KR100258496B1 - 치환아미디노나프틸에스테르유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I 로 나타내는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 첨가 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00014
[상기 식중에서, R1은 (4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)아미노기, (4,5-디히드로-1,3-티아졸-2-일)아미노기, 아미디노기, 모르폴리노메틸기, 니트로기, 아미노기, 디메틸아미노기,
Figure pct00015
또는
Figure pct00016
를 나타내고, R3 은 수소, 메톡시기, 히드록실기, 아세틸아미노기, 모르폴리노기, 피페리디노기, 1-피롤리디닐기 또는 메틸아미노기를 나타내며,
m 은 0 - 4 를 나타내고,
R4는 수소 또는 메틸기를 나타내며,
R2는 NH2CO(CH2)m-, 2-(카르바모일)비닐기 또는 R5OOC(CH2)n- 를 나타내고,
R5는 디메틸카르바모일메틸기, 수소 또는 저급 알킬기를 나타내고, n 은 0 - 2 를 나타낸다]

Description

치환 아미디노나프틸 에스테르 유도체{SUBSTITUTED AMIDINONAPHTHYL ESTER DERIVATIVE}
혈액 응고로 인한 심장 및 혈액에 형성되는 응혈을 혈전이라 부르고, 혈전의 형성에 의해 유발되는 질병의 현상을 혈전증이라 한다. 혈전증은 뇌경색, 심근경색, 폐경색 등과 같은 각종 질병을 포함한다.
혈전증의 치료 방법은 작용 측면에서 2 가지 방법으로 대략 분류된다. 즉, 하나는 혈전의 형성을 억제하는 항혈전요법이고, 다른 하나는 형성된 혈전을 용해시키는 혈전 용해 요법이다.
혈전 용해 요법에 따라, 혈전 용해 용법으로 섬유소 융해 (fibrinolysis) 계 조절 인자의 전구체인 플라스미노겐을 플라스민으로 활성화시키고, 이 플라스민은 혈관에 혈전을 형성시키는 피브린을 분해시킴으로써, 혈전을 용해시켜 폐색부를 개통시킨다고 사료된다. 혈전 용해법에 사용되는 약제는 예로써, 플라스미노겐을 플라스민으로 활성화시키는 조직 플라스미노겐 활성화 인자 (t-PA), 유로키나제 (UK) 등과 같은 생체 내 물질, 스타필로키나제와 같은 세포 생성 물질, 스트렙토키나제 등, 및 그의 재결합물을 포함한다.
- 발명이 해결하고자 하는 문제 -
그러나 상기 t-PA 등은 일반적으로 정맥 내 투여할 경우 효과적인 것으로 생각되어 진다. 그것들은 혈액 내에서 반감기가 짧고, 간에서 급격히 제거되므로, 또한 억제제가 생체 내 존재하기 때문에, 혈전이 형성되는 부분에서 혈전 용해 작용을 발현하기 위해 대량 투여로 투여해야 한다. 짧은 시간에 주어진 혈전 용해물의 고 투여량은 확실히 혈전-용해 작용을 전신적으로 향상시키고, 폐색부를 개통시키며, 한편, 출혈이 심한 것으로 보고된다. 게다가, 동물 실험 및 임상 실험 결과로서 폐색부가 혈전 용해제의 투여에 의해 국부적으로 개통되는 경우라도 그 부가 재폐색되기 쉬운 것으로 보고되어 왔다. 이는 중한 문제이다. 투여에 있어 또 다른 문제는, 혈전 용해제가 주사제인 경우, 장기간 투여하는 경우에 환자의 부담이 크다는 것이다.
상기 이유로는, 혈전 용해 활성 작용을 가지고, 구강 투여가능한 약제의 개발이 환자의 부담을 덜어줄 것이라고 요망되어 왔다.
- 문제를 해결하기 위한 수단 -
본 발명자들은 하기 화학식 I 에 의해 나타낸 화합물이 섬유소성 융해 촉진 작용 및 우수한 혈전 용해 작용을 가짐을 밝혀 내었다. 그 결과, 상기 문제들이 해결되었고, 본 발명이 구현되었다. 즉, 본 발명은 하기 화학식 I 에 의해 나타낸 화합물에 관한 것이다 :
Figure pct00001
[상기 식 중에서, R1은 (4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)아미노기, (4,5-디히드로-1,3-티아졸-2-일)아미노기, 아미디노기, 모르폴리노메틸기, 니트로기, 아미노기, 디메틸아미노기,
Figure pct00002
또는
Figure pct00003
를 나타내고, R3은 수소, 메톡시기, 히드록실기, 아세틸아미노기, 모르폴리노기, 피페리디노기, 1-피롤리디닐기 또는 디메틸아미노기를 나타내며,
m 은 0 - 4 를 나타내고,
R4는 수소 또는 메틸기를 나타내며,
R2는 NH2CO(CH2)n-, 2-(카르바모일)비닐기 또는 R5OOC(CH2)n- 를 나타내고,
R5는 디메틸카르바모일메틸기, 수소 또는 저급 알킬기를 나타내고,
n 은 0 내지 2 를 나타낸다].
또한 본 발명은 상기 화학식 I 의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I 의 화합물의 제조 중간체로서 유용한 화학식 II 로 나타내는 화합물에 관한 것이다 :
Figure pct00004
[상기 식 중에서, R2는 NH2CO(CH2)n-, 2-(카르바모일)비닐기 또는 R5OOC (CH2)n- 를 나타내고, R5는 디메틸카르바모일메틸기, 수소 또는 저급 알킬기를 나타내며, n 은 0 내지 2 를 나타내며, 단 R5= CH3및 n = 0 은 제외하다].
