이고, 키랄 기 CR¹R²는 (S)-배위를 갖는다.

본원에서 제공된 일부 바람직한 화합물에서, R¹, R³, 및 R⁵는 모두 H이고, R²는 CH₂NH₂이고, R⁴는 고리 단편 CH-O-B의 탄소 원자에 부착된 CH₂OH 기이다.

본원에서 제공된 다른 바람직한 화합물에서, R¹, R³, 및 R⁵는 모두 H이고, R²는 CH₂NH₂이고, R⁴는 고리 단편 CH-O-B의 탄소 원자에 부착된 CH₂OH 기이고, 생성된 키랄 기 CHR⁴는 (R)-배위를 갖는다.

본원에서 제공된 일부 바람직한 화합물에서, C_{3 - 6}시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 이들의 이성질체 형태일 수 있다.

본원에서 제공된 일부 바람직한 화합물에서, C_{1 - 4}헤테로알킬은 히드록시메틸, 히드록시에틸, 및 2-메톡시에틸일 수 있다.

본원에서 제공된 일부 바람직한 화합물에서, 할로는 플루오로 (F) 또는 클로로 (Cl)일 수 있다.

본원에서 제공된 일부 바람직한 화합물에서, R¹은 H이고, R²는 CH₂NH₂이다.

일부 바람직한 실시양태에서, R³ 기는 H이고, R⁴는 CH₂OH이다.

본원에서 제공된 화합물의 한 바람직한 군이 하기에 예시되어 있다.

본원에서 제공된 화합물의 추가 군이 하기에 예시되어 있다.

본원에서 제공된 화합물의 전구약물의 또 다른 바람직한 군이 하기에 예시되어 있다.

일반적인 합성 방법

본원에서 제공된 화합물은 하기에 논의된 반응식 중 하나 이상에 따라 제조될 수 있다. 다수의 널리 확립된 붕소 화합물 제조 방법이 포괄적 논문 [Boronic Acids: Preparation, Applications in Organic Syntheses and Medicine. Ed. Dennis G. Hall, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co., 2005, pp. 1-549]에서 논의되었다. 이들 방법은 주요 중간체 및 본원에서 제공된 특정 화합물을 제조하기 위해 숙련된 화학자에게 자명한 변화와 함께 또는 그대로 사용될 수 있다.

일부 비시클릭 붕소 화합물의 또 다른 일반적인 제조 방법이, 예를 들어 WO 2010/080558 및 US 2009/0227541 공보에 개시되어 있다.

또한, 필요에 따라, 본원에서 제공된 임의의 라세미 화합물(들) 또는 중간체(들)는 키랄 액체 크로마토그래피 또는 키랄 보조 시약, 예컨대 통상의 시판 키랄 산 또는 아민과의 공결정화를 포함하나, 이들로 제한되지는 않는 통상의 수단을 사용하여 바람직한 광학 활성 이성질체의 비대칭 키랄 물질로 분리될 수 있는 것으로 이해된다.

적합한 합성 순서는 본원에서 제공된 특정 구조에 따라, 유기 합성을 실시하는 실시자에게 공지된 기술 범위 내에서, 예컨대 CAS Scifinder 및 Elesevier Reaxys와 같은 이용가능한 화학 데이터 베이스에 요약된 방법에 따라 용이하게 선택된다. 이러한 일반적인 방법에 기초하여, 본원에서 제공된 화합물을 제조할 수 있는 것은 간단하고 일반적인 전문 지식 범위 내에서 실시가능하다. 본원에서 제공된 화합물을 제조하는 일부 일반적인 합성 방법이 하기에서 반응식 1-6 (비제한적, 단지 예시용)으로 예시되어 있다.

본원에서 제공된 화합물에의 한 일반적인 접근법이 반응식 1로 예시된다.

<반응식 1>

a) 알킬화제, 예컨대 할라이드, 메실레이트 등; 염기: K₂CO₃, LiOH, TEA, DBU 등; 알콜 시약과의 알킬화를 위한 미츠노부(Mitsunobu) 반응; b) 트리플레이트화 시약: Tf₂O, 2-Tf₂N-5-Cl-피리딘 등; 염기: K₂CO₃, TEA, DBU 등; c) Pd 촉매: Pd(dppf)₂Cl₂ DCM, Pd(OAc)₂ 등; 비스(피나콜라토)디보론; 염기: KOAc, Na₂CO₃ 등; d) 메틸렌-활성 시약 Me-R': 예를 들어, MeNO₂, MeCN 등; 염기: K₂CO₃, NaOH, TEA, DBU 등; e) R²-차폐제거 방법, 예를 들어 R' = NO₂일 경우에는 환원: 예컨대, 라니(Raney)-Ni/H₂, Pd/C/H₂, NiCl₂/NaBH₄ 등; f) 보호기 (PG) 탈보호 방법, 예를 들어 PG = Bn일 경우에는 Pd/C/H₂; PG = TBS일 경우에는 Bu₄N⁺F^- 또는 LiF; PG = 트리틸일 경우에는 트리플루오로아세트산 (TFA) 등.

본원에서 제공된 화합물의 또 다른 일반적인 합성이 반응식 2로 예시된다. 7 유형의 다수의 필수적인 방향족 및 헤테로방향족 브로마이드는 시판되고 있거나 문헌의 방법을 사용하여 용이하게 제조될 수 있다.

<반응식 2>

a) 알킬화제, 예컨대 할라이드, 메실레이트 등; 염기: K₂CO₃, LiOH, TEA, DBU 등; 알콜 시약과의 알킬화를 위한 미츠노부 반응; b) Pd 촉매: Pd(dppf)₂Cl₂ DCM, Pd(OAc)₂ 등; 비스(피나콜라토)디보론; 염기: KOAc, Na₂CO₃ 등; c) Pd 촉매: Pd(dppf)₂Cl₂ DCM, Pd(OAc)₂ 등; 비스(네오펜틸글리콜레이트)디보론; 염기: KOAc, Na₂CO₃ 등.

본원에서 제공된 화합물의 또 다른 일반적인 합성이 반응식 3으로 예시된다.

<반응식 3>

a) Pd 촉매: Pd(dppf)₂Cl₂ DCM, Pd(OAc)₂ 등; 비스(피나콜라토)디보론; 염기: KOAc, Na₂CO₃ 등; b) 질소 시약 R'NH₂: 예를 들어, MsNH₂, ArSO₂NH₂, AlkO(C=O)NH₂ 등; 임의적 양성자성 또는 루이스산(Lewis acid) 촉매: TsOH, MsOH, AlMe₃ 등; 임의적 탈수 시약: HC(OMe)₃, Si(OMe)₄, MgSO₄, MgClO₄, 분자체 등; 또는 ArSO₂N₃/Ph₃P, AlkO(C=O)N₃/Ph₃P 등; c) 메틸렌-활성 시약 Me-R": 예를 들어, MeNO₂, MeCN 등; 염기: K₂CO₃, NaOH, TEA, DBU 등; 설정된 배위로 CHR¹R² 단위를 도입하기 위한 임의적 비대칭 금속 촉매, 예컨대 Ru 또는 Rh - 키랄 BIPHOS 촉매 등; d) R²- 차폐제거 방법, 예를 들어 R" = NO₂일 경우에는 환원: 예컨대, 라니-Ni/H₂, Pd/C/H₂, NiCl₂/NaBH₄ 등; 고리화를 촉진하기 위한 임의적 산 작용제: TFA, TsOH 등; e) PG-탈보호 방법, 예를 들어 PG = Bn일 경우에는 Pd/C/H₂; PG = TBS일 경우에는 Bu₄N⁺F^- 또는 LiF; PG = Trt일 경우에는 트리플루오로아세트산 (TFA) 등.

본원에서 제공된 화합물에의 또 다른 일반적인 접근법이 반응식 4로 예시된다.

<반응식 4>

a) 알킬화제, 예컨대 할라이드, 메실레이트 등; 염기: K₂CO₃, LiOH, TEA, DBU 등; 알콜 시약과의 알킬화를 위한 미츠노부 반응; b) X = 할라이드 (예컨대, 브로마이드)일 경우: Pd 촉매: Pd(dppf)₂Cl₂ DCM, Pd(OAc)₂ 등; 비스(피나콜라토)디보론; 염기: KOAc, Na₂CO₃ 등; c) X = H일 경우: 리튬화 시약, 예컨대 BuLi, LDA 등; 트리알킬 보레이트; d) X = OH일 경우: 트리플레이트화 시약: Tf₂O, 2-Tf₂N-5-Cl-피리딘 등; 염기: K₂CO₃, TEA, DBU 등; 이어서 방법 (b)와 동일; e) 니트로메탄 또는 그의 등가물; 염기, 예컨대 NaOH, K₂CO₃ 등의 존재하 또는 부재하; f) PG-탈보호 방법, 예를 들어 PG = Bn일 경우에는 Pd/C/H₂; PG = TBS일 경우에는 Bu₄N⁺F^- 또는 LiF; PG = Trt일 경우에는 트리플루오로아세트산 (TFA), 에스테르의 경우에는 수성 LiOH 등; g) 환원제(들) 및 아민 보호제: H₂/Pd/C, NaBH₄, SnCl₂ 등, 이어서 Boc₂O, 또는 CbzCl, 또는 방향족 알데히드; h) 1급 아민 보호기 PG' 제거 시약(들): 트리틸 또는 Boc의 경우에는 산; 벤질 또는 Cbz의 경우에는 H₂/Pd/C; 아미드, 술폰아미드 또는 카르바메이트의 경우에는 수성 염기, 이어서 염-형성 산, 예컨대 수성 HCl, MsOH 등.

본원에서 제공된 화합물의 또 다른 일반적인 합성이 반응식 5로 예시된다.

<반응식 5>

a) X = 할라이드 (예컨대, 브로마이드)일 경우: Pd 촉매: Pd(dppf)₂Cl₂ DCM, Pd(OAc)₂ 등; 비스(피나콜라토)디보론; 염기: KOAc, Na₂CO₃ 등; b) X = H일 경우: 리튬화 시약, 예컨대 n-BuLi, LDA 등; 트리알킬 보레이트; c) 니트로메탄 또는 그의 등가물; 염기, 예컨대 NaOH, K₂CO₃ 등의 존재하 또는 부재하; d) PG-탈보호 방법, 예를 들어 PG = Bn일 경우에는 Pd/C/H₂; PG = TBS일 경우에는 Bu₄N⁺F^- 또는 LiF; PG = Trt일 경우에는 트리플루오로아세트산 (TFA), 에스테르의 경우에는 수성 LiOH 등; e) 환원제(들) 및 아민 보호제: H₂/Pd/C, NaBH₄, SnCl₂ 등, 이어서 Boc₂O, 또는 CbzCl, 또는 방향족 알데히드; h) 1급 아민 보호기 PG' 제거 시약(들): 트리틸, 또는 Boc의 경우에는 산; 벤질 또는 Cbz의 경우에는 H₂/Pd/C; 아미드, 술폰아미드 또는 카르바메이트의 경우에는 수성 염기, 이어서 염-형성 산, 예컨대 수성 HCl, MsOH 등.

