KR101949423B1 - 세균 감염을 치료하기 위한 벤족사보롤 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 다른 항목 중에서, 벤족사보롤 화합물 및 세균 감염의 치료를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 상호참조
본원은 미국 가특허 출원 번호 61/380,596 (2010년 9월 7일 출원)을 우선권으로 주장하며, 이는 모든 목적을 위해 그 전체가 참고로 통합되어 있다.
항생제 및 항균제에 대해 내성이 있는 박테리아 및 다른 미생물의 세계적인 증가는 일반적으로 주요 위협을 가한다. 지난 60년 동안 막대한 양의 항균제의 생물생존권으로의 배열은 항균제-내성 병원체의 출현 및 확산에 대한 강력한 선택적 압력을 도입했다. 따라서, 신규 광범위 항균제, 예컨대 미생물과 싸우는데 유용한 항생제, 특히 다중약물-내성을 갖는 것들을 발견할 필요가 있다.
항균제로서 유용한 붕소-함유 분자, 예컨대 1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,] 옥사보롤 (때때로 1-하이드록시-벤조[c][1,]옥사보롤 또는 옥사보롤 또는 사이클릭 붕소산 에스테르로도 공지됨)는 이전에, 예컨대 미국 특허 출원 12/142,692; 11/505,591 및 11/357,687에서 기재되었다. 일반적으로 말하면, 1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,]옥사보롤은 하기 구조 및 치환체 넘버링 시스템을 갖는다:
놀랍게도, 어떤 부류의 1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,]옥사보롤이 효과적인 항균제라는 것을 이제 발견했다. 이들 1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,]옥사보롤의 이러한 및 다른 용도가 본원에 기재되어 있다.
발명의 요약
제1 측면에서, 본 발명은 하기 식에 따른 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다:
여기서 R3은 치환되거나 비치환된 니트로알킬 또는 치환되거나 비치환된 아미노알킬이고; R4는 할로겐, 비치환된 알킬 및 비치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y는 O 또는 S이고; R5는 치환되거나 비치환된 알킬 및 치환되거나 비치환된 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제2 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는 조합물을 제공한다: a) 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 b) 치료적 활성제.
제3 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다: a) 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 b) 약제학적으로 허용가능한 부형제.
제4 측면에서, 본 발명은 박테리아의 성장을 없애거나 억제하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 박테리아를 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시켜 박테리아의 성장을 없애거나 억제하는 것을 포함한다.
제5 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 세균 감염을 치료하는 방법을 제공한다: 상기 감염을 겪고 있는 동물에게 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로-허용가능한 염을 투여하여, 세균 감염을 치료한다.
제6 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는 t-RNA 합성 효소의 에디팅 도메인(editing domain)을 억제하는 방법을 제공한다: 상기 합성 효소를 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로-허용가능한 염과 접촉시켜서 합성 효소를 억제한다.
도 1은 본 발명의 예시적인 화합물에 대한 생물학적 데이터를 나타낸다.
발명의 상세한 설명
I.정의 및 약어
본원에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥이 달리 명확하게 지시하지 않으면 복수 참조를 포함한다. 예를 들면, "활성제"에 대한 참조는 단일 활성제 뿐만 아니라 조합한 2개 이상 상이한 활성제를 포함한다. 본 지침은 본원에 개시된 구체적인 복용 형태, 담체 등에 한정되지 않고 그것으로서 변할 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
본원에 사용된 약어들 일반적으로 화학적 및 생물학적 기술 내의 그의 종래의 의미를 갖는다.
하기 약어들이 사용되었다: Ac는 아세틸; AcOH는 아세트산; ACTBr는 세틸트리메틸암모늄 브로마이드; AIBN는 아조비스이소부티로니트릴 또는 2,2 아조비스이소부티로니트릴; aq.는 수성; Ar는 아릴; B2pin2는 비스(피나콜레이토)디보론; Bn은, 일반적으로, 벤질[참조 예외의 일 예에 대해 Cbz]; (BnS)2는 벤질 디설파이드; BnSH는 벤질 티올 또는 벤질 머캅탄; BnBr는 벤질 브로마이드; Boc는 tert-부톡시 카보닐; Boc2O는 디-tert-부틸 디카보네이트; Bz는, 일반적으로, 벤조일; BzOOH는 과산화/벤조일; Cbz 또는 Z는 벤질옥시카보닐 또는 카복시벤질; Cs2CO3는 세슘 카보네이트; CSA는 캄포르 설폰산; CTAB는 세틸트리메틸암모늄 브로마이드; CY는 사이클로헥실; DABCO는 1,4-디아자바이사이클로[2.2.]옥탄; DCM는 디클로로메탄 또는 메틸렌 클로라이드; DHP는 디하이드로피란; DIAD는 디이소프로필 아조디카복실레이트; DIEA 또는 DIPEA는 N,N-디이소프로필에틸아민; DMAP는 4-(디메틸아미노)피리딘; DME는 1,2-디메톡시에탄; DMF는 N,N-디메틸포름아마이드; DMSO는 디메틸설폭사이드; equiv 또는 eq.는 당량; EtOAc는 에틸 아세테이트; EtOH는 에탄올; Et2O는 디에틸 에테르; EDCI는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이마이드 하이드록클로라이드; ELS는 증발화 광분산; equiv 또는 eq는 당량; h는 시간; HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; HOBt는 N-하이드록시벤조트리아졸; HCl는 염산; HPLC는 고압 액체 크로마토그래피; ISCO Companion는 Presearch로부터 이용가능한 UV 흡수에 의한 분획 분석을 갖는 자동 플래시 크로마토그래피 장비; KOAc 또는 AcOK는 칼륨 아세테이트; K2CO3는 칼륨 카보네이트; LiAlH4 또는 LAH는 리튬 알루미늄 하이드라이드; LDA는 리튬 디이소프로필아마이드; LHMDS는 리튬 비스(트리메틸실릴) 아마이드; KHMDS는 칼륨 비스(트리메틸실릴) 아마이드; LiOH는 리튬 하이드록사이드; m-CPBA는 3-클로로퍼옥시벤조산; MeCN 또는 ACN는 메틸 시아나이드 또는 시아노메탄 또는 에탄니트릴 또는 아세토니트릴, 이들 모두는 동일한 화합물에 대한 명칭임; MeOH는 메탄올; MgSO4는 마그네슘 설페이트; mins 또는 min는 분; Mp 또는 MP는 용융점; NaCNBH3는 나트륨 시아노보로하이드라이드; NaOH는 나트륨 하이드록사이드; Na2SO4는 나트륨 설페이트; NBS는 N-브로모석신이마이드; NH4Cl는 암모늄 클로라이드; NIS는 N-아이오도석신이마이드; N2는 질소; NMM는 N-메틸모폴린; n-BuLi는 n-부틸리튬; 밤새는 O/N; PdCl2(pddf)는 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(II); Pd/C는 탄소상 팔라듐으로 공지된 촉매; Pd2(dba)3는 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0)으로 공지된 유기금속 촉매; Ra Ni 또는 라니 Ni는 라니 니켈; Ph는 페닐; PMB는 p-메톡시벤질; PrOH는 1-프로판올; iPrOH는 2-프로판올; POCl3는 인 클로라이드 옥사이드; PTSA는 파라-톨루엔 설폰산; 본원에 사용된 Pyr. 또는 Pyr 또는 Py는 피리딘을 의미하고; RT 또는 rt 또는 r.t.는 실온; 포화는 포화; Si-아민 또는 Si-NH2는 SiliCycle로부터 이용가능한 아미노-작용화 실리카; Si-pyr는 SiliCycle로부터 이용가능한 피리딜-작용화 실리카; TEA 또는 Et3N는 트리에틸아민; TFA는 트리플루오로아세트산; Tf2O는 트리플루오로메탄설폰산 무수물; THF는 테트라하이드로푸란; TFAA는 트리플루오로아세트산 무수물; THP는 테트라하이드로피라닐; TMSI는 트리메틸실릴 아이오다이드; H2O는 물; diNO2PhSO2Cl는 디나이트로페닐 설포닐 클로라이드; 3-F-4-NO2-PhSO2Cl는 3-플루오로-4-니트로페닐설포닐 클로라이드; 2-MeO-4-NO2-PhSO2Cl는 2-메톡시-4-니트로페닐설포닐 클로라이드; 및 (EtO)2POCH2COOEt는 트리에틸 포스포노아세테이트로서 공지된 포스포노아세트산의 트리에틸에스테르이다.
"본 발명의 화합물"은, 본원에서 사용된 바와 같이 본원에서 논의된 화합물, 이들 화합물의 염 (예들 들면 약제학적으로 허용가능한 염), 전구약물, 용매화물 및 수화물을 의미한다.
용어 "폴리"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 적어도 2를 의미한다. 예를 들면, 다가 금속 이온는 결합가 적어도 2를 갖는 금속 이온이다.
"모이어티"는 분자의 나머지에 부착된 분자의 라디칼을 의미한다.
결합으로서 이용되거나 결합에 수직으로 나타내든지 기호는, 나타낸 모이어티가 분자의 나머지에 결합되는 지점을 나타낸다.
용어 "알킬"은, 자체로 또는 또 하나의 치환체의 일부로서, 달리 언급되지 않으면, 곧은 또는 분지된 사슬, 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 의미하고, 이는 완전 포화, 모노- 또는 다중불포화될 수 있고 지정된 탄소 원자의 수를 갖는 디- 및 및 라디칼을 포함한다 (즉 C1-C10은 1 내지 10개의 탄소를 의미한다). 일부 구현예들에서, 용어 "알킬"은 곧은 또는 분지된 사슬, 또는 이들의 조합을 의미하고, 이는 완전 포화, 모노- 또는 다중불포화될 수 있고 디- 및 및 라디칼을 포함할 수 있다. 포화 탄화수소 라디칼의 예들은, 비제한적으로, 그룹 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 사이클로헥실, (사이클로헥실)메틸, 사이클로프로필메틸, 예를 들면, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등의 동족체 및 이성질체를 포함한다. 불포화 알킬 그룹은 하나 이상의 이중결합 또는 삼중결합을 갖는 것이다. 불포화 알킬 그룹의 예는, 비제한적으로, 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 고급 동족체 및 이성질체를 포함한다.
용어 "알킬렌"은, 자체로 또는 또 하나의 치환체의 일부로서, -CH2CH2CH2CH2-에 의해 비제한적으로 예시된 바와 같이 알칸으로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다. 전형적으로, 알킬 (또는 알킬렌) 그룹은 1 내지 24개의 탄소 원자를 가질 것이고, 10 이하의 탄소 원자를 갖는 그룹이 본 발명에서 바람직하다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 더 짧은 사슬 알킬 또는 알킬렌 그룹이고, 이들은 일반적으로 8개 이하의 탄소 원자를 갖는다.
용어 "알케닐렌"은, 자체로 또는 또 하나의 치환체의 일부로서, 알켄으로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다.
용어 "사이클로알킬렌"은, 자체로 또는 또 하나의 치환체의 일부로서, 사이클로알킬로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다.
용어 "헤테로알킬렌"은, 자체로 또는 또 하나의 치환체의 일부로서, 헤테로알칸로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다.
용어 "헤테로사이클로알킬렌"은, 자체로 또는 또 하나의 치환체의 일부로서, 헤테로사이클로알칸로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다.
용어 "아릴렌"은, 자체로 또는 또 하나의 치환체의 일부로서, 아릴로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다.
용어 "헤테로아릴렌"은, 자체로 또는 또 하나의 치환체의 일부로서, 헤테로아릴로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다.
용어들 "알콕시", "알킬아미노" 및 "알킬티오" (또는 티오알콕시)는 종래의 의미로 사용되고 산소 원자, 아미노 그룹, 또는 황 원자 각각을 통해 분자의 나머지에 부착된 알킬 그룹을 의미한다.
용어 "헤테로알킬", 자체로 또는 또 하나의 용어와 조합하여, 달리 언급되지 않으면, 안정한 곧은 또는 분지된 사슬, 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 의미하고, 이는 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로원자의 상태수로 이루어진다. 일부 구현예들에서, 용어 "헤테로알킬", 자체로 또는 또 하나의 용어와 조합하여, 안정한 곧은 또는 분지된 사슬, 또는 이들의 조합을 의미하고, 이는 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로원자의 상태수로 이루어진다. 예시적인 구현예에서, 헤테로원자는 B, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 질소 및 황 원자는 임의 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 임의로 사원화될 수 있다. 헤테로원자(들) B, O, N 및 S는 헤테로알킬 그룹의 임의의 내부 위치에, 또는 알킬 그룹이 분자의 나머지에 부착되는 위치에 놓일 수 있다. 예들은, 비제한적으로, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2,-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3, 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3를 포함한다. 최대 2개의 헤테로원자는 연속적, 예컨대, 예를 들면, -CH2-NH-OCH3일 수 있다. 마찬가지로, 용어 "헤테로알킬렌"은, 자체로 또는 또 하나의 치환체의 일부로서, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-에 의해 비제한적으로 예시된 바와 같이 헤테로알킬로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다. 헤테로알킬렌 그룹에 대해, 헤테로원자는 사슬 말단의 하나 또는 모두는 또한 차지할 수 있다 (예들 들면, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 등). 또 또한, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결 그룹에 대해, 연결 그룹의 배향은, 연결 그룹의 식이 쓰여진 방향에 의해 암시되지 않는다. 예를 들면, 식 -C(O)2R'-는 -C(O)2R'- 및 -R'C(O)2- 모두를 나타낸다.
용어들 "사이클로알킬" 및 "헤테로사이클로알킬"은, 자체로 또는 다른 용어들과 조합하여, 달리 언급되지 않으면, "알킬" 및 "헤테로알킬" 각각의 사이클릭 버전을 나타낸다. 또한, 헤테로사이클로알킬에 대해, 헤테로원자는, 헤테로사이클이 분자의 나머지에 부착되는 위치를 차지할 수 있다. 사이클로알킬의 예는, 비제한적으로, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-사이클로헥세닐, 3-사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 헤테로사이클로알킬의 예는, 비제한적으로, 1 -(1,2,5,6-테트라하이드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모폴리닐, 3-모폴리닐, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로티엔-2-일, 테트라하이드로티엔-3-일, 1 -피페라지닐, 2-피페라지닐 등을 포함한다.
용어들 "할로" 또는 "할로겐"는 자체로 또는 또 하나의 치환체의 일부로서, 달리 언급되지 않으면, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 의미한다. 또한, 용어들 예컨대 "할로알킬"은, 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 용어 "할로(C1-C4)알킬"은, 비제한적으로, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "아릴"은, 달리 언급되지 않으면, 단일 고리 또는 다중 고리 (바람직하게는 1 또는 2 또는 3개의 고리)일 수 있는 다중불포화된, 방향족, 치환체를 의미하고, 이는 함께 융합 또는 공유결합된다. 용어 "헤테로아릴"은 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 아릴 그룹 (또는 고리)를 의미한다. 예시적인 구현예에서, 헤테로원자는 B, N, O, 및 S로부터 선택되고, 여기서 질소 및 황 원자는 임의 산화되고, 질소 원자(들)는 임의로 사원화된다. 헤테로아릴 그룹은 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴 그룹의 비-제한 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-바이페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 퓨리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴, 및 6-퀴놀릴을 포함한다. 상기 언급된 아릴 및 헤테로아릴 고리계 각각에 대한 치환체는 이하에 기재된 허용가능한 치환체의 그룹으로부터 선택된다.
간결함을 위해, 용어 "아릴"은, 다른 용어들과 조합하여 사용될 때 (예들 들면, 아릴옥시, 아릴티옥시, 아릴알킬), 아릴 그룹이 다음 모이어티를 통해 분자의 나머지에 부착된 라디칼을 포함한다. 따라서, 용어 "아릴알킬"은, 아릴 그룹이 알킬 그룹에 부착된 라디칼을 포함하는 것을 의미한다 (예들 들면, 벤질, 1-(3-니트로페닐)에틸 등). 치환체 예컨대 벤질 또는 1-(3-니트로페닐)에틸은 '치환된 알킬'로 나타낼 수 있고, 여기서 에틸 라디칼은 3-니트로페닐 모이어티로 치환된다. 용어 "아릴옥시"는, 아릴 그룹이 산소 원자에 부착된 라디칼을 포함하는 것을 의미한다. 용어 "아릴옥시알킬"은, 아릴 그룹이 산소 원자에 부착되고 그 다음 알킬 그룹에 부착되는 라디칼을 포함하는 것을 의미한다 (예들 들면, 페녹시메틸, 3-(1-나프틸옥시)프로필 등).
간결함을 위해, 용어 "헤테로아릴"은 다른 용어들과 조합하여 사용될 때 (예들 들면, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티옥시, 헤테로아릴알킬), 헤테로아릴 그룹이 다음 모이어티를 통해 분자의 나머지에 부착되는 라디칼을 포함한다. 따라서, 용어 "헤테로아릴알킬"은, 헤테로아릴 그룹이 알킬 그룹에 부착되는 라디칼을 포함하는 것을 의미한다 (예들 들면, 피리딜메틸 등). 용어 "헤테로아릴옥시"는, 헤테로아릴 그룹이 산소 원자에 부착되는 라디칼을 포함하는 것을 의미한다. 용어 "헤테로아릴옥시알킬"은, 아릴 그룹이 산소 원자에 부착되고 그 다음 알킬 그룹에 부착되는 라디칼을 포함하는 것을 의미한다. (예들 들면, 2-피리딜옥시메틸 등).
각각의 상기 용어들 (예들 들면, "알킬", "헤테로알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴")는 지시된 라디칼의 치환 및 비치환된 형태 모두를 포함하는 것을 의미한다. 각 유형의 라디칼에 대한 바람직한 치환체는 하기에서 제공된다.
알킬 및 헤테로알킬 라디칼 (알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 및 헤테로사이클로알케닐로 종종 불리는 그룹 포함)에 대한 치환체는 일반적으로 "알킬 그룹 치환체"로 불리고, 0 내지 (2m'+1) 범위 수로, 하기로부터 비제한적으로 선택된 다양한 그룹의 하나 이상일 수 있다: -R', -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR""'-C(NR'R"R'")=NR"", -NR""-C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR"SO2R', -CN, -NO2, -N3, -CH(Ph)2, 플루오로(C1-C4)알콕시, 및 플루오로(C1-C4)알킬, 여기서 m'는 그와 같은 라디칼에서 탄소 원자의 총 수이다. R', R", R"', R"" 및 R""' 각각은 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 예들 들면, 1 또는 2 또는 3개의 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시 또는 티오알콕시 그룹, 또는 아릴알킬 그룹으로 치환된 아릴을 의미한다. 본 발명의 화합물이 하나 초과의 R 그룹을 포함할 때, 예를 들면 각각의 R 그룹은, 이들 그룹의 하나 초과가 존재할 때 각각의 R', R", R"', R"" 및 R""' 그룹인 바와 같이 독립적으로 선택된다. R' 및 R"이 동일한 질소 원자에 부착될 때, 질소 원자와 결합하여 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들면, -NR'R"은, 비제한적으로, 1-피롤리디닐 및 4-모폴리닐을 포함하는 것을 의미한다. 치환체의 상기 논의로부터, 당해분야의 숙련가는, 용어 "알킬"이 수소 그룹 이외의 그룹에 결합된 탄소 원자를 포함하는 그룹, 예컨대 할로알킬 (예들 들면, -CF3 및 -CH2CF3) 및 아실 (예들 들면, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3 등)을 포함하는 것을 의미한다는 것을 이해할 것이다.
알킬 라디칼에 대해 기재된 치환체와 유사하게, 아릴 및 헤테로아릴 그룹에 대한 치환체는 일반적으로 "아릴 그룹 치환체"라 칭한다. 치환체는 예를 들면, 방향족 고리계 상의 개방 원자가의 0 내지 총수의 수로 하기로부터 선택된다: -R', -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR""'-C(NR'R"R'")=NR"", -NR""-C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR"SO2R', -CN, -NO2, -N3, -CH(Ph)2, 플루오로(C1-C4)알콕시, 및 플루오로(C1-C4)알킬; 여기서 R', R", R"', R"" 및 R""'는 바람직하게는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다. 본 발명의 화합물이 하나 초과의 R 그룹을 포함할 때, 예를 들면 각각의 R 그룹은, 그 그룹들 중 하나 초과가 존재할 때 각각의 R', R", R"', R"" 및 R""' 그룹으로서 독립적으로 선택된다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자 상의 치환체 중 2개는 식 -T-C(O)-(CRR')q-U-의 치환체로 임의로 대체될 수 있고, 여기서 T 및 U는 독립적으로 -NR-, -O-, -CRR'- 또는 단일결합이고, q는 0 내지 3의 정수이다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자 상의 치환체 중 2개는 식 -A-(CH2)r-B-의 치환체로 임의로 대체될 수 있고, 여기서 A 및 B는 독립적으로 -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일결합이고, r는 1 또는 2 또는 3 또는 4의 정수이다. 이렇게 형성된 신규 고리의 단일 결합 중의 하나는 이중결합으로 임의로 대체될 수 있다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자 상의 치환체 중 2개는 식 -(CRR')s-X-(CR"R'")d-의 치환체로 대체될 수 있고, 여기서 s 및 d는 독립적으로 0 또는 1 또는 2 또는 3의 정수이고, X는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'-이다. 치환체 R, R', R" 및 R'"는 바람직하게는 수소 또는 치환되거나 비치환된 (C1 또는 C2 또는 C3 또는 C4 또는 C5 또는 C6)알킬로부터 독립적으로 선택된다.
"고리"는 본원에서 사용된 바와 같이, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴를 의미한다. 고리는 융합 고리 모이어티들을 포함한다. 고리 내의 원자들의 수는 전형적으로 고리 내의 멤버들의 수에 의해 정의된다. 예를 들면, "5- 내지 7-원 고리"는 둘러싸는 배열에서 5 또는 6 또는 7개의 원자를 의미한다. 달리 구체화되지 않으면, 고리는 임의로 헤테로원자를 포함한다. 따라서, 용어 "5- 내지 7-원 고리"는, 예를 들면 페닐, 피리디닐 및 피페리디닐를 포함한다. 용어 "5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리"는, 다른 한편으로, 피리디닐 및 피페리디닐을 포함하기만, 페닐을 포함하지는 않는다. 용어 "고리"는 하나 초과의 "고리"를 포함하는 고리계를 추가로 포함하고, 여기서 각각의 "고리"는 상기와 같이 독립적으로 정의된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로원자"는 탄소 (C) 및 수소 (H) 이외의 원자를 포함한다. 예들은 산소 (O), 질소 (N) 황 (S), 규소 (Si), 및 붕소 (B)를 포함한다.
용어 "이탈 그룹"은 치환 반응, 예컨대 친핵성 치환 반응에서 또 하나의 작용 그룹 또는 원자에 의해 대체될 수 있는 작용 그룹 또는 원자를 의미한다. 예로써, 대표적인 이탈 그룹은 트리플레이트, 클로로, 브로모 및 아이오도 그룹; 설폰산 에스테르 그룹, 예컨대 메실레이트, 토실레이트, 브로실레이트, 노실레이트 등; 및 아실옥시 그룹, 예컨대 아세톡시, 트리플루오로아세톡시 등을 포함한다.
기호 "R"은 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬 그룹으로부터 선택된 치환체 그룹을 나타내는 일반적인 약어이다.
"효과적인" 양의 약물, 제형, 또는 침투제란 원하는 국소 또는 전신성 효과를 제공하기 위한 충분한 양의 활성제를 의미한다. "국소적으로 효과적인", "약제학적으로 효과적인", 또는 "치료적 효과적인" 양은 원하는 결과를 일으키는데 필요한 약의 양을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 본원에 기재된 화합물 상에서 발현된 특정한 치환체에 따라, 비교적 비독성 산 또는 염기로 만들어진 본 발명의 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 비교적 산 작용기를 함유할 때, 염기 부가 염은 순수한 또는 적당한 불활성 용매에서 중성 형태의 그와 같은 화합물을 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시켜서 얻을 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 (예컨대 콜린 또는 디에틸아민 또는 아미노산 예컨대 d-아르기닌, l-아르기닌, d-라이신 또는 l-라이신), 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기 작용기를 함유할 때, 산 부가 염은 순수한 또는 적당한 불활성 용매에서 중성 형태의 그와 같은 화합물을 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜서 얻을 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염의 예는 무기산 예컨대 염산, 브롬화수소, 질산, 카본산, 모노하이드로젼카본산, 인산, 모노하이드로젼인산, 디하이드로젼인산, 황산, 모노하이드로젼황산, 요오드화수소산, 또는 아인산 등으로부터 유래된 것들, 뿐만 아니라 비교적 비독성 유기산 예컨대 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등으로부터 유래된 염을 포함한다. 아미노산 예컨대 알기네이트 등의 염, 및 유기산 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투노산 등의 염이 또한 포함된다 (참고, 예를 들면, Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)). 본 발명의 어떤 구체적인 화합물은, 화합물이 염기 또는 산 부가 염으로 전환될 수 있는 염기성 산 작용기를 함유한다.
중성 형태의 본 화합물은 바람직하게는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 종래의 방식으로 모 화합물을 분리하여 재생된다. 모 형태의 화합물은 어떤 물리 특성, 예컨대 극성 용매에서의 용해도에서 다양한 염 형태와 상이하다.
염 형태 외에, 본 발명은 전구약물 형태인 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물은 쉽게 본 발명의 화합물들을 제공하기 위해 생리적 조건 하에서 화학적 변화를 경험한다. 또한, 전구약물은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물들로 전환될 수 있다.
본 발명의 어떤 화합물은 수화된 형태를 포함하여 불용매화된 형태 뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 불용매화된 형태와 같고 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 어떤 화합물은 다중 결정성 또는 비결정성 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 어떤 화합물은 비대칭 탄소 원자 (광학 중심) 또는 이중결합을 가지며; 라세메이트, 부분 입체이성질체, 기하학적 이성질체 및 개별적인 이성질체는 발명의 범위 내에 포함된다. 본원에 사용된 라세미, 앰비스칼믹 및 스칼믹 또는 거울상이성질체적으로 순수한 화합물의 그래픽 표상은 Maehr, J. CheM. Ed. 1985, 62: 114-120로부터 취한다. 솔리드 및 브로큰 웨지는, 달리 지적되지 않으면 입체중심의 절대 배열을 나타내기 위해 사용된다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀성 이중결합 또는 기하학적 비대칭성의 다른 중심을 함유할 때, 그리고 달리 구체화되지 않으면, 화합물이 E 및 Z 모두의 기하학적 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변체 형태가 포함된다.
본 발명의 화합물은 특히 기하학적 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은, 본 발명의 범위 내에서 시스- 및 트랜스-이성질체, (-)- 및 (+)-거울상이성질체들, (R)- 및 (S)-거울상이성질체들, 부분 입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 이들의 라세미 혼합물, 및 이들의 다른 혼합물, 예컨대 거울상이성질체적으로 또는 부분 입체이성질체적으로 풍부한 혼합물을 포함하는 모든 그와 같은 화합물을 고려한다. 추가 비대칭 탄소 원자는 치환체 예컨대 알킬 그룹에서 존재할 수 있다. 모든 그와 같은 이성질체, 뿐만 아니라 이들의 혼합물은 본 발명에서 포함되는 것으로 의도된다.
광학 활성 (R)- 및 (S)-이성질체 및 d 및 l 이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나 종래의 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물의 특별한 거울상이성질체를 원하면, 비대칭 합성에 의해, 또는 키랄 보조물에 의한 유도체화에 의해 제조될 수 있고, 여기서 수득한 부분 입체이성질체 혼합물이 분리되고 보조 그룹은 절단되어 순수한 원하는 거울상이성질체들을 제공한다. 대안적으로, 분자가 염기성 작용 그룹, 예컨대 아미노 그룹, 또는 산성 작용 그룹, 예컨대 카복실 그룹을 함유할 때, 부분 입체이성질체 염은 적절한 광학 활성 산 또는 염기에 의해 형성될 수 있고, 그 다음 당해분야에 공지된 분별 결정 또는 크로마토그래픽 수단에 의해 형성된 부분 입체이성질체가 분할되고, 그 다음 순수한 거울상이성질체들이 회복된다. 또한, 거울상이성질체들 및 부분 입체이성질체의 분리는 키랄, 정지상을 시용하는 크로마토그래피를 사용하여, 임의로 화학적 유도체화 (예들 들면, 아민으로부터 카바메이트의 형성)와 조합하여 자주 달성된다.
본 발명의 화합물은 그와 같은 화합물을 구성하는 원자의 하나 이상에서 비천연 비의 원자 동위원소를 또한 함유할 수 있다. 예를 들면, 화합물은 방사선 동위원소, 예컨대 예를 들면 트리튬 (3H), 요오드-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C)로 방사표지될 수 있다. 본 발명의 화합물들의 모든 동위원소 변동은, 방사성 여부에 관계없이 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약제학적으로 허용가능한 비히클"는 본원에서 정의된 활성제의 유효량의 적절한 전달을 제공하고, 활성제의 생물학적 활성의 효능을 방해하지 않으며, 호스트 또는 환자에 대한 충분히 비-독성인 어떤 제형 또는 담체 매체를 의미한다. 대표적인 담체는 물, 오일, 식물성 및 미네랄 모두, 크림 베이스, 로션 베이스, 연고 베이스 등을 포함한다. 이들 염기는 현탁화제, 증점제, 침투 향상제 등을 포함한다. 그것의 제형은 화장품 및 국소 약품의 분야의 당업자에게 공지되어 있다. 담체에 관한 추가 정보는 하기에서 발견될 수 있다: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005), 이는 참고로 본원에 통합되어 있다.
용어 "부형제"는 원하는 용도에 효과적인 약물 조성물을 제형시 사용된 담체, 희석제 및/또는 비히클을 의미하는 것으로 종래에 공지되어 있다.
용어 "세균성 감염" 또는 "미생물에 의한 감염"은 박테리아 또는 원생동물을 비제한적으로 포함하는 감염원에 의해 호스트 조직의 어떤 감염을 의미한다 (참고, 예들 들면, Harrison's Principles of Internal Medicine, pp. 93-98 (Wilson et al., eds., 12th ed. 1991); Williams et al., J. of Medicinal Chem.. 42:1481-1485 (1999), 이들 각각은 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다).
"생물학적 배지"는, 본원에서 사용된 바와 같이 시험관내 및 생체내 모두 생물학적 배지를 의미한다. 예시적인 시험관 내에서 "생물학적 배지"는, 비제한적으로, 세포 배양, 조직 배양, 균질물, 혈장 및 혈액을 포함한다. 생체내 적용는 일반적으로 포유동물, 바람직하게는 인간에서 수행된다.
"억제하는" 및 "차단하는"은, 본원에서 상호교환적으로 사용되고 효소의 부분 또는 전체 봉쇄를 의미한다. 예시적인 구현예에서, 효소는 tRNA 합성 효소의 에디팅 도메인이다.
붕소는 본 발명의 일구 상황에서 산소, 황 또는 질소와의 추가 공유 또는 배위 결합을 형성할 수 있다.
본 발명의 구현예는 또한, 예를 들면, 종 예컨대 본 발명에서 사용하는 화합물 또는 그의 반응성 유사체의 이량체, 삼량체, 사량체 및 고급 동족체를 포함하는 폴리- 또는 다중-가수 종인 화합물을 포함한다.
"염 반대이온"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 붕소가 전체적으로 음전하를 띤 또는 부분적으로 음전하를 띨 때 본 발명의 화합물과 회합하는 양전하를 띤 이온을 의미한다. 염 반대이온의 예는 H+, H3O+, 암모늄, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 (예컨대 콜린 또는 디에틸아민 또는 아미노산 예컨대 d-아르기닌, l-아르기닌, d-라이신 또는 l-라이신) 및 나트륨을 포함한다.
탄소 및 3개의 헤테로원자 (예컨대 이 섹션에 기재된 3개의 산소)에 결합된 붕소를 포함하는 화합물은 완전 음전하를 띤 붕소 또는 부분 적으로 음전하를 띤 붕소를 임의로 함유할 수 있다. 음전하로 인해, 양전하를 띤 반대이온은 이 화합물과 회합될 수 있고, 따라서 염을 형성한다. 염 반대이온의 예는 H+, H3O+, 암모늄, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 (예컨대 콜린 또는 디에틸아민 또는 아미노산 예컨대 d-아르기닌, l-아르기닌, d-라이신 또는 l-라이신) 및 나트륨을 포함한다. 본 화합물의 염은 은연 중에 이들 화합물의 설명에서 포함된다.
II. 서문
본 발명은 신규 붕소 화합물 및 이들 분자의 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로, 본원에 기재된 화합물의 사용을 통해 부분 또는 전체적으로 세균 감염을 치료하거나 박테리아의 성장을 없애거나 억제하는 방법을 제공한다. 또 하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 항생제의 조합물이다. 또 하나의 측면에서, 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 제형이다. 또 하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 항생제, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 제형이다.
III. 물질의 조성물
III. a.) 화합물
일 측면에서 본 발명은 본 발명의 화합물을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 염을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본원에 기재된 화합물의 염은 약제학적으로 허용가능한 염이다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에서 제공된 식에서 기재된 화합물을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물을 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 하기의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다:
여기서 R3은 치환되거나 비치환된 니트로알킬 또는 치환되거나 비치환된 아미노알킬이고; R4는 할로겐, 비치환된 알킬 비치환된 알콕시 및 비치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y는 O 또는 S이고; R5는 치환되거나 비치환된 알킬 및 치환되거나 비치환된 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 측면에서, 본 발명은 하기의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다:
여기서 R3은 치환되거나 비치환된 니트로알킬 또는 치환되거나 비치환된 아미노알킬이고; R4는 할로겐, 비치환된 알킬, 비치환된 알콕시, 및 비치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y는 O 또는 S이고; R5는 치환되거나 비치환된 알킬 및 치환되거나 비치환된 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 측면에서, 본 발명은 하기의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다:
여기서 R3은 치환되거나 비치환된 니트로알킬 또는 치환되거나 비치환된 아미노알킬이고; R4는 할로겐, 비치환된 알킬, 비치환된 알콕시, 및 비치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y는 O 또는 S이고; R5는 치환되거나 비치환된 알킬 및 치환되거나 비치환된 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예시적인 구현예에서, 하기 식에 따른 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
여기서 C*는 (R) 또는 (S)인 배열을 갖는 탄소 원자 입체중심이다. 예시적인 구현예에서, C* 입체중심은 (S) 배열이다.
예시적인 구현예에서, 하기 식에 따른 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
여기서 C*는 (R) 또는 (S)인 배열을 갖는 탄소 원자 입체중심이다. 예시적인 구현예에서, C* 입체중심은 (S) 배열이다.
예시적인 구현예에서, 하기 식에 따른 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
여기서 C*는 (R) 또는 (S)인 배열을 갖는 탄소 원자 입체중심이다. 예시적인 구현예에서, C* 입체중심은 (S) 배열이다.
예시적인 구현예에서, Y, R5 및 R4는 본원에서 기재된 바와 같이, R3은 -(CR20R21)nNR22R23이고 여기서 n는 1 내지 10으로부터 선택된 정수이고; 각각의 R20 및 각각의 R21는 H, R26,OR26, NR26R27, SR26, -S(O)R26, -S(O)2R26, -S(O)2NR26R27, -C(O)R27, -C(O)OR27, -C(O)NR26R27로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R22 및 R23는 H, -S(O)R28, -S(O)2R28, -S(O)2NR28R29, -C(O)R28, -C(O)OR28, -C(O)NR28R29, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 R26, 각각의 R27, 각각의 R28 및 각각의 R29는 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
예시적인 구현예에서, Y, R5 및 R4는 본원에서 기재된 바와 같고, R3은 -CH2NH2 또는 -CH2NO2이다. 예시적인 구현예에서, Y, R5 및 R4는 본원에서 기재된 바와 같고, R3은 -CH2NH2이다. 예시적인 구현예에서, Y, R5 및 R4는 본원에서 기재된 바와 같이, R3은 -CH2NH2이고, C*는 (S)인 배열을 갖는다.
예시적인 구현예에서, Y, R5 및 R3는 본원에서 기재된 바와 같고, R4는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 및 sec-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, Y, R5 및 R3는 본원에서 기재된 바와 같고, R4는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, Y, R5 및 R3는 본원에서 기재된 바와 같고, R4는 염소 또는 브롬이다. 예시적인 구현예에서, Y, R5 및 R3는 본원에서 기재된 바와 같고, R4는 염소이다.
예시적인 구현예에서, Y, R5 및 R3는 본원에서 기재된 바와 같고, R4는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 및 sec-부톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, Y, R5 및 R3는 본원에서 기재된 바와 같고, R4는 메톡시 또는 에톡시이다. 예시적인 구현예에서, Y, R5 및 R3는 본원에서 기재된 바와 같고, R4는 메톡시이다.
예시적인 구현예에서, Y, R4 및 R3는 본원에서 기재된 바와 같고, R5는 하기이다:
여기서 a는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고; 각각의 R10 및 각각의 R11는 H, 치환되거나 비치환된 알킬, OH 및 NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R12는 H, R7, 할로겐, 시아노, 아미디노, OR7, NR7R8, SR7, -N(R7)S(O)2R8, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R8로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R7 및 각각의 R8는 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 예시적인 구현예에서, Y, R4, R3, R10, R11, 및 R12는 본원에서 기재된 바와 같고, a는 1, 2, 3, 4, 또는 5이다. 예시적인 구현예에서, Y, R4, R3, R10, R11, 및 R12는 본원에서 기재된 바와 같고, a는 2, 3, 또는 4이다. 예시적인 구현예에서, Y, R4, R3, R10, R11, 및 R12는 본원에서 기재된 바와 같고, a는 3이다. 예시적인 구현예에서, Y, R4, R3, a, 및 R12는 본원에서 기재된 바와 같고, 각각의 R10 및 각각의 R11는 H, 치환되거나 비치환된 알킬, OH, 및 NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 예시적인 구현예에서, Y, R4, R3, a, 및 R12는 본원에서 기재된 바와 같고, 각각의 R10 및 각각의 R11는 H이다. 예시적인 구현예에서, Y, R4, R3, R10, R11, 및 a는 본원에서 기재된 바와 같고, R12는 H, OH, NH2, 메틸, 에틸, -NHS(O)2CH3, 시아노, -NHC(O)CH3, -NHC(O)NHCH2CH3, -C(O)NH2, -C(O)OH, 4-(메톡시)페닐, 벤질, 벤족시, -NHC(O)OCH2Ph, -C(O)NHCH2CH2OH 및 -C(NH2)(NH)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예시적인 구현예에서, R4, R3, 및 R5는 본원에서 기재된 바와 같고, Y는 O이다. 예시적인 구현예에서, R4, R3, 및 Y는 본원에서 기재된 바와 같고, R5는 비치환된 알킬이다. 예시적인 구현예에서, R4, R3, 및 Y는 본원에서 기재된 바와 같고, R5는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 및 sec-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예시적인 구현예에서, R4는 할로겐이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 및 sec-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, R4는 할로겐이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, R4는 할로겐이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 부틸, 이소부틸, t-부틸, 및 sec-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예시적인 구현예에서, R4는 염소이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, R4는 염소이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 부틸, 이소부틸, t-부틸, 및 sec-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예시적인 구현예에서, R4는 불소이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, R4는 불소이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 부틸, 이소부틸, t-부틸, 및 sec-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예시적인 구현예에서, R4는 브롬이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, R4는 브롬이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 부틸, 이소부틸, t-부틸, 및 sec-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예시적인 구현예에서, R4는 할로겐이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 메틸이다. 예시적인 구현예에서, R4는 불소이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 메틸이다. 예시적인 구현예에서, R4는 염소이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 메틸이다. 예시적인 구현예에서, R4는 브롬이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 메틸이다.
예시적인 구현예에서, R4는 할로겐이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 에틸이다. 예시적인 구현예에서, R4는 불소이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 에틸이다. 예시적인 구현예에서, R4는 염소이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 에틸이다. 예시적인 구현예에서, R4는 브롬이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 에틸이다.
예시적인 구현예에서, R4는 할로겐이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 프로필이다. 예시적인 구현예에서, R4는 불소이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 프로필이다. 예시적인 구현예에서, R4는 염소이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 프로필이다. 예시적인 구현예에서, R4는 브롬이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 프로필이다.
예시적인 구현예에서, R4는 할로겐이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 이소프로필이다. 예시적인 구현예에서, R4는 불소이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 이소프로필이다. 예시적인 구현예에서, R4는 염소이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 이소프로필이다. 예시적인 구현예에서, R4는 브롬이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 이소프로필이다.
예시적인 구현예에서, R4는 할로겐이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 비치환된 C4 알킬이다. 예시적인 구현예에서, R4는 불소이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 비치환된 C4 알킬이다. 예시적인 구현예에서, R4는 염소이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 비치환된 C4 알킬이다. 예시적인 구현예에서, R4는 브롬이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 비치환된 C4 알킬이다.
예시적인 구현예에서, R4는 할로겐이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 비치환된 C5 알킬이다. 예시적인 구현예에서, R4는 불소이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 비치환된 C5 알킬이다. 예시적인 구현예에서, R4는 염소이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 비치환된 C5 알킬이다. 예시적인 구현예에서, R4는 브롬이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 비치환된 C5 알킬이다.
예시적인 구현예에서, R4는 할로겐이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 비치환된 C6 알킬이다. 예시적인 구현예에서, R4는 불소이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 비치환된 C6 알킬이다. 예시적인 구현예에서, R4는 염소이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 비치환된 C6 알킬이다. 예시적인 구현예에서, R4는 브롬이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 비치환된 C6 알킬이다.
예시적인 구현예에서, R4는 염소이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, R4는 염소이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 부틸, 이소부틸, t-부틸, 및 sec-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예시적인 구현예에서, R4는 불소이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, R4는 불소이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 부틸, 이소부틸, t-부틸, 및 sec-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예시적인 구현예에서, R4는 브롬이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, R4는 브롬이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 부틸, 이소부틸, t-부틸, 및 sec-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예시적인 구현예에서, R4는 본원에서 기재된 바와 같이, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5은 치환되거나 비치환된 알킬이다. 예시적인 구현예에서, Y 및 R5는 본원에서 기재된 바와 같이, R3은 -CH2NH2이고; R4는 할로겐이다. 예시적인 구현예에서, Y는 본원에서 기재된 바와 같이, R4는 할로겐이고; Y는 O이고; R5는 비치환된 알킬이다. 예시적인 구현예에서, R3은 -CH2NH2이고; R4는 염소이고; Y는 O이고; R5은 치환되거나 비치환된 알킬이다. 예시적인 구현예에서, R4는 본원에서 기재된 바와 같이, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 에틸이다.
예시적인 구현예에서, 화합물은 하기인 구조를 갖는다:
예시적인 구현예에서, 화합물은 하기인 구조를 갖는다:
여기서 R4, Y 및 R5는 본원에서 기재된 바와 같다.
예시적인 구현예에서, 화합물은 하기인 구조를 갖는다:
여기서 R4, Y 및 R5는 본원에서 기재된 바와 같다. 예시적인 구현예에서, Y는 O이고, R4 및 R5는 본원에서 기재된 바와 같다. 예시적인 구현예에서, Y는 O이고, R4는 할로겐이고, R5는 본원에서 기재된 바와 같다. 예시적인 구현예에서, Y는 O이고, R4는 할로겐이고, R5는 비치환된 알킬이다. 예시적인 구현예에서, Y는 O이고, R4는 할로겐이고, R5는 메틸 또는 에틸 또는 프로필 또는 이소프로필이다. 예시적인 구현예에서, Y는 O이고, R4는 할로겐이고, R5는 부틸 또는 이소부틸 또는 네오부틸 또는 t-부틸이다.
예시적인 구현예에서, 화합물은 하기인 구조를 갖는다:
여기서 R4, Y 및 R5는 본원에서 기재된 바와 같다.
예시적인 구현예에서, 화합물은 하기인 구조를 갖는다:
여기서 R4, Y 및 R5는 본원에서 기재된 바와 같다. 예시적인 구현예에서, Y는 O이고, R4 및 R5는 본원에서 기재된 바와 같다. 예시적인 구현예에서, Y는 O이고, R4는 할로겐이고, R5는 본원에서 기재된 바와 같다. 예시적인 구현예에서, Y는 O이고, R4는 할로겐이고, R5는 비치환된 알킬이다. 예시적인 구현예에서, Y는 O이고, R4는 할로겐이고, R5는 메틸 또는 에틸 또는 프로필 또는 이소프로필이다. 예시적인 구현예에서, Y는 O이고, R4는 할로겐이고, R5는 부틸 또는 이소부틸 또는 네오부틸 또는 t-부틸이다.
예시적인 구현예에서, 화합물은 하기인 구조를 갖는다:
여기서 R4, Y 및 R5는 본원에서 기재된 바와 같다.
예시적인 구현예에서, 화합물은 하기인 구조를 갖는다:
여기서 R4, Y 및 R5는 본원에서 기재된 바와 같다. 예시적인 구현예에서, Y는 O이고, R4 및 R5는 본원에서 기재된 바와 같다. 예시적인 구현예에서, Y는 O이고, R4는 할로겐이고, R5는 본원에서 기재된 바와 같다. 예시적인 구현예에서, Y는 O이고, R4는 할로겐이고, R5는 비치환된 알킬이다. 예시적인 구현예에서, Y는 O이고, R4는 할로겐이고, R5는 메틸 또는 에틸 또는 프로필 또는 이소프로필이다. 예시적인 구현예에서, Y는 O이고, R4는 할로겐이고, R5는 부틸 또는 이소부틸 또는 네오부틸 또는 t-부틸이다.
예시적인 구현예에서, 상기 알킬은 선형 알킬 또는 분지형 알킬이고, 예시적인 구현예에서, 상기 헤테로알킬은 선형 헤테로알킬 또는 분지형 헤테로알킬이다.
예시적인 구현예에서, 본 발명은 이량체 또는 삼량체를 포함하는 본 발명의 화합물들의 폴리- 또는 다중-가수 종을 제공한다. 본 발명의 또 하나의 예시적인 구현예는 본 발명의 화합물들의 무수물을 제공한다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물들의 폴리- 또는 다중-가수 종을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물의 이량체를 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물의 이량체를 제공한다.
예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물의 무수물을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물의 무수물을 제공한다.
예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물의 삼량체를 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물의 삼량체를 제공한다.
본 발명의 화합물들은 물을 갖는 수화물, 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 등을 갖는 용매화물; 아미노 화합물, 예컨대 암모니아, 메틸아민, 에틸아민 등을 갖는 첨가생성물; 산, 예컨대 포름산, 아세트산 등을 갖는 첨가생성물; 에탄올아민, 퀴놀린, 아미노산 등을 갖는 착물을 형성할 수 있다.
예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 조합을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 염을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 염은 약제학적으로 허용가능한 염이다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 수화물을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 용매화물을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 전구약물을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물의 염을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물의 수화물을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물의 용매화물을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물의 전구약물을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 도 1에서 기재된 화합물, 또는 그의 염을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 도 1에서 기재된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
예시적인 구현예에서, 알킬은 선형 알킬이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 알킬은 분지형 알킬이다.
예시적인 구현예에서, 헤테로알킬은 선형 헤테로알킬이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 헤테로알킬은 분지형 헤테로알킬이다.
III. b) 추가 치료제를 포함하는 조합물
본 발명의 화합물은 추가 치료제와 병용하여 또한 사용될 수 있다. 따라서 본 발명은, 추가 측면에서, 본 발명의 화합물을, 적어도 하나의 추가 치료제, 또는 그의 염, 전구약물, 수화물 또는 용매화물과 함께 포함하는 조합물을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 염이다. 예시적인 구현예에서, 추가 치료제는 본 발명의 화합물이다. 예시적인 구현예에서, 추가 치료제는 붕소 원자를 포함한다. 예시적인 구현예에서, 추가 치료제는 붕소 원자를 함유하지 않는다. 예시적인 구현예에서, 추가 치료제는 섹션 III a) 또는 b)에서 기재된 화합물이다.
본 발명의 화합물이 동일한 질환 상태에 대항하여 활성이 있는 제2 치료제와 병용하여 사용될 때, 화합물의 용량은, 화합물이 단독으로 사용될 때와는 상이할 수 있다. 적절한 용량은 당해분야의 숙련가에 의해 쉽게 인식될 것이다. 치료에 사용하기 위해 필요한 본 발명의 화합물의 양은 본 발명의 화합물의 양은 치료될 병태의 본성 및 환자의 연령 및 병태와 함께 변할 것이고 결국 주치의 또는 수의사의 재량일 것이다라는 것을 인식할 것이다.
예시적인 구현예에서, 추가 치료제는 항균제이다. 예시적인 구현예에서, 추가 치료제는 항결핵제이다. 예시적인 구현예에서, 추가 치료제는 리팜피신이다. 예시적인 구현예에서, 추가 치료제는 이소니아지드이다. 예시적인 구현예에서, 추가 치료제는 피라진아마이드이다. 예시적인 구현예에서, 추가 치료제는 에탐부톨이다. 예시적인 구현예에서, 추가 치료제는 이소니아지드이다. 예시적인 구현예에서, 추가 치료제는 스트렙토마이신이다. 예시적인 구현예에서, 추가 치료제는 아미노글리코사이드이다. 예시적인 구현예에서, 추가 치료제는 아미카신 또는 카나마이신이다. 예시적인 구현예에서, 추가 치료제는 폴리펩티드이다. 예시적인 구현예에서, 추가 치료제는 카프레오마이신, 비오마이신, 및 엔비오마이신으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, 추가 치료제는 플루오로퀴놀론이다. 예시적인 구현예에서, 추가 치료제는 시프로플록사신, 레보플록사신, 및 목시플록사신로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, 추가 치료제는 티오아마이드이다. 예시적인 구현예에서, 추가 치료제는 에티온아마이드 또는 프로티온아마이드이다. 예시적인 구현예에서, 추가 치료제는 사이클로세린이다. 예시적인 구현예에서, 추가 치료제는 p-아미노살리실산이다. 예시적인 구현예에서, 추가 치료제는 리파부틴, 리네졸리드, 티오아세타존, 티오리다진, 아르기닌, 비타민 D, 및 R207910로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, 추가 치료제는 마클로라이드이다.
그와 같은 조합의 개별적인 성분은 단위 복용 형태로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 단위 복용 형태는 단일 또는 다중 단위 복용 형태일 수 있다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 단일 단위 복용 형태로 조합물을 제공한다. 단일 단위 복용 형태의 예는 캡슐이고 여기서 본 발명의 화합물 및 추가 치료제 모두는 동일한 캡슐 내에 함유된다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 2 단위 복용 형태로 조합물을 제공한다. 2 단위 복용 형태의 예는 본 발명의 화합물을 함유하는 제1 캡슐 및 추가 치료제를 함유하는 제2 캡슐이다. 따라서 용어 '단일 단위' 또는 '2 단위 ' 또는 '다중 단위'는 동물 (예를 들면, 인간)이 소화시키는 대상물을 의미하고 대상물의 내부 성분이 아니다. 공지된 치료제의 적절한 용량은 당해분야의 숙련가에 의해 쉽게 인식될 것이다.
본원에서 의미하는 조합물은 약제학적 제형의 형태로 사용하기 위해 편리하게 제공될 수 있다. 따라서, 본 발명의 예시적인 구현예는 a) 본 발명의 화합물; b) 추가 치료제 및 c) 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 제형이다. 예시적인 구현예에서, 약제학적 제형은 단위 복용 형태이다. 예시적인 구현예에서, 약제학적 제형은 단일 단위 복용 형태이다. 예시적인 구현예에서, 약제학적 제형은 본 발명의 화합물; 항생제 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 단일 단위 복용 형태이다. 예시적인 구현예에서, 약제학적 제형은 본 발명의 화합물; 항생제 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 단일 단위 복용 형태이다. 예시적인 구현예에서, 약제학적 제형은 2 단위 복용 형태이다. 예시적인 구현예에서, 약제학적 제형은 제1 단위 복용 형태 및 제2 단위 복용 형태를 포함하는 2 단위 복용 형태이고, 여기서 제1 단위 복용 형태는 a) 본 발명의 화합물 및 b) 제1 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고; 제2 단위 복용 형태는 c) 추가 치료제 및 d) 제2 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 예시적인 구현예에서, 약제학적 제형은 제1 단위 복용 형태 및 제2 단위 복용 형태를 포함하는 2 단위 복용 형태이고, 여기서 제1 단위 복용 형태는 a) 본 발명의 화합물 및 b) 제1 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고; 제2 단위 복용 형태는 c) 항생제 및 d) 제2 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
III. c) 붕소-함유 화합물의 제조
본 발명에서 사용되는 화합물은 상업적으로 이용가능한 개시 물질, 공지된 중간체를 사용하거나, 미국 특허 출원 12/142,692 및 미국 특허 공보 US20060234981, US20070155699 및 US20070293457과 같은 본원의 참조물에 의해 기재되거나 통합되어 있는 참조물들에서 발표된 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
하기 일반적인 절차는 실시예들을 산출하는데 나타낸 바와 같이 사용되었고, 당해분야의 숙련가의 지식을 사용하여, 추가 유사체를 얻기 위해 다른 적절한 화합물에 적용될 수 있다.
일반적인 반응 도식 1
도식 1은 (I)의 화합물의 합성을 기재하고, 여기서 R4는 불소 또는 염소이고 Y 및 R5는 본원에서 기재된 바와 같다. 제조될 수 있거나 Sigma-Aldrich로부터 상업적으로 이용가능한 식 A의 플루오로 또는 클로로 화합물은 강염기 (예컨대 n-BuLi, sec-BuLi, 또는 t-BuLi, 2 당량)와 반응되고 그 다음 식 B의 포르밀화제 (예컨대 DMF, 디메틸포름아마이드, 포름아닐라이드, N-포르밀모폴린, 큰 과잉의) 화합물로 켄칭된다. 탈메틸화제 (전형적으로 BBr3, 2 당량)로 적당한 용매 (디클로로메탄, THF)에서 화합물 B를 처리하여 식 C의 페놀을 얻는다. 화합물 C는 비양성자성 용매 예컨대 DMF 또는 DMSO에서 염기 (예컨대 KOtBu, K2CO3, 또는 Cs2CO3, 1.5-2 당량)의 존재에서 상응하는 브로마이드 또는 메실레이트 (1-1.5 당량)와 반응하여 식 D의 화합물을 얻을 수 있다. 화합물 D는 디클로로메탄에서 1.2 당량의 트리플루오로메탄설폰산 무수물 및 피리딘과의 반응에 의해 트리플레이트 E로 전환될 수 있다. 트리플레이트 E의 보로네이트 F로의 전환은 비스(피나콜레이토)디보란 (2 당량), KOAc (3 당량) 및 촉매량의 PdCl2(dppf) (4-8 mol%)와의 반응에 의해 달성될 수 있다. 물 또는 THF 중나트륨 하이드록사이드 (3 당량)의 존재에서 화합물 F와 니트로메탄 (3 당량)과의 반응으로 식 G의 니트로 화합물을 얻는다. 화합물 G는 라니-Ni 환원 (라니 Ni, 2 당량 w/w, EtOH 중 2.0 M NH3, 절대 EtOH)에 의해 식 H의 최종 생성물로 전환될 수 있다.
일반적인 반응 도식 2
도식 2은 (I)의 화합물의 합성을 기재하고, 여기서 R4는 염소이고, Y 및 R5는 본원에서 기재된 바와 같다. 제조될 수 있거나 Sigma-Aldrich로부터 상업적으로 이용가능한 식 I의 페놀 또는 티오페놀은 식 J의 브로모 치환 화합물에서 브롬 및 촉매량의 철 분말의 용액과 반응된다. J의 알킬화는 염기 예컨대 칼륨 카보네이트의 존재에서 용매 예컨대 DMF 또는 아세토니트릴에서 브로마이드와 반응하여 달성될 수 있다. 알데하이드 K의 보호는 촉매량의 p-톨루엔설폰산의 존재에서 톨루엔 중 에틸렌 글라이콜과 함께 역류에 의해 달성될 수 있다. 화합물 L과 BuLi 및 트리이소프로필 보레이트와의 반응, 그 다음 염산에 의한 처리로 보론산 M을 얻는다. 나트륨 하이드록사이드의 존재에서 화합물 M과 니트로메탄과의 반응으로 식 N의 니트로 화합물을 얻는다. 1 당량의 설푸릴 클로라이드에 의한 N의 처리로 클로로 치환된 화합물 O를 얻는다. MeOH 중 화합물 O의 라니-Ni 환원으로 식 P의 최종 생성물을 얻는다.
일반적인 반응 도식 3
도식 3은 (I)의 화합물의 합성을 기재하고, 여기서 R4는 브롬이고, Y 및 R5는 본원에서 기재된 바와 같다. 도식 2에 따라 제조될 수 있는 식 N의 화합물은 상기에서 기재된 바와 같은 팔라듐 하이드록사이드 또는 라니-Ni 환원의 존재에서 수소화에 의해 식 S의 아민으로 환원될 수 있다. 식 S의 아민은 식 T의 디클로로메탄 Boc-보호 화합물에서 염기 예컨대 트리에틸아민의 존재에서 N-보호 시약 예컨대 Boc 무수물과 반응된다. 아세토니트릴에서 N-브로모석신이마이드 및 촉매량의 AIBN에 의한 T의 처리로 식 U의 브로모 치환 화합물을 얻는다. 디옥산 중 산 예컨대 HCl의 존재에서 화합물 U의 탈보호로 식 U의 최종 화합물을 얻을 것이다.
일반적인 반응 도식 4
도식 4은 (I)의 화합물의 합성을 기재하고, 여기서 R4는 알킬 또는 아릴 그룹이고, Y 및 R5는 본원에서 기재된 바와 같다. 도식 2에 따라 제조될 수 있는 식 N의 화합물은 용매 예컨대 식 W의 아세토니트릴 브로마이드에서 N-브로모석신이마이드 및 촉매량의 AIBN로 브롬화될 수 있다. DMF 중 촉매 Pd(Ph3P)4의 존재에서 W와 유기주석 화합물 예컨대 테트라메틸스탄난 또는 트리부틸-페닐-스탄난과의 Stille 커플링으로 식 X의 화합물을 얻는다. 화합물 X는 상기에서 기재된 바와 같은 탄소상 팔라듐 또는 라니-Ni 환원의 존재에서 수소화에 의해 식 Y의 최종 화합물로 환원될 수 있다. 대안적으로, DMF중 촉매량의 Pd(Ph3P)4의 존재에서 W와 유기주석 화합물 예컨대 비닐트리부틸주석과의 Stille 반응으로 식 Z의 화합물을 얻는다. 화합물 Z의 라니-Ni 환원 후, 탄소상 팔라듐 상기에서 기재된 바와 같은 탄소상 팔라듐의 존재에서 추가 수소화로 식 AB의 최종 화합물을 얻을 것이다.
일반적인 반응 도식 5: 키랄 분리
도식 5는 화합물 (I)을 그의 거울상이성질체 이성질체로 분리하는 방법을 기재하고, 여기서 R4, Y, 및 R5는 본원에서 기재된 바와 같다. 도식 1 또는 도식 2 또는 도식 3 또는 도식 4에 따라 제조될 수 있는 식 AC의 화합물은 디클로로메탄에서 염기 예컨대 트리에틸아민의 존재에서 N-보호 시약 예컨대 Boc 무수물과의 반응에 의해 Boc-보호 화합물 AD로 전환될 수 있다. 라세미 화합물 AD는 키랄 칼럼 예컨대 ChiralPak AD-H 및 용출물로서 SF CO2 / 메탄올을 사용하는 키랄 HPLC을 통해 분할될 수 있다. 수집된 2개의 화합물은 거울상이성질체 AE 및 거울상이성질체 AF이다. 각각의 이성질체의 거울상이성질체 순도의 분석은 키랄 칼럼 예컨대 ChiralPak AD 칼럼을 사용하여 달성될 수 있다. Boc-보호 화합물 AE 및 AF은 디옥산 중 산 예컨대 HCl을 사용하는 탈보호에 의해 최종 키랄 화합물 AG 및 AH로 전환될 수 있다.
일반적인 반응 도식 6: 키랄 분리
도식 6은 키랄 화합물 AI을 그의 거울상이성질체 이성질체로 분리하는 대안적인 방법을 기재하고, 여기서 R4, Y, 및 R5는 본원에서 기재된 바와 같다. 식 AI의 화합물은 도식 1 또는 도식 2 또는 도식 3 또는 도식 4에 따라 제조될 수 있다. 2개의 거울상이성질체들의 분리는 적당한 용매에서 라세미 물질 AI을 용해시키고 적절한 키랄 칼럼 및 용출물 시스템에 적용하여 수행되었다. 그 다음 수집된 분리 거울상이성질체 샘플들이 농축되었고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. 이 기술을 사용하여, 거울상이성질체 과잉의 분리 거울상이성질체들의 범위를 달성할 수 있다. 니트로 화합물 AJ 및 AK는 라니-Ni 환원 (라니 Ni, 2 당량 w/w, EtOH 중 2.0 M NH3, 절대 EtOH)에 의해 최종 키랄 화합물 AL 및 AM 각각으로 전환될 수 있다.
IV. 검정
유전학 및 분자 생물학의 당해분야 인식 기술은 효소, 예컨대 tRNA 합성 효소에 결합하고/거나 그것을 억제하는 화합물을 동정하기 위해 사용된다. 또한, 이들 기술은 효소의 특별한 도메인에 결합하거/거나 그것을 억제하는 지를 구별하기 위해 사용된다. 예를 들면, 류실 tRNA 합성 효소 (LeuRS)에 대해, 이들 기술은 합성 도메인, 에디팅 도메인, 또는 에디팅 및 합성 도메인 모두에 결합하고/거나 그것을 억제하는 지를 구별할 수 있다. 미코박테륨 튜베르큘로시스 leuS 유전자는 이. 콜리 최적화된 코돈을 사용하여 Genscript (Piscataway, NJ)에 의해 합성되었고 단백질은 표준 T7 RNA 폴리머라제 과발현 프로토콜 및 표준 정제 프로토콜을 사용하여 만들어졌다.
IV. a) LeuRS
예시적인 검정에서, 에디팅 도메인에 대항하는 대표적인 화합물의 활성이 확인되었다. 신규 붕소-함유 항균 화합물의 표적을 동정하기 위해, 화합물에 대해 내성을 보여주는 이. 콜리에서의 돌연변이체가 단리되었다. 돌연변이체의 특징화는, 야생형에 걸쳐 화합물에 대한 내성에서32-256 배 증가를 갖는다는 것을 보여주었다. 돌연변이체는 또한 공지된 작용 방식에 의해 다양한 항균제에 대해 민감성이 있다는 것을 보여주는데, 이는 화합물의 세포 표적은 다른 항균제의 표적으로부터 구별되다는 것을 암시한다. 돌연변이체로부터 leuS 유전자는 플라스미드 상에 클로닝되고 그의 내성 MIC에 의해 확인되었다. 이들 돌연변이체로부터 에디팅 도메인이 서열화되고 돌연변이 모두는 이 효소의 에디팅 도메인에서 위치되었다.