화학식 I 의 본 화합물은 섬유소성 융해 촉진 작용을 가지고, 우수한 혈전 용해 작용을 나타내며, 혈전에 의한 질병 치료에 효과적이다. 즉, 그것은 예로써 정맥 혈전증, 심근 경색증, 폐경색증, 뇌경색증, 서서히 진행되는 뇌혈전증, 및 혈관 수술 및 혈액 체액순환에 의한 혈전증 및 색전증의 치료약, 혈류 저해의 개선, 만성 동맥 폐색증에 의한 각종 질병의 개선, 허혈성 뇌혈관 저해에 의한 혈전증 및 색전증 치료와 같은 일반적인 혈전증 및 색전증 치료약으로서 사용할 수 있다.
화학식 I 의 본 화합물 및 그의 중간체의 대표적 제조 방법이 하기에 나와 있다.
Figure pct00005
[식 중에서, R1및 R2는 상기 정의한 대로이다].
본 화합물 (I) 은 상기 반응식 A 에서, 화학식 III 으로 나타낸 카르복실산 유도체 또는 그의 반응성 중간체와 화학식 II 로 나타낸 치환 아미디노나프톨 유도체와 반응시킴으로써 제조가능하다.
여기에서 반응성 중간체는 카르복실사 유도체 (III) 와 일반 탈수 축합에 사용되는 산 할라이드 (IV), 혼합 산 무수물, 일반적으로 탈수 축합제로서 사용되는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDC), 디페닐포스포릴아지드 (DPPA) 등을 반응시켜 수득한 반응 중간체를 의미한다.
본 화합물 (I) 의 제조 방법이 보다 상세하게 설명된다.
카르복실산 유도체 (III) 를 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMA), 피리딘, 그것들의 혼합물 등과 같은 유기 용매에 용해되거나 현탁되고, DCC, EDC, DPPA 등과 같은 카르복실산 활성제와 반응시킨다. 이어서, 치환 아미노디나프톨 유도체 (II) 를 첨가함으로써, 본 화합물 (I) 을 수득할 수 있다.
예를 들어, DCC 를 탈수 축합제로서 사용할 경우, 카르복실산 유도체 (III) 를 무수 또는 함수 피리딘 등과 같은 적절한 용매에 용해하거나 현탁시키고, 치환 아미디노나프톨 유도체 (II) 를 거기에 첨가한 후, 냉각 또는 가열하면서 교반한다. 반응 종료 후, 반응 혼합물 내의 디시클로헥실우레아 (DCU) 를 제거한 후, 통상적인 처리를 수행함으로써, 본 화합물 (I) 을 수득할 수 있다. 필요하다면, 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로써 더욱 정제할 수 있다.
산 할라이드 (IV) 를 사용할 경우, 카르복실산 유도체 (III) 를 티오닐 클로라이드, 티오닐 브로마이드, 인 펜타클로라이드 등과 같은 산 할로겐화제와 반응시켜, 산 할라이드 유도체를 수득한다. 거기에 치환 아미디노나프톨 유도체 (II) 를 첨가함으로써, 본 화합물 (I) 를 수득할 수 있다. 반응 용매로서, DMF, DMA, 디메틸 술폭시드 (DMS0), 피리딘 등을 사용하고, 탈할로겐화 수소제를 사용하여 냉각 또는 가열 하에 반응시킨다. 탈할로겐화수소제로서, 칼륨 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 나트륨 히드록시드 등과 같은 무기 염 및 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린 등과 같은 유기염을 사용할 수 있다.
R2의 말단 관능기가 카르복실산일 경우, 가열 하에 대응하는 아미드 또는 저급 알킬 에스테르를 염산, 황산 등과 같은 무기염 또는 메탄술폰산, 에탄술폰산 등과 같은 유기염과 반응시킴으로써, 본 화합물 (I) 을 수득할 수 있다.
이에 수득된 본 화합물 (I) 을 통상 염 교환 처리법에 의해 상응하는 산 부가염으로 전환가능하다. 염이 의약용으로 사용가능한 한, 어떠한 염도 사용될 수 있고, 그 산의 예는 염산, 히드로브롬산, 황산, 인산 등과 같은 무기산, 및 아세트산, 락트산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 숙신산, 푸마르산, 말레산 등과 같은 유기산이다.
치환 아미디노나프톨 유도체의 제조 방법 :
치환 아미디노나프톨 유도체 (II) 는 본 화합물 (I) 을 제조하기 위한 중간체로서 유용한 화합물이다.
Figure pct00006
치환 아미디노나프톨 유도체 (II) 을 공지된 화합물 (1), (2), (3) 및 (4) 를 원료로서 사용하여, 반응식 B 에 나와 있는 대로 각종 합성 반응에 의해 수득가능하다. 즉, 에스테르 (8) 는 화합물 (3) 및 (4) 를 각종 저급 알콜 또는 할로겐화 알킬을 사용하여 에스테르화하거나 화합물 7 의 브롬화함으로써 수득가능한다.
락톤 화합물 (10) 은 화합물 (1) 로부터 시아노에틸 화합물 (5) 및 카르복실산 화합물 (9) 을 걸쳐 A. F. Hardman 등 (J. Am. Chem. 70, 2119 (1984)) 의 방법에 의해 수득가능한다.
니트릴 (11)-R2a은 Friedman 등 (J. Org. Che., 26,2522 (1961)) 에 따라 구리 시아나이드와 화합물 (8) 및 (10) 을 반응시킴으로써 수득가능하다. 니트릴 (11)-R2b는 파라포름알데히드 등을 사용하여 화합물 (2)를 포르밀화함으로써 화합물 (6) 을 수득하고, 그 화합물 (6) 을 포스폴란을 사용하여 Wittig 반응시킴으로써 수득가능하다.
치환 아미디노나프톨 유도체 (II) 를 Pinner 방법에 따라 이미데이트 (12) 를 걸쳐 수득할 수 있다. 이미데이트 (12) 는 염화수소 또는 브롬화 수소와 같은 수소 할라이드의 존재 하, 니트릴 (11) 과 이와 동량 또는 매우 과량의 저급 알콜을 냉각 또는 가열 하에 반응시킴으로써 수득가능하고, 이미데이트는 냉각 또는 가열 하에 저급 알콜, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 등과 같은 용매 내에 암모니아와 반응시킴으로써, 치환 아미디노나프톨 유도체 (II) 을 수득할 수 있다.