필요에 따라, 반응식 1 내지 5의 일반적인 예시 방법은 본원에서 제공된 특정 화합물을 제조하기 위해 숙련된 화학자에게 공지된 바에 기초하여 조합되거나 변형되어 이용될 수 있다.

추가로, 본원에서 제공된 화합물의 전구약물 유도체는, 예를 들어 필요에 따라 일상적인 보호/탈보호 순서를 이용하여, 이용가능한 알콜 또는 아민 측쇄의 통상적인 아실화에 의해 또는 이용가능한 알콜 기의 포스포릴화에 의해 제조될 수 있다.

본원에서 제공된 특정 화합물을 합성하기 위한 추가의 상세한 합성 반응식이 하기 실시예에서 기재된 방법으로 예시된다.

실시예

본원에서 제공된 실시양태가, 본원에서 제공된 발명을 예시하기 위한 것이며 그의 범주를 제한하지 않는 하기 실시예에 기재되어 있다. 합성 업계의 숙련인에게 널리 공지된 일반적인 약어가 전체에 걸쳐서 사용되었다. 달리 특정하지 않는 한, ¹H NMR 스펙트럼 (δ, ppm)을 300 MHz 또는 400 MHz 기구로 DMSO-d₆ 중에서 기록하였다. 양성 이온화 방법의 질량 분광분석법 데이터가 제공되었다. 크로마토그래피는, 달리 특정하지 않는 한, 실리카겔 크로마토그래피를 의미한다. TLC는 박층 크로마토그래피를 의미한다. HPLC는 역상 HPLC를 의미한다. 달리 특정하지 않는 한, 모든 시약은 상업적 공급원으로부터 입수하거나, 또는 이용가능한 문헌에 개시된 통상의 방법으로 제조되었다.

실시예 1. ((8R)-2-(아미노메틸)-7,8-디히드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-8-일)메탄올 히드로클로라이드

실시예 1 화합물의 제조 반응식:

중간체 2. K₂CO₃ (1.0 g)를 DMF (8 mL) 중의 2-브로모-3-히드록시벤즈알데히드 (1.5 g)에 첨가한 후에, 벤질 (S)-글리시딜 에테르 (1.2 mL)를 첨가하였다. 현탁물을 약 120℃에서 약 1.5시간 동안 교반하였다. 출발 브로마이드가 소진된 후에, 혼합물을 r.t.로 냉각시키고, 염수로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc를 진공하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 20-40% EtOAc/헥산)로 정제하여, 중간체 2를 회백색 오일 (2.36 g)로서 제공하였다. MS (m/z): 364.9, 366.9 [M+H].

중간체 3. 중간체 2 (2.16 g)를 비스(피나콜라토) 디보론 (3.0 g)과 혼합하여 DMF (12 mL)에 용해시켰다. 용액을 탈기시키고, KOAc (1.74 g)를 첨가한 후에, PdCl₂(dppf)₂.DCM (0.24 g)을 첨가하였다. 현탁물을 다시 질소를 이용하여 3회 탈기시키고, 그 후에 약 90℃에서 약 14시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc/염수/H₂O로 후처리하고, 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 10-40% EtOAc/헥산)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 진공하에 증발시켜, 중간체 3을 제공하였다. MS (m/z): 353.0 [보론산+Na].

중간체 4. 선행 단계로부터의 중간체 3을 모두 THF (6 mL) 및 물 (18 mL)에 용해시켰다. 2상 용액을 얼음/물로 냉각시키고, 니트로메탄 (0.95 mL)을 첨가한 후에, 10% NaOH 수용액 (약 2.4 mL)을 첨가하였다. 반응물을 r.t.에서 o.n. 교반한 후에, AcOH를 이용하여 pH 약 3-5까지 산성화시켰다. 현탁물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 2-6% MeOH/DCM)로 정제하여, 중간체 4를 제공하였다. MS (m/z): 356.0 [M+H].

중간체 5. NiCl₂.6H₂O (0.34 g)를 MeOH (6 mL) 중의 중간체 4 (0.5 g)에 첨가한 후에, Boc₂O (0.62 g)를 첨가하였다. 용액을 얼음/물로 냉각시킨 후에, NaBH₄ (0.65 g)를 교반하면서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 r.t.에서 o.n. 교반한 후에, AcOH를 이용하여 pH 약 3-5까지 산성화시켰다. 휘발물질 대부분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc/H₂O에 재용해시켜, 셀라이트(Celite)를 통해 여과한 후에, EtOAc로 추출하였다 (3x). 합친 유기층을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 2-6% MeOH/DCM)로 정제하여, 중간체 5를 제공하였다. MS (m/z): 326.0 [M-Boc+H].

중간체 6. AcOH (5 mL) 중의 중간체 5 (0.26 g)를 r.t.에서 10% Pd/C (약 100 mg)를 이용하여 2시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (용리액: 0.5-2% MeOH/DCM)에서 정제하여 중간체 6을 제공하였다. MS (m/z): 236.1 [M-Boc+H].

실시예 1의 화합물. 중간체 6 (0.12 g, 0.36 mmol)을 1,4-디옥산 중의 4 N HCl (5 mL)에 용해시키고, 용액을 r.t.에서 약 2시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 물 (약 3 mL)에 용해시키고, 0.45 μM 막 필터를 통해 여과하였다. 수용액을 동결건조시켜 실시예 1의 화합물을 제공하였다.

실시예 2. ((2R,8R)-2-(아미노메틸)-7,8-디히드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-8-일)메탄올 히드로클로라이드

실시예 2의 화합물. 2종의 부분입체이성질체의 혼합물을 포함하는 실시예 1의 화합물을 HPLC 분리 (용리액: 물/MeCN 중의 0.1% 트리플루오로아세트산 구배)에 적용하고, 생성물을 함유하는 분획을 수집하여 수성 HCl을 첨가하면서 동결건조시켜, 실시예 2의 화합물을 제공하였다.

실시예 3. ((2S,8R)-2-(아미노메틸)-7,8-디히드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-8-일)메탄올 히드로클로라이드

실시예 3의 화합물.

방법 A.

2종의 부분입체이성질체의 혼합물을 포함하는 실시예 1의 화합물을 HPLC 분리 (용리액: 물/MeCN 중의 0.1% 트리플루오로아세트산 (TFA) 구배)에 적용하고, 생성물을 함유하는 분획을 수집하여 수성 HCl을 첨가하면서 동결건조시켜, 실시예 3의 화합물을 제공하였다.

방법 B.

방법 B를 사용하는 실시예 3 화합물의 제조 반응식:

중간체 137.

방법 I. K₂CO₃ (12.6 g)를 DMF (45 mL) 중의 3-히드록시벤즈알데히드 (7.43 g) 및 (S)-2-((벤질옥시)메틸)옥시란 (10.0 g)에 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. r.t.로 냉각되면, EtOAc (150 mL) 및 물 (150 mL)을 첨가하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다 (2 x 150 mL). 합친 유기층을 염수로 세척하고 건조시켰다 (Na₂SO₄). 용매를 진공하에 증발시켜 조 생성물을 제공하고, 이것을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/PE (석유 에테르) 1:4)로 정제하여, 중간체 137을 황색 오일로서 제공하였다.

방법 II . 출발 3-히드록시벤즈알데히드를 100 g으로 증량시킨 절차를 이용하고, 생성된 반응 용액을 중간체 137의 단리 없이 다음 단계에 그대로 사용하는 것을 제외하고는, 방법 I에서 상기에 기재된 바와 같이 수행하였다.

중간체 138. 오일 중의 60% NaH (38 g)를 선행 단계의 방법 II로부터의 중간체 137의 용액에 0℃에서 N₂하에 나누어 첨가하고, 생성된 용액을 1시간 동안 교반하였다. BnBr (114 mL)을 0℃에서 교반하면서 적가하고, 반응 혼합물을 r.t.로 가온시키고, 중간체 137이 LCMS 분석에 따라 남아있지 않을 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 생성된 유기층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/PE 구배: 1:12 → 1:10)로 정제하여 중간체 138을 제공하였다.

중간체 139. 아세트산구리 (II) (0.48 g) 및 (1S,2S,4R)-1,7,7-트리메틸-N-(피리딘-2-일메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-아민 (0.36 g)을 EtOH (12 mL) 및 THF (18 mL)에 용해시켰다. 용액을 r.t.에서 1시간 동안 교반한 후에, EtOH (108 mL) 및 THF (162 mL) 중의 중간체 138 (30 g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 약 -30 내지 -40℃에서 냉각시키고, 니트로메탄 (43 mL)을 교반하면서 서서히 첨가하였고, 그 동안 온도는 -30℃ 미만으로 유지하였다. DIEA (13.9 mL)를 첨가하고, 중간체 138이 LCMS에 의해 소진될 때까지 (약 24-56시간) 반응 혼합물을 -30℃에서 교반하였다. TFA (1.2 g)를 첨가하고, 반응물을 약 10분 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 MTBE에 용해시키고, 1 N HCl, 물로 세척한 후에, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 건조시키고 (Na₂SO₄), 용매를 진공하에 제거하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/PE 1:5)로 정제하여 생성물을 황색 오일로서 제공하였다.

중간체 140. 중간체 139 (8.0 g)를 EtOH (90 mL)에 용해시킨 후에, 5% Pt/C (1.45 g) 및 10% Pd/C (2.62 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H₂하에 약 1.5시간 동안 r.t.에서 교반한 후에, 여과하고, 생성된 중간체 140의 용액을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (m/z): 408.0 [M+H].

중간체 141. BnBr (13.65 g, 2.1 eq.) 및 K₂CO₃ (13.14 g, 2.5 eq.)를 선행 단계에서 수득된 중간체 140의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 o.n. 교반하고, EtOH의 보조하에 여과하였다. 여과물을 진공하에 약 100 mL의 부피로 농축시켰다. 상기 용액을 물 (65 mL)로 희석시키고 50℃에서 교반하였다. 진한 수성 HCl (4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 약 30분 동안 교반한 후에, 약 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 냉각된 20% 수성 에탄올 (80 mL)로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하여, 중간체 141을 백색 고체로서 제공하였다. MS (m/z): 570.3 [M-HCl-H₂O+H].