특별한 화합물이 선택된 tRNA 합성 효소의 에디팅 도메인에 결합하고/거나 그것을 억제하는지 그리고 어떻게 효과적인 지를 측정하는 검정은 또한 본원에 제시되어 있고, 추가 검정은 당해분야의 숙련가에게 쉽게 이용가능하다. 간단히 말해서, 예시적인 검정에서, 부적절하게 충전된 tRNA를 에디팅할 수 있는 부적절하게 충전된 tRNA 및 tRNA 합성 효소가 조합된다. 수득한 혼합물은 추정 억제제와 접촉되고 에디팅 억제도가 관찰되었다.
또 하나의 검정은, 약물이 에디팅 도메인를 통해 작용하는지를 보여지기 위해 유전학을 이용한다. 이 검정에서, 화합물은 먼저 tRNA 합성 효소 유전자의 세포들 과발현 복사물의 균주에 대해 시험되었더. 과발현 균주에 대한 화합물의 효과는, 화합물이 합성 효소에 대하여 활성이 있는지를 측정하기 위해 대조군 균주와 비교된다. 최소 억제 농도 (MIC)가 야생형 세포에 대항하는 억제제의 MIC보다 합성 효소 유전자의 추가 복사물을 갖는 균주에서 2-배 더 높다면, 추가 유전자 스크린은 증가된 내성이 에디팅 도메인에서 돌연변이로 인한 것이지를 측정하기 위해 수행된다. 이러한 제2 스크린에서, 대조군 균주는 고농도의 억제제에 대항하여 도전된다. 콜로니 생존 도전은 단리되고 이들 세포로부터의 DNA는 단리된다. 에디팅 도메인은 교정판독 PCR 효소 및 적절한 프라이머를 사용하여 증폭된다. PCR 생성물은 표준 절차를 사용하여 정제될 수 있다. 서열 증폭된 돌연변이체 DNA는 야생형과 비교된다. 돌연변이체 DNA가 에디팅 도메인에서 돌연변이를 보유하면, 그와 같은 결과는, 화합물이 에디팅 도메인에 결합하고 이 도메인을 통해 분자의 에디팅 기능에 영향을 준다는 것을 암시한다.
일반적으로, 시험될 화합물은 약 1 pM 내지 약 100 mM, 바람직하게는 약 1 pM 내지 약 1 μM의 범위로 검정에서 존재한다. 다른 화합물은 약 1 nM 내지 약 100 nM, 바람직하게는 약 1 nM 내지 약 1 μM의 범위이다.
효소의 기능에 대한 시험 화합물의 효과는 어떤 적당한 생리 변화에 의해 또한 측정될 수 있다. 기능적 결과가 무손상 세포 또는 동물를 사용하여 측정될 때, 다양한 효과 예컨대 전달물질 방출, 호르몬 방출, 공지되고 무특성화 유전자 마커 모두에 대한 전사 변화, 세포 대사 예컨대 세포 성장의 변화 또는 pH 변화, 및 세포내 제2 메신저 예컨대 Ca2+, 또는 사이클릭 뉴클레오타이드에서의 변화를 또한 측정할 수 있다.
본원에서 제시된 검정 및 당해분야에서 쉽게 이용가능한 다른 것들을 이용하여, 당해분야의 숙련가는 tRNA 합성 효소의 에디팅 도메인에 결합하고/거나 그것을 억제하도록 작동하는 다른 화합물 및 화합물의 부류를 쉽고 일상적으로 측정할 것이다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는, tRNA 합성 효소의 에디팅 도메인에 결합하는 화합물을 동정하는 방법을 제공한다:
a) 결합에 적당한 조건 하에서 상기 에디팅 도메인을 시험 화합물과 접촉시키는 단계; 및 b) 상기 시험 화합물의 상기 에디팅 도메인에의 결합을 검출하는 단계. 예시적인 구현예에서, 상기 화합물의 결합 검출은 상기 화합물에 부착된 검출가능 원소, 동위원소, 또는 화학 표지 중 적어도 하나의 사용을 포함한다. 예시적인 구현예에서, 원소, 동위원소 또는 화학 표지는 형광, 발광, 방사성, 또는 흡광도 판독에 의해 검출된다. 예시적인 구현예에서, 상기 시험 화합물과 상기 에디팅 도메인과의 접촉은 또한 상기 시험 화합물 및 상기 에디팅 도메인을 AMP로부터 선택된 멤버와 접촉시키고 분자를 말단 아데노신과 접촉시키는 것을 추가로 포함한다. 예시적인 구현예에서, tRNA 합성 효소는 류실 tRNA 합성 효소로부터 유래된다. 예시적인 구현예에서, tRNA 합성 효소는 돌연변이된 tRNA 합성 효소로부터 유래되고, 여기서 상기 돌연변이된 tRNA 합성 효소는 에디팅 도메인에서 아미노산 돌연변이를 포함한다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 여기서 상기 tRNA 합성 효소의 에디팅 도메인은 본원에 기재된 펩티드 서열의 아미노산 서열을 포함한다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 tRNA 합성 효소의 에디팅 도메인에 결합하는 화합물을 동정하는 방법을 제공하고, 상기 검정은 하기를 포함한다: a) 상기 tRNA 합성 효소의 에디팅 도메인을 갖는 상기 화합물의 결합에 적당한 조건 하에서 tRNA 합성 효소의 상기 에디팅 도메인을 상기 화합물과 접촉시키는 단계; b) 상기 화합물과 접촉하는 상기 tRNA 합성 효소의 에디팅 도메인의 생물학적 활성을 상기 화합물과 접촉하지 않을 때의 상기 생물학적 활성과 비교하는 단계; 및 c) 상기 tRNA 합성 효소의 에디팅 도메인의 생물학적 활성이 상기 화합물과 접촉할 때에 감소된다면, 상기 tRNA 합성 효소의 에디팅 도메인에 결합하는 바와 같이 상기 화합물을을 동정하는 단계. 예시적인 구현예에서, 생물학적 활성은 비동족 아미노산의 가수분해이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 상기 비동족 아미노산의 가수분해는 하나 이상의 표지의 사용을 통해 검출된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 표지는 방사성표지, 형광 마커, 항체, 또는 이들의 조합을 포함한다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 상기 표지는 분광계를 사용하여 검출될 수 있다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 상기 tRNA 합성 효소의 에디팅 도메인은 류실 tRNA 합성 효소로부터 유래된다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 비동족 아미노산을 갖는 tRNA 분자를 산출하는 방법을 제공한다: a) 변경된 아미노산 에디팅 도메인을 갖는 돌연변이된 tRNA 합성 효소를 만들거나 단리하는 단계; 및 b) tRNA 분자를 상기 돌연변이된 tRNA 합성 효소 및 비동족 아미노산과 접촉시키는 단계. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 돌연변이된 tRNA 합성 효소는 에디팅 도메인에서 하나 이상의 아미노산 돌연변이를 함유한다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 돌연변이된 tRNA 합성 효소는 본 발명의 화합물과 결합할 수 없다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 돌연변이된 tRNA 합성 효소는 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 결합할 수 없다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 돌연변이된 tRNA 합성 효소는 본원에 기재된 식에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 결합할 수 없다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 비동족 아미노산에 부착된 tRNA 분자 중 하나 이상을 포함하는 조성물을 제공하고, 여기서 상기 tRNA 분자는 미생물로부터 단리된 하나 이상의 돌연변이된 tRNA 합성 효소 또는 미생물로부터 유래된 세포주를 사용하여 합성된다. 예시적인 구현예에서, 미생물은 박테리아이다. 예시적인 구현예에서, 여기서 상기 돌연변이된 tRNA 합성 효소는 그의 에디팅 도메인에서 아미노산 돌연변이를 함유한다.
V. 검정에 사용된 아미노산 및 뉴클레오타이드 서열
본 발명에서 사용된 아미노산 및 뉴클레오타이드 서열은 본원에 참조로 기재되고 통합되어 있는 하기와 같은 참조물에 발표되어 있다: 미국 특허 출원 12/142,692 및 미국 특허 공보 US20060234981, US20070155699 및 US20070293457. 코돈 최적화된엠. 투베르쿨로시스 leuS 유전자의 서열은 하기와 같다:
CATATGACCGAAAGCCCGACCGCAGGTCCGGGTGGTGTGCCGCGTGCGGA
TGATGCAGATAGCGATGTGCCGCGTTATCGTTATACCGCGGAACTGGCGG
CGCGTCTGGAACGTACCTGGCAGGAAAACTGGGCGCGTCTGGGCACCTTT
AACGTGCCGAACCCGGTGGGTAGCCTGGCACCGCCGGATGGTGCAGCAGT
GCCGGATGATAAACTGTTTGTGCAGGATATGTTTCCGTATCCGAGCGGCG
AAGGCCTGCATGTGGGCCATCCGCTGGGCTATATTGCGACCGATGTGTAT
GCGCGTTATTTTCGTATGGTGGGCCGTAACGTGCTGCATGCGCTGGGCTTT
GATGCGTTTGGTCTGCCGGCGGAACAGTATGCGGTGCAGACCGGCACCCA
TCCGCGTACCCGTACCGAAGCGAACGTGGTGAACTTTCGTCGTCAGCTGG
GCCGTCTGGGCTTTGGCCATGATAGCCGTCGTAGCTTTAGCACCACCGATG
TGGATTTTTATCGTTGGACCCAGTGGATTTTTCTGCAGATTTATAACGCGT
GGTTTGATACCACCGCGAACAAAGCGCGTCCGATTAGCGAACTGGTGGCG
GAATTTGAAAGCGGTGCACGTTGCCTGGATGGTGGTCGTGATTGGGCAAA
ACTGACCGCAGGTGAACGTGCGGATGTGATTGATGAATATCGTCTGGTGT
ATCGTGCGGATAGCCTGGTGAACTGGTGCCCGGGTCTGGGTACCGTGCTG
GCAAACGAAGAAGTGACCGCAGATGGCCGTAGCGATCGTGGCAACTTTCC
GGTGTTTCGTAAACGTCTGCGTCAGTGGATGATGCGTATTACCGCGTATGC
GGATCGTCTGCTGGATGATCTGGATGTGCTGGATTGGCCGGAACAGGTGA
AAACCATGCAGCGTAACTGGATTGGCCGTAGCACCGGCGCGGTGGCGCTG
TTTAGCGCGCGTGCGGCGAGCGATGATGGCTTTGAAGTGGATATTGAAGT
GTTTACCACCCGTCCGGATACCCTGTTTGGCGCGACCTATCTGGTGCTGGC
GCCGGAACATGATCTGGTGGATGAACTGGTGGCGGCAAGCTGGCCGGCAG
GTGTGAACCCGCTGTGGACCTATGGCGGTGGTACCCCGGGTGAAGCAATT
GCAGCATATCGTCGTGCGATTGCGGCGAAAAGCGATCTGGAACGTCAGGA
AAGCCGTGAAAAAACCGGCGTGTTTCTGGGCAGCTATGCGATTAACCCGG
CGAACGGCGAACCGGTGCCGATTTTTATTGCGGATTATGTGCTGGCGGGC
TATGGCACCGGCGCGATTATGGCGGTGCCGGGCCATGATCAGCGTGATTG
GGATTTTGCGCGTGCGTTTGGCCTGCCGATTGTGGAAGTGATTGCAGGTGG
AAACATTAGCGAAAGCGCGTATACCGGCGATGGCATTCTGGTGAACAGCG
ATTATCTGAACGGCATGAGCGTGCCGGCAGCAAAACGTGCAATTGTGGAT
CGTCTGGAAAGCGCAGGTCGTGGTCGTGCACGTATTGAATTTAAACTGCG
TGATTGGCTGTTTGCGCGTCAGCGTTATTGGGGCGAACCGTTTCCGATTGT
GTATGATAGCGATGGCCGTCCGCATGCGCTGGATGAAGCGGCGCTGCCGG
TGGAACTGCCGGATGTGCCGGATTATAGCCCGGTGCTGTTTGATCCGGAT
GATGCGGATAGCGAACCGAGCCCGCCGCTGGCGAAAGCGACCGAATGGG
TGCATGTGGATCTGGATCTGGGCGATGGCCTGAAACCGTATAGCCGTGAT
ACCAACGTGATGCCGCAGTGGGCGGGCAGCAGCTGGTATGAACTGCGTTA
TACCGATCCGCATAACAGCGAACGTTTTTGCGCGAAAGAAAACGAAGCGT
ATTGGATGGGTCCGCGTCCGGCAGAACATGGTCCGGATGATCCGGGTGGT
GTGGATCTGTATGTGGGCGGCGCGGAACATGCGGTGCTGCATCTGCTGTA
TAGCCGTTTTTGGCATAAAGTGCTGTATGATCTGGGCCATGTGAGCAGCCG
TGAACCGTATCGTCGTCTGGTGAACCAGGGCTATATTCAGGCGTATGCGT
ATACCGATGCGCGTGGCAGCTATGTGCCGGCGGAACAAGTGATTGAACGT
GGCGATCGTTTTGTGTATCCGGGCCCGGATGGCGAAGTGGAAGTGTTTCA
GGAATTTGGCAAAATTGGCAAAAGCCTGAAAAACAGCGTGAGCCCGGAT
GAAATTTGCGATGCGTATGGCGCGGATACCCTGCGTGTGTATGAAATGAG
CATGGGCCCGCTGGAAGCGAGCCGTCCGTGGGCGACCAAAGATGTGGTGG
GCGCGTATCGTTTTCTGCAGCGTGTGTGGCGTCTGGTGGTGGATGAACATA
CCGGCGAAACCCGTGTGGCGGATGGCGTGGAACTGGATATTGATACCCTG
CGTGCGCTGCATCGTACCATTGTGGGCGTGAGCGAAGATTTTGCGGCGCT
GCGTAACAACACCGCGACCGCGAAACTGATTGAATATACCAACCATCTGA
CCAAAAAACATCGTGATGCAGTGCCGCGTGCGGCAGTGGAACCGCTGGTG
CAGATGCTGGCACCGCTGGCACCGCATATTGCGGAAGAACTGTGGCTGCG
TCTGGGCAACACCACCAGCCTGGCGCATGGCCCGTTTCCGAAAGCGGATG
CGGCGTATCTGGTGGATGAAACCGTGGAATATCCGGTGCAGGTGAACGGC
AAAGTGCGTGGTCGTGTGGTGGTGGCGGCGGATACCGATGAAGAAACCCT
GAAAGCGGCGGTGCTGACCGATGAAAAAGTGCAGGCGTTTCTGGCGGGC
GCGACCCCGCGTAAAGTGATTGTGGTGGCGGGCCGTCTGGTGAACCTGGT
GATTTAACTCGAG
VI. 방법
또 하나의 측면에서, 본 발명의 화합물들은 효소를 억제하기 위해 이용될 수 있다. 또 하나의 측면에서, 본 발명의 화합물들 및/또는 본 발명의 조합은 미생물, 예컨대 박테리아에 대항하여 효능을 보여주고, 따라서 미생물의 성장을 없애고/거나 억제하는 잠재력을 갖는다. 또 하나의 측면에서, 본 발명의 화합물들 및/또는 본 발명의 조합은 미생물, 예컨대 박테리아에 대항하여 효능을 보여주고, 따라서 본원에 기재된 동물에서 치료 효능을 달성하기 위한 잠재력을 갖는다.
VI. a) LeuRS
예시적인 구현예에서, 본 발명의 화합물들은 미생물, 예컨대 박테리아의 tRNA 합성 효소의 에디팅 도메인, 예컨대 류실 tRNA 합성 효소를 억제하는 능력을 보여주고, 따라서 미생물 tRNA 합성 효소의 에디팅 도메인 억제제로서 사용될 잠재력을 갖는다.
본 발명의 또 하나의 측면에 따라, tRNA 합성 효소의 에디팅 도메인에 결헙하고/거나 그것을 억제하는 방법이 제공되고, 그 방법은 tRNA 합성 효소가 그의 기질과 상호작용하여 아미노아실 아데닐레이트 중간체를 형성하고 바람직하게는 충전된 tRNA를 형성하는 조건 하에서 tRNA 합성 효소를, 에디팅 도메인을 억제하는 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 그와 같은 조건은 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 예시적인 구현예에서, 화합물은 본원에서 기재된 식에 따른 구조를 갖는다. 예시적인 구현예에서, 화합물은 본원에 기재되어 있거나 그의 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 조합이다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 염을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 염을 제공한다. TRNA 합성 효소는 검출가능 양의 tRNA 합성 효소 억제에 충분한 본 발명의 화합물의 양과 접촉된다. 이 방법은 유기체 내에 함유되거나 유기체 외부에 함유된 tRNA 합성 효소에 대해 수행될 수 있다. 예시적인 구현예에서, 이 방법은 동물의 표면에 또는 표면 상에 있는 미생물 또는 미생물 세포 내에 함유된 tRNA 합성 효소에 대해 수행된다. 예시적인 구현예에서, 동물은 인간이다. 이 방법으로 억제된 에디팅 도메인을 갖는 tRNA 합성 효소에 의해 생산된 양의 충전된 tRNA이 감소된다. 예시적인 구현예에서, 억제는 세포, 예컨대 미생물 세포에서 일어난다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 미생물 세포는 박테리아이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, tRNA 합성 효소는 류실 tRNA 합성 효소이다.
예시적인 구현예에서, 본 발명은 tRNA 분자의 충전된 tRNA 분자로의 전환을 억제하는 방법을 제공한다. 이 방법은 활성을 억제하는데 충분한 조건 하에서 tRNA 합성 효소를 상기 tRNA 합성 효소의 에디팅 도메인의 활성을 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물과 접촉시켜서, 상기 전환을 억제하는 것을 수반한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 예시적인 구현예에서, 억제는 세포 내에서 일어나고, 세포는 미생물 세포이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 미생물 세포는 박테리아이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 미생물 세포는 본원에 기재되어 있는 박테리아이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 효소는 본원에 기재된 박테리아의 류실 tRNA 합성 효소이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, tRNA 합성 효소는 류실 tRNA 합성 효소이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 화합물은 상기 tRNA 합성 효소의 합성 도메인에 대항하여 100 μM 초과의 KD, 합성을 갖는다.
어떤 구현예들에서, 본 발명의 화합물의 작용 기전은 합성 효소의 에디팅 도메인에 적어도 결합하고/거나 그것을 억제하여 tRNA 분자의 충전된 tRNA 분자로의 전환을 억제하는 것이다. 이 방법에 사용되는 화합물은 또한, 합성 도메인 (예들 들면, 합성 도메인의 활성 부위)을 억제하거나 그것과 상호작용할 수 있다. 현재 바람직한 구현예에서, 에디팅 도메인은 합성 도메인의 존재에서 선택적으로 억제된다. 바람직한 구현예에서, 합성 도메인은 본질적으로 억제되지만, 에디팅 도메인은 tRNA 합성 효소의 활성의 적어도 50%, 바람직하게는 적어도 60%, 더 바람직하게는 적어도 70%, 더욱 더 바람직하게는, 적어도 80% 및 여전히 더욱 더 바람직하게는 적어도 90% 억제된다. 또 하나의 바람직한 구현예에서, 합성 도메인은 많아야 50%, 바람직하게는 많아야 30%, 바람직하게는 많아야 20%, 10%, 바람직하게는 많아야 8%, 더 바람직하게는 많아야 5%, 더욱 더 바람직하게는, 많아야 3% 및 여전히 더욱 더 바람직하게는 많아야 1%까지 억제된다. 에디팅 도메인의 억제로 적절하게 충전된 tRNA의 양이 감소되고, 이로써 세포 성장 및 분열이 지연 또는 중단된다.
또 하나의 예시적인 구현예에서, 상기 에디팅 도메인을 억제하는 상기 화합물의 최소 농도 대 상기 tRNA 합성 효소의 상기 합성 도메인을 억제하는 상기 화합물의 최소 농도의 비 (KD, 에디팅/KD, 합성으로 표시됨)는 1 미만이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 화합물의 KD, 에디팅 /KD, 합성는 0.5 미만, 0.1 미만 및 0.05 미만으로부터 선택된 멤버이다.
VI. b) 미생물 성장 억제 또는 미생물 사멸
본 발명의 화합물들 및/또는 본 발명의 조합은 미생물, 예컨대 박테리아에 대항하는 효능을 보여주고, 따라서 미생물 감염을 치료하고/거나 예방하거나, 미생물의 성장을 없애고나/거나 억제하는 잠재력을 갖는다.
추가 측면에서, 본 발명은 미생물 감염을 치료하고/거나 예방하는 방법, 또는 미생물의 성장을 없애고/거나 억제하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 상기 미생물을 유효량의 본 발명의 화합물과 접촉시켜, 미생물의 성장을 없애고/거나 억제한다. 추가 측면에서, 본 발명은 미생물 감염을 치료하고/거나 예방하는 방법, 또는 미생물의 성장을 없애고/거나 억제하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 상기 미생물을 유효량의 본 발명의 조합과 접촉시켜, 미생물의 성장을 없애고/거나 억제한다.
추가 측면에서, 본 발명은 감염되어 있는 동물에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하여, 세균 감염을 치료하는 것을 포함하는, 세균 감염의 치료 방법을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 감염되어 있는 동물에게 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 유효량의 항생제, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하여, 세균 감염을 치료하는 것을 포함하는, 세균 감염의 치룔 방법을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 동물에게 예방량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하여, 세균 감염을 치료하는 것을 포함하는, 세균 감염의 예방 방법을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 동물에게 예방량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 세균 감염의 예방 방법을 제공한다.
예시적인 구현예에서, 미생물은 박테리아이다. 예시적인 구현예에서, 화합물 또는 조합은 본원에 기재되어 있거나 그의 염, 전구약물, 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 조합이다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재되어 있는 화합물 또는 조합물, 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재되어 있는 화합물 또는 조합물, 또는 그의 전구약물을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재되어 있는 화합물 또는 조합물, 또는 그의 염을 제공한다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 조합물은 본원에 기재되어 있는 화합물 또는 조합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 화합물 또는 조합 화합물은 본원에 열거된 식에 의해 기재되거나, 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 예시적인 구현예에서, 화합물은 본원에 기재된 조합물의 일부이다. 예시적인 구현예에서, 화합물은 본원에 기재된 약제학적 제형의 일부이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 접촉은 화합물의 유기체로의 유입을 허용하는 조건 하에서 일어난다. 그와 같은 조건은 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있고 본원에 기재되어 있다.
또 하나의 측면에서, 미생물은 동물의 내부에 또는 그 표면 상에 있다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 동물은 본원에 기재되어 있다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 동물은 인간이다.
예시적인 구현예에서, 미생물 감염은 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 조합물의 경구 투여를 통해 치료 및/또는 예방되고, 또는 미생물은 사멸되거나 이의 성장은 억제된다. 예시적인 구현예에서, 미생물 감염은 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 조합물의 정맥내 투여를 통해 치료 및/또는 예방되고, 또는 미생물은 사멸되거나 이의 성장은 억제된다.
예시적인 구현예에서, 미생물은 박테리아이다. 예시적인 구현예에서, 감염은 미생물, 특히 박테리아에 의해 야기되고/거나 그와 관련된다. 예시적인 구현예에서, 박테리아는 그람-양성 박테리아이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 그람-양성 박테리아는 스타필로코쿠스 종, 스트렙토코크스 종, 바실루스 종, 미코박테리아 종, 코라이네박테리움 종 (프로피오니박테리움 종), 클로스트리듐 종, 악티노마이세스 종, 엔테로코쿠스 종 및 스트렙토마이세스 종. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 그람-양성 박테리아는 프로피오니박테리움 아크네스, 스타필로코쿠스 아우레우스, 스타필로코쿠스 에피더미디스, 스타필로코쿠스 사프로피티쿠스, 스타필로코쿠스 헤몰리티쿠스, 스트렙토코크스 파이오제네스, 스트렙토코크스 아갈락티에, 스트렙토코크스 뉴모니아에, 엔테로코쿠스 파이칼리스, 엔테로코커스 패슘, 악티노마이세스 이스라엘이, 바실루스 안트라시스, 코라이네박테리움 디프테리아, 클로스트리듐 퍼프린젠스, 클로스트리듐 보툴리늄, 클로스트리듐 퍼프린젠스, 및 클로스트리듐 디피실르로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 그람-양성 박테리아는 스타필로코쿠스 아우레우스, 스타필로코쿠스 에피더미디스, 스트렙토코크스 뉴모니아에, 스트렙토코크스 파이오제네스, 엔테로코쿠스 파이칼리스, 엔테로코커스 패슘, 클로스트리듐 디피실르 및 프로피오니박터 아크네스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 그람-음성 박테리아이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 그람-음성 박테리아는 아시네토박터 종, 나이세리아 종, 슈도모나스 종, 브루셀라 종, 아그로박테리움 종, 보데텔라 종, 에스케리치아 종, 시겔리아 종, 예르시니아 종, 살모넬라 종, 클렙시엘라 종, 엔테로박터 종, 헤모필러스 종, 파스튜렐라 종, 스트렙토바실루스 종, 스피로케타 종, 캄필로박터 종, 비브리오 종, 헬리코박터 종, 박테로이데스 종, 시트로박터 종, 프로테우스 종, 프로비덴시아 종, 세라티아 종, 스테노트로포모나스 종 및 버크홀데리아 종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 그람-음성 박테리아는 아시네토박터 종, 슈도모나스 종, 에스케리치아 종, 클렙시엘라 종, 엔테로박터 종, 박테로이데스 종, 시트로박터 종, 프로테우스 종, 프로비덴시아 종, 세라티아 종, 스테노트로포모나스 종 및 버크홀데리아 종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 그람-음성 박테리아는 나이세리아 고노레아, 나이세리아 메닌자이티디스, 슈도모나스 에어루기노사, 레지오넬라 뉴모필라, 이. 콜리, 예르시니아 페스티스, 헤모필루스 인플루엔자, 헬리코박터 파일로리, 캄필로박터 태아, 캄필로박터 제주니, 비브리오 콜레라에, 비브리오 파라헤몰리티쿠스, 트레포네마 팔리둠, 리케차 프로와제키이, 리케차 리케트시이, 클라미디아 트라코마티스, 클라미디아 씨타시, 브루셀라 아보르투스, 아그로박테리움 투머파씨엔쓰, 프란시셀라 툴라렌시스, 클렙시엘라 뉴모니아, 엔테로박터 클로아케, 아시네토박터 바우만니이, 박테로이데스 프라길리스, 시트로박터 프론디이, 프로테우스 미라빌리스, 프로비덴시아 스투아르티이, 세라티아 마르체센스, 스테노트로포모나스 말토필리아 및 버크홀데리아 세파시아로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 그람-음성 박테리아는 슈도모나스 에어루기노사, 이. 콜리, 헤모필루스 인플루엔자, 클렙시엘라 뉴모니아, 엔테로박터 클로아케, 아시네토박터 바우만니이, 박테로이데스 프라길리스, 시트로박터 프론디이, 프로테우스 미라빌리스, 프로비덴시아 스투아르티이, 세라티아 마르체센스, 스테노트로포모나스 말토필리아 및 버크홀데리아 세파시아로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 그람-음성 박테리아는 엔테로박터 에어로게네스, 엔테로박터 클로아케, 엔테로박터 사카자키, 이. 콜리, 클렙시엘라 뉴모니아, 프로테우스 미라빌리스, 세라티아 마르체센스 및 시트로박터 프론디이로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 그람-음성 박테리아는 프로비덴시아 에스스피피.이다.
예시적인 구현예에서, 미생물은 산-실체 박테리아이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 미코박테리아 에스피피이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 미코박테리아 아비움이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 미코박테리아 아비움-세포내이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 미코박테리아 칸사시이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 미코박테리아 라프라에이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 미코박테리아 레프로마토시스이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 미코박테리아 아프리카늄이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 미코박테리아 카네티이이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 미코박테리아 마이크로티이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 미코박테륨 튜베르큘로시스이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 다중약물 내성이 있는 미코박테륨 튜베르큘로시스이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 which는 광범위 약물 내성이 있는 미코박테륨 튜베르큘로시스이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 리팜피신에 대해 내성이 있는 미코박테륨 튜베르큘로시스. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 이소니아지드에 대해 내성이 있는 미코박테륨 튜베르큘로시스. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 카나마이신에 대해 내성이 있는 미코박테륨 튜베르큘로시스이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 카프레오마이신에 대해 내성이 있는 미코박테륨 튜베르큘로시스이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 아미카신에 대해 내성이 있는 미코박테륨 튜베르큘로시스.
또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 슈도모나스 종이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 슈도모나스 에어루기노사이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 슈도모나스 에어루기노사, 아시네토박터 바우만니이, 스테노트로포모나스 말토필리아 및 버크홀데리아 세파시아로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 아시네토박터 바우만니이이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 스테노트로포모나스 말토필리아이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 버크홀데리아 세파시아이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 아시네토박터 종이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 아시네토박터 아니트라투스이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 엔테로박터 에어로게네스, 엔테로박터 클로아케, 엔테로박터 사카자키, 이. 콜리, 클렙시엘라 뉴모니아, 프로테우스 미라빌리스, 세라티아 마르체센스, 시트로박터 프론디이 및 프로비덴시아 에스피피.로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 엔테로박터 에어로게네스, 엔테로박터 클로아케, 엔테로박터 사카자키, 이. 콜리, 클렙시엘라 뉴모니아, 프로테우스 미라빌리스, 세라티아 마르체센스, 시트로박터 프론디이, 프로비덴시아 에스피피., 스타필로코쿠스 아우레우스, 에스. 뉴모니아에, 스트렙토코크스 파이오제네스, 엔테로코쿠스 파이칼리스, 및 엔테로코커스 패슘로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 슈도모나스 에어루기노사, 아시네토박터 바우만니이, 스테노트로포모나스 말토필리아, 버크홀데리아 세파시아로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 스타필로코쿠스 아우레우스, 에스. 뉴모니아에, 스트렙토코크스 파이오제네스, 엔테로코쿠스 파이칼리스, 및 엔테로코커스 패슘으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 비리단스 그룹 스트렙.으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 스트렙토코쿠스 미티스, 스트렙토코쿠스 뮤탄스, 스트렙토코쿠스 오랄리스, 스트렙토코쿠스 생귀스, 스트렙토코쿠스 소브리너스 및 스트렙토코쿠스 밀라리로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 에스. 뉴모니아에이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 헤모필루스 인플루엔자이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 스타필로코쿠스 아우레우스이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 모락셀라 카타르할리스이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 엠. 뉴모니아에. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 엘. 뉴모니아에이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 씨. 뉴모니아에이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 스트렙토코크스 파이오제네스이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 산소성생물이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 알칼리게네스 종이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 비. 세파시아이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 엔테로박터 클로아케, 이. 콜리, 클렙시엘라 뉴모니아, 프로테우스 미라빌리스, 프로비덴시아 스투아르티이, 세라티아 마르체센스, 및 시트로박터 프론디이로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 메티실린에 대해 저항한다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 스트렙토코크스 뉴모니아에, 헤모필루스 인플루엔자, 스타필로코쿠스 아우레우스, 미코박테리아 카타르할리스, 미코박테리아 뉴모니아에, 레지오넬라 뉴모필라 및 클라미디아 뉴모니아에로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 엔테로박터 클로아케, 이. 콜리, 클렙시엘라 뉴모니아, 프로테우스 미라빌리스, 세라티아 마르체센스, 시트로박터 프론디이, 프로비덴시아 스투아르티이, 슈도모나스 에어루기노사, 아시네토박터 바우만니이, 스테노트로포모나스 말토필리아, 버크홀데리아 세파시아, 스타필로코쿠스 아우레우스, 스트렙토코크스 뉴모니아에, 스트렙토코크스 파이오제네스, 엔테로코쿠스 파이칼리스, 및 엔테로코커스 패슘로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 스타필로코쿠스 아우레우스, 스타필로코쿠스 에피더미디스, 스타필로코쿠스 헤몰리티쿠스, 스트렙토코크스 파이오제네스, 스트렙토코크스 아갈락티에 및 스트렙토코크스 뉴모니아에로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예시적인 구현예에서, 미생물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 박테리아이다: 바실루스 종, 코라이네박테리움 종 (또한 프로피오니박테리움) 및 클로스트리듐 종을 포함하는 바실러스; 악티노마이세스 종 및 스트렙토마이세스 종을 포함하는 섬유상 박테리아; 바실러스, 예컨대 슈도모나스 종, 브루셀라 종, 아그로박테리움 종, 보데텔라 종, 에스케리치아 종, 시겔라 종, 예르시니아 종, 살모넬라 종, 클렙시엘라 종, 엔테로박터 종, 헤모필러스 종, 파스튜렐라 종, 및 스트렙토바실루스 종; 스피로케타 종, 캄필로박터 종, 비브리오 종; 및 리케트시아에 종 및 클라미디아 종을 포함하는 세포내 박테리아.
VI. b) 미생물 감염
본 발명의 화합물들 및/또는 본 발명의 조합물은 미생물, 예컨대 박테리아에 대한 효능을 보여주고, 따라서 미생물 감염, 예컨대 세균 감염을 치료 및/또는 예방하기 위해 사용될 잠재력을 갖는다.
추가 측면에서, 본 발명은 감염되어 있는 동물에게 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하여, 세균 감염을 치료하는 것을 포함하는, 세균 감염의 치료 방법을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 감염되어 있는 동물에게 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 유효량의 항생제, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하여, 세균 감염을 치료하는 것을 포함하는, 세균 감염의 치료 방법을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 동물에게 예방량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하여, 세균 감염을 치료하는 것을 포함하는, 세균 감염의 예방 방법을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 동물에게 예방량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 유효량의 항생제, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하여, 세균 감염을 치료하는 것을 포함하는, 세균 감염의 예방 방법을 제공한다.
VI. c) 질환
본 발명의 화합물들 및/또는 본 발명의 조합물은 미생물, 예컨대 박테리아에 대한 효능을 보여주고, 따라서 본원에 기재된 동물에서 치료 효능을 달성하기 위한 잠재력을 갖는다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 질환의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 방법은 상기 동물에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하여, 질환을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함한다. 예시적인 구현예에서, 본 방법은 상기 동물에게 치료적 유효량의 본 발명의 조합을 투여하여, 질환을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조합물은 인간 또는 수의적 의료 요법에서, 특히 박테리아-연관 질환의 치료 또는 예방에서 사용될 수 있다. 예시적인 구현예에서, 화합물은 본원에 기재되어 있거나 그의 염, 전구약물, 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 조합이다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 전구약물을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 염을 제공한다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 예시적인 구현예에서, 화합물은 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 예시적인 구현예에서, 화합물은 본원에 기재되어 있는 식에 따르거나 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 예시적인 구현예에서, 화합물은 본원에 기재된 조합물의 일부이다. 예시적인 구현예에서, 화합물은 본원에 기재된 약제학적 제형의 일부이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 전신성 질환이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 국소 질환이다. 예시적인 구현예에서, 동물에게 투여된 화합물은 화합물에 의한 치료에 필요하지 않다.
예시적인 구현예에서, 질환은 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 조합물의 경구 투여를 통해 치료된다. 예시적인 구현예에서, 질환은 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 조합물의 정맥내 투여를 통해 치료된다. 예시적인 구현예에서, 질환은 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 조합물의 피하 투여를 통해 치료된다.
전신성 질환
또 하나의 측면에서, 본 발명은 전신성 질환의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 조합물과 접촉시키는 것을 수반한다.
또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 본원에 기재된 박테리아와 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 그람-양성 박테리아에 의한 감염과 연관된다. 예시적인 구현예에서, 질환은 스타필로코쿠스 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 폐렴, 위창자염, 독소 충격 증후군, 지역사회성 폐렴 (CAP), 수막염, 패혈성 관절염, 요로 감염, 균혈증, 심내막염, 골수염, 피부 및 피부-구조 감염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, 질환은 스트렙토코크스 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 급성 인후염증, 피부 감염, 괴사성 근막염, 독소 충격 증후군, 폐렴, 중이염 및 부비강염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, 질환은 악티노마이세스 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 악티노마이세스증이다. 예시적인 구현예에서, 질환은 노르카디아 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 폐렴이다. 예시적인 구현예에서, 질환은 코라이네박테리움 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 디프테리아. 예시적인 구현예에서, 질환은 리스테리아 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 수막염이다. 예시적인 구현예에서, 질환은 바실루스 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 탄저병 또는 식중독이다. 예시적인 구현예에서, 질환은 클로스트리듐 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 보툴리눔독소증, 테타누스독소증, 가스 괴저병 및 설사로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예시적인 구현예에서, 질환은 미코박테리아 종과 연관된다. 예시적인 구현예에서, 질환은 미코박테륨 튜베르큘로시스와 연관된다. 예시적인 구현예에서, 질환은 미코박테리아 칸사시와 연관된다. 예시적인 구현예에서, 질환은 미코박테리아 아비움-세포내와 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 나병이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 결핵이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 폐 결핵이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 폐외 결핵이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 다중약물 내성 결핵과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 광범위 약물 내성 결핵과 연관된다.
또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 그람-음성 박테리아에 의한 감염과 연관된다. 예시적인 구현예에서, 질환은 나이세리아 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 수막염, 임질, 외이염 및 모낭염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, 질환은 에스케리치아 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 설사, 요로 감염, 수막염, 패혈증 및 HAP로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, 질환은 시겔라 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 설사, 균혈증, 심내막염, 수막염 및 위창자염로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, 질환은 살모넬라 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 장티푸스 열, 패혈증, 위창자염, 심내막염, 부비강염 및 수막염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, 질환은 예르시니아 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 장티푸스 열, 임파선종 흑사병, 창자열및 위창자염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, 질환은 클렙시엘라 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 패혈증 또는 요로 감염이다. 예시적인 구현예에서, 질환은 프로테우스 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 요로 감염이다. 예시적인 구현예에서, 질환은 엔테로박터 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 병원내 감염이다. 예시적인 구현예에서, 질환은 세라티아 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 요로 감염, 피부 및 피부-구조 감염 및 폐렴으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, 질환은 비브리오 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 콜레라 또는 위창자염이다. 예시적인 구현예에서, 질환은 캄필로박터 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 위창자염이다. 예시적인 구현예에서, 질환은 헬리코박터 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 만성 위염이다. 예시적인 구현예에서, 질환은 슈도모나스 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 폐렴, 골수염, 화상 감염, 패혈증, UTIs, 심내막염, 귀염증 및 각막 감염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, 질환은 박테로이데스 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 치주 질환 또는 흡인폐렴. 예시적인 구현예에서, 질환은 헤모필러스 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 수막염, 후두염, 패혈성 관절염, 패혈증, 연성하감 및 질염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, 질환은 보데텔라 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 백일해. 예시적인 구현예에서, 질환은 레지오넬라 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 폐렴 또는 폰티악열이다. 예시적인 구현예에서, 질환은 프란시셀라 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 야토병. 예시적인 구현예에서, 질환은 브루셀라 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 브루셀라증. 예시적인 구현예에서, 질환은 파스튜렐라 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 피부 감염이다. 예시적인 구현예에서, 질환은 가드네렐라 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 질염이다. 예시적인 구현예에서, 질환은 스피로헤테스 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 매독 또는 라임병이다. 예시적인 구현예에서, 질환은 클라미디아 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 클라미디아감염증이다. 예시적인 구현예에서, 질환은 리케트시아에 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 록키산 홍반열 또는 발진티푸스이다.
예시적인 구현예에서, 질환은 마이코플라스마 뉴모니아에와 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 기관기관지염 또는 보행성 폐렴. 예시적인 구현예에서, 질환은 우레아플라스마 우레알리티쿰과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 요도염이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 신우신염이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 복부내 감염이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 발열성 호중성백혈구감소증이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 골반 감염이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 세균혈증이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 패혈증이다.
예시적인 구현예에서, 질환은 만성 폐쇄성 폐질환의 급성 악화이다. 예시적인 구현예에서, 질환은 만성 폐쇄성 폐질환이다. 예시적인 구현예에서, 질환은 인두염이다. 예시적인 구현예에서, 질환은 편도염이다. 예시적인 구현예에서, 질환은 만성 기관지염 (AECB)의 급성 악화이다. 예시적인 구현예에서, 질환은 자궁경염이다. 예시적인 구현예에서, 질환은 성기 궤양 질환이다.
예시적인 구현예에서, 본원에 기재된 임의의 방법에 대해, 동물은 인간, 소, 사슴, 순록, 염소, 꿀벌, 돼지, 양, 말, 소, 황소, 개, 기니아 피그, 게르빌루스쥐, 토끼, 고양이, 낙타, 야크, 코끼리, 타조, 수달, 닭, 오리, 거위, 뿔닭, 비둘기, 백조, 및 칠면조로 이루어진 군으로부터 선택되고. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 본원에 기재된 임의의 방법에 대해, 동물은 인간, 소, 염소, 돼지, 양, 말, 소, 황소, 개, 기니아 피그, 게르빌루스쥐, 토끼, 고양이, 닭 및 칠면조로 이루어진 군으로부터 선택되고. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 본원에 기재된 임의의 방법에 대해, 동물은 인간이다.
예시적인 구현예에서, 본원에 기재된 임의의 방법에 대해, 본 발명의 화합물, 본 발명의 조합, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본원에 기재된조합물, 및/또는 본원에 기재된 약제학적 제형이 사용될 수 있다.
VII. 약제학적 제형
또 하나의 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다: a) 본 발명의 화합물; 및 b) 약제학적으로 허용가능한 부형제. 또 하나의 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다: a) 본 발명의 조합; 및 b) 약제학적으로 허용가능한 부형제. 예시적인 구현예에서, 화합물은 본원에 기재된 식에 따른다. 예시적인 구현예에서, 화합물은 본원에 기재된 실시예에 따른다. 예시적인 구현예에서, 본 발명의 본 발명의 화합물 또는 조합물은 본원에 기재된 본원에 기재되어 있는 화합물 또는 조합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 예시적인 구현예에서, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 화합물이다.
예시적인 구현예에서, 본 발명의 화합물은 약 0.0001% 내지 약 60% (w/w)의 양으로 약제학적 제형에서 존재한다. 예시적인 구현예에서, 그 양은 약 0.01% 내지 약 10% (w/w)이다. 예시적인 구현예에서, 그 양은 약 0.1% 내지 약 10% (w/w)이다. 예시적인 구현예에서, 그 양은 약 0.25% 내지 약 6% (w/w)이다. 예시적인 구현예에서, 그 양은 약 0.5% 내지 약 5% (w/w)이다. 예시적인 구현예에서, 그 양은 약 0.1% 내지 약 1.0% (w/w)이다. 예시적인 구현예에서, 그 양은 약 1.0% 내지 약 2.0% (w/w)이다. 예시적인 구현예에서, 그 양은 약 2.0% 내지 약 3.0% (w/w)이다. 예시적인 구현예에서, 그 양은 약 3.0% 내지 약 4.0% (w/w)이다. 예시적인 구현예에서, 그 양은 약 4.0% 내지 약 5.0% (w/w)이다.
본 발명의 약제학적 제형 선택된 투여 경로에 적응된 다양한 형태를 가질 수 있다. 당해분야의 숙련가는 본원에 기재된 화합물을 혼입하는 비-독성 약제학적 제형을 제조하기 위해 이용될 수 있는 다양한 합성 방법론을 인식할 것이다. 당해분야의 숙련가는 본 발명의 화합물들의 용매화물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 다양한 비-독성 약제학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글라이콜, 미네랄 오일, 식물성 오일 및 디메틸설폭사이드 (DMSO)를 인식할 것이다.
본 발명의 조성물은 종래의 비-독성 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조약 및 비히클을 함유하는 용량 단위 제형에서 경구로, 국소로, 비경구, 흡인 또는 분무로 또는 직장으로 투여될 수 있다. 최상의 투여 방법은 방법의 조합일 수 있다는 것이 추가 이해된다. 알약, 캡슐, 엘릭시르, 시럽, 로젠지, 트로키 등 형태의 경구 투여가 특히 바람직하다. 본원에서 사용된 용어 비경구는 피하 주사, 피내, 혈관내 (예들 들면, 정맥내), 근육내, 척추, 척추강내 주사 또는 예컨대 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 제형은 바람직하게는, 예를 들면, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일성 서스펜션, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르로서 경구용에 적당한 형태이다.
경구용 조성물은 약제학적 제형의 제조를 위해 당해분야에서 공지된 어떤 방법에 따라 제조될 수 있고, 그와 같은 조성물은 약제학적으로 고상한 및 맛있는 제제를 제공하기 위해 감미제, 풍미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적당한 비-독성 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 부형제는 예를 들면 하기일 수 있다: 불활성 희석제, 예컨대 칼슘 카보네이트, 나트륨 카보네이트, 락토오스, 칼슘 포스페이트 또는 나트륨 포스페이트; 과립화제 및 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들면 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 윤활제, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크; 및 증량제 및 충진제, 예컨대 미세결정성 셀롤로오스. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시키기 위해 공지 기술들로 코팅될 수 있고 이로써 지속 작용을 장기간에 걸쳐 제공할 수 있다. 예를 들면, 시간 지연 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 이용될 수 있다.
경구용 제형은 경질 젤라틴 캡슐로서 또한 제공될 수 있고 여기서 활성 성분은 불활성 고형 희석제, 예를 들면, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합되거나, 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있고 여기서 활성 성분은 물 또는 오일 미디엄, 예를 들면 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된다.
수성 서스펜션은 수성 서스펜션의 제조에 적당한 부형제와 혼합하여 활성 물질을 함유한다. 그와 같은 부형제는 하기이다: 현탁화제, 예를 들면 나트륨 카복시메틸셀롤로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸쓰 및 검 아카시아; 및 분산제 또는 습윤제, 이는 하기 일 수 있다: 천연 발생 포스파타이드, 예를 들면, 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산과의 축합 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올과의 축합 생성물, 예를 들면 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥사이드와, 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들면 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트. 수성 서스펜션은 하나 이상의 보존제, 예를 들면 에틸, 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 풍미제, 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로오스 또는 사카린을 또한 함유할 수 있다.
오일성 서스펜션은 식물성 오일, 예를 들면 낙화생 오일, 올리브 오일, 참께 오일 또는 코코넛 오일, 또는 미네랄 오일 예컨대 액체 파라핀에서 활성 성분을 현탁시켜 제형될 수 있다. 오일성 서스펜션은 증점제, 예를 들면 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제 예컨대 상기에서 제시된 것들, 및 풍미제는 맛있는 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 항산화제 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의해 수성 서스펜션의 제조에 적당한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 보존제와 혼합하여 활성 성분을 제공한다. 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에서 이미 언급된 것들 것 의해 예시된다. 다른 분산제는 하기를 포함한다: 친수성 폴리머, 전해질, TweenTM 60 또는 80, PEG, 폴리비닐피롤리돈 (PVP; PlasdoneTM로 시판), 및 탄수화물-기반 분산제 예컨대, 예를 들면, 하이드록시프로필셀롤로오스 및 하이드록시프로필셀롤로오스 에테르 (예들 들면, HPC, HPC-SL, 및 HPC-L), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 에테르 (예들 들면 HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M, 및 HPMC K100M), 카복시메틸셀롤로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 스테아레이트, 비결정성 셀롤로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알코올 (PVA), 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 코폴리머 (PlasdoneTM, 예들 들면, S-630), 에틸렌 옥사이드 및 포름알데하이드를 갖는 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 폴리머 (틸옥사폴로 공지됨), 폴록사머 (예들 들면, Pluronics F68TM, F88TM, 및 F108TM (이는 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 코폴리머임); 및 폴록사민 (예들 들면, Tetronic 9080, 폴록사민 9080로도 공지됨, 이는 프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드의 에틸렌디아민에의 순차적 첨가로부터 유래된 4기능성 블록 코폴리머임 (BASF Corporation, Parsippany, N.J.)). 추가 부형제, 예를 들면 감미제, 풍미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 제형은 또한 수중유 에멀션 및 유중수 에멀션의 형태일 수 있다. 오일상은 식물성 오일, 예를 들면 올리브 오일 또는 낙화생 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들면 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적당한 유화제는 하기일 수 있다: 천연 발생 검, 예를 들면 검 아카시아 또는 검 트라가칸쓰; 천연 발생 포스파타이드, 예를 들면 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르; 무수물, 예를 들면 소르비탄 모노올레이트; 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트. 에멀션은 또한 감미제 및 풍미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르 감미제, 예를 들면 글리세롤, 프로필렌 글라이콜, 소르비톨 또는 수크로오스로 제형될 수 있다. 그와 같은 제형은 진통제, 보존제, 및 풍미제 및 착색제를 또한 함유할 수 있다. 약제학적 제형은 멸균 주사가능 수성 또는 유성 서스펜션의 형태일 수 있다. 이 서스펜션은 상기에서 언급된 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형될 수 있다. 멸균 주사가능 제제는 예를 들면 1,3-뷰테인다이올 중 용액으로서 비-독성 비경구 허용가능한 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능 용액 또는 서스펜션일 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에서 물, 링거액 및 등장 나트륨 클로라이드 용액이 이용될 수 있다. 또한, 멸균 고정유는 종래에 용매 또는 현탁 매질로서 이용된다. 이를 위해 임의의 블랜드 고정유가 이용될 수 있고 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한다. 또한, 지방산 예컨대 올레산은 주사제의 제조에 사용된다.
본 발명의 조성물은 예들 들면, 약물의 직장 투여를 위해 좌약의 형태로 또한 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약물을, 상온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체인 적당한 비-자극 부형제와 혼합하여 제조될 수 있고 따라서 약물을 방출하도록 직장에서 융해될 것이다. 그와 같은 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글라이콜이다.
대안적으로, 조성물은 멸균 매질에서 비경구 투여될 수 있다. 사용된 비히클 및 농도에 의존하는 약물은 비히클에서 현탁 또는 용해될 수 있다. 유리하게, 보조약 예컨대 국소 마취제, 보존제 및 완충제는 비히클에서 용해될 수 있다.
비-인간 동물에의 투여를 위해, 치료 화합물을 함유하는 조성물은 동물의 사료 또는 음료수에 첨가될 수 있다. 또한, 동물 사료 및 음료수 제품을 제형하는 것이 편리할 것이고 이로써 동물은 그의 다이어트에서 적절한 양의 화합물을 취한다. 또한 사료 또는 음료수에의 첨가를 위해 예비혼합물로서 조성물 중 화합물을 제조하는 것이 편리한 것이다. 조성물은 인간을 위해 음식 또는 음료 보충물로서 또한 첨가될 수 있다.
약 5 mg 내지 약 250 mg/체중 킬로그램/일일 및 더 바람직하게는 약 25 mg 내지 약 150 mg/체중 킬로그램/일일의 순서의 복용량 수준은 상기 지적된 병태의 치료에서 유용하다. 단일 복용 형태를 생산하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 병태 및 특정한 투여 방식에 따라 변할 것이다. 용량 단위 형태는 일반적으로 약 1 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유할 것이다.
복용 빈도는 사용된 화합물 및 치료된 특정한 질환에 따라 또한 변할 수 있다. 그러나, 대부분의 장애의 치료를 위해, 일일 4회 또는 그 미만의 복용 처방계획이 바람직하다. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 수준은 이용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 다이어트, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도, 약물 조합 및 요법을 경험한 특정한 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이라는 것이 이해될 것이다.
바람직한 본 발명의 화합물은 경구 생체이용률, 저독성, 낮은 혈청 단백질 결합 및 바람직한 시험관내 및 생체내 반감기를 비제한적으로 포함하는 바람직한 약리적 특성을 가질 것이다. CNS 장애를 치료하기 위해 사용된 화합물에 대한 혈액 뇌 장벽에 대한 침투가 필요하지만 말초 장애를 치료하기 위해 사용된 화합물의 낮은 뇌 수준이 종종 바람직하다.
치료에 사용하는데 필요한 조성물의 양은 선택된 특정한 화합물 뿐만 아니라 투여 경로, 치료될 병태의 본성 및 연령 및 환자의 상태와 함께 변할 수 있고 결국 주치의 또는 임상의의 재량일 것이다.
예시적인 구현예에서, 본원에 기재된 약제학적 조성물은 추가 활성 성분을 포함한다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 추가 활성 성분은 미국 식품의약품안전청에 의해 인간 사용을 위해 승인된 화합물이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 추가 활성 성분은 면역억제제. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 추가 활성 성분은 코르티코스테로이드, 아미노살리실레이트, 아자티오프린 (6-머캅토퓨린), 메토트렉세이트 및 사이클로스포린, 에타네르셉트, 인플릭시맙, 아달리무맙, 알레파셉트, 에팔리주맙 및 아나킨라로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 하나의 예시적인 구현예에서, 추가 활성 성분은 베타메타손, 타크롤리무스 및 피메크롤리무스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 추가 활성 성분은 활성화된 비타민 D 유사체 및 아로티노이드 (방향족 레티노산 유사체)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 추가 활성 성분은 카르시포트리올, 예컨대 Tazorac (타자로텐)이다.
VII. a) 국소 제형
바람직한 구현예에서, 본 발명의 방법은 본원에 기재된 화합물의 국소 적용을 통해 이용될 수 있다. 국소 투여는 예를 들면, 점막통과, 경피, 손발톱 및 손발톱투과 투여 경로를 포함한다. 본 발명에서 유용한 국소 조성물은 다양한 생성물 유형으로 만들어질 수 있다. 이들은, 비제한적으로, 로션, 크림, 겔, 스틱, 스프레이, 연고, 페이스트, 포옴, 무스, 마스크, 눈 연고, 안약 또는 귀물약, 포화 드레싱, 와이프, 비누, 바디워시 및 샴푸를 포함하는 클렌저, 및 메이크업 제품, 예컨대 베이스, 블러시, 립스틱, 및 아이섀도우를, 다른 것들 중에서 포함한다. 이들 생성물 유형은 입자, 나노입자, 및 리포좀을 비제한적으로 포함하는 몇 개 유형의 담체 시스템을 포함할 수 있다. 원한다면, 붕해제가 첨가될 수 있고, 그 예는 가교결합 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 그의 염 예컨대 나트륨 알기네이트이다. 제형 및 투여에 대한 기술은 하기에서 발견될 수 있다: Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 제형은 신체에서 원하는 표적 부위에의 전달을 최대화하기 위해 선택될 수 있다. 제형은 다양한 종래의 착색제, 방향제, 증점제, 보존제, 휴멕턴트, 완화제, 진통제, 가용 부형제, 분산제, 침투 향상제, 가소제, 보존제, 안정화제, 탈유화제, 습윤제, 햇볕차단제, 유화제, 보습제, 수렴제, 방취제 등을 또한 포함할 수 있고, 이들은 예를 들면, 국소 제제의 느낌 및/또는 외관의 개선과 같은 추가 이점들을 제공하기 위해 첨가될 수 있다.
피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽 표면에 마찰없이 적용될 수 있는 제제인 로션은 전형적으로 액체 또는 세미-액상 제제이고, 여기서 미분 고형물, 왁스, 또는 액체는 분산된다. 로션은 전형적으로, 더 나은 분산물 뿐만 아니라 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽과의 접촉에서 활성제를 국소화하고 유지하는데 유용한 화합물을 생산하기 위한 현탁화제, 예들 들면, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸-셀롤로오스 등를 함유할 것이다.
본 발명에 따른 전단을 위한 활성제를 함유하는 크림은 점성 액체 또는 반고형 에멀션, 수중유 또는 유중수이다. 크림 베이스는 수세척성이고 오일상, 유화제 및 수성 상을 함유한다. 오일상은 일반적으로 바셀린 또는 지방 알콜, 예컨대 세틸- 또는 스테아릴 알코올을 포함하고; 수성상은 통상, 필수적이지는 않지만, 그 용적이 오일상을 초과하고, 일반적으로 휴멕턴트를 함유한다. Remington: The Science and Practice of Pharmacy는에서 설명된 크림 제형 중 유화제는 일반적으로 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성 표면활성제이다.
반고형 제제인 연고는 전형적으로 바셀린 또는 다른 석유 유도체를 기반으로 한다. 숙련가에 의해 인식되는 바와 같이, 사용될 특정 연고 베이스는 주어진 제형을 위해 선택된 활성제에 대한 최적 전달을 제공하고 바람직하게는, 또한 다른 원하는 특징, 예들 들면, 연화성 등을 제공하는 것이다. 다른 담체 또는 비히클이 그렇듯이, 연고 베이스는 불활성, 안정한, 비자극 및 비-민감성이어야 한다. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995), 페이지 1399-1404에서 설명된 바와 같이, 연고 베이스는 4개의 클래스로 분류될 수 있다: 유성 베이스; 에멀젼가능 베이스; 에멀션 베이스; 및 수용성 베이스. 유성 연고 염기는, 예를 들면, 식물성 오일, 동물로부터 얻은 비방, 및 석유로부터 얻은 반고형 탄화수소를 포함한다. 바람직한 수용성 연고 베이스는 가변 분자량의 폴리에틸렌 글라이콜로부터 제조되고; 또, 추가 정보를 위해 하기를 참조한다: The Science and Practice of Pharmacy.
본 발명의 유용한 제형은 스프레이 및 에어로졸를 또한 포함한다. 스프레이는 일반적으로 전달을 위해 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽에서 안개 형태로 분사될 수 있는 수성 및/또는 알코올성 용액에서 활성제를 제공한다. 그와 같은 스프레이는 투여 그 다음 전달 부위에서 활성제 용액의 농도를 제공하기 위해 제형된 것을 포함하고, 예들 들면, 분무액은 약물 또는 활성제가 용해될 수 있는 알코올 또는 휘발성 액체를 주로 포함할 수 있다. 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽에의 전달시, 담체는 증발되고 투여 부위에 농축 활성제가 남는다. 에어로졸 기술의 예는 하기에 개시되어 있다: 미국 특허 6,682,716; 6,716,415; 6,716,417; 6,783,753; 7,029,658; 및 7,033,575.
가용 부형제의 예들은 하기를 포함한다: 에톡실화된 지방산, PEG-지방산 디에스테르, PEG-지방산 모노-에스테르 및 디-에스테르 혼합물, 폴리에틸렌 글라이콜 글리세롤 지방산 에스테르, 알코올-오일 에스테르교환반응 생성물, 폴리글리세라이드화 지방산, 프로필렌 글라이콜 지방산 에스테르, 프로필렌 글라이콜 에스테르-글리세롤 에스테르의 혼합물, 모노- 및 디글리세라이드, 스테롤 및 스테롤 유도체, 폴리에틸렌 글라이콜 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글라이콜 알킬 에테르, 당 에스테르, 폴리에틸렌 글라이콜 알킬 페놀, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머, 소르비탄 지방산 에스테르, 저급 알콜 지방산 에스테르, 이온성 표면활성제, 토코페롤 에스테르, 및 스테롤 에스테르.
예시적인 구현예는 이하에서 요약되어 있다.
예시적인 구현예에서, 본 발명은 하기인 식에 따른 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다:
또는 
또는 
여기서 R3은 치환되거나 비치환된 니트로알킬 또는 치환되거나 비치환된 아미노알킬이고; R4는 할로겐, 비치환된 알킬, 비치환된 알콕시, 및 비치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y는 O 또는 S이고; R5는 치환되거나 비치환된 알킬 및 치환되거나 비치환된 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예시적인 구현예에서, 상기 단락에 따라, 하기인 구조를 갖는다:
또는 
또는 
여기서 C*는 (R) 또는 (S)인 배열을 갖는 탄소 원자 입체중심이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, 여기서 C* 입체중심은 (S) 배열이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, 여기서 R3은 -(CR20R21)nNR22R23이고 여기서 n는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
각각의 R20 및 각각의 R21는 H, R26,OR26, NR26R27, SR26, -S(O)R26, -S(O)2R26, -S(O)2NR26R27, -C(O)R27, -C(O)OR27, 및 -C(O)NR26R27로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R22 및 R23는 H, -S(O)R28, -S(O)2R28, -S(O)2NR28R29, -C(O)R28, -C(O)OR28, -C(O)NR28R29, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R26, 각각의 R27, 각각의 R28 및 각각의 R29는 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, R3은 -CH2NH2이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, R3은 -CH2NH2이고, C*는 (S)인 배열을 갖는다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, R4는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 및 sec-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, R4는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, R4는 불소이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, R4는 염소이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, R4는 브롬이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, R5는 하기이다:
여기서 a는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고; 각각의 R10 및 각각의 R11는 H, 치환되거나 비치환된 알킬, OH 및 NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 H, R7, 할로겐, 시아노, 아미디노, OR7, NR7R8, SR7, -N(R7)S(O)2R8, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R8로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R7 및 각각의 R8는 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, a는 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, a는 2, 3, 또는 4이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라 각각의 R10 및 각각의 R11는 H, 치환되거나 비치환된 알킬, OH, 및 NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라 각각의 R10 및 각각의 R11는 H이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, R12는 H, OH, NH2, 메틸, 에틸, -NHS(O)2CH3, 시아노, -NHC(O)CH3, -NHC(O)NHCH2CH3, -C(O)NH2, -C(O)OH, 4-(메톡시)페닐, 벤질, 벤족시, -NHC(O)OCH2Ph, -C(O)NHCH2CH2OH 및 -C(NH2)(NH)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, Y는 O이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, R5는 비치환된 알킬이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, R5는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 및 sec-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5은 치환되거나 비치환된 알킬이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, R3은 -CH2NH2이고; R4는 할로겐이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, R4는 할로겐이고; Y는 O이고; R5는 비치환된 알킬이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, R3은 -CH2NH2이고, C*는 (S)인 배열을 갖고 R4는 할로겐이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, R3은 -CH2NH2이고, C*는 (S)인 배열을 갖고, R5는 비치환된 알킬이고 R4는 할로겐이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, Y는 O이고, R3은 -CH2NH2이고, C*는 (S)인 배열을 갖고, R5는 비치환된 C1 또는 C2 또는 C3 또는 C4 알킬이고 R4는 할로겐이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, R3은 -CH2NH2이고; R4는 염소이고; Y는 O이고; R5은 치환되거나 비치환된 알킬이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 에틸이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, 화합물은 하기인 구조를 갖는다:
예시적인 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 조성물을 제공한다: (a) a) 임의의 상기 단락에 따른 화합물의 제1 입체이성질체; b) 상기 제1 입체이성질체의 적어도 하나의 추가 입체이성질체; 상기 제1 입체이성질체는 상기 적어도 하나의 추가 입체이성질체에 대해 적어도 80%의 거울상이성질체 과잉으로 존재한다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, 여기서 상기 거울상이성질체 과잉은 적어도 92%이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, 상기 제1 입체이성질체의 C* 입체중심은 (S) 배열이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, 여기서 R3은 -CH2NH2이다.
예시적인 구현예에서, 본 발명은 임의의 상기 단락에 따른 조성물을 제공하고, 여기서 C* 입체중심은 (S) 배열이고, 상기 조성물은 화합물의 (R) 거울상이성질체가 실질적으로 없다.