본 화합물을 약리 작용의 관점에서 구강 투여 또는 직장 내 투여 형태로 포유 동물에 투여할 수 있다.
또한, 본 화합물을 하나의 치료제 또는 다른 치료제와의 혼합물로서 투여할 수 있다. 그것들을 단일 화합물 또는 화합물들로서 투여할 수 있으나, 일반적으로는 약제학적 조성물 형태로 투여한다. 조성물의 예는 정제, 분제, 캡슐제, 시럽, 및 수용액이다. 경구용 조성물의 경우, 부형제, 윤활제, 붕해제, 습윤제 등과 같은 통상적인 첨가제를 사용할 수 있다. 경구용 액제는 수성 또는 오일 현탁액, 용액, 유탁액, 시럽, 엘릭시르 등의 형태일 수 있고, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적절한 용매로 미리 제조된 건조 시럽으로서 사용될 수 있다. 액제는 현탁화제, 향료, 희석제 및 유화제와 같은 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다.
직장 내 투여에 있어, 조성물을 좌제로서 투여할 수 있다. 좌제는 카카오 버터, 라우린 버터, 마크로골, 글리세롤 젤라틴, 위텝솔, 나트륨 스테아레이트 또는 그것들의 혼합물과 같은 적절한 염기를 사용하고, 필요하다면 유화제, 현탁화제, 보존제 등을 첨가할 수도 있다.
조성물 내에 사용되는 부형제 및 다른 것들은 하기에 예시되어 있다.
부형제 : 칼슘 히드로겐포스페이트, 합성 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트, 알루미늄ㆍ마그네슘 히드록시드, 마그네슘 실리케이트, 칼슘 카르보네이트, 마그네슘 카르보네이트, 칼슘 히드로겐포스페이트, 침전된 규산 무수물, 규산 무수물, 아비셀, 각종 전분, 덱스트린, 카르복시 메틸 전분 (CMS), 락토스.
결합제 : 에틸셀룰로스 (EC), 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 (CMC-Na), 저치환도 히드록시프로필셀룰로스 (L-HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 메틸셀룰로스 (MC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 각종 전분, 덱스트린, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리비닐 피롤리돈 (PVP).
붕해제 : 합성 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트, CMC-Ca, CMC, 아비셀, L-HPC, HPMC, MC, 각종 전분, CMS, 히드록시 프로필 전분 (CPS).
고화 방지제 : 침전된 규산 무수물, 합성 알루미늄 실리케이트.
윤활제 : 합성 알루미늄 실리케이트, 규산 무수물, 탈크, 아비셀.
교미제: 만니톨, 시트르산, 나트륨 시트레이트, 설탕.
유화제 : 젤라틴, 시트르산, 나트륨 시트레이트, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 마크로골(PEG), 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 나트륨 라우릴술페이트, 인지질.
안정화제 : 나트륨 히드로겐술피트 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, PEG, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 나트륨 라우릴술페이트, 각종 천연 및 합성 시클로덱스트린, 인지질.
흡수 촉진제 : 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, PEG, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 나트륨 라우릴술페이트, 각종 천연 및 합성 시클로덱스트린, 중쇄 지방산 트리글리세리드.
용해보조제 : 에탄올, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, PEG, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 나트륨 라우릴술페이트, 각종 천연 및 합성 시클로덱스트린.
현탁화제 : CMC-Na, HPMC, MC, HPC, 나트륨 알기네이트, 젤라틴, 프로필렌 글리콜, 나트륨 라우릴술페이트.
피복제 : EC, 마그네슘 실리케이트, 탈크, 티타늄 옥시드, 칼슘 카르보네이트, 트리아세틴, 카르복시메틸에틸셀룰로스 (CMEC), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), HPMC, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), MC, HPC, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐 아세탈 디에틸아미노아세테이트, 나트륨 폴리아크릴레이트, 각종 아크릴산과 메트아크릴산 유도체의 공중합체, 나트륨 폴리글리콜레이트.
착색제 : 티타늄 옥시드, 타르 색소, 카라멜.
본 화합물의 사람에 경구 투여할 경우에 있어서의 투여량은 100 - 1000 mg/일, 바람직하게는 300 - 900 mg/일, 더욱 바람직하게는 400 - 800 mg/일이다. 그러나 치료 목적으로 사람에게 투여할 경우, 질병, 연령, 체중 등의 정도에 따라 적절하게 조절한다.
본 발명은 하기 실시예 및 제형예로써 보다 상세하게 설명되며, 이는 본 발명을 국한하지 않는다.
본 발명은 아미디노나프틸 에스테르 유도체 및, 그것을 유효 성분으로서 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 유도체를 수득하기 위한 중간 생성물에 관한 것이다.
실시예 1
6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프틸 4-[(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)아미노]벤조에이트ㆍ디히드로클로라이드의 제조
2.85 g 의 4-[(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)아미노]벤조산ㆍ디히드로클로라이드, 3 g 의 6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프톨ㆍ히드로클로라이드, 2.65 g 의 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (이 후, "DCC" 라 칭함) 및 131 mg 의 4-디메틸아미노피리딘 (이 후, "DMAP" 라 칭함) 에 45 ml 의 20 % 함수 피리딘을 첨가한 후, 빙냉 하에 2 시간 동안 및 수냉 하에 3 시간 동안 교반한다. 석출물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축한다. 잔류물에 15 ml 의 N,N'-디메틸포름아미드 (이 후, "DMF" 라 칭함) 을 첨가하고, 소량의 불용물을 여과ㆍ제거한다. 여과물을 500 ml 의 에테르와 에탄올의 혼합액 (10 : 1) 에 적가하고, 그것을 빙냉 하에 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과, 수집하여, 조생성물을 수득한다.