중간체 142. 헥산 중 2.6 M의 BuLi (8.8 mL)를 톨루엔 (32 mL) 중의 중간체 141 (5 g)의 용액에 질소하에 약 10분에 걸쳐서 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 r.t.에서 약 1시간 동안 교반하고, 약 -30 내지 -40℃로 냉각시켰다. 여분의 BuLi 용액 (3.1 mL)을 서서히 첨가한 후에, 여분의 BuLi 용액 (8.9 mL)을 -25 내지 -30℃에서 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 약 2-3시간 동안 교반한 후에, B(OMe)₃ (4.5 mL)를 첨가하고, 이어서 건조 THF (3.6 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 약 30-60분에 걸쳐서 약 15-25℃로 가온시켰다. 5% 수성 NaHCO₃ (50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 약 15분 동안 교반하였다. 생성된 현탁물을 MTBE (약 20 mL)의 보조하에 여과하였다. 여과물을 물로 세척하고 (4 x 20 mL), 건조시켰다 (Na₂SO₄). 용매를 진공하에 제거하고, 조 물질을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 중간체 142를 황색 오일로서 제공하였다. MS (m/z): 614.2 [M+H].

실시예 3의 화합물. 중간체 142 (14 g)를 1 N 수성 HCl (25 mL)이 함유된 MeOH (120 mL)에 용해시켰다. Pd/C (10%)를 첨가하고, 반응이 LCMS에 의해 완료될 때까지 혼합물을 H₂하에 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 MeOH의 보조하에 여과하고, 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 조 물질을 2-프로판올로부터 재결정화하여, 실시예 4의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다.

실시예 4. ((8S)-2-(아미노메틸)-7,8-디히드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-8-일)메탄올 히드로클로라이드

실시예 4 화합물의 제조 반응식:

실시예 4의 화합물. 중간체 7을 제조하기 위해 벤질 (S)-글리시딜 에테르 대신에 벤질 (R)-글리시딜 에테르를 사용한 후에, 유사 중간체 3-6 (실시예 1의 화합물을 제조하기 위해 상기에서 사용된 것)을 이용하는 방법의 상기에 기재된 절차로 각각의 중간체 8-11을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 화합물의 제조 절차와 유사하게 실시예 4의 화합물을 제조하였다.

실시예 5. (8-(메톡시메틸)-7,8-디히드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민 히드로클로라이드

실시예 5 화합물의 제조 반응식:

실시예 5의 화합물. 중간체 12를 제조하기 위해 벤질 (S)-글리시딜 에테르 대신에 메틸-글리시딜 에테르를 사용한 후에, 유사 중간체 3-5 (실시예 1의 화합물을 제조하기 위해 상기에서 사용된 것)를 이용하는 방법의 상기에 기재된 절차로 각각의 중간체 13-15를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 화합물의 제조 절차와 유사하게 실시예 5의 화합물을 제조하였다.

실시예 6. (8-(부톡시메틸)-7,8-디히드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민 히드로클로라이드

실시예 6 화합물의 제조 반응식:

실시예 6의 화합물. 중간체 16을 제조하기 위해 벤질 (S)-글리시딜 에테르 대신에 부틸 글리시딜 에테르를 사용한 후에, 유사 중간체 3-5 (실시예 1의 화합물을 제조하기 위해 사용된 것)를 이용하는 방법의 상기에 기재된 절차로 각각의 중간체 17-19를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 화합물의 제조 절차와 유사하게 실시예 6의 화합물을 제조하였다.

실시예 7. 2-(아미노메틸)-7,8-디히드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-8-일)메탄올 히드로클로라이드

실시예 7 화합물의 제조 반응식:

실시예 7의 화합물. 중간체 20을 제조하기 위해 벤질 (S)-글리시딜 에테르 대신에 벤질 글리시딜 에테르를 사용한 후에, 유사 중간체 3-6 (실시예 1의 화합물을 제조하기 위해 사용된 것)을 이용하는 방법의 상기에 기재된 절차로 각각의 중간체 21-24를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 화합물의 제조 절차와 유사하게 실시예 4의 화합물을 제조하였다.

실시예 8. (8-((벤질옥시)메틸)-7,8-디히드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민 히드로클로라이드

실시예 8 화합물의 제조 반응식:

실시예 8의 화합물. 중간체 23 (20 mg)을 1,4-디옥산 중의 4 N HCl (0.5 mL)에 용해시키고, 용액을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 물 (약 2 mL)에 용해시키고, 여과하였다. 수용액을 동결건조시켜, 실시예 8의 화합물을 제공하였다.

실시예 9. (8-메틸-7,8-디히드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민 히드로클로라이드

실시예 9 화합물의 제조 반응식:

실시예 9의 화합물. 중간체 25를 제조하기 위해 벤질 (S)-글리시딜 에테르 대신에 메틸 옥시란을 사용한 후에, 유사 중간체 3-6 (실시예 1의 화합물을 제조하기 위해 사용된 것)을 이용하는 방법의 상기에 기재된 절차로 각각의 중간체 26-29를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 화합물의 제조 절차와 유사하게 실시예 9의 화합물을 제조하였다.

참조 실시예 10. 3-(아미노메틸)-7-(3-히드록시프로폭시)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 히드로클로라이드

실시예 10의 참조 화합물. 실시예 10의 참조 화합물을 US 2009/0227541 공보에 개시된 절차와 유사하게 제조하였다. MS (m/z): 238.0 [M+H].

실시예 11. (2-(아미노메틸)-7,8-디히드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-7-일)메탄올 히드로클로라이드

실시예 11 화합물의 제조 반응식:

중간체 31. MsCl (2.35 ml, 30.40 mmol)을 DCM (30 ml) 중의 중간체 30 (6.9 g, 25.33 mmol), TEA (7.06 ml, 50.66 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고, 유기층을 진공하에 증발시켰다. 조 물질을 다음 단계에 그대로 사용하였다.

중간체 32. K₂CO₃ (7 g, 50.66 mmol)를 DMF (50 ml) 중의 중간체 31 (9.52 g, 25.33 mmol) 및 중간체 1 (7.64 g, 38 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁물을 90℃에서 24시간 동안 교반하였다. 출발 브로마이드가 소진된 후에, 혼합물을 r.t.로 냉각시키고, 염수로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc를 진공하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/PE (석유 에테르) 1:20 → 1:15)로 정제하여, 중간체 32를 무색 오일로서 제공하였다.

중간체 33. 중간체 32 (7.46 g, 16.38 mmol)를 비스(피나콜라토)디보론 (8.32 g, 32.77 mmol), KOAc (1.74 g, 17.72 mmol), (4.85 g, 49.15 mmol), PdCl₂(dppf)DCM (0.365 g, 0.5 mmol)과 혼합하고, DMF (50 ml)에 용해시켰다. 용액을 질소를 이용하여 3회 탈기시킨 후에, 약 90℃에서 약 14시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc/염수/H₂O로 후처리하고, 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/PE 1:20 → 1:10)로 정제하여, 중간체 33을 갈색 오일로서 제공하였다.

중간체 34. 물 (10 ml) 중의 NaOH (0.333 g, 8.32 mmol)의 빙냉 용액에 THF (10 ml) 중의 중간체 33 (4.18 g, 8.32 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후에, 니트로메탄 (0.537 ml, 9.98 mmol)을 적가하고, 혼합물을 r.t.에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 AcOH를 이용하여 pH 약 3-5까지 산성화시켰다. 현탁물을 EtOAc로 추출하였다 (3x). 합친 유기층을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/PE 1:4 → 1:1)로 정제하여, 중간체 34를 갈색 오일로서 제공하였다.

중간체 35. 20% Pd(OH)₂/C (50% 물, 1 g)를 HOAc (8.5 ml) 중의 중간체 34 (1.10 g, 2.37 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 H₂를 이용하여 3회 탈기시키고, r.t.에서 밤새 교반하였다. 셀라이트 패드를 통해 여과한 후에, 여과물을 톨루엔과 함께 진공하에 농축시켜, 중간체 35를 황색 고체로서 제공하였다. MS (m/z): 236.0 [M+H].

중간체 36.

NaHCO₃ (298.6 mg, 3.56 mmol)를 중간체 35 (1.01 g, 2.37 mmol), t-BuOH (3 mL) 및 H₂O (3 mL)의 용액에 r.t.에서 첨가하였다. r.t.에서 15분 동안 교반한 후에, (Boc)₂O (516.7 mg, 2.37 mmol)를 첨가하고 r.t.에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 AcOH를 이용하여 pH 약 6-7까지 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기층을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: DCM/MeOH 20:1)로 정제하여, 중간체 36을 황색 오일로서 제공하였다. MS (m/z): 336.0 [M+H].

실시예 11의 화합물.

중간체 36 (90.5 mg, 0.27 mmol)을 1,4-디옥산 중의 4 N HCl (2 mL)에 용해시키고, 용액을 r.t.에서 약 2시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 물 (약 3 mL)에 용해시키고, 0.45 μM 막 필터를 통해 여과하였다. 수용액을 동결건조시켜 실시예 11의 화합물을 제공하였다.

실시예 12. 2-(2-(아미노메틸)-7,8-디히드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-8-일)에탄올 히드로클로라이드

실시예 12 화합물의 제조 반응식:

중간체 38. NaH (오일 중 50%, 2.88 g, 0.06 mol)를 얼음조에서 무수 DMF 30 mL 중의 중간체 37 (3 g, 0.041 mol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후에, BnBr (5.38 mL, 0.045 mol)을 반응 용액에 첨가하고, r.t.에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 H₂O 80 mL에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기상을 수성 NH₄Cl, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후에, 잔류물을 PE (석유 에테르)에 용해시키고, 실리카겔 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 중간체 38을 무색 오일로서 제공하였다.

중간체 39. m-클로로퍼옥시벤조산 (m-CPBA, 6.4 g, 0.037 mol)을 중간체 38 (4 g, 0.025 mol)의 DCM 용액 (50 mL)에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반하였다. 백색 침전물을 여과하고, 여과물을 수성 Na₂CO₃, H₂O, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na₂SO₄). 농축시킨 후에, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: PE/EtOAc 75:1)로 정제하여 중간체 39를 황색 오일로서 제공하였다.

실시예 12의 화합물. 중간체 40을 제조하기 위해 중간체 31 대신에 중간체 39를 사용한 후에, 유사 중간체 33-36 (실시예 11의 화합물을 제조하기 위해 사용된 것)을 이용하는 방법의 상기에 기재된 절차로 각각의 중간체 41-44를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 11의 화합물의 제조 절차와 유사하게 실시예 12의 화합물을 제조하였다.