예시적인 구현예에서, 본 발명은 임의의 상기 단락에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을, 적어도 하나의 다른 치료적 활성제와 함께 포함하는 조합물을 제공한다.
예시적인 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다: (a) 임의의 상기 단락에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 약제학적으로 허용가능한 부형제.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, 제형은 단위 복용 형태이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, 제형은 경구 또는 국소 사용을 위한 것이다.
예시적인 구현예에서, 본 발명은 효소의 억제 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 효소를 임의의 상기 단락에 따른 화합물과 접촉시켜, 효소를 억제하는 것을 포함한다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, 효소는 에디팅 도메인을 포함하는 t-RNA 합성 효소이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, 효소는 류실 t-RNA 합성 효소이다.
예시적인 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 미생물의 성장을 없애고/거나 예방하는 방법을 제공한다: 상기 미생물을 임의의 상기 단락에 따른 유효량의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시켜, 미생물의 성장을 없애고/거나 방지한다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, 미생물은 박테리아이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, 미생물은 미코박테륨 튜베르큘로시스이다.
예시적인 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물의 질환의 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다: 상기 동물에게 임의의 상기 단락에 따른 치료적 유효량의 화합물, 또는 그의 약제학적으로-허용가능한 염을 투여하여, 질환을 치료하고/거나 예방한다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, 질환은 결핵이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, 동물은 인간이다.
예시적인 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는, t-RNA 합성 효소의 에디팅 도메인을 억제하는 방법을 제공한다: 합성 효소를 임의의 상기 단락에 따른 유효량의 화합물, 또는 그의 약제학적으로-허용가능한 염과 접촉시켜, 합성 효소를 억제한다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, 합성 효소는 류실 t-RNA 합성 효소이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, 합성 효소는 미코박테륨 튜베르큘로시스 류실 t-RNA 합성 효소이다.
예시적인 구현예에서, 본 발명은 세균 감염의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에서의, 임의의 상기 단락에 따른 화합물 또는 임의의 상기 단락에 따른 조합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명이 측면들 및/또는 구현예의 모든 조합, 뿐만 아니라 본원에 기재된 적당한, 편리한 및 바람직한 그룹을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 뒤따르는 실시예에 의해 추가 설명된다. 실시예는 발명의 범위를 한정 또는 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예
양성자 NMR을 Varian AS 300 분광기 상에서 기록하고 화학적 이동을 테트라메틸실란으로부터 δ (ppm) 낮은 장로서 기록한다. 질량 스펙트럼을 Micromass Quattro II 상에서 측정한다.
M. 투베르쿨로시스 LeuRS 유전자 (본원에 열거된 DNA 서열)을 GenScript으로 준비하고 NdeI-XhoI 부위에서 T7 발현 벡터 pET28a(+)로 클로닝했다. 이 구조물로부터의 엠. 투베르쿨로시스 LeuRS의 과발현으로, his-태그된 단백질의 정제를 위해 표준 전차를 사용할 N-말단 his-태그를 갖는 엠. 투베르쿨로시스 LeuRS의 버전이 산출되었다.
실시예 1
A. 3-아미노메틸-4-플루오로-7-(3-하이드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올; 비스 트리플루오로아세트산 염
6-플루오로-2,3-디메톡시-벤즈알데하이드
무수 THF (200 mL) 중 4-플루오로-1,2-디메톡시-벤젠 (20.0 g, 128.07 mmol)의 용액에 질소 하에서 -78 ℃에서 n-BuLi (102.4 mL, 256.14 mmol)의 헥산 중 2.5M 용액을 지속시간 30분 동안 적가하고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 추가 교반했다. 반응 혼합물을 주의하여 DMF (100 mL)로 -65 ℃ 내지 -40 ℃에서 켄칭하고 밤새 정치했다. 2N HCl (300 mL)을 -60 ℃에서 적가하고 혼합물을 30분 동안 교반했다. 2개의 층들을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 층들을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 정제를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 완료했다 (20% EtOAc / 헥산). 수율 18.0 g (85%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.39 (s, 1 H), 7.09 (dd, J=9.4, 5.1 Hz, 1 H), 6.84 (t, J=9.6 Hz, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -126 ppm.
6-플루오로-2,3-디하이드록시-벤즈알데하이드
무수 디클로로메탄 (100 mL) 중 6-플루오로-2,3-디메톡시-벤즈알데하이드 (18.0 g, 97.74 mmol)의 용액에 질소 하에서 -60 ℃에서 BBr3.OEt2 (195 mL, 195.48 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하고 용액을 최대 실온으로 따뜻하게 하고 4시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 -60 ℃로 냉각시키고 2N HCl (250 mL)을 주의하여 적가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 2개의 층들을 분리하고 수성 층을 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 층들을 물, 포화 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세정하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 제공했고 이것을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다. 수율 11.15 g (74%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 11.53 (s, 1 H), 10.23 (s, 1 H), 7.11 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 1 H), 6.57 (t, J=9.6 Hz, 1 H), 5.48 (s, 1 H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -132 ppm.
3-(3-벤질옥시-프로폭시)-6-플루오로-2-하이드록시-벤즈알데하이드
무수 DMSO (88 mL) 중 6-플루오로-2,3-디하이드록시-벤즈알데하이드 (11.15 g, 71.42 mmol)의 용액에 질소 하에서 순차적으로 나트륨 t-부톡사이드 (13.72 g, 142.84 mmol) 및 벤질-3-브로모프로필 에테르 (17.29 g, 78.56 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 (400 mL)로 희석하고 EtOAc (4x100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 정제를 플래시 크로마토그래피로 완료했다 (20% EtOAc / 헥산). 수율 11.5 g (77 %).1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 11.62 (s, 1 H), 10.23 (s, 1 H), 7.42 - 7.16 (m, 5 H), 7.05 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 1 H), 6.54 (t, J=9.6 Hz, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 4.13 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 3.68 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 2.12 (quin, J=6.2 Hz, 2 H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -132 ppm.
트리플루오로-메탄설폰산 6-(3-벤질옥시-프로폭시)-3-플루오로-2-포르밀-페닐 에스테르
트리플루오로메탄설폰산 무수물 (1.11 g, 3.94 mmol)을 CH2Cl2 (5 mL) 중 피리딘 (389 mg, 4.92 mmol) 및 3-(3-벤질옥시-프로폭시)-6-플루오로-2-하이드록시-벤즈알데하이드 (1 g, 3.28 mmol)의 용액에 0 ℃ (배쓰 온도)에서 적가했다. 그 다음 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 개시 물질의 소비가 완료될 때까지 첨가했다 (TLC로 측정). 그 다음 Et2O 및 2 N HCl을 첨가했다. 유기 층을 분리하고 포화 NaHCO3 그 다음 염수로 세정했다. 유기 층을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 짧은 실리카겔 플러그를 통해 여과하고, Et2O로 세정했다. 여과물을 진공에서 농축하여 1.10 g의 원하는 트리플레이트 (수율 76%)를 얻었고 이것을 추가 정제없이 직접 사용했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.32 (s, 1 H), 7.44 - 7.21 (m, 7 H), 4.51 (s, 2 H), 4.18 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.68 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.14 (quin, J=5.8 Hz, 2 H).
3-(3-벤질옥시-프로폭시)-6-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,]디옥사보롤이란-2-일)-벤즈알데하이드
무수 1,4-디옥산 (10 mL) 중 트리플루오로-메탄설폰산 6-(3-벤질옥시-프로폭시)-3-플루오로-2-포르밀-페닐 에스테르 (1.092 g, 2.50 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보란 (953 mg, 3.75 mmol) 및 KOAc (736 mg, 7.50 mmol)을 실온에서 첨가하고, 그 다음 N2로 20분 동안 탈가스했다. PdCl2(dppf) (46 mg, 8 mol %)을 첨가하고 수득한 용액을 100 ℃에서 반응이 완료될 때까지 첨가했다. 용액을 실온으로 냉각시키고, Celite® 또는 실리카겔를 통해 여과하고 진공에서 농축했다. 잔여물을 EtOAc에서 취했다. 유기 층을 그 다음 H2O 그 다음 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 생성물을 플래시 크로마토그래피 (20% EtOAc / 헥산)로 정제하여 H NMR 스펙트럼으로 생성물 비 ~1:1로 탈트리플레이드화와 함께 0.5 g의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.33 (s, 1 H), 7.41 - 7.23 (m, 6 H), 7.19 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 4.57 - 4.42 (m, 2 H), 4.06 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 3.69 - 3.64 (m, 2 H), 2.20 - 2.00 (m, 2 H), 1.44 (s, 12 H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ ppm -73.72.
7-(3-벤질옥시-프로폭시)-4-플루오로-3-니트로메틸-3H-벤조[C][1,]옥사보롤-1-올
NaOH (48 mg, 1.20 mmol)을 H2O (3 mL) 중 3-(3-벤질옥시-프로폭시)-6-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,]디옥사보롤이란-2-일)-벤즈알데하이드 (500 mg, 1.2 mmol)에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반했다. MeNO2 (219 mg, 3.6 mmol)을 적가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 2 N HCl로 산성화하고 EtOAc로 추출했다. 유기 분획을 H2O 그 다음 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 및 진공에서 농축했다. 정제를 플래시 크로마토그래피 (10 내지 40% EtOAc / 헥산)로 달성하여 1H NMR 스펙트럼으로 120 mg의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.40 - 7.22 (m, 5 H), 7.11 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 6.81 (t, J=8.6 Hz, 1 H), 5.93 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1 H), 4.99 (dd, J=13.1, 2.5 Hz, 1 H), 4.62 - 4.53 (m, 2 H), 4.43 (dd, J=12.9, 9.0 Hz, 1 H), 4.19-4.01 (m, 2 H), 3.66 (dt, J=15.9, 5.7 Hz, 2 H), 2.18 - 1.94 (m, 2 H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ ppm -72.81 (s, 1 F); MS (ESI) m/z = 374 (M - 1, 음성).
3-아미노메틸-4-플루오로-7-(3-하이드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올; 비스 -트리플루오로아세트산 염
AcOH (10 mL) 중7-(3-벤질옥시-프로폭시)-4-플루오로-3-니트로메틸-3H-벤조[C][1,]옥사보롤-1-올 (120 mg, 0.32 mmol) 및 20% Pd(OH)2 (120 mg, 1:1 w/w 기질 대 촉매)의 혼합물을 H2 (45-50 psi)의 분위기 하에서 Parr 진탕기에서 진탕했다. 반응이 일단 완료되면, 혼합물을 Celite®로 여과했다. 여과물을 진공에서 농축하여 고무질 물질을 얻었다. 잔여 AcOH을 톨루엔 (3 ◎과 동시 증발시켜 아민을 얻었다. 분취 HPLC (0.1% aq CF3CO2H/ CH3CN)로 정제하여 12 mg의 표제 화합물을 백색 고형물로서 생산했다 (수율 8.4%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.14 (br. s., 1 H), 8.02 (br. s., 3 H), 7.25 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 5.43 (br. s., 1 H), 4.55 (br. s., 1 H), 4.07 (br. s., 2 H), 3.56 (br. s., 2 H), 3.42 - 3.37 (m, 1 H), 2.95 (br. s., 1 H), 1.86 (br. s., 2 H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ ppm -73.90 (s, 6 F), -131.51 (s, 1 F); MS (ESI) m/z = 256 (M + 1, 포지티브); HPLC 순도: 95.65% (MaxPlot 200 - 400 nm), 96.63% (220 nm).
B. 3-(아미노메틸)-4-클로로-7-(3-하이드록시프로폭시)벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 하이드록클로라이드
3-(3-벤질옥시-프로폭시)-2-하이드록시-벤즈알데하이드
NaH (2.95 g, 72.4 mmol)을 무수 DMSO (45 mL) 2,3-디하이드록시벤즈알데하이드 (5.0 g, 36 mmol)의 빙냉 용액에 첨가했다. 그 다음 벤질-3-브로모프로필 에테르 (6.45 mL, 36.2 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반했다. 혼합물을 1 N HCl로 중화시키고 그 다음 EtOAc로 추출했다. 유기 분획을 H2O로 세정하고 진공에서 농축했다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (8:2 헥산/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다: 수율 8.40 g (81%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.93 (s, 1H), 7.36-7.23 (m, 6H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 6.98-6.91 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.19 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.19-2.16 (m, 2H).
3-(3-벤질옥시-프로폭시)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,]디옥사보롤이란-2-일)-벤즈알데하이드
트리플루오로메탄설폰산 무수물 (4.60 mL, 27.9 mmol)을 CH2Cl2 (200 mL) 중 피리딘 (3.42 mL, 42.5 mmol) 및 3-(3-벤질옥시-프로폭시)-2-하이드록시-벤즈알데하이드 (7.6 g, 26 mmol)의 용액에 0 ℃ (배쓰 온도)에서 적가했다. 그 다음 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 개시 물질의 소비가 완료될 때까지 첨가했다 (TLC로 측정). 그 다음 Et2O 및 2 N HCl를 첨가했다. 유기 층을 분리하고 포화 NaHCO3 그 다음 염수로 세정했다. 유기 층을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 짧은 실리카겔 플러그를 통해 여과하고, Et2O로 세정했다. 여과물을 진공에서 농축하여 8.60 g의 원하는 트리플레이트 (수율 77%)을 얻었고 이것을 추가 정제없이 직접 사용했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10.23 (s, 1H), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36-7.22 (m, 6H), 4.52 (s, 2H), 4.23 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.21-2.17 (m, 2H).
무수 1,4-디옥산 (160 mL) 중 트리플루오로-메탄설폰산 2-(3-벤질옥시-프로폭시)-6-포르밀-페닐 에스테르 (8.0 g, 19 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보란 (9.71 g, 38.2 mmol) 및 KOAc (5.71 g, 57.4 mmol)을 실온에서 첨가하고, 그 다음 N2로 20분 동안 탈가스했다. PdCl2(dppf) (1.39 g, 1.89 mmol)을 첨가하고 수득한 용액을 100 ℃에서 반응이 완료될 때까지 교반했다. 용액을 실온으로 냉각시키고, Celite® 또는 실리카겔를 통해 여과하고 진공에서 농축했다. 잔여물을 EtOAc에서 취했다. 유기 층을 그 다음 H2O 그 다음 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 생성물을 플래시 크로마토그래피 (9:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 4.80 g의 표제 화합물 (수율 43%)을 일부 피나콜 오염과 함께 얻었고 추가 정제없이 사용했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.93 (s, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.35-7.24 (m, 5H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.10 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.11 (quin, J = 6.2 Hz, 2H), 1.43 (s, 12H).
7-(3-벤질옥시-프로폭시)-3-니트로메틸-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올
NaOH aq. (NaOH (3.64 g, 83 mmol)을 H2O (180 mL) 중 3-(3-벤질옥시-프로폭시)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,]디옥사보롤이란-2-일)-벤즈알데하이드 (36 g, 91 mmol), 및 THF (50 mL)에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반했다. MeNO2 (16.6 g, 273 mmol)을 적가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 2 N HCl로 산성화하고 EtOAc로 추출했다. 유기 분획을 H2O 그 다음 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 및 진공에서 농축했다. 정제를 플래시 크로마토그래피 (1:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 15.9 g의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 얻었다 (수율 50%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.05 (s, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35-7.20 (m, 5H), 7.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 9.4, 2.3 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 13.7, 2.7 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 13.3, 9.4 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.11 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.04-1.91 (m, 2H); MS (ESI): m/z = 356 (M-1, 음성); HPLC 순도: 99.35% (MaxPlot 200 내지 400 nm), 97.32% (220 nm).
4-클로로-7-(3-하이드록시-프로폭시)-3-니트로메틸-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올
빙 AcOH (10 mL) 중 7-(3-벤질옥시-프로폭시)-3-니트로메틸-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올 (1.1 g, 3.0 mmol)에 냉수욕에서 SO2Cl2 (0.7 mL, 9.07 mmol)을 5분에 걸쳐 적가했다. 수득한 용액을 30분 동안 동일한 온도에서 그 다음 1.5 h 실온에서 교반했다. 용액을 분쇄 얼음으로 켄칭하고 그 다음 EtOAc (100 mL)로 희석했다. 유기 층을 물로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. MeOH (20 mL) 중 조 잔여물에 Pd(OH)2 (탄소상 탄소상 10% w/w, 0.7 g)을 첨가하고, 농축 HCl을 pH가 1이 될 때까지 첨가하고, 반응 용기를 40 psi로 수소와 함께 30분 동안 실온에서 가압했다. 수득한 혼합물을 Celite®의 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세정했다. 여과물을 진공에서 농축하고, 그 다음 잔여물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:Hex, 1:1)로 정제하여 표제 화합물 (0.2 g, 24% 2단계로)을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.31 (br. s., 1 H), 7.49 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 5.76 (dd, J=8.2, 2.7 Hz, 1 H), 5.33 (dd, J=13.2, 2.3 Hz, 1 H), 4.70 (dd, J=13.0, 8.4 Hz, 1 H), 4.55 (br. s., 1 H), 4.15 - 4.05 (m, 2 H), 3.61 - 3.55 (m, 2 H), 1.95 - 1.77 (m, 2 H).
3-아미노메틸-4-클로로-7-(3-하이드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올 수소 클로라이드
메탄올성 암모니아 용액 (2 M, 20 mL) 중 4-클로로-7-(3-하이드록시-프로폭시)-3-니트로메틸-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올 (105 mg, 0.35 mmol)에 Ra/Ni (0.15 g, 물 중 2800 니켈 슬러리)을 첨가하고 반응 용기를 40 psi로 수소와 함께 밤새 실온에서 가압했다. 수득한 혼합물을 Celite®의 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세정했다. 여과물을 진공에서 농축하고 잔여물에 물 (1 mL), 그 다음 농축 HCl을 첨가하여 pH 1로 만들었다. 비균질 혼합물을 동결건조하여 표제 화합물 (130 mg, 정량적)을 백색 고형물로서 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.14 (br. s., 1 H), 8.36 (br. s., 3 H), 7.49 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 5.40 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 4.40 (br. s., 1 H), 4.10 (br. s., 2 H), 3.59 (br. s., 2 H), ~3.30 (숨겨짐, 1H), 2.89 (br. s., 1 H), 1.89 (br.s, 2 H); MS (ESI) m/z = 272 (M+1, 포지티브); HPLC 순도: 96.92% (MaxPlot 200 - 400 nm), 97.96% (220 nm).
C. 3-아미노메틸-7-에톡시-4-플루오로-3H-벤조[c][1,]-옥사보롤-1-올; 하이드록클로라이드
6-플루오로-2,3-디메톡시-벤즈알데하이드
무수 THF (150 mL) 중 4-플루오로-1,2-디메톡시벤젠 (15.00 g, 96.05 mmol)의 차가운 (-78 ℃) 용액에 n-BuLi (84.5 mL, 211.32 mmol, 헥산 중 2.5 M 용액)을 질소 하에서 첨가하고 3시간 동안 -78 ℃에서 교반했다. DMF (75 mL)로 -65 ℃에서 반응을 켄칭하고, 2N HCl (300 mL)을 적가하고 30분 동안 추가 교반했다. 2개의 층들 분리를 관찰했다. 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 층들을 물, 염수로 세정하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트 층을 여과하고 진공에서 농축했다. 표제 화합물을, 순수한 헥산 그 다음 헥산 중 10 및 20% EtOAc을 사용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 14.40 g (78.19 mmol, 82%)의 표제 화합물 백색 고형물로서 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.23 (s, 1 H), 7.36 (dd, J=9.0, 5.1 Hz, 1 H), 7.03 (t, J=9.6 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ ppm -131.68 - -131.66 (m, 1F).
6-플루오로-2,3-디하이드록시-벤즈알데하이드
무수 디클로로메탄 (30 mL) 중6-플루오로-2,3-디메톡시-벤즈알데하이드 (4.50 g, 24.43 mmol)의 차가운 (-78 ℃) 용액에 BBr3 (DCM 중 1M, 48.8 mL, 48.87 mmol)을 (지속시간 30 min) 적가했다. 반응을 실온으로 따뜻하게 하고 4시간 동안 교반했다. 또 -78 ℃로 냉각한 후 2N HCl (60 mL)을 적가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 층들을 물, 포화 NaHCO3 용액, 염수로 세정하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매의 여과 및 제거로 2.42 g (15.50 mmol, 64%)의 표제 화합물을 황색 고형물로서 제공했다. 이것을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.22 (s, 1 H), 7.04 (dd, J=8.6, 5.5 Hz, 1 H), 6.61 (dd, J=10.4, 8.8 Hz, 1 H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ ppm -131.69- -131.65 (m, 1F).
3-에톡시-6-플루오로-2-하이드록시-벤즈알데하이드
건조 DMSO (10 mL) 중 6-플루오로-2,3-디하이드록시-벤즈알데하이드 (1.00 g, 6.40 mmol)의 용액에 NaOBu t (1.23 g, 12.81 mmol) 및 에틸 브로마이드 (0.77 g, 7.04 mmol)을 N2 하에서 첨가하고 실온에서 18시간 동안 교반했다. 수득한 혼합물을 물로 희석하고, 2N.HCl로 pH ~6으로 산성화하고 EtOAc (4x25 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 물 및 염수로 세정하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 용매의 여과 및 제거로 1.05 g (5.70 mmol, 89 %)의 표제 화합물을 황색 고형물로서 제공했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.24 (s, 1 H), 7.04 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 1 H), 6.61 - 6.50 (m, 1 H), 4.09 (q, J=7.0 Hz, 3 H), 1.46 (t, J=7.0 Hz, 3 H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ ppm -132.19- -132.15 (m, 1F).
트리플루오로-메탄설폰산 6-에톡시-3-플루오로-2-포르밀-페닐 에스테르
건조 DCM (90 ml) 중 3-에톡시-6-플루오로-2-하이드록시-벤즈알데하이드 (1.05 g, 5.70 mmol)의 차가운 (0 ℃) 용액에 피리딘 (675 mg, 8.53 mmol)을 질소 하에서 첨가하고 반응 혼합물을 0 ℃에서 10분 동안 교반했다. 그 다음 트리플릭산 무수물 (1.93 g, 6.84 mmol)을 서서히 첨가하고 3시간 동안 실온에서 교반을 계속했다. 반응을 1N.HCl (25 mL)로 희석하고 DCM (2×100 mL)로 추출했다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 여과물을 농축했다. 헥산 중 5% 에틸 아세테이트를 갖는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 1.12 g, (3.54 mmol, 62%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.34 (s, 1 H), 7.31 - 7.13 (m, 2 H), 4.13 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 1.48 (t, J=7.0 Hz, 3 H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ ppm -128.15- -128.11 (m, 1F), -73.56 (s, 3F).
3-에톡시-6-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,] 디옥사보롤이란-2-일)-벤즈알데하이드
무수 THF (50 mL) 중 트리플루오로-메탄설폰산 6-에톡시-3-플루오로-2-포르밀-페닐 에스테르 (1.60 g, 5.05 mmol)의 용액을 40분 동안 탈가스했다. 비스(피나콜레이토)디보란 (3.85 g, 15.17 mmol), KOAc (1.50 g, 15.17 mmol) 및 PdCl2(dppf) (296 mg, 8 mol %)을 첨가하고 반응을 70 ℃ (배쓰 온도)에서 3시간 동안 교반했다. 비스(피나콜레이토)디보란 (1.40 g, 5.51 mmol)을 또 첨가하고 70 ℃에서 2시간 동안 가여하여 반응을 완료했다. 수득한 혼합물을 실온으로 냉각시키고 Celite®의 패드를 통해 여과했다. 여과물을 농축했다. 헥산 및 5% EtOAc/헥산을 갖는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 1.65 g의 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR로 표제 화합물의 존재를 확인했지만 일부 불순물이 있었다. 이것을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.29 (s, 1 H), 7.12 - 6.97 (m, 2 H), 4.00 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 1.46 (s, 12 H), 1.41 (t, J=6.8 Hz, 3 H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ ppm -133.71- -133.67 (m, 1F).
7-에톡시-4-플루오로-3-니트로메틸-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올
3-에톡시-6-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,] 디옥사보롤이란-2-일)-벤즈알데하이드 (1.65 g, 5.61 mmol)을 H2O (10 mL) 중 NaOH (225 mg, 5.60 mmol)의 용액에 첨가하고 10분 동안 실온에서 교반했다. 니트로메탄 (1.03 g, 16.83 mmol)을 적가하고 4시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 4N HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 물, 염수로 세정하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 10 내지 40% EtOAc/헥산을 갖는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 화합물의 1.7 g의 혼합물을 1H NMR 스펙트럼으로 얻었다. 이 혼합물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.13 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 5.95 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 5.14 (s, 1 H), 5.01 (dd, J=13.3, 2.3 Hz, 1 H), 4.44 (dd, J=13.3, 9.0 Hz, 1 H), 4.10 (q, J=6.8 Hz, 2 H), 1.45 (t, J=6.8 Hz, 3 H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ ppm -131.00- -130.97 (m, 1F).
7-에톡시-4-플루오로-1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,] 옥사보롤-3-일메틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르
건조 MeOH (20 mL) 중 7-에톡시-4-플루오로-3-니트로메틸-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올 (500mg, 1.96 mmol)의 차가운 (0 ℃) 용액에 (Boc)2O (856 mg, 3.92 mmol) 그 다음 NiCl2. 6H2O (466 mg, 1.96 mmol)을 질소 하에서 첨가했다. 반응 혼합물을 질소 하에서 20분 동안 교반하고 NaBH4 (445 mg, 11.76 mmol)을 나누어서 첨가하고 밤새 실온에서 정치했다. 용매를 증발시키고 반응을 30 ml의 에틸 아세테이트로 희석하고 그것을 셀라이트를 통해 여과했다. 여과물을 농축하고 잔여물을 5% MeOH/DCM를 사용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 생성물의 혼합물 (950 mg)을 얻었고 이것을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다.
3-아미노메틸-7-에톡시-4-플루오로-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올; 하이드록클로라이드
4M HCl (1,4-디옥산 중, 15 mL) 중 7-에톡시-4-플루오로-1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,] 옥사보롤-3-일메틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르 (450 mg, 1.38 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거했다. EtOAc/헥산으로부터의 재결정화로 245 mg (0.93 mmol, 62%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.15 (br. s., 1 H), 8.20 (br. s., 3 H), 7.26 (t, J=9.0 Hz, 1 H), 6.95 - 6.85 (m, 1 H), 5.45 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 3.30 (숨겨짐, 1H), 4.05 (q, J=6.9 Hz, 2 H), 2.89 (br. s., 1 H), 1.30 (t, J=6.8 Hz, 3 H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ ppm -131.68- -131.66 (m, 1F); MS (ESI) m/z = 226 (M+1, 포지티브); HPLC 순도: 91.87 % (MaxPlot 200 - 400 nm), 90.33% (220 nm); Anal. 에 대한 계산치 C10H14BClFNO3 .0.5 H2O: C 44.40%; H 5.59%; N 5.18%. 실측치: C 44.30%; H 5.42%; N 5.50%.
D. 3-(아미노메틸)-4-클로로-7-에톡시벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올
2-브로모-3-하이드록시벤즈알데하이드
아세트산 (40 mL) 중 3-하이드록시벤즈알데하이드 (5 g, 0.04 mol), 철 분말 (172 mg, 3 mmol) 및 나트륨 아세테이트 (6.72 g, 0.08 mol)의 서스펜션을, 맑은 용액을 얻을 때까지 따뜻하게 하고 그 다음 실온으로 냉각시켰다. 이 혼합물에 빙초산 (10 mL) 중 브롬의 용액을 15분에 걸쳐 적가했다. 첨가 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고 그 다음 빙수에 부었다. 수득한 혼합물을 디클로로메탄 (3×50 mL)로 추출했다. 조합된 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물을 디클로로메탄으로부터 재결정화하여 생성물을 얻었다 (2.3 g, 수율 28%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.30 (s, 1 H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 5.90 (s, 1H).
2-브로모-3-에톡시벤즈알데하이드
DMF (700 mL) 중 2-브로모-3-하이드록시벤즈알데하이드 (120 g, 0.60 mol), K2CO3 (247 g, 1.79 mol) 및 브로모에탄 (135 mL, 1.79 mol)의 서스펜션을 70 ℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응을 물 (50 mL)로 켄칭한 후, 수득한 혼합물을 EtOAc (3×60 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 물 (50 mL) 및 수성 LiCl 용액 (50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축 건조했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표적 화합물을 얻었다 (128 g, 수율 94%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.45 (s, 1H), 7.52-7.50 (d, 1H), 7.38-7.34 (t, 1H), 7.13-7.10 (d, 1H), 4.18-4.13 (m, 2H), 1.53-1.50 (m, 3H).
2-(2-브로모-3-에톡시페닐)-1,3-디옥솔란
톨루엔 (600 mL) 중 2-브로모-3-에톡시벤즈알데하이드 (128 g, 0.56 mol) 및 글라이콜 (253 mL, 4.49 mol)의 용액에 p-톨루엔설폰산 (10 g, 0.06 mol). 반응 플라스크는 부착된 Dean 및 Stark 응축기를 가졌고 반응 혼합물을 환류하여 물을 4시간 동안 제거했다. 그 다음 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표적 화합물을 얻었다 (132 g, 수율 86%).
디이소프로필 2-(1,3-디옥솔란-2-일)-6-에톡시페닐보로네이트
무수 THF (500 mL) 중 2-(2-브로모-3-에톡시페닐)-1,3-디옥솔란 (132 g, 0.48 mol)의 용액에 n-BuLi (THF 중 2.5 M, 386 mL, 0.97 mol)을 -78 ℃에서 질소 보호 하에서 적가했다. 혼합물을 -78 ℃에서 2시간 동안 교반하고 그 다음 트리이소프로필 보레이트 (227 mL, 0.97 mol)을 적가했다. 수득한 혼합물을 이 온도에서 4시간 동안 교반했다. 반응을 포화 수성 NH4Cl 용액 (200 mL)의 첨가로 켄칭하고, 수득한 혼합물을 EtOAc (3×300 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 물 (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축 건조했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표적 화합물을 얻었다 (136 g, 수율 87%).
2-에톡시-6-포르밀페닐보론산
THF (500 mL) 중디이소프로필 2-(1,3-디옥솔란-2-일)-6-에톡시페닐보로네이트 (136 g, 0.42 mol)의 혼합물에 희석 HCl (2N, 200 mL)을 서서히 실온에서 교반하면서 첨가했다. 1.5시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 NaOH의 20% 수용액으로 pH=12로 염기성화하고 그 다음 EtOAc (2×100 mL)로 세정했다. 수성 층을 희석된 HCl (2N)로 pH=2로 산성화하고 그 다음 EtOAc (3×100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축 건조했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표적 화합물을 백색 고형물로서 얻었다 (80 g, 수율 83%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 9.93 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.45-7.48 (m, 2H), 7.23-7.28 (d, 1H), 4.01-4.06 (m, 2H), 1.69-1.20 (m, 3H).
7-에톡시-3-(니트로메틸)벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올
H2O (100 mL) 및 THF (500 mL) 중 2-에톡시-6-포르밀페닐보론산 (80 g, 0.41 mol), NaOH (16.5 g, 0.41 mol) 및 CTAB (7.7 g, 20 mmol)의 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반했다. 니트로메탄 (14 mL, 2,4 mol)의 적가 후, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 그 다음 고리화를, pH=2로 희석된 HCl (2 N)의 첨가로 얻었고, 그 다음 EtOAc (3×300 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수 (250 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축 건조했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표적 화합물을 백색 고형물로서 얻었다 (92 g, 수율 94%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.06 (s, 1H), 7.46-7.43 (t, 1H), 7.07-7.05 (d, 1H), 6.89-6.87 (d, 1H), 5.71-5.69 (m, 1H), 5.31-5.27 (m, 1H), 4.57-4.51 (m, 1H), 4.12-4.07 (m, 2H), 1.34-1.30 (t, 3H).
4-클로로-7-에톡시-3-(니트로메틸)벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올
DMF (200 mL) 중7-에톡시-3-(니트로메틸)벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 (42 g, 0.18 mol)의 용액에 80 ℃에서 DMF (50 mL) 중 NCS (11.8 g, 0.18 mol)의 용액을 30분 내에 첨가했다. 반응을 LiCl 용액 (500 mL)의 수용액으로 켄칭하고 수득한 혼합물을 EtOAc (3×250 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. (39.7 g, 18% C6-Cl 레지오이성질체로 오염됨). 그 다음 혼합물을 에테르/PE (1/5)로부터 재결정화하여 순수한 화합물을 얻었다 (28 g, 수율 46.3%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.32 (s, 1H), 7.50 - 7.48 (d, 1H), 6.98-6.96 (d, 1H), 5.77-5.74 (d, 1H), 5.35-5.31 (d, 1H), 4.73-4.67 (m, 1H), 4.12-4.07 (m, 2H), 1.34-1.28 (t, 3H).
3-(아미노메틸)-4-클로로-7-에톡시벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 하이드록클로라이드
EtOH (200 mL) 중 4-클로로-7-에톡시-3-(니트로메틸)벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 (47 g, 0.17 mol), 라니 Ni (2 g) 및 EtOH (40 mL) 중 2 M NH3의 혼합물을 H2의 분위기 하에서 2시간 동안 교반하고 그 다음 여과했다. 여과물을 EtOH (100 mL) 중 4.5 N HCl로 산성화했다. 30 분 동안 교반 후, 혼합물을 농축하고 잔여물을 CH3CN (2×50 mL)로 세정하여 생성물을 백색 고형물로서 얻었다 (43 g, 수율 89%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.13 (s, 1 H), 8.18 (s, 3H), 7.50 - 7.51 (d, 1H), 6.97-7.00 (d, 1H), 5.36-5.39 (m, 1H), 4.08-4.14 (m, 2H), 3.55-3.59 (m, 1H), 2.90 내지 2.95 (m, 1H), 1.33-1.36 (m, 3H); MS (ESI) m/z = 242[M + H]+.
E. 3-(아미노메틸)-4-브로모-7-에톡시벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염
3-(아미노메틸)-7-에톡시벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 하이드록클로라이드 염
에탄올(35 mL) 중 7-에톡시-3-(니트로메틸)벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 (2 g, 8.43 mmol), 라니 Ni (200 mg) 및 EtOH (10 mL) 중 2 M NH3의 용액에 H2의 분위기 하에서 2시간 동안 실온에서 진탕했다. 혼합물을 셀라이트의 베드를 통해 여과하고 여과물을 진공에서 농축했다. 조 아민을 EtOAc (10 mL)에서 용해시키고 Et2O (30 mL) 중 HCl을 즉시 첨가했다. 1시간 후, 서스펜션을 여과하고, 수득한 고형물을 아세토니트릴/헥산 (2:1, 2×20 mL)로 세정하여 화합물을 백색 고형물로서 얻었다 (1 g, 수율 57.2%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.89 (s, 1H), 8.22 (s, 3H), 7.48-7.44 (t, 1H), 7.06-7.04 (d, 1H), 6.90 내지 6.88 (d, 1H), 5.31-5.29 (m, 1H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.45-3.39 (m, 1H), 2.80 내지 2.78 (m, 1H), 1.36-1.33 (m, 3H); MS (ESI) m/z = 208[M + H]+.
tert-부틸 (7-에톡시-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,]옥사보롤-3-일)메틸-카바메이트
디클로로메탄 (35 mL) 중 3-(아미노메틸)-7-에톡시벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 하이드록클로라이드 염 (300 mg, 1.23 mmol) 및 트리에틸아민 (622 mg, 6.16 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서 디-tert-부틸 디카보네이트 (402.8 mg, 1.85 mmol)을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반했다. 반응을 포화 NaHCO3 (45 mL)로 켄칭하고 수득한 혼합물을 EtOAc (3×30 mL)로 추출한 후, 조합된 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔여물을 플래시-칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다 (320 mg, 수율 84.6%).
tert-부틸 (4-브로모-7-에톡시-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,]옥사보롤-3-일)-메틸카바메이트
CH3CN (50 mL) 중tert-부틸 (7-에톡시-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,]옥사보롤-3-일)메틸-카바메이트 (250 mg, 0.81 mmol) 및 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (173.9 mg, 0.98 mmol)의 용액에 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴 (10 mg)을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 고진공에서 농축하고 잔여물을 분취-HPLC로 정제하여 생성물을 얻었다 (200 mg, 수율 63.6%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.90 (s, 1H), 7.55-7.53 (d, 1H), 6.85-6.82 (d, 1H), 5.08-5.07 (d, 1H), 4.11-4.07 (m, 2H), 3.82-3.79 (d, 1H), 3.06-3.03 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.30 (t, 3H); MS (ESI) m/z = 387[M + H]+.
3-(아미노메틸)-4-브로모-7-에톡시벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 2,2,2-트리플루오로-아세테이트 염
2,2,2-트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄 (1:1, 20 mL) 중 tert-부틸 (4-브로모-7-에톡시-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,]옥사보롤-3-일)-메틸카바메이트 (200 mg, 51.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 농축 건조했다 (수욕 < 30 ℃). 잔여물을 아세토니트릴 (2×5 mL)로 세정하고 백색 고형물을 고진공에서 건조하여 생성물을 얻었다 (190 mg, 수율 91.6%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.12 (s, 1H), 8.04 (s, 3H), 7.65-7.62 (d, 1H), 6.94-6.92 (d, 1H), 5.27-5.25 (m, 1H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.64-3.61 (m, 1H), 2.99-2.92 (m, 1H), 1.36-1.33 (t, 3H); MS (ESI) m/z = 287[M + H]+.
F. 3-(아미노메틸)-7-에톡시-4-메틸벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 하이드록클로라이드 염
7-에톡시-4-메틸-3-(니트로메틸)벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올
DMF (35 mL) 중 4-브로모-7-에톡시-3-(니트로메틸)벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 (200 mg, 0.63 mmol), 테트라메틸스탄난 (341.7 mg, 1.90 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (Cat. 20 mg)의 혼합물을 밤새 90 ℃에서 N2 보호 하에서 교반했다. 반응을 빙수의 첨가로 켄칭하고 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×30 mL)로 추출했다. 조합된 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔여물을 분취-TLC로 정제하여 생성물을 얻었다 (72 mg, 수율 45.3%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.00 (s, 1H), 7.23-7.21 (d, 1H), 6.83-6.81 (d, 1H), 5.77-5.75 (m, 1H), 5.27-5.24 (m, 1H), 4.50 내지 4.44 (m, 1H), 4.08-4.03 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.33-1.29 (t, 3H).
3-(아미노메틸)-7-에톡시-4-메틸벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 하이드록클로라이드 염
EtOH (10 mL) 중 7-에톡시-4-메틸-3-(니트로메틸)벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 (80 mg, 0.32 mmol), 라니 Ni (50 mg) 및 NH3/EtOH (2 mL)의 혼합물을 H2의 분위기 하에서 2시간 동안 교반하고 그 다음 여과했다. 여과물을 EtOH (15 mL) 중 4.5 N HCl의 사용으로 산성화했다. 30 분 동안 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축하고 잔여물을 CH3CN (2×3 mL)로 세정하여 생성물을 백색 고형물로서 얻었다 (39 mg, 수율 47.5%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.80 (s, 1H), 8.15 (s, 3H), 7.24-7.22 (d, 1H), 6.83-6.81 (d, 1H), 5.37-5.35 (m, 1H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.36-3.28 (m, 1H), 2.73-2.70 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.34-1.30 (t, 3H); MS (ESI) m/z = 222[M + H]+.
G. 3-(아미노메틸)-7-에톡시-4-에틸벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올
7-에톡시-3-(니트로메틸)-4-비닐벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올
DMF (45 mL) 중 4-브로모-7-에톡시-3-(니트로메틸)벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 (900 mg, 2.85mmol), 비닐트리부틸주석 (5.2 g, 53 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (230 mg, 0.2 mmol)의 혼합물을 15분 동안 N2로 탈가스하고 그 다음 100 ℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 반응기 (Biotage)에서 교반했다. 반응을 빙수로 켄칭한 후, 수득한 혼합물을 EtOAc (3×30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 그 다음 진공에서 농축 건조했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물을 얻었다 (650 mg, 수율 87%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.10 (s, 1 H), 7.64-7.66 (d, 1H), 6.93-6.95 (d, 1H), 6.77-6.84 (m, 1H), 5.93-5.96 (d, 1H), 5.69-5.73 (d, 1H), 5.28-5.31 (d, 1H), 5.10 내지 5.14 (d, 1H), 4.44-4.49 (m, 1H), 4.09-4.14 (m, 2H), 1.32-1.35 (m, 3H); MS (ESI) m/z = 264[M + H]+.
3-(아미노메틸)-7-에톡시-4-비닐벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올
EtOH (10 mL) 중 7-에톡시-3-(니트로메틸)-4-비닐벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 (205 mg, 0.78 mmol), 라니-Ni (50 mg) 및 EtOH (5 mL) 중 2 M NH3의 혼합물을 H2의 분위기 하에서 2시간 동안 실온에서 진탕했다. 혼합물을 셀라이트의 베드를 통해 여과하고 여과물을 진공에서 농축했다. 조 아민을 EtOAc (2 mL)에서 용해시키고 Et2O (20 mL) 중 HCl을 즉시 첨가했다. 1시간 후, 서스펜션을 여과하고, 수득한 고형물을 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용했다.
3-(아미노메틸)-7-에톡시-4-에틸벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올
EtOH (5 ml) 중 Pd/C (40 mg)을 갖는 3-(아미노메틸)-7-에톡시-4-비닐벤조[c][1,] 옥사보롤-1(3H)-올 (175 mg, 0.75 mmol)의 서스펜션에 H2의 분위기 하에서 2시간 동안 실온에서 진탕했다. 혼합물을 셀라이트의 베드를 통해 여과하고 여과물을 진공에서 농축했다. 조 아민을 EtOAc (2 mL)에서 용해시키고 Et2O (15 mL) 중 HCl을 즉시 첨가했다. 1시간 후, 서스펜션을 여과하고, 수득한 고형물을 헥산으로 세정하여 표적 화합물을 얻었다 (23 mg, 수율 13%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.81 (s, 1 H), 8.18 (s, 3H), 7.31-7.29 (d, 1H), 6.68-6.88 (d, 1H), 5.38-5.40 (d, 1H), 4.04-4.09 (d, 2H), 3.30 내지 3.35 (m, 1H), 2.66-2.71 (m, 1H), 1.31-1.34 (m, 3H), 1.15-1.17 (m, 3H); MS (ESI) m/z = 236[M + H]+.
H. 3-(아미노메틸)-7-에톡시-4-페닐벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올
7-에톡시-3-(니트로메틸)-4-페닐벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올
DMF (15 mL) 중 4-브로모-7-에톡시-3-(니트로메틸)벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 (315 mg, 1 mmol), 트리부틸-페닐-스탄난 (750 mg, 2 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (Cat.)의 혼합물을 15분 동안 N2로 탈가스하고 그 다음 100 ℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 반응기 (Biotage)에서 교반했다. 반응을 빙수로 켄칭한 후, 수득한 혼합물을 EtOAc (3×40 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 그 다음 농축 건조했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물을 백색 고형물로서 얻었다 (60 mg, 수율 20%). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.13 (s, 1 H), 7.46-7.49 (m, 5H), 7.34-7.48 (m, 2H), 6.17-6.20 (m, 1H), 4.88-4.92 (m, 1H), 4.21-4.25 (m, 1H), 4.05-4.16 (m, 2H), 1.34-1.37 (m, 3H).
3-(아미노메틸)-7-에톡시-4-페닐벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올
EtOH (10 mL) 중 7-에톡시-3-(니트로메틸)-4-페닐벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 (60 mg, 0.19 mmol), 라니-Ni (~25 mg) 및 EtOH (2 mL) 중 2 M NH3의 혼합물을 H2의 분위기 하에서 2시간 동안 실온에서 진탕했다. 혼합물을 셀라이트의 베드를 통해 여과하고 여과물을 진공에서 농축했다. 조 아민을 EtOAc (1 mL)에서 용해시키고 Et2O (5 mL) 중 HCl을 즉시 첨가했다. 1시간 후, 서스펜션을 여과하고, 수득한 고형물을 헥산으로 세정하여 화합물을 백색 고형물로서 얻었다 (30 mg, 수율 51%). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.89 (s, 1 H), 8.04 (s, 3H), 7.43-7.46 (d, 5H), 7.36-7.38 (d, 1H), 6.98-7.00 (d, 1H), 5.78-5.81 (d, 1H), 4.09-4.14 (m, 2H), 2.56-2.59 (m, 1H), 2.24-2.30 (m, 1H), 1.33-1.36 (m, 3H); MS (ESI) m/z = 284[M + H]+.
I. 7-(4-아미노부톡시)-3-(아미노메틸)-4-클로로벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 디하이드로클로라이드
tert-부틸 4-하이드록시부틸카바메이트
DCM (200 ml) 중 4-아미노부탄-1-올 (4.0 g, 45 mmol) 및 TEA (7.5 mL, 54 mmol)의 혼합물에 (Boc)2O (10.2 g, 47.2 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고 그 다음 물 (2×150 mL) 및 시트르산 (100 mL)의 용액으로 세정했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 생성물을 황색 오일 7.5 g로서 얻었다. (수율 88%).
4-(tert-부톡시카보닐)부틸 메탄설포네이트
DCM (100 mL) 중 tert-부틸 4-하이드록시부틸카바메이트 (7.5 g, 40 mmol) 및 TEA (3.6 mL, 48 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서 MsCl (6.6 mL, 48 mmol)을 적가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 그 다음 물 (2×100 mL) 및 시트르산 (100 mL)의 용액으로 세정했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 생성물을 황색 오일로서 얻었다 (10.0 g, 수율 94%).
tert-부틸 4-(2-브로모-3-포르밀페녹시)부틸카바메이트
DMF (40 mL) 중 2-브로모-3-하이드록시벤즈알데하이드 (3.0 g, 15 mmol) 및 tert-부톡시카보닐)부틸 메탄설포네이트 (4.8 g, 18 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (6.2 g, 45 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 80 ℃에서 45분 동안 교반하고 수성 LiCl 용액 (80 mL)의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 EtOAc (2×80 mL)으로 추출하고 조합된 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 그 다음 농축하여 조 생성물을 갈색 오일 (6.0 g)로서 얻었다.
tert-부틸 4-(3-포르밀-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤이란-2-일)페녹시)-부틸카바메이트
디옥산 (100 mL) 중 tert-부틸 4-(2-브로모-3-포르밀페녹시)부틸카바메이트 (6.0 g, 16 mmol), KOAc (5.0 g, 48 mmol), (Pin)2B2 (7.7 g, 86 mmol) 및 Pb(dppf)Cl2 (1.25 g, 1.6 mmol)의 혼합물을 15분 동안 N2로 탈가스하고 2시간 동안 N2 보호 하에서 환류했다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 황색 오일로서 얻었다 (3.5 g, 수율 55%).
tert-부틸-4-(1-하이드록시-3-(니트로메틸)-1,3-디하이드로벤조[c][1,]옥사-보롤-7-일옥시)부틸카바메이트
THF (50 mL) 중 tert-부틸 4-(3-포르밀-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤이란-2-일)-페녹시)-부틸카바메이트 (3.5 g, 8.3 mmol) 및 CTAB (cat.)의 용액에 MeNO2 (2.8 mL, 49 mmol), 그 다음 H2O (5 mL) 중 NaOH (0.36 g, 9.1 mmol)의 수용액을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반했다. 고리화를, ℃에서 pH=2 0일 때까지 2N HCl 용액의 첨가로 얻었다. 반응 혼합물을 EtOAc (3×50 mL)로 추출하고 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 그 다음 진공에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (PE: EtOAc=3:1)로 정제하여 생성물을 황색 오일로서 얻었다 (1.7 g, 수율 53.6%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.05 (s, 1H), 7.44-7.47 (t, 1H), 7.06-7.08 (d, 1H), 6.88-6.90 (d, 1H), 9.86 (t, 1H), 5.70 내지 5.72 (m, 1H), 5.29-5.33 (m, 1H), 4.53-4.59 (m, 1H), 4.02-4.06 (t, 2H), 2.95-2.30 (m, 2H), 1.67-1.72 (m, 2H), 1.52-1.57 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
tert-부틸-4-(4-클로로-1-하이드록시-3-(니트로메틸)-1,3-디하이드로벤조[c][1,]옥사보롤-7-일옥시)부틸카바메이트
DMF (20 mL) 중 tert-부틸 4-(1-하이드록시-3-(니트로메틸)-1,3-디하이드로벤조[c][1,]옥사보롤-7-일옥시)-부틸카바메이트 (640 mg, 1.7 mmol)의 혼합물에 DMF (5 mL) 중 NCS (226 mg, 1.7 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 80 ℃로 2시간 동안 가열했다. 반응을 수성 LiCl 용액 (100 mL)로 켄칭한 후, 수득한 혼합물을 EtOAc (3×50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔여물을 분취-HPLC로 정제하여 생성물을 얻었다 (280 mg, 수율 67.5%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.29 (s, 1H), 7.47-7.49 (d, 1H), 6.96-6.98 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.74-5.77 (m, 1H), 5.31-5.35 (m, 1H), 4.67-4.72 (m, 1H), 4.02-4.05 (m, 2H), 2.94-2.99 (m, 2H), 1.68-1.72 (m, 2H), 1.50 내지 1.56 (m, 2H),1.36 (s, 9H).
tert-부틸 4-(3-(아미노메틸)-4-클로로-1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,]옥사-보롤-7-일옥시)부틸카바메이트
EtOH (15 mL) 중 tert-부틸 4-(1-하이드록시-3-(니트로메틸)-1,3-디하이드로벤조[c][1,]옥사보롤-7-일-옥시)-부틸카바메이트 (410 mg, 1 mmol), 라니-Ni (100 mg) 및 EtOH (3 mL) 중 2 N NH3의 혼합물을 H2의 분위기 하에서 2시간 동안 실온에서 진탕했다. 혼합물을 셀라이트의 베드를 통해 여과하고 여과물을 진공에서 농축했다. 수득한 고형물을 다음 단계에서 직접 사용했다.
7-(4-아미노부톡시)-3-(아미노메틸)-4-클로로벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 디하이드로클로라이드
DCM (5 mL) 중 조 tert-부틸-4-(3-(아미노메틸)-4-클로로-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c]-[1,]-옥사-보롤-7-일옥시)부틸카바메이트의 혼합물에 CF3COOH (2 mL)을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 진공에서 농축했다. 조 아민을 EtOAc (1 mL)에서 용해시키고 Et2O (10 mL) 중 HCl을 즉시 첨가했다. 1시간 후, 서스펜션을 여과하고, 수득한 고형물을 헥산으로 세정하여 표적 화합물을 백색 고형물로서 얻었다 (180 mg, 수율: 42%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.16 (s, 1H), 8.28 (s, 3H), 8.03 (d, 3H), 7.49-7.51 (d, 1H), 6.99-7.01 (d, 1H), 5.38-5.40 (m, 1H), 4.05-4.08 (m, 2H), 3.56-3.59 (d,1H), 2.84-2.91 (m,3H), 1.71-1.83 (m, 4H); MS (ESI) m/z =285[M + H]+.
J. 3-(아미노메틸)-7-(3-아미노프로폭시)-4-클로로벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올
tert-부틸 3-브로모프로필카바메이트
DCM (100 ml) 중 3-브로모프로판-1-아민 (10.95 g, 50 mmol) 및 TEA (15.4 mL, 110 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서 (Boc)2O (11.4 g, 52.5 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 그 다음 물 (3×100 mL) 및 시트르산 (100 mL)의 용액으로 세정했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 생성물을 황색 오일로서 얻었다 (9.0 g, 수율 76%).
tert-부틸 3-(2-브로모-3-포르밀페녹시)프로필카바메이트
DMF (60 mL) 중 2-브로모-3-하이드록시벤즈알데하이드 (5 g, 24.9 mmol), 3-(tert-부톡시 카보닐아미노)-프로필 메탄설포네이트 (7.55 g, 30 mmol) 및 Cs2CO3 (24 g, 75 mmol)의 혼합물을 50 ℃에서 3시간 동안 교반하고 물 (600 mL)로 켄칭했다. 수득한 혼합물을 EtOAc (3×60 mL)로 추출하고 조합된 유기 층들을 염수 (60 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 그 다음 진공에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 실리카겔상 크로마토그래피 (PE/EtOAc=10/1)로 정제하여 생성물을 얻었다 (7.2 g, 수율 81%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.43 (s, 1H), 7.53 (dd, J=7.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=8.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.15 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.44 (s, 9H); MS (ESI) m/z =358[M+H]+.
tert-부틸 3-(3-포르밀-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤이란-2-일)-페녹시) 프로필카바메이트
1,4-디옥산 (30 mL) 중 tert-부틸 3-(2-브로모-3-포르밀페녹시)프로필카바메이트 (7.1 g, 20 mmol), B2pin2 (10 g, 40 mmol), Pd(dppf)Cl2 (800 mg, 2 mmol) 및 KOAc (5.9 g, 60 mmol)의 용액을 N2로 탈가스하고 80 ℃에서 5시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc (100 mL)로 희석했다. 유기 층을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 그 다음 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (PE/ EtOAc =5/1)로 정제하여 생성물을 얻었다 (3.1 g, 수율 38.3%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.95 (s, 1H), 7.48 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.09 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.05 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.45 (s, 12H), 1.43 (s, 9H); MS (ESI) m/z =406[M+H]+.
tert-부틸 3-(1-하이드록시-3-(니트로메틸)-1,3-디하이드로벤조[c][1,]옥사보롤-7-일옥시)-프로필카바메이트
THF (35 mL) 및 H2O (8 mL) 중 tert-부틸 3-(3-포르밀-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤이란-2-일) 페녹시)프로필카바메이트 (3.1 g, 8.47 mmol), MeNO2 (775 mg, 12.7 mmol), CTAB (310 mg, 0.85 mmol) 및 NaOH (407 mg, 10 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 2N HCl로 pH 2-3로 조정하고 그 다음 30분 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc (2×80 mL)로 추출했다. 유기 층을 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 그 다음 농축했다. 잔여물을 칼럼 실리카겔상 크로마토그래피 (PE/ EtOAc =5/1)로 정제하여 생성물을 얻었다 (2 g, 수율 64.5%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.05 (s, 1H), 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.91 (m, 2H), 5.72 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1H), 5.31 (dd, J=13.3,2.7 Hz, 1H), 4.54 (dd, J=13.3,9.4 Hz, 1H), 4.05 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.09 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.37 (s, 9H); MS (ESI) m/z =367[M+H]+ .
tert-부틸-4-(4-클로로-1-하이드록시-3-(니트로메틸)-1,3-디하이드로벤조[c][1,]옥사보롤-7-일옥시) 프로필카바메이트
DMF (35 mL) 중 tert-부틸 4-(1-하이드록시-3-(니트로메틸)-1,3-디하이드로벤조[c][1,]옥사보롤-7-일-옥시)프로필카바메이트 (2.9 g, 8 mmol)의 혼합물에 DMF (15mL) 중 NCS (1.0 g, 8 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 80 ℃로 2시간 동안 가열하고 그 다음 수성 LiCl 용액 (300 mL)로 켄칭했다. 수득한 혼합물을 EtOAc (3×100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔여물을 분취-HPLC로 정제하여 생성물을 백색 고형물로서 얻었다 (480 mg, 수율 15.2%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.28 (s, 1H), 7.49-7.51 (d, 1H), 6.96-6.98 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.74-5.77 (m, 1H), 5.31-5.35 (m, 1H), 4.67-4.72 (m, 1H), 4.03-4.06 (m, 2H), 3.07-3.11 (m, 2H), 1.82-1.86 (m, 2H), 1.37 (s, 9H); MS (ESI) m/z = 401[M + H]+.
tert-부틸 3-(3-(아미노메틸)-4-클로로-1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,]옥사-보롤-7-일옥시)프로필카바메이트
EtOH (15 mL) 중 tert-부틸 3-(4-클로로-1-하이드록시-3-(니트로메틸)-1,3-디하이드로벤조[c][1,]옥사보롤-7-일옥시)프로필카바메이트 (480 mg, 1.2 mmol), 라니-Ni (500 mg) 및 EtOH (3 mL) 중 2 M NH3의 혼합물을 H2의 분위기 하에서 2시간 동안 실온에서 진탕했다. 혼합물을 셀라이트의 베드를 통해 여과하고 여과물을 진공에서 농축했다. 수득한 고형물을 다음 단계에서 직접 사용했다.
3-(아미노메틸)-7-(3-아미노프로폭시)-4-클로로벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올
DCM (10 mL) 중 조 tert-부틸 3-(3-(아미노메틸)-4-클로로-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c]-[1,]옥사보롤-7-일옥시)프로필카바메이트의 혼합물에 CF3COOH (2.0 mL)을 0 ℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 진공에서 농축했다. 조 아민을 EtOH (2 mL)에서 용해시키고 Et2O (2 mL) 중 HCl을 즉시 첨가했다. 1시간 후, 혼합물을 진공에서 농축했다. 잔여물을 EtOH/Et2O로 재결정화하여 표적 화합물을 얻었다 (173.4 mg, 수율 42%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.28 (s, 1H), 8.36 (s, 3H), 8.17 (s, 3H), 7.50 - 7.52 (d, 1H), 6.98-7.00 (d, 1H), 5.39-5.42 (m, 1H), 4.13-4.16 (m, 2H), 3.56-3.59 (d, 1H), 2.98-2.99 (m, 2H), 2.87 (s, 1H), 2.04-2.10 (m, 2H); MS (ESI) m/z = 271[M + H]+.
K. (R)-3-(아미노메틸)-4-클로로-7-에톡시벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 하이드록클로라이드 및
L. (S)-3-(아미노메틸)-4-클로로-7-에톡시벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 하이드록클로라이드
tert-부틸 ((4-클로로-7-에톡시-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,]옥사보롤-3-일)메틸)카바메이트
CH2Cl2 (350 mL) 중 3-(아미노메틸)-4-클로로-7-에톡시벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 하이드록클로라이드 (38.4 g, 0.16 mol) 및 Et3N (47.8 g, 0.47 mol)의 용액에 0 ℃에서 디-tert-부틸 디카보네이트 (172 g, 0.79 mol)을 첨가하고 반응을 2시간 동안 실온에서 교반했다. 반응을 포화 NaHCO3 (100 mL)의 첨가로 켄칭하고 수득한 혼합물을 EtOAc (3×120 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물을 백색 고형물로서 얻었다 (27 g, 수율 50%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.92 (s, 1 H), 7.40 - 7.42 (d, 1H), 6.88-6.90 (d, 1H), 6.77-6.79 (m, 1H), 5.15-5.16 (d, 1H), 4.06-4.13 (m, 2H), 3.75-3.78 (d, 1H), 3.03-3.08 (m, 1H), 1.31-1.34 (m, 12H); MS (ESI) m/z = 286[M + H]+.
(S)-tert-부틸 ((4-클로로-7-에톡시-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,]옥사보롤-3-일)메틸)카바메이트 및 (R)-tert-부틸 ((4-클로로-7-에톡시-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,]옥사보롤-3-일)메틸)카바메이트
아세토니트릴 (10 mg/ml)에서 용해된 25.7 g의 tert-부틸 ((4-클로로-7-에톡시-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,]옥사보롤-3-일)메틸)카바메이트를 ChiralPak AD-H (250◎0 mm I.D.) 및 용출물로서 SF CO2 / 메탄올을 사용하는 키랄 HPLC를 사용하여 분리했다. 유속은 70mL/분이었다. UV 검출을 220 nm에서 모니터링했다. 2개의 피이크들을 수집하고 증발시켜 10.65 g의 거울상이성질체 A (더 빠른 용출 이성질체) 및 10.15 g의 거울상이성질체 B (더 느린 용출 이성질체)를 얻었다. 키랄Pak AD-3 (150×4.6 mm I.D.)를 사용하여 수집된 분획을 분석하고 동일한 이동상은 체류 시간 3.12 min 및 98.7% e.e의 거울상이성질체 A, 및 체류 시간 3.44 min 및 98.5% e.e의 거울상이성질체 B를 보여 주었다.
(R)-3-(아미노메틸)-4-클로로-7-에톡시벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 하이드록클로라이드
거울상이성질체 A (7.0 g, 20.5 mmol)을 30 ml의 디옥산에서 용해시키고 디옥산 중 4M HCl (26.7 mL, 106.6 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을, 반응이 LC/MS에 의해 완료된 것으로 나타날 때까지 실온에서 밤새 동안 교반했다. 디옥산을 진공에서 제거하고 디에틸 에테르를 첨가한 후, 황백색 고형물을 수집하고 고-진공 하에서 건조시켰다. 이 물질을 아세토니트릴 및 물 (1:1, v/v)에서 재용해시키고 동결건조하여 5.17 g의 표제 화합물을 황백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.11 (s, 1 H), 8.22 (s, 3H), 7.47 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.34-5.37 (m, 1H), 4.06-4.11 (m, 2H), 3.53-3.56 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 1.30 내지 1.34 (m, 3H); MS (ESI) m/z = 242.0[M + H]+.
(S)-3-(아미노메틸)-4-클로로-7-에톡시벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 하이드록클로라이드
거울상이성질체 B (7.0 g, 20.5 mmol)을 30 ml의 디옥산에서 용해시키고 디옥산 중 4M HCl (26.7 mL, 106.6 mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을, 반응이 LC/MS에 의해 완료된 것으로 나타날 때까지 실온에서 밤새 동안 교반했다. 디옥산을 진공에서 제거하고 디에틸 에테르를 첨가한 후, 황백색 고형물을 수집하고 고-진공 하에서 건조시켰다. 이 물질을 아세토니트릴 및 물 (1:1, v/v)에서 재용해시키고 동결건조하여 5.23 g의 표제 화합물을 황백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.11 (s, 1 H), 8.25 (s, 3H), 7.47 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.35-5.38 (m, 1H), 4.06-4.11 (m, 2H), 3.53-3.56 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 1.30 내지 1.33 (m, 3H); MS (ESI) m/z = 242.0[M + H]+.
M. (R)-3-(아미노메틸)-4-플루오로-7-에톡시벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 하이드록클로라이드 및
N. (S)-3-(아미노메틸)-4-플루오로-7-에톡시벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 하이드록클로라이드
tert-부틸 ((4-플루오로-7-에톡시-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,]옥사보롤-3-일)메틸)카바메이트
이 화합물을, 상기에서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여 3-아미노메틸-7-에톡시-4-플루오로-3H-벤조[c][1,]-옥사보롤-1-올, 하이드록클로라이드로부터 제조했다.