이어서, 생성물을 메틸 에틸 케톤-수-아세트산 (80 : 15 : 5) 를 용출 용매로서 사용한 실리카 겔 크로마토그래피하고, 목적하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 증류 제거한다. 잔류물을 10 ml 의 메탄올 및 3.6 ml 의 6N 염산에 용해시키고, 그 용액을 빙냉 하에 400 ml 의 에테르와 아세톤의 혼합액 (3 : 1) 에 적가한다. 3 시간 동안 교반한 후, 석출물을 여과 수집하여, 963 mg 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
11.74 (1H, S) 7.64 (1H, d, J=8.9Hz)
9.72 (2H, S) 7.54 (2H, d, J=8.9Hz)
9.52 (2H, S) 7.03 (1H, S)
8.80 (2H, S) 3.99 (1H, S)
8.67 (1H, S) 3.73 (4H, S)
8.31 (1H, d, J=8.9Hz) 8.22 (2H, d, J=8.6Hz)
8.09 (1H, d, J=9.2Hz) 7.96 (1H, d, J=8.9Hz)
7.73 (1H, S)
참조예 1
메틸 2-히드록시-6-브로모-1-나프틸아세테이트의 제조 :
126.5 g 의 2-히드록시-6-브로모-1-나프틸아세트산, 700 ml 의 메탄올 및 2 ml 의 농황산을 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축한다. 석출물을 여과 제거하고, 소량의 메탄올 및 물로 세정하여, 125.5 g 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
10.01 (1H, S) 6.93-8.36 (5H, m)
4.04 (2H, S) 3.59 (3H, S)
참조예 2
2-히드록시-6-시아노-1-나프틸아세트산의 제조 :
177 g 의 메틸 2-히드록시-6-브로모-1-나프틸아세테이트 및 70.9 g 의 구리 시아나이드에 100 ml 의 DMF 를 첨가하고, 질소 스트림 내에 3.5 시간 동안 가열 환류한다. 가열 하에 교반하면서, 300 ml 의 물을 첨가하고, 상등액을 데칸테이션한 후, 이 절차를 반복한다. 수득된 잔류물에 2.3 리터의 4 % 수산화나트륨 수용액을 첨가한 후, 25℃ 에서 1 시간 동안 교반한다. 불용물을 여과하고, 그 여과물에 농황산을 첨가하며, 석출물을 여과 수집한다. 이 수집된 석출물에 200 ml 의 물을 첨가하고, 거기에 501 g 의 유황제1철ㆍ수화물 및 60 ml 의 농염산을 첨가한 후, 70℃ 에서 1 시간 동안 교반한다. 빙냉 후, 수득된 석출물을 여과 수집하고, 물로 충분히 세정한다. 그 후에 3 리터의 메탄올을 거기에 첨가하여, 40℃에서 석출물을 용해시킨다. 불용물을 여과 제거하고 3 리터의 물을 그 여과물에 첨가하여, 조생성물을 수득한다. 생성물을 10 % 함수 메탄올로 재결정화하여, 42 g 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
12.23 (1H, br) 10.50 (1H, br)
7.03-8.82 (5H, m) 3.99 (2H, S)
참조예 3
2-히드록시-6-시아노-1-나프틸아세테이트의 제조 :
18.2 g 의 2-히드록시-6-시아노-1-나프틸아세트산, 250 ml 의 메탄올 및 3 g 의 메탄술폰산을 포함하는 용액을 40℃ 에서 교반하여 용해시킨 후, 실온에서 2 일간 교반한다. 이어서, 5 g 의 활성탄을 첨가한 후, 30 분 동안 교반한다. 그 후, 불용물을 여과 제거하고, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 잔류물에 50 ml 의 50 % 함수 메탄올을 첨가한 후, 석출물을 여과 수집하여, 13 g 의 목적 생성물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
10.49 (1H, S) 8.41 (1H, S)
7.49-8.22 (3H, m) 7.34 (1H, d, J=8.8Hz)
4.08 (2H, S), 3.61 (3H, S)
실시예 2
6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프톨ㆍ히드로클로라이드의 제조:
58 g 의 메틸 2-히드록시-6-시아노-1-나프틸아세테이트에 1.2 리터의 함수 메타올을 첨가하고, 그 용액을 빙냉 하에 염화수소 기체로 포화시킨 후, 24 시간 동안 5 ℃에서 교반한다. 석출물을 여과 수집하고, 소량의 에테르로 세정한다. 수집된 석출물에 3.1 리터의 함수 메탄올을 첨가하고, 암모니아 기체를 수냉 하에 거기에 통과시킨 후, 동일한 온도에서 4 일간 교반한다. 석출물을 여과 수집하고, 소량의 메탄올로 세정한다. 이 수집된 석출물에 730 ml 의 물을 첨가하고, 빙냉 하에 240 ml 의 농염산을 첨가한 후, 30 분 동안 교반한다. 이어서 석출물을 여과 수집하고, 250 ml의 아세톤으로 세정하여, 44.2 g 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
10.63 (1H, S) 3.90 (2H, S)
8.84-10.15 (4H, br) 6.48-8.81 (7H, m)
실시예 3
6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프틸 4-[(2-아세틸아미노에틸)이미노메틸아미노메틸아미노]벤조에이트ㆍ디히드로클로라이드의 제조 :
1.4 g 의 4-[(2-아세틸아미노에틸)이미노메틸아미노메틸아미노]벤조산ㆍ히드로브로마이드, 1.0 g 의 6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프톨ㆍ히드로클로라이드, 884 g 의 DCC 및 43.6 mg 의 DMAP 에 20 ml 의 20 % 함수 피리딘을 첨가한 후, 빙냉하에 2 시간 동안 및 실온에서 4 일간 교반한다. 석출물을 여과하고, 여과물을 250 ml 의 에테르와 아세톤의 혼합액 (1 : 10)에 적가하고, 그것을 빙냉 하에 24 시간 동안 교반한다. 이어서 석출물을 여과, 수집한다. 이 수집된 석출물에 7 ml 의 DMF 를 첨가하여, 석출물을 가열하면서 용해시키고, 1.46 ml 의 농염산을 빙냉 및 교반 하에 첨가한다. 이 용액을 400 ml 의 에테르ㆍ아세톤 (1 : 20) 에 적가한 후, 빙냉 하에 1 시간 동안 및 수냉 하에 24 시간 동안 이어서 교반한다. 상등액을 데칸테이션한 후, 20 ml 의 DMF 를 다시 잔류물에 첨가하여, 잔류물을 가열하면서 용해시키고, 이에 더 1.5 ml 의 농염산을 수냉 및 교반 하에 첨가한다. 이 용액을 400 ml 의 아세톤에 적가한 후, 빙냉 하에 1 시간 동안 및 수냉 하에 24 시간 동안 이어서 교반한다. 그 후, 석출물을 여과 수집하여, 조생성물을 수득한다.