실시예 13. (2-(아미노메틸)-8-메틸-7,8-디히드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-8-일)메탄올 히드로클로라이드

실시예 13 화합물의 제조 반응식:

실시예 13의 화합물. 중간체 46을 제조하기 위해 중간체 37 대신에 중간체 45를 사용한 후에, 유사 중간체 39-44 (실시예 12의 화합물을 제조하기 위해 사용된 것)를 이용하는 방법의 상기에 기재된 절차로 각각의 중간체 47-52를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 12의 화합물의 제조 절차와 유사하게 실시예 13의 화합물을 제조하였다.

실시예 14. 1-(2-(아미노메틸)-7,8-디히드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-8-일)에탄올 히드로클로라이드

실시예 14 화합물의 제조 반응식:

실시예 14의 화합물. 중간체 54를 제조하기 위해 중간체 37 대신에 중간체 53을 사용한 후에, 유사 중간체 39-44 (실시예 12의 화합물을 제조하기 위해 사용된 것)를 이용하는 방법의 상기에 기재된 절차로 각각의 중간체 55-60을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 12의 화합물의 제조 절차와 유사하게 실시예 14의 화합물을 제조하였다.

실시예 15. (2-(아미노메틸)-7,8-디히드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-8,8-디일)디메탄올 히드로클로라이드

실시예 15 화합물의 제조 반응식:

실시예 15의 화합물. 중간체 62를 제조하기 위해 중간체 37 대신에 중간체 61을 사용한 후에, 유사 중간체 39-44 (실시예 12의 화합물을 제조하기 위해 사용된 것)를 이용하는 방법의 상기에 기재된 절차로 각각의 중간체 63-68을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 12의 화합물의 제조 절차와 유사하게 실시예 15의 화합물을 제조하였다.

실시예 16. N-(((8R)-2-(아미노메틸)-7,8-디히드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-8-일)메틸)포름아미드 히드로클로라이드

실시예 16 화합물의 제조 반응식:

중간체 70. K₂CO₃ (4.1 g)를 DMF (20 mL) 중의 중간체 69 (4.0 g) 및 (R)-N,N-디벤질-1-(옥시란-2-일)메탄아민 (5.0 g; 참고문헌 [J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2001, 1086-1090]에 상세히 설명된 바와 같이 제조)의 용액에 첨가하였다. 현탁물을 120℃에서 36시간 동안 교반하였다. 혼합물을 r.t.로 냉각시키고, 염수로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc를 진공하에 제거하고, 잔류물을 다음 단계에 그대로 사용하였다. MS (m/z): 455.4 [M+H].

중간체 71. THF 중의 1 M TBAF (20 mL)를 THF (100 mL) 중의 중간체 70 (9.5 g) 및 MeNO₂ (5.6 mL)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음-물 (80 mL)에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 71을 제공하였다. MS (m/z): 516.4 [M+H].

중간체 72. Zn (6.3 g)을 MeOH (80 mL) 중의 중간체 71 (5.0 g) 및 NH₄Cl (5.2 g)의 용액에 첨가하였다. 현탁물을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 여과한 후에, 여과물을 진공하에 증발시켜 중간체 72를 제공하였고, 이는 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. MS (m/z): 486.5 [M+H].

중간체 73. 중간체 72 총량을 MeOH (60 mL) 및 물 (20 mL)에 용해시켰다. NaHCO₃ (1.3 g)를 첨가한 후에, Boc₂O (3.3 g)를 첨가하였다. 혼합물을 r.t.에서 o.n. 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 물 및 EtOAc에 재용해시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 진공하에 농축시켜, 중간체 73을 제공하였다. MS (m/z): 586.5 [M+H].

중간체 74. 메톡시메틸 클로라이드 (MOMCl, 5.5 mL)를 0℃에서 DCM (50 mL) 중의 중간체 73 (5.3 g) 및 DIEA (11.9 mL)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 r.t.에서 o.n. 교반하였다. 혼합물을 H₂O로 세척하고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 74를 제공하였다. MS (m/z): 674.6 [M+H].

중간체 75. 헥산 중 2.5 M의 BuLi (0.6 mL)를 Ar하에 -78℃에서 THF (1 mL) 중의 중간체 74 (202 mg)의 용액에 적가하였다. 동일한 온도에서 3시간 동안 교반한 후에, 1-이소프로폭시-3,3,4,4-테트라메틸보롤란 (468 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 r.t.로 서서히 가온시키고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 8 M HCl (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 r.t.에서 o.n. 교반하였다. 휘발물질을 동결건조에 의해 제거하여 중간체 75를 제공하였다. MS (m/z): 415.3 [M+H].

중간체 76. 선행 단계로부터의 중간체 75 총량을 MeOH (3 mL) 및 물 (2 mL)에 용해시켰다. NaHCO₃ (84 mg), 이어서 Boc₂O (131 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 r.t.에서 o.n. 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 물 및 EtOAc에 재용해시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 중간체 76을 제공하였다. MS (m/z): 515.3 [M+H].

중간체 77. MeOH (1 mL) 중의 중간체 76 (20 mg) 및 Pd/C (2 mg)의 현탁물을 H₂를 이용하여 3회 탈기시켰다. 혼합물을 H₂하에 r.t.에서 3시간 동안 교반하였다. 여과한 후에, 여과물을 진공하에 농축시켜 중간체 77을 제공하였다. MS (m/z): 334.2 [M+H].

중간체 78. 중간체 77을 모두 MeOH (1 mL)에 용해시켰다. 4-니트로페닐 포르메이트 (8 mg)를 첨가하고, 혼합물을 r.t.에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 중간체 78을 제공하였다. MS (m/z): 362.2 [M+H].

실시예 16의 화합물. 선행 단계로부터의 중간체 78 총량을 디옥산 중의 4 M HCl (1 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물 (5 mL)에 용해시키고, EtOAc 및 Et₂O로 세척하였다. 수성상을 동결건조시켜 실시예 16의 화합물을 제공하였다.

실시예 17. ((2S,8S)-8-(플루오로메틸)-7,8-디히드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민 히드로클로라이드

실시예 17 화합물의 제조 반응식:

중간체 79. CsF (27 g)를 DMF (150 mL) 중의 중간체 1 (9.0 g) 및 (S)-옥시란-2-일메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (23 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 40시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음-H₂O에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: PE/EtOAc 6:1)로 정제하여 중간체 79를 제공하였다.

중간체 80. n-Bu₄NH₂F₃ (1.1 g)를 클로로벤젠 (6 mL) 중의 중간체 79 (3.0 g)의 용액에 첨가한 후에, KHF₂ (2.7 g)를 첨가하였다. 혼합물을 135℃에서 o.n. 교반하였다. r.t.로 냉각시킨 후에, 혼합물을 얼음-물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: PE/EtOAc 5:2)로 정제하여 중간체 80을 제공하였다.

중간체 81. NaH (0.38 g)를 0℃에서 DMF (20 mL) 중의 중간체 80의 용액에 첨가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후에, BnBr (1.03 mL)을 첨가하고, 혼합물을 r.t.에서 o.n. 교반하였다. 혼합물을 얼음-물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: PE/EtOAc 10:1)로 정제하여 중간체 81을 제공하였다.

중간체 82. EtOH (6 mL) 중의 Cu(OAc)₂ (17.3 mg) 및 N-((1S,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-2-아민 디히드로클로라이드 (36.3 mg)의 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하고, 이때 중간체 81 (1.5 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, 온도를 -30℃ 미만으로 유지하면서 니트로메탄 (2.2 mL)을 첨가한 후에, DIEA (0.7 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 -30℃에서 48시간 동안 교반하였다. TFA (0.05 mL), 이어서 물 (H₂O, 50 mL) 및 EtOAc (50 mL)를 첨가하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: PE/EtOAc 8:1)로 정제하여 중간체 82를 제공하였다.

중간체 83. Zn (1.44 g)을 HOAc (7 mL) 중의 중간체 82 (630 mg)의 용액에 첨가하였다. 현탁물을 r.t.에서 3시간 동안 교반하였다. 여과한 후에, 여과물을 증발시켜 중간체 83을 제공하였다. MS (m/z): 399.3 [M+H].

중간체 84. 중간체 83 총량을 EtOH (10 mL)에 용해시켰다. K₂CO₃ (455 mg), 이어서 BnBr (0.590 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 r.t.에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: PE/EtOAc 10:1)로 정제하여 중간체 84를 제공하였다. MS (m/z): 579.5 [M+H].

중간체 85. 헥산 중 2.5 M의 BuLi (2.6 mL)를 Ar하에 -78℃에서 THF (8 mL) 중의 중간체 84 (762 mg)의 용액에 적가하였다. 동일한 온도에서 3시간 동안 교반한 후에, B(OMe)₃ (2.1 g)를 첨가하였다. 혼합물을 r.t.로 가온시키고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음-물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고 진공하에 농축시켜, 중간체 85를 제공하였다. MS (m/z): 526.4 [M+H].

실시예 17의 화합물. 50℃에서 교반한, MeOH (15 mL) 중의 중간체 85 (1.0 g) 및 Pd/C (250 mg)의 현탁물에 NH₄COOH (2.5 g)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 여과한 후에, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 실시예 17의 화합물을 제공하였다.

실시예 18. ((2S,8R)-2-(아미노메틸)-5-플루오로-7,8-디히드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-8-일)메탄올 히드로클로라이드

실시예 18 화합물의 제조 반응식:

중간체 87. BBr₃ (32.6 g)를 -78℃에서 무수 DCM 중의 중간체 86 (10 g)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 서서히 r.t.로 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 2 N HCl로 켄칭시킨 후에, r.t.에서 o.n. 교반하였다. 물 (40 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: PE/EtOAc 3:1)로 정제하여 중간체 87을 황색 오일로서 제공하였다.

중간체 88. CsF (20.0 g)를 DMF (50 ml) 중의 중간체 87 (3.7 g) 및 (R)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (9.64 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 물 (40 mL)을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 세척하고, 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: PE/EtOAc 3:1)로 정제하여 중간체 88을 제공하였다. MS (m/z): 579.5 [M+H].

중간체 89. 중간체 81 대신에 중간체 88로 출발하는 것을 제외하고는, 중간체 82의 제조 절차와 유사하게 중간체 89를 합성하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: PE/EtOAc 5:1)로 정제하여 중간체 89를 황색 오일로서 제공하였다.