(S)-tert-부틸 ((4-플루오로-7-에톡시-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,]옥사보롤-3-일)메틸)카바메이트 및 (R)-tert-부틸 ((4-플루오로-7-에톡시-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,]옥사보롤-3-일)메틸)카바메이트
에탄올 (100 mg/ml)에서 용해된 4.5 g의 tert-부틸 ((4-플루오로-7-에톡시-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,]옥사보롤-3-일)메틸)카바메이트를 ChiralCel OZ-H 칼럼 (250◎0 mm I.D.) 및 용출물로서 SF CO2 / 헥산: 에탄올(1:1)를 사용하는 키랄 HPLC를 통해 분리했다. 유속은 70mL/분이다. UV 검출을 220 nm에서 모니터링했다. 2개의 피이크들을 수집하고 증발시켜 2.1 g의 거울상이성질체 A (더 빠른 용출 이성질체) 및 2.2 g의 거울상이성질체 B (더 느린 용출 이성질체)를 얻었다. ChiralCel OZ-H (150×4.6 mm I.D.) 및 이동상으로서 SF CO2 / 에탄올 (0.05% DEA)을 사용하는 수집된 분획의 분석은 체류 시간 2.66 min의 거울상이성질체 A 및 99.5% e.e, 및 체류 시간 3.31 min 및 98.1% e.e의 거울상이성질체 B을 보여주었다.
(R)-3-(아미노메틸)-4-플루오로-7-에톡시벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 하이드록클로라이드
거울상이성질체 A (2.1 g)을 MeOH 중 200 mL의 1.6 N HCl로 처리하고 반응이 LC/MS에 의해 완료된 것으로 나타날 때까지 실온에서 5시간 동안 교반했다. 물 (100 mL)을 첨가한 후, 잔여물을 밤새 동결건조하여 1.40 g의 표제 화합물을 황백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.16 (br. s., 1H), 8.34 (br. s., 3H), 7.26 (t, 1H), 6.70 - 6.92 (m, 1H), 5.48 (d, 1H), 4.06 (q, 2 H), 3.35 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 1.30 (t, 3H); MS (ESI) m/z = 226.1 (M+1, 포지티브).
(S)-3-(아미노메틸)-4-플루오로-7-에톡시벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 하이드록클로라이드
거울상이성질체 B (2.1 g)을 MeOH 중 200 mL의 1.6 N HCl로 처리하고 반응이 LC/MS에 의해 완료된 것으로 나타날 때까지 실온에서 5시간 동안 교반했다. 물 (100 mL)을 첨가한 후, 잔여물을 밤새 동결건조하여 1.43 g의 표제 화합물을 황백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.16 (br. s., 1H), 8.31 (br. s., 3 H), 7.26 (t, 1H), 6.70 - 6.92 (m, 1 H), 5.48 (d, 1H), 4.06 (q, 2 H), 3.35 (m, 1H), 2.88 (m, 1 H), 1.31 (t, 3 H); MS (ESI) m/z = 226.1 (M+1, 포지티브).
O. 3-아미노메틸-5-클로로-7-(3-하이드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올 하이드록클로라이드
5-클로로-2,3-디하이드록시-벤즈알데하이드
무수 CH2Cl2 (200 mL) 중 5-클로로-2-하이드록시-3-메톡시-벤즈알데하이드 (7 g, 37.5 mmol)의 용액에0 ℃에서 CH2Cl2 (1 M, 93.7 mL, 93.7 mmol) 중 BBr3의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 용액을 CH2Cl2 (200 mL)로 희석하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (6.2 g, 36.0 mmol, 96%)를 밝은 황색 고형물로서 산출했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 11.02 (s, 1 H), 9.83 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.14 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 5.71 (s, 1 H).
3-(3-벤질옥시-프로폭시)-5-클로로-2-하이드록시-벤즈알데하이드
무수 DMSO (20 mL) 중 5-클로로-2,3-디하이드록시-벤즈알데하이드 (3.1 g, 17.7 mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60%, 1.50 g, 35.4 mmol)을 적가하고 혼합물을 30분 동안 교반했다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고 DMSO (3 mL) 중 3-벤질옥시-1-브로모프로판 (3.1 mL, 17.7 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가했다. 빙욕을 제거했다. 밤새 후, 용액을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (2:1 헥산-EtOAc 이동상)으로 정제하여 표제 화합물 (5.3 g, 16.6 mmol, 94%)를 밝은 황색 오일로서 산출했다l. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.81 (s, 1 H), 9.87 (s, 1 H), 7.42 - 7.28 (m, 5 H), 7.17 (s, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 4.17 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.69 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.15 (t, J=6.2 Hz, 2 H).
트리플루오로-메탄설폰산 2-(3-벤질옥시-프로폭시)-4-클로로-6-포르밀-페닐 에스테르
CH2Cl2 (70 mL) 중 3-(3-벤질옥시-프로폭시)-5-클로로-2-하이드록시-벤즈알데하이드 (5.3 g, 16.6 mmol) 및 피리딘 (3.4 mL, 41.5 mmol)의 용액에 0 ℃에서 Tf2O (3.1 mL, 18.3 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반했다. 용액을 CH2Cl2 (100 mL)로 희석하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 그 다음 감압 하에서 농축했다. 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (2:1 헥산-EtOAc 이동상)로 정제하여 표제 화합물 (3.8 g, 8.5 mmol, 51%)를 밝은 황색 오일로서 산출했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.18 (s, 1 H), 7.48 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.37 - 7.29 (m, 6 H), 4.52 (s, 2 H), 4.23 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.69 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.16 (t, J=6.0 Hz, 2 H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ ppm -73.23 (s).
3-(3-벤질옥시-프로폭시)-5-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,]디옥사보롤이란-2-일)-벤즈알데하이드
무수 1,4-디옥산 (50 mL) 중 트리플루오로-메탄설폰산 2-(3-벤질옥시-프로폭시)-4-클로로-6-포르밀-페닐 에스테르 (3.8 g, 8.4 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보란 (4.3 g, 16.9 mmol) 및 KOAc (2.5 g, 25.4 mmol)을 연속하여 첨가하고 수득한 용액을 N2로 20분 동안 탈가스했다. PdCl2(dppf) (0.5 g, 0.67 mmol)을 첨가하고 수득한 혼합물을 밤새 90 ℃에서 교반했다. 용액을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (4:1 헥산-EtOAc 이동상)로 정제하여 표제 화합물 (3.4 g, 7.8 mmol, 92%)를 무색 오일로서 산출했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.87 (s, 1 H), 7.40 - 7.28 (m, 6 H), 7.03 (br s, 1 H), 4.50 (s, 2 H), 4.09 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.70 - 3.60 (m, 2 H), 2.10 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 1.42 (s, 12 H).
7-(3-벤질옥시-프로폭시)-5-클로로-3-니트로메틸-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올
THF (20 mL) 중 3-(3-벤질옥시-프로폭시)-5-클로로-2-(4,4,5-트리메틸-[1,3,]디옥사보롤이란-2-일)-벤즈알데하이드 (3.4 g, 7.8 mmol) 및 니트로메탄 (1.7 mL, 31.3 mmol)의 용액에 NaOH (0.025 M, 40 mL)의 용액을 첨가했다. 12시간 후, 2 N HCl을 pH가 1이 될 때까지 첨가했다. 용액을 EtOAc (150 mL)로 희석하고, 물로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (4:1 헥산-EtOAc 이동상)로 정제하여 표제 화합물 생성물 (1.7 g, 56%)를 무색 겔로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.39 - 7.28 (m, 5 H), 6.92 (s, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 5.85 (br s, 1 H), 5.81 (dd, J=8.5, 3.9 Hz, 1 H), 4.70 (dd, J=13.2, 3.9 Hz, 1 H), 4.59 (s, 2 H), 4.47 (dd, J=13.0, 8.7 Hz, 1 H), 4.21 - 4.07 (m, 2 H), 3.71 - 3.60 (m, 2 H), 2.10 (quin, J=5.7 Hz, 2 H).
5-클로로-7-(3-하이드록시-프로폭시)-3-니트로메틸-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올
MeOH (30 mL) 중 7-(3-벤질옥시-프로폭시)-5-클로로-3-니트로메틸-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올 (0.3 g, 0.91 mmol)에 농축 HCl (1 mL) 및 Pd(OH)2 (탄소상 10% w/w, 0.2 g)을 첨가하고 반응 용기를 40 psi로 수소로 30분 동안 실온에서 가압했다. 혼합물을 Celite®의 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세정했다. 여과물을 진공에서 농축하고 생성물을 분취 HPLC (C18 칼럼, 아세토니트릴 및 0.1% AcOH/수용액 구배 사용)로 정제하여 표제 화합물을 제공했다 (80 mg, 33%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.19 (s, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 5.71 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1 H), 5.32 (dd, J=13.2, 2.7 Hz, 1 H), 4.64 (dd, J=13.6, 8.9 Hz, 1 H), 4.53 (t, J=4.8 Hz, 1 H), 4.12 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.57 (q, J=5.5 Hz, 2 H), 1.86 (t, J=6.2 Hz, 2 H).
3-아미노메틸-5-클로로-7-(3-하이드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올 하이드록클로라이드
메탄올성 암모니아 용액 (2 M, 20 mL) 중 5-클로로-7-(3-하이드록시-프로폭시)-3-니트로메틸-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올 7 (80 mg, 0.27 mmol)에 Ra/Ni (~0.1 g, 물 중 2800 니켈 슬러리)를 첨가하고 반응 용기를 40 psi로 수소와 함께 밤새 실온에서 가압했다. 혼합물을 Celite®의 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세정했다. 여과물을 진공에서 농축하고 수득한 잔여물에 물 (1 mL), 그 다음 농축 HCl을 첨가하여 pH 1로 만들었다. 비균질 혼합물을 동결건조하여 표제 화합물을 흡습성 아이보리색 고형물 (79 mg, 정량적)로서 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.20 (s, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 5.28 (dd, J=8.0, 2.5 Hz, 1 H), 4.13 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.59 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.47 (dd, J=13.0, 2.5 Hz, 1 H), 2.89 (dd, J=13.2, 8.6 Hz, 1 H), 1.89 (t, J=6.0 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z = 272 (M+1, 포지티브); HPLC 순도: 96.83% (MaxPlot 200 - 400 nm), 95.40% (220 nm).
P. 3-아미노메틸-7-(3-하이드록시-프로폭시)-6-메톡시-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올 하이드록클로라이드
3-(3-벤질옥시-프로폭시)-2-브로모-4-메톡시-벤즈알데하이드
하기 반응물 및 양을 사용하여 미국 특허 공개 번호 20090227541 (미국 특허 출원 번호 12/142,692)의 일반적인 절차 5의 방법에 따라 합성했다: 2-브로모-3-하이드록시-4-메톡시-벤즈알데하이드 (1.0 g, 4.32 mmol), (3-브로모-프로폭시메틸)-벤젠 (0.76 mL, 4.32 mmol), 세슘 카보네이트 (2.11 g, 6.5 mmol), DMF (30 mL). 정제: 플래시 크로마토그래피 (10% EtOAc/헥산): 수율 1.54 g (95%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10.26 (s, 1 H), 7.73 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.46-7.18 (m, 5 H), 6.95 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 4.56 (s, 2 H), 4.14 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.77 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 2.15 (quin, J=6.5 Hz, 2 H); MS (ESI): m/z = 381 (M+1, 포지티브).
3-(3-벤질옥시-프로폭시)-4-메톡시-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,]디옥사보롤이란-2-일)-벤즈알데하이드
하기 반응물 및 양을 사용하여 미국 특허 공개 번호 20090227541 (미국 특허 출원 번호 12/142,692)의 일반적인 절차 5의 방법에 따라 합성했다: 3-(3-벤질옥시-프로폭시)-2-브로모-4-메톡시-벤즈알데하이드 (14.82 g, 39 mmol), 비스(피나콜레이토)디보란 (14.86 g, 58.5 mmol), KOAc (11.46 g, 117 mmol), PdCl2(dppf) (8.5 g, 11.7 mmol), 디옥산 (200 mL). 정제: 플래시 칼럼 크로마토그래피 (15% EtOAc/헥산): 수율 3.42 g (22%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.79 (s, 1 H), 7.53 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.40 - 7.24 (m, 5 H), 6.98 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 4.12 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.69 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 2.10 (quin, J=6.5 Hz, 2 H), 1.44 (s, 12 H).
7-(3-벤질옥시-프로폭시)-6-메톡시-3-니트로메틸-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올
하기 반응물 및 양을 사용하여 미국 특허 공개 번호 20090227541 (미국 특허 출원 번호 12/142,692)의 일반적인 절차 8의 방법에 따라 합성했다: 3-(3-벤질옥시-프로폭시)-4-메톡시-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,]디옥사보롤이란-2-일)-벤즈알데하이드 (3.36 g, 7.88 mmol), 니트로메탄 (1.28 mL, 23.66 mmol), NaOH (0.22 g, 5.52 mmol), THF (6 mL), 물 (18 mL). 정제: 플래시 칼럼 크로마토그래피 (30% EtOAc/헥산): 수율 1.2 g (41%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 9.36 (s, 1 H), 7.40 - 7.22 (m, 5 H), 7.22-7.04 (m, 2 H), 5.68 (dd, J=9.4, 2.7 Hz, 1 H), 5.29 (dd, J=13.4, 2.5 Hz, 1 H), 4.52 (dd, J=13.3, 9.4 Hz, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 4.25 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.61 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 1.92 (quin, J=6.5 Hz, 2 H).
3-아미노메틸-7-(3-하이드록시-프로폭시)-6-메톡시-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올; 하이드록클로라이드
메탄올성 암모니아 (10 mL) 중 7-(3-벤질옥시-프로폭시)-6-메톡시-3-니트로메틸-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올 (0.5 g, 1.29 mmol)의 용액에 팔라듐 하이드록사이드 (0.25 g, 45 wt%)을 수소화 병에서 첨가하고 플라스크에 수소를 45 psi에서 18시간 동안 충전했다. 촉매를 여과 제거하고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 모든 암모니아가 박리되었다는 것을 보장하기 위해, 화합물에 대해 고진공을 1시간 동안 수행했다. 얻은 조 (0.4 g)을 메탄올 (15 mL)에서 추가 용해시키고 수소화 병으로 이동시키고 농축 HCl (5-6 방울)을 첨가하여 pH 2로 만들었다. 이 용액에 팔라듐 하이드록사이드 (0.11 g, 25 wt%)을 첨가하고 플라스크에 수소를 45 psi로 1.5시간 동안 충전했다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통해 여과 제거하고 용매를 증발시켰다. 정제를 분취 HPLC로 수행하여 0.16 g (41%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 산출했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.06 (br. s, 1 H), 7.17 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.12 - 7.02 (m, 1 H), 5.32 (dd, J=7.8, 2.3 Hz, 1 H), 4.46 - 4.27 (m, 2 H), 4.14 (t, J=4.5 Hz, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.44 (dd, J=13.3, 2.7 Hz, 1 H), 2.88 (dd, J=13.3, 8.2 Hz, 1 H), 2.08 - 1.94 (m, 2 H); MS (ESI): m/z = 268 (M+1, 포지티브); HPLC 순도: 95.35% (MaxPlot 200 - 400 nm), 97.48% (220 nm).
Q. 3-아미노메틸-7-(3-하이드록시-프로폭시)-6-메틸-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올; 하이드록클로라이드
1,2-디메톡시-3-메틸-벤젠
디에틸 에테르 (100 mL) 중 1,2-디메톡시-3-메틸벤젠 (2.05 g, 13.45 mmol) 및 TMEDA (2.8 mL, 18.83 mmol)의 냉각된 (0 ℃) 용액에 t-부틸리튬 (펜탄 중 1.7 M, 9.5 mL, 16.14 mmol)을 첨가했다. 용액의 색상이 밝은 황색으로 변했고 몇 분 후 백색 침전물이 관찰되었다. 서스펜션을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 0 ℃로 냉각시키고 디메틸포름아마이드 (2.08 mL, 26.90 mmol)을 적가했다. 침전물이 사라지고 용액의 색상이 밝은 핑크색으로 변했다. 0.5시간 동안 교반한 후, 얼음, 그 다음 1N HCl (30 mL)을 첨가하고, 화합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 밝은 갈색 오일을 얻었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (5% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 산출했다: 수율 1.4 g (58%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10.34 (s, 1 H), 7.49 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H). MS (ESI): m/z =181 (M+1, 포지티브).
2,3-디하이드록시-4-메틸-벤즈알데하이드
디클로로메탄 (200 mL) 중-30 ℃ (드라이아이스/ 아세톤)로 냉각된 1,2-디메톡시-3-메틸-벤젠 (13.8 g, 76.66 mmol)의 용액에 붕소 트리클로라이드 (230 mL, 230 mmol)을 적가하고 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고 얼음/물을 주의하여 첨가하고, 그 다음 과잉의 디클로로메탄으로 추출했다. 유기 층을 물로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (10 내지 20% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 결정성 고형물로서 얻었다: 수율 9.2 g (80%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 11.11 (s, 1 H), 9.82 (s, 1 H), 7.05 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 5.67 (s, 1 H), 2.33 (s, 3 H).
3-(3-벤질옥시-프로폭시)-2-하이드록시-4-메틸-벤즈알데하이드
하기 반응물 및 양을 사용하여 미국 특허 공개 번호 20090227541 (미국 특허 출원 번호 12/142,692)의 일반적인 절차 4의 방법에 따라 합성했다: 2,3-디하이드록시-4-메틸-벤즈알데하이드 (9 g, 59.21 mmol), (3-브로모-프로폭시메틸)-벤젠 (11.5 mL, 65.13 mmol), 나트륨 tert-부톡사이드 (12.52 g, 130.26 mmol) 및 DMSO (100 mL). 정제: 플래시 칼럼 크로마토그래피 (5-10% EtOAc/헥산): 수율 15.1 g (85%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 11.05 (s, 1 H), 9.84 (s, 1 H), 7.38-7.26 (m, 5 H), 7.20 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 4.15 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.73 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.19-2.00 (m, 2 H).
트리플루오로-메탄설폰산 2-(3-벤질옥시-프로폭시)-6-포르밀-3-메틸-페닐 에스테르
하기 반응물 및 양을 사용하여 미국 특허 공개 번호 20090227541 (미국 특허 출원 번호 12/142,692)의 일반적인 절차 6의 방법에 따라 합성했다: 3-(3-벤질옥시-프로폭시)-2-하이드록시-4-메틸-벤즈알데하이드 (0.3 g, 1.0 mmol), 트리플루오로메탄설폰산 (0.34 mL, 2.0 mmol), 피리딘 (0.25 mL, 3.1 mmol), 디클로로메탄 (15 mL). 정제: 플래시 칼럼 크로마토그래피 (10 내지 15% EtOAc/헥산): 수율 0.25 g (59%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10.14 (s, 1 H), 7.61 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.42-7.29 (m, 6 H), 4.53 (s, 2 H), 4.07 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.71 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 2.07 - 2.22 (m, 2 H). 19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): -73.63 (s).
3-(3-벤질옥시-프로폭시)-4-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,]디옥사보롤이란-2-일)-벤즈알데하이드
하기 반응물 및 양을 사용하여 미국 특허 공개 번호 20090227541 (미국 특허 출원 번호 12/142,692)의 일반적인 절차 5의 방법에 따라 합성했다: 트리플루오로-메탄설폰산 2-(3-벤질옥시-프로폭시)-6-포르밀-3-메틸-페닐 에스테르 (0.26 g, 0.6 mmol), 비스(피나콜레이토)디보란 (0.31 g, 1.2 mmol), KOAc (0.18 g, 1.8 mmol), PdCl2(dppf) (0.13 g, 0.18 mmol), THF (10 mL). 정제: 플래시 칼럼 크로마토그래피 (15% EtOAc/헥산): 수율 0.091 g (36%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.89 (s, 1 H), 7.47 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.40 - 7.25 (m, 6 H), 4.52 (s, 2 H), 4.02 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.70 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.20 내지 2.08 (m, 2 H), 1.45 (s, 12 H).
7-(3-벤질옥시-프로폭시)-6-메틸-3-니트로메틸-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올
하기 반응물 및 양을 사용하여 미국 특허 공개 번호 20090227541 (미국 특허 출원 번호 12/142,692)의 일반적인 절차 8의 방법에 따라 합성했다: 3-(3-벤질옥시-프로폭시)-4-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,]디옥사보롤이란-2-일)-벤즈알데하이드 (1.14 g, 2.78 mmol), 니트로메탄 (0.45 mL, 8.34 mmol), NaOH (0.78 g, 1.95 mmol), THF (3 mL) 및 물 (9 mL). 정제: 플래시 칼럼 크로마토그래피 (25% EtOAc/헥산): 수율 0.42 g (41%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 9.41 (s, 1 H), 7.37-7.18 (m, 6 H), 7.03 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 5.69 (dd, J=9.2, 2.5 Hz, 1 H), 5.28 (dd, J=13.7, 2.7 Hz, 1 H), 4.52 (dd, J=13.3, 9.4 Hz, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 4.33 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.58 (t, J= 6.1 Hz, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 2.01-1.87 (m, 2 H). MS (ESI): m/z = 370 (M-1, 음성).
3-아미노메틸-7-(3-하이드록시-프로폭시)-6-메틸-3H 벤조[c][1,] 옥사보롤-1-올 하이드록클로라이드
메탄올성 암모니아 (15 mL) 중7-(3-벤질옥시-프로폭시)-6-메틸-3-니트로메틸-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올 (0.42 g, 1.13 mmol)의 용액에 팔라듐 하이드록사이드 (0.2 g, 45 wt%)을 수소화 병에서 첨가하고 플라스크에 수소를 45 psi에서 18시간 동안 충전했다. 촉매를 여과 제거하고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 모든 암모니아가 박리되었다는 것을 보장하기 위해, 화합물에 대해 고진공을 1시간 동안 적용했다. 얻은 조 (0.38 g)을 메탄올 (15 mL)에서 추가 용해시키고 수소화 병으로 이동시키고 농축 HCl (5-6 방울)을 pH 2로 만들었다. 이 용액에 팔라듐 하이드록사이드 (0.1 g, 25 wt%)을 첨가하고 플라스크에 수소를 45 psi에서 1.5시간 동안 충전했다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통해 여과 제거하고 용매를 증발시켰다. 분취 HPLC로 정제하여 0.12 g (39%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.40 (s, 1 H), 7.12 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 5.08-4.91 (m, 1 H), 4.49-4.21 (m, 2 H), 3.64 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 3.17 (dd, J=12.9, 3.1 Hz, 1 H), 2.66 (dd, J=12.7, 8.0 Hz, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 1.81 (quin, J=5.7 Hz, 2 H). MS (ESI): m/z = 252 (M+1, 포지티브); HPLC 순도: 98.25% (MaxPlot 200 - 400 nm), 98.39% (220 nm).
R. 3-아미노메틸-6-플루오로-7-(3-하이드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올; 하이드록클로라이드 염
4-플루오로-2,3-디하이드록시-벤즈알데하이드
무수 아세토니트릴 (400 mL) 중 3-플루오로-벤젠-1,2-디올 (20 g, 156 mmol)의 용액에 마그네슘 클로라이드 (37.1 g, 312 mmol), 파라포름알데하이드 (31.6 g) 및 트리에틸아민 (134 mL, 975 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 8시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 고형물을 여과로 수집했다. 고형물을 추가운 2 N HCl로 처리하고 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 유기 층을 진공에서 농축하여 20.4 g의 조물질을 얻었다. 제2 시행 후 40.8 g의 조물질을 DMF (1 L)에서 용해시키고, 0 ℃로 냉각시키고, Cs2CO3 (340 g, 1.04 mol)에 적가했다. 그 다음 메틸 아이오다이드 (330 mL, 5.28 mol)을 첨가했다. 실온으로 따뜻하게 하고 밤새 교반한 후 용액을 여과하고, 에틸 아세테이트를 첨가하고 유기 층을 물 (3 X)로 세정했다. 진공에서 농축한 후 생성물을 Biotage 실리카겔 크로마토그래피 (2% 내지 3% 대 10% 내지 20% EtOAc/ 헥산)으로 정제하여 14.8 g의 디메톡시 화합물을 얻었다. 이 물질을 DCM에서 용해시키고 -30 ℃로 냉각시키고 BCl3 (DCM 중 1 M, 134 mL, 0.1343 mol)을 용액에 -30 ℃에서 첨가했다. 밤새 실온에서 교반한 후, 용액을 -70 ℃로 냉각시키고 BBr3 (DCM 중 1 M, 67.25 mL, 0.067 mol)을 첨가했다. 밤새 실온으로 따뜻하게 한 후, 용액을 빙욕에서 냉각시키고 서서히 빙수를 첨가했다. DCM 층을 분리하고 수성 층을 DCM (2X)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수 (2X)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 헥산/DCM (6:4)으로 얻은 잔여물을 분쇄한 후, 얻은 5.60 g (11% 수율)의 표제 화합물을 갈색을 띤 핑크색 고형물로서 얻었다. 이 물질을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 11.36 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 6.82 - 6.78 (m, 1H), 5.48 (brs,1H). 19F NMR (376 MHz, D2O를 갖는 DMSO-d6 ) δ (ppm): -119.03 - -119.08 (m, 1F).
3-(3-벤질옥시-프로폭시)-4-플루오로-2-하이드록시-벤즈알데하이드
하기 반응물 및 양을 사용하여 미국 특허 공개 번호 20090227541 (미국 특허 출원 번호 12/142,692)의 일반적인 절차 4의 방법에 따라 합성했다: 4-플루오로-2,3-디하이드록시-벤즈알데하이드 (5.15 g, 32.9 mmol), NaOtBu (6.95 g, 72.3 mmol), DMSO (200 mL), (3-브로모-프로폭시메틸)-벤젠 (8.31 g, 36.3 mmol). 정제: Biotage 실리카겔 크로마토그래피 (헥산/ 에틸 아세테이트 구배)로 표제 화합물 및 디알킬레이트된 생성물의 혼합물 4.00 g을 산출했다. 이 물질을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 10.13 (s, 1H), 7.66 -7.54 (m, 5H), 7.53 - 7.33 (m, 1H), 6.92 - 6.90 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.52 - 4.44 (m, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 2.18 - 2.13 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, D2O를 갖는 DMSO-d6 ) δ (ppm): -121.03 - -121.08 (m, 1F).
3-(3-벤질옥시-프로폭시)-4-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,]디옥사보롤이란-2-일)-벤즈알데하이드
하기 반응물 및 양을 사용하여 미국 특허 공개 번호 20090227541 (미국 특허 출원 번호 12/142,692)의 일반적인 절차 6의 방법에 따라 합성했다: 3-(3-벤질옥시-프로폭시)-4-플루오로-2-하이드록시-벤즈알데하이드 (4.00 g, 13.1 mmol), 피리딘 (2.34 mL, 28.9 mmol), DCM (100 mL), 트리플레이트 무수물 (2.21 mL, 13.5 mmol). 정제: Biotage 실리카겔 크로마토그래피 (헥산/ 에틸 아세테이트 구배)로 2.00 g의 트리플레이트을 산출했고 이것을 미국 특허 공개 번호 20090227541 (미국 특허 출원 번호 12/142,692)의 일반적인 절차 5에 따라 즉시 사용했다.
하기 반응물 및 양을 사용하여 미국 특허 공개 번호 20090227541 (미국 특허 출원 번호 12/142,692)의 일반적인 절차 5의 방법에 따라 합성했다: 트리플루오로-메탄설폰산 2-(3-벤질옥시-프로폭시)-3-플루오로-6-포르밀-페닐 에스테르 (2.0 g, 4.57 mmol), THF (15 mL), B2pin2 (2.20 g, 8.66 mmol), KOAc (1.60 g, 16.3 mmol), PdCl2(dppf).DCM (0.40 g, 0.55 mmol). 정제: Biotage 실리카겔 크로마토그래피 (헥산/ 에틸 아세테이트 구배)를 수행하여 0.50 g (26% 수율)의 표제 화합물을 산출했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 9.86 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 4.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 5H), 7.21 (dd, J = 11.0, 8.2 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.24 (td, J = 6.5, 2.0 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.11 - 2.07 (m, 2H); 1.33 (s, 12H); 19F NMR (376 MHz, D2O를 갖는 DMSO-d6 ) δ (ppm): -120.3 - -121.1 (m, 1F).
7-(3-벤질옥시-프로폭시)-6-플루오로-3-니트로메틸-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올
하기 반응물 및 양을 사용하여 미국 특허 공개 번호 20090227541 (미국 특허 출원 번호 12/142,692)의 일반적인 절차 8의 방법에 따라 합성했다: 3-(3-벤질옥시-프로폭시)-4-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,]디옥사보롤이란-2-일)-벤즈알데하이드 (0.40 g, 0.966 mmol), 니트로메탄 (0.15 mL, 2.89 mmol), NaOH (0.038 g, 0.96 mmol), THF (10 mL), 물 (10 mL). 이것으로 0.34 g (94% 수율)의 표제 화합물을 산출했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 9.83 (s, 1H), 7.32 - 7.02 (m, 7H), 5.78 - 5.75 (m, 1H), 5.28 -5.23 (m, 1H), 4.60 - 4.56 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.37 (brs, 2H), 3.57 (brs, 2H), 1.92 (brs, 2H). 19F NMR (376 MHz, D2O를 갖는 DMSO -d6 ) δ (ppm): -132.3 (1F).
3-아미노메틸-6-플루오로-7-(3-하이드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올; 하이드록클로라이드 염
Parr 장치 중 7-(3-벤질옥시-프로폭시)-6-플루오로-3-니트로메틸-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올 (0.34 g, 0.906 mmol) 및 메탄올성 암모니아 (2M, 20 mL)의 혼합물에 탄소 (0.30 g)상 Pd(OH)2을 첨가했다. 장치에 수소 (~ 40 psi)를 충전하고 밤새 실온에서 흔들었다. 서스펜션을, 메탄올 세정과 함께 Celite®를 통해 여과하고 진공에서 농축했다. 310 mg의 크림색 고형물을 메탄올 (20 mL)에서 용해시키고, Parr 장치로 이동시키고 pH를 ~ 3로 몇 방울의 농축 HCl로 조정했다. 그 다음 탄소 (0.20 g)상 Pd(OH)2을 첨가하고 장치에 수소 (~ 40 psi)를 퉁전했다. 35 분 후, 서스펜션을 메탄올 세정과 함께 Celite®를 통해 여과하고 진공에서 농축했다. 정제를 역상 분취 HPLC (아세토니트릴/ 물 (0.1% AcOH) 구배)로 수행하여 100 mg (43% 수율)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 산출했다. mp 265 - 267 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , D2O에 의한) δ (ppm): 7.41 (dd, J = 11.1, 8.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.9, 2.8 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.62 (br.s, 2H), 3.45 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.92 - 2. 86 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, D2O를 갖는 DMSO-d6 ) δ (ppm): -135.0 (1F); MS (ESI) m/z = 256 (M+1, 포지티브); HPLC 순도: 98.57% (MaxPlot 200 내지 400 nm), 97.28% (220 nm).
S. 3-아미노메틸-7-에톡시-6-메톡시-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올; 염산 염
2-브로모-3-에톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드
에틸 브로마이드 (2.88 g, 26.4 mmol)을 무수 DMF (50 mL) 중 2-브로모-3-하이드록시-4-메톡시벤즈알데하이드 (5.08 g, 22 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (4.56 g, 33 mmol)의 혼합물에 실온에서 질소 하에서 첨가했다. 반응 혼합물을 35 ℃에서 18시간 동안 교반하고, EtOAc (150 mL)로 희석하고, 물 (2×50 mL), 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. 실리카 칼럼 크로마토그래피 (용출물: 헥산 중 30% EtOAc)로 정제하여 5.65 g (99% 수율)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 산출했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.26 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 261 (M+1, 포지티브).
[3-에톡시-4-메톡시-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,]디옥사보롤이란-2-일)-벤즈알데하이드
하기 반응물 및 양을 사용하여 미국 특허 공개 번호 20090227541 (미국 특허 출원 번호 12/142,692)의 일반적인 절차 5의 방법에 따라 합성했다: 2-브로모-3-에톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드 (4 g, 15.43 mmol), KOAc (4.55 g, 46.29 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (7.84 g, 30.86 mmol). 건조 디옥산 (90 mL) 중 PdCl2(dppf) (0.91 g, 1.24 mmol). 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출물: EtOAc / 헥산 1:9 그 다음 1:3)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다 (1.50 g, 32 % 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 9.71 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.38 (s, 12H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
7-에톡시-6-메톡시-3-니트로메틸-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올
하기 반응물 및 양을 사용하여 미국 특허 공개 번호 20090227541 (미국 특허 출원 번호 12/142,692)의 일반적인 절차 9의 방법에 따라 합성했다: 건조 THF (20 mL) 및 NaOH (0.025 M 수용액) 중[3-에톡시-4-메톡시-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,]디옥사보롤이란-2-일)-벤즈알데하이드 (1.47 g, 4.80 mmol), 니트로메탄 (0.92 g, 14.4 mmol), CATBr (88 mg, 0.24 mmol). 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출물: 10% EtOAc/ 헥산 내지 30% EtOAc/ 헥산)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고형물로서 얻었다 (0.75 g, 59 %). 1H NMR {400 MHz, DMSO-d 6 + D2O (0.01 ml)} δ (ppm) 9.34 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 13.2, 2.8 Hz, 1H), 4.55-4.50 (m, 1H), 4.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 261 (M-1, 음성).
3-아미노메틸-7-에톡시-6-메톡시-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올; 하이드록클로라이드 염
하기 반응물 및 양을 사용하여 미국 특허 공개 번호 20090227541 (미국 특허 출원 번호 12/142,692)의 일반적인 절차 13의 방법에 따라 합성했다: 7-에톡시-6-메톡시-3-니트로메틸-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올 (0.97 g, 3.63 mmol), 빙초산 (20 mL), 탄소상 Pd(OH)2 (20% 금속 함량, 50% 중량-습식) (300 mg). 정제: 분취 HPLC (C18 칼럼, 아세토니트릴 및 0.1% AcOH/수용액 사용)로 표제 화합물을 제공했다 (0.28 g; 28% 수율). m.p. 202-204 ℃. 1H NMR {400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.56 (dd, J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 13.2, 7.2 Hz 1H), 1.33 (t, J = 7 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 238 (M+1, 포지티브); HPLC 순도: 98.79% (MaxPlot 200 - 400 nm) 및 99.13% (220 nm).
T. 3-아미노메틸-7-에톡시-6-플루오로-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올; 하이드록클로라이드 염
4-플루오로-2,3-디하이드록시벤즈알데하이드
건조 디클로로메탄 (150 mL) 중 2,3-디메톡시-4-플루오로벤즈알데하이드 (7.0 g, 38.0 mmol)의 -78 ℃ 용액에 디클로로메탄 (30 mL) 중 BBr3 (23.8 g, 95.0 mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고 18시간 동안 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고, 메탄올 (10 mL) 및 물 (50 mL)의 혼합물로 켄칭하고 실온에서 30분 동안 교반했다. 침전된 고형물을 여과로 분리하고 추가운 디클로로메탄으로 세정했다. 디클로로메탄 층을농축하여 표제 화합물을 고형물로 얻었다 (5.2 g, 88%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm: 11.38 (s, 1 H), 9.84 (s, 1 H), 7.15 (dd, J=8.6, 5.5 Hz, 1 H), 6.81 (t, J=9.4 Hz, 1 H), 5.47 (s, 1 H); MS (ESI) m/z = 155 (M-1, 음성).
3-에톡시-4-플루오로-2-하이드록시베즈알데하이드
DMSO (100 mL) 중 2,3-디하이드록시-4-플루오로벤즈알데하이드 (3.0 g, 19.23 mmol)의 용액에, NaOBu-t (3.692 g, 38.46 mmol)을 실온에서 나누어서 첨가하고 15분 동안 교반했다. 그 다음 아이오도에탄을 실온에서 적가하고 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 (200 mL) 상에 붓고 2.5 M HCl로 pH 3.0으로 산성화했다. 생성물을 에틸 아세테이트 (2×100 mL)로 추출하고, 농축하고 생성물을 실리카겔의 칼럼 (Hex:EtOAc = 95:5) 상에서 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 결정성 고형물로서 얻었다 (2.3 g, 65%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm: 11.36 (s, 1 H), 9.83 (s, 1 H), 7.39 - 7.19 (m, 1 H), 6.77 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 4.22 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z = 183 (M+1, 포지티브).
트리플루오로메탄설폰산 2-에톡시-3-플루오로-6-포르밀-페닐 에스테르
디클로로메탄 (30.0 mL) 중 3-에톡시-4-플루오로-2-하이드록시베즈알데하이드 (2.208 g, 12.0 mmol) 및 피리딘 (1.986 g, 24.0 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서 디클로로메탄 (5.0 mL) 중 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (4.060, 14.4 mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 및 실온 온도에서 3시간 동안 교반했다. 그 다음 디클로로메탄 (40 mL)로 희석하고, 2M HCl, 염수로 세정하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하여 표제 화합물을 밝은 황색 액체로서 얻었다 (3.3 g, 87%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm: 10.15 (s, 1 H), 7.66 (dd, J=8.6, 5.5 Hz, 1 H), 7.28 - 7.22 (m, 1 H), 4.36 (q, J=6.9 Hz, 2 H), 1.47 (t, J=7.0 Hz, 3 H).
3-에톡시-4-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,]디옥사보롤이란-2-일)-벤즈알데하이드
건조 THF (35.0 mL) 중 트리플루오로메탄설폰산 2-에톡시-3-플루오로-6-포르밀-페닐 에스테르 (2.2 g, 6.96 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (2.134 g, 8.4 mmol), PdCl2(dppf) (367 mg, 0.5 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (1.372 g, 14.0 mmol)을 첨가하고 질소로 15분 동안 퍼지했다. 반응 혼합물을 환류 하에서 24시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고 셀라이트를 통해 여과했다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔여물을 실리카겔의 칼럼 (Hex:EtOAc = 9:1) 상에서 수행하여 표제 화합물을 황백색 고형물로서 얻었다 (850.0 mg, 42 %). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm: 9.87 (s, 1 H), 7.51 (dd, J=8.2, 4.3 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J=10.9, 8.6 Hz, 1 H), 4.20 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 1.46 (s, 12 H), 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z = 295 (M+1, 포지티브).
7-에톡시-6-플루오로-3-니트로메틸-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올
물 (3.0 mL) 중 나트륨 하이드록사이드 (80 mg, 2.0 mmol)의 냉각된 용액에, 니트로메탄 (244.0 mg, 4.0 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고 10분 동안 교반했다. 그 다음 THF (5.0 mL) 중 3-에톡시-4-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,]디옥사보롤이란-2-일)-벤즈알데하이드 (588.0 mg, 2.0 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0 ℃에서 및 2시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 2.5 M HCl (1.0 mL)로 산성화하고 생성물을 에틸 아세테이트 (2×20 mL)로 추출했다. 유기 추출물을 조합하고, 염수로 세정하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고 생성물을 실리카겔의 칼럼(CH2Cl2 : MeOH = 95:5) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 고형물로 얻었다 (350 mg, 69%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.40 (dd, J=11.3, 8.2 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=8.0, 3.3 Hz, 1 H), 5.74 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 5.30 (dd, J=13.5, 2.2 Hz, 1 H), 4.62 (dd, J=13.5, 9.2 Hz, 1 H), 4.35 (q, J=6.8 Hz, 2 H), 1.28 (t, J=6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z = 254 (M-1, 음성).
3-아미노메틸-7-에톡시-6-플루오로-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올; 하이드록클로라이드 염
메탄올 (5.0 mL) 중 7-에톡시-6-플루오로-3-니트로메틸-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올 (320.0 mg, 1.25 mmol)의 용액에, 메탄올 중 5.0 ml의 2M 암모니아 및 C상 160 mg의 Pd(OH)2을 첨가하고 45 psi에서 18시간 동안 수소화했다. 촉매를 여과로 제거하고 여과물을 농축하여 황백색 고형물 (250 mg)을 산출했다. 이 고형물을 메탄올 (3 mL)에서 용해시키고 메탄올 중 3.0 mL의 1.2 M HCl을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반했다. 과잉의 HCl 및 용매를 감압 하에서 제거하고 생성물을 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 황백색 고형물로서 얻었다 (140 mg, 43%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.43 (s, 1 H), 8.13 (br. s., 3 H), 7.40 (dd, J=11.5, 8.0 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=7.8, 3.1 Hz, 1 H), 5.32 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 4.35 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 3.43 (br. s., 1 H), 2.92 (br. s., 1 H),1.29 (t, J=7.0 Hz, 3 H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ ppm -135 (s, 1F); MS (ESI) m/z = 226 (M+1, 포지티브); HPLC 순도: 95.81% (MaxPlot 200 내지 400 nm), 94.73% (220 nm).
U. 3-(아미노메틸)-5-클로로-7-에톡시벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올
4-클로로-2-에톡시-6-포르밀페닐 트리플루오로메탄설포네이트
AcOH (200 mL) 중 3-에톡시-2-하이드록시벤즈알데하이드 (20 g, 120.4 mmol)의 용액에 N-클로로석신이마이드 (16.1 g, 120.4 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 최대 105 ℃로 30분 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 추가 2.5시간 동안 교반했다. 순차적으로, 200 ml의 물을 서서히 10분에 걸쳐 첨가했다. 혼합물을 여과하고, 건조하여 황색 고형물을 얻고, 이것을 에탄올에서 재결정화하여 4 g의 표적 화합물을 얻었다 (4 g, 17% 수율).
4-클로로-2-에톡시-6-포르밀페닐 트리플루오로메탄설포네이트
피리딘 (2 mL) 및 DCM (20 mL) 중 5-클로로-3-에톡시-2-하이드록시벤즈알데하이드 (2.0 g, 10.0 mmol)의 용액에 0 ℃에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (1 mL)을 적가했다. 반응을 1시간 동안 0 ℃에서 교반한 후, 빙수로 켄칭했다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 그 다음 진공에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표적 화합물을 얻었다 (2.0 g, 수율: 60%).
5-클로로-3-에톡시-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤이란-2-일)벤즈알데하이드
디옥산 (30 mL) 중 4-클로로-2-에톡시-6-포르밀페닐 트리플루오로메탄설포네이트 (330 mg, 1 mmol), KOAc (350 mg, 2.0 mmol), 비스(피나콜레이토)디보란 (600 mg, 2.0 mmol) 및 PdCl2(dppf)CH2Cl2 (65 mg, 0.08 mmol, 8 mol%)의 혼합물을 15분 동안 N2로 탈가스하고 100 ℃에서 3시간 동안 교반했다. 빙수로 켄칭한 후, 반응 혼합물을 EtOAc (3×30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 포화 수성 NaHCO3 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 그 다음 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물을 얻었다 (150 mg, 수율: 43%).
5-클로로-7-에톡시-3-(니트로메틸)벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올
H2O (2 mL) 및 THF (10 mL) 중 5-클로로-3-에톡시-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤이란-2-일)벤즈알데하이드 (310 mg, 1 mmol), NaOH (40 mg, 1 mmol) 및 CTAB (5 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반했다. 니트로메탄 (0.2 mL, 2 mmol)의 적가 후, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 그 다음 고리화를, 희석된 수성 HCl 용액 (2 N)를 pH=2에 첨가하여 얻고 그 다음 EtOAc (3×30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수 (25 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축 건조했다. 잔여물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물을 얻었다 (100 mg, 수율: 56%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.20 (s, 1 H), 7.22 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.69-5.72 (m, 1H), 5.30 내지 5.34 (m,1H), 4.61-4.67 (m, 1H), 4.10 내지 4.15 (m, 2H), 1.31-1.34 (m, 3H);
3-(아미노메틸)-5-클로로-7-에톡시벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올
EtOH (10 mL) 중 5-클로로-7-에톡시-3-(니트로메틸)벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 (270 mg, 1.0 mmol), 라니-Ni ( ~125 mg) 및 EtOH (2 mL) 중 2 M NH3의 혼합물을 H2의 분위기 하에서 2시간 동안 실온에서 진탕했다. 혼합물을 셀라이트의 베드를 통해 여과하고 여과물을 진공에서 농축했다. 조 아민을 EtOAc (2 mL)에서 용해시키고 Et2O (20 mL) 중 HCl 용액을 즉시 첨가했다. 1시간 후, 서스펜션을 여과하고, 수득한 고형물을 헥산으로 세정하여 화합물을 표적 화합물로서 얻었다 (100 mg, 수율: 43%). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.06 (s, 1H), 8.18 (s, 3H), 7.22 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.27-5.29 (m, 1H), 4.10 내지 4.13 (m, 2H), 3.40 내지 3.47 (m, 1H), 2.87-2.92 (m, 1H), 1.30 내지 1.36 (m, 3H); MS (ESI) m/z = 242[M + H]+.
V. (S)-3-(아미노메틸)-4-브로모-7-에톡시벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 하이드록클로라이드
단계 1: tert-부틸 (7-에톡시-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,]옥사보롤-3-일)메틸-카바메이트
디클로로메탄 (250 mL) 중 3-(아미노메틸)-7-에톡시벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 하이드록클로라이드 염 (5.0 g, 20.5 mmol) 및 트리에틸아민 (10.4 g, 103.0 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서 디-tert-부틸 디카보네이트 (6.7 g, 30.8 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반했다. 반응을 포화 NaHCO3 (500 mL)로 켄칭한 후, 수득한 혼합물을 EtOAc (3×300 mL)로 추출하고, 조합된 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔여물을 플래시-칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 2.5 % 내지 5.0 % MeOH)로 정제하여 생성물을 얻었다 (5.51 g, 수율 87%).
단계 2: tert-부틸 (4-브로모-7-에톡시-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,]옥사보롤-3-일)-메틸카바메이트
CH3CN (1100 mL) 중 tert-부틸 (7-에톡시-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,]옥사보롤-3-일)메틸-카바메이트 (5.5 g, 17.9 mmol) 및 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (3.8 g, 21.5 mmol)의 용액에 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴 (220 mg)을 첨가했다. 혼합물을 1시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 고진공에서 농축하고 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 2.5 % 내지 5.0 % MeOH)로 정제하여 생성물을 얻었다 (3.7 g, 수율 54%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) 8.90 (s, 1H), 7.55-7.53 (d, 1H), 6.85-6.82 (d, 1H), 5.08-5.07 (d, 1H), 4.11-4.07 (m, 2H), 3.82-3.79 (bd, 1H), 3.06-3.03 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.30 (t, 3H); MS (ESI) m/z = 387[M + H]+.
단계 3: (S)-3-(아미노메틸)-4-브로모-7-에톡시벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 하이드록클로라이드
디옥산 (12 ml, 48.0 mmol) 중 4N HCl 중 tert-부틸 (4-브로모-7-에톡시-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,]옥사보롤-3-일)-메틸카바메이트 (3.7 g, 9.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 그 다음 농축 건조했다 (수욕 < 30 ℃). 잔여물을 DCM/에테르 (1/10, 2×10 mL)로 분쇄하고 백색 고형물을 고진공에서 건조하여 생성물을 얻었다 (2.96 g, 수율: 92%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) 9.11 (s, 1H), 8.1 (bs, 3H), 7.63-7.60 (d, 1H), 6.92-6.89 (d, 1H), 5.27-5.24 (m, 1H), 4.12-4.05 (m, 2H), 3.62-3.57 (m, 1H), 2.99-2.92 (m, 1H), 1.34-1.30 (t, 3H); MS (ESI) m/z = 287[M + H]+.
실시예 2
LeuRS IC50 시험
실험을, 30℃에서 하기를 사용하여 96-웰 미세적정 플레이트에서 수행했다: 50 mM HEPES-KOH (pH 8.0), 30 mM MgCl2 및 30 mM KCl를 함유하는 80 μL 반응 혼합물, 13μM[14C]류신 (306 mCi/mmol, Perkin-Elmer), 15 uM 총 이. 콜리 tRNA (Roche, Switzerland), 0.02% (w/v) BSA, 1 mM DTT, 0.2 pM LeuRS 및 4 mM ATP. 반응을, 4 mM ATP의 첨가로 개시했다. 7 분 후, 반응을 켄칭하고 tRNA를 50 μL의 10% (w/v) TCA의 첨가로 침전시키고 96-웰 니트로셀룰로오스 막 필터 플레이트 (밀리포어 멀티스크린 HTS, MSHAN4B50)로 이동시켰다. 그 다음 각 웰을 100 ml의 5% TCA로 3회 세정했다. 그 다음 필터 플레이트를 열 램프 하에서 건조시키고 침전된[14C]류신 tRNALeu을, Wallac MicroBeta Trilux 모델 1450 액체 섬광 계수기 (PerkinElmer, Waltham MA)를 사용하여 액체 섬광 계수로 정량화했다.
50% (IC50)까지 효소 활성을 감소시키는 억제제 농도를 측정하기 위해, 증가 농도의 억제제를 LeuRS 효소, tRNA 및 류신과 함께 20분 동안 인큐베이팅했다. 반응을 4 mM ATP의 첨가로 개시하고 7 분 후에 멈추고, 그 다음 침전시키고 방사능을 정량화하기 위해 카운팅했다.
본 발명의 예시적인 화합물에 대한 생화학적 시험 결과는 도 1에서 제공된다.
실시예 3
항균 MIC 시험
박테리아의 모든 MIC 시험은 산소성 박테리아의 항균 시험에 대한 임상시험표준협회 (CLSI) 지침을 따랐다 (호기성으로 성장하는 박테리아에 대한 희석 항균 감수성 시험 방법; 승인된 표준 ◎제7판)(M07-A7) 및 산소성 박테리아 (산소성 박테리아의 항균 감수성 시험 방법; 승인된 표준 - 제7판) (M11-A7).
본 발명의 예시적인 화합물에 대한항균 MIC 시험 결과는 도 1에서 제공된다.
실시예 4
마이크로플레이트 알라마르 블루 검정 (MABA)
마이크로플레이트 알라마르 블루 검정 (MABA)를 하기에 의해 기재된 바와 같이 본질적으로 수행했다: Collins, L., et al., Antimicrob Agents Chemother 41: 1004-1009 (1997). 예를 들면, 외주 웰들을 갖는 흑색의, 바닥이 깨끗한 96-웰 마이크로플레이트 (블랙 뷰 플레이트; Packard Instrument Company, Meriden, Conn.)에 실험 웰들에서 탈수를 방지하기 위해 멸균수를 충전했다. 초기 약물 희석을 디메틸 설폭사이드에서 제조하고 차후의 2배 희석을 마이크로플레이트에서 0.1 ml의 7H9GC (Tween 80 없음)에서 수행했다. 냉동 접종물을 BACTEC 12B 배지에서 먼저 1:20 희석하고 그 다음 7H9GC에서 1:50 희석했다. 100 μL의 웰들에의 첨가로 H37Rv 및 H37Ra 각각에 대해 2.0x105 내지 5x104 CFU/mL의 최종 박테리아 적정을 얻었다. 약물만을 함유하는 웰들을 사용하여 화합물의 자가형광 플러스 박테리아 단독 (B) 및 배지 단독 (M)으로 이루어진 추가 대조군 웰들을 검출했다. 플레이트를 37℃에서 인큐베이트했다. 인큐베이션 4일째에 개시하여, 20 μL의 10x 알라마르 블루 용액 (Alamar Biosciences/Accumed, Westlake, Ohio) 및 12.5 μL의 20% Tween 80을 하나의 B 웰 및 하나의 M 웰에 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 재인큐베이트했다. 웰들을 12 및 24시간에서 청색에서 핑크색으로의 색상 변화 및 50,000 형광 단위 (FU) 이상의 판독에 대해 관찰했다. 형광을, Cytofluor II 마이크로플레이트 형광광도계 (PerSeptive Biosystems, Framingham, Mass.)에서 측정하고, 530 nm에서의 여기 및 590 nm에서의 방출을 갖는 바닥-판독 방식으로 측정했다. B 웰들이 24시간까지 핑크색이 되면, 시약을 전체 플레이트에 첨가했다. 웰이 청색으로 남아있거나 50,000 FU가 측정되면, 추가 M 및 B 웰들을, 색상 변화가 일어날 때까지 매일 시험하고, 이 때 시약을 모든 잔여 웰들에 첨가했다. 그 다음 플레이트를 37℃에서 인큐베이트하고, 결과를 시약 첨가후 24시간에서 기록했다. 시각적 MIC는 색상 변화를 방해하는 약물의 최적 농도로서 정의되었다. 형광 MIC에 대해, 배경 차분화를, 트리플리케이트 M 웰들의 평균과 함께 모든 웰들에 대해 수행했다. 억제율 퍼센트는 1- (시험 웰 FU/ 트리플리케이트 B 웰들의 평균 FU) x 100로서 정의되었다. 90%의 억제율을 가져오는 최적 약물 농도는 MIC인 것으로 간주되었다.
본 발명의 예시적인 화합물에 대한 생화학적 시험 결과는 도 1에서 제공된다.
실시예 5
저산소 회복 검정 (LORA)
저산소 회복 검정 (LORA)을 하기에 기재된 바와 같이 본질적으로 수행했다: Cho et al. Antimicrob Agents Chemother 51: 1380-1385 (2007). 플라스미드, pFCA-luxAB 상에 luxAB을 보여한 재조합 엠. 투베르쿨로시스 H37Rv를 모든 LORA 실험에서 사용했다. 저산소 채택 배양으로부터 냉동 분취량을 해동하고, 1 mg/mL 카시톤, 5.6 μg/mL 팔미트산, 5 mg/mL 소혈청 알부민, 및 4 μg/ml 필터-멸균 카탈라제)을 함유하는 Middlebrook 7H12 액체 배지 (Middlebrook 7H9 액체 배지에서 희석하고, 15초 동안 초음파처리했다. 배양물을 희석하여 0.03 - 0.05 및 3,000 - 7,000 RLUs/100 μL의 A570을 얻었다. 이는 5×105 내지 2×106 CFU/mL에 해당한다. 2배 연속 희석물을 블랙 96-웰 미세적정 플레이트에서 용적 100 μL에서 제조하고, 100 μL의 세포 서스펜션을 첨가했다. LORA에 대해, 마이크로플레이트 배양물을, Anoxomat 모델 WS-8080 (MART 미생물학) 및 3 사이클의 비우기를 사용하고 10% H2, 5% CO2, 및 85% N2의 혼합물로 충전하여 혐기성 조건 (산소 농도, 0.16% 미만) 하에 두었다. 혐기성 인디케이터 스트립을, 산소의 제거 시각적으로 확인하기 위해 챔버 내부에 두었다. 플레이트를 37℃에서 10일 동안 인큐베이트하고 그 다음 28-h "회복"을 위해 주위 기체상 조건 (5% CO2-풍부 공기) 배양기로 이동시켰다. 11일 째 (28-h 호기성 회복 후)에, 100 μL 배양물을 발광 측정을 위해 백색 96-웰 미세적정 플레이트로 이동시켰다. 에탄올 중 n-데칸알 알데하이드 (Sigma)의10% 용액을 PBS에서 새로 10-배 희석하고, 100 μl를 자동주사기로 각 웰에 첨가했다. 발광을, 1초의 판독 시간을 사용하여 Victor2 다중표지 측정장치 (Perkin-Elmer Life Sciences)에서 측정했다. MIC는 무약물 대조군의 성장에 대해90%의 성장 억제를 가져오는 최저 약물 농도로서 정의되었다.
본 발명의 예시적인 화합물에 대한 생화학적 시험 결과는 도 1에서 제공된다.
실시예 6
결핵 생체내 효능 실험
TB 생체내 효능 실험을, 몇 개의 변형과 함께 하기에 기재된 바와 같이 본질적으로 수행했다: Lenaerts et al. Antimicrob Agents Chemother 47: 783-785 (2003). 고민감성 감마 인터페론 특이 무병원체 C57BL/6-Ifngtm1ts (GKO) 마우스 (Jackson Laboratories, Bar Harbor, Maine)를, 하기에 이전에 기재된 바와 같이 Glas-Col 흡입 노출 시스템에서 엠. 투베르쿨로시스 균주 Erdman를 갖는 저-용량 에어로졸 감염에 노출했다: Kelly et al. Antimicrob Agents Chemother 40: 2809-2812 (1996). 모든 치료 그룹은 매 다음 시점 동안에 5개의 마우스로 이루어졌다. 처리를 감염 후 10일에 개시했다. 감염된 마우스의 하나의 대조군 그룹을 치료 시작에 희생시켰다. 감염되었지만 미처리된 마우스의 제2 그룹은 24일째에 처리 중단 후 희석되었다. C 및 L을 식염수에서 제형하고 E를 50% 물/35% PEG400/5%PG에서 제형하고, 한편 리팜피신을 20% 사이클로덱스트린에서 제형했다. 모든 화합물을 위관영양법으로 투여했다. 리팜피신을 10 mg/kg QD PO로 복용했다. C를 100 mg/kg BID PO로 복용했다. E를 100 mg/kg BID PO로 복용했다. L을 100 mg/kg QD PO로 복용했다. 요법의 완료 후, 마우스를 탄소 디옥사이드 흡입으로 희생시켰다. 폐를 무균처리로 제거하고 조직 균질기에서 방해했다. 생존가능 유기체의 수를, 영양 Middlebrook 7H11 우무평판 (GIBCO BRL, Gaithersburg, Md.) 상에서 균질물의 연속 희석으로 측정했다. 플레이트를 생존가능 엠. 투베르쿨로시스 콜로니 (CFU)의 계수 전 4주 동안에 주위 공기에서 37℃에서 인큐베이트했다.
3일째, 대조군 그룹은 2.83 (0.40)의 평균 log10 CFU/폐를 가졌다. 10일째, 대조군 그룹은 4.81 (0.08)의 log10 CFU/폐를 가졌다. 24일째, 대조군 그룹은 8.96 (0.14)의 log10 CFU/폐를 가졌다. 24일째, 리팜피신으로 처리된 그룹은 6.16 (0.10)의 log10 CFU/폐를 가졌다. 24일째, C로 처리된 그룹은 5.06 (0.26)의 log10 CFU/폐를 가졌다. 24일째, E로 처리된 그룹은 2.73 (0.05)의 log10 CFU/폐를 가졌다. 24일째, L로 처리된 그룹은 3.08 (0.06)의 log10 CFU/폐를 가졌다.
실시예 7
결핵 생체내 효능 실험
TB 생체내 효능 실험을, 몇 개의 변형과 함께 하기에 기재된 바와 같이 본빌적으로 수행했다: Lenaerts et al. Antimicrob Agents Chemother 47: 783-785 (2003). 고민감성 감마 인터페론 특이 무병원체 C57BL/6-Ifngtm1ts (GKO) 마우스 (Jackson Laboratories, Bar Harbor, Maine)를, 하기에 이전에 기재된 바와 같이 Glas-Col 흡입 노출 시스템에서 엠. 투베르쿨로시스 균주 Erdman를 갖는 저-용량 에어로졸 감염에 노출했다: Kelly et al. Antimicrob Agents Chemother 40: 2809-2812 (1996). 모든 치료 그룹은 매 다음 시점 동안에 5개의 마우스로 이루어졌다. 처리를 감염 후 10일에 개시했다. 감염된 마우스의 하나의 대조군 그룹을 치료 시작에 희생시켰다. 감염되었지만 미처리된 마우스의 제2 그룹은 22일째에 처리 중단 후 희석되었다. N을 식염수에서 제형하고 E를 50% 물/35% PEG400/5%PG에서 제형하고, 한편 이소니아지드 (INH)를 증류수에서 제형했다. 모든 화합물을 위관영양법으로 투여했다. INH를 25 mg/kg QD PO으로 복용했다. E를 100 mg/kg QD PO으로 복용했다. N을 100 mg/kg BID PO으로 복용했다. 요법의 완료 후, 마우스를 탄소 디옥사이드 흡입으로 희생시켰다. 비장 및 폐를 무균처리로 제거하고 조직 균질기에서 방해했다. 생존가능 유기체의 수를, 영양 Middlebrook 7H11 우무평판 (GIBCO BRL, Gaithersburg, Md.) 상에서 균질물의 연속 희석으로 측정했다. 플레이트를 생존가능 엠. 투베르쿨로시스 콜로니 (CFU)의 계수 전 4주 동안에 주위 공기에서37℃에서 인큐베이트했다.
13일째, 대조군 그룹은 7.02 (0.08)의 폐에 대한 평균 log10 CFU 및 3.99 (0.21)의 비장에 대한 평균 log10 CFU를 가졌다. 22일째, 대조군 그룹은 7.82 (0.11)의 폐 및 6.69 (0.08)의 비장에 대한 log10 CFU를 가졌다. 22일째, INH로 처리된 그룹은 5.29 (0.13)의 폐 및 4.27 (0.25)의 비장에 대한 log10 CFU를 가졌다. 22일째, E로 처리된 그룹은 5.27 (0.12)의 폐 및 4.27 (0.25)의 비장에 대한 log10 CFU를 가졌다. 22일째, N 으로 처리된 그룹은 5.51 (0.09)의 폐 및 2.42 (0.48)의 비장에 대한 log10 CFU를 가졌다.
본원에 기재된 실시예 및 구현예는 단지 설명을 위한 것이고 그 비주어 다양한 변형 또는 변화는 당해분야의 숙련가에게 제안될 것이고 본원의 정신 및 영역 및 부가된 청구항의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다. 본원에서 인용된 모든 공보, 특허, 및 특허 적용은 실제로 그 전체가 참조로 본원에 통합되어 있다.
발명의 상세한 설명
I.정의 및 약어
본원에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥이 달리 명확하게 지시하지 않으면 복수 참조를 포함한다. 예를 들면, "활성제"에 대한 참조는 단일 활성제 뿐만 아니라 조합한 2개 이상 상이한 활성제를 포함한다. 본 지침은 본원에 개시된 구체적인 복용 형태, 담체 등에 한정되지 않고 그것으로서 변할 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
본원에 사용된 약어들 일반적으로 화학적 및 생물학적 기술 내의 그의 종래의 의미를 갖는다.