이어서, 생성물을 메틸 에틸 케톤-수-아세트산 (80 : 15 : 5) 의 혼합액을 용출 용매로서 사용한 실리카 겔 크로마토그래피하고, 목적하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 증류 제거한다. 잔류물을 8 ml 의 DMF 및 1 ml 의 농염산에 용해시키고, 그 용액을 빙냉 하에 200 ml 의 아세톤에 적가한다. 빙냉 하에 1 시간 동안 및 수냉 하에 24 시간 동안 이어서 교반한 후, 석출물을 여과 수집하여, 939.2 mg 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
10.44 (1H, S) 7.78 (1H, S)
9.75 (2H, S) 7.71 (1H, d, J=8.9Hz)
9.53 (2H, S) 7.60 (2H, d, J=8.9Hz)
8.73 (1H, S) 7.12 (1H, S)
8.46 (2-3H, br) 4.06 (2H, S)
8.38 (1H, d, J=8.9Hz) 3.52 (2H, brs)
8.28 (2H, d, J=8.9Hz) 3.25-3.47 (2H, m)
8.18 (1H, d, J=9.2Hz) 3.00 (3Hy S)
7.94-8.14 (2H, m) 1.99 (3H, S)
참조예 4
2-히드록시-6-브로모-1-(2-시아노에틸)나프탈렌의 제조 :
120 ml 의 톨루엔 및 8.8 g 의 수산화나트륨에 44.8 g 의 6-브로모-2-나프톨을 첨가한 후, 65℃ 에서 30 분 동안 교반한다. 이어서, 80℃ 에서 거기에 11.4 g 의 아크릴로니트릴을 적가한 후, 동일한 온도에서 3.5 시간 동안 교반한다. 방냉 후, 톨루엔 층을 데칸테이션하고, 그 잔류물에 240 ml 의 물을 첨가한다. 소량의 불용물을 여과 제거하고, 여과물에 140 ml 의 5 % 염산을 첨가한다. 석출물을 여과 제거하고, 물로 충분히 세정한다. 수득된 조생성물을 에탄올로부터 재결정화하여 30.7 g 의 목적 생성물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
10.05 (1H, S) 7.03-8.26 (5H, m)
2.33-3.62 (4H, m)
참조예 5
3-(2-히드록시-6-브로모-1-나프틸)프로피온산의 제조 :
88 g 의 10 % 수산화나트륨을 27.6 g 의 2-히드록시-6-브로모-1-(2-시아노에틸) 나프탈렌을 첨가한 후, 가열 하에 7 시간 동안 환류한다. 혼합물을 방냉한 후, 희염산으로 산성화시키고, 이어서 석출물을 여과 수집하고, 물로 세정한다. 수집된 석출물에 1.2 리터의 물을 첨가하고, 이에 더 168 g 의 탄산수소나트륨을 교반 하에 첨가하여, 석출물을 용해시킨다. 이어서, 소량의 불용물을 여과 제거하고, 농염산을 여과물에 첨가하여, 여과물을 산성으로 만든다. 이어서, 석출물을 여과 수집하고, 물로 세정하여 17.3 g 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
9.86-11.66 (2H, brs) 2.08-3.44 (4H, m)
6.71-8.28 (5H, m)
참조예 6
4-브로모벤조[1,2-f]-3,4-디히드로코우마린의 제조 :
5.9 g 의 3-(2-히드록시-6-브로모-1-나프틸) 프로피온산에 30 ml 의 톨루엔을 첨가한 후, 5.5 시간 동안 가열하면서 환류한다. 혼합물을 방냉 한 후, 20 ml 의 시클로헥산을 첨가하고, 이어서 30 분 동안 교반한 후, 석출물을 여과 수집하여, 5.1 g 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
7.04-8.44 (5H, M) 2.64-3.65 (4H, m)
참조예 7
3-(2-히드록시-6-시아노-1-나프틸)프로피오네이트의 제조 :
200 ml 의 DMF 및 33.1 g 의 구리 시아나이드를 83.1 g 의 4-브로모벤조 [1,2-f]-3,4-디히드로코우마린에 첨가하고, 그 혼합물을 140 - 145 ℃ 에서 질소 스트림 내에 7 시간 동안 교반한다. 24 시간 동안 방냉한 후, 280 ml 의 DMF 를 첨가하고, 불용물을 여과 제거한 후, 2.5 리터의 메탄올로 4 회 세정한다. 여과물 및 세정액을 결합하고, 불용물을 여과 제거한다. 여과물에 16 리터의 물을 첨가한 후, 석출물을 여과 수집하고, 물로 세정한다. 이어서, 수집된 석출물을 2.1 리터의 아세톤에 용해시킨 후, 소량의 불용물을 여과 제거한다. 여과물에 16 리터의 물을 첨가한 후, 2 시간 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하고, 물로 세정하여, 34.5 g 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
10.34 (1H, S) 7.04-8.67 (5H, m)
3.60 (3H, S) 2.96-3.53 (2H, m)
2.25-2.79 (2H, m)
실시예 4
2-히드록시-6-아미디노1-(2-카르바모일에틸)나프탈렌ㆍ히드로클로라이드의 제조 :
34.5 g 의 메틸 3-(2-히드록시-6-시아노-1-나프틸)프로피오네이트를 빙냉하에 교반하면서 360 ml 의 염화수소로 포화된 무수 메탄올 용액에 천천히 첨가한 후, 수냉 하에 24 시간 동안 더 교반한다. 이어서, 거기에 2 시간 동안 염화수소를 통과시킨 후, 48 시간 동안 더 교반한다. 석출물을 여과 수집하고, 소량의 아세톤으로 세정한다. 수집된 석출물을 빙냉 하에 교반하면서 960 ml 의 암모니아 기체로 포화된 무수 메탄올에 천천히 첨가한 후, 실온에서 48 시간 동안 더 교반한다. 석출물을 여과 수집하고, 소량의 아세톤으로 세정한다. 실온에서 교반하면서, 10 % 염산을 조금씩 적가하여, 용액을 산성으로 만든 후, 2.5 시간 동안 교반한다. 석출물을 여과 수집하고, 소량의 아세톤으로 세정하여, 26.1 g 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
9.44 (4H, brs) 8.46 (1H, S)
8.11 (1H, d, J=9.2Hz) 7.69-7.98 (2H, m)
7.50 (1H, S) 7.41 (1H, d, J=8.9Hz)
6.91 (1H, S) 3.02-3.36 (2H, m)
3.02-3.36 (2H, m) 2.21-2.48 (2H, m)