중간체 90. MeOH (2 ml) 중의 중간체 89 (1.0 g) 및 Pd/C의 현탁물을 H₂ 분위기하에 밤새 교반하였다. 여과한 후에, 여과물을 진공하에 농축시켜 중간체 90을 제공하였다. MS (m/z): 286.3 [M+H].

중간체 91. K₂CO₃ (242 mg)를 EtOH 중의 중간체 90 (250 mg)의 용액에 첨가하고, 이어서 BnBr (450 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 r.t.에서 o.n. 교반하였다. 물 (40 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: PE/EtOAc 1:1)로 정제하여 중간체 91을 황색 오일로서 제공하였다. MS (m/z): 466.6 [M+H].

중간체 92. 2.5 M BuLi (0.36)를 -70℃에서 무수 톨루엔 중의 중간체 91 (52 mg)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 서서히 0℃로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -70℃로 냉각시킨 후에, B(OMe)₃ (58.1 mg, 0.56 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 중간체 92를 황색 오일로서 제공하였다. MS (m/z): 492.4 [M+H].

실시예 18의 화합물. 진한 HCl (1 mL)을 MeOH 중의 중간체 92 (35 mg) 및 Pd/C의 현탁물에 첨가하였다. 혼합물을 H₂하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고 HPLC로 정제하여, 실시예 18의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다.

실시예 19. ((2S,8R)-2-(아미노메틸)-3-플루오로-7,8-디히드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-8-일)메탄올 히드로클로라이드

실시예 19 화합물의 제조 반응식:

실시예 19의 화합물. 중간체 94를 제조하기 위해 중간체 87 대신에 중간체 93을 사용한 후에, 유사 중간체 89-92 (실시에 18의 화합물을 제조하기 위해 사용된 것)를 이용하는 방법의 상기에 기재된 절차로 각각의 중간체 95-98을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 18의 화합물의 제조 절차와 유사하게 실시예 19의 화합물을 제조하였다.

실시예 20. (1S)-1-((8S)-2-(아미노메틸)-7,8-디히드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-8-일)에탄-1,2-디올 히드로클로라이드

실시예 20 화합물의 제조 반응식:

중간체 100. 메톡시메틸 클로라이드 (MOMCl, 18.7 mL)를 DCM (100 mL) 중의 중간체 99 (10.0 g) 및 DIEA (41 mL)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 o.n. 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합친 유기층을 1 M NaOH, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 진공하에 증발시켜, 중간체 100을 제공하였다.

중간체 101. 물 (7 mL) 중의 NaOH (3.1 g)를 0℃에서 교반한, THF (100 mL) 중의 중간체 100 (13.0 g) 및 MeNO₂ (16.8 mL)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 4일 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 진공하에 증발시켜, 중간체 101을 제공하였다.

중간체 102. Zn (6.5 g)을 MeOH (30 mL) 중의 중간체 101 (2.27 g) 및 NH₄Cl (5.3 g)의 현탁물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 3시간 동안 교반하였다. 여과한 후에, 여과물을 진공하에 증발시켜 중간체 102를 제공하였다. MS (m/z): 198.2 [M+H].

중간체 103. MeOH (20 mL) 중의 중간체 102 (5.3 g), Boc₂O (2.6 g) 및 NaHCO₃ (1.0 g)의 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (황산나트륨), 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: PE/EtOAc)로 정제하여 중간체 103을 제공하였다. MS (m/z): 298.3 [M+H].

중간체 104. 헥산 중 2.5 M의 BuLi (11.3 mL)를 -70℃에서 무수 톨루엔 (30 mL) 중의 중간체 103 (2.1 g)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 서서히 0℃로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -70℃로 냉각시킨 후에, B(OMe)₃ (4.4 g)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (황산나트륨), 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 104를 황색 오일로서 제공하였다. MS (m/z): 324.1 [M+H].

중간체 105. 6 M HCl (1 mL)을 MeOH (1 mL) 중의 중간체 104 (38 mg)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공하에 제거하여 중간체 105를 제공하였다. MS (m/z): 180.0 [M+H].

중간체 106. MeOH (2 mL) 중의 중간체 105 (40 mg), Boc₂O (44 mg) 및 피리딘 (0.3 mL)의 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물 및 EtOAc로 처리하였다. 유기층을 건조시키고 (황산나트륨), 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 정제용 TLC로 정제하여 중간체 106을 제공하였다. MS (m/z): 280.1 [M+H].

중간체 108. 토실 클로라이드 (259 mg)를 중간체 107 (200 mg), Bu₄NHSO₄ (42 mg, 0.123 mmol) 및 15% 수성 NaOH (1.35 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: PE/EtOAc 2:1)로 정제하여, 중간체 109를 황색 오일로서 제공하였다.

중간체 109. t-BuOK (45 mg)를 0℃에서 DMSO (1 mL) 중의 중간체 106 (100 mg)의 용액에 첨가한 후에, 중간체 108 (125 mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반한 후에, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 생성된 조 생성물을 HPLC로 정제하여 중간체 109를 백색 고체로서 제공하였다. MS (m/z): 424.3 [M+H].

실시예 20의 화합물. 디옥산 중의 4 M HCl (1 mL) 중의 중간체 109 (13 mg)의 용액을 2시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 동결건조에 의해 제거하여 실시예 20의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다.

실시예 21. ((8S)-2-(아미노메틸)-7,8-디히드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-8-일)메틸 아세테이트 히드로클로라이드

실시예 21 화합물의 제조 반응식:

중간체 110. 아세트산 무수물 (32 μL)을 0℃에서 DCM (2 mL) 중의 중간체 6 (60 mg) 및 피리딘 (31 μL)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 HPLC로 정제하여, 중간체 10을 제공하였다. MS (m/z): 378.2 [M+H].

실시예 21의 화합물. 선행 단계로부터의 중간체 110 총량을 디옥산 중의 4 M HCl (1 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 동결건조에 의해 제거하여 실시예 21의 화합물을 연황색 고체로서 제공하였다.

실시예 22. (2S)-4-((3-(아미노메틸)-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-7-일)옥시)부탄-1,2-디올 히드로클로라이드

실시예 22의 참조 화합물의 제조 반응식:

중간체 115. 중간체 112를 제조하기 위해 중간체 30 대신에 중간체 111을 사용한 후에, 유사 중간체 32-34 (실시예 11의 화합물을 제조하기 위해 사용된 것)를 이용하는 방법의 상기에 기재된 절차로 각각의 중간체 113-115를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 11의 화합물의 제조 절차와 유사하게 중간체 115를 제공하였다.

중간체 116. MeOH (15 mL) 중의 중간체 115 (1.4 g), Boc₂O (0.5 g) 및 Pd/C (0.2 g)의 혼합물을 H₂하에 r.t.에서 o.n. 교반하였다. 여과한 후에, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 중간체 116을 제공하였다. MS (m/z): 408.3 [M+H].

실시예 22의 화합물. 중간체 116 (100 mg)을 디옥산 중의 4 M HCl (1 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 동결건조에 의해 제거하여 실시예 22의 참조 화합물을 연황색 고체로서 제공하였다.

실시예 23. 2-(((3-(아미노메틸)-1-히드록시-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤-7-일)옥시)메틸)프로판-1,3-디올 히드로클로라이드

실시예 23의 참조 화합물의 제조 반응식:

실시예 23의 화합물. PCT WO 2008/157726에 개시된 절차와 유사하게 실시예 23의 참조 화합물을 제조하였다.

실시예 24. (7,8-디히드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민 히드로클로라이드

실시예 24의 참조 화합물의 제조 반응식:

실시예 24의 화합물. PCT WO 2008/157726에 개시된 절차와 유사하게 실시예 24의 참조 화합물을 제조하였다.

실시예 25. (S)-3-(아미노메틸)-7-(3-히드록시프로폭시)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 히드로클로라이드

실시예 25 화합물의 제조 반응식:

실시예 25의 화합물. PCT WO 2011/127143에 개시된 절차와 유사하게 실시예 25의 참조 화합물을 제조하였다.

실시예 26. ((8S)-2-(아미노메틸)-7,8-디히드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-8-일)메틸 프로피오네이트 히드로클로라이드

실시예 26 화합물의 제조 반응식:

실시예 26의 화합물. 중간체 137을 제조하기 위해 아세트산 무수물 대신에 프로피온산 무수물을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 21의 화합물의 제조에 대하여 기재된 절차와 유사하게 실시예 26의 화합물을 제조하였다. 연황색 고체.

실시예 27. ((2S)-2-(아미노메틸)-7,8-디히드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-8-일)메탄올 히드로클로라이드

실시예 27의 화합물. 벤질 (R)-글리시딜 에테르 대신에 벤질 글리시딜 에테르를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3의 화합물의 제조에 대하여 상기에 기재된 절차를 사용하여 실시예 24의 화합물을 제조하였다.

유용성 및 테스트

본원에서 제공된 화합물은 그램-양성 및 그램-음성 미생물을 비롯한 다양한 미생물에 대하여 유용한 활성을 나타낸다. 따라서, 본원에서 제공된 화합물은 광범위한 항박테리아 활성을 갖는다. 그러므로, 본원에서 제공된 화합물은 유용한 항미생물제이고, 그램-양성 호기성 박테리아, 예컨대 다중-내성 스타필로코쿠스 및 스트렙토코쿠스, 선택된 그램-음성 미생물, 예컨대 슈도모나스 아에루기노사, 아시네토박터 바우만니이, 이. 콜라이, 클레브시엘라 뉴모니아에, 에이치. 인플루엔자에(H. influenzae) 및 엠. 카타랄리스(M. catarrhalis) 뿐만 아니라, 혐기성 미생물, 예컨대 박테로이데스 및 클로스트리디아 종, 및 항산성 미생물, 예컨대 미코박테리움 투베르쿨로시스 및 미코박테리움 아비움을 비롯한 다수의 인간 및 수의과 병원체에 대하여 효과적일 수 있다.

본원에서 제공된 화합물의 시험관내 활성을 표준 테스트 절차에 의해, 예컨대 미국 펜실베니아주 빌라노바에 소재하는 미국 임상검사 표준 위원회(National Committee for Clinical Laboratory standards)에 의해 발행된 문헌 [Approved Standard. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically, 3^rd ed., 1993]에 개시된 최소 억제 농도 (MIC)의 측정에 의해 평가할 수 있다. 낮은 MIC 값은 높은 항박테리아 활성을 나타내고, 반면에 높은 MIC 값은 감소한 항박테리아 활성을 나타낸다 (후자의 경우에는 병원체 박멸을 위해 보다 높은 약물 농도가 요구됨). 일반적으로, 특정 병원체에 대하여 약 4-8 ㎍/mL 이하의 MIC 값이 항박테리아 약물로서의 치료 효력을 나타내고 (즉, 요법으로 적합함), 반면에 16 ㎍/mL 이상의 MIC 값은 상기 병원체에 대하여 테스트 화합물의 치료용으로 유용한 활성의 결핍을 나타낼 것이다.