하기 약어들이 사용되었다: Ac는 아세틸; AcOH는 아세트산; ACTBr는 세틸트리메틸암모늄 브로마이드; AIBN는 아조비스이소부티로니트릴 또는 2,2 아조비스이소부티로니트릴; aq.는 수성; Ar는 아릴; B2pin2는 비스(피나콜레이토)디보론; Bn은, 일반적으로, 벤질[참조 예외의 일 예에 대해 Cbz]; (BnS)2는 벤질 디설파이드; BnSH는 벤질 티올 또는 벤질 머캅탄; BnBr는 벤질 브로마이드; Boc는 tert-부톡시 카보닐; Boc2O는 디-tert-부틸 디카보네이트; Bz는, 일반적으로, 벤조일; BzOOH는 과산화/벤조일; Cbz 또는 Z는 벤질옥시카보닐 또는 카복시벤질; Cs2CO3는 세슘 카보네이트; CSA는 캄포르 설폰산; CTAB는 세틸트리메틸암모늄 브로마이드; CY는 사이클로헥실; DABCO는 1,4-디아자바이사이클로[2.2.]옥탄; DCM는 디클로로메탄 또는 메틸렌 클로라이드; DHP는 디하이드로피란; DIAD는 디이소프로필 아조디카복실레이트; DIEA 또는 DIPEA는 N,N-디이소프로필에틸아민; DMAP는 4-(디메틸아미노)피리딘; DME는 1,2-디메톡시에탄; DMF는 N,N-디메틸포름아마이드; DMSO는 디메틸설폭사이드; equiv 또는 eq.는 당량; EtOAc는 에틸 아세테이트; EtOH는 에탄올; Et2O는 디에틸 에테르; EDCI는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이마이드 하이드록클로라이드; ELS는 증발화 광분산; equiv 또는 eq는 당량; h는 시간; HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; HOBt는 N-하이드록시벤조트리아졸; HCl는 염산; HPLC는 고압 액체 크로마토그래피; ISCO Companion는 Presearch로부터 이용가능한 UV 흡수에 의한 분획 분석을 갖는 자동 플래시 크로마토그래피 장비; KOAc 또는 AcOK는 칼륨 아세테이트; K2CO3는 칼륨 카보네이트; LiAlH4 또는 LAH는 리튬 알루미늄 하이드라이드; LDA는 리튬 디이소프로필아마이드; LHMDS는 리튬 비스(트리메틸실릴) 아마이드; KHMDS는 칼륨 비스(트리메틸실릴) 아마이드; LiOH는 리튬 하이드록사이드; m-CPBA는 3-클로로퍼옥시벤조산; MeCN 또는 ACN는 메틸 시아나이드 또는 시아노메탄 또는 에탄니트릴 또는 아세토니트릴, 이들 모두는 동일한 화합물에 대한 명칭임; MeOH는 메탄올; MgSO4는 마그네슘 설페이트; mins 또는 min는 분; Mp 또는 MP는 용융점; NaCNBH3는 나트륨 시아노보로하이드라이드; NaOH는 나트륨 하이드록사이드; Na2SO4는 나트륨 설페이트; NBS는 N-브로모석신이마이드; NH4Cl는 암모늄 클로라이드; NIS는 N-아이오도석신이마이드; N2는 질소; NMM는 N-메틸모폴린; n-BuLi는 n-부틸리튬; 밤새는 O/N; PdCl2(pddf)는 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(II); Pd/C는 탄소상 팔라듐으로 공지된 촉매; Pd2(dba)3는 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0)으로 공지된 유기금속 촉매; Ra Ni 또는 라니 Ni는 라니 니켈; Ph는 페닐; PMB는 p-메톡시벤질; PrOH는 1-프로판올; iPrOH는 2-프로판올; POCl3는 인 클로라이드 옥사이드; PTSA는 파라-톨루엔 설폰산; 본원에 사용된 Pyr. 또는 Pyr 또는 Py는 피리딘을 의미하고; RT 또는 rt 또는 r.t.는 실온; 포화는 포화; Si-아민 또는 Si-NH2는 SiliCycle로부터 이용가능한 아미노-작용화 실리카; Si-pyr는 SiliCycle로부터 이용가능한 피리딜-작용화 실리카; TEA 또는 Et3N는 트리에틸아민; TFA는 트리플루오로아세트산; Tf2O는 트리플루오로메탄설폰산 무수물; THF는 테트라하이드로푸란; TFAA는 트리플루오로아세트산 무수물; THP는 테트라하이드로피라닐; TMSI는 트리메틸실릴 아이오다이드; H2O는 물; diNO2PhSO2Cl는 디나이트로페닐 설포닐 클로라이드; 3-F-4-NO2-PhSO2Cl는 3-플루오로-4-니트로페닐설포닐 클로라이드; 2-MeO-4-NO2-PhSO2Cl는 2-메톡시-4-니트로페닐설포닐 클로라이드; 및 (EtO)2POCH2COOEt는 트리에틸 포스포노아세테이트로서 공지된 포스포노아세트산의 트리에틸에스테르이다.
"본 발명의 화합물"은, 본원에서 사용된 바와 같이 본원에서 논의된 화합물, 이들 화합물의 염 (예들 들면 약제학적으로 허용가능한 염), 전구약물, 용매화물 및 수화물을 의미한다.
용어 "폴리"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 적어도 2를 의미한다. 예를 들면, 다가 금속 이온는 결합가 적어도 2를 갖는 금속 이온이다.
"모이어티"는 분자의 나머지에 부착된 분자의 라디칼을 의미한다.
결합으로서 이용되거나 결합에 수직으로 나타내든지 기호는, 나타낸 모이어티가 분자의 나머지에 결합되는 지점을 나타낸다.
용어 "알킬"은, 자체로 또는 또 하나의 치환체의 일부로서, 달리 언급되지 않으면, 곧은 또는 분지된 사슬, 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 의미하고, 이는 완전 포화, 모노- 또는 다중불포화될 수 있고 지정된 탄소 원자의 수를 갖는 디- 및 및 라디칼을 포함한다 (즉 C1-C10은 1 내지 10개의 탄소를 의미한다). 일부 구현예들에서, 용어 "알킬"은 곧은 또는 분지된 사슬, 또는 이들의 조합을 의미하고, 이는 완전 포화, 모노- 또는 다중불포화될 수 있고 디- 및 및 라디칼을 포함할 수 있다. 포화 탄화수소 라디칼의 예들은, 비제한적으로, 그룹 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 사이클로헥실, (사이클로헥실)메틸, 사이클로프로필메틸, 예를 들면, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등의 동족체 및 이성질체를 포함한다. 불포화 알킬 그룹은 하나 이상의 이중결합 또는 삼중결합을 갖는 것이다. 불포화 알킬 그룹의 예는, 비제한적으로, 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 고급 동족체 및 이성질체를 포함한다.
용어 "알킬렌"은, 자체로 또는 또 하나의 치환체의 일부로서, -CH2CH2CH2CH2-에 의해 비제한적으로 예시된 바와 같이 알칸으로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다. 전형적으로, 알킬 (또는 알킬렌) 그룹은 1 내지 24개의 탄소 원자를 가질 것이고, 10 이하의 탄소 원자를 갖는 그룹이 본 발명에서 바람직하다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 더 짧은 사슬 알킬 또는 알킬렌 그룹이고, 이들은 일반적으로 8개 이하의 탄소 원자를 갖는다.
용어 "알케닐렌"은, 자체로 또는 또 하나의 치환체의 일부로서, 알켄으로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다.
용어 "사이클로알킬렌"은, 자체로 또는 또 하나의 치환체의 일부로서, 사이클로알킬로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다.
용어 "헤테로알킬렌"은, 자체로 또는 또 하나의 치환체의 일부로서, 헤테로알칸로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다.
용어 "헤테로사이클로알킬렌"은, 자체로 또는 또 하나의 치환체의 일부로서, 헤테로사이클로알칸로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다.
용어 "아릴렌"은, 자체로 또는 또 하나의 치환체의 일부로서, 아릴로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다.
용어 "헤테로아릴렌"은, 자체로 또는 또 하나의 치환체의 일부로서, 헤테로아릴로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다.
용어들 "알콕시", "알킬아미노" 및 "알킬티오" (또는 티오알콕시)는 종래의 의미로 사용되고 산소 원자, 아미노 그룹, 또는 황 원자 각각을 통해 분자의 나머지에 부착된 알킬 그룹을 의미한다.
용어 "헤테로알킬", 자체로 또는 또 하나의 용어와 조합하여, 달리 언급되지 않으면, 안정한 곧은 또는 분지된 사슬, 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 의미하고, 이는 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로원자의 상태수로 이루어진다. 일부 구현예들에서, 용어 "헤테로알킬", 자체로 또는 또 하나의 용어와 조합하여, 안정한 곧은 또는 분지된 사슬, 또는 이들의 조합을 의미하고, 이는 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로원자의 상태수로 이루어진다. 예시적인 구현예에서, 헤테로원자는 B, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 질소 및 황 원자는 임의 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 임의로 사원화될 수 있다. 헤테로원자(들) B, O, N 및 S는 헤테로알킬 그룹의 임의의 내부 위치에, 또는 알킬 그룹이 분자의 나머지에 부착되는 위치에 놓일 수 있다. 예들은, 비제한적으로, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2,-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3, 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3를 포함한다. 최대 2개의 헤테로원자는 연속적, 예컨대, 예를 들면, -CH2-NH-OCH3일 수 있다. 마찬가지로, 용어 "헤테로알킬렌"은, 자체로 또는 또 하나의 치환체의 일부로서, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-에 의해 비제한적으로 예시된 바와 같이 헤테로알킬로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다. 헤테로알킬렌 그룹에 대해, 헤테로원자는 사슬 말단의 하나 또는 모두는 또한 차지할 수 있다 (예들 들면, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 등). 또 또한, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결 그룹에 대해, 연결 그룹의 배향은, 연결 그룹의 식이 쓰여진 방향에 의해 암시되지 않는다. 예를 들면, 식 -C(O)2R'-는 -C(O)2R'- 및 -R'C(O)2- 모두를 나타낸다.
용어들 "사이클로알킬" 및 "헤테로사이클로알킬"은, 자체로 또는 다른 용어들과 조합하여, 달리 언급되지 않으면, "알킬" 및 "헤테로알킬" 각각의 사이클릭 버전을 나타낸다. 또한, 헤테로사이클로알킬에 대해, 헤테로원자는, 헤테로사이클이 분자의 나머지에 부착되는 위치를 차지할 수 있다. 사이클로알킬의 예는, 비제한적으로, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-사이클로헥세닐, 3-사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 헤테로사이클로알킬의 예는, 비제한적으로, 1 -(1,2,5,6-테트라하이드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모폴리닐, 3-모폴리닐, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로티엔-2-일, 테트라하이드로티엔-3-일, 1 -피페라지닐, 2-피페라지닐 등을 포함한다.
용어들 "할로" 또는 "할로겐"는 자체로 또는 또 하나의 치환체의 일부로서, 달리 언급되지 않으면, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 의미한다. 또한, 용어들 예컨대 "할로알킬"은, 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 용어 "할로(C1-C4)알킬"은, 비제한적으로, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "아릴"은, 달리 언급되지 않으면, 단일 고리 또는 다중 고리 (바람직하게는 1 또는 2 또는 3개의 고리)일 수 있는 다중불포화된, 방향족, 치환체를 의미하고, 이는 함께 융합 또는 공유결합된다. 용어 "헤테로아릴"은 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 아릴 그룹 (또는 고리)를 의미한다. 예시적인 구현예에서, 헤테로원자는 B, N, O, 및 S로부터 선택되고, 여기서 질소 및 황 원자는 임의 산화되고, 질소 원자(들)는 임의로 사원화된다. 헤테로아릴 그룹은 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴 그룹의 비-제한 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-바이페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 퓨리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴, 및 6-퀴놀릴을 포함한다. 상기 언급된 아릴 및 헤테로아릴 고리계 각각에 대한 치환체는 이하에 기재된 허용가능한 치환체의 그룹으로부터 선택된다.
간결함을 위해, 용어 "아릴"은, 다른 용어들과 조합하여 사용될 때 (예들 들면, 아릴옥시, 아릴티옥시, 아릴알킬), 아릴 그룹이 다음 모이어티를 통해 분자의 나머지에 부착된 라디칼을 포함한다. 따라서, 용어 "아릴알킬"은, 아릴 그룹이 알킬 그룹에 부착된 라디칼을 포함하는 것을 의미한다 (예들 들면, 벤질, 1-(3-니트로페닐)에틸 등). 치환체 예컨대 벤질 또는 1-(3-니트로페닐)에틸은 '치환된 알킬'로 나타낼 수 있고, 여기서 에틸 라디칼은 3-니트로페닐 모이어티로 치환된다. 용어 "아릴옥시"는, 아릴 그룹이 산소 원자에 부착된 라디칼을 포함하는 것을 의미한다. 용어 "아릴옥시알킬"은, 아릴 그룹이 산소 원자에 부착되고 그 다음 알킬 그룹에 부착되는 라디칼을 포함하는 것을 의미한다 (예들 들면, 페녹시메틸, 3-(1-나프틸옥시)프로필 등).
간결함을 위해, 용어 "헤테로아릴"은 다른 용어들과 조합하여 사용될 때 (예들 들면, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티옥시, 헤테로아릴알킬), 헤테로아릴 그룹이 다음 모이어티를 통해 분자의 나머지에 부착되는 라디칼을 포함한다. 따라서, 용어 "헤테로아릴알킬"은, 헤테로아릴 그룹이 알킬 그룹에 부착되는 라디칼을 포함하는 것을 의미한다 (예들 들면, 피리딜메틸 등). 용어 "헤테로아릴옥시"는, 헤테로아릴 그룹이 산소 원자에 부착되는 라디칼을 포함하는 것을 의미한다. 용어 "헤테로아릴옥시알킬"은, 아릴 그룹이 산소 원자에 부착되고 그 다음 알킬 그룹에 부착되는 라디칼을 포함하는 것을 의미한다. (예들 들면, 2-피리딜옥시메틸 등).
각각의 상기 용어들 (예들 들면, "알킬", "헤테로알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴")는 지시된 라디칼의 치환 및 비치환된 형태 모두를 포함하는 것을 의미한다. 각 유형의 라디칼에 대한 바람직한 치환체는 하기에서 제공된다.
알킬 및 헤테로알킬 라디칼 (알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 및 헤테로사이클로알케닐로 종종 불리는 그룹 포함)에 대한 치환체는 일반적으로 "알킬 그룹 치환체"로 불리고, 0 내지 (2m'+1) 범위 수로, 하기로부터 비제한적으로 선택된 다양한 그룹의 하나 이상일 수 있다: -R', -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR""'-C(NR'R"R'")=NR"", -NR""-C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR"SO2R', -CN, -NO2, -N3, -CH(Ph)2, 플루오로(C1-C4)알콕시, 및 플루오로(C1-C4)알킬, 여기서 m'는 그와 같은 라디칼에서 탄소 원자의 총 수이다. R', R", R"', R"" 및 R""' 각각은 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 예들 들면, 1 또는 2 또는 3개의 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시 또는 티오알콕시 그룹, 또는 아릴알킬 그룹으로 치환된 아릴을 의미한다. 본 발명의 화합물이 하나 초과의 R 그룹을 포함할 때, 예를 들면 각각의 R 그룹은, 이들 그룹의 하나 초과가 존재할 때 각각의 R', R", R"', R"" 및 R""' 그룹인 바와 같이 독립적으로 선택된다. R' 및 R"이 동일한 질소 원자에 부착될 때, 질소 원자와 결합하여 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들면, -NR'R"은, 비제한적으로, 1-피롤리디닐 및 4-모폴리닐을 포함하는 것을 의미한다. 치환체의 상기 논의로부터, 당해분야의 숙련가는, 용어 "알킬"이 수소 그룹 이외의 그룹에 결합된 탄소 원자를 포함하는 그룹, 예컨대 할로알킬 (예들 들면, -CF3 및 -CH2CF3) 및 아실 (예들 들면, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3 등)을 포함하는 것을 의미한다는 것을 이해할 것이다.
알킬 라디칼에 대해 기재된 치환체와 유사하게, 아릴 및 헤테로아릴 그룹에 대한 치환체는 일반적으로 "아릴 그룹 치환체"라 칭한다. 치환체는 예를 들면, 방향족 고리계 상의 개방 원자가의 0 내지 총수의 수로 하기로부터 선택된다: -R', -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR""'-C(NR'R"R'")=NR"", -NR""-C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR"SO2R', -CN, -NO2, -N3, -CH(Ph)2, 플루오로(C1-C4)알콕시, 및 플루오로(C1-C4)알킬; 여기서 R', R", R"', R"" 및 R""'는 바람직하게는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다. 본 발명의 화합물이 하나 초과의 R 그룹을 포함할 때, 예를 들면 각각의 R 그룹은, 그 그룹들 중 하나 초과가 존재할 때 각각의 R', R", R"', R"" 및 R""' 그룹으로서 독립적으로 선택된다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자 상의 치환체 중 2개는 식 -T-C(O)-(CRR')q-U-의 치환체로 임의로 대체될 수 있고, 여기서 T 및 U는 독립적으로 -NR-, -O-, -CRR'- 또는 단일결합이고, q는 0 내지 3의 정수이다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자 상의 치환체 중 2개는 식 -A-(CH2)r-B-의 치환체로 임의로 대체될 수 있고, 여기서 A 및 B는 독립적으로 -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일결합이고, r는 1 또는 2 또는 3 또는 4의 정수이다. 이렇게 형성된 신규 고리의 단일 결합 중의 하나는 이중결합으로 임의로 대체될 수 있다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자 상의 치환체 중 2개는 식 -(CRR')s-X-(CR"R'")d-의 치환체로 대체될 수 있고, 여기서 s 및 d는 독립적으로 0 또는 1 또는 2 또는 3의 정수이고, X는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'-이다. 치환체 R, R', R" 및 R'"는 바람직하게는 수소 또는 치환되거나 비치환된 (C1 또는 C2 또는 C3 또는 C4 또는 C5 또는 C6)알킬로부터 독립적으로 선택된다.
"고리"는 본원에서 사용된 바와 같이, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴를 의미한다. 고리는 융합 고리 모이어티들을 포함한다. 고리 내의 원자들의 수는 전형적으로 고리 내의 멤버들의 수에 의해 정의된다. 예를 들면, "5- 내지 7-원 고리"는 둘러싸는 배열에서 5 또는 6 또는 7개의 원자를 의미한다. 달리 구체화되지 않으면, 고리는 임의로 헤테로원자를 포함한다. 따라서, 용어 "5- 내지 7-원 고리"는, 예를 들면 페닐, 피리디닐 및 피페리디닐를 포함한다. 용어 "5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리"는, 다른 한편으로, 피리디닐 및 피페리디닐을 포함하기만, 페닐을 포함하지는 않는다. 용어 "고리"는 하나 초과의 "고리"를 포함하는 고리계를 추가로 포함하고, 여기서 각각의 "고리"는 상기와 같이 독립적으로 정의된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로원자"는 탄소 (C) 및 수소 (H) 이외의 원자를 포함한다. 예들은 산소 (O), 질소 (N) 황 (S), 규소 (Si), 및 붕소 (B)를 포함한다.
용어 "이탈 그룹"은 치환 반응, 예컨대 친핵성 치환 반응에서 또 하나의 작용 그룹 또는 원자에 의해 대체될 수 있는 작용 그룹 또는 원자를 의미한다. 예로써, 대표적인 이탈 그룹은 트리플레이트, 클로로, 브로모 및 아이오도 그룹; 설폰산 에스테르 그룹, 예컨대 메실레이트, 토실레이트, 브로실레이트, 노실레이트 등; 및 아실옥시 그룹, 예컨대 아세톡시, 트리플루오로아세톡시 등을 포함한다.
기호 "R"은 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬 그룹으로부터 선택된 치환체 그룹을 나타내는 일반적인 약어이다.
"효과적인" 양의 약물, 제형, 또는 침투제란 원하는 국소 또는 전신성 효과를 제공하기 위한 충분한 양의 활성제를 의미한다. "국소적으로 효과적인", "약제학적으로 효과적인", 또는 "치료적 효과적인" 양은 원하는 결과를 일으키는데 필요한 약의 양을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 본원에 기재된 화합물 상에서 발현된 특정한 치환체에 따라, 비교적 비독성 산 또는 염기로 만들어진 본 발명의 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 비교적 산 작용기를 함유할 때, 염기 부가 염은 순수한 또는 적당한 불활성 용매에서 중성 형태의 그와 같은 화합물을 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시켜서 얻을 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 (예컨대 콜린 또는 디에틸아민 또는 아미노산 예컨대 d-아르기닌, l-아르기닌, d-라이신 또는 l-라이신), 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기 작용기를 함유할 때, 산 부가 염은 순수한 또는 적당한 불활성 용매에서 중성 형태의 그와 같은 화합물을 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜서 얻을 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염의 예는 무기산 예컨대 염산, 브롬화수소, 질산, 카본산, 모노하이드로젼카본산, 인산, 모노하이드로젼인산, 디하이드로젼인산, 황산, 모노하이드로젼황산, 요오드화수소산, 또는 아인산 등으로부터 유래된 것들, 뿐만 아니라 비교적 비독성 유기산 예컨대 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등으로부터 유래된 염을 포함한다. 아미노산 예컨대 알기네이트 등의 염, 및 유기산 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투노산 등의 염이 또한 포함된다 (참고, 예를 들면, Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)). 본 발명의 어떤 구체적인 화합물은, 화합물이 염기 또는 산 부가 염으로 전환될 수 있는 염기성 산 작용기를 함유한다.
중성 형태의 본 화합물은 바람직하게는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 종래의 방식으로 모 화합물을 분리하여 재생된다. 모 형태의 화합물은 어떤 물리 특성, 예컨대 극성 용매에서의 용해도에서 다양한 염 형태와 상이하다.
염 형태 외에, 본 발명은 전구약물 형태인 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물은 쉽게 본 발명의 화합물들을 제공하기 위해 생리적 조건 하에서 화학적 변화를 경험한다. 또한, 전구약물은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물들로 전환될 수 있다.
본 발명의 어떤 화합물은 수화된 형태를 포함하여 불용매화된 형태 뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 불용매화된 형태와 같고 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 어떤 화합물은 다중 결정성 또는 비결정성 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 어떤 화합물은 비대칭 탄소 원자 (광학 중심) 또는 이중결합을 가지며; 라세메이트, 부분 입체이성질체, 기하학적 이성질체 및 개별적인 이성질체는 발명의 범위 내에 포함된다. 본원에 사용된 라세미, 앰비스칼믹 및 스칼믹 또는 거울상이성질체적으로 순수한 화합물의 그래픽 표상은 Maehr, J. CheM. Ed. 1985, 62: 114-120로부터 취한다. 솔리드 및 브로큰 웨지는, 달리 지적되지 않으면 입체중심의 절대 배열을 나타내기 위해 사용된다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀성 이중결합 또는 기하학적 비대칭성의 다른 중심을 함유할 때, 그리고 달리 구체화되지 않으면, 화합물이 E 및 Z 모두의 기하학적 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변체 형태가 포함된다.
본 발명의 화합물은 특히 기하학적 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은, 본 발명의 범위 내에서 시스- 및 트랜스-이성질체, (-)- 및 (+)-거울상이성질체들, (R)- 및 (S)-거울상이성질체들, 부분 입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 이들의 라세미 혼합물, 및 이들의 다른 혼합물, 예컨대 거울상이성질체적으로 또는 부분 입체이성질체적으로 풍부한 혼합물을 포함하는 모든 그와 같은 화합물을 고려한다. 추가 비대칭 탄소 원자는 치환체 예컨대 알킬 그룹에서 존재할 수 있다. 모든 그와 같은 이성질체, 뿐만 아니라 이들의 혼합물은 본 발명에서 포함되는 것으로 의도된다.
광학 활성 (R)- 및 (S)-이성질체 및 d 및 l 이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나 종래의 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물의 특별한 거울상이성질체를 원하면, 비대칭 합성에 의해, 또는 키랄 보조물에 의한 유도체화에 의해 제조될 수 있고, 여기서 수득한 부분 입체이성질체 혼합물이 분리되고 보조 그룹은 절단되어 순수한 원하는 거울상이성질체들을 제공한다. 대안적으로, 분자가 염기성 작용 그룹, 예컨대 아미노 그룹, 또는 산성 작용 그룹, 예컨대 카복실 그룹을 함유할 때, 부분 입체이성질체 염은 적절한 광학 활성 산 또는 염기에 의해 형성될 수 있고, 그 다음 당해분야에 공지된 분별 결정 또는 크로마토그래픽 수단에 의해 형성된 부분 입체이성질체가 분할되고, 그 다음 순수한 거울상이성질체들이 회복된다. 또한, 거울상이성질체들 및 부분 입체이성질체의 분리는 키랄, 정지상을 시용하는 크로마토그래피를 사용하여, 임의로 화학적 유도체화 (예들 들면, 아민으로부터 카바메이트의 형성)와 조합하여 자주 달성된다.
본 발명의 화합물은 그와 같은 화합물을 구성하는 원자의 하나 이상에서 비천연 비의 원자 동위원소를 또한 함유할 수 있다. 예를 들면, 화합물은 방사선 동위원소, 예컨대 예를 들면 트리튬 (3H), 요오드-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C)로 방사표지될 수 있다. 본 발명의 화합물들의 모든 동위원소 변동은, 방사성 여부에 관계없이 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약제학적으로 허용가능한 비히클"는 본원에서 정의된 활성제의 유효량의 적절한 전달을 제공하고, 활성제의 생물학적 활성의 효능을 방해하지 않으며, 호스트 또는 환자에 대한 충분히 비-독성인 어떤 제형 또는 담체 매체를 의미한다. 대표적인 담체는 물, 오일, 식물성 및 미네랄 모두, 크림 베이스, 로션 베이스, 연고 베이스 등을 포함한다. 이들 염기는 현탁화제, 증점제, 침투 향상제 등을 포함한다. 그것의 제형은 화장품 및 국소 약품의 분야의 당업자에게 공지되어 있다. 담체에 관한 추가 정보는 하기에서 발견될 수 있다: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005), 이는 참고로 본원에 통합되어 있다.
용어 "부형제"는 원하는 용도에 효과적인 약물 조성물을 제형시 사용된 담체, 희석제 및/또는 비히클을 의미하는 것으로 종래에 공지되어 있다.
용어 "세균성 감염" 또는 "미생물에 의한 감염"은 박테리아 또는 원생동물을 비제한적으로 포함하는 감염원에 의해 호스트 조직의 어떤 감염을 의미한다 (참고, 예들 들면, Harrison's Principles of Internal Medicine, pp. 93-98 (Wilson et al., eds., 12th ed. 1991); Williams et al., J. of Medicinal Chem.. 42:1481-1485 (1999), 이들 각각은 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다).
"생물학적 배지"는, 본원에서 사용된 바와 같이 시험관내 및 생체내 모두 생물학적 배지를 의미한다. 예시적인 시험관 내에서 "생물학적 배지"는, 비제한적으로, 세포 배양, 조직 배양, 균질물, 혈장 및 혈액을 포함한다. 생체내 적용는 일반적으로 포유동물, 바람직하게는 인간에서 수행된다.
"억제하는" 및 "차단하는"은, 본원에서 상호교환적으로 사용되고 효소의 부분 또는 전체 봉쇄를 의미한다. 예시적인 구현예에서, 효소는 tRNA 합성 효소의 에디팅 도메인이다.
붕소는 본 발명의 일구 상황에서 산소, 황 또는 질소와의 추가 공유 또는 배위 결합을 형성할 수 있다.
본 발명의 구현예는 또한, 예를 들면, 종 예컨대 본 발명에서 사용하는 화합물 또는 그의 반응성 유사체의 이량체, 삼량체, 사량체 및 고급 동족체를 포함하는 폴리- 또는 다중-가수 종인 화합물을 포함한다.
"염 반대이온"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 붕소가 전체적으로 음전하를 띤 또는 부분적으로 음전하를 띨 때 본 발명의 화합물과 회합하는 양전하를 띤 이온을 의미한다. 염 반대이온의 예는 H+, H3O+, 암모늄, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 (예컨대 콜린 또는 디에틸아민 또는 아미노산 예컨대 d-아르기닌, l-아르기닌, d-라이신 또는 l-라이신) 및 나트륨을 포함한다.
탄소 및 3개의 헤테로원자 (예컨대 이 섹션에 기재된 3개의 산소)에 결합된 붕소를 포함하는 화합물은 완전 음전하를 띤 붕소 또는 부분 적으로 음전하를 띤 붕소를 임의로 함유할 수 있다. 음전하로 인해, 양전하를 띤 반대이온은 이 화합물과 회합될 수 있고, 따라서 염을 형성한다. 염 반대이온의 예는 H+, H3O+, 암모늄, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 (예컨대 콜린 또는 디에틸아민 또는 아미노산 예컨대 d-아르기닌, l-아르기닌, d-라이신 또는 l-라이신) 및 나트륨을 포함한다. 본 화합물의 염은 은연 중에 이들 화합물의 설명에서 포함된다.
II. 서문
본 발명은 신규 붕소 화합물 및 이들 분자의 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로, 본원에 기재된 화합물의 사용을 통해 부분 또는 전체적으로 세균 감염을 치료하거나 박테리아의 성장을 없애거나 억제하는 방법을 제공한다. 또 하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 항생제의 조합물이다. 또 하나의 측면에서, 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 제형이다. 또 하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 항생제, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 제형이다.
III. 물질의 조성물
III. a.) 화합물
일 측면에서 본 발명은 본 발명의 화합물을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 염을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본원에 기재된 화합물의 염은 약제학적으로 허용가능한 염이다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에서 제공된 식에서 기재된 화합물을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물을 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 하기의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다:
여기서 R3은 치환되거나 비치환된 니트로알킬 또는 치환되거나 비치환된 아미노알킬이고; R4는 할로겐, 비치환된 알킬 비치환된 알콕시 및 비치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y는 O 또는 S이고; R5는 치환되거나 비치환된 알킬 및 치환되거나 비치환된 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 측면에서, 본 발명은 하기의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다:
여기서 R3은 치환되거나 비치환된 니트로알킬 또는 치환되거나 비치환된 아미노알킬이고; R4는 할로겐, 비치환된 알킬, 비치환된 알콕시, 및 비치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y는 O 또는 S이고; R5는 치환되거나 비치환된 알킬 및 치환되거나 비치환된 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 측면에서, 본 발명은 하기의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다:
여기서 R3은 치환되거나 비치환된 니트로알킬 또는 치환되거나 비치환된 아미노알킬이고; R4는 할로겐, 비치환된 알킬, 비치환된 알콕시, 및 비치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y는 O 또는 S이고; R5는 치환되거나 비치환된 알킬 및 치환되거나 비치환된 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예시적인 구현예에서, 하기 식에 따른 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
여기서 C*는 (R) 또는 (S)인 배열을 갖는 탄소 원자 입체중심이다. 예시적인 구현예에서, C* 입체중심은 (S) 배열이다.
예시적인 구현예에서, 하기 식에 따른 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
여기서 C*는 (R) 또는 (S)인 배열을 갖는 탄소 원자 입체중심이다. 예시적인 구현예에서, C* 입체중심은 (S) 배열이다.
예시적인 구현예에서, 하기 식에 따른 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
여기서 C*는 (R) 또는 (S)인 배열을 갖는 탄소 원자 입체중심이다. 예시적인 구현예에서, C* 입체중심은 (S) 배열이다.
예시적인 구현예에서, Y, R5 및 R4는 본원에서 기재된 바와 같이, R3은 -(CR20R21)nNR22R23이고 여기서 n는 1 내지 10으로부터 선택된 정수이고; 각각의 R20 및 각각의 R21는 H, R26,OR26, NR26R27, SR26, -S(O)R26, -S(O)2R26, -S(O)2NR26R27, -C(O)R27, -C(O)OR27, -C(O)NR26R27로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R22 및 R23는 H, -S(O)R28, -S(O)2R28, -S(O)2NR28R29, -C(O)R28, -C(O)OR28, -C(O)NR28R29, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 R26, 각각의 R27, 각각의 R28 및 각각의 R29는 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
예시적인 구현예에서, Y, R5 및 R4는 본원에서 기재된 바와 같고, R3은 -CH2NH2 또는 -CH2NO2이다. 예시적인 구현예에서, Y, R5 및 R4는 본원에서 기재된 바와 같고, R3은 -CH2NH2이다. 예시적인 구현예에서, Y, R5 및 R4는 본원에서 기재된 바와 같이, R3은 -CH2NH2이고, C*는 (S)인 배열을 갖는다.
예시적인 구현예에서, Y, R5 및 R3는 본원에서 기재된 바와 같고, R4는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 및 sec-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, Y, R5 및 R3는 본원에서 기재된 바와 같고, R4는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, Y, R5 및 R3는 본원에서 기재된 바와 같고, R4는 염소 또는 브롬이다. 예시적인 구현예에서, Y, R5 및 R3는 본원에서 기재된 바와 같고, R4는 염소이다.
예시적인 구현예에서, Y, R5 및 R3는 본원에서 기재된 바와 같고, R4는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 및 sec-부톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, Y, R5 및 R3는 본원에서 기재된 바와 같고, R4는 메톡시 또는 에톡시이다. 예시적인 구현예에서, Y, R5 및 R3는 본원에서 기재된 바와 같고, R4는 메톡시이다.
예시적인 구현예에서, Y, R4 및 R3는 본원에서 기재된 바와 같고, R5는 하기이다:
여기서 a는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고; 각각의 R10 및 각각의 R11는 H, 치환되거나 비치환된 알킬, OH 및 NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R12는 H, R7, 할로겐, 시아노, 아미디노, OR7, NR7R8, SR7, -N(R7)S(O)2R8, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R8로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R7 및 각각의 R8는 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 예시적인 구현예에서, Y, R4, R3, R10, R11, 및 R12는 본원에서 기재된 바와 같고, a는 1, 2, 3, 4, 또는 5이다. 예시적인 구현예에서, Y, R4, R3, R10, R11, 및 R12는 본원에서 기재된 바와 같고, a는 2, 3, 또는 4이다. 예시적인 구현예에서, Y, R4, R3, R10, R11, 및 R12는 본원에서 기재된 바와 같고, a는 3이다. 예시적인 구현예에서, Y, R4, R3, a, 및 R12는 본원에서 기재된 바와 같고, 각각의 R10 및 각각의 R11는 H, 치환되거나 비치환된 알킬, OH, 및 NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 예시적인 구현예에서, Y, R4, R3, a, 및 R12는 본원에서 기재된 바와 같고, 각각의 R10 및 각각의 R11는 H이다. 예시적인 구현예에서, Y, R4, R3, R10, R11, 및 a는 본원에서 기재된 바와 같고, R12는 H, OH, NH2, 메틸, 에틸, -NHS(O)2CH3, 시아노, -NHC(O)CH3, -NHC(O)NHCH2CH3, -C(O)NH2, -C(O)OH, 4-(메톡시)페닐, 벤질, 벤족시, -NHC(O)OCH2Ph, -C(O)NHCH2CH2OH 및 -C(NH2)(NH)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예시적인 구현예에서, R4, R3, 및 R5는 본원에서 기재된 바와 같고, Y는 O이다. 예시적인 구현예에서, R4, R3, 및 Y는 본원에서 기재된 바와 같고, R5는 비치환된 알킬이다. 예시적인 구현예에서, R4, R3, 및 Y는 본원에서 기재된 바와 같고, R5는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 및 sec-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예시적인 구현예에서, R4는 할로겐이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 및 sec-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, R4는 할로겐이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, R4는 할로겐이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 부틸, 이소부틸, t-부틸, 및 sec-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예시적인 구현예에서, R4는 염소이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, R4는 염소이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 부틸, 이소부틸, t-부틸, 및 sec-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예시적인 구현예에서, R4는 불소이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, R4는 불소이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 부틸, 이소부틸, t-부틸, 및 sec-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예시적인 구현예에서, R4는 브롬이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, R4는 브롬이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 부틸, 이소부틸, t-부틸, 및 sec-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예시적인 구현예에서, R4는 할로겐이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 메틸이다. 예시적인 구현예에서, R4는 불소이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 메틸이다. 예시적인 구현예에서, R4는 염소이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 메틸이다. 예시적인 구현예에서, R4는 브롬이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 메틸이다.
예시적인 구현예에서, R4는 할로겐이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 에틸이다. 예시적인 구현예에서, R4는 불소이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 에틸이다. 예시적인 구현예에서, R4는 염소이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 에틸이다. 예시적인 구현예에서, R4는 브롬이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 에틸이다.
예시적인 구현예에서, R4는 할로겐이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 프로필이다. 예시적인 구현예에서, R4는 불소이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 프로필이다. 예시적인 구현예에서, R4는 염소이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 프로필이다. 예시적인 구현예에서, R4는 브롬이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 프로필이다.
예시적인 구현예에서, R4는 할로겐이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 이소프로필이다. 예시적인 구현예에서, R4는 불소이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 이소프로필이다. 예시적인 구현예에서, R4는 염소이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 이소프로필이다. 예시적인 구현예에서, R4는 브롬이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 이소프로필이다.
예시적인 구현예에서, R4는 할로겐이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 비치환된 C4 알킬이다. 예시적인 구현예에서, R4는 불소이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 비치환된 C4 알킬이다. 예시적인 구현예에서, R4는 염소이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 비치환된 C4 알킬이다. 예시적인 구현예에서, R4는 브롬이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 비치환된 C4 알킬이다.
예시적인 구현예에서, R4는 할로겐이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 비치환된 C5 알킬이다. 예시적인 구현예에서, R4는 불소이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 비치환된 C5 알킬이다. 예시적인 구현예에서, R4는 염소이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 비치환된 C5 알킬이다. 예시적인 구현예에서, R4는 브롬이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 비치환된 C5 알킬이다.
예시적인 구현예에서, R4는 할로겐이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 비치환된 C6 알킬이다. 예시적인 구현예에서, R4는 불소이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 비치환된 C6 알킬이다. 예시적인 구현예에서, R4는 염소이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 비치환된 C6 알킬이다. 예시적인 구현예에서, R4는 브롬이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 비치환된 C6 알킬이다.
예시적인 구현예에서, R4는 염소이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, R4는 염소이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 부틸, 이소부틸, t-부틸, 및 sec-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예시적인 구현예에서, R4는 불소이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, R4는 불소이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 부틸, 이소부틸, t-부틸, 및 sec-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예시적인 구현예에서, R4는 브롬이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, R4는 브롬이고, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 부틸, 이소부틸, t-부틸, 및 sec-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예시적인 구현예에서, R4는 본원에서 기재된 바와 같이, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5은 치환되거나 비치환된 알킬이다. 예시적인 구현예에서, Y 및 R5는 본원에서 기재된 바와 같이, R3은 -CH2NH2이고; R4는 할로겐이다. 예시적인 구현예에서, Y는 본원에서 기재된 바와 같이, R4는 할로겐이고; Y는 O이고; R5는 비치환된 알킬이다. 예시적인 구현예에서, R3은 -CH2NH2이고; R4는 염소이고; Y는 O이고; R5은 치환되거나 비치환된 알킬이다. 예시적인 구현예에서, R4는 본원에서 기재된 바와 같이, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 에틸이다.
예시적인 구현예에서, 화합물은 하기인 구조를 갖는다:
예시적인 구현예에서, 화합물은 하기인 구조를 갖는다:
여기서 R4, Y 및 R5는 본원에서 기재된 바와 같다.
예시적인 구현예에서, 화합물은 하기인 구조를 갖는다:
여기서 R4, Y 및 R5는 본원에서 기재된 바와 같다. 예시적인 구현예에서, Y는 O이고, R4 및 R5는 본원에서 기재된 바와 같다. 예시적인 구현예에서, Y는 O이고, R4는 할로겐이고, R5는 본원에서 기재된 바와 같다. 예시적인 구현예에서, Y는 O이고, R4는 할로겐이고, R5는 비치환된 알킬이다. 예시적인 구현예에서, Y는 O이고, R4는 할로겐이고, R5는 메틸 또는 에틸 또는 프로필 또는 이소프로필이다. 예시적인 구현예에서, Y는 O이고, R4는 할로겐이고, R5는 부틸 또는 이소부틸 또는 네오부틸 또는 t-부틸이다.
예시적인 구현예에서, 화합물은 하기인 구조를 갖는다:
여기서 R4, Y 및 R5는 본원에서 기재된 바와 같다.
예시적인 구현예에서, 화합물은 하기인 구조를 갖는다:
여기서 R4, Y 및 R5는 본원에서 기재된 바와 같다. 예시적인 구현예에서, Y는 O이고, R4 및 R5는 본원에서 기재된 바와 같다. 예시적인 구현예에서, Y는 O이고, R4는 할로겐이고, R5는 본원에서 기재된 바와 같다. 예시적인 구현예에서, Y는 O이고, R4는 할로겐이고, R5는 비치환된 알킬이다. 예시적인 구현예에서, Y는 O이고, R4는 할로겐이고, R5는 메틸 또는 에틸 또는 프로필 또는 이소프로필이다. 예시적인 구현예에서, Y는 O이고, R4는 할로겐이고, R5는 부틸 또는 이소부틸 또는 네오부틸 또는 t-부틸이다.
예시적인 구현예에서, 화합물은 하기인 구조를 갖는다:
여기서 R4, Y 및 R5는 본원에서 기재된 바와 같다.
예시적인 구현예에서, 화합물은 하기인 구조를 갖는다:
여기서 R4, Y 및 R5는 본원에서 기재된 바와 같다. 예시적인 구현예에서, Y는 O이고, R4 및 R5는 본원에서 기재된 바와 같다. 예시적인 구현예에서, Y는 O이고, R4는 할로겐이고, R5는 본원에서 기재된 바와 같다. 예시적인 구현예에서, Y는 O이고, R4는 할로겐이고, R5는 비치환된 알킬이다. 예시적인 구현예에서, Y는 O이고, R4는 할로겐이고, R5는 메틸 또는 에틸 또는 프로필 또는 이소프로필이다. 예시적인 구현예에서, Y는 O이고, R4는 할로겐이고, R5는 부틸 또는 이소부틸 또는 네오부틸 또는 t-부틸이다.
예시적인 구현예에서, 상기 알킬은 선형 알킬 또는 분지형 알킬이고, 예시적인 구현예에서, 상기 헤테로알킬은 선형 헤테로알킬 또는 분지형 헤테로알킬이다.
예시적인 구현예에서, 본 발명은 이량체 또는 삼량체를 포함하는 본 발명의 화합물들의 폴리- 또는 다중-가수 종을 제공한다. 본 발명의 또 하나의 예시적인 구현예는 본 발명의 화합물들의 무수물을 제공한다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물들의 폴리- 또는 다중-가수 종을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물의 이량체를 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물의 이량체를 제공한다.
예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물의 무수물을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물의 무수물을 제공한다.
예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물의 삼량체를 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물의 삼량체를 제공한다.
본 발명의 화합물들은 물을 갖는 수화물, 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 등을 갖는 용매화물; 아미노 화합물, 예컨대 암모니아, 메틸아민, 에틸아민 등을 갖는 첨가생성물; 산, 예컨대 포름산, 아세트산 등을 갖는 첨가생성물; 에탄올아민, 퀴놀린, 아미노산 등을 갖는 착물을 형성할 수 있다.
예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 조합을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 염을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 염은 약제학적으로 허용가능한 염이다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 수화물을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 용매화물을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 전구약물을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물의 염을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물의 수화물을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물의 용매화물을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물의 전구약물을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 도 1에서 기재된 화합물, 또는 그의 염을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 도 1에서 기재된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
예시적인 구현예에서, 알킬은 선형 알킬이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 알킬은 분지형 알킬이다.
예시적인 구현예에서, 헤테로알킬은 선형 헤테로알킬이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 헤테로알킬은 분지형 헤테로알킬이다.
III. b) 추가 치료제를 포함하는 조합물
본 발명의 화합물은 추가 치료제와 병용하여 또한 사용될 수 있다. 따라서 본 발명은, 추가 측면에서, 본 발명의 화합물을, 적어도 하나의 추가 치료제, 또는 그의 염, 전구약물, 수화물 또는 용매화물과 함께 포함하는 조합물을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 염이다. 예시적인 구현예에서, 추가 치료제는 본 발명의 화합물이다. 예시적인 구현예에서, 추가 치료제는 붕소 원자를 포함한다. 예시적인 구현예에서, 추가 치료제는 붕소 원자를 함유하지 않는다. 예시적인 구현예에서, 추가 치료제는 섹션 III a) 또는 b)에서 기재된 화합물이다.
본 발명의 화합물이 동일한 질환 상태에 대항하여 활성이 있는 제2 치료제와 병용하여 사용될 때, 화합물의 용량은, 화합물이 단독으로 사용될 때와는 상이할 수 있다. 적절한 용량은 당해분야의 숙련가에 의해 쉽게 인식될 것이다. 치료에 사용하기 위해 필요한 본 발명의 화합물의 양은 본 발명의 화합물의 양은 치료될 병태의 본성 및 환자의 연령 및 병태와 함께 변할 것이고 결국 주치의 또는 수의사의 재량일 것이다라는 것을 인식할 것이다.
예시적인 구현예에서, 추가 치료제는 항균제이다. 예시적인 구현예에서, 추가 치료제는 항결핵제이다. 예시적인 구현예에서, 추가 치료제는 리팜피신이다. 예시적인 구현예에서, 추가 치료제는 이소니아지드이다. 예시적인 구현예에서, 추가 치료제는 피라진아마이드이다. 예시적인 구현예에서, 추가 치료제는 에탐부톨이다. 예시적인 구현예에서, 추가 치료제는 이소니아지드이다. 예시적인 구현예에서, 추가 치료제는 스트렙토마이신이다. 예시적인 구현예에서, 추가 치료제는 아미노글리코사이드이다. 예시적인 구현예에서, 추가 치료제는 아미카신 또는 카나마이신이다. 예시적인 구현예에서, 추가 치료제는 폴리펩티드이다. 예시적인 구현예에서, 추가 치료제는 카프레오마이신, 비오마이신, 및 엔비오마이신으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, 추가 치료제는 플루오로퀴놀론이다. 예시적인 구현예에서, 추가 치료제는 시프로플록사신, 레보플록사신, 및 목시플록사신로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, 추가 치료제는 티오아마이드이다. 예시적인 구현예에서, 추가 치료제는 에티온아마이드 또는 프로티온아마이드이다. 예시적인 구현예에서, 추가 치료제는 사이클로세린이다. 예시적인 구현예에서, 추가 치료제는 p-아미노살리실산이다. 예시적인 구현예에서, 추가 치료제는 리파부틴, 리네졸리드, 티오아세타존, 티오리다진, 아르기닌, 비타민 D, 및 R207910로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, 추가 치료제는 마클로라이드이다.
그와 같은 조합의 개별적인 성분은 단위 복용 형태로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 단위 복용 형태는 단일 또는 다중 단위 복용 형태일 수 있다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 단일 단위 복용 형태로 조합물을 제공한다. 단일 단위 복용 형태의 예는 캡슐이고 여기서 본 발명의 화합물 및 추가 치료제 모두는 동일한 캡슐 내에 함유된다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 2 단위 복용 형태로 조합물을 제공한다. 2 단위 복용 형태의 예는 본 발명의 화합물을 함유하는 제1 캡슐 및 추가 치료제를 함유하는 제2 캡슐이다. 따라서 용어 '단일 단위' 또는 '2 단위 ' 또는 '다중 단위'는 동물 (예를 들면, 인간)이 소화시키는 대상물을 의미하고 대상물의 내부 성분이 아니다. 공지된 치료제의 적절한 용량은 당해분야의 숙련가에 의해 쉽게 인식될 것이다.
본원에서 의미하는 조합물은 약제학적 제형의 형태로 사용하기 위해 편리하게 제공될 수 있다. 따라서, 본 발명의 예시적인 구현예는 a) 본 발명의 화합물; b) 추가 치료제 및 c) 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 제형이다. 예시적인 구현예에서, 약제학적 제형은 단위 복용 형태이다. 예시적인 구현예에서, 약제학적 제형은 단일 단위 복용 형태이다. 예시적인 구현예에서, 약제학적 제형은 본 발명의 화합물; 항생제 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 단일 단위 복용 형태이다. 예시적인 구현예에서, 약제학적 제형은 본 발명의 화합물; 항생제 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 단일 단위 복용 형태이다. 예시적인 구현예에서, 약제학적 제형은 2 단위 복용 형태이다. 예시적인 구현예에서, 약제학적 제형은 제1 단위 복용 형태 및 제2 단위 복용 형태를 포함하는 2 단위 복용 형태이고, 여기서 제1 단위 복용 형태는 a) 본 발명의 화합물 및 b) 제1 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고; 제2 단위 복용 형태는 c) 추가 치료제 및 d) 제2 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 예시적인 구현예에서, 약제학적 제형은 제1 단위 복용 형태 및 제2 단위 복용 형태를 포함하는 2 단위 복용 형태이고, 여기서 제1 단위 복용 형태는 a) 본 발명의 화합물 및 b) 제1 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고; 제2 단위 복용 형태는 c) 항생제 및 d) 제2 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
III. c) 붕소-함유 화합물의 제조
본 발명에서 사용되는 화합물은 상업적으로 이용가능한 개시 물질, 공지된 중간체를 사용하거나, 미국 특허 출원 12/142,692 및 미국 특허 공보 US20060234981, US20070155699 및 US20070293457과 같은 본원의 참조물에 의해 기재되거나 통합되어 있는 참조물들에서 발표된 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
하기 일반적인 절차는 실시예들을 산출하는데 나타낸 바와 같이 사용되었고, 당해분야의 숙련가의 지식을 사용하여, 추가 유사체를 얻기 위해 다른 적절한 화합물에 적용될 수 있다.
일반적인 반응 도식 1
도식 1은 (I)의 화합물의 합성을 기재하고, 여기서 R4는 불소 또는 염소이고 Y 및 R5는 본원에서 기재된 바와 같다. 제조될 수 있거나 Sigma-Aldrich로부터 상업적으로 이용가능한 식 A의 플루오로 또는 클로로 화합물은 강염기 (예컨대 n-BuLi, sec-BuLi, 또는 t-BuLi, 2 당량)와 반응되고 그 다음 식 B의 포르밀화제 (예컨대 DMF, 디메틸포름아마이드, 포름아닐라이드, N-포르밀모폴린, 큰 과잉의) 화합물로 켄칭된다. 탈메틸화제 (전형적으로 BBr3, 2 당량)로 적당한 용매 (디클로로메탄, THF)에서 화합물 B를 처리하여 식 C의 페놀을 얻는다. 화합물 C는 비양성자성 용매 예컨대 DMF 또는 DMSO에서 염기 (예컨대 KOtBu, K2CO3, 또는 Cs2CO3, 1.5-2 당량)의 존재에서 상응하는 브로마이드 또는 메실레이트 (1-1.5 당량)와 반응하여 식 D의 화합물을 얻을 수 있다. 화합물 D는 디클로로메탄에서 1.2 당량의 트리플루오로메탄설폰산 무수물 및 피리딘과의 반응에 의해 트리플레이트 E로 전환될 수 있다. 트리플레이트 E의 보로네이트 F로의 전환은 비스(피나콜레이토)디보란 (2 당량), KOAc (3 당량) 및 촉매량의 PdCl2(dppf) (4-8 mol%)와의 반응에 의해 달성될 수 있다. 물 또는 THF 중나트륨 하이드록사이드 (3 당량)의 존재에서 화합물 F와 니트로메탄 (3 당량)과의 반응으로 식 G의 니트로 화합물을 얻는다. 화합물 G는 라니-Ni 환원 (라니 Ni, 2 당량 w/w, EtOH 중 2.0 M NH3, 절대 EtOH)에 의해 식 H의 최종 생성물로 전환될 수 있다.
일반적인 반응 도식 2
도식 2은 (I)의 화합물의 합성을 기재하고, 여기서 R4는 염소이고, Y 및 R5는 본원에서 기재된 바와 같다. 제조될 수 있거나 Sigma-Aldrich로부터 상업적으로 이용가능한 식 I의 페놀 또는 티오페놀은 식 J의 브로모 치환 화합물에서 브롬 및 촉매량의 철 분말의 용액과 반응된다. J의 알킬화는 염기 예컨대 칼륨 카보네이트의 존재에서 용매 예컨대 DMF 또는 아세토니트릴에서 브로마이드와 반응하여 달성될 수 있다. 알데하이드 K의 보호는 촉매량의 p-톨루엔설폰산의 존재에서 톨루엔 중 에틸렌 글라이콜과 함께 역류에 의해 달성될 수 있다. 화합물 L과 BuLi 및 트리이소프로필 보레이트와의 반응, 그 다음 염산에 의한 처리로 보론산 M을 얻는다. 나트륨 하이드록사이드의 존재에서 화합물 M과 니트로메탄과의 반응으로 식 N의 니트로 화합물을 얻는다. 1 당량의 설푸릴 클로라이드에 의한 N의 처리로 클로로 치환된 화합물 O를 얻는다. MeOH 중 화합물 O의 라니-Ni 환원으로 식 P의 최종 생성물을 얻는다.
일반적인 반응 도식 3
도식 3은 (I)의 화합물의 합성을 기재하고, 여기서 R4는 브롬이고, Y 및 R5는 본원에서 기재된 바와 같다. 도식 2에 따라 제조될 수 있는 식 N의 화합물은 상기에서 기재된 바와 같은 팔라듐 하이드록사이드 또는 라니-Ni 환원의 존재에서 수소화에 의해 식 S의 아민으로 환원될 수 있다. 식 S의 아민은 식 T의 디클로로메탄 Boc-보호 화합물에서 염기 예컨대 트리에틸아민의 존재에서 N-보호 시약 예컨대 Boc 무수물과 반응된다. 아세토니트릴에서 N-브로모석신이마이드 및 촉매량의 AIBN에 의한 T의 처리로 식 U의 브로모 치환 화합물을 얻는다. 디옥산 중 산 예컨대 HCl의 존재에서 화합물 U의 탈보호로 식 U의 최종 화합물을 얻을 것이다.
일반적인 반응 도식 4
도식 4은 (I)의 화합물의 합성을 기재하고, 여기서 R4는 알킬 또는 아릴 그룹이고, Y 및 R5는 본원에서 기재된 바와 같다. 도식 2에 따라 제조될 수 있는 식 N의 화합물은 용매 예컨대 식 W의 아세토니트릴 브로마이드에서 N-브로모석신이마이드 및 촉매량의 AIBN로 브롬화될 수 있다. DMF 중 촉매 Pd(Ph3P)4의 존재에서 W와 유기주석 화합물 예컨대 테트라메틸스탄난 또는 트리부틸-페닐-스탄난과의 Stille 커플링으로 식 X의 화합물을 얻는다. 화합물 X는 상기에서 기재된 바와 같은 탄소상 팔라듐 또는 라니-Ni 환원의 존재에서 수소화에 의해 식 Y의 최종 화합물로 환원될 수 있다. 대안적으로, DMF중 촉매량의 Pd(Ph3P)4의 존재에서 W와 유기주석 화합물 예컨대 비닐트리부틸주석과의 Stille 반응으로 식 Z의 화합물을 얻는다. 화합물 Z의 라니-Ni 환원 후, 탄소상 팔라듐 상기에서 기재된 바와 같은 탄소상 팔라듐의 존재에서 추가 수소화로 식 AB의 최종 화합물을 얻을 것이다.
일반적인 반응 도식 5: 키랄 분리
도식 5는 화합물 (I)을 그의 거울상이성질체 이성질체로 분리하는 방법을 기재하고, 여기서 R4, Y, 및 R5는 본원에서 기재된 바와 같다. 도식 1 또는 도식 2 또는 도식 3 또는 도식 4에 따라 제조될 수 있는 식 AC의 화합물은 디클로로메탄에서 염기 예컨대 트리에틸아민의 존재에서 N-보호 시약 예컨대 Boc 무수물과의 반응에 의해 Boc-보호 화합물 AD로 전환될 수 있다. 라세미 화합물 AD는 키랄 칼럼 예컨대 ChiralPak AD-H 및 용출물로서 SF CO2 / 메탄올을 사용하는 키랄 HPLC을 통해 분할될 수 있다. 수집된 2개의 화합물은 거울상이성질체 AE 및 거울상이성질체 AF이다. 각각의 이성질체의 거울상이성질체 순도의 분석은 키랄 칼럼 예컨대 ChiralPak AD 칼럼을 사용하여 달성될 수 있다. Boc-보호 화합물 AE 및 AF은 디옥산 중 산 예컨대 HCl을 사용하는 탈보호에 의해 최종 키랄 화합물 AG 및 AH로 전환될 수 있다.
일반적인 반응 도식 6: 키랄 분리
도식 6은 키랄 화합물 AI을 그의 거울상이성질체 이성질체로 분리하는 대안적인 방법을 기재하고, 여기서 R4, Y, 및 R5는 본원에서 기재된 바와 같다. 식 AI의 화합물은 도식 1 또는 도식 2 또는 도식 3 또는 도식 4에 따라 제조될 수 있다. 2개의 거울상이성질체들의 분리는 적당한 용매에서 라세미 물질 AI을 용해시키고 적절한 키랄 칼럼 및 용출물 시스템에 적용하여 수행되었다. 그 다음 수집된 분리 거울상이성질체 샘플들이 농축되었고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. 이 기술을 사용하여, 거울상이성질체 과잉의 분리 거울상이성질체들의 범위를 달성할 수 있다. 니트로 화합물 AJ 및 AK는 라니-Ni 환원 (라니 Ni, 2 당량 w/w, EtOH 중 2.0 M NH3, 절대 EtOH)에 의해 최종 키랄 화합물 AL 및 AM 각각으로 전환될 수 있다.
IV. 검정
유전학 및 분자 생물학의 당해분야 인식 기술은 효소, 예컨대 tRNA 합성 효소에 결합하고/거나 그것을 억제하는 화합물을 동정하기 위해 사용된다. 또한, 이들 기술은 효소의 특별한 도메인에 결합하거/거나 그것을 억제하는 지를 구별하기 위해 사용된다. 예를 들면, 류실 tRNA 합성 효소 (LeuRS)에 대해, 이들 기술은 합성 도메인, 에디팅 도메인, 또는 에디팅 및 합성 도메인 모두에 결합하고/거나 그것을 억제하는 지를 구별할 수 있다. 미코박테륨 튜베르큘로시스 leuS 유전자는 이. 콜리 최적화된 코돈을 사용하여 Genscript (Piscataway, NJ)에 의해 합성되었고 단백질은 표준 T7 RNA 폴리머라제 과발현 프로토콜 및 표준 정제 프로토콜을 사용하여 만들어졌다.
IV. a) LeuRS
예시적인 검정에서, 에디팅 도메인에 대항하는 대표적인 화합물의 활성이 확인되었다. 신규 붕소-함유 항균 화합물의 표적을 동정하기 위해, 화합물에 대해 내성을 보여주는 이. 콜리에서의 돌연변이체가 단리되었다. 돌연변이체의 특징화는, 야생형에 걸쳐 화합물에 대한 내성에서32-256 배 증가를 갖는다는 것을 보여주었다. 돌연변이체는 또한 공지된 작용 방식에 의해 다양한 항균제에 대해 민감성이 있다는 것을 보여주는데, 이는 화합물의 세포 표적은 다른 항균제의 표적으로부터 구별되다는 것을 암시한다. 돌연변이체로부터 leuS 유전자는 플라스미드 상에 클로닝되고 그의 내성 MIC에 의해 확인되었다. 이들 돌연변이체로부터 에디팅 도메인이 서열화되고 돌연변이 모두는 이 효소의 에디팅 도메인에서 위치되었다.
특별한 화합물이 선택된 tRNA 합성 효소의 에디팅 도메인에 결합하고/거나 그것을 억제하는지 그리고 어떻게 효과적인 지를 측정하는 검정은 또한 본원에 제시되어 있고, 추가 검정은 당해분야의 숙련가에게 쉽게 이용가능하다. 간단히 말해서, 예시적인 검정에서, 부적절하게 충전된 tRNA를 에디팅할 수 있는 부적절하게 충전된 tRNA 및 tRNA 합성 효소가 조합된다. 수득한 혼합물은 추정 억제제와 접촉되고 에디팅 억제도가 관찰되었다.
또 하나의 검정은, 약물이 에디팅 도메인를 통해 작용하는지를 보여지기 위해 유전학을 이용한다. 이 검정에서, 화합물은 먼저 tRNA 합성 효소 유전자의 세포들 과발현 복사물의 균주에 대해 시험되었더. 과발현 균주에 대한 화합물의 효과는, 화합물이 합성 효소에 대하여 활성이 있는지를 측정하기 위해 대조군 균주와 비교된다. 최소 억제 농도 (MIC)가 야생형 세포에 대항하는 억제제의 MIC보다 합성 효소 유전자의 추가 복사물을 갖는 균주에서 2-배 더 높다면, 추가 유전자 스크린은 증가된 내성이 에디팅 도메인에서 돌연변이로 인한 것이지를 측정하기 위해 수행된다. 이러한 제2 스크린에서, 대조군 균주는 고농도의 억제제에 대항하여 도전된다. 콜로니 생존 도전은 단리되고 이들 세포로부터의 DNA는 단리된다. 에디팅 도메인은 교정판독 PCR 효소 및 적절한 프라이머를 사용하여 증폭된다. PCR 생성물은 표준 절차를 사용하여 정제될 수 있다. 서열 증폭된 돌연변이체 DNA는 야생형과 비교된다. 돌연변이체 DNA가 에디팅 도메인에서 돌연변이를 보유하면, 그와 같은 결과는, 화합물이 에디팅 도메인에 결합하고 이 도메인을 통해 분자의 에디팅 기능에 영향을 준다는 것을 암시한다.
일반적으로, 시험될 화합물은 약 1 pM 내지 약 100 mM, 바람직하게는 약 1 pM 내지 약 1 μM의 범위로 검정에서 존재한다. 다른 화합물은 약 1 nM 내지 약 100 nM, 바람직하게는 약 1 nM 내지 약 1 μM의 범위이다.
효소의 기능에 대한 시험 화합물의 효과는 어떤 적당한 생리 변화에 의해 또한 측정될 수 있다. 기능적 결과가 무손상 세포 또는 동물를 사용하여 측정될 때, 다양한 효과 예컨대 전달물질 방출, 호르몬 방출, 공지되고 무특성화 유전자 마커 모두에 대한 전사 변화, 세포 대사 예컨대 세포 성장의 변화 또는 pH 변화, 및 세포내 제2 메신저 예컨대 Ca2+, 또는 사이클릭 뉴클레오타이드에서의 변화를 또한 측정할 수 있다.