실시예 5
6-아미디노-1-(2-카르바모일에틸)-2-나프틸 4-[(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)아미노]벤조에이트ㆍ디히드로클로라이드의 제조 :
45 ml 의 20 % 함수 피리딘을 2.71 g 의 4-[(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)아미노]벤조산ㆍ히드로클로라이드, 3.0 g 의 6-아미디노-1-(2-카르바모일에틸)-2-나프톨ㆍ히드로클로라이드, 2.52 g 의 DCC 및 124.6 mg 의 DMAP 에 첨가한 후, 빙냉하에 2시간 동안 및 수냉 하에 6 시간 동안 교반한다. 석출물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축한다. 그 잔류물에 15 ml 의 DMF 를 첨가하고, 소량의 불용물을 여과 제거한다. 여과물을 400 ml 의 아세톤에 적가한 후, 빙냉 하에 1 시간 동안 및 수냉 하에 24 시간 동안 교반한다. 상등액을 데칸테이션하고, 그 잔류물에 15 ml 의 메탄올을 첨가한 후, 빙냉하에 1 시간 동안 교반한다. 석출물을 여과 수집하여, 조생성물을 수득한다. 이어서, 생성물을 메틸 에틸 케톤-수-아세트산 (80 : 15 : 5) 의 혼합액을 용출 용매로서 사용한 실리카 겔 크로마토그래피하고, 목적하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 증류 제거한다. 잔류물을 5 ml 의 DMF 및 200 ㎕ 의 농염산에 용해시키고, 그 용액을 200 ml 의 아세톤에 적가한다. 빙냉 하에 1 시간 동안 및 수냉 하에 24 시간 동안 이어서 교반한 후, 석출물을 여과 수집하여, 495.4 mg 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
8.62 (1H, d, J=2.0Hz) 8.42 (1H, d, J=9.2Hz)
8.35 (2H, d, J=8.6Hz) 8.18 (1H, d, J=9.2Hz)
8.00 (1H, dd, J1=8.9, J2=1.7Hz)
7.64 (1H, d, J=8.9Hz) 7.56 (1H, d, J=8.6Hz)
3.81 (4H, S) 3.21-3.44 (2H, m)
2.43-2.57 (2H, m)
실시예 6
6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프틸3-[(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)]아미노]-벤조에이트ㆍ디히드로클로라이드의 제조 :
15 ml 의 20 % 함수 피리딘을 634.1 mg 의 3-[(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)아미노]-벤조산ㆍ히드로클로라이드, 676.7 mg 의 6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-타프톨ㆍ히드로클로라이드, 598 g 의 DCC 및 29.5 mg 의 DMAP 에 첨가한 후, 빙냉 하에 2 시간 동안 및 수냉 하에 24 시간 동안 이어서 교반한다. 그 후, 실시예 1 과 동일한 방법을 수행하여, 439.5 mg 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
11.39 (1H, S) 9.70 (2H, S)
9.51 (2H, S) 8.66 (2H, S)
8.33 (1H, d, J=8.9Hz) 7.90-8.17 (5H, m)
7.54-7.86 (3H, m) 7.03 (1H, S)
4.03 (2H, S) 3.70 (4H, S)
실시예 7
6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프틸 4-[(2-히드로시에틸)아미노이미노메틸아미노]-벤조에이트ㆍ디히드로클로라이드의 제조 :
20 ml 의 20 % 함수 피리딘을 1.02 g 의 4-[(2-히드록시에틸)아미노이미노메틸아미노]-벤조산ㆍ디히드로클로라이드, 1.0 g 의 6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프톨ㆍ히드로클로라이드, 884 mg 의 DCC 및 43.6 mg 의 DMAP 에 첨가한 후, 빙냉 하에 2 시간 동안 및 수냉 하에 24 시간 동안 이어서 교반한다. 그 후, 실시예 1 과 동일한 방법을 수행하여, 1.17 g 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
1058 (1H, S)
9.67 (2H, S)
9.45 (2H, S) 8.65 (1H, d, J=1.7Hz)
8.42 (1H, brs) 7.83-8.36 (8H, m)
7.69 (1H, S) 7.64 (1H, d, J=8.9Hz)
7.49 (2H, d, J=8.6Hz, m)
7.03 (1H, S) 3.98 (2H, S)
3.53-3.69 (2H, m) 3.29-3.51 (2H, m)
실시예 8
6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프틸 4-모르폴리노메틸벤조에이트ㆍ디히드로클로라이드의 제조 :
15 ml 의 20 % 함수 피리딘을 612.2 mg 의 4-모르폴리노메틸벤조산, 703.9 g 의 6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프톨ㆍ히드로클로라이드, 622.6 mg 의 DCC 및 30.7 mg 의 DMAP 에 첨가한 후, 빙냉 하에 2 시간 동안 및 수냉 하에 3 시간 동안 이어서 교반한다. 그 후, 실시예 1 과 동일한 방법을 수행하여, 440.7 mg 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
12.15 (1H, S) 9.66 (2H, S)
9.46 (2H, S) 8.64 (1H, S)
8.22-8.52 (3H, m) 8.11 (1H, d, J=8.9Hz)
7.87-8.04 (3H, m) 7.48-7.80 (2H, m)
7.02 (1H, S) 4.49 (2H, S)
4.00 (2H, S) 3.94 (4H, S)
3.08-3.36 (4H, m)
실시예 9
6-아미디노-1-(2-카르바모일에틸)-2-나프틸 4-[(2-히드록시에틸)아미노이미노메틸아미노]-벤조에이트ㆍ디히드로클로라이드의 제조 :