본원에서 제공된 대표 화합물의 그램-음성 병원체 슈도모나스 아에루기노사, 아시네토박터 바우만니이, 에스케리키아 콜라이 또는 클레브시엘라 뉴모니아에에 대한 유용한 시험관내 활성 (효력)이 하기 표 1의 MIC 데이터에 의해 제시되었다.

표 1의 데이터로부터 입증되는 바와 같이, 본원에서 제공된 대표 화합물은 그램-음성 병원체에 대하여 고활성이다. 특히, 실시예 1, 3, 4 및 7의 트리시클릭 화합물은 피. 아에루기노사에 대하여 현저히 향상된 효력을 가지며 (2-4 ㎍/mL의 MIC), 이는 실시예 10의 비시클릭 참조 화합물 (8 ㎍/mL의 MIC)과 비교하여 상기 병원체에 대하여 활성이 약 2 내지 4배 더 향상된 것이다. 본원에서 제공된 트리시클릭 화합물은, PCT WO 2008/157726의 일반적으로 관련된 옥사보롤 부류의 실시예 25의 비시클릭 참조 화합물과 유사한 효력을 보인다. 상기 참조 화합물은, 예를 들어 2011년에 이탈리아 밀라노에서 개최된 제21회 유럽 임상 미생물 및 감염성 질환 학회(European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases)에서 발표된 포스터 [Safety, tolerability, and Pharmacokinetics of a novel Gram-negative antimicrobial, GSK2251052, in healthy subjects]에서 잔(Zane) 등에 의해 보고된, 신규 부류의 최초 항박테리아 연구 약물이다.

또한, 실시예 24의 참조 화합물의 트리시클릭 화합물과 일반적으로 관련된 이들 트리시클릭 화합물이 PCT 공보 WO 2008/157726에서 개시된 유일한 선행 기술의 트리시클릭 붕소 화합물인 상기 화합물과 비교하여 유사하거나 개선된 항박테리아 효력 (MIC)을 갖는다는 점이 주목된다. 예를 들어, 실시예 3의 화합물은 실시예 24의 참조 화합물과 비교하여, 피. 아에루기노사, 이. 콜라이 및 케이. 뉴모니아에의 대표 균주에 대하여 2배 개선된 활성을 나타낸다. 이는 이러한 트리시클릭 붕소 화합물 부류 내에서의 매우 제한적인 구조-활성 상관 (SAR)을 고려하면 매우 놀랍다.

엄격한 SAR 제한은 단순한 등입체성 치환 또는 최소한의 구조 변화로부터 초래되는 항박테리아 활성의 현저한 감소에 의해 예증된다. 다수의 생활성 화합물 부류에 대하여 일반적으로 허용되지만 (예를 들어, 문헌 [Meanwell, J. Med. Chem., 2011, vol. 54, pp. 2529-2591]에서 논의됨), 이러한 제한은 본원에서 제공된 화합물 부류 내에서는 일반적으로 허용되지 않는다. 예를 들어, 실시예 11의 이성질체 화합물을 초래하는 실시예 7 화합물의 히드록시메틸 측쇄의 미세한 1-탄소 이동은 전자의 유사체의 경우에 피. 아에루기노사 및 에이. 바우만니이에 대하여 4배 감소한 효력을 유도한다. 마찬가지로, 실시예 12의 2-히드록시에틸 화합물을 생성하는 실시예 7 화합물의 히드록시메틸 측쇄의 최소한의 연장 (증식)은 전자의 화합물의 피. 아에루기노사에 대한 활성의 4배 감소, 및 에이. 바우만니이에 대한 활성의 완전한 감소를 유도한다 (표 1 참조). 실시예 7 화합물의 히드록시메틸 측쇄에 메틸 기 1개의 도입 (실시예 14의 1-히드록시에틸 화합물 생성), 또는 동일한 히드록시메틸 기에 부착된 엔도시클릭(endocyclic) CH 기에 메틸 기 1개의 도입 (실시예 13의 화합물 생성)은, 실시예 7의 화합물과 비교하여 실시예 13 및 14의 화합물의 에이. 바우만니이에 대한 활성의 약 4배 감소를 유도한다. 마찬가지로, 실시예 15의 비스-히드록시메틸 화합물을 생성하는 실시예 7의 동일한 엔도시클릭 CH에 추가 히드록시메틸 기의 도입은 항박테리아 효력의 거의 완전한 감소를 유도한다 (표 1 참조). 확립된 생물학적 등입체성 이론과 극명하게 대조적으로, 실시예 3의 화합물 구조의 벤젠 고리에서 수소 원자를 플루오린으로 단순히 대체한 것은 실시예 17 및 18 화합물의 감소한 활성을 유도한다. 트리시클릭 붕소 화합물의 이러한 매우 제한적인 SAR은 상기 부류의 일치환된 트리시클릭 화합물 (본원에서 실시예 24의 참조 화합물)만이 PCT 공보 WO 2008/157726에서 개시되었다는 사실을 설명해줄 수 있다.

본원에서 제공된 화합물 부류의 제한적인 SAR은 추가로 하기 도 1에서 요약된다. 상기에서 서술한 바와 같이, 유용한 화합물 (도 1, 상위 박스 안의 구조)의 미세한 구조 변화도, 생성된 밀접하게 관련된 화합물 (도 1, 하위 박스 안의 구조)의 에이. 바우만니이에 대한 활성의 현저한 감소를 유도한다. 이는 SAR에 의해 다수의 다른 생활성제 부류에 대해서는 허용되지만 (문헌 [Meanwell, J. Med. Chem., 2011, vol. 54, pp. 2529-2591]에서 논의됨), 본원에서 제공된 트리시클릭 붕소 항박테리아제 부류에 대해서는 허용되지 않는 등입체성 변화를 대비시킨다.

<도 1>

이러한 SAR에 근거하여, 실시예 1, 3, 4 및 7의 트리시클릭 붕소 화합물은 항박테리아 효력이 단지 불량하거나 없을 것이라고 예상된다. 따라서, 항박테리아 효력 (MIC) 데이터는 본원에서 제공된 조성물, 예컨대 실시예 1, 3, 4 및 7의 화합물의 특이한 특성을 나타낸다. 대다수의 다른 트리시클릭 붕소 화합물이 불량하게 활성이거나 완전히 불활성이라고 간주하여, 포유동물에서의 그램-음성 감염 요법에 부적합한 것으로 간주하게 하는 매우 제한적인 SAR에도 불구하고, 본원에서 제공된 화합물은 현저히 활성이다.

일반적으로, 항박테리아 붕소 화합물의 제한적인 SAR은 추가로 표 1에서 실시예 25의 활성 참조 화합물과, 실시예 25의 화합물에서 1개의 알콜 기 대신에 2개의 알콜 기를 도입한, 구조적으로 유사하지만 본질적으로 불활성인 실시예 22 및 실시예 23의 참조 화합물의 효력 데이터의 극명한 대비에 의해서도 예증된다. 상기에 언급된 참조 붕소 화합물은 트리시클릭 옥사보롤 구조가 아니라 비시클릭을 도입한다. 실시예 22 및 23의 불활성 화합물이 일반적으로, 그 역시 불활성일 것이라 예상되는 실시예 1, 3, 4 및 7의 화합물의 이론상 실현가능한 개환된 비스-알콜 형태와 관련되어 있음을 주목한다. 그러나, 본원에서 제공된 후자의 트리시클릭 화합물은 그램-음성 병원체에 대하여 현저히 높은 활성을 보인다.

시험관내 활성 (MIC로서 측정된 효력) 이외에도, 요법 중인 포유동물의 생존 효과를 위해 박테리아 병원체를 박멸시키는 생체내 효능 또는 능력도 중요하다. 유사한 시험관내 항박테리아 효력 (MIC)을 갖는 화합물이 생체내에서 현저히 상이한 활성을 보여, 일부 효과적인 화합물은 바람직한 치료 효과를 나타내거나, 또는 다른, 비-효과적인 화합물은 임의의 유용한 항감염 효과가 결핍될 수 있음이 널리 확립되어 있다. 실제 요법 결과를 위한 이러한 기준은 생체내에서의 화합물 거동, 예컨대 그의 흡수, 분포, 대사, 및 분비에 영향을 미치는 다수의 인자에 의해 결정된다.

본원에서 제공된 화합물의 생체내 효능을 확증하기 위해, 피. 아에루기노사 호중구 감소 마우스 대퇴 감염 모델에서의 테스트를 문헌 [Andes et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2002, 46(11), 3484-3489]에서 개시된 방법과 유사하게 테스트 화합물의 피하 투여로 수행하였다. 상기 모델에서, 박테리아 콜로니-형성 단위 (CFU)의 감소가 클수록 보다 유익한 치료 효과 (보다 강력한 박테리아 박멸)를 나타내고, 반면에 보다 작은 CFU 감소는 보다 낮은 효과 (보다 약한 박테리아 박멸)를 나타낸다. 생체내 항박테리아 효과는 시험관내 활성 (MIC로 표시됨)에 대하여 일반적으로 사용되는 용어 효력과 달리, 효능이라고도 한다.

실시예 3의 화합물이 실시예 24의 트리시클릭 참조 화합물과 비교하여, 동물 감염 모델에서 상당히 개선된 활성을 보인다는 점이 주목된다 (두 작용제 모두 30 mg/kg의 동일한 용량으로 투여됨). 그에 따라, 피. 아에루기노사 마우스 대퇴 감염 모델에서, 실시예 3의 화합물은 박테리아 콜로니-형성 단위 (CFU)의 약 3.6 대수(log) (즉, 약 3981배) 감소를 초래하였고, 반면에 병행 테스트에서 실시예 24의 참조 화합물은 박테리아 침습에서 단지 약 1.7 대수 (즉, 약 50배)의 CFU 감소를 초래하였다. 따라서, 실시예 3의 화합물은 실시예 24의 참조 화합물과 비교하였을 때, 약 80배 이상 현저히 증가한 목적하는 병원체 감소율을 효과적으로 초래한다. 이러한 유익한 치료 효과는 두 작용제의 피. 아에루기노사에 대한 시험관내 활성이 대체적으로 유사한 것에 비추어 볼 때 (상기 표 1에서 제시되었음), 이들 두 화합물에 대해서 기껏해야 단지 유사한 효능이 기대될 수 있으므로 매우 주목할만한 점이다.