본원에서 제시된 검정 및 당해분야에서 쉽게 이용가능한 다른 것들을 이용하여, 당해분야의 숙련가는 tRNA 합성 효소의 에디팅 도메인에 결합하고/거나 그것을 억제하도록 작동하는 다른 화합물 및 화합물의 부류를 쉽고 일상적으로 측정할 것이다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는, tRNA 합성 효소의 에디팅 도메인에 결합하는 화합물을 동정하는 방법을 제공한다:
a) 결합에 적당한 조건 하에서 상기 에디팅 도메인을 시험 화합물과 접촉시키는 단계; 및 b) 상기 시험 화합물의 상기 에디팅 도메인에의 결합을 검출하는 단계. 예시적인 구현예에서, 상기 화합물의 결합 검출은 상기 화합물에 부착된 검출가능 원소, 동위원소, 또는 화학 표지 중 적어도 하나의 사용을 포함한다. 예시적인 구현예에서, 원소, 동위원소 또는 화학 표지는 형광, 발광, 방사성, 또는 흡광도 판독에 의해 검출된다. 예시적인 구현예에서, 상기 시험 화합물과 상기 에디팅 도메인과의 접촉은 또한 상기 시험 화합물 및 상기 에디팅 도메인을 AMP로부터 선택된 멤버와 접촉시키고 분자를 말단 아데노신과 접촉시키는 것을 추가로 포함한다. 예시적인 구현예에서, tRNA 합성 효소는 류실 tRNA 합성 효소로부터 유래된다. 예시적인 구현예에서, tRNA 합성 효소는 돌연변이된 tRNA 합성 효소로부터 유래되고, 여기서 상기 돌연변이된 tRNA 합성 효소는 에디팅 도메인에서 아미노산 돌연변이를 포함한다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 여기서 상기 tRNA 합성 효소의 에디팅 도메인은 본원에 기재된 펩티드 서열의 아미노산 서열을 포함한다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 tRNA 합성 효소의 에디팅 도메인에 결합하는 화합물을 동정하는 방법을 제공하고, 상기 검정은 하기를 포함한다: a) 상기 tRNA 합성 효소의 에디팅 도메인을 갖는 상기 화합물의 결합에 적당한 조건 하에서 tRNA 합성 효소의 상기 에디팅 도메인을 상기 화합물과 접촉시키는 단계; b) 상기 화합물과 접촉하는 상기 tRNA 합성 효소의 에디팅 도메인의 생물학적 활성을 상기 화합물과 접촉하지 않을 때의 상기 생물학적 활성과 비교하는 단계; 및 c) 상기 tRNA 합성 효소의 에디팅 도메인의 생물학적 활성이 상기 화합물과 접촉할 때에 감소된다면, 상기 tRNA 합성 효소의 에디팅 도메인에 결합하는 바와 같이 상기 화합물을을 동정하는 단계. 예시적인 구현예에서, 생물학적 활성은 비동족 아미노산의 가수분해이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 상기 비동족 아미노산의 가수분해는 하나 이상의 표지의 사용을 통해 검출된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 표지는 방사성표지, 형광 마커, 항체, 또는 이들의 조합을 포함한다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 상기 표지는 분광계를 사용하여 검출될 수 있다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 상기 tRNA 합성 효소의 에디팅 도메인은 류실 tRNA 합성 효소로부터 유래된다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 비동족 아미노산을 갖는 tRNA 분자를 산출하는 방법을 제공한다: a) 변경된 아미노산 에디팅 도메인을 갖는 돌연변이된 tRNA 합성 효소를 만들거나 단리하는 단계; 및 b) tRNA 분자를 상기 돌연변이된 tRNA 합성 효소 및 비동족 아미노산과 접촉시키는 단계. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 돌연변이된 tRNA 합성 효소는 에디팅 도메인에서 하나 이상의 아미노산 돌연변이를 함유한다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 돌연변이된 tRNA 합성 효소는 본 발명의 화합물과 결합할 수 없다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 돌연변이된 tRNA 합성 효소는 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 결합할 수 없다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 돌연변이된 tRNA 합성 효소는 본원에 기재된 식에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 결합할 수 없다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 비동족 아미노산에 부착된 tRNA 분자 중 하나 이상을 포함하는 조성물을 제공하고, 여기서 상기 tRNA 분자는 미생물로부터 단리된 하나 이상의 돌연변이된 tRNA 합성 효소 또는 미생물로부터 유래된 세포주를 사용하여 합성된다. 예시적인 구현예에서, 미생물은 박테리아이다. 예시적인 구현예에서, 여기서 상기 돌연변이된 tRNA 합성 효소는 그의 에디팅 도메인에서 아미노산 돌연변이를 함유한다.
V. 검정에 사용된 아미노산 및 뉴클레오타이드 서열
본 발명에서 사용된 아미노산 및 뉴클레오타이드 서열은 본원에 참조로 기재되고 통합되어 있는 하기와 같은 참조물에 발표되어 있다: 미국 특허 출원 12/142,692 및 미국 특허 공보 US20060234981, US20070155699 및 US20070293457. 코돈 최적화된엠. 투베르쿨로시스 leuS 유전자의 서열은 하기와 같다:
CATATGACCGAAAGCCCGACCGCAGGTCCGGGTGGTGTGCCGCGTGCGGA
TGATGCAGATAGCGATGTGCCGCGTTATCGTTATACCGCGGAACTGGCGG
CGCGTCTGGAACGTACCTGGCAGGAAAACTGGGCGCGTCTGGGCACCTTT
AACGTGCCGAACCCGGTGGGTAGCCTGGCACCGCCGGATGGTGCAGCAGT
GCCGGATGATAAACTGTTTGTGCAGGATATGTTTCCGTATCCGAGCGGCG
AAGGCCTGCATGTGGGCCATCCGCTGGGCTATATTGCGACCGATGTGTAT
GCGCGTTATTTTCGTATGGTGGGCCGTAACGTGCTGCATGCGCTGGGCTTT
GATGCGTTTGGTCTGCCGGCGGAACAGTATGCGGTGCAGACCGGCACCCA
TCCGCGTACCCGTACCGAAGCGAACGTGGTGAACTTTCGTCGTCAGCTGG
GCCGTCTGGGCTTTGGCCATGATAGCCGTCGTAGCTTTAGCACCACCGATG
TGGATTTTTATCGTTGGACCCAGTGGATTTTTCTGCAGATTTATAACGCGT
GGTTTGATACCACCGCGAACAAAGCGCGTCCGATTAGCGAACTGGTGGCG
GAATTTGAAAGCGGTGCACGTTGCCTGGATGGTGGTCGTGATTGGGCAAA
ACTGACCGCAGGTGAACGTGCGGATGTGATTGATGAATATCGTCTGGTGT
ATCGTGCGGATAGCCTGGTGAACTGGTGCCCGGGTCTGGGTACCGTGCTG
GCAAACGAAGAAGTGACCGCAGATGGCCGTAGCGATCGTGGCAACTTTCC
GGTGTTTCGTAAACGTCTGCGTCAGTGGATGATGCGTATTACCGCGTATGC
GGATCGTCTGCTGGATGATCTGGATGTGCTGGATTGGCCGGAACAGGTGA
AAACCATGCAGCGTAACTGGATTGGCCGTAGCACCGGCGCGGTGGCGCTG
TTTAGCGCGCGTGCGGCGAGCGATGATGGCTTTGAAGTGGATATTGAAGT
GTTTACCACCCGTCCGGATACCCTGTTTGGCGCGACCTATCTGGTGCTGGC
GCCGGAACATGATCTGGTGGATGAACTGGTGGCGGCAAGCTGGCCGGCAG
GTGTGAACCCGCTGTGGACCTATGGCGGTGGTACCCCGGGTGAAGCAATT
GCAGCATATCGTCGTGCGATTGCGGCGAAAAGCGATCTGGAACGTCAGGA
AAGCCGTGAAAAAACCGGCGTGTTTCTGGGCAGCTATGCGATTAACCCGG
CGAACGGCGAACCGGTGCCGATTTTTATTGCGGATTATGTGCTGGCGGGC
TATGGCACCGGCGCGATTATGGCGGTGCCGGGCCATGATCAGCGTGATTG
GGATTTTGCGCGTGCGTTTGGCCTGCCGATTGTGGAAGTGATTGCAGGTGG
AAACATTAGCGAAAGCGCGTATACCGGCGATGGCATTCTGGTGAACAGCG
ATTATCTGAACGGCATGAGCGTGCCGGCAGCAAAACGTGCAATTGTGGAT
CGTCTGGAAAGCGCAGGTCGTGGTCGTGCACGTATTGAATTTAAACTGCG
TGATTGGCTGTTTGCGCGTCAGCGTTATTGGGGCGAACCGTTTCCGATTGT
GTATGATAGCGATGGCCGTCCGCATGCGCTGGATGAAGCGGCGCTGCCGG
TGGAACTGCCGGATGTGCCGGATTATAGCCCGGTGCTGTTTGATCCGGAT
GATGCGGATAGCGAACCGAGCCCGCCGCTGGCGAAAGCGACCGAATGGG
TGCATGTGGATCTGGATCTGGGCGATGGCCTGAAACCGTATAGCCGTGAT
ACCAACGTGATGCCGCAGTGGGCGGGCAGCAGCTGGTATGAACTGCGTTA
TACCGATCCGCATAACAGCGAACGTTTTTGCGCGAAAGAAAACGAAGCGT
ATTGGATGGGTCCGCGTCCGGCAGAACATGGTCCGGATGATCCGGGTGGT
GTGGATCTGTATGTGGGCGGCGCGGAACATGCGGTGCTGCATCTGCTGTA
TAGCCGTTTTTGGCATAAAGTGCTGTATGATCTGGGCCATGTGAGCAGCCG
TGAACCGTATCGTCGTCTGGTGAACCAGGGCTATATTCAGGCGTATGCGT
ATACCGATGCGCGTGGCAGCTATGTGCCGGCGGAACAAGTGATTGAACGT
GGCGATCGTTTTGTGTATCCGGGCCCGGATGGCGAAGTGGAAGTGTTTCA
GGAATTTGGCAAAATTGGCAAAAGCCTGAAAAACAGCGTGAGCCCGGAT
GAAATTTGCGATGCGTATGGCGCGGATACCCTGCGTGTGTATGAAATGAG
CATGGGCCCGCTGGAAGCGAGCCGTCCGTGGGCGACCAAAGATGTGGTGG
GCGCGTATCGTTTTCTGCAGCGTGTGTGGCGTCTGGTGGTGGATGAACATA
CCGGCGAAACCCGTGTGGCGGATGGCGTGGAACTGGATATTGATACCCTG
CGTGCGCTGCATCGTACCATTGTGGGCGTGAGCGAAGATTTTGCGGCGCT
GCGTAACAACACCGCGACCGCGAAACTGATTGAATATACCAACCATCTGA
CCAAAAAACATCGTGATGCAGTGCCGCGTGCGGCAGTGGAACCGCTGGTG
CAGATGCTGGCACCGCTGGCACCGCATATTGCGGAAGAACTGTGGCTGCG
TCTGGGCAACACCACCAGCCTGGCGCATGGCCCGTTTCCGAAAGCGGATG
CGGCGTATCTGGTGGATGAAACCGTGGAATATCCGGTGCAGGTGAACGGC
AAAGTGCGTGGTCGTGTGGTGGTGGCGGCGGATACCGATGAAGAAACCCT
GAAAGCGGCGGTGCTGACCGATGAAAAAGTGCAGGCGTTTCTGGCGGGC
GCGACCCCGCGTAAAGTGATTGTGGTGGCGGGCCGTCTGGTGAACCTGGT
GATTTAACTCGAG
VI. 방법
또 하나의 측면에서, 본 발명의 화합물들은 효소를 억제하기 위해 이용될 수 있다. 또 하나의 측면에서, 본 발명의 화합물들 및/또는 본 발명의 조합은 미생물, 예컨대 박테리아에 대항하여 효능을 보여주고, 따라서 미생물의 성장을 없애고/거나 억제하는 잠재력을 갖는다. 또 하나의 측면에서, 본 발명의 화합물들 및/또는 본 발명의 조합은 미생물, 예컨대 박테리아에 대항하여 효능을 보여주고, 따라서 본원에 기재된 동물에서 치료 효능을 달성하기 위한 잠재력을 갖는다.
VI. a) LeuRS
예시적인 구현예에서, 본 발명의 화합물들은 미생물, 예컨대 박테리아의 tRNA 합성 효소의 에디팅 도메인, 예컨대 류실 tRNA 합성 효소를 억제하는 능력을 보여주고, 따라서 미생물 tRNA 합성 효소의 에디팅 도메인 억제제로서 사용될 잠재력을 갖는다.
본 발명의 또 하나의 측면에 따라, tRNA 합성 효소의 에디팅 도메인에 결헙하고/거나 그것을 억제하는 방법이 제공되고, 그 방법은 tRNA 합성 효소가 그의 기질과 상호작용하여 아미노아실 아데닐레이트 중간체를 형성하고 바람직하게는 충전된 tRNA를 형성하는 조건 하에서 tRNA 합성 효소를, 에디팅 도메인을 억제하는 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 그와 같은 조건은 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 예시적인 구현예에서, 화합물은 본원에서 기재된 식에 따른 구조를 갖는다. 예시적인 구현예에서, 화합물은 본원에 기재되어 있거나 그의 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 조합이다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 염을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 염을 제공한다. TRNA 합성 효소는 검출가능 양의 tRNA 합성 효소 억제에 충분한 본 발명의 화합물의 양과 접촉된다. 이 방법은 유기체 내에 함유되거나 유기체 외부에 함유된 tRNA 합성 효소에 대해 수행될 수 있다. 예시적인 구현예에서, 이 방법은 동물의 표면에 또는 표면 상에 있는 미생물 또는 미생물 세포 내에 함유된 tRNA 합성 효소에 대해 수행된다. 예시적인 구현예에서, 동물은 인간이다. 이 방법으로 억제된 에디팅 도메인을 갖는 tRNA 합성 효소에 의해 생산된 양의 충전된 tRNA이 감소된다. 예시적인 구현예에서, 억제는 세포, 예컨대 미생물 세포에서 일어난다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 미생물 세포는 박테리아이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, tRNA 합성 효소는 류실 tRNA 합성 효소이다.
예시적인 구현예에서, 본 발명은 tRNA 분자의 충전된 tRNA 분자로의 전환을 억제하는 방법을 제공한다. 이 방법은 활성을 억제하는데 충분한 조건 하에서 tRNA 합성 효소를 상기 tRNA 합성 효소의 에디팅 도메인의 활성을 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물과 접촉시켜서, 상기 전환을 억제하는 것을 수반한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 예시적인 구현예에서, 억제는 세포 내에서 일어나고, 세포는 미생물 세포이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 미생물 세포는 박테리아이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 미생물 세포는 본원에 기재되어 있는 박테리아이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 효소는 본원에 기재된 박테리아의 류실 tRNA 합성 효소이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, tRNA 합성 효소는 류실 tRNA 합성 효소이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 화합물은 상기 tRNA 합성 효소의 합성 도메인에 대항하여 100 μM 초과의 KD, 합성을 갖는다.
어떤 구현예들에서, 본 발명의 화합물의 작용 기전은 합성 효소의 에디팅 도메인에 적어도 결합하고/거나 그것을 억제하여 tRNA 분자의 충전된 tRNA 분자로의 전환을 억제하는 것이다. 이 방법에 사용되는 화합물은 또한, 합성 도메인 (예들 들면, 합성 도메인의 활성 부위)을 억제하거나 그것과 상호작용할 수 있다. 현재 바람직한 구현예에서, 에디팅 도메인은 합성 도메인의 존재에서 선택적으로 억제된다. 바람직한 구현예에서, 합성 도메인은 본질적으로 억제되지만, 에디팅 도메인은 tRNA 합성 효소의 활성의 적어도 50%, 바람직하게는 적어도 60%, 더 바람직하게는 적어도 70%, 더욱 더 바람직하게는, 적어도 80% 및 여전히 더욱 더 바람직하게는 적어도 90% 억제된다. 또 하나의 바람직한 구현예에서, 합성 도메인은 많아야 50%, 바람직하게는 많아야 30%, 바람직하게는 많아야 20%, 10%, 바람직하게는 많아야 8%, 더 바람직하게는 많아야 5%, 더욱 더 바람직하게는, 많아야 3% 및 여전히 더욱 더 바람직하게는 많아야 1%까지 억제된다. 에디팅 도메인의 억제로 적절하게 충전된 tRNA의 양이 감소되고, 이로써 세포 성장 및 분열이 지연 또는 중단된다.
또 하나의 예시적인 구현예에서, 상기 에디팅 도메인을 억제하는 상기 화합물의 최소 농도 대 상기 tRNA 합성 효소의 상기 합성 도메인을 억제하는 상기 화합물의 최소 농도의 비 (KD, 에디팅/KD, 합성으로 표시됨)는 1 미만이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 화합물의 KD, 에디팅 /KD, 합성는 0.5 미만, 0.1 미만 및 0.05 미만으로부터 선택된 멤버이다.
VI. b) 미생물 성장 억제 또는 미생물 사멸
본 발명의 화합물들 및/또는 본 발명의 조합은 미생물, 예컨대 박테리아에 대항하는 효능을 보여주고, 따라서 미생물 감염을 치료하고/거나 예방하거나, 미생물의 성장을 없애고나/거나 억제하는 잠재력을 갖는다.
추가 측면에서, 본 발명은 미생물 감염을 치료하고/거나 예방하는 방법, 또는 미생물의 성장을 없애고/거나 억제하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 상기 미생물을 유효량의 본 발명의 화합물과 접촉시켜, 미생물의 성장을 없애고/거나 억제한다. 추가 측면에서, 본 발명은 미생물 감염을 치료하고/거나 예방하는 방법, 또는 미생물의 성장을 없애고/거나 억제하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 상기 미생물을 유효량의 본 발명의 조합과 접촉시켜, 미생물의 성장을 없애고/거나 억제한다.
추가 측면에서, 본 발명은 감염되어 있는 동물에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하여, 세균 감염을 치료하는 것을 포함하는, 세균 감염의 치료 방법을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 감염되어 있는 동물에게 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 유효량의 항생제, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하여, 세균 감염을 치료하는 것을 포함하는, 세균 감염의 치룔 방법을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 동물에게 예방량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하여, 세균 감염을 치료하는 것을 포함하는, 세균 감염의 예방 방법을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 동물에게 예방량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 세균 감염의 예방 방법을 제공한다.
예시적인 구현예에서, 미생물은 박테리아이다. 예시적인 구현예에서, 화합물 또는 조합은 본원에 기재되어 있거나 그의 염, 전구약물, 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 조합이다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재되어 있는 화합물 또는 조합물, 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재되어 있는 화합물 또는 조합물, 또는 그의 전구약물을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재되어 있는 화합물 또는 조합물, 또는 그의 염을 제공한다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 조합물은 본원에 기재되어 있는 화합물 또는 조합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 화합물 또는 조합 화합물은 본원에 열거된 식에 의해 기재되거나, 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 예시적인 구현예에서, 화합물은 본원에 기재된 조합물의 일부이다. 예시적인 구현예에서, 화합물은 본원에 기재된 약제학적 제형의 일부이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 접촉은 화합물의 유기체로의 유입을 허용하는 조건 하에서 일어난다. 그와 같은 조건은 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있고 본원에 기재되어 있다.
또 하나의 측면에서, 미생물은 동물의 내부에 또는 그 표면 상에 있다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 동물은 본원에 기재되어 있다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 동물은 인간이다.
예시적인 구현예에서, 미생물 감염은 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 조합물의 경구 투여를 통해 치료 및/또는 예방되고, 또는 미생물은 사멸되거나 이의 성장은 억제된다. 예시적인 구현예에서, 미생물 감염은 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 조합물의 정맥내 투여를 통해 치료 및/또는 예방되고, 또는 미생물은 사멸되거나 이의 성장은 억제된다.
예시적인 구현예에서, 미생물은 박테리아이다. 예시적인 구현예에서, 감염은 미생물, 특히 박테리아에 의해 야기되고/거나 그와 관련된다. 예시적인 구현예에서, 박테리아는 그람-양성 박테리아이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 그람-양성 박테리아는 스타필로코쿠스 종, 스트렙토코크스 종, 바실루스 종, 미코박테리아 종, 코라이네박테리움 종 (프로피오니박테리움 종), 클로스트리듐 종, 악티노마이세스 종, 엔테로코쿠스 종 및 스트렙토마이세스 종. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 그람-양성 박테리아는 프로피오니박테리움 아크네스, 스타필로코쿠스 아우레우스, 스타필로코쿠스 에피더미디스, 스타필로코쿠스 사프로피티쿠스, 스타필로코쿠스 헤몰리티쿠스, 스트렙토코크스 파이오제네스, 스트렙토코크스 아갈락티에, 스트렙토코크스 뉴모니아에, 엔테로코쿠스 파이칼리스, 엔테로코커스 패슘, 악티노마이세스 이스라엘이, 바실루스 안트라시스, 코라이네박테리움 디프테리아, 클로스트리듐 퍼프린젠스, 클로스트리듐 보툴리늄, 클로스트리듐 퍼프린젠스, 및 클로스트리듐 디피실르로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 그람-양성 박테리아는 스타필로코쿠스 아우레우스, 스타필로코쿠스 에피더미디스, 스트렙토코크스 뉴모니아에, 스트렙토코크스 파이오제네스, 엔테로코쿠스 파이칼리스, 엔테로코커스 패슘, 클로스트리듐 디피실르 및 프로피오니박터 아크네스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 그람-음성 박테리아이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 그람-음성 박테리아는 아시네토박터 종, 나이세리아 종, 슈도모나스 종, 브루셀라 종, 아그로박테리움 종, 보데텔라 종, 에스케리치아 종, 시겔리아 종, 예르시니아 종, 살모넬라 종, 클렙시엘라 종, 엔테로박터 종, 헤모필러스 종, 파스튜렐라 종, 스트렙토바실루스 종, 스피로케타 종, 캄필로박터 종, 비브리오 종, 헬리코박터 종, 박테로이데스 종, 시트로박터 종, 프로테우스 종, 프로비덴시아 종, 세라티아 종, 스테노트로포모나스 종 및 버크홀데리아 종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 그람-음성 박테리아는 아시네토박터 종, 슈도모나스 종, 에스케리치아 종, 클렙시엘라 종, 엔테로박터 종, 박테로이데스 종, 시트로박터 종, 프로테우스 종, 프로비덴시아 종, 세라티아 종, 스테노트로포모나스 종 및 버크홀데리아 종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 그람-음성 박테리아는 나이세리아 고노레아, 나이세리아 메닌자이티디스, 슈도모나스 에어루기노사, 레지오넬라 뉴모필라, 이. 콜리, 예르시니아 페스티스, 헤모필루스 인플루엔자, 헬리코박터 파일로리, 캄필로박터 태아, 캄필로박터 제주니, 비브리오 콜레라에, 비브리오 파라헤몰리티쿠스, 트레포네마 팔리둠, 리케차 프로와제키이, 리케차 리케트시이, 클라미디아 트라코마티스, 클라미디아 씨타시, 브루셀라 아보르투스, 아그로박테리움 투머파씨엔쓰, 프란시셀라 툴라렌시스, 클렙시엘라 뉴모니아, 엔테로박터 클로아케, 아시네토박터 바우만니이, 박테로이데스 프라길리스, 시트로박터 프론디이, 프로테우스 미라빌리스, 프로비덴시아 스투아르티이, 세라티아 마르체센스, 스테노트로포모나스 말토필리아 및 버크홀데리아 세파시아로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 그람-음성 박테리아는 슈도모나스 에어루기노사, 이. 콜리, 헤모필루스 인플루엔자, 클렙시엘라 뉴모니아, 엔테로박터 클로아케, 아시네토박터 바우만니이, 박테로이데스 프라길리스, 시트로박터 프론디이, 프로테우스 미라빌리스, 프로비덴시아 스투아르티이, 세라티아 마르체센스, 스테노트로포모나스 말토필리아 및 버크홀데리아 세파시아로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 그람-음성 박테리아는 엔테로박터 에어로게네스, 엔테로박터 클로아케, 엔테로박터 사카자키, 이. 콜리, 클렙시엘라 뉴모니아, 프로테우스 미라빌리스, 세라티아 마르체센스 및 시트로박터 프론디이로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 그람-음성 박테리아는 프로비덴시아 에스스피피.이다.
예시적인 구현예에서, 미생물은 산-실체 박테리아이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 미코박테리아 에스피피이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 미코박테리아 아비움이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 미코박테리아 아비움-세포내이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 미코박테리아 칸사시이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 미코박테리아 라프라에이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 미코박테리아 레프로마토시스이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 미코박테리아 아프리카늄이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 미코박테리아 카네티이이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 미코박테리아 마이크로티이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 미코박테륨 튜베르큘로시스이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 다중약물 내성이 있는 미코박테륨 튜베르큘로시스이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 which는 광범위 약물 내성이 있는 미코박테륨 튜베르큘로시스이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 리팜피신에 대해 내성이 있는 미코박테륨 튜베르큘로시스. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 이소니아지드에 대해 내성이 있는 미코박테륨 튜베르큘로시스. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 카나마이신에 대해 내성이 있는 미코박테륨 튜베르큘로시스이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 카프레오마이신에 대해 내성이 있는 미코박테륨 튜베르큘로시스이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 아미카신에 대해 내성이 있는 미코박테륨 튜베르큘로시스.
또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 슈도모나스 종이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 슈도모나스 에어루기노사이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 슈도모나스 에어루기노사, 아시네토박터 바우만니이, 스테노트로포모나스 말토필리아 및 버크홀데리아 세파시아로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 아시네토박터 바우만니이이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 스테노트로포모나스 말토필리아이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 버크홀데리아 세파시아이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 아시네토박터 종이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 아시네토박터 아니트라투스이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 엔테로박터 에어로게네스, 엔테로박터 클로아케, 엔테로박터 사카자키, 이. 콜리, 클렙시엘라 뉴모니아, 프로테우스 미라빌리스, 세라티아 마르체센스, 시트로박터 프론디이 및 프로비덴시아 에스피피.로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 엔테로박터 에어로게네스, 엔테로박터 클로아케, 엔테로박터 사카자키, 이. 콜리, 클렙시엘라 뉴모니아, 프로테우스 미라빌리스, 세라티아 마르체센스, 시트로박터 프론디이, 프로비덴시아 에스피피., 스타필로코쿠스 아우레우스, 에스. 뉴모니아에, 스트렙토코크스 파이오제네스, 엔테로코쿠스 파이칼리스, 및 엔테로코커스 패슘로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 슈도모나스 에어루기노사, 아시네토박터 바우만니이, 스테노트로포모나스 말토필리아, 버크홀데리아 세파시아로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 스타필로코쿠스 아우레우스, 에스. 뉴모니아에, 스트렙토코크스 파이오제네스, 엔테로코쿠스 파이칼리스, 및 엔테로코커스 패슘으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 비리단스 그룹 스트렙.으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 스트렙토코쿠스 미티스, 스트렙토코쿠스 뮤탄스, 스트렙토코쿠스 오랄리스, 스트렙토코쿠스 생귀스, 스트렙토코쿠스 소브리너스 및 스트렙토코쿠스 밀라리로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 에스. 뉴모니아에이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 헤모필루스 인플루엔자이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 스타필로코쿠스 아우레우스이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 모락셀라 카타르할리스이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 엠. 뉴모니아에. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 엘. 뉴모니아에이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 씨. 뉴모니아에이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 스트렙토코크스 파이오제네스이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 산소성생물이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 알칼리게네스 종이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 비. 세파시아이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 엔테로박터 클로아케, 이. 콜리, 클렙시엘라 뉴모니아, 프로테우스 미라빌리스, 프로비덴시아 스투아르티이, 세라티아 마르체센스, 및 시트로박터 프론디이로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 메티실린에 대해 저항한다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 스트렙토코크스 뉴모니아에, 헤모필루스 인플루엔자, 스타필로코쿠스 아우레우스, 미코박테리아 카타르할리스, 미코박테리아 뉴모니아에, 레지오넬라 뉴모필라 및 클라미디아 뉴모니아에로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 엔테로박터 클로아케, 이. 콜리, 클렙시엘라 뉴모니아, 프로테우스 미라빌리스, 세라티아 마르체센스, 시트로박터 프론디이, 프로비덴시아 스투아르티이, 슈도모나스 에어루기노사, 아시네토박터 바우만니이, 스테노트로포모나스 말토필리아, 버크홀데리아 세파시아, 스타필로코쿠스 아우레우스, 스트렙토코크스 뉴모니아에, 스트렙토코크스 파이오제네스, 엔테로코쿠스 파이칼리스, 및 엔테로코커스 패슘로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 박테리아는 스타필로코쿠스 아우레우스, 스타필로코쿠스 에피더미디스, 스타필로코쿠스 헤몰리티쿠스, 스트렙토코크스 파이오제네스, 스트렙토코크스 아갈락티에 및 스트렙토코크스 뉴모니아에로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예시적인 구현예에서, 미생물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 박테리아이다: 바실루스 종, 코라이네박테리움 종 (또한 프로피오니박테리움) 및 클로스트리듐 종을 포함하는 바실러스; 악티노마이세스 종 및 스트렙토마이세스 종을 포함하는 섬유상 박테리아; 바실러스, 예컨대 슈도모나스 종, 브루셀라 종, 아그로박테리움 종, 보데텔라 종, 에스케리치아 종, 시겔라 종, 예르시니아 종, 살모넬라 종, 클렙시엘라 종, 엔테로박터 종, 헤모필러스 종, 파스튜렐라 종, 및 스트렙토바실루스 종; 스피로케타 종, 캄필로박터 종, 비브리오 종; 및 리케트시아에 종 및 클라미디아 종을 포함하는 세포내 박테리아.
VI. b) 미생물 감염
본 발명의 화합물들 및/또는 본 발명의 조합물은 미생물, 예컨대 박테리아에 대한 효능을 보여주고, 따라서 미생물 감염, 예컨대 세균 감염을 치료 및/또는 예방하기 위해 사용될 잠재력을 갖는다.
추가 측면에서, 본 발명은 감염되어 있는 동물에게 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하여, 세균 감염을 치료하는 것을 포함하는, 세균 감염의 치료 방법을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 감염되어 있는 동물에게 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 유효량의 항생제, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하여, 세균 감염을 치료하는 것을 포함하는, 세균 감염의 치료 방법을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 동물에게 예방량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하여, 세균 감염을 치료하는 것을 포함하는, 세균 감염의 예방 방법을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 동물에게 예방량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 유효량의 항생제, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하여, 세균 감염을 치료하는 것을 포함하는, 세균 감염의 예방 방법을 제공한다.
VI. c) 질환
본 발명의 화합물들 및/또는 본 발명의 조합물은 미생물, 예컨대 박테리아에 대한 효능을 보여주고, 따라서 본원에 기재된 동물에서 치료 효능을 달성하기 위한 잠재력을 갖는다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 질환의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 방법은 상기 동물에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하여, 질환을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함한다. 예시적인 구현예에서, 본 방법은 상기 동물에게 치료적 유효량의 본 발명의 조합을 투여하여, 질환을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조합물은 인간 또는 수의적 의료 요법에서, 특히 박테리아-연관 질환의 치료 또는 예방에서 사용될 수 있다. 예시적인 구현예에서, 화합물은 본원에 기재되어 있거나 그의 염, 전구약물, 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 조합이다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 전구약물을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 염을 제공한다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 예시적인 구현예에서, 화합물은 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 예시적인 구현예에서, 화합물은 본원에 기재되어 있는 식에 따르거나 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 예시적인 구현예에서, 화합물은 본원에 기재된 조합물의 일부이다. 예시적인 구현예에서, 화합물은 본원에 기재된 약제학적 제형의 일부이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 전신성 질환이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 국소 질환이다. 예시적인 구현예에서, 동물에게 투여된 화합물은 화합물에 의한 치료에 필요하지 않다.
예시적인 구현예에서, 질환은 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 조합물의 경구 투여를 통해 치료된다. 예시적인 구현예에서, 질환은 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 조합물의 정맥내 투여를 통해 치료된다. 예시적인 구현예에서, 질환은 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 조합물의 피하 투여를 통해 치료된다.
전신성 질환
또 하나의 측면에서, 본 발명은 전신성 질환의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 조합물과 접촉시키는 것을 수반한다.
또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 본원에 기재된 박테리아와 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 그람-양성 박테리아에 의한 감염과 연관된다. 예시적인 구현예에서, 질환은 스타필로코쿠스 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 폐렴, 위창자염, 독소 충격 증후군, 지역사회성 폐렴 (CAP), 수막염, 패혈성 관절염, 요로 감염, 균혈증, 심내막염, 골수염, 피부 및 피부-구조 감염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, 질환은 스트렙토코크스 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 급성 인후염증, 피부 감염, 괴사성 근막염, 독소 충격 증후군, 폐렴, 중이염 및 부비강염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, 질환은 악티노마이세스 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 악티노마이세스증이다. 예시적인 구현예에서, 질환은 노르카디아 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 폐렴이다. 예시적인 구현예에서, 질환은 코라이네박테리움 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 디프테리아. 예시적인 구현예에서, 질환은 리스테리아 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 수막염이다. 예시적인 구현예에서, 질환은 바실루스 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 탄저병 또는 식중독이다. 예시적인 구현예에서, 질환은 클로스트리듐 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 보툴리눔독소증, 테타누스독소증, 가스 괴저병 및 설사로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예시적인 구현예에서, 질환은 미코박테리아 종과 연관된다. 예시적인 구현예에서, 질환은 미코박테륨 튜베르큘로시스와 연관된다. 예시적인 구현예에서, 질환은 미코박테리아 칸사시와 연관된다. 예시적인 구현예에서, 질환은 미코박테리아 아비움-세포내와 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 나병이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 결핵이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 폐 결핵이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 폐외 결핵이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 다중약물 내성 결핵과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 광범위 약물 내성 결핵과 연관된다.
또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 그람-음성 박테리아에 의한 감염과 연관된다. 예시적인 구현예에서, 질환은 나이세리아 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 수막염, 임질, 외이염 및 모낭염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, 질환은 에스케리치아 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 설사, 요로 감염, 수막염, 패혈증 및 HAP로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, 질환은 시겔라 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 설사, 균혈증, 심내막염, 수막염 및 위창자염로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, 질환은 살모넬라 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 장티푸스 열, 패혈증, 위창자염, 심내막염, 부비강염 및 수막염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, 질환은 예르시니아 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 장티푸스 열, 임파선종 흑사병, 창자열및 위창자염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, 질환은 클렙시엘라 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 패혈증 또는 요로 감염이다. 예시적인 구현예에서, 질환은 프로테우스 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 요로 감염이다. 예시적인 구현예에서, 질환은 엔테로박터 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 병원내 감염이다. 예시적인 구현예에서, 질환은 세라티아 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 요로 감염, 피부 및 피부-구조 감염 및 폐렴으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, 질환은 비브리오 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 콜레라 또는 위창자염이다. 예시적인 구현예에서, 질환은 캄필로박터 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 위창자염이다. 예시적인 구현예에서, 질환은 헬리코박터 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 만성 위염이다. 예시적인 구현예에서, 질환은 슈도모나스 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 폐렴, 골수염, 화상 감염, 패혈증, UTIs, 심내막염, 귀염증 및 각막 감염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, 질환은 박테로이데스 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 치주 질환 또는 흡인폐렴. 예시적인 구현예에서, 질환은 헤모필러스 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 수막염, 후두염, 패혈성 관절염, 패혈증, 연성하감 및 질염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, 질환은 보데텔라 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 백일해. 예시적인 구현예에서, 질환은 레지오넬라 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 폐렴 또는 폰티악열이다. 예시적인 구현예에서, 질환은 프란시셀라 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 야토병. 예시적인 구현예에서, 질환은 브루셀라 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 브루셀라증. 예시적인 구현예에서, 질환은 파스튜렐라 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 피부 감염이다. 예시적인 구현예에서, 질환은 가드네렐라 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 질염이다. 예시적인 구현예에서, 질환은 스피로헤테스 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 매독 또는 라임병이다. 예시적인 구현예에서, 질환은 클라미디아 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 클라미디아감염증이다. 예시적인 구현예에서, 질환은 리케트시아에 종과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 록키산 홍반열 또는 발진티푸스이다.
예시적인 구현예에서, 질환은 마이코플라스마 뉴모니아에와 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 기관기관지염 또는 보행성 폐렴. 예시적인 구현예에서, 질환은 우레아플라스마 우레알리티쿰과 연관된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 요도염이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 신우신염이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 복부내 감염이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 발열성 호중성백혈구감소증이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 골반 감염이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 세균혈증이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 질환은 패혈증이다.
예시적인 구현예에서, 질환은 만성 폐쇄성 폐질환의 급성 악화이다. 예시적인 구현예에서, 질환은 만성 폐쇄성 폐질환이다. 예시적인 구현예에서, 질환은 인두염이다. 예시적인 구현예에서, 질환은 편도염이다. 예시적인 구현예에서, 질환은 만성 기관지염 (AECB)의 급성 악화이다. 예시적인 구현예에서, 질환은 자궁경염이다. 예시적인 구현예에서, 질환은 성기 궤양 질환이다.
예시적인 구현예에서, 본원에 기재된 임의의 방법에 대해, 동물은 인간, 소, 사슴, 순록, 염소, 꿀벌, 돼지, 양, 말, 소, 황소, 개, 기니아 피그, 게르빌루스쥐, 토끼, 고양이, 낙타, 야크, 코끼리, 타조, 수달, 닭, 오리, 거위, 뿔닭, 비둘기, 백조, 및 칠면조로 이루어진 군으로부터 선택되고. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 본원에 기재된 임의의 방법에 대해, 동물은 인간, 소, 염소, 돼지, 양, 말, 소, 황소, 개, 기니아 피그, 게르빌루스쥐, 토끼, 고양이, 닭 및 칠면조로 이루어진 군으로부터 선택되고. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 본원에 기재된 임의의 방법에 대해, 동물은 인간이다.
예시적인 구현예에서, 본원에 기재된 임의의 방법에 대해, 본 발명의 화합물, 본 발명의 조합, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본원에 기재된조합물, 및/또는 본원에 기재된 약제학적 제형이 사용될 수 있다.
VII. 약제학적 제형
또 하나의 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다: a) 본 발명의 화합물; 및 b) 약제학적으로 허용가능한 부형제. 또 하나의 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다: a) 본 발명의 조합; 및 b) 약제학적으로 허용가능한 부형제. 예시적인 구현예에서, 화합물은 본원에 기재된 식에 따른다. 예시적인 구현예에서, 화합물은 본원에 기재된 실시예에 따른다. 예시적인 구현예에서, 본 발명의 본 발명의 화합물 또는 조합물은 본원에 기재된 본원에 기재되어 있는 화합물 또는 조합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 예시적인 구현예에서, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 화합물이다.
예시적인 구현예에서, 본 발명의 화합물은 약 0.0001% 내지 약 60% (w/w)의 양으로 약제학적 제형에서 존재한다. 예시적인 구현예에서, 그 양은 약 0.01% 내지 약 10% (w/w)이다. 예시적인 구현예에서, 그 양은 약 0.1% 내지 약 10% (w/w)이다. 예시적인 구현예에서, 그 양은 약 0.25% 내지 약 6% (w/w)이다. 예시적인 구현예에서, 그 양은 약 0.5% 내지 약 5% (w/w)이다. 예시적인 구현예에서, 그 양은 약 0.1% 내지 약 1.0% (w/w)이다. 예시적인 구현예에서, 그 양은 약 1.0% 내지 약 2.0% (w/w)이다. 예시적인 구현예에서, 그 양은 약 2.0% 내지 약 3.0% (w/w)이다. 예시적인 구현예에서, 그 양은 약 3.0% 내지 약 4.0% (w/w)이다. 예시적인 구현예에서, 그 양은 약 4.0% 내지 약 5.0% (w/w)이다.
본 발명의 약제학적 제형 선택된 투여 경로에 적응된 다양한 형태를 가질 수 있다. 당해분야의 숙련가는 본원에 기재된 화합물을 혼입하는 비-독성 약제학적 제형을 제조하기 위해 이용될 수 있는 다양한 합성 방법론을 인식할 것이다. 당해분야의 숙련가는 본 발명의 화합물들의 용매화물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 다양한 비-독성 약제학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글라이콜, 미네랄 오일, 식물성 오일 및 디메틸설폭사이드 (DMSO)를 인식할 것이다.
본 발명의 조성물은 종래의 비-독성 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조약 및 비히클을 함유하는 용량 단위 제형에서 경구로, 국소로, 비경구, 흡인 또는 분무로 또는 직장으로 투여될 수 있다. 최상의 투여 방법은 방법의 조합일 수 있다는 것이 추가 이해된다. 알약, 캡슐, 엘릭시르, 시럽, 로젠지, 트로키 등 형태의 경구 투여가 특히 바람직하다. 본원에서 사용된 용어 비경구는 피하 주사, 피내, 혈관내 (예들 들면, 정맥내), 근육내, 척추, 척추강내 주사 또는 예컨대 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 제형은 바람직하게는, 예를 들면, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일성 서스펜션, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르로서 경구용에 적당한 형태이다.
경구용 조성물은 약제학적 제형의 제조를 위해 당해분야에서 공지된 어떤 방법에 따라 제조될 수 있고, 그와 같은 조성물은 약제학적으로 고상한 및 맛있는 제제를 제공하기 위해 감미제, 풍미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적당한 비-독성 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 부형제는 예를 들면 하기일 수 있다: 불활성 희석제, 예컨대 칼슘 카보네이트, 나트륨 카보네이트, 락토오스, 칼슘 포스페이트 또는 나트륨 포스페이트; 과립화제 및 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들면 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 윤활제, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크; 및 증량제 및 충진제, 예컨대 미세결정성 셀롤로오스. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시키기 위해 공지 기술들로 코팅될 수 있고 이로써 지속 작용을 장기간에 걸쳐 제공할 수 있다. 예를 들면, 시간 지연 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 이용될 수 있다.
경구용 제형은 경질 젤라틴 캡슐로서 또한 제공될 수 있고 여기서 활성 성분은 불활성 고형 희석제, 예를 들면, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합되거나, 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있고 여기서 활성 성분은 물 또는 오일 미디엄, 예를 들면 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된다.
수성 서스펜션은 수성 서스펜션의 제조에 적당한 부형제와 혼합하여 활성 물질을 함유한다. 그와 같은 부형제는 하기이다: 현탁화제, 예를 들면 나트륨 카복시메틸셀롤로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸쓰 및 검 아카시아; 및 분산제 또는 습윤제, 이는 하기 일 수 있다: 천연 발생 포스파타이드, 예를 들면, 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산과의 축합 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올과의 축합 생성물, 예를 들면 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥사이드와, 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들면 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트. 수성 서스펜션은 하나 이상의 보존제, 예를 들면 에틸, 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 풍미제, 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로오스 또는 사카린을 또한 함유할 수 있다.
오일성 서스펜션은 식물성 오일, 예를 들면 낙화생 오일, 올리브 오일, 참께 오일 또는 코코넛 오일, 또는 미네랄 오일 예컨대 액체 파라핀에서 활성 성분을 현탁시켜 제형될 수 있다. 오일성 서스펜션은 증점제, 예를 들면 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제 예컨대 상기에서 제시된 것들, 및 풍미제는 맛있는 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 항산화제 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의해 수성 서스펜션의 제조에 적당한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 보존제와 혼합하여 활성 성분을 제공한다. 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에서 이미 언급된 것들 것 의해 예시된다. 다른 분산제는 하기를 포함한다: 친수성 폴리머, 전해질, TweenTM 60 또는 80, PEG, 폴리비닐피롤리돈 (PVP; PlasdoneTM로 시판), 및 탄수화물-기반 분산제 예컨대, 예를 들면, 하이드록시프로필셀롤로오스 및 하이드록시프로필셀롤로오스 에테르 (예들 들면, HPC, HPC-SL, 및 HPC-L), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 에테르 (예들 들면 HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M, 및 HPMC K100M), 카복시메틸셀롤로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 스테아레이트, 비결정성 셀롤로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알코올 (PVA), 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 코폴리머 (PlasdoneTM, 예들 들면, S-630), 에틸렌 옥사이드 및 포름알데하이드를 갖는 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 폴리머 (틸옥사폴로 공지됨), 폴록사머 (예들 들면, Pluronics F68TM, F88TM, 및 F108TM (이는 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 코폴리머임); 및 폴록사민 (예들 들면, Tetronic 9080, 폴록사민 9080로도 공지됨, 이는 프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드의 에틸렌디아민에의 순차적 첨가로부터 유래된 4기능성 블록 코폴리머임 (BASF Corporation, Parsippany, N.J.)). 추가 부형제, 예를 들면 감미제, 풍미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 제형은 또한 수중유 에멀션 및 유중수 에멀션의 형태일 수 있다. 오일상은 식물성 오일, 예를 들면 올리브 오일 또는 낙화생 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들면 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적당한 유화제는 하기일 수 있다: 천연 발생 검, 예를 들면 검 아카시아 또는 검 트라가칸쓰; 천연 발생 포스파타이드, 예를 들면 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르; 무수물, 예를 들면 소르비탄 모노올레이트; 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트. 에멀션은 또한 감미제 및 풍미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르 감미제, 예를 들면 글리세롤, 프로필렌 글라이콜, 소르비톨 또는 수크로오스로 제형될 수 있다. 그와 같은 제형은 진통제, 보존제, 및 풍미제 및 착색제를 또한 함유할 수 있다. 약제학적 제형은 멸균 주사가능 수성 또는 유성 서스펜션의 형태일 수 있다. 이 서스펜션은 상기에서 언급된 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형될 수 있다. 멸균 주사가능 제제는 예를 들면 1,3-뷰테인다이올 중 용액으로서 비-독성 비경구 허용가능한 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능 용액 또는 서스펜션일 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에서 물, 링거액 및 등장 나트륨 클로라이드 용액이 이용될 수 있다. 또한, 멸균 고정유는 종래에 용매 또는 현탁 매질로서 이용된다. 이를 위해 임의의 블랜드 고정유가 이용될 수 있고 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한다. 또한, 지방산 예컨대 올레산은 주사제의 제조에 사용된다.
본 발명의 조성물은 예들 들면, 약물의 직장 투여를 위해 좌약의 형태로 또한 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약물을, 상온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체인 적당한 비-자극 부형제와 혼합하여 제조될 수 있고 따라서 약물을 방출하도록 직장에서 융해될 것이다. 그와 같은 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글라이콜이다.
대안적으로, 조성물은 멸균 매질에서 비경구 투여될 수 있다. 사용된 비히클 및 농도에 의존하는 약물은 비히클에서 현탁 또는 용해될 수 있다. 유리하게, 보조약 예컨대 국소 마취제, 보존제 및 완충제는 비히클에서 용해될 수 있다.
비-인간 동물에의 투여를 위해, 치료 화합물을 함유하는 조성물은 동물의 사료 또는 음료수에 첨가될 수 있다. 또한, 동물 사료 및 음료수 제품을 제형하는 것이 편리할 것이고 이로써 동물은 그의 다이어트에서 적절한 양의 화합물을 취한다. 또한 사료 또는 음료수에의 첨가를 위해 예비혼합물로서 조성물 중 화합물을 제조하는 것이 편리한 것이다. 조성물은 인간을 위해 음식 또는 음료 보충물로서 또한 첨가될 수 있다.
약 5 mg 내지 약 250 mg/체중 킬로그램/일일 및 더 바람직하게는 약 25 mg 내지 약 150 mg/체중 킬로그램/일일의 순서의 복용량 수준은 상기 지적된 병태의 치료에서 유용하다. 단일 복용 형태를 생산하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 병태 및 특정한 투여 방식에 따라 변할 것이다. 용량 단위 형태는 일반적으로 약 1 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유할 것이다.
복용 빈도는 사용된 화합물 및 치료된 특정한 질환에 따라 또한 변할 수 있다. 그러나, 대부분의 장애의 치료를 위해, 일일 4회 또는 그 미만의 복용 처방계획이 바람직하다. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 수준은 이용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 다이어트, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도, 약물 조합 및 요법을 경험한 특정한 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이라는 것이 이해될 것이다.
바람직한 본 발명의 화합물은 경구 생체이용률, 저독성, 낮은 혈청 단백질 결합 및 바람직한 시험관내 및 생체내 반감기를 비제한적으로 포함하는 바람직한 약리적 특성을 가질 것이다. CNS 장애를 치료하기 위해 사용된 화합물에 대한 혈액 뇌 장벽에 대한 침투가 필요하지만 말초 장애를 치료하기 위해 사용된 화합물의 낮은 뇌 수준이 종종 바람직하다.
치료에 사용하는데 필요한 조성물의 양은 선택된 특정한 화합물 뿐만 아니라 투여 경로, 치료될 병태의 본성 및 연령 및 환자의 상태와 함께 변할 수 있고 결국 주치의 또는 임상의의 재량일 것이다.
예시적인 구현예에서, 본원에 기재된 약제학적 조성물은 추가 활성 성분을 포함한다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 추가 활성 성분은 미국 식품의약품안전청에 의해 인간 사용을 위해 승인된 화합물이다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 추가 활성 성분은 면역억제제. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 추가 활성 성분은 코르티코스테로이드, 아미노살리실레이트, 아자티오프린 (6-머캅토퓨린), 메토트렉세이트 및 사이클로스포린, 에타네르셉트, 인플릭시맙, 아달리무맙, 알레파셉트, 에팔리주맙 및 아나킨라로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 하나의 예시적인 구현예에서, 추가 활성 성분은 베타메타손, 타크롤리무스 및 피메크롤리무스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 추가 활성 성분은 활성화된 비타민 D 유사체 및 아로티노이드 (방향족 레티노산 유사체)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 하나의 예시적인 구현예에서, 추가 활성 성분은 카르시포트리올, 예컨대 Tazorac (타자로텐)이다.
VII. a) 국소 제형
바람직한 구현예에서, 본 발명의 방법은 본원에 기재된 화합물의 국소 적용을 통해 이용될 수 있다. 국소 투여는 예를 들면, 점막통과, 경피, 손발톱 및 손발톱투과 투여 경로를 포함한다. 본 발명에서 유용한 국소 조성물은 다양한 생성물 유형으로 만들어질 수 있다. 이들은, 비제한적으로, 로션, 크림, 겔, 스틱, 스프레이, 연고, 페이스트, 포옴, 무스, 마스크, 눈 연고, 안약 또는 귀물약, 포화 드레싱, 와이프, 비누, 바디워시 및 샴푸를 포함하는 클렌저, 및 메이크업 제품, 예컨대 베이스, 블러시, 립스틱, 및 아이섀도우를, 다른 것들 중에서 포함한다. 이들 생성물 유형은 입자, 나노입자, 및 리포좀을 비제한적으로 포함하는 몇 개 유형의 담체 시스템을 포함할 수 있다. 원한다면, 붕해제가 첨가될 수 있고, 그 예는 가교결합 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 그의 염 예컨대 나트륨 알기네이트이다. 제형 및 투여에 대한 기술은 하기에서 발견될 수 있다: Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 제형은 신체에서 원하는 표적 부위에의 전달을 최대화하기 위해 선택될 수 있다. 제형은 다양한 종래의 착색제, 방향제, 증점제, 보존제, 휴멕턴트, 완화제, 진통제, 가용 부형제, 분산제, 침투 향상제, 가소제, 보존제, 안정화제, 탈유화제, 습윤제, 햇볕차단제, 유화제, 보습제, 수렴제, 방취제 등을 또한 포함할 수 있고, 이들은 예를 들면, 국소 제제의 느낌 및/또는 외관의 개선과 같은 추가 이점들을 제공하기 위해 첨가될 수 있다.
피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽 표면에 마찰없이 적용될 수 있는 제제인 로션은 전형적으로 액체 또는 세미-액상 제제이고, 여기서 미분 고형물, 왁스, 또는 액체는 분산된다. 로션은 전형적으로, 더 나은 분산물 뿐만 아니라 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽과의 접촉에서 활성제를 국소화하고 유지하는데 유용한 화합물을 생산하기 위한 현탁화제, 예들 들면, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸-셀롤로오스 등를 함유할 것이다.
본 발명에 따른 전단을 위한 활성제를 함유하는 크림은 점성 액체 또는 반고형 에멀션, 수중유 또는 유중수이다. 크림 베이스는 수세척성이고 오일상, 유화제 및 수성 상을 함유한다. 오일상은 일반적으로 바셀린 또는 지방 알콜, 예컨대 세틸- 또는 스테아릴 알코올을 포함하고; 수성상은 통상, 필수적이지는 않지만, 그 용적이 오일상을 초과하고, 일반적으로 휴멕턴트를 함유한다. Remington: The Science and Practice of Pharmacy는에서 설명된 크림 제형 중 유화제는 일반적으로 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성 표면활성제이다.
반고형 제제인 연고는 전형적으로 바셀린 또는 다른 석유 유도체를 기반으로 한다. 숙련가에 의해 인식되는 바와 같이, 사용될 특정 연고 베이스는 주어진 제형을 위해 선택된 활성제에 대한 최적 전달을 제공하고 바람직하게는, 또한 다른 원하는 특징, 예들 들면, 연화성 등을 제공하는 것이다. 다른 담체 또는 비히클이 그렇듯이, 연고 베이스는 불활성, 안정한, 비자극 및 비-민감성이어야 한다. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995), 페이지 1399-1404에서 설명된 바와 같이, 연고 베이스는 4개의 클래스로 분류될 수 있다: 유성 베이스; 에멀젼가능 베이스; 에멀션 베이스; 및 수용성 베이스. 유성 연고 염기는, 예를 들면, 식물성 오일, 동물로부터 얻은 비방, 및 석유로부터 얻은 반고형 탄화수소를 포함한다. 바람직한 수용성 연고 베이스는 가변 분자량의 폴리에틸렌 글라이콜로부터 제조되고; 또, 추가 정보를 위해 하기를 참조한다: The Science and Practice of Pharmacy.
본 발명의 유용한 제형은 스프레이 및 에어로졸를 또한 포함한다. 스프레이는 일반적으로 전달을 위해 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽에서 안개 형태로 분사될 수 있는 수성 및/또는 알코올성 용액에서 활성제를 제공한다. 그와 같은 스프레이는 투여 그 다음 전달 부위에서 활성제 용액의 농도를 제공하기 위해 제형된 것을 포함하고, 예들 들면, 분무액은 약물 또는 활성제가 용해될 수 있는 알코올 또는 휘발성 액체를 주로 포함할 수 있다. 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽에의 전달시, 담체는 증발되고 투여 부위에 농축 활성제가 남는다. 에어로졸 기술의 예는 하기에 개시되어 있다: 미국 특허 6,682,716; 6,716,415; 6,716,417; 6,783,753; 7,029,658; 및 7,033,575.
가용 부형제의 예들은 하기를 포함한다: 에톡실화된 지방산, PEG-지방산 디에스테르, PEG-지방산 모노-에스테르 및 디-에스테르 혼합물, 폴리에틸렌 글라이콜 글리세롤 지방산 에스테르, 알코올-오일 에스테르교환반응 생성물, 폴리글리세라이드화 지방산, 프로필렌 글라이콜 지방산 에스테르, 프로필렌 글라이콜 에스테르-글리세롤 에스테르의 혼합물, 모노- 및 디글리세라이드, 스테롤 및 스테롤 유도체, 폴리에틸렌 글라이콜 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글라이콜 알킬 에테르, 당 에스테르, 폴리에틸렌 글라이콜 알킬 페놀, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머, 소르비탄 지방산 에스테르, 저급 알콜 지방산 에스테르, 이온성 표면활성제, 토코페롤 에스테르, 및 스테롤 에스테르.
예시적인 구현예는 이하에서 요약되어 있다.
예시적인 구현예에서, 본 발명은 하기인 식에 따른 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다:
여기서 R3은 치환되거나 비치환된 니트로알킬 또는 치환되거나 비치환된 아미노알킬이고; R4는 할로겐, 비치환된 알킬, 비치환된 알콕시, 및 비치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y는 O 또는 S이고; R5는 치환되거나 비치환된 알킬 및 치환되거나 비치환된 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예시적인 구현예에서, 상기 단락에 따라, 하기인 구조를 갖는다:
여기서 C*는 (R) 또는 (S)인 배열을 갖는 탄소 원자 입체중심이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, 여기서 C* 입체중심은 (S) 배열이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, 여기서 R3은 -(CR20R21)nNR22R23이고 여기서 n는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
각각의 R20 및 각각의 R21는 H, R26,OR26, NR26R27, SR26, -S(O)R26, -S(O)2R26, -S(O)2NR26R27, -C(O)R27, -C(O)OR27, 및 -C(O)NR26R27로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R22 및 R23는 H, -S(O)R28, -S(O)2R28, -S(O)2NR28R29, -C(O)R28, -C(O)OR28, -C(O)NR28R29, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R26, 각각의 R27, 각각의 R28 및 각각의 R29는 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, R3은 -CH2NH2이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, R3은 -CH2NH2이고, C*는 (S)인 배열을 갖는다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, R4는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 및 sec-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, R4는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, R4는 불소이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, R4는 염소이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, R4는 브롬이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, R5는 하기이다:
여기서 a는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고; 각각의 R10 및 각각의 R11는 H, 치환되거나 비치환된 알킬, OH 및 NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 H, R7, 할로겐, 시아노, 아미디노, OR7, NR7R8, SR7, -N(R7)S(O)2R8, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R8로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R7 및 각각의 R8는 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, a는 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, a는 2, 3, 또는 4이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라 각각의 R10 및 각각의 R11는 H, 치환되거나 비치환된 알킬, OH, 및 NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라 각각의 R10 및 각각의 R11는 H이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, R12는 H, OH, NH2, 메틸, 에틸, -NHS(O)2CH3, 시아노, -NHC(O)CH3, -NHC(O)NHCH2CH3, -C(O)NH2, -C(O)OH, 4-(메톡시)페닐, 벤질, 벤족시, -NHC(O)OCH2Ph, -C(O)NHCH2CH2OH 및 -C(NH2)(NH)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, Y는 O이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, R5는 비치환된 알킬이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, R5는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 및 sec-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5은 치환되거나 비치환된 알킬이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, R3은 -CH2NH2이고; R4는 할로겐이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, R4는 할로겐이고; Y는 O이고; R5는 비치환된 알킬이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, R3은 -CH2NH2이고, C*는 (S)인 배열을 갖고 R4는 할로겐이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, R3은 -CH2NH2이고, C*는 (S)인 배열을 갖고, R5는 비치환된 알킬이고 R4는 할로겐이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, Y는 O이고, R3은 -CH2NH2이고, C*는 (S)인 배열을 갖고, R5는 비치환된 C1 또는 C2 또는 C3 또는 C4 알킬이고 R4는 할로겐이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, R3은 -CH2NH2이고; R4는 염소이고; Y는 O이고; R5은 치환되거나 비치환된 알킬이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, R3은 -CH2NH2이고; Y는 O이고; R5는 에틸이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, 화합물은 하기인 구조를 갖는다:
예시적인 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 조성물을 제공한다: (a) a) 임의의 상기 단락에 따른 화합물의 제1 입체이성질체; b) 상기 제1 입체이성질체의 적어도 하나의 추가 입체이성질체; 상기 제1 입체이성질체는 상기 적어도 하나의 추가 입체이성질체에 대해 적어도 80%의 거울상이성질체 과잉으로 존재한다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, 여기서 상기 거울상이성질체 과잉은 적어도 92%이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, 상기 제1 입체이성질체의 C* 입체중심은 (S) 배열이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, 여기서 R3은 -CH2NH2이다.
예시적인 구현예에서, 본 발명은 임의의 상기 단락에 따른 조성물을 제공하고, 여기서 C* 입체중심은 (S) 배열이고, 상기 조성물은 화합물의 (R) 거울상이성질체가 실질적으로 없다.
예시적인 구현예에서, 본 발명은 임의의 상기 단락에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을, 적어도 하나의 다른 치료적 활성제와 함께 포함하는 조합물을 제공한다.
예시적인 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다: (a) 임의의 상기 단락에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 약제학적으로 허용가능한 부형제.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, 제형은 단위 복용 형태이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, 제형은 경구 또는 국소 사용을 위한 것이다.
예시적인 구현예에서, 본 발명은 효소의 억제 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 효소를 임의의 상기 단락에 따른 화합물과 접촉시켜, 효소를 억제하는 것을 포함한다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, 효소는 에디팅 도메인을 포함하는 t-RNA 합성 효소이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, 효소는 류실 t-RNA 합성 효소이다.
예시적인 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 미생물의 성장을 없애고/거나 예방하는 방법을 제공한다: 상기 미생물을 임의의 상기 단락에 따른 유효량의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시켜, 미생물의 성장을 없애고/거나 방지한다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, 미생물은 박테리아이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, 미생물은 미코박테륨 튜베르큘로시스이다.
예시적인 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물의 질환의 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다: 상기 동물에게 임의의 상기 단락에 따른 치료적 유효량의 화합물, 또는 그의 약제학적으로-허용가능한 염을 투여하여, 질환을 치료하고/거나 예방한다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, 질환은 결핵이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, 동물은 인간이다.
예시적인 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는, t-RNA 합성 효소의 에디팅 도메인을 억제하는 방법을 제공한다: 합성 효소를 임의의 상기 단락에 따른 유효량의 화합물, 또는 그의 약제학적으로-허용가능한 염과 접촉시켜, 합성 효소를 억제한다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, 합성 효소는 류실 t-RNA 합성 효소이다.
예시적인 구현예에서, 임의의 상기 단락에 따라, 합성 효소는 미코박테륨 튜베르큘로시스 류실 t-RNA 합성 효소이다.
예시적인 구현예에서, 본 발명은 세균 감염의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에서의, 임의의 상기 단락에 따른 화합물 또는 임의의 상기 단락에 따른 조합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명이 측면들 및/또는 구현예의 모든 조합, 뿐만 아니라 본원에 기재된 적당한, 편리한 및 바람직한 그룹을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 뒤따르는 실시예에 의해 추가 설명된다. 실시예는 발명의 범위를 한정 또는 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예
양성자 NMR을 Varian AS 300 분광기 상에서 기록하고 화학적 이동을 테트라메틸실란으로부터 δ (ppm) 낮은 장로서 기록한다. 질량 스펙트럼을 Micromass Quattro II 상에서 측정한다.
M. 투베르쿨로시스 LeuRS 유전자 (본원에 열거된 DNA 서열)을 GenScript으로 준비하고 NdeI-XhoI 부위에서 T7 발현 벡터 pET28a(+)로 클로닝했다. 이 구조물로부터의 엠. 투베르쿨로시스 LeuRS의 과발현으로, his-태그된 단백질의 정제를 위해 표준 전차를 사용할 N-말단 his-태그를 갖는 엠. 투베르쿨로시스 LeuRS의 버전이 산출되었다.
실시예 1
A. 3-아미노메틸-4-플루오로-7-(3-하이드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올; 비스 트리플루오로아세트산 염
6-플루오로-2,3-디메톡시-벤즈알데하이드
무수 THF (200 mL) 중 4-플루오로-1,2-디메톡시-벤젠 (20.0 g, 128.07 mmol)의 용액에 질소 하에서 -78 ℃에서 n-BuLi (102.4 mL, 256.14 mmol)의 헥산 중 2.5M 용액을 지속시간 30분 동안 적가하고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 추가 교반했다. 반응 혼합물을 주의하여 DMF (100 mL)로 -65 ℃ 내지 -40 ℃에서 켄칭하고 밤새 정치했다. 2N HCl (300 mL)을 -60 ℃에서 적가하고 혼합물을 30분 동안 교반했다. 2개의 층들을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 층들을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 정제를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 완료했다 (20% EtOAc / 헥산). 수율 18.0 g (85%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.39 (s, 1 H), 7.09 (dd, J=9.4, 5.1 Hz, 1 H), 6.84 (t, J=9.6 Hz, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -126 ppm.
6-플루오로-2,3-디하이드록시-벤즈알데하이드
무수 디클로로메탄 (100 mL) 중 6-플루오로-2,3-디메톡시-벤즈알데하이드 (18.0 g, 97.74 mmol)의 용액에 질소 하에서 -60 ℃에서 BBr3.OEt2 (195 mL, 195.48 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하고 용액을 최대 실온으로 따뜻하게 하고 4시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 -60 ℃로 냉각시키고 2N HCl (250 mL)을 주의하여 적가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 2개의 층들을 분리하고 수성 층을 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 층들을 물, 포화 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세정하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 제공했고 이것을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다. 수율 11.15 g (74%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 11.53 (s, 1 H), 10.23 (s, 1 H), 7.11 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 1 H), 6.57 (t, J=9.6 Hz, 1 H), 5.48 (s, 1 H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -132 ppm.