20 ml 의 20 % 함수 피리딘을 1.45 g 의 4-[(2-히드록시에틸)아미노이미노메틸아미노]-벤조산ㆍ히드로클로라이드, 1.5 g 의 6-아미디노-1-(2-카르바모일에틸)-2-나프톨ㆍ히드로클로라이드, 1.26 g 의 DCC 및 62.3 mg 의 DMAP 에 첨가한 후, 빙냉 하에 2 시간 동안 및 수냉 하에 24 시간 동안 이어서 교반한다. 그 후, 실시예 1 과 동일한 방법을 수행하여, 1.17 g 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
10.59 (1H, S) 9.70 (2H, S)
9.48 (2H, S) 8.68 (1H, S)
7.84-8.52 (7H, m) 7.60 (1H, d, J=8.9Hz)
7.34-7.57 (3H, M) 6.84 (1H, brs)
3.55-3.69 (2H, m) 3.36-3.52 (2H, m)
3.13-3.34 (2H, m) 2.29-2.48 (2H, m)
실시예 10
6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프틸 4-구아니디노벤조에이트ㆍ디히드로클로라이드의 제조 :
100 ml 의 20 % 함수 피리딘을 3.0 g 의 구아니디노벤조산ㆍ메탄술포네이트, 3.0 g 의 6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프톨ㆍ히드로클로라이드 및 4.5 g 의 DCC 에 첨가한 후, 빙냉 하에 2 시간 동안 및 실온에서 2 일 동안 이어서 교반한다. 석출물을 여과하고, 그 여과물에 1 g 의 활성탄을 첨가한 후, 빙냉 하에 30 분 동안 교반하고, 불용물을 여과 제거한다. 여과물을 4 리터의 에테르에 빙냉 하, 천천히 적가한 후, 2 시간 동안 교반한다. 석출물을 여과 수집하고, 100 ml 의 아세톤으로 세정하여, 조생성물을 수득한다. 이어서, 생성물을 150 ml 의 메탄올에 용해시킨다. 그 후, 2.5 g 의 활성탄을 그 용액에 첨가한 후, 빙냉 하에 30 분 동안 교반하고, 불용물을 여과 제거한다. 석출물을 빙냉 하에 1 리터의 아세톤에 천천히 적가한 후, 2 시간 동안 교반한다. 석출물을 여과 수집하여, 2.9 g 의 목적 생성물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
9.48 (5H, brs) 3.98 (2H, S)
6.55-8.72 (15H, m) 2.45 (3H, S)
실시예 11
6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프틸 4-니트로벤조에이트ㆍ히드로클로라이드의 제조 :
30 ml 의 무수 피리딘 및 10 ml 의 DMF 를 1.8 g 의 4-니트로벤조산, 3.0 g 의 6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프톨ㆍ히드로클로라이드, 2.7 g 의 DCC 및 130.9 mg 의 DMAP 에 첨가한 후, 빙냉 하에 2 시간 동안 및 수냉하에 24 시간 동안 이어서 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하고, 소량의 DMF 로 세정한다. 이 수집된 석출물에 100 ml 의 DMF 를 첨가하여, 석출물을 가열 용해시킨 후, 빙냉 하에 2 시간 동안 교반한다. 이어서, 불용물을 여과 제거하고, 여과물을 감압 하에 20 ml 로 농축한다. 잔류물을 400 ml 의 아세톤에 적가한 후, 빙냉 하에 24 시간 동안 교반한다. 석출물을 여과 수집하여, 조생성물을 수득한다. 이어서, 생성물을 클로로포름-메탄올-아세트산 (80 : 15 : 5)를 용출 용매로 사용한 실리카겔 크로마토그래피하고, 목적 분획을 수집하며, 용매를 감압 하에 증류 제거한다. 잔류물을 20 ml 의 메탄올 및 0.6 ml 의 농염산의 첨가로 현탁시키고, 그 현탁액을 200 ml 의 에테르 및 20 ml 의 아세톤의 혼합액에 적가한 후, 빙냉 하에 24 시간 동안 적가한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하여, 1.35 g 의 6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프틸 4-니트로벤조에이트ㆍ히드로클로라이드를 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
9.66 (2H, S)
7.96 (1H, dd, J1=8.9, J2=1.7Hz)
9.45 (2H, S) 7.71 (1H, d, J=8.9Hz)
8.64 (1H, d, J=1.7Hz) 7.70 (1H, S)
8.45 (4H, S) 7.01 (1H, S)
8.36 (1H, d, J=8.9Hz) 4.02 (2H, S)
8.12 (1H, d, J=8.9Hz)
실시예 12
6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프틸 4-아미노벤조에이트ㆍ디히드로클로라이드의 제조 :
600 mg 의 6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프틸 4-니트로벤조에이트ㆍ히드로클로라이드에 10 ml 의 무수 DMF 및 100 mg 의 10 % 팔라듐 카르본을 첨가하고, 실온에서 24 시간 동안 촉매 환원한다. 이어서, 불용물을 여과 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축한다. 잔류물에 15 ml 의 메탄올을 첨가하고, 이에 더 350 ㎕ 의 농염산을 빙냉 하에 교반하면서 첨가한다. 이어서, 수득된 용액을 200 ml 의 아세톤에 적가한 후, 1 시간 동안 빙냉하에 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하여, 572.7 mg 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
9.64 (2H, S) 7.58 (2H, d, J=8.9Hz)
9.43 (2H, S) 7.04 (3H, brs)
8.62 (1H, d, J=1.7Hz) 6.96 (1H, S)
8.26 (1H, d, J=8.9Hz) 6.91 (2H, d, J=8.6Hz)
8.06 (1H, d, J=8.9Hz) 3.95 (2H, S)
7.83 - 8.03 (3H, m)
실시예 13