마찬가지로, 또 다른 피. 아에루기노사 마우스 대퇴 감염 모델 테스트에서 실시예 25의 비시클릭 참조 화합물 (최초 연구 옥사보롤 항박테리아제)과 비교하였을 때, 실시예 3의 트리시클릭 화합물은 박테리아 콜로니-형성 단위 (CFU)의 약 3.44 대수 (즉, 약 2754배) 감소를 초래하였고, 반면에 실시예 25의 참조 화합물은 병행 테스트에서 단지 약 2.37 대수의 CFU 감소 (즉, 약 234배 감소)를 초래하였으며, 이때 두 작용제 모두 30 mg/kg의 동일한 용량이 사용되었다. 따라서, 피. 아에루기노사 대퇴 감염 모델에서, 실시예 3의 트리시클릭 붕소 화합물은 PCT 공보 WO 2008/157726에서 개시된 실시예 25의 참조 붕소 화합물과 비교하여 약 12배 더 효율적이다.

실시예 3 화합물의 생체내 치료 활성 (효능)의 이러한 현저한 개선은 당업자가 이러한 유익한 효과를 예상하게 하는 선행 기술의 데이터가 존재하지 않았으므로 주목할만하다. 본원에서 제공된 추가 관련 화합물도 마찬가지로 놀라울 정도로 개선된 생체내 효능을 보인다. 따라서, 상기에 언급된 동물 감염 모델에서, 실시예 1의 트리시클릭 화합물은 약 3.2 대수 (즉, 약 1584배)의 CFU 감소를 초래하였고, 반면에 실시예 10의 비시클릭 참조 화합물의 병행 테스트에서는 단지 약 1.3 대수 (약 20배)의 CFU 감소가 초래되었으며, 이는 PCT 공보 WO 2008/157726에서 개시된 실시예 10의 일반적으로 관련된 비시클릭 붕소 화합물보다 본원에서 제공된 실시예 1의 화합물이 박테리아 감소에 있어서 현저하게 79배 우수함을 나타낸다.

약물 화합물의 치료능을 더 자세히 설명하기 위해, 약동학 (PK) 데이터, 예컨대 시간 경과에 따른 전신성 약물 농도의 변화를 모니터링하는 플롯의 곡선하 면적 (AUC)을 사용하여 요법 결과의 주요 예측 파라미터를 확증하였다. 그에 따라, 보다 증가한 AUC 값은 포유동물에서 감염에 대항하기 위해 이용가능한 약물의 양이 증가함으로써 보다 증가한 치료능과 일반적으로 관련있는, 약물에의 노출 증가를 나타낸다. 이와 달리, 보다 낮은 AUC 값은 박테리아 침습에 대항하기 위해 이용가능한 항생제의 양 감소를 초래하는, 연구 중인 약물에의 노출 감소를 나타낸다. 이러한 목적을 위해, 본원에서 제공된 화합물을 논문 [Current Protocols in Pharmacology, 2005, 7.1.1-7.1.26, John Wiley & Sons, Inc.]에서 개시된 방법과 유사하게 수행된 정맥내 투여로 래트 PK 모델에서 테스트하였다.

정맥내 투여의 래트 PK 모델에서 실시예 3 화합물의 약동학 데이터가 실시예 24의 비교 참조 화합물보다 상기 화합물이 현저히 개선된 전신성 노출을 나타낸다는 점이 매우 주목되고, 이때 실시예 3 및 실시예 24의 화합물의 노출 (AUC)은 10 mg/kg의 동일한 용량에서, 각각 약 14100 및 5300 ng/mL*h로 측정되었다. 이러한 주목할만한 결과는 PCT 공보 WO 2008/157726에서 개시된 실시예 24의 참조 화합물보다 실시예 3의 화합물의 생체내 약물에의 노출이 상당하게 2.7배 개선됨을 보여준다. 이러한 유익한 생체내 노출 효과는 이들 두 화합물이 트리시클릭 붕소 화합물의 일반 부류에 포함되므로 (상기 도 1의 구조 참조), 이들 두 화합물에 대해서 기껏해야 단지 유사한 노출 (AUC)이 기대될 수 있기 때문에 주목할만한 점이다.

또한, 실시예 3의 트리시클릭 화합물의 생체내 노출은 실시예 25의 비시클릭 화합물 (연구 옥사보롤 비교 약물)의 생체내 노출과 비교하였을 때 현저히 개선된다: 각각 약 14100 및 6241 ng/mL*h의 AUC 값을 가지며, 이는 실시예 3의 화합물이 10 mg/kg의 실시예 25의 참조 화합물과 동일한 용량에서 현저하게, 2배 이상의 개선을 달성함을 나타낸다.

실시예 3 화합물의 생체내 노출 (AUC)의 이러한 현저한 개선은 당업자가 이러한 유익한 효과를 예상하게 하는 선행 기술의 데이터가 존재하지 않았으므로 주목할만하다. 본원에서 제공된 추가 관련 화합물도 마찬가지로 현저히 개선된 생체내 노출을 보인다. 따라서, 정맥내 투여 래트 모델에서 실시예 1 화합물의 약동학 데이터는 실시예 10의 비교 참조 화합물에 비해 상기 화합물의 현저히 개선된 전신성 노출을 나타내고, 이때 실시예 1 및 실시예 10의 화합물의 AUC는 각각 약 11520 및 5367 ng/mL*h로 측정되었다. 이러한 결과는 PCT 공보 WO 2008/157726에서 개시된 실시예 10의 비시클릭 참조 화합물과 비교하여, 실시예 1의 트리시클릭 화합물이 노출에 있어서 2배 넘게 개선됨을 나타낸다.

요약하면, 상기의 증거 데이터는 본원에서 제공된 화합물 (예컨대, 실시예 1, 3, 4 및 7의 화합물)이 주요 그램-음성 병원체 (예컨대, 에이. 바우만니이 및 피. 아에루기노사)에 대하여 현저히 증가한 또는 개선된 시험관내 항박테리아 효력을 가짐을 설명해주고, 이는 당업자가 이러한 활성을 기대하지 못하게 하는 엄격하게 제한적인 SAR과 대비된다. 또한, 본원에서 제공된 화합물은 동물 감염 모델 (예컨대, 피. 아에루기노사 대퇴 감염 모델)에서 현저한 생체내 활성 (효능) 개선을 나타낸다. 마지막으로, 본원에서 제공된 선택 화합물은 전신성 노출에 있어서 유익한 향상을 나타낸다 (정맥내 약동학 래트 모델에서 입증됨).

상기의 대표 데이터는 모두 종합하면, PCT 공보 WO 2008/157726의 항감염제를 포함하는 다른 붕소 항감염제와 비교하여 효력, 효능 및 노출에 있어서 유익한 장점을 갖는, 본원에서 제공된 화합물 (예컨대, 실시예 1, 3, 4 및 7의 화합물)의 현저히 우수한 치료능을 나타낸다. 본원에서 제공된 항박테리아 화합물 (예컨대, 실시예 1, 3, 4 및 7의 화합물)의 3개의 구분되는 상이한 기준 파라미터의 현저한 개선은 요법 기간 단축, 유효 약물 용량 감소, 가능한 부작용 감소, 및/또는 보다 편리한 투여 요법을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는, 인간 또는 포유동물 요법에서의 뚜렷한 잠재적인 이점을 제공한다.

투여 및 제약 제제

일반적으로, 본원에서 제공된 화합물은 유사한 유용성을 제공하는 작용제에 대하여 허용되는 투여 방식에 의해 치료 유효량으로 투여될 것이다. 예를 들어, 본원에서 제공된 화합물은 경구로, 비경구로, 경피로, 국소적으로, 직장으로 또는 비강내로 투여될 수 있다. 본원에서 제공된 화합물, 즉 활성 성분의 실제 양은 다수의 인자, 예컨대 치료하고자 하는 질환, 즉 감염의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적인 건강, 사용 화합물의 효력, 투여 경로 및 투여 형태, 및 기타 인자에 따라 좌우될 것이고, 이들 인자는 모두 주치 임상의의 이해 범위 내에 있다.

세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 입수한 데이터를 인간에게 사용하기 위한 투여량의 범위를 정하는 데에 사용할 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성을 거의 또는 전혀 나타내지 않는 ED₅₀을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 투여량은 이용된 투여 형태 및 이용된 투여 경로에 따라 상기 범위 내에서 달라질 수 있다. 본원에서 제공된 방법에서 사용되는 임의의 화합물의 경우에, 치료 유효 용량은 초기에 세포 배양 검정으로부터 추정될 수 있다. 동물 모델에서 용량은 세포 배양물에서 측정된 IC₅₀ (즉, 증상의 반수-최대 억제를 달성하는 테스트 화합물의 농도)을 포함하는 순환 혈중 농도 범위를 달성하도록 정해질 수 있다. 이러한 정보를 사용하여 인간에게 유용한 용량을 보다 정확하게 결정할 수 있다. 혈중 수준은, 예를 들어 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.

제약으로서 사용될 경우에, 본원에서 제공된 화합물은 통상적으로 제약 조성물의 형태로 투여된다. 이들 화합물은 경구, 비경구, 경피, 국부, 직장, 및 비강내를 포함하는 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다.

이들 화합물은 주사용 및 경구용 조성물로서 효과적이다. 이러한 조성물은 제약 업계에서 널리 공지된 방식으로 제조되고 1종 이상의 활성 화합물을 포함한다.

또한, 활성 성분으로서, 본원에서 제공된 상기 화합물 중 1종 이상을, 제약상 허용되는 담체와 함께 함유하는 제약 조성물이 본원에서 제공된다. 본원에서 제공된 조성물의 제조에서, 활성 성분은 통상적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제로 희석되거나, 또는 캡슐, 사쉐(sachet), 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 캐리어 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서 사용될 경우에, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매체로서 작용하는 고체, 반고체, 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지(lozenge), 사쉐, 카쉐(cachet), 엘릭시르(elixir), 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매체 중의), 연고 (예를 들어, 활성 화합물 10 중량% 이하 함유), 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 멸균 주사용액, 및 멸균 포장된 분말의 형태일 수 있다.

제제의 제조에서, 다른 성분과 조합하기 전에 활성 화합물을 분쇄하여 적절한 입자 크기를 제공할 필요가 있을 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성이라면, 이는 일반적으로 200 메시(mesh) 미만의 입자 크기로 분쇄된다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성이라면, 입자 크기는 보통 분쇄에 의해 제제에서 실질적으로 균일한 분포, 예를 들어 약 40 메시를 제공하도록 조정된다.