3-(3-벤질옥시-프로폭시)-6-플루오로-2-하이드록시-벤즈알데하이드
무수 DMSO (88 mL) 중 6-플루오로-2,3-디하이드록시-벤즈알데하이드 (11.15 g, 71.42 mmol)의 용액에 질소 하에서 순차적으로 나트륨 t-부톡사이드 (13.72 g, 142.84 mmol) 및 벤질-3-브로모프로필 에테르 (17.29 g, 78.56 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 (400 mL)로 희석하고 EtOAc (4x100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 정제를 플래시 크로마토그래피로 완료했다 (20% EtOAc / 헥산). 수율 11.5 g (77 %).1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 11.62 (s, 1 H), 10.23 (s, 1 H), 7.42 - 7.16 (m, 5 H), 7.05 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 1 H), 6.54 (t, J=9.6 Hz, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 4.13 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 3.68 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 2.12 (quin, J=6.2 Hz, 2 H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -132 ppm.
트리플루오로-메탄설폰산 6-(3-벤질옥시-프로폭시)-3-플루오로-2-포르밀-페닐 에스테르
트리플루오로메탄설폰산 무수물 (1.11 g, 3.94 mmol)을 CH2Cl2 (5 mL) 중 피리딘 (389 mg, 4.92 mmol) 및 3-(3-벤질옥시-프로폭시)-6-플루오로-2-하이드록시-벤즈알데하이드 (1 g, 3.28 mmol)의 용액에 0 ℃ (배쓰 온도)에서 적가했다. 그 다음 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 개시 물질의 소비가 완료될 때까지 첨가했다 (TLC로 측정). 그 다음 Et2O 및 2 N HCl을 첨가했다. 유기 층을 분리하고 포화 NaHCO3 그 다음 염수로 세정했다. 유기 층을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 짧은 실리카겔 플러그를 통해 여과하고, Et2O로 세정했다. 여과물을 진공에서 농축하여 1.10 g의 원하는 트리플레이트 (수율 76%)를 얻었고 이것을 추가 정제없이 직접 사용했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.32 (s, 1 H), 7.44 - 7.21 (m, 7 H), 4.51 (s, 2 H), 4.18 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.68 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.14 (quin, J=5.8 Hz, 2 H).
3-(3-벤질옥시-프로폭시)-6-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,]디옥사보롤이란-2-일)-벤즈알데하이드
무수 1,4-디옥산 (10 mL) 중 트리플루오로-메탄설폰산 6-(3-벤질옥시-프로폭시)-3-플루오로-2-포르밀-페닐 에스테르 (1.092 g, 2.50 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보란 (953 mg, 3.75 mmol) 및 KOAc (736 mg, 7.50 mmol)을 실온에서 첨가하고, 그 다음 N2로 20분 동안 탈가스했다. PdCl2(dppf) (46 mg, 8 mol %)을 첨가하고 수득한 용액을 100 ℃에서 반응이 완료될 때까지 첨가했다. 용액을 실온으로 냉각시키고, Celite® 또는 실리카겔를 통해 여과하고 진공에서 농축했다. 잔여물을 EtOAc에서 취했다. 유기 층을 그 다음 H2O 그 다음 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 생성물을 플래시 크로마토그래피 (20% EtOAc / 헥산)로 정제하여 H NMR 스펙트럼으로 생성물 비 ~1:1로 탈트리플레이드화와 함께 0.5 g의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.33 (s, 1 H), 7.41 - 7.23 (m, 6 H), 7.19 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 4.57 - 4.42 (m, 2 H), 4.06 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 3.69 - 3.64 (m, 2 H), 2.20 - 2.00 (m, 2 H), 1.44 (s, 12 H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ ppm -73.72.
7-(3-벤질옥시-프로폭시)-4-플루오로-3-니트로메틸-3H-벤조[C][1,]옥사보롤-1-올
NaOH (48 mg, 1.20 mmol)을 H2O (3 mL) 중 3-(3-벤질옥시-프로폭시)-6-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,]디옥사보롤이란-2-일)-벤즈알데하이드 (500 mg, 1.2 mmol)에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반했다. MeNO2 (219 mg, 3.6 mmol)을 적가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 2 N HCl로 산성화하고 EtOAc로 추출했다. 유기 분획을 H2O 그 다음 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 및 진공에서 농축했다. 정제를 플래시 크로마토그래피 (10 내지 40% EtOAc / 헥산)로 달성하여 1H NMR 스펙트럼으로 120 mg의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.40 - 7.22 (m, 5 H), 7.11 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 6.81 (t, J=8.6 Hz, 1 H), 5.93 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1 H), 4.99 (dd, J=13.1, 2.5 Hz, 1 H), 4.62 - 4.53 (m, 2 H), 4.43 (dd, J=12.9, 9.0 Hz, 1 H), 4.19-4.01 (m, 2 H), 3.66 (dt, J=15.9, 5.7 Hz, 2 H), 2.18 - 1.94 (m, 2 H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ ppm -72.81 (s, 1 F); MS (ESI) m/z = 374 (M - 1, 음성).
3-아미노메틸-4-플루오로-7-(3-하이드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올; 비스 -트리플루오로아세트산 염
AcOH (10 mL) 중7-(3-벤질옥시-프로폭시)-4-플루오로-3-니트로메틸-3H-벤조[C][1,]옥사보롤-1-올 (120 mg, 0.32 mmol) 및 20% Pd(OH)2 (120 mg, 1:1 w/w 기질 대 촉매)의 혼합물을 H2 (45-50 psi)의 분위기 하에서 Parr 진탕기에서 진탕했다. 반응이 일단 완료되면, 혼합물을 Celite®로 여과했다. 여과물을 진공에서 농축하여 고무질 물질을 얻었다. 잔여 AcOH을 톨루엔 (3 ◎과 동시 증발시켜 아민을 얻었다. 분취 HPLC (0.1% aq CF3CO2H/ CH3CN)로 정제하여 12 mg의 표제 화합물을 백색 고형물로서 생산했다 (수율 8.4%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.14 (br. s., 1 H), 8.02 (br. s., 3 H), 7.25 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 5.43 (br. s., 1 H), 4.55 (br. s., 1 H), 4.07 (br. s., 2 H), 3.56 (br. s., 2 H), 3.42 - 3.37 (m, 1 H), 2.95 (br. s., 1 H), 1.86 (br. s., 2 H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ ppm -73.90 (s, 6 F), -131.51 (s, 1 F); MS (ESI) m/z = 256 (M + 1, 포지티브); HPLC 순도: 95.65% (MaxPlot 200 - 400 nm), 96.63% (220 nm).
B. 3-(아미노메틸)-4-클로로-7-(3-하이드록시프로폭시)벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 하이드록클로라이드
3-(3-벤질옥시-프로폭시)-2-하이드록시-벤즈알데하이드
NaH (2.95 g, 72.4 mmol)을 무수 DMSO (45 mL) 2,3-디하이드록시벤즈알데하이드 (5.0 g, 36 mmol)의 빙냉 용액에 첨가했다. 그 다음 벤질-3-브로모프로필 에테르 (6.45 mL, 36.2 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반했다. 혼합물을 1 N HCl로 중화시키고 그 다음 EtOAc로 추출했다. 유기 분획을 H2O로 세정하고 진공에서 농축했다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (8:2 헥산/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다: 수율 8.40 g (81%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.93 (s, 1H), 7.36-7.23 (m, 6H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 6.98-6.91 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.19 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.19-2.16 (m, 2H).
3-(3-벤질옥시-프로폭시)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,]디옥사보롤이란-2-일)-벤즈알데하이드
트리플루오로메탄설폰산 무수물 (4.60 mL, 27.9 mmol)을 CH2Cl2 (200 mL) 중 피리딘 (3.42 mL, 42.5 mmol) 및 3-(3-벤질옥시-프로폭시)-2-하이드록시-벤즈알데하이드 (7.6 g, 26 mmol)의 용액에 0 ℃ (배쓰 온도)에서 적가했다. 그 다음 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 개시 물질의 소비가 완료될 때까지 첨가했다 (TLC로 측정). 그 다음 Et2O 및 2 N HCl를 첨가했다. 유기 층을 분리하고 포화 NaHCO3 그 다음 염수로 세정했다. 유기 층을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 짧은 실리카겔 플러그를 통해 여과하고, Et2O로 세정했다. 여과물을 진공에서 농축하여 8.60 g의 원하는 트리플레이트 (수율 77%)을 얻었고 이것을 추가 정제없이 직접 사용했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10.23 (s, 1H), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36-7.22 (m, 6H), 4.52 (s, 2H), 4.23 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.21-2.17 (m, 2H).
무수 1,4-디옥산 (160 mL) 중 트리플루오로-메탄설폰산 2-(3-벤질옥시-프로폭시)-6-포르밀-페닐 에스테르 (8.0 g, 19 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보란 (9.71 g, 38.2 mmol) 및 KOAc (5.71 g, 57.4 mmol)을 실온에서 첨가하고, 그 다음 N2로 20분 동안 탈가스했다. PdCl2(dppf) (1.39 g, 1.89 mmol)을 첨가하고 수득한 용액을 100 ℃에서 반응이 완료될 때까지 교반했다. 용액을 실온으로 냉각시키고, Celite® 또는 실리카겔를 통해 여과하고 진공에서 농축했다. 잔여물을 EtOAc에서 취했다. 유기 층을 그 다음 H2O 그 다음 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 생성물을 플래시 크로마토그래피 (9:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 4.80 g의 표제 화합물 (수율 43%)을 일부 피나콜 오염과 함께 얻었고 추가 정제없이 사용했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.93 (s, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.35-7.24 (m, 5H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.10 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.11 (quin, J = 6.2 Hz, 2H), 1.43 (s, 12H).
7-(3-벤질옥시-프로폭시)-3-니트로메틸-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올
NaOH aq. (NaOH (3.64 g, 83 mmol)을 H2O (180 mL) 중 3-(3-벤질옥시-프로폭시)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,]디옥사보롤이란-2-일)-벤즈알데하이드 (36 g, 91 mmol), 및 THF (50 mL)에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반했다. MeNO2 (16.6 g, 273 mmol)을 적가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 2 N HCl로 산성화하고 EtOAc로 추출했다. 유기 분획을 H2O 그 다음 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 및 진공에서 농축했다. 정제를 플래시 크로마토그래피 (1:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 15.9 g의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 얻었다 (수율 50%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.05 (s, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35-7.20 (m, 5H), 7.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 9.4, 2.3 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 13.7, 2.7 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 13.3, 9.4 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.11 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.04-1.91 (m, 2H); MS (ESI): m/z = 356 (M-1, 음성); HPLC 순도: 99.35% (MaxPlot 200 내지 400 nm), 97.32% (220 nm).
4-클로로-7-(3-하이드록시-프로폭시)-3-니트로메틸-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올
빙 AcOH (10 mL) 중 7-(3-벤질옥시-프로폭시)-3-니트로메틸-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올 (1.1 g, 3.0 mmol)에 냉수욕에서 SO2Cl2 (0.7 mL, 9.07 mmol)을 5분에 걸쳐 적가했다. 수득한 용액을 30분 동안 동일한 온도에서 그 다음 1.5 h 실온에서 교반했다. 용액을 분쇄 얼음으로 켄칭하고 그 다음 EtOAc (100 mL)로 희석했다. 유기 층을 물로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. MeOH (20 mL) 중 조 잔여물에 Pd(OH)2 (탄소상 탄소상 10% w/w, 0.7 g)을 첨가하고, 농축 HCl을 pH가 1이 될 때까지 첨가하고, 반응 용기를 40 psi로 수소와 함께 30분 동안 실온에서 가압했다. 수득한 혼합물을 Celite®의 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세정했다. 여과물을 진공에서 농축하고, 그 다음 잔여물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:Hex, 1:1)로 정제하여 표제 화합물 (0.2 g, 24% 2단계로)을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.31 (br. s., 1 H), 7.49 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 5.76 (dd, J=8.2, 2.7 Hz, 1 H), 5.33 (dd, J=13.2, 2.3 Hz, 1 H), 4.70 (dd, J=13.0, 8.4 Hz, 1 H), 4.55 (br. s., 1 H), 4.15 - 4.05 (m, 2 H), 3.61 - 3.55 (m, 2 H), 1.95 - 1.77 (m, 2 H).
3-아미노메틸-4-클로로-7-(3-하이드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올 수소 클로라이드
메탄올성 암모니아 용액 (2 M, 20 mL) 중 4-클로로-7-(3-하이드록시-프로폭시)-3-니트로메틸-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올 (105 mg, 0.35 mmol)에 Ra/Ni (0.15 g, 물 중 2800 니켈 슬러리)을 첨가하고 반응 용기를 40 psi로 수소와 함께 밤새 실온에서 가압했다. 수득한 혼합물을 Celite®의 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세정했다. 여과물을 진공에서 농축하고 잔여물에 물 (1 mL), 그 다음 농축 HCl을 첨가하여 pH 1로 만들었다. 비균질 혼합물을 동결건조하여 표제 화합물 (130 mg, 정량적)을 백색 고형물로서 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.14 (br. s., 1 H), 8.36 (br. s., 3 H), 7.49 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 5.40 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 4.40 (br. s., 1 H), 4.10 (br. s., 2 H), 3.59 (br. s., 2 H), ~3.30 (숨겨짐, 1H), 2.89 (br. s., 1 H), 1.89 (br.s, 2 H); MS (ESI) m/z = 272 (M+1, 포지티브); HPLC 순도: 96.92% (MaxPlot 200 - 400 nm), 97.96% (220 nm).
C. 3-아미노메틸-7-에톡시-4-플루오로-3H-벤조[c][1,]-옥사보롤-1-올; 하이드록클로라이드
6-플루오로-2,3-디메톡시-벤즈알데하이드
무수 THF (150 mL) 중 4-플루오로-1,2-디메톡시벤젠 (15.00 g, 96.05 mmol)의 차가운 (-78 ℃) 용액에 n-BuLi (84.5 mL, 211.32 mmol, 헥산 중 2.5 M 용액)을 질소 하에서 첨가하고 3시간 동안 -78 ℃에서 교반했다. DMF (75 mL)로 -65 ℃에서 반응을 켄칭하고, 2N HCl (300 mL)을 적가하고 30분 동안 추가 교반했다. 2개의 층들 분리를 관찰했다. 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 층들을 물, 염수로 세정하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트 층을 여과하고 진공에서 농축했다. 표제 화합물을, 순수한 헥산 그 다음 헥산 중 10 및 20% EtOAc을 사용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 14.40 g (78.19 mmol, 82%)의 표제 화합물 백색 고형물로서 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.23 (s, 1 H), 7.36 (dd, J=9.0, 5.1 Hz, 1 H), 7.03 (t, J=9.6 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ ppm -131.68 - -131.66 (m, 1F).
6-플루오로-2,3-디하이드록시-벤즈알데하이드
무수 디클로로메탄 (30 mL) 중6-플루오로-2,3-디메톡시-벤즈알데하이드 (4.50 g, 24.43 mmol)의 차가운 (-78 ℃) 용액에 BBr3 (DCM 중 1M, 48.8 mL, 48.87 mmol)을 (지속시간 30 min) 적가했다. 반응을 실온으로 따뜻하게 하고 4시간 동안 교반했다. 또 -78 ℃로 냉각한 후 2N HCl (60 mL)을 적가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 층들을 물, 포화 NaHCO3 용액, 염수로 세정하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매의 여과 및 제거로 2.42 g (15.50 mmol, 64%)의 표제 화합물을 황색 고형물로서 제공했다. 이것을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.22 (s, 1 H), 7.04 (dd, J=8.6, 5.5 Hz, 1 H), 6.61 (dd, J=10.4, 8.8 Hz, 1 H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ ppm -131.69- -131.65 (m, 1F).
3-에톡시-6-플루오로-2-하이드록시-벤즈알데하이드
건조 DMSO (10 mL) 중 6-플루오로-2,3-디하이드록시-벤즈알데하이드 (1.00 g, 6.40 mmol)의 용액에 NaOBu t (1.23 g, 12.81 mmol) 및 에틸 브로마이드 (0.77 g, 7.04 mmol)을 N2 하에서 첨가하고 실온에서 18시간 동안 교반했다. 수득한 혼합물을 물로 희석하고, 2N.HCl로 pH ~6으로 산성화하고 EtOAc (4x25 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 물 및 염수로 세정하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 용매의 여과 및 제거로 1.05 g (5.70 mmol, 89 %)의 표제 화합물을 황색 고형물로서 제공했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.24 (s, 1 H), 7.04 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 1 H), 6.61 - 6.50 (m, 1 H), 4.09 (q, J=7.0 Hz, 3 H), 1.46 (t, J=7.0 Hz, 3 H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ ppm -132.19- -132.15 (m, 1F).
트리플루오로-메탄설폰산 6-에톡시-3-플루오로-2-포르밀-페닐 에스테르
건조 DCM (90 ml) 중 3-에톡시-6-플루오로-2-하이드록시-벤즈알데하이드 (1.05 g, 5.70 mmol)의 차가운 (0 ℃) 용액에 피리딘 (675 mg, 8.53 mmol)을 질소 하에서 첨가하고 반응 혼합물을 0 ℃에서 10분 동안 교반했다. 그 다음 트리플릭산 무수물 (1.93 g, 6.84 mmol)을 서서히 첨가하고 3시간 동안 실온에서 교반을 계속했다. 반응을 1N.HCl (25 mL)로 희석하고 DCM (2×100 mL)로 추출했다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 여과물을 농축했다. 헥산 중 5% 에틸 아세테이트를 갖는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 1.12 g, (3.54 mmol, 62%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.34 (s, 1 H), 7.31 - 7.13 (m, 2 H), 4.13 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 1.48 (t, J=7.0 Hz, 3 H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ ppm -128.15- -128.11 (m, 1F), -73.56 (s, 3F).
3-에톡시-6-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,] 디옥사보롤이란-2-일)-벤즈알데하이드
무수 THF (50 mL) 중 트리플루오로-메탄설폰산 6-에톡시-3-플루오로-2-포르밀-페닐 에스테르 (1.60 g, 5.05 mmol)의 용액을 40분 동안 탈가스했다. 비스(피나콜레이토)디보란 (3.85 g, 15.17 mmol), KOAc (1.50 g, 15.17 mmol) 및 PdCl2(dppf) (296 mg, 8 mol %)을 첨가하고 반응을 70 ℃ (배쓰 온도)에서 3시간 동안 교반했다. 비스(피나콜레이토)디보란 (1.40 g, 5.51 mmol)을 또 첨가하고 70 ℃에서 2시간 동안 가여하여 반응을 완료했다. 수득한 혼합물을 실온으로 냉각시키고 Celite®의 패드를 통해 여과했다. 여과물을 농축했다. 헥산 및 5% EtOAc/헥산을 갖는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 1.65 g의 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR로 표제 화합물의 존재를 확인했지만 일부 불순물이 있었다. 이것을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.29 (s, 1 H), 7.12 - 6.97 (m, 2 H), 4.00 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 1.46 (s, 12 H), 1.41 (t, J=6.8 Hz, 3 H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ ppm -133.71- -133.67 (m, 1F).
7-에톡시-4-플루오로-3-니트로메틸-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올
3-에톡시-6-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,] 디옥사보롤이란-2-일)-벤즈알데하이드 (1.65 g, 5.61 mmol)을 H2O (10 mL) 중 NaOH (225 mg, 5.60 mmol)의 용액에 첨가하고 10분 동안 실온에서 교반했다. 니트로메탄 (1.03 g, 16.83 mmol)을 적가하고 4시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 4N HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 물, 염수로 세정하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 10 내지 40% EtOAc/헥산을 갖는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 화합물의 1.7 g의 혼합물을 1H NMR 스펙트럼으로 얻었다. 이 혼합물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.13 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 5.95 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 5.14 (s, 1 H), 5.01 (dd, J=13.3, 2.3 Hz, 1 H), 4.44 (dd, J=13.3, 9.0 Hz, 1 H), 4.10 (q, J=6.8 Hz, 2 H), 1.45 (t, J=6.8 Hz, 3 H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ ppm -131.00- -130.97 (m, 1F).
7-에톡시-4-플루오로-1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,] 옥사보롤-3-일메틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르
건조 MeOH (20 mL) 중 7-에톡시-4-플루오로-3-니트로메틸-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올 (500mg, 1.96 mmol)의 차가운 (0 ℃) 용액에 (Boc)2O (856 mg, 3.92 mmol) 그 다음 NiCl2. 6H2O (466 mg, 1.96 mmol)을 질소 하에서 첨가했다. 반응 혼합물을 질소 하에서 20분 동안 교반하고 NaBH4 (445 mg, 11.76 mmol)을 나누어서 첨가하고 밤새 실온에서 정치했다. 용매를 증발시키고 반응을 30 ml의 에틸 아세테이트로 희석하고 그것을 셀라이트를 통해 여과했다. 여과물을 농축하고 잔여물을 5% MeOH/DCM를 사용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 생성물의 혼합물 (950 mg)을 얻었고 이것을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다.
3-아미노메틸-7-에톡시-4-플루오로-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올; 하이드록클로라이드
4M HCl (1,4-디옥산 중, 15 mL) 중 7-에톡시-4-플루오로-1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,] 옥사보롤-3-일메틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르 (450 mg, 1.38 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거했다. EtOAc/헥산으로부터의 재결정화로 245 mg (0.93 mmol, 62%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.15 (br. s., 1 H), 8.20 (br. s., 3 H), 7.26 (t, J=9.0 Hz, 1 H), 6.95 - 6.85 (m, 1 H), 5.45 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 3.30 (숨겨짐, 1H), 4.05 (q, J=6.9 Hz, 2 H), 2.89 (br. s., 1 H), 1.30 (t, J=6.8 Hz, 3 H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ ppm -131.68- -131.66 (m, 1F); MS (ESI) m/z = 226 (M+1, 포지티브); HPLC 순도: 91.87 % (MaxPlot 200 - 400 nm), 90.33% (220 nm); Anal. 에 대한 계산치 C10H14BClFNO3 .0.5 H2O: C 44.40%; H 5.59%; N 5.18%. 실측치: C 44.30%; H 5.42%; N 5.50%.
D. 3-(아미노메틸)-4-클로로-7-에톡시벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올
2-브로모-3-하이드록시벤즈알데하이드
아세트산 (40 mL) 중 3-하이드록시벤즈알데하이드 (5 g, 0.04 mol), 철 분말 (172 mg, 3 mmol) 및 나트륨 아세테이트 (6.72 g, 0.08 mol)의 서스펜션을, 맑은 용액을 얻을 때까지 따뜻하게 하고 그 다음 실온으로 냉각시켰다. 이 혼합물에 빙초산 (10 mL) 중 브롬의 용액을 15분에 걸쳐 적가했다. 첨가 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고 그 다음 빙수에 부었다. 수득한 혼합물을 디클로로메탄 (3×50 mL)로 추출했다. 조합된 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물을 디클로로메탄으로부터 재결정화하여 생성물을 얻었다 (2.3 g, 수율 28%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.30 (s, 1 H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 5.90 (s, 1H).
2-브로모-3-에톡시벤즈알데하이드
DMF (700 mL) 중 2-브로모-3-하이드록시벤즈알데하이드 (120 g, 0.60 mol), K2CO3 (247 g, 1.79 mol) 및 브로모에탄 (135 mL, 1.79 mol)의 서스펜션을 70 ℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응을 물 (50 mL)로 켄칭한 후, 수득한 혼합물을 EtOAc (3×60 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 물 (50 mL) 및 수성 LiCl 용액 (50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축 건조했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표적 화합물을 얻었다 (128 g, 수율 94%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.45 (s, 1H), 7.52-7.50 (d, 1H), 7.38-7.34 (t, 1H), 7.13-7.10 (d, 1H), 4.18-4.13 (m, 2H), 1.53-1.50 (m, 3H).
2-(2-브로모-3-에톡시페닐)-1,3-디옥솔란
톨루엔 (600 mL) 중 2-브로모-3-에톡시벤즈알데하이드 (128 g, 0.56 mol) 및 글라이콜 (253 mL, 4.49 mol)의 용액에 p-톨루엔설폰산 (10 g, 0.06 mol). 반응 플라스크는 부착된 Dean 및 Stark 응축기를 가졌고 반응 혼합물을 환류하여 물을 4시간 동안 제거했다. 그 다음 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표적 화합물을 얻었다 (132 g, 수율 86%).
디이소프로필 2-(1,3-디옥솔란-2-일)-6-에톡시페닐보로네이트
무수 THF (500 mL) 중 2-(2-브로모-3-에톡시페닐)-1,3-디옥솔란 (132 g, 0.48 mol)의 용액에 n-BuLi (THF 중 2.5 M, 386 mL, 0.97 mol)을 -78 ℃에서 질소 보호 하에서 적가했다. 혼합물을 -78 ℃에서 2시간 동안 교반하고 그 다음 트리이소프로필 보레이트 (227 mL, 0.97 mol)을 적가했다. 수득한 혼합물을 이 온도에서 4시간 동안 교반했다. 반응을 포화 수성 NH4Cl 용액 (200 mL)의 첨가로 켄칭하고, 수득한 혼합물을 EtOAc (3×300 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 물 (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축 건조했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표적 화합물을 얻었다 (136 g, 수율 87%).
2-에톡시-6-포르밀페닐보론산
THF (500 mL) 중디이소프로필 2-(1,3-디옥솔란-2-일)-6-에톡시페닐보로네이트 (136 g, 0.42 mol)의 혼합물에 희석 HCl (2N, 200 mL)을 서서히 실온에서 교반하면서 첨가했다. 1.5시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 NaOH의 20% 수용액으로 pH=12로 염기성화하고 그 다음 EtOAc (2×100 mL)로 세정했다. 수성 층을 희석된 HCl (2N)로 pH=2로 산성화하고 그 다음 EtOAc (3×100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축 건조했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표적 화합물을 백색 고형물로서 얻었다 (80 g, 수율 83%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 9.93 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.45-7.48 (m, 2H), 7.23-7.28 (d, 1H), 4.01-4.06 (m, 2H), 1.69-1.20 (m, 3H).
7-에톡시-3-(니트로메틸)벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올
H2O (100 mL) 및 THF (500 mL) 중 2-에톡시-6-포르밀페닐보론산 (80 g, 0.41 mol), NaOH (16.5 g, 0.41 mol) 및 CTAB (7.7 g, 20 mmol)의 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반했다. 니트로메탄 (14 mL, 2,4 mol)의 적가 후, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 그 다음 고리화를, pH=2로 희석된 HCl (2 N)의 첨가로 얻었고, 그 다음 EtOAc (3×300 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수 (250 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축 건조했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표적 화합물을 백색 고형물로서 얻었다 (92 g, 수율 94%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.06 (s, 1H), 7.46-7.43 (t, 1H), 7.07-7.05 (d, 1H), 6.89-6.87 (d, 1H), 5.71-5.69 (m, 1H), 5.31-5.27 (m, 1H), 4.57-4.51 (m, 1H), 4.12-4.07 (m, 2H), 1.34-1.30 (t, 3H).
4-클로로-7-에톡시-3-(니트로메틸)벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올
DMF (200 mL) 중7-에톡시-3-(니트로메틸)벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 (42 g, 0.18 mol)의 용액에 80 ℃에서 DMF (50 mL) 중 NCS (11.8 g, 0.18 mol)의 용액을 30분 내에 첨가했다. 반응을 LiCl 용액 (500 mL)의 수용액으로 켄칭하고 수득한 혼합물을 EtOAc (3×250 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. (39.7 g, 18% C6-Cl 레지오이성질체로 오염됨). 그 다음 혼합물을 에테르/PE (1/5)로부터 재결정화하여 순수한 화합물을 얻었다 (28 g, 수율 46.3%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.32 (s, 1H), 7.50 - 7.48 (d, 1H), 6.98-6.96 (d, 1H), 5.77-5.74 (d, 1H), 5.35-5.31 (d, 1H), 4.73-4.67 (m, 1H), 4.12-4.07 (m, 2H), 1.34-1.28 (t, 3H).
3-(아미노메틸)-4-클로로-7-에톡시벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 하이드록클로라이드
EtOH (200 mL) 중 4-클로로-7-에톡시-3-(니트로메틸)벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 (47 g, 0.17 mol), 라니 Ni (2 g) 및 EtOH (40 mL) 중 2 M NH3의 혼합물을 H2의 분위기 하에서 2시간 동안 교반하고 그 다음 여과했다. 여과물을 EtOH (100 mL) 중 4.5 N HCl로 산성화했다. 30 분 동안 교반 후, 혼합물을 농축하고 잔여물을 CH3CN (2×50 mL)로 세정하여 생성물을 백색 고형물로서 얻었다 (43 g, 수율 89%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.13 (s, 1 H), 8.18 (s, 3H), 7.50 - 7.51 (d, 1H), 6.97-7.00 (d, 1H), 5.36-5.39 (m, 1H), 4.08-4.14 (m, 2H), 3.55-3.59 (m, 1H), 2.90 내지 2.95 (m, 1H), 1.33-1.36 (m, 3H); MS (ESI) m/z = 242[M + H]+.
E. 3-(아미노메틸)-4-브로모-7-에톡시벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염
3-(아미노메틸)-7-에톡시벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 하이드록클로라이드 염
에탄올(35 mL) 중 7-에톡시-3-(니트로메틸)벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 (2 g, 8.43 mmol), 라니 Ni (200 mg) 및 EtOH (10 mL) 중 2 M NH3의 용액에 H2의 분위기 하에서 2시간 동안 실온에서 진탕했다. 혼합물을 셀라이트의 베드를 통해 여과하고 여과물을 진공에서 농축했다. 조 아민을 EtOAc (10 mL)에서 용해시키고 Et2O (30 mL) 중 HCl을 즉시 첨가했다. 1시간 후, 서스펜션을 여과하고, 수득한 고형물을 아세토니트릴/헥산 (2:1, 2×20 mL)로 세정하여 화합물을 백색 고형물로서 얻었다 (1 g, 수율 57.2%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.89 (s, 1H), 8.22 (s, 3H), 7.48-7.44 (t, 1H), 7.06-7.04 (d, 1H), 6.90 내지 6.88 (d, 1H), 5.31-5.29 (m, 1H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.45-3.39 (m, 1H), 2.80 내지 2.78 (m, 1H), 1.36-1.33 (m, 3H); MS (ESI) m/z = 208[M + H]+.
tert-부틸 (7-에톡시-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,]옥사보롤-3-일)메틸-카바메이트
디클로로메탄 (35 mL) 중 3-(아미노메틸)-7-에톡시벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 하이드록클로라이드 염 (300 mg, 1.23 mmol) 및 트리에틸아민 (622 mg, 6.16 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서 디-tert-부틸 디카보네이트 (402.8 mg, 1.85 mmol)을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반했다. 반응을 포화 NaHCO3 (45 mL)로 켄칭하고 수득한 혼합물을 EtOAc (3×30 mL)로 추출한 후, 조합된 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔여물을 플래시-칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다 (320 mg, 수율 84.6%).
tert-부틸 (4-브로모-7-에톡시-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,]옥사보롤-3-일)-메틸카바메이트
CH3CN (50 mL) 중tert-부틸 (7-에톡시-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,]옥사보롤-3-일)메틸-카바메이트 (250 mg, 0.81 mmol) 및 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (173.9 mg, 0.98 mmol)의 용액에 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴 (10 mg)을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 고진공에서 농축하고 잔여물을 분취-HPLC로 정제하여 생성물을 얻었다 (200 mg, 수율 63.6%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.90 (s, 1H), 7.55-7.53 (d, 1H), 6.85-6.82 (d, 1H), 5.08-5.07 (d, 1H), 4.11-4.07 (m, 2H), 3.82-3.79 (d, 1H), 3.06-3.03 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.30 (t, 3H); MS (ESI) m/z = 387[M + H]+.
3-(아미노메틸)-4-브로모-7-에톡시벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 2,2,2-트리플루오로-아세테이트 염
2,2,2-트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄 (1:1, 20 mL) 중 tert-부틸 (4-브로모-7-에톡시-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,]옥사보롤-3-일)-메틸카바메이트 (200 mg, 51.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 농축 건조했다 (수욕 < 30 ℃). 잔여물을 아세토니트릴 (2×5 mL)로 세정하고 백색 고형물을 고진공에서 건조하여 생성물을 얻었다 (190 mg, 수율 91.6%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.12 (s, 1H), 8.04 (s, 3H), 7.65-7.62 (d, 1H), 6.94-6.92 (d, 1H), 5.27-5.25 (m, 1H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.64-3.61 (m, 1H), 2.99-2.92 (m, 1H), 1.36-1.33 (t, 3H); MS (ESI) m/z = 287[M + H]+.
F. 3-(아미노메틸)-7-에톡시-4-메틸벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 하이드록클로라이드 염
7-에톡시-4-메틸-3-(니트로메틸)벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올
DMF (35 mL) 중 4-브로모-7-에톡시-3-(니트로메틸)벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 (200 mg, 0.63 mmol), 테트라메틸스탄난 (341.7 mg, 1.90 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (Cat. 20 mg)의 혼합물을 밤새 90 ℃에서 N2 보호 하에서 교반했다. 반응을 빙수의 첨가로 켄칭하고 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×30 mL)로 추출했다. 조합된 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔여물을 분취-TLC로 정제하여 생성물을 얻었다 (72 mg, 수율 45.3%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.00 (s, 1H), 7.23-7.21 (d, 1H), 6.83-6.81 (d, 1H), 5.77-5.75 (m, 1H), 5.27-5.24 (m, 1H), 4.50 내지 4.44 (m, 1H), 4.08-4.03 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.33-1.29 (t, 3H).
3-(아미노메틸)-7-에톡시-4-메틸벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 하이드록클로라이드 염
EtOH (10 mL) 중 7-에톡시-4-메틸-3-(니트로메틸)벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 (80 mg, 0.32 mmol), 라니 Ni (50 mg) 및 NH3/EtOH (2 mL)의 혼합물을 H2의 분위기 하에서 2시간 동안 교반하고 그 다음 여과했다. 여과물을 EtOH (15 mL) 중 4.5 N HCl의 사용으로 산성화했다. 30 분 동안 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축하고 잔여물을 CH3CN (2×3 mL)로 세정하여 생성물을 백색 고형물로서 얻었다 (39 mg, 수율 47.5%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.80 (s, 1H), 8.15 (s, 3H), 7.24-7.22 (d, 1H), 6.83-6.81 (d, 1H), 5.37-5.35 (m, 1H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.36-3.28 (m, 1H), 2.73-2.70 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.34-1.30 (t, 3H); MS (ESI) m/z = 222[M + H]+.
G. 3-(아미노메틸)-7-에톡시-4-에틸벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올
7-에톡시-3-(니트로메틸)-4-비닐벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올
DMF (45 mL) 중 4-브로모-7-에톡시-3-(니트로메틸)벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 (900 mg, 2.85mmol), 비닐트리부틸주석 (5.2 g, 53 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (230 mg, 0.2 mmol)의 혼합물을 15분 동안 N2로 탈가스하고 그 다음 100 ℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 반응기 (Biotage)에서 교반했다. 반응을 빙수로 켄칭한 후, 수득한 혼합물을 EtOAc (3×30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 그 다음 진공에서 농축 건조했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물을 얻었다 (650 mg, 수율 87%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.10 (s, 1 H), 7.64-7.66 (d, 1H), 6.93-6.95 (d, 1H), 6.77-6.84 (m, 1H), 5.93-5.96 (d, 1H), 5.69-5.73 (d, 1H), 5.28-5.31 (d, 1H), 5.10 내지 5.14 (d, 1H), 4.44-4.49 (m, 1H), 4.09-4.14 (m, 2H), 1.32-1.35 (m, 3H); MS (ESI) m/z = 264[M + H]+.
3-(아미노메틸)-7-에톡시-4-비닐벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올
EtOH (10 mL) 중 7-에톡시-3-(니트로메틸)-4-비닐벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 (205 mg, 0.78 mmol), 라니-Ni (50 mg) 및 EtOH (5 mL) 중 2 M NH3의 혼합물을 H2의 분위기 하에서 2시간 동안 실온에서 진탕했다. 혼합물을 셀라이트의 베드를 통해 여과하고 여과물을 진공에서 농축했다. 조 아민을 EtOAc (2 mL)에서 용해시키고 Et2O (20 mL) 중 HCl을 즉시 첨가했다. 1시간 후, 서스펜션을 여과하고, 수득한 고형물을 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용했다.
3-(아미노메틸)-7-에톡시-4-에틸벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올
EtOH (5 ml) 중 Pd/C (40 mg)을 갖는 3-(아미노메틸)-7-에톡시-4-비닐벤조[c][1,] 옥사보롤-1(3H)-올 (175 mg, 0.75 mmol)의 서스펜션에 H2의 분위기 하에서 2시간 동안 실온에서 진탕했다. 혼합물을 셀라이트의 베드를 통해 여과하고 여과물을 진공에서 농축했다. 조 아민을 EtOAc (2 mL)에서 용해시키고 Et2O (15 mL) 중 HCl을 즉시 첨가했다. 1시간 후, 서스펜션을 여과하고, 수득한 고형물을 헥산으로 세정하여 표적 화합물을 얻었다 (23 mg, 수율 13%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.81 (s, 1 H), 8.18 (s, 3H), 7.31-7.29 (d, 1H), 6.68-6.88 (d, 1H), 5.38-5.40 (d, 1H), 4.04-4.09 (d, 2H), 3.30 내지 3.35 (m, 1H), 2.66-2.71 (m, 1H), 1.31-1.34 (m, 3H), 1.15-1.17 (m, 3H); MS (ESI) m/z = 236[M + H]+.
H. 3-(아미노메틸)-7-에톡시-4-페닐벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올
7-에톡시-3-(니트로메틸)-4-페닐벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올
DMF (15 mL) 중 4-브로모-7-에톡시-3-(니트로메틸)벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 (315 mg, 1 mmol), 트리부틸-페닐-스탄난 (750 mg, 2 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (Cat.)의 혼합물을 15분 동안 N2로 탈가스하고 그 다음 100 ℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 반응기 (Biotage)에서 교반했다. 반응을 빙수로 켄칭한 후, 수득한 혼합물을 EtOAc (3×40 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 그 다음 농축 건조했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물을 백색 고형물로서 얻었다 (60 mg, 수율 20%). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.13 (s, 1 H), 7.46-7.49 (m, 5H), 7.34-7.48 (m, 2H), 6.17-6.20 (m, 1H), 4.88-4.92 (m, 1H), 4.21-4.25 (m, 1H), 4.05-4.16 (m, 2H), 1.34-1.37 (m, 3H).
3-(아미노메틸)-7-에톡시-4-페닐벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올
EtOH (10 mL) 중 7-에톡시-3-(니트로메틸)-4-페닐벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 (60 mg, 0.19 mmol), 라니-Ni (~25 mg) 및 EtOH (2 mL) 중 2 M NH3의 혼합물을 H2의 분위기 하에서 2시간 동안 실온에서 진탕했다. 혼합물을 셀라이트의 베드를 통해 여과하고 여과물을 진공에서 농축했다. 조 아민을 EtOAc (1 mL)에서 용해시키고 Et2O (5 mL) 중 HCl을 즉시 첨가했다. 1시간 후, 서스펜션을 여과하고, 수득한 고형물을 헥산으로 세정하여 화합물을 백색 고형물로서 얻었다 (30 mg, 수율 51%). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.89 (s, 1 H), 8.04 (s, 3H), 7.43-7.46 (d, 5H), 7.36-7.38 (d, 1H), 6.98-7.00 (d, 1H), 5.78-5.81 (d, 1H), 4.09-4.14 (m, 2H), 2.56-2.59 (m, 1H), 2.24-2.30 (m, 1H), 1.33-1.36 (m, 3H); MS (ESI) m/z = 284[M + H]+.
I. 7-(4-아미노부톡시)-3-(아미노메틸)-4-클로로벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 디하이드로클로라이드
tert-부틸 4-하이드록시부틸카바메이트
DCM (200 ml) 중 4-아미노부탄-1-올 (4.0 g, 45 mmol) 및 TEA (7.5 mL, 54 mmol)의 혼합물에 (Boc)2O (10.2 g, 47.2 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고 그 다음 물 (2×150 mL) 및 시트르산 (100 mL)의 용액으로 세정했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 생성물을 황색 오일 7.5 g로서 얻었다. (수율 88%).
4-(tert-부톡시카보닐)부틸 메탄설포네이트
DCM (100 mL) 중 tert-부틸 4-하이드록시부틸카바메이트 (7.5 g, 40 mmol) 및 TEA (3.6 mL, 48 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서 MsCl (6.6 mL, 48 mmol)을 적가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 그 다음 물 (2×100 mL) 및 시트르산 (100 mL)의 용액으로 세정했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 생성물을 황색 오일로서 얻었다 (10.0 g, 수율 94%).
tert-부틸 4-(2-브로모-3-포르밀페녹시)부틸카바메이트
DMF (40 mL) 중 2-브로모-3-하이드록시벤즈알데하이드 (3.0 g, 15 mmol) 및 tert-부톡시카보닐)부틸 메탄설포네이트 (4.8 g, 18 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (6.2 g, 45 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 80 ℃에서 45분 동안 교반하고 수성 LiCl 용액 (80 mL)의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 EtOAc (2×80 mL)으로 추출하고 조합된 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 그 다음 농축하여 조 생성물을 갈색 오일 (6.0 g)로서 얻었다.
tert-부틸 4-(3-포르밀-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤이란-2-일)페녹시)-부틸카바메이트
디옥산 (100 mL) 중 tert-부틸 4-(2-브로모-3-포르밀페녹시)부틸카바메이트 (6.0 g, 16 mmol), KOAc (5.0 g, 48 mmol), (Pin)2B2 (7.7 g, 86 mmol) 및 Pb(dppf)Cl2 (1.25 g, 1.6 mmol)의 혼합물을 15분 동안 N2로 탈가스하고 2시간 동안 N2 보호 하에서 환류했다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 황색 오일로서 얻었다 (3.5 g, 수율 55%).
tert-부틸-4-(1-하이드록시-3-(니트로메틸)-1,3-디하이드로벤조[c][1,]옥사-보롤-7-일옥시)부틸카바메이트
THF (50 mL) 중 tert-부틸 4-(3-포르밀-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤이란-2-일)-페녹시)-부틸카바메이트 (3.5 g, 8.3 mmol) 및 CTAB (cat.)의 용액에 MeNO2 (2.8 mL, 49 mmol), 그 다음 H2O (5 mL) 중 NaOH (0.36 g, 9.1 mmol)의 수용액을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반했다. 고리화를, ℃에서 pH=2 0일 때까지 2N HCl 용액의 첨가로 얻었다. 반응 혼합물을 EtOAc (3×50 mL)로 추출하고 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 그 다음 진공에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (PE: EtOAc=3:1)로 정제하여 생성물을 황색 오일로서 얻었다 (1.7 g, 수율 53.6%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.05 (s, 1H), 7.44-7.47 (t, 1H), 7.06-7.08 (d, 1H), 6.88-6.90 (d, 1H), 9.86 (t, 1H), 5.70 내지 5.72 (m, 1H), 5.29-5.33 (m, 1H), 4.53-4.59 (m, 1H), 4.02-4.06 (t, 2H), 2.95-2.30 (m, 2H), 1.67-1.72 (m, 2H), 1.52-1.57 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
tert-부틸-4-(4-클로로-1-하이드록시-3-(니트로메틸)-1,3-디하이드로벤조[c][1,]옥사보롤-7-일옥시)부틸카바메이트
DMF (20 mL) 중 tert-부틸 4-(1-하이드록시-3-(니트로메틸)-1,3-디하이드로벤조[c][1,]옥사보롤-7-일옥시)-부틸카바메이트 (640 mg, 1.7 mmol)의 혼합물에 DMF (5 mL) 중 NCS (226 mg, 1.7 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 80 ℃로 2시간 동안 가열했다. 반응을 수성 LiCl 용액 (100 mL)로 켄칭한 후, 수득한 혼합물을 EtOAc (3×50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔여물을 분취-HPLC로 정제하여 생성물을 얻었다 (280 mg, 수율 67.5%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.29 (s, 1H), 7.47-7.49 (d, 1H), 6.96-6.98 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.74-5.77 (m, 1H), 5.31-5.35 (m, 1H), 4.67-4.72 (m, 1H), 4.02-4.05 (m, 2H), 2.94-2.99 (m, 2H), 1.68-1.72 (m, 2H), 1.50 내지 1.56 (m, 2H),1.36 (s, 9H).
tert-부틸 4-(3-(아미노메틸)-4-클로로-1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,]옥사-보롤-7-일옥시)부틸카바메이트
EtOH (15 mL) 중 tert-부틸 4-(1-하이드록시-3-(니트로메틸)-1,3-디하이드로벤조[c][1,]옥사보롤-7-일-옥시)-부틸카바메이트 (410 mg, 1 mmol), 라니-Ni (100 mg) 및 EtOH (3 mL) 중 2 N NH3의 혼합물을 H2의 분위기 하에서 2시간 동안 실온에서 진탕했다. 혼합물을 셀라이트의 베드를 통해 여과하고 여과물을 진공에서 농축했다. 수득한 고형물을 다음 단계에서 직접 사용했다.
7-(4-아미노부톡시)-3-(아미노메틸)-4-클로로벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 디하이드로클로라이드
DCM (5 mL) 중 조 tert-부틸-4-(3-(아미노메틸)-4-클로로-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c]-[1,]-옥사-보롤-7-일옥시)부틸카바메이트의 혼합물에 CF3COOH (2 mL)을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 진공에서 농축했다. 조 아민을 EtOAc (1 mL)에서 용해시키고 Et2O (10 mL) 중 HCl을 즉시 첨가했다. 1시간 후, 서스펜션을 여과하고, 수득한 고형물을 헥산으로 세정하여 표적 화합물을 백색 고형물로서 얻었다 (180 mg, 수율: 42%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.16 (s, 1H), 8.28 (s, 3H), 8.03 (d, 3H), 7.49-7.51 (d, 1H), 6.99-7.01 (d, 1H), 5.38-5.40 (m, 1H), 4.05-4.08 (m, 2H), 3.56-3.59 (d,1H), 2.84-2.91 (m,3H), 1.71-1.83 (m, 4H); MS (ESI) m/z =285[M + H]+.
J. 3-(아미노메틸)-7-(3-아미노프로폭시)-4-클로로벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올
tert-부틸 3-브로모프로필카바메이트
DCM (100 ml) 중 3-브로모프로판-1-아민 (10.95 g, 50 mmol) 및 TEA (15.4 mL, 110 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서 (Boc)2O (11.4 g, 52.5 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 그 다음 물 (3×100 mL) 및 시트르산 (100 mL)의 용액으로 세정했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 생성물을 황색 오일로서 얻었다 (9.0 g, 수율 76%).
tert-부틸 3-(2-브로모-3-포르밀페녹시)프로필카바메이트
DMF (60 mL) 중 2-브로모-3-하이드록시벤즈알데하이드 (5 g, 24.9 mmol), 3-(tert-부톡시 카보닐아미노)-프로필 메탄설포네이트 (7.55 g, 30 mmol) 및 Cs2CO3 (24 g, 75 mmol)의 혼합물을 50 ℃에서 3시간 동안 교반하고 물 (600 mL)로 켄칭했다. 수득한 혼합물을 EtOAc (3×60 mL)로 추출하고 조합된 유기 층들을 염수 (60 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 그 다음 진공에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 실리카겔상 크로마토그래피 (PE/EtOAc=10/1)로 정제하여 생성물을 얻었다 (7.2 g, 수율 81%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.43 (s, 1H), 7.53 (dd, J=7.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=8.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.15 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.44 (s, 9H); MS (ESI) m/z =358[M+H]+.
tert-부틸 3-(3-포르밀-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤이란-2-일)-페녹시) 프로필카바메이트
1,4-디옥산 (30 mL) 중 tert-부틸 3-(2-브로모-3-포르밀페녹시)프로필카바메이트 (7.1 g, 20 mmol), B2pin2 (10 g, 40 mmol), Pd(dppf)Cl2 (800 mg, 2 mmol) 및 KOAc (5.9 g, 60 mmol)의 용액을 N2로 탈가스하고 80 ℃에서 5시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc (100 mL)로 희석했다. 유기 층을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 그 다음 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (PE/ EtOAc =5/1)로 정제하여 생성물을 얻었다 (3.1 g, 수율 38.3%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.95 (s, 1H), 7.48 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.09 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.05 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.45 (s, 12H), 1.43 (s, 9H); MS (ESI) m/z =406[M+H]+.
tert-부틸 3-(1-하이드록시-3-(니트로메틸)-1,3-디하이드로벤조[c][1,]옥사보롤-7-일옥시)-프로필카바메이트
THF (35 mL) 및 H2O (8 mL) 중 tert-부틸 3-(3-포르밀-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤이란-2-일) 페녹시)프로필카바메이트 (3.1 g, 8.47 mmol), MeNO2 (775 mg, 12.7 mmol), CTAB (310 mg, 0.85 mmol) 및 NaOH (407 mg, 10 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 2N HCl로 pH 2-3로 조정하고 그 다음 30분 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc (2×80 mL)로 추출했다. 유기 층을 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 그 다음 농축했다. 잔여물을 칼럼 실리카겔상 크로마토그래피 (PE/ EtOAc =5/1)로 정제하여 생성물을 얻었다 (2 g, 수율 64.5%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.05 (s, 1H), 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.91 (m, 2H), 5.72 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1H), 5.31 (dd, J=13.3,2.7 Hz, 1H), 4.54 (dd, J=13.3,9.4 Hz, 1H), 4.05 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.09 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.37 (s, 9H); MS (ESI) m/z =367[M+H]+ .
tert-부틸-4-(4-클로로-1-하이드록시-3-(니트로메틸)-1,3-디하이드로벤조[c][1,]옥사보롤-7-일옥시) 프로필카바메이트
DMF (35 mL) 중 tert-부틸 4-(1-하이드록시-3-(니트로메틸)-1,3-디하이드로벤조[c][1,]옥사보롤-7-일-옥시)프로필카바메이트 (2.9 g, 8 mmol)의 혼합물에 DMF (15mL) 중 NCS (1.0 g, 8 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 80 ℃로 2시간 동안 가열하고 그 다음 수성 LiCl 용액 (300 mL)로 켄칭했다. 수득한 혼합물을 EtOAc (3×100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔여물을 분취-HPLC로 정제하여 생성물을 백색 고형물로서 얻었다 (480 mg, 수율 15.2%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.28 (s, 1H), 7.49-7.51 (d, 1H), 6.96-6.98 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.74-5.77 (m, 1H), 5.31-5.35 (m, 1H), 4.67-4.72 (m, 1H), 4.03-4.06 (m, 2H), 3.07-3.11 (m, 2H), 1.82-1.86 (m, 2H), 1.37 (s, 9H); MS (ESI) m/z = 401[M + H]+.
tert-부틸 3-(3-(아미노메틸)-4-클로로-1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,]옥사-보롤-7-일옥시)프로필카바메이트
EtOH (15 mL) 중 tert-부틸 3-(4-클로로-1-하이드록시-3-(니트로메틸)-1,3-디하이드로벤조[c][1,]옥사보롤-7-일옥시)프로필카바메이트 (480 mg, 1.2 mmol), 라니-Ni (500 mg) 및 EtOH (3 mL) 중 2 M NH3의 혼합물을 H2의 분위기 하에서 2시간 동안 실온에서 진탕했다. 혼합물을 셀라이트의 베드를 통해 여과하고 여과물을 진공에서 농축했다. 수득한 고형물을 다음 단계에서 직접 사용했다.
3-(아미노메틸)-7-(3-아미노프로폭시)-4-클로로벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올
DCM (10 mL) 중 조 tert-부틸 3-(3-(아미노메틸)-4-클로로-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c]-[1,]옥사보롤-7-일옥시)프로필카바메이트의 혼합물에 CF3COOH (2.0 mL)을 0 ℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 진공에서 농축했다. 조 아민을 EtOH (2 mL)에서 용해시키고 Et2O (2 mL) 중 HCl을 즉시 첨가했다. 1시간 후, 혼합물을 진공에서 농축했다. 잔여물을 EtOH/Et2O로 재결정화하여 표적 화합물을 얻었다 (173.4 mg, 수율 42%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.28 (s, 1H), 8.36 (s, 3H), 8.17 (s, 3H), 7.50 - 7.52 (d, 1H), 6.98-7.00 (d, 1H), 5.39-5.42 (m, 1H), 4.13-4.16 (m, 2H), 3.56-3.59 (d, 1H), 2.98-2.99 (m, 2H), 2.87 (s, 1H), 2.04-2.10 (m, 2H); MS (ESI) m/z = 271[M + H]+.
K. (R)-3-(아미노메틸)-4-클로로-7-에톡시벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 하이드록클로라이드 및
L. (S)-3-(아미노메틸)-4-클로로-7-에톡시벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 하이드록클로라이드
tert-부틸 ((4-클로로-7-에톡시-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,]옥사보롤-3-일)메틸)카바메이트
CH2Cl2 (350 mL) 중 3-(아미노메틸)-4-클로로-7-에톡시벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 하이드록클로라이드 (38.4 g, 0.16 mol) 및 Et3N (47.8 g, 0.47 mol)의 용액에 0 ℃에서 디-tert-부틸 디카보네이트 (172 g, 0.79 mol)을 첨가하고 반응을 2시간 동안 실온에서 교반했다. 반응을 포화 NaHCO3 (100 mL)의 첨가로 켄칭하고 수득한 혼합물을 EtOAc (3×120 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물을 백색 고형물로서 얻었다 (27 g, 수율 50%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.92 (s, 1 H), 7.40 - 7.42 (d, 1H), 6.88-6.90 (d, 1H), 6.77-6.79 (m, 1H), 5.15-5.16 (d, 1H), 4.06-4.13 (m, 2H), 3.75-3.78 (d, 1H), 3.03-3.08 (m, 1H), 1.31-1.34 (m, 12H); MS (ESI) m/z = 286[M + H]+.
(S)-tert-부틸 ((4-클로로-7-에톡시-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,]옥사보롤-3-일)메틸)카바메이트 및 (R)-tert-부틸 ((4-클로로-7-에톡시-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,]옥사보롤-3-일)메틸)카바메이트
아세토니트릴 (10 mg/ml)에서 용해된 25.7 g의 tert-부틸 ((4-클로로-7-에톡시-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,]옥사보롤-3-일)메틸)카바메이트를 ChiralPak AD-H (250◎0 mm I.D.) 및 용출물로서 SF CO2 / 메탄올을 사용하는 키랄 HPLC를 사용하여 분리했다. 유속은 70mL/분이었다. UV 검출을 220 nm에서 모니터링했다. 2개의 피이크들을 수집하고 증발시켜 10.65 g의 거울상이성질체 A (더 빠른 용출 이성질체) 및 10.15 g의 거울상이성질체 B (더 느린 용출 이성질체)를 얻었다. 키랄Pak AD-3 (150×4.6 mm I.D.)를 사용하여 수집된 분획을 분석하고 동일한 이동상은 체류 시간 3.12 min 및 98.7% e.e의 거울상이성질체 A, 및 체류 시간 3.44 min 및 98.5% e.e의 거울상이성질체 B를 보여 주었다.
(R)-3-(아미노메틸)-4-클로로-7-에톡시벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 하이드록클로라이드
거울상이성질체 A (7.0 g, 20.5 mmol)을 30 ml의 디옥산에서 용해시키고 디옥산 중 4M HCl (26.7 mL, 106.6 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을, 반응이 LC/MS에 의해 완료된 것으로 나타날 때까지 실온에서 밤새 동안 교반했다. 디옥산을 진공에서 제거하고 디에틸 에테르를 첨가한 후, 황백색 고형물을 수집하고 고-진공 하에서 건조시켰다. 이 물질을 아세토니트릴 및 물 (1:1, v/v)에서 재용해시키고 동결건조하여 5.17 g의 표제 화합물을 황백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.11 (s, 1 H), 8.22 (s, 3H), 7.47 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.34-5.37 (m, 1H), 4.06-4.11 (m, 2H), 3.53-3.56 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 1.30 내지 1.34 (m, 3H); MS (ESI) m/z = 242.0[M + H]+.
(S)-3-(아미노메틸)-4-클로로-7-에톡시벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 하이드록클로라이드
거울상이성질체 B (7.0 g, 20.5 mmol)을 30 ml의 디옥산에서 용해시키고 디옥산 중 4M HCl (26.7 mL, 106.6 mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을, 반응이 LC/MS에 의해 완료된 것으로 나타날 때까지 실온에서 밤새 동안 교반했다. 디옥산을 진공에서 제거하고 디에틸 에테르를 첨가한 후, 황백색 고형물을 수집하고 고-진공 하에서 건조시켰다. 이 물질을 아세토니트릴 및 물 (1:1, v/v)에서 재용해시키고 동결건조하여 5.23 g의 표제 화합물을 황백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.11 (s, 1 H), 8.25 (s, 3H), 7.47 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.35-5.38 (m, 1H), 4.06-4.11 (m, 2H), 3.53-3.56 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 1.30 내지 1.33 (m, 3H); MS (ESI) m/z = 242.0[M + H]+.
M. (R)-3-(아미노메틸)-4-플루오로-7-에톡시벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 하이드록클로라이드 및
N. (S)-3-(아미노메틸)-4-플루오로-7-에톡시벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 하이드록클로라이드
tert-부틸 ((4-플루오로-7-에톡시-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,]옥사보롤-3-일)메틸)카바메이트
이 화합물을, 상기에서 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여 3-아미노메틸-7-에톡시-4-플루오로-3H-벤조[c][1,]-옥사보롤-1-올, 하이드록클로라이드로부터 제조했다.
(S)-tert-부틸 ((4-플루오로-7-에톡시-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,]옥사보롤-3-일)메틸)카바메이트 및 (R)-tert-부틸 ((4-플루오로-7-에톡시-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,]옥사보롤-3-일)메틸)카바메이트
에탄올 (100 mg/ml)에서 용해된 4.5 g의 tert-부틸 ((4-플루오로-7-에톡시-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,]옥사보롤-3-일)메틸)카바메이트를 ChiralCel OZ-H 칼럼 (250◎0 mm I.D.) 및 용출물로서 SF CO2 / 헥산: 에탄올(1:1)를 사용하는 키랄 HPLC를 통해 분리했다. 유속은 70mL/분이다. UV 검출을 220 nm에서 모니터링했다. 2개의 피이크들을 수집하고 증발시켜 2.1 g의 거울상이성질체 A (더 빠른 용출 이성질체) 및 2.2 g의 거울상이성질체 B (더 느린 용출 이성질체)를 얻었다. ChiralCel OZ-H (150×4.6 mm I.D.) 및 이동상으로서 SF CO2 / 에탄올 (0.05% DEA)을 사용하는 수집된 분획의 분석은 체류 시간 2.66 min의 거울상이성질체 A 및 99.5% e.e, 및 체류 시간 3.31 min 및 98.1% e.e의 거울상이성질체 B을 보여주었다.
(R)-3-(아미노메틸)-4-플루오로-7-에톡시벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 하이드록클로라이드
거울상이성질체 A (2.1 g)을 MeOH 중 200 mL의 1.6 N HCl로 처리하고 반응이 LC/MS에 의해 완료된 것으로 나타날 때까지 실온에서 5시간 동안 교반했다. 물 (100 mL)을 첨가한 후, 잔여물을 밤새 동결건조하여 1.40 g의 표제 화합물을 황백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.16 (br. s., 1H), 8.34 (br. s., 3H), 7.26 (t, 1H), 6.70 - 6.92 (m, 1H), 5.48 (d, 1H), 4.06 (q, 2 H), 3.35 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 1.30 (t, 3H); MS (ESI) m/z = 226.1 (M+1, 포지티브).
(S)-3-(아미노메틸)-4-플루오로-7-에톡시벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 하이드록클로라이드
거울상이성질체 B (2.1 g)을 MeOH 중 200 mL의 1.6 N HCl로 처리하고 반응이 LC/MS에 의해 완료된 것으로 나타날 때까지 실온에서 5시간 동안 교반했다. 물 (100 mL)을 첨가한 후, 잔여물을 밤새 동결건조하여 1.43 g의 표제 화합물을 황백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.16 (br. s., 1H), 8.31 (br. s., 3 H), 7.26 (t, 1H), 6.70 - 6.92 (m, 1 H), 5.48 (d, 1H), 4.06 (q, 2 H), 3.35 (m, 1H), 2.88 (m, 1 H), 1.31 (t, 3 H); MS (ESI) m/z = 226.1 (M+1, 포지티브).
O. 3-아미노메틸-5-클로로-7-(3-하이드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올 하이드록클로라이드
5-클로로-2,3-디하이드록시-벤즈알데하이드
무수 CH2Cl2 (200 mL) 중 5-클로로-2-하이드록시-3-메톡시-벤즈알데하이드 (7 g, 37.5 mmol)의 용액에0 ℃에서 CH2Cl2 (1 M, 93.7 mL, 93.7 mmol) 중 BBr3의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 용액을 CH2Cl2 (200 mL)로 희석하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (6.2 g, 36.0 mmol, 96%)를 밝은 황색 고형물로서 산출했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 11.02 (s, 1 H), 9.83 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.14 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 5.71 (s, 1 H).
3-(3-벤질옥시-프로폭시)-5-클로로-2-하이드록시-벤즈알데하이드
무수 DMSO (20 mL) 중 5-클로로-2,3-디하이드록시-벤즈알데하이드 (3.1 g, 17.7 mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60%, 1.50 g, 35.4 mmol)을 적가하고 혼합물을 30분 동안 교반했다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고 DMSO (3 mL) 중 3-벤질옥시-1-브로모프로판 (3.1 mL, 17.7 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가했다. 빙욕을 제거했다. 밤새 후, 용액을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (2:1 헥산-EtOAc 이동상)으로 정제하여 표제 화합물 (5.3 g, 16.6 mmol, 94%)를 밝은 황색 오일로서 산출했다l. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.81 (s, 1 H), 9.87 (s, 1 H), 7.42 - 7.28 (m, 5 H), 7.17 (s, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 4.17 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.69 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.15 (t, J=6.2 Hz, 2 H).
트리플루오로-메탄설폰산 2-(3-벤질옥시-프로폭시)-4-클로로-6-포르밀-페닐 에스테르
CH2Cl2 (70 mL) 중 3-(3-벤질옥시-프로폭시)-5-클로로-2-하이드록시-벤즈알데하이드 (5.3 g, 16.6 mmol) 및 피리딘 (3.4 mL, 41.5 mmol)의 용액에 0 ℃에서 Tf2O (3.1 mL, 18.3 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반했다. 용액을 CH2Cl2 (100 mL)로 희석하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 그 다음 감압 하에서 농축했다. 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (2:1 헥산-EtOAc 이동상)로 정제하여 표제 화합물 (3.8 g, 8.5 mmol, 51%)를 밝은 황색 오일로서 산출했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.18 (s, 1 H), 7.48 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.37 - 7.29 (m, 6 H), 4.52 (s, 2 H), 4.23 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.69 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.16 (t, J=6.0 Hz, 2 H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ ppm -73.23 (s).