적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트(tragacanth), 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균수, 시럽, 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제제는 윤활제, 예컨대 탈크(talc), 스테아르산마그네슘, 및 광유; 습윤화제; 유화제 및 현탁화제; 보존제, 예컨대 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제를 추가로 포함할 수 있다. 본원에서 제공된 조성물은 당업계에 공지된 절차를 이용하여 환자에게 투여된 후에 활성 성분의 신속한, 지속적인 또는 지연된 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다.

활성 성분, 즉 본원에서 제공된 화합물의 제약 조성물 및 그의 단위 투여 형태에서의 양은 특정 적용, 특정 화합물의 효력 및 바람직한 농도에 따라 광범위하게 달라질 수 있거나 조정될 수 있다.

조성물은 바람직하게는 단위 투여 형태로 제제화되고, 각각의 투여량은 약 5 내지 약 100 mg, 보다 더 일반적으로는 약 10 내지 약 30 mg의 활성 성분을 함유한다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물에 대하여 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 말하고, 각각의 단위는 목적하는 치료 효과를 초래하는 것으로 계산된 활성 물질의 사전에 결정된 양을 적합한 제약용 부형제와 함께 함유한다. 바람직하게는, 본원에서 제공된 상기 화합물은 제약 조성물의 약 20 중량% 이하, 보다 바람직하게는 약 15 중량% 이하로 사용되고, 그 나머지는 제약상 비활성인 담체(들)이다.

활성 화합물은 광범위한 투여량 범위에 걸쳐서 효과적이고, 일반적으로 제약상 또는 치료 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 치료하고자 하는 병태, 치료되는 박테리아 감염의 중증도, 선택된 투여 경로, 실제 투여 화합물, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도 등을 포함하는 관련 상황을 고려하여 의사에 의해 결정될 것이라고 이해될 것이다.

온혈 동물에서 박테리아 감염을 치료하거나 그에 대항하기 위한 치료 용도에서, 화합물 또는 그의 제약 조성물은 항박테리아으로 효과적일 치료를 진행하는 동물에서 활성 성분의 농도, 즉 양 또는 혈중 수준을 달성하고 유지하는 투여량으로, 경구, 국부, 경피, 및/또는 비경구 투여될 것이다. 일반적으로, 활성 성분의 이러한 항박테리아 또는 치료 유효량 (즉, 유효 투여량)은 약 0.1 내지 약 100, 보다 바람직하게는 약 1.0 내지 약 50 mg/체중의 kg/일의 범위일 것이다.

고체 조성물, 예컨대 정제의 제조에서, 주 활성 성분은 제약용 부형제와 혼합되어 본원에서 제공된 화합물의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제제 조성물을 형성한다. 이러한 예비제제 조성물을 균질이라 하는 것은, 활성 성분이 조성물 전체에서 균등하게 분산되어 조성물이 동등하게 효과적인 단위 투여 형태, 예컨대 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 재분할될 수 있음을 의미한다. 이어서, 이러한 고체 예비제제는, 예를 들어 0.1 내지 약 500 mg의 본원에서 제공된 활성 성분을 함유하는 상기에 기재된 유형의 단위 투여 형태로 재분할된다.

본원에서 제공된 정제 또는 환제는 장기 작용의 장점을 제공하는 투여 형태를 제공하도록 코팅되거나 배합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있고, 후자는 전자의 외피 형태이다. 두 성분은 위에서의 붕해에 저항하여 내부 성분이 십이지장으로 온전하게 통과하는 것을 허용하거나 또는 방출을 지연시키기 위해 사용되는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용 층 또는 코팅물을 위해 사용될 수 있고, 이러한 물질은 다수의 고분자형 산 및 고분자형 산의 쉘락(shellac), 세틸 알콜, 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질과의 혼합물을 포함한다.

본원에서 제공된 조성물이 경구 투여를 위해 또는 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 액체 형태는 식용 오일, 예컨대 옥수수유, 면실유, 참깨유, 코코넛유, 또는 땅콩유 뿐만 아니라, 엘릭시르 및 유사한 제약용 비히클을 갖는 수성 액제, 적합하게 향미가 부가된 시럽제, 수성 또는 유성 현탁제, 및 향미가 부가된 에멀젼제를 포함한다.

흡입법 또는 통기법을 위한 조성물은 제약상 허용되는, 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 액제 및 현탁제, 및 분말제를 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기에 기재된 적합한 제약상 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 국부성 또는 전신성 효과를 위해 경구 또는 비내 호흡기 경로에 의해 투여된다. 바람직하게 제약상 허용되는 용매 중의 조성물은 비활성 기체를 사용함으로써 분무될 수 있다. 분무된 액제는 분무 장치로부터 직접 흡입될 수 있거나 또는 분무 장치는 안면 텐트(facemask tent), 또는 간헐적 양압-호흡기에 부착될 수 있다. 액제, 현탁제, 또는 분말제 조성물은 제제를 적절한 방식으로 전달하는 장치로부터, 바람직하게는 경구로 또는 비강내로 투여될 수 있다.

본원에서 제공된 방법에서 사용되는 또 다른 바람직한 제제는 경피 전달 장치 ("패치")를 이용한다. 이러한 경피 패치는 조절된 양의 본원에서 제공된 화합물의 연속적 또는 불연속적 주입을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 제약 작용제의 전달을 위한 경피 패치의 구조 및 용법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 1991년 6월 11일에 허여된 미국 특허 5,023,252 (본원에 참조로 포함됨)를 참조한다. 이러한 패치는 제약 작용제의 연속적 전달, 박동적 전달, 또는 요구시 즉각적인 전달을 위해 구조화될 수 있다.

일반적으로, 제약 조성물을 뇌에 직접적으로 또는 간접적으로 도입하는 것이 바람직하거나 요구될 것이다. 직접 기법은 통상적으로 약물 전달 카테터를 혈액-뇌 장벽을 우회하도록 숙주의 뇌실계에 위치시키는 것을 포함한다. 생물학적 요소를 특정한 체내 해부학적 영역으로 수송하기 위해 사용되는 이러한 이식형 전달 시스템은 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 5,011,472에 개시되어 있다.

일반적으로 바람직한 간접 기법은 통상적으로 친수성 약물의 지용성 약물로의 전환에 의해 약물 잠재화를 제공하도록 조성물을 제제화하는 것을 포함한다. 잠재화는 일반적으로 약물을 보다 더 지용성이도록 하고 혈액-뇌 장벽을 교차하여 수송될 수 있도록 하기 위해, 약물에 존재하는 히드록시, 카르보닐, 술페이트 및 1급 아민 기의 차단을 통해 달성된다. 별법으로, 친수성 약물의 전달은 혈액-뇌 장벽을 일시적으로 개방할 수 있는 고장성 용액의 동맥내 주입에 의해 향상될 수 있다.

다른 적합한 제제가 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985)]에서 확인될 수 있다.

상기에 언급한 바와 같이, 본원에 기재된 화합물은 상기에 기재된 다양한 약물 전달 시스템에 사용하기에 적합하다. 추가로, 투여된 화합물의 생체내 혈청 반감기를 향상시키기 위해, 화합물은 캡슐화되거나, 리포솜 내 공간으로 도입되거나, 콜로이드로서 제조되거나, 또는 화합물의 연장된 혈청 반감기를 제공하는 다른 통상적인 기법이 이용될 수 있다. 예를 들어 미국 특허 4,235,871 (Szoka, et al.), 미국 특허 4,501,728 및 미국 특허 4,837,028에 개시된 바와 같이, 다양한 방법이 리포솜의 제조를 위해 이용가능하고, 이들 특허는 각각 본원에 참조로 포함된다.

상기에 언급한 바와 같이, 환자에게 투여되는 화합물은 상기에 기재된 제약 조성물의 형태이다. 이러한 조성물은 통상의 멸균 기법에 의해 멸균될 수 있거나, 또는 멸균 여과될 수 있다. 생성된 수성 액제는 그대로 사용하도록 포장되거나 또는 동결건조될 수 있고, 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균 수성 담체와 조합된다. 화합물 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 보다 바람직하게는 5 내지 9, 가장 바람직하게는 7 내지 8일 것이다. 특정한 상기 부형제, 담체, 또는 안정제의 사용이 제약용 염의 형성을 초래할 것이라고 이해될 것이다.

Claims (14)

1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 착물 또는 호변이성질체.
   <화학식 I>
   

   

   
   상기 식에서,
   R¹ 및 R²는 독립적으로 H, F, C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}(아미노)알킬, 아미노메틸 또는 C_1-6알킬NH₂이고;
   R³ 및 R⁴는 독립적으로 H, 할로, CN, C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}(히드록시)알킬, C_{1 - 6}알킬아미노, C_{1 - 6}알콕시, C_{1 - 6}헤테로알킬, C_{1 - 6}할로알킬 또는 C_{1 - 6}(아미노)알킬로부터 독립적으로 선택된 단일 치환기 또는 다중 치환기이고;
   Y는 O, S, CH₂, CHF 또는 CF₂이고;
   R⁵는 H, 할로, CN, OH 또는 NH₂이다.
2. 제1항에 있어서, R¹, R³, R⁴, R⁵가 모두 H이고, R²가 CH₂NH₂이면, Y가 O가 아닌 것인 화학식 I의 화합물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R¹이 H이고, 키랄 기 CR¹R²가 (S)-배위를 갖는 것인 화합물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R¹, R³ 및 R⁵가 모두 H이고, R²가 CH₂NH₂이고, R⁴가 고리 단편 CH-O-B의 탄소 원자에 부착된 CH₂OH 기인 화합물.
5. 제4항에 있어서, 키랄 기 CHR⁴가 (R)-배위를 갖는 것인 화합물.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조로부터 선택된 화합물.
   

   
7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조로부터 선택된 화합물.
   

   
8. 치료 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 미생물 감염을 치료하는 방법.
9. 제8항에 있어서, 화합물이 제약 조성물로 포유동물에게 경구로, 비경구로, 경피로, 국소적으로, 직장으로 또는 비강내로 투여되는 것인 방법.
10. 제8항에 있어서, 미생물 감염이 그램(Gram)-음성, 그램-양성 또는 미코박테리아 감염인 방법.
11. 제8항에 있어서, 미생물 감염이 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 아시네토박터 바우만니이(Acinetobacter baumannii), 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) 또는 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiela pneumoniae)로부터 선택된 미생물로 인한 것인 방법.
12. 제8항에 있어서, 감염이 피부, 연부 조직, 호흡기 또는 눈 감염인 방법.
13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 미생물 슈도모나스 아에루기노사 및 아시네토박터 바우만니이에 대하여 4 ㎍/mL 이하의 최소 억제 농도를 갖는 화합물.
14. 치료 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.