3-(3-벤질옥시-프로폭시)-5-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,]디옥사보롤이란-2-일)-벤즈알데하이드
무수 1,4-디옥산 (50 mL) 중 트리플루오로-메탄설폰산 2-(3-벤질옥시-프로폭시)-4-클로로-6-포르밀-페닐 에스테르 (3.8 g, 8.4 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보란 (4.3 g, 16.9 mmol) 및 KOAc (2.5 g, 25.4 mmol)을 연속하여 첨가하고 수득한 용액을 N2로 20분 동안 탈가스했다. PdCl2(dppf) (0.5 g, 0.67 mmol)을 첨가하고 수득한 혼합물을 밤새 90 ℃에서 교반했다. 용액을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (4:1 헥산-EtOAc 이동상)로 정제하여 표제 화합물 (3.4 g, 7.8 mmol, 92%)를 무색 오일로서 산출했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.87 (s, 1 H), 7.40 - 7.28 (m, 6 H), 7.03 (br s, 1 H), 4.50 (s, 2 H), 4.09 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.70 - 3.60 (m, 2 H), 2.10 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 1.42 (s, 12 H).
7-(3-벤질옥시-프로폭시)-5-클로로-3-니트로메틸-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올
THF (20 mL) 중 3-(3-벤질옥시-프로폭시)-5-클로로-2-(4,4,5-트리메틸-[1,3,]디옥사보롤이란-2-일)-벤즈알데하이드 (3.4 g, 7.8 mmol) 및 니트로메탄 (1.7 mL, 31.3 mmol)의 용액에 NaOH (0.025 M, 40 mL)의 용액을 첨가했다. 12시간 후, 2 N HCl을 pH가 1이 될 때까지 첨가했다. 용액을 EtOAc (150 mL)로 희석하고, 물로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (4:1 헥산-EtOAc 이동상)로 정제하여 표제 화합물 생성물 (1.7 g, 56%)를 무색 겔로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.39 - 7.28 (m, 5 H), 6.92 (s, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 5.85 (br s, 1 H), 5.81 (dd, J=8.5, 3.9 Hz, 1 H), 4.70 (dd, J=13.2, 3.9 Hz, 1 H), 4.59 (s, 2 H), 4.47 (dd, J=13.0, 8.7 Hz, 1 H), 4.21 - 4.07 (m, 2 H), 3.71 - 3.60 (m, 2 H), 2.10 (quin, J=5.7 Hz, 2 H).
5-클로로-7-(3-하이드록시-프로폭시)-3-니트로메틸-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올
MeOH (30 mL) 중 7-(3-벤질옥시-프로폭시)-5-클로로-3-니트로메틸-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올 (0.3 g, 0.91 mmol)에 농축 HCl (1 mL) 및 Pd(OH)2 (탄소상 10% w/w, 0.2 g)을 첨가하고 반응 용기를 40 psi로 수소로 30분 동안 실온에서 가압했다. 혼합물을 Celite®의 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세정했다. 여과물을 진공에서 농축하고 생성물을 분취 HPLC (C18 칼럼, 아세토니트릴 및 0.1% AcOH/수용액 구배 사용)로 정제하여 표제 화합물을 제공했다 (80 mg, 33%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.19 (s, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 5.71 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1 H), 5.32 (dd, J=13.2, 2.7 Hz, 1 H), 4.64 (dd, J=13.6, 8.9 Hz, 1 H), 4.53 (t, J=4.8 Hz, 1 H), 4.12 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.57 (q, J=5.5 Hz, 2 H), 1.86 (t, J=6.2 Hz, 2 H).
3-아미노메틸-5-클로로-7-(3-하이드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올 하이드록클로라이드
메탄올성 암모니아 용액 (2 M, 20 mL) 중 5-클로로-7-(3-하이드록시-프로폭시)-3-니트로메틸-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올 7 (80 mg, 0.27 mmol)에 Ra/Ni (~0.1 g, 물 중 2800 니켈 슬러리)를 첨가하고 반응 용기를 40 psi로 수소와 함께 밤새 실온에서 가압했다. 혼합물을 Celite®의 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세정했다. 여과물을 진공에서 농축하고 수득한 잔여물에 물 (1 mL), 그 다음 농축 HCl을 첨가하여 pH 1로 만들었다. 비균질 혼합물을 동결건조하여 표제 화합물을 흡습성 아이보리색 고형물 (79 mg, 정량적)로서 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.20 (s, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 5.28 (dd, J=8.0, 2.5 Hz, 1 H), 4.13 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.59 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.47 (dd, J=13.0, 2.5 Hz, 1 H), 2.89 (dd, J=13.2, 8.6 Hz, 1 H), 1.89 (t, J=6.0 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z = 272 (M+1, 포지티브); HPLC 순도: 96.83% (MaxPlot 200 - 400 nm), 95.40% (220 nm).
P. 3-아미노메틸-7-(3-하이드록시-프로폭시)-6-메톡시-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올 하이드록클로라이드
3-(3-벤질옥시-프로폭시)-2-브로모-4-메톡시-벤즈알데하이드
하기 반응물 및 양을 사용하여 미국 특허 공개 번호 20090227541 (미국 특허 출원 번호 12/142,692)의 일반적인 절차 5의 방법에 따라 합성했다: 2-브로모-3-하이드록시-4-메톡시-벤즈알데하이드 (1.0 g, 4.32 mmol), (3-브로모-프로폭시메틸)-벤젠 (0.76 mL, 4.32 mmol), 세슘 카보네이트 (2.11 g, 6.5 mmol), DMF (30 mL). 정제: 플래시 크로마토그래피 (10% EtOAc/헥산): 수율 1.54 g (95%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10.26 (s, 1 H), 7.73 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.46-7.18 (m, 5 H), 6.95 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 4.56 (s, 2 H), 4.14 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.77 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 2.15 (quin, J=6.5 Hz, 2 H); MS (ESI): m/z = 381 (M+1, 포지티브).
3-(3-벤질옥시-프로폭시)-4-메톡시-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,]디옥사보롤이란-2-일)-벤즈알데하이드
하기 반응물 및 양을 사용하여 미국 특허 공개 번호 20090227541 (미국 특허 출원 번호 12/142,692)의 일반적인 절차 5의 방법에 따라 합성했다: 3-(3-벤질옥시-프로폭시)-2-브로모-4-메톡시-벤즈알데하이드 (14.82 g, 39 mmol), 비스(피나콜레이토)디보란 (14.86 g, 58.5 mmol), KOAc (11.46 g, 117 mmol), PdCl2(dppf) (8.5 g, 11.7 mmol), 디옥산 (200 mL). 정제: 플래시 칼럼 크로마토그래피 (15% EtOAc/헥산): 수율 3.42 g (22%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.79 (s, 1 H), 7.53 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.40 - 7.24 (m, 5 H), 6.98 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 4.12 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.69 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 2.10 (quin, J=6.5 Hz, 2 H), 1.44 (s, 12 H).
7-(3-벤질옥시-프로폭시)-6-메톡시-3-니트로메틸-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올
하기 반응물 및 양을 사용하여 미국 특허 공개 번호 20090227541 (미국 특허 출원 번호 12/142,692)의 일반적인 절차 8의 방법에 따라 합성했다: 3-(3-벤질옥시-프로폭시)-4-메톡시-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,]디옥사보롤이란-2-일)-벤즈알데하이드 (3.36 g, 7.88 mmol), 니트로메탄 (1.28 mL, 23.66 mmol), NaOH (0.22 g, 5.52 mmol), THF (6 mL), 물 (18 mL). 정제: 플래시 칼럼 크로마토그래피 (30% EtOAc/헥산): 수율 1.2 g (41%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 9.36 (s, 1 H), 7.40 - 7.22 (m, 5 H), 7.22-7.04 (m, 2 H), 5.68 (dd, J=9.4, 2.7 Hz, 1 H), 5.29 (dd, J=13.4, 2.5 Hz, 1 H), 4.52 (dd, J=13.3, 9.4 Hz, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 4.25 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.61 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 1.92 (quin, J=6.5 Hz, 2 H).
3-아미노메틸-7-(3-하이드록시-프로폭시)-6-메톡시-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올; 하이드록클로라이드
메탄올성 암모니아 (10 mL) 중 7-(3-벤질옥시-프로폭시)-6-메톡시-3-니트로메틸-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올 (0.5 g, 1.29 mmol)의 용액에 팔라듐 하이드록사이드 (0.25 g, 45 wt%)을 수소화 병에서 첨가하고 플라스크에 수소를 45 psi에서 18시간 동안 충전했다. 촉매를 여과 제거하고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 모든 암모니아가 박리되었다는 것을 보장하기 위해, 화합물에 대해 고진공을 1시간 동안 수행했다. 얻은 조 (0.4 g)을 메탄올 (15 mL)에서 추가 용해시키고 수소화 병으로 이동시키고 농축 HCl (5-6 방울)을 첨가하여 pH 2로 만들었다. 이 용액에 팔라듐 하이드록사이드 (0.11 g, 25 wt%)을 첨가하고 플라스크에 수소를 45 psi로 1.5시간 동안 충전했다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통해 여과 제거하고 용매를 증발시켰다. 정제를 분취 HPLC로 수행하여 0.16 g (41%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 산출했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.06 (br. s, 1 H), 7.17 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.12 - 7.02 (m, 1 H), 5.32 (dd, J=7.8, 2.3 Hz, 1 H), 4.46 - 4.27 (m, 2 H), 4.14 (t, J=4.5 Hz, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.44 (dd, J=13.3, 2.7 Hz, 1 H), 2.88 (dd, J=13.3, 8.2 Hz, 1 H), 2.08 - 1.94 (m, 2 H); MS (ESI): m/z = 268 (M+1, 포지티브); HPLC 순도: 95.35% (MaxPlot 200 - 400 nm), 97.48% (220 nm).
Q. 3-아미노메틸-7-(3-하이드록시-프로폭시)-6-메틸-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올; 하이드록클로라이드
1,2-디메톡시-3-메틸-벤젠
디에틸 에테르 (100 mL) 중 1,2-디메톡시-3-메틸벤젠 (2.05 g, 13.45 mmol) 및 TMEDA (2.8 mL, 18.83 mmol)의 냉각된 (0 ℃) 용액에 t-부틸리튬 (펜탄 중 1.7 M, 9.5 mL, 16.14 mmol)을 첨가했다. 용액의 색상이 밝은 황색으로 변했고 몇 분 후 백색 침전물이 관찰되었다. 서스펜션을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 0 ℃로 냉각시키고 디메틸포름아마이드 (2.08 mL, 26.90 mmol)을 적가했다. 침전물이 사라지고 용액의 색상이 밝은 핑크색으로 변했다. 0.5시간 동안 교반한 후, 얼음, 그 다음 1N HCl (30 mL)을 첨가하고, 화합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 밝은 갈색 오일을 얻었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (5% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 산출했다: 수율 1.4 g (58%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10.34 (s, 1 H), 7.49 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H). MS (ESI): m/z =181 (M+1, 포지티브).
2,3-디하이드록시-4-메틸-벤즈알데하이드
디클로로메탄 (200 mL) 중-30 ℃ (드라이아이스/ 아세톤)로 냉각된 1,2-디메톡시-3-메틸-벤젠 (13.8 g, 76.66 mmol)의 용액에 붕소 트리클로라이드 (230 mL, 230 mmol)을 적가하고 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고 얼음/물을 주의하여 첨가하고, 그 다음 과잉의 디클로로메탄으로 추출했다. 유기 층을 물로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (10 내지 20% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 결정성 고형물로서 얻었다: 수율 9.2 g (80%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 11.11 (s, 1 H), 9.82 (s, 1 H), 7.05 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 5.67 (s, 1 H), 2.33 (s, 3 H).
3-(3-벤질옥시-프로폭시)-2-하이드록시-4-메틸-벤즈알데하이드
하기 반응물 및 양을 사용하여 미국 특허 공개 번호 20090227541 (미국 특허 출원 번호 12/142,692)의 일반적인 절차 4의 방법에 따라 합성했다: 2,3-디하이드록시-4-메틸-벤즈알데하이드 (9 g, 59.21 mmol), (3-브로모-프로폭시메틸)-벤젠 (11.5 mL, 65.13 mmol), 나트륨 tert-부톡사이드 (12.52 g, 130.26 mmol) 및 DMSO (100 mL). 정제: 플래시 칼럼 크로마토그래피 (5-10% EtOAc/헥산): 수율 15.1 g (85%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 11.05 (s, 1 H), 9.84 (s, 1 H), 7.38-7.26 (m, 5 H), 7.20 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 4.15 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.73 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.19-2.00 (m, 2 H).
트리플루오로-메탄설폰산 2-(3-벤질옥시-프로폭시)-6-포르밀-3-메틸-페닐 에스테르
하기 반응물 및 양을 사용하여 미국 특허 공개 번호 20090227541 (미국 특허 출원 번호 12/142,692)의 일반적인 절차 6의 방법에 따라 합성했다: 3-(3-벤질옥시-프로폭시)-2-하이드록시-4-메틸-벤즈알데하이드 (0.3 g, 1.0 mmol), 트리플루오로메탄설폰산 (0.34 mL, 2.0 mmol), 피리딘 (0.25 mL, 3.1 mmol), 디클로로메탄 (15 mL). 정제: 플래시 칼럼 크로마토그래피 (10 내지 15% EtOAc/헥산): 수율 0.25 g (59%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10.14 (s, 1 H), 7.61 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.42-7.29 (m, 6 H), 4.53 (s, 2 H), 4.07 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.71 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 2.07 - 2.22 (m, 2 H). 19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): -73.63 (s).
3-(3-벤질옥시-프로폭시)-4-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,]디옥사보롤이란-2-일)-벤즈알데하이드
하기 반응물 및 양을 사용하여 미국 특허 공개 번호 20090227541 (미국 특허 출원 번호 12/142,692)의 일반적인 절차 5의 방법에 따라 합성했다: 트리플루오로-메탄설폰산 2-(3-벤질옥시-프로폭시)-6-포르밀-3-메틸-페닐 에스테르 (0.26 g, 0.6 mmol), 비스(피나콜레이토)디보란 (0.31 g, 1.2 mmol), KOAc (0.18 g, 1.8 mmol), PdCl2(dppf) (0.13 g, 0.18 mmol), THF (10 mL). 정제: 플래시 칼럼 크로마토그래피 (15% EtOAc/헥산): 수율 0.091 g (36%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.89 (s, 1 H), 7.47 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.40 - 7.25 (m, 6 H), 4.52 (s, 2 H), 4.02 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.70 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.20 내지 2.08 (m, 2 H), 1.45 (s, 12 H).
7-(3-벤질옥시-프로폭시)-6-메틸-3-니트로메틸-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올
하기 반응물 및 양을 사용하여 미국 특허 공개 번호 20090227541 (미국 특허 출원 번호 12/142,692)의 일반적인 절차 8의 방법에 따라 합성했다: 3-(3-벤질옥시-프로폭시)-4-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,]디옥사보롤이란-2-일)-벤즈알데하이드 (1.14 g, 2.78 mmol), 니트로메탄 (0.45 mL, 8.34 mmol), NaOH (0.78 g, 1.95 mmol), THF (3 mL) 및 물 (9 mL). 정제: 플래시 칼럼 크로마토그래피 (25% EtOAc/헥산): 수율 0.42 g (41%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 9.41 (s, 1 H), 7.37-7.18 (m, 6 H), 7.03 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 5.69 (dd, J=9.2, 2.5 Hz, 1 H), 5.28 (dd, J=13.7, 2.7 Hz, 1 H), 4.52 (dd, J=13.3, 9.4 Hz, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 4.33 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.58 (t, J= 6.1 Hz, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 2.01-1.87 (m, 2 H). MS (ESI): m/z = 370 (M-1, 음성).
3-아미노메틸-7-(3-하이드록시-프로폭시)-6-메틸-3H 벤조[c][1,] 옥사보롤-1-올 하이드록클로라이드
메탄올성 암모니아 (15 mL) 중7-(3-벤질옥시-프로폭시)-6-메틸-3-니트로메틸-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올 (0.42 g, 1.13 mmol)의 용액에 팔라듐 하이드록사이드 (0.2 g, 45 wt%)을 수소화 병에서 첨가하고 플라스크에 수소를 45 psi에서 18시간 동안 충전했다. 촉매를 여과 제거하고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 모든 암모니아가 박리되었다는 것을 보장하기 위해, 화합물에 대해 고진공을 1시간 동안 적용했다. 얻은 조 (0.38 g)을 메탄올 (15 mL)에서 추가 용해시키고 수소화 병으로 이동시키고 농축 HCl (5-6 방울)을 pH 2로 만들었다. 이 용액에 팔라듐 하이드록사이드 (0.1 g, 25 wt%)을 첨가하고 플라스크에 수소를 45 psi에서 1.5시간 동안 충전했다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통해 여과 제거하고 용매를 증발시켰다. 분취 HPLC로 정제하여 0.12 g (39%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.40 (s, 1 H), 7.12 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 5.08-4.91 (m, 1 H), 4.49-4.21 (m, 2 H), 3.64 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 3.17 (dd, J=12.9, 3.1 Hz, 1 H), 2.66 (dd, J=12.7, 8.0 Hz, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 1.81 (quin, J=5.7 Hz, 2 H). MS (ESI): m/z = 252 (M+1, 포지티브); HPLC 순도: 98.25% (MaxPlot 200 - 400 nm), 98.39% (220 nm).
R. 3-아미노메틸-6-플루오로-7-(3-하이드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올; 하이드록클로라이드 염
4-플루오로-2,3-디하이드록시-벤즈알데하이드
무수 아세토니트릴 (400 mL) 중 3-플루오로-벤젠-1,2-디올 (20 g, 156 mmol)의 용액에 마그네슘 클로라이드 (37.1 g, 312 mmol), 파라포름알데하이드 (31.6 g) 및 트리에틸아민 (134 mL, 975 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 8시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 고형물을 여과로 수집했다. 고형물을 추가운 2 N HCl로 처리하고 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 유기 층을 진공에서 농축하여 20.4 g의 조물질을 얻었다. 제2 시행 후 40.8 g의 조물질을 DMF (1 L)에서 용해시키고, 0 ℃로 냉각시키고, Cs2CO3 (340 g, 1.04 mol)에 적가했다. 그 다음 메틸 아이오다이드 (330 mL, 5.28 mol)을 첨가했다. 실온으로 따뜻하게 하고 밤새 교반한 후 용액을 여과하고, 에틸 아세테이트를 첨가하고 유기 층을 물 (3 X)로 세정했다. 진공에서 농축한 후 생성물을 Biotage 실리카겔 크로마토그래피 (2% 내지 3% 대 10% 내지 20% EtOAc/ 헥산)으로 정제하여 14.8 g의 디메톡시 화합물을 얻었다. 이 물질을 DCM에서 용해시키고 -30 ℃로 냉각시키고 BCl3 (DCM 중 1 M, 134 mL, 0.1343 mol)을 용액에 -30 ℃에서 첨가했다. 밤새 실온에서 교반한 후, 용액을 -70 ℃로 냉각시키고 BBr3 (DCM 중 1 M, 67.25 mL, 0.067 mol)을 첨가했다. 밤새 실온으로 따뜻하게 한 후, 용액을 빙욕에서 냉각시키고 서서히 빙수를 첨가했다. DCM 층을 분리하고 수성 층을 DCM (2X)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수 (2X)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 헥산/DCM (6:4)으로 얻은 잔여물을 분쇄한 후, 얻은 5.60 g (11% 수율)의 표제 화합물을 갈색을 띤 핑크색 고형물로서 얻었다. 이 물질을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 11.36 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 6.82 - 6.78 (m, 1H), 5.48 (brs,1H). 19F NMR (376 MHz, D2O를 갖는 DMSO-d6 ) δ (ppm): -119.03 - -119.08 (m, 1F).
3-(3-벤질옥시-프로폭시)-4-플루오로-2-하이드록시-벤즈알데하이드
하기 반응물 및 양을 사용하여 미국 특허 공개 번호 20090227541 (미국 특허 출원 번호 12/142,692)의 일반적인 절차 4의 방법에 따라 합성했다: 4-플루오로-2,3-디하이드록시-벤즈알데하이드 (5.15 g, 32.9 mmol), NaOtBu (6.95 g, 72.3 mmol), DMSO (200 mL), (3-브로모-프로폭시메틸)-벤젠 (8.31 g, 36.3 mmol). 정제: Biotage 실리카겔 크로마토그래피 (헥산/ 에틸 아세테이트 구배)로 표제 화합물 및 디알킬레이트된 생성물의 혼합물 4.00 g을 산출했다. 이 물질을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 10.13 (s, 1H), 7.66 -7.54 (m, 5H), 7.53 - 7.33 (m, 1H), 6.92 - 6.90 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.52 - 4.44 (m, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 2.18 - 2.13 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, D2O를 갖는 DMSO-d6 ) δ (ppm): -121.03 - -121.08 (m, 1F).
3-(3-벤질옥시-프로폭시)-4-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,]디옥사보롤이란-2-일)-벤즈알데하이드
하기 반응물 및 양을 사용하여 미국 특허 공개 번호 20090227541 (미국 특허 출원 번호 12/142,692)의 일반적인 절차 6의 방법에 따라 합성했다: 3-(3-벤질옥시-프로폭시)-4-플루오로-2-하이드록시-벤즈알데하이드 (4.00 g, 13.1 mmol), 피리딘 (2.34 mL, 28.9 mmol), DCM (100 mL), 트리플레이트 무수물 (2.21 mL, 13.5 mmol). 정제: Biotage 실리카겔 크로마토그래피 (헥산/ 에틸 아세테이트 구배)로 2.00 g의 트리플레이트을 산출했고 이것을 미국 특허 공개 번호 20090227541 (미국 특허 출원 번호 12/142,692)의 일반적인 절차 5에 따라 즉시 사용했다.
하기 반응물 및 양을 사용하여 미국 특허 공개 번호 20090227541 (미국 특허 출원 번호 12/142,692)의 일반적인 절차 5의 방법에 따라 합성했다: 트리플루오로-메탄설폰산 2-(3-벤질옥시-프로폭시)-3-플루오로-6-포르밀-페닐 에스테르 (2.0 g, 4.57 mmol), THF (15 mL), B2pin2 (2.20 g, 8.66 mmol), KOAc (1.60 g, 16.3 mmol), PdCl2(dppf).DCM (0.40 g, 0.55 mmol). 정제: Biotage 실리카겔 크로마토그래피 (헥산/ 에틸 아세테이트 구배)를 수행하여 0.50 g (26% 수율)의 표제 화합물을 산출했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 9.86 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 4.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 5H), 7.21 (dd, J = 11.0, 8.2 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.24 (td, J = 6.5, 2.0 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.11 - 2.07 (m, 2H); 1.33 (s, 12H); 19F NMR (376 MHz, D2O를 갖는 DMSO-d6 ) δ (ppm): -120.3 - -121.1 (m, 1F).
7-(3-벤질옥시-프로폭시)-6-플루오로-3-니트로메틸-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올
하기 반응물 및 양을 사용하여 미국 특허 공개 번호 20090227541 (미국 특허 출원 번호 12/142,692)의 일반적인 절차 8의 방법에 따라 합성했다: 3-(3-벤질옥시-프로폭시)-4-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,]디옥사보롤이란-2-일)-벤즈알데하이드 (0.40 g, 0.966 mmol), 니트로메탄 (0.15 mL, 2.89 mmol), NaOH (0.038 g, 0.96 mmol), THF (10 mL), 물 (10 mL). 이것으로 0.34 g (94% 수율)의 표제 화합물을 산출했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 9.83 (s, 1H), 7.32 - 7.02 (m, 7H), 5.78 - 5.75 (m, 1H), 5.28 -5.23 (m, 1H), 4.60 - 4.56 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.37 (brs, 2H), 3.57 (brs, 2H), 1.92 (brs, 2H). 19F NMR (376 MHz, D2O를 갖는 DMSO -d6 ) δ (ppm): -132.3 (1F).
3-아미노메틸-6-플루오로-7-(3-하이드록시-프로폭시)-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올; 하이드록클로라이드 염
Parr 장치 중 7-(3-벤질옥시-프로폭시)-6-플루오로-3-니트로메틸-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올 (0.34 g, 0.906 mmol) 및 메탄올성 암모니아 (2M, 20 mL)의 혼합물에 탄소 (0.30 g)상 Pd(OH)2을 첨가했다. 장치에 수소 (~ 40 psi)를 충전하고 밤새 실온에서 흔들었다. 서스펜션을, 메탄올 세정과 함께 Celite®를 통해 여과하고 진공에서 농축했다. 310 mg의 크림색 고형물을 메탄올 (20 mL)에서 용해시키고, Parr 장치로 이동시키고 pH를 ~ 3로 몇 방울의 농축 HCl로 조정했다. 그 다음 탄소 (0.20 g)상 Pd(OH)2을 첨가하고 장치에 수소 (~ 40 psi)를 퉁전했다. 35 분 후, 서스펜션을 메탄올 세정과 함께 Celite®를 통해 여과하고 진공에서 농축했다. 정제를 역상 분취 HPLC (아세토니트릴/ 물 (0.1% AcOH) 구배)로 수행하여 100 mg (43% 수율)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 산출했다. mp 265 - 267 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , D2O에 의한) δ (ppm): 7.41 (dd, J = 11.1, 8.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.9, 2.8 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.62 (br.s, 2H), 3.45 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.92 - 2. 86 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, D2O를 갖는 DMSO-d6 ) δ (ppm): -135.0 (1F); MS (ESI) m/z = 256 (M+1, 포지티브); HPLC 순도: 98.57% (MaxPlot 200 내지 400 nm), 97.28% (220 nm).
S. 3-아미노메틸-7-에톡시-6-메톡시-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올; 염산 염
2-브로모-3-에톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드
에틸 브로마이드 (2.88 g, 26.4 mmol)을 무수 DMF (50 mL) 중 2-브로모-3-하이드록시-4-메톡시벤즈알데하이드 (5.08 g, 22 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (4.56 g, 33 mmol)의 혼합물에 실온에서 질소 하에서 첨가했다. 반응 혼합물을 35 ℃에서 18시간 동안 교반하고, EtOAc (150 mL)로 희석하고, 물 (2×50 mL), 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. 실리카 칼럼 크로마토그래피 (용출물: 헥산 중 30% EtOAc)로 정제하여 5.65 g (99% 수율)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 산출했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.26 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 261 (M+1, 포지티브).
[3-에톡시-4-메톡시-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,]디옥사보롤이란-2-일)-벤즈알데하이드
하기 반응물 및 양을 사용하여 미국 특허 공개 번호 20090227541 (미국 특허 출원 번호 12/142,692)의 일반적인 절차 5의 방법에 따라 합성했다: 2-브로모-3-에톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드 (4 g, 15.43 mmol), KOAc (4.55 g, 46.29 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (7.84 g, 30.86 mmol). 건조 디옥산 (90 mL) 중 PdCl2(dppf) (0.91 g, 1.24 mmol). 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출물: EtOAc / 헥산 1:9 그 다음 1:3)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다 (1.50 g, 32 % 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 9.71 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.38 (s, 12H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
7-에톡시-6-메톡시-3-니트로메틸-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올
하기 반응물 및 양을 사용하여 미국 특허 공개 번호 20090227541 (미국 특허 출원 번호 12/142,692)의 일반적인 절차 9의 방법에 따라 합성했다: 건조 THF (20 mL) 및 NaOH (0.025 M 수용액) 중[3-에톡시-4-메톡시-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,]디옥사보롤이란-2-일)-벤즈알데하이드 (1.47 g, 4.80 mmol), 니트로메탄 (0.92 g, 14.4 mmol), CATBr (88 mg, 0.24 mmol). 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출물: 10% EtOAc/ 헥산 내지 30% EtOAc/ 헥산)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고형물로서 얻었다 (0.75 g, 59 %). 1H NMR {400 MHz, DMSO-d 6 + D2O (0.01 ml)} δ (ppm) 9.34 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 13.2, 2.8 Hz, 1H), 4.55-4.50 (m, 1H), 4.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 261 (M-1, 음성).
3-아미노메틸-7-에톡시-6-메톡시-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올; 하이드록클로라이드 염
하기 반응물 및 양을 사용하여 미국 특허 공개 번호 20090227541 (미국 특허 출원 번호 12/142,692)의 일반적인 절차 13의 방법에 따라 합성했다: 7-에톡시-6-메톡시-3-니트로메틸-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올 (0.97 g, 3.63 mmol), 빙초산 (20 mL), 탄소상 Pd(OH)2 (20% 금속 함량, 50% 중량-습식) (300 mg). 정제: 분취 HPLC (C18 칼럼, 아세토니트릴 및 0.1% AcOH/수용액 사용)로 표제 화합물을 제공했다 (0.28 g; 28% 수율). m.p. 202-204 ℃. 1H NMR {400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.56 (dd, J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 13.2, 7.2 Hz 1H), 1.33 (t, J = 7 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 238 (M+1, 포지티브); HPLC 순도: 98.79% (MaxPlot 200 - 400 nm) 및 99.13% (220 nm).
T. 3-아미노메틸-7-에톡시-6-플루오로-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올; 하이드록클로라이드 염
4-플루오로-2,3-디하이드록시벤즈알데하이드
건조 디클로로메탄 (150 mL) 중 2,3-디메톡시-4-플루오로벤즈알데하이드 (7.0 g, 38.0 mmol)의 -78 ℃ 용액에 디클로로메탄 (30 mL) 중 BBr3 (23.8 g, 95.0 mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고 18시간 동안 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고, 메탄올 (10 mL) 및 물 (50 mL)의 혼합물로 켄칭하고 실온에서 30분 동안 교반했다. 침전된 고형물을 여과로 분리하고 추가운 디클로로메탄으로 세정했다. 디클로로메탄 층을농축하여 표제 화합물을 고형물로 얻었다 (5.2 g, 88%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm: 11.38 (s, 1 H), 9.84 (s, 1 H), 7.15 (dd, J=8.6, 5.5 Hz, 1 H), 6.81 (t, J=9.4 Hz, 1 H), 5.47 (s, 1 H); MS (ESI) m/z = 155 (M-1, 음성).
3-에톡시-4-플루오로-2-하이드록시베즈알데하이드
DMSO (100 mL) 중 2,3-디하이드록시-4-플루오로벤즈알데하이드 (3.0 g, 19.23 mmol)의 용액에, NaOBu-t (3.692 g, 38.46 mmol)을 실온에서 나누어서 첨가하고 15분 동안 교반했다. 그 다음 아이오도에탄을 실온에서 적가하고 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 (200 mL) 상에 붓고 2.5 M HCl로 pH 3.0으로 산성화했다. 생성물을 에틸 아세테이트 (2×100 mL)로 추출하고, 농축하고 생성물을 실리카겔의 칼럼 (Hex:EtOAc = 95:5) 상에서 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 결정성 고형물로서 얻었다 (2.3 g, 65%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm: 11.36 (s, 1 H), 9.83 (s, 1 H), 7.39 - 7.19 (m, 1 H), 6.77 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 4.22 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z = 183 (M+1, 포지티브).
트리플루오로메탄설폰산 2-에톡시-3-플루오로-6-포르밀-페닐 에스테르
디클로로메탄 (30.0 mL) 중 3-에톡시-4-플루오로-2-하이드록시베즈알데하이드 (2.208 g, 12.0 mmol) 및 피리딘 (1.986 g, 24.0 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서 디클로로메탄 (5.0 mL) 중 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (4.060, 14.4 mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 및 실온 온도에서 3시간 동안 교반했다. 그 다음 디클로로메탄 (40 mL)로 희석하고, 2M HCl, 염수로 세정하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하여 표제 화합물을 밝은 황색 액체로서 얻었다 (3.3 g, 87%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm: 10.15 (s, 1 H), 7.66 (dd, J=8.6, 5.5 Hz, 1 H), 7.28 - 7.22 (m, 1 H), 4.36 (q, J=6.9 Hz, 2 H), 1.47 (t, J=7.0 Hz, 3 H).
3-에톡시-4-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,]디옥사보롤이란-2-일)-벤즈알데하이드
건조 THF (35.0 mL) 중 트리플루오로메탄설폰산 2-에톡시-3-플루오로-6-포르밀-페닐 에스테르 (2.2 g, 6.96 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (2.134 g, 8.4 mmol), PdCl2(dppf) (367 mg, 0.5 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (1.372 g, 14.0 mmol)을 첨가하고 질소로 15분 동안 퍼지했다. 반응 혼합물을 환류 하에서 24시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고 셀라이트를 통해 여과했다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔여물을 실리카겔의 칼럼 (Hex:EtOAc = 9:1) 상에서 수행하여 표제 화합물을 황백색 고형물로서 얻었다 (850.0 mg, 42 %). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm: 9.87 (s, 1 H), 7.51 (dd, J=8.2, 4.3 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J=10.9, 8.6 Hz, 1 H), 4.20 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 1.46 (s, 12 H), 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z = 295 (M+1, 포지티브).
7-에톡시-6-플루오로-3-니트로메틸-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올
물 (3.0 mL) 중 나트륨 하이드록사이드 (80 mg, 2.0 mmol)의 냉각된 용액에, 니트로메탄 (244.0 mg, 4.0 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고 10분 동안 교반했다. 그 다음 THF (5.0 mL) 중 3-에톡시-4-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,]디옥사보롤이란-2-일)-벤즈알데하이드 (588.0 mg, 2.0 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0 ℃에서 및 2시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 2.5 M HCl (1.0 mL)로 산성화하고 생성물을 에틸 아세테이트 (2×20 mL)로 추출했다. 유기 추출물을 조합하고, 염수로 세정하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고 생성물을 실리카겔의 칼럼(CH2Cl2 : MeOH = 95:5) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 고형물로 얻었다 (350 mg, 69%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.40 (dd, J=11.3, 8.2 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=8.0, 3.3 Hz, 1 H), 5.74 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 5.30 (dd, J=13.5, 2.2 Hz, 1 H), 4.62 (dd, J=13.5, 9.2 Hz, 1 H), 4.35 (q, J=6.8 Hz, 2 H), 1.28 (t, J=6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z = 254 (M-1, 음성).
3-아미노메틸-7-에톡시-6-플루오로-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올; 하이드록클로라이드 염
메탄올 (5.0 mL) 중 7-에톡시-6-플루오로-3-니트로메틸-3H-벤조[c][1,]옥사보롤-1-올 (320.0 mg, 1.25 mmol)의 용액에, 메탄올 중 5.0 ml의 2M 암모니아 및 C상 160 mg의 Pd(OH)2을 첨가하고 45 psi에서 18시간 동안 수소화했다. 촉매를 여과로 제거하고 여과물을 농축하여 황백색 고형물 (250 mg)을 산출했다. 이 고형물을 메탄올 (3 mL)에서 용해시키고 메탄올 중 3.0 mL의 1.2 M HCl을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반했다. 과잉의 HCl 및 용매를 감압 하에서 제거하고 생성물을 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 황백색 고형물로서 얻었다 (140 mg, 43%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.43 (s, 1 H), 8.13 (br. s., 3 H), 7.40 (dd, J=11.5, 8.0 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=7.8, 3.1 Hz, 1 H), 5.32 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 4.35 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 3.43 (br. s., 1 H), 2.92 (br. s., 1 H),1.29 (t, J=7.0 Hz, 3 H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ ppm -135 (s, 1F); MS (ESI) m/z = 226 (M+1, 포지티브); HPLC 순도: 95.81% (MaxPlot 200 내지 400 nm), 94.73% (220 nm).
U. 3-(아미노메틸)-5-클로로-7-에톡시벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올
4-클로로-2-에톡시-6-포르밀페닐 트리플루오로메탄설포네이트
AcOH (200 mL) 중 3-에톡시-2-하이드록시벤즈알데하이드 (20 g, 120.4 mmol)의 용액에 N-클로로석신이마이드 (16.1 g, 120.4 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 최대 105 ℃로 30분 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 추가 2.5시간 동안 교반했다. 순차적으로, 200 ml의 물을 서서히 10분에 걸쳐 첨가했다. 혼합물을 여과하고, 건조하여 황색 고형물을 얻고, 이것을 에탄올에서 재결정화하여 4 g의 표적 화합물을 얻었다 (4 g, 17% 수율).
4-클로로-2-에톡시-6-포르밀페닐 트리플루오로메탄설포네이트
피리딘 (2 mL) 및 DCM (20 mL) 중 5-클로로-3-에톡시-2-하이드록시벤즈알데하이드 (2.0 g, 10.0 mmol)의 용액에 0 ℃에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (1 mL)을 적가했다. 반응을 1시간 동안 0 ℃에서 교반한 후, 빙수로 켄칭했다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 그 다음 진공에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표적 화합물을 얻었다 (2.0 g, 수율: 60%).
5-클로로-3-에톡시-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤이란-2-일)벤즈알데하이드
디옥산 (30 mL) 중 4-클로로-2-에톡시-6-포르밀페닐 트리플루오로메탄설포네이트 (330 mg, 1 mmol), KOAc (350 mg, 2.0 mmol), 비스(피나콜레이토)디보란 (600 mg, 2.0 mmol) 및 PdCl2(dppf)CH2Cl2 (65 mg, 0.08 mmol, 8 mol%)의 혼합물을 15분 동안 N2로 탈가스하고 100 ℃에서 3시간 동안 교반했다. 빙수로 켄칭한 후, 반응 혼합물을 EtOAc (3×30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 포화 수성 NaHCO3 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 그 다음 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물을 얻었다 (150 mg, 수율: 43%).
5-클로로-7-에톡시-3-(니트로메틸)벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올
H2O (2 mL) 및 THF (10 mL) 중 5-클로로-3-에톡시-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤이란-2-일)벤즈알데하이드 (310 mg, 1 mmol), NaOH (40 mg, 1 mmol) 및 CTAB (5 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반했다. 니트로메탄 (0.2 mL, 2 mmol)의 적가 후, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 그 다음 고리화를, 희석된 수성 HCl 용액 (2 N)를 pH=2에 첨가하여 얻고 그 다음 EtOAc (3×30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수 (25 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축 건조했다. 잔여물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물을 얻었다 (100 mg, 수율: 56%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.20 (s, 1 H), 7.22 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.69-5.72 (m, 1H), 5.30 내지 5.34 (m,1H), 4.61-4.67 (m, 1H), 4.10 내지 4.15 (m, 2H), 1.31-1.34 (m, 3H);
3-(아미노메틸)-5-클로로-7-에톡시벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올
EtOH (10 mL) 중 5-클로로-7-에톡시-3-(니트로메틸)벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 (270 mg, 1.0 mmol), 라니-Ni ( ~125 mg) 및 EtOH (2 mL) 중 2 M NH3의 혼합물을 H2의 분위기 하에서 2시간 동안 실온에서 진탕했다. 혼합물을 셀라이트의 베드를 통해 여과하고 여과물을 진공에서 농축했다. 조 아민을 EtOAc (2 mL)에서 용해시키고 Et2O (20 mL) 중 HCl 용액을 즉시 첨가했다. 1시간 후, 서스펜션을 여과하고, 수득한 고형물을 헥산으로 세정하여 화합물을 표적 화합물로서 얻었다 (100 mg, 수율: 43%). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.06 (s, 1H), 8.18 (s, 3H), 7.22 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.27-5.29 (m, 1H), 4.10 내지 4.13 (m, 2H), 3.40 내지 3.47 (m, 1H), 2.87-2.92 (m, 1H), 1.30 내지 1.36 (m, 3H); MS (ESI) m/z = 242[M + H]+.
V. (S)-3-(아미노메틸)-4-브로모-7-에톡시벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 하이드록클로라이드
단계 1: tert-부틸 (7-에톡시-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,]옥사보롤-3-일)메틸-카바메이트
디클로로메탄 (250 mL) 중 3-(아미노메틸)-7-에톡시벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 하이드록클로라이드 염 (5.0 g, 20.5 mmol) 및 트리에틸아민 (10.4 g, 103.0 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서 디-tert-부틸 디카보네이트 (6.7 g, 30.8 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반했다. 반응을 포화 NaHCO3 (500 mL)로 켄칭한 후, 수득한 혼합물을 EtOAc (3×300 mL)로 추출하고, 조합된 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔여물을 플래시-칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 2.5 % 내지 5.0 % MeOH)로 정제하여 생성물을 얻었다 (5.51 g, 수율 87%).
단계 2: tert-부틸 (4-브로모-7-에톡시-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,]옥사보롤-3-일)-메틸카바메이트
CH3CN (1100 mL) 중 tert-부틸 (7-에톡시-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,]옥사보롤-3-일)메틸-카바메이트 (5.5 g, 17.9 mmol) 및 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (3.8 g, 21.5 mmol)의 용액에 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴 (220 mg)을 첨가했다. 혼합물을 1시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 고진공에서 농축하고 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 2.5 % 내지 5.0 % MeOH)로 정제하여 생성물을 얻었다 (3.7 g, 수율 54%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) 8.90 (s, 1H), 7.55-7.53 (d, 1H), 6.85-6.82 (d, 1H), 5.08-5.07 (d, 1H), 4.11-4.07 (m, 2H), 3.82-3.79 (bd, 1H), 3.06-3.03 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.30 (t, 3H); MS (ESI) m/z = 387[M + H]+.
단계 3: (S)-3-(아미노메틸)-4-브로모-7-에톡시벤조[c][1,]옥사보롤-1(3H)-올 하이드록클로라이드
디옥산 (12 ml, 48.0 mmol) 중 4N HCl 중 tert-부틸 (4-브로모-7-에톡시-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,]옥사보롤-3-일)-메틸카바메이트 (3.7 g, 9.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 그 다음 농축 건조했다 (수욕 < 30 ℃). 잔여물을 DCM/에테르 (1/10, 2×10 mL)로 분쇄하고 백색 고형물을 고진공에서 건조하여 생성물을 얻었다 (2.96 g, 수율: 92%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) 9.11 (s, 1H), 8.1 (bs, 3H), 7.63-7.60 (d, 1H), 6.92-6.89 (d, 1H), 5.27-5.24 (m, 1H), 4.12-4.05 (m, 2H), 3.62-3.57 (m, 1H), 2.99-2.92 (m, 1H), 1.34-1.30 (t, 3H); MS (ESI) m/z = 287[M + H]+.
실시예 2
LeuRS IC50 시험
실험을, 30℃에서 하기를 사용하여 96-웰 미세적정 플레이트에서 수행했다: 50 mM HEPES-KOH (pH 8.0), 30 mM MgCl2 및 30 mM KCl를 함유하는 80 μL 반응 혼합물, 13μM[14C]류신 (306 mCi/mmol, Perkin-Elmer), 15 uM 총 이. 콜리 tRNA (Roche, Switzerland), 0.02% (w/v) BSA, 1 mM DTT, 0.2 pM LeuRS 및 4 mM ATP. 반응을, 4 mM ATP의 첨가로 개시했다. 7 분 후, 반응을 켄칭하고 tRNA를 50 μL의 10% (w/v) TCA의 첨가로 침전시키고 96-웰 니트로셀룰로오스 막 필터 플레이트 (밀리포어 멀티스크린 HTS, MSHAN4B50)로 이동시켰다. 그 다음 각 웰을 100 ml의 5% TCA로 3회 세정했다. 그 다음 필터 플레이트를 열 램프 하에서 건조시키고 침전된[14C]류신 tRNALeu을, Wallac MicroBeta Trilux 모델 1450 액체 섬광 계수기 (PerkinElmer, Waltham MA)를 사용하여 액체 섬광 계수로 정량화했다.
50% (IC50)까지 효소 활성을 감소시키는 억제제 농도를 측정하기 위해, 증가 농도의 억제제를 LeuRS 효소, tRNA 및 류신과 함께 20분 동안 인큐베이팅했다. 반응을 4 mM ATP의 첨가로 개시하고 7 분 후에 멈추고, 그 다음 침전시키고 방사능을 정량화하기 위해 카운팅했다.
본 발명의 예시적인 화합물에 대한 생화학적 시험 결과는 도 1에서 제공된다.
실시예 3
항균 MIC 시험
박테리아의 모든 MIC 시험은 산소성 박테리아의 항균 시험에 대한 임상시험표준협회 (CLSI) 지침을 따랐다 (호기성으로 성장하는 박테리아에 대한 희석 항균 감수성 시험 방법; 승인된 표준 ◎제7판)(M07-A7) 및 산소성 박테리아 (산소성 박테리아의 항균 감수성 시험 방법; 승인된 표준 - 제7판) (M11-A7).
본 발명의 예시적인 화합물에 대한항균 MIC 시험 결과는 도 1에서 제공된다.
실시예 4
마이크로플레이트 알라마르 블루 검정 (MABA)
마이크로플레이트 알라마르 블루 검정 (MABA)를 하기에 의해 기재된 바와 같이 본질적으로 수행했다: Collins, L., et al., Antimicrob Agents Chemother 41: 1004-1009 (1997). 예를 들면, 외주 웰들을 갖는 흑색의, 바닥이 깨끗한 96-웰 마이크로플레이트 (블랙 뷰 플레이트; Packard Instrument Company, Meriden, Conn.)에 실험 웰들에서 탈수를 방지하기 위해 멸균수를 충전했다. 초기 약물 희석을 디메틸 설폭사이드에서 제조하고 차후의 2배 희석을 마이크로플레이트에서 0.1 ml의 7H9GC (Tween 80 없음)에서 수행했다. 냉동 접종물을 BACTEC 12B 배지에서 먼저 1:20 희석하고 그 다음 7H9GC에서 1:50 희석했다. 100 μL의 웰들에의 첨가로 H37Rv 및 H37Ra 각각에 대해 2.0x105 내지 5x104 CFU/mL의 최종 박테리아 적정을 얻었다. 약물만을 함유하는 웰들을 사용하여 화합물의 자가형광 플러스 박테리아 단독 (B) 및 배지 단독 (M)으로 이루어진 추가 대조군 웰들을 검출했다. 플레이트를 37℃에서 인큐베이트했다. 인큐베이션 4일째에 개시하여, 20 μL의 10x 알라마르 블루 용액 (Alamar Biosciences/Accumed, Westlake, Ohio) 및 12.5 μL의 20% Tween 80을 하나의 B 웰 및 하나의 M 웰에 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 재인큐베이트했다. 웰들을 12 및 24시간에서 청색에서 핑크색으로의 색상 변화 및 50,000 형광 단위 (FU) 이상의 판독에 대해 관찰했다. 형광을, Cytofluor II 마이크로플레이트 형광광도계 (PerSeptive Biosystems, Framingham, Mass.)에서 측정하고, 530 nm에서의 여기 및 590 nm에서의 방출을 갖는 바닥-판독 방식으로 측정했다. B 웰들이 24시간까지 핑크색이 되면, 시약을 전체 플레이트에 첨가했다. 웰이 청색으로 남아있거나 50,000 FU가 측정되면, 추가 M 및 B 웰들을, 색상 변화가 일어날 때까지 매일 시험하고, 이 때 시약을 모든 잔여 웰들에 첨가했다. 그 다음 플레이트를 37℃에서 인큐베이트하고, 결과를 시약 첨가후 24시간에서 기록했다. 시각적 MIC는 색상 변화를 방해하는 약물의 최적 농도로서 정의되었다. 형광 MIC에 대해, 배경 차분화를, 트리플리케이트 M 웰들의 평균과 함께 모든 웰들에 대해 수행했다. 억제율 퍼센트는 1- (시험 웰 FU/ 트리플리케이트 B 웰들의 평균 FU) x 100로서 정의되었다. 90%의 억제율을 가져오는 최적 약물 농도는 MIC인 것으로 간주되었다.
본 발명의 예시적인 화합물에 대한 생화학적 시험 결과는 도 1에서 제공된다.
실시예 5
저산소 회복 검정 (LORA)
저산소 회복 검정 (LORA)을 하기에 기재된 바와 같이 본질적으로 수행했다: Cho et al. Antimicrob Agents Chemother 51: 1380-1385 (2007). 플라스미드, pFCA-luxAB 상에 luxAB을 보여한 재조합 엠. 투베르쿨로시스 H37Rv를 모든 LORA 실험에서 사용했다. 저산소 채택 배양으로부터 냉동 분취량을 해동하고, 1 mg/mL 카시톤, 5.6 μg/mL 팔미트산, 5 mg/mL 소혈청 알부민, 및 4 μg/ml 필터-멸균 카탈라제)을 함유하는 Middlebrook 7H12 액체 배지 (Middlebrook 7H9 액체 배지에서 희석하고, 15초 동안 초음파처리했다. 배양물을 희석하여 0.03 - 0.05 및 3,000 - 7,000 RLUs/100 μL의 A570을 얻었다. 이는 5×105 내지 2×106 CFU/mL에 해당한다. 2배 연속 희석물을 블랙 96-웰 미세적정 플레이트에서 용적 100 μL에서 제조하고, 100 μL의 세포 서스펜션을 첨가했다. LORA에 대해, 마이크로플레이트 배양물을, Anoxomat 모델 WS-8080 (MART 미생물학) 및 3 사이클의 비우기를 사용하고 10% H2, 5% CO2, 및 85% N2의 혼합물로 충전하여 혐기성 조건 (산소 농도, 0.16% 미만) 하에 두었다. 혐기성 인디케이터 스트립을, 산소의 제거 시각적으로 확인하기 위해 챔버 내부에 두었다. 플레이트를 37℃에서 10일 동안 인큐베이트하고 그 다음 28-h "회복"을 위해 주위 기체상 조건 (5% CO2-풍부 공기) 배양기로 이동시켰다. 11일 째 (28-h 호기성 회복 후)에, 100 μL 배양물을 발광 측정을 위해 백색 96-웰 미세적정 플레이트로 이동시켰다. 에탄올 중 n-데칸알 알데하이드 (Sigma)의10% 용액을 PBS에서 새로 10-배 희석하고, 100 μl를 자동주사기로 각 웰에 첨가했다. 발광을, 1초의 판독 시간을 사용하여 Victor2 다중표지 측정장치 (Perkin-Elmer Life Sciences)에서 측정했다. MIC는 무약물 대조군의 성장에 대해90%의 성장 억제를 가져오는 최저 약물 농도로서 정의되었다.
본 발명의 예시적인 화합물에 대한 생화학적 시험 결과는 도 1에서 제공된다.
실시예 6
결핵 생체내 효능 실험
TB 생체내 효능 실험을, 몇 개의 변형과 함께 하기에 기재된 바와 같이 본질적으로 수행했다: Lenaerts et al. Antimicrob Agents Chemother 47: 783-785 (2003). 고민감성 감마 인터페론 특이 무병원체 C57BL/6-Ifngtm1ts (GKO) 마우스 (Jackson Laboratories, Bar Harbor, Maine)를, 하기에 이전에 기재된 바와 같이 Glas-Col 흡입 노출 시스템에서 엠. 투베르쿨로시스 균주 Erdman를 갖는 저-용량 에어로졸 감염에 노출했다: Kelly et al. Antimicrob Agents Chemother 40: 2809-2812 (1996). 모든 치료 그룹은 매 다음 시점 동안에 5개의 마우스로 이루어졌다. 처리를 감염 후 10일에 개시했다. 감염된 마우스의 하나의 대조군 그룹을 치료 시작에 희생시켰다. 감염되었지만 미처리된 마우스의 제2 그룹은 24일째에 처리 중단 후 희석되었다. C 및 L을 식염수에서 제형하고 E를 50% 물/35% PEG400/5%PG에서 제형하고, 한편 리팜피신을 20% 사이클로덱스트린에서 제형했다. 모든 화합물을 위관영양법으로 투여했다. 리팜피신을 10 mg/kg QD PO로 복용했다. C를 100 mg/kg BID PO로 복용했다. E를 100 mg/kg BID PO로 복용했다. L을 100 mg/kg QD PO로 복용했다. 요법의 완료 후, 마우스를 탄소 디옥사이드 흡입으로 희생시켰다. 폐를 무균처리로 제거하고 조직 균질기에서 방해했다. 생존가능 유기체의 수를, 영양 Middlebrook 7H11 우무평판 (GIBCO BRL, Gaithersburg, Md.) 상에서 균질물의 연속 희석으로 측정했다. 플레이트를 생존가능 엠. 투베르쿨로시스 콜로니 (CFU)의 계수 전 4주 동안에 주위 공기에서 37℃에서 인큐베이트했다.
3일째, 대조군 그룹은 2.83 (0.40)의 평균 log10 CFU/폐를 가졌다. 10일째, 대조군 그룹은 4.81 (0.08)의 log10 CFU/폐를 가졌다. 24일째, 대조군 그룹은 8.96 (0.14)의 log10 CFU/폐를 가졌다. 24일째, 리팜피신으로 처리된 그룹은 6.16 (0.10)의 log10 CFU/폐를 가졌다. 24일째, C로 처리된 그룹은 5.06 (0.26)의 log10 CFU/폐를 가졌다. 24일째, E로 처리된 그룹은 2.73 (0.05)의 log10 CFU/폐를 가졌다. 24일째, L로 처리된 그룹은 3.08 (0.06)의 log10 CFU/폐를 가졌다.
실시예 7
결핵 생체내 효능 실험
TB 생체내 효능 실험을, 몇 개의 변형과 함께 하기에 기재된 바와 같이 본빌적으로 수행했다: Lenaerts et al. Antimicrob Agents Chemother 47: 783-785 (2003). 고민감성 감마 인터페론 특이 무병원체 C57BL/6-Ifngtm1ts (GKO) 마우스 (Jackson Laboratories, Bar Harbor, Maine)를, 하기에 이전에 기재된 바와 같이 Glas-Col 흡입 노출 시스템에서 엠. 투베르쿨로시스 균주 Erdman를 갖는 저-용량 에어로졸 감염에 노출했다: Kelly et al. Antimicrob Agents Chemother 40: 2809-2812 (1996). 모든 치료 그룹은 매 다음 시점 동안에 5개의 마우스로 이루어졌다. 처리를 감염 후 10일에 개시했다. 감염된 마우스의 하나의 대조군 그룹을 치료 시작에 희생시켰다. 감염되었지만 미처리된 마우스의 제2 그룹은 22일째에 처리 중단 후 희석되었다. N을 식염수에서 제형하고 E를 50% 물/35% PEG400/5%PG에서 제형하고, 한편 이소니아지드 (INH)를 증류수에서 제형했다. 모든 화합물을 위관영양법으로 투여했다. INH를 25 mg/kg QD PO으로 복용했다. E를 100 mg/kg QD PO으로 복용했다. N을 100 mg/kg BID PO으로 복용했다. 요법의 완료 후, 마우스를 탄소 디옥사이드 흡입으로 희생시켰다. 비장 및 폐를 무균처리로 제거하고 조직 균질기에서 방해했다. 생존가능 유기체의 수를, 영양 Middlebrook 7H11 우무평판 (GIBCO BRL, Gaithersburg, Md.) 상에서 균질물의 연속 희석으로 측정했다. 플레이트를 생존가능 엠. 투베르쿨로시스 콜로니 (CFU)의 계수 전 4주 동안에 주위 공기에서37℃에서 인큐베이트했다.
13일째, 대조군 그룹은 7.02 (0.08)의 폐에 대한 평균 log10 CFU 및 3.99 (0.21)의 비장에 대한 평균 log10 CFU를 가졌다. 22일째, 대조군 그룹은 7.82 (0.11)의 폐 및 6.69 (0.08)의 비장에 대한 log10 CFU를 가졌다. 22일째, INH로 처리된 그룹은 5.29 (0.13)의 폐 및 4.27 (0.25)의 비장에 대한 log10 CFU를 가졌다. 22일째, E로 처리된 그룹은 5.27 (0.12)의 폐 및 4.27 (0.25)의 비장에 대한 log10 CFU를 가졌다. 22일째, N 으로 처리된 그룹은 5.51 (0.09)의 폐 및 2.42 (0.48)의 비장에 대한 log10 CFU를 가졌다.
본원에 기재된 실시예 및 구현예는 단지 설명을 위한 것이고 그 비주어 다양한 변형 또는 변화는 당해분야의 숙련가에게 제안될 것이고 본원의 정신 및 영역 및 부가된 청구항의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다. 본원에서 인용된 모든 공보, 특허, 및 특허 적용은 실제로 그 전체가 참조로 본원에 통합되어 있다.
Claims (47)
- 하기의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물:
또는
또는
여기서 R3은 -CH2NO2 또는 -CH2NH2이고;
R4는 할로겐, 비치환된 알킬, 비치환된 알콕시, 및 비치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 O이고;
R5는이고,
여기서, a는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고; 각각의 R10 및 각각의 R11는 H, 비치환된 알킬, OH 및 NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R12는 H, -OH, -OBn, 또는 -NH2이다. - 제 1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
또는
또는
여기서 C*는 (R) 또는 (S)인 배열을 갖는 탄소 원자 입체중심이다. - 제 2항에 있어서, C*는 (S)인 배열을 갖는 탄소 원자 입체중심인 화합물.
- 제 1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
여기서 C*는 (R) 또는 (S)인 배열을 갖는 탄소 원자 입체중심이다. - 제 1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
여기서 C*는 (S)인 배열을 갖는 탄소 원자 입체중심이다. - 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -CH2NH2인 화합물.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
- 삭제
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 및 sec-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -CH2NH2이고, R4는 할로겐인 화합물.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -CH2NH2이고, R5는 메틸 또는 에틸인 화합물.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -CH2NH2이고, R4는 염소인 화합물.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 브롬인 화합물.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 염소인 화합물.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 및 sec-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 메틸인 화합물.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 및 sec-부톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 메톡시 또는 에톡시인 화합물.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 비치환된 알킬인 화합물.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
R3은 -CH2NH2이고, R4는 할로겐이고, R5는 메틸이거나;
R3은 -CH2NH2이고, R4는 할로겐이고, R5는 에틸이거나;
R3은 -CH2NH2이고, R4는 할로겐이고, R5는 프로필이거나;
R3은 -CH2NH2이고, R4는 할로겐이고, R5는 이소프로필이거나;
R3은 -CH2NH2이고, R4는 할로겐이고, R5는 비치환된 C4 알킬이거나;
R3은 -CH2NH2이고, R4는 할로겐이고, R5는 비치환된 C5 알킬이거나;
R3은 -CH2NH2이고, R4는 할로겐이고, R5는 비치환된 C6 알킬인 화합물. - 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
R3은 -CH2NH2이고, R4는 할로겐이고, R5는 메틸이거나;
R3은 -CH2NH2이고, R4는 할로겐이고, R5는 에틸이거나;
R3은 -CH2NH2이고, R4는 할로겐이고, R5는 프로필인 화합물. - 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
R3은 -CH2NH2이고, R4는 할로겐이고, R5는 에틸인 화합물. - 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
R3은 -CH2NH2이고, R4는 불소이고, R5는 메틸이거나;
R3은 -CH2NH2이고, R4는 염소이고, R5는 메틸이거나;
R3은 -CH2NH2이고, R4는 브롬이고, R5는 메틸이거나;
R3은 -CH2NH2이고, R4는 불소이고, R5는 에틸이거나;
R3은 -CH2NH2이고, R4는 염소이고, R5는 에틸이거나;
R3은 -CH2NH2이고, R4는 브롬이고, R5는 에틸이거나;
R3은 -CH2NH2이고, R4는 불소이고, R5는 프로필이거나;
R3은 -CH2NH2이고, R4는 염소이고, R5는 프로필이거나;
R3은 -CH2NH2이고, R4는 브롬이고, R5는 프로필이거나;
R3은 -CH2NH2이고, R4는 불소이고, R5는 이소프로필이거나;
R3은 -CH2NH2이고, R4는 염소이고, R5는 이소프로필이거나;
R3은 -CH2NH2이고, R4는 브롬이고, R5는 이소프로필이거나;
R3은 -CH2NH2이고, R4는 불소이고, R5는 비치환된 C4 알킬이거나;
R3은 -CH2NH2이고, R4는 염소이고, R5는 비치환된 C4 알킬이거나;
R3은 -CH2NH2이고, R4는 브롬이고, R5는 비치환된 C4 알킬이거나;
R3은 -CH2NH2이고, R4는 불소이고, R5는 비치환된 C5 알킬이거나;
R3은 -CH2NH2이고, R4는 염소이고, R5는 비치환된 C5 알킬이거나;
R3은 -CH2NH2이고, R4는 브롬이고, R5는 비치환된 C5 알킬이거나;
R3은 -CH2NH2이고, R4는 불소이고, R5는 비치환된 C6 알킬이거나;
R3은 -CH2NH2이고, R4는 염소이고, R5는 비치환된 C6 알킬이거나;
R3은 -CH2NH2이고, R4는 브롬이고, R5는 비치환된 C6 알킬인 화합물. - 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
R3은 -CH2NH2이고, R4는 불소이고, R5는 에틸이거나;
R3은 -CH2NH2이고, R4는 염소이고, R5는 에틸이거나;
R3은 -CH2NH2이고, R4는 브롬이고, R5는 에틸인 화합물. - 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
R3은 -CH2NH2이고, R4는 염소이고, R5는 에틸인 화합물. - 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -CH2NH2이고, R4는 염소이고, R5는 메틸인 화합물.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -CH2NH2이고, R4는 브롬이고, R5는 메틸인 화합물.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -CH2NH2이고, R4는 브롬이고, R5는 에틸인 화합물.
- 삭제
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, a는 1, 2, 3, 4, 또는 5인 화합물, 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, a는 2, 3, 또는 4인 화합물, 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, a는 3인 화합물, 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물.
- 삭제
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R10 및 각각의 R11는 H인 화합물, 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 OH인 화합물, 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물.
- 삭제
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -CH2NH2이고, R4는 브롬인 화합물, 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -CH2NH2이고, R4는 메틸인 화합물, 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물.
- a) 제 2항의 화합물의 제 1 입체이성질체; 및
b) 상기 제 1 입체이성질체의 하나 이상의 추가 입체이성질체를 포함하고,
상기 제 1 입체이성질체는 상기 하나 이상의 추가 입체이성질체에 대해 80% 이상의 거울상이성질체 과잉 (enantiomeric excess)으로 존재하는, 박테리아 감염 또는 결핵을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물. - 제 1항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 하나 이상의 다른 치료적 활성제와 함께 포함하는 박테리아 감염 또는 결핵을 치료 또는 예방하기 위한 조합물.
- a) 제 1항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및
b) 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 박테리아 감염 또는 결핵을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 제형. - 삭제
- 삭제
- 제 41항에 있어서, 상기 박테리아 감염이 미코박테리움 (Mycobacterium) 속의 박테리아를 포함하는 약제학적 제형.
- 제 41항에 있어서, 상기 박테리아 감염이 결핵균 (Mycobacterium tuberculosis)을 포함하는 약제학적 제형.
- 삭제
- a) 제 40항의 조합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및
b) 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 박테리아 감염 또는 결핵을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 제형.
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