6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프틸 2-니트로벤조에이트ㆍ히드로클로라이드의 제조 :
50 ml 의 무수 피리딘 및 20 ml 의 DMF 를 5.0 g 의 니트로벤조산, 3.0 g 의 6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프톨ㆍ히드로클로라이드, 4.4 g 의 DCC 및 218.2 mg 의 DMAP 에 첨가한 후, 빙냉 하에 2 시간 동안 및 수냉하에 24 시간 동안 이어서 교반한다. 이어서, 석축물을 여과하고, 100 ml 의 온(溫) DMF 로 세정한다. 이 세정액 및 여과물을 결합하고, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 잔류물에 20 ml 의 DMF 를 첨가하고, 수득된 용액을 600 ml 의 아세톤에 적가한 후, 빙냉 하에 2 시간 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하여 조생성물을 수득한다. 이어서 생성물을 클로로포름-메탄올-아세트산 (80 : 15 : 5)를 용출 용매로 사용한 실리카 겔 크로마토그래피하고, 목적 분획을 수집하며, 용매를 감압 하에 증류 제거한다. 잔류물의 1/2 에 20 ml 의 메탄올 및 1.4 ml 의 농염산을 첨가하여, 잔류물을 현탁한다. 그 현탁액을 200 ml 의 에테르 및 200 ml 의 아세톤의 혼합액에 적가한 후, 빙냉 하에 24 시간 동안 적가한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하여, 2.42 g 의 6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프틸 4-니트로벤조에이트ㆍ히드로클로라이드를 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
9.65 (2H, S) 7.88-8.09 (3H, m)
9.43 (2H, S) 7.75 (1H, S)
8.63 (1H, d, J=1.7Hz) 7.66 (1H, d, J=8.9Hz)
8.35 (1H, d, J=8.9Hz) 7.08 (1H, S)
8.10-8.30 (3H, m) 4.02 (2H, S)
실시예 14
6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프틸 2-아미노벤조에이트ㆍ히드로클로라이드의 제조 :
20 ml 의 메탄올을 실시예 13 의 잔류물의 다른 1/2 에 첨가하고, 수득되는 현탁액을 150 ml 의 에테르 및 150 ml 의 아세톤을 포함하는 혼합액에 적가한 후, 빙냉 하에 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하고, 1.80 g 의 6-아미디노-1-카르바모일-메틸-2-나프틸 2-니트로벤조에이트ㆍ아세테이트를 수득한다. 50 ml 의 무수 DMF 및 200 mg 의 10 % 팔라듐 카르본을 1.0 g 의 6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프틸 2-니트로벤조에이트ㆍ아세테이트에 첨가하고, 촉매 환원시킨다. 이어서, 불용물을 여과 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축한다. 20 ml 의 메탄올을 잔류물에 첨가하고, 0.6 ml 의 농염산을 교반하고 빙냉하면서 거기에 첨가한다. 이어서, 수득된 용액을 400 ml 의 아세톤에 적가한 후, 빙냉하면서 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하여, 조생성물을 수득한다. 이어서, 생성물을 클로로포름-메탄올-아세트산 (80 : 15 : 5) 를 용출 용매로 사용한 실리카겔 크로마토그래피하고, 목적 분획을 수집하며, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 잔류물을 20 ml 의 메탄올 및 0.6 ml 의 농염산에 용해시키고, 용액을 350 ml 의 아세톤에 적가한 후, 빙냉 하에 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하여, 344.6 mg 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
9.62 (2H, S) 7.26-7.44 (1H, m)
9.41 (2H, S) 7.03 (1H, S)
8.61 (1H, d, J=1.7Hz) 6.88 (1H, d, J=8.6Hz)
8.28 (1H, d, J=8.9Hz) 6.79 (2H, S)
7.85-8.14 (3H, m) 6.57-6.71 (1H, m)
7.64 (1H, S) 3.95 (2H, S)
7.59 (1H, d, J=8.9Hz)
실시예 15
6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프틸 4-디메틸아미노벤조에이트ㆍ디히드로 클로라이드의 제조 :
40 ml 의 20 % 함수 피리딘을 3.0 g 의 4-디메틸아미노벤조산, 1.77 g 의 6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프톨ㆍ히드로클로라이드, 2.65 g 의 DCC 및 130.9 mg 의 DMAP 에 첨가한 후, 빙냉 하에 2 시간 동안 및 실온에서 24 시간 동안 이어서 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하고, 소량의 피리딘으로 세정한다. 이 수집된 석출물에 60 ml 의 DMF 및 20 ml 의 물을 첨가하여, 석출물을 가열 용해시킨 후, 빙냉하에 2 시간 동안 교반한다. 이어서, 불용물을 여과 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시킨다. 15 ml 의 DMF 및 10 ml 의 물을 잔류물에 첨가하여, 잔류물을 용해시킨다. 석출물을 여과 수집하여 조생성물을 수득한다. 이어서, 생성물을 메틸 에틸 케톤-물-아세트산 (80 : 15 : 5)를 용출 용매로서 사용한 실리카 겔 크로마토그래피하고, 목적 분획을 수집하며, 용매를 감압 하에 증류 제거한다. 잔류물을 15 ml 의 메탄올, 5 ml 의 DMF 및 0.9 ml 의 농염산에 용해시키고, 현탁액을 200 ml 의 아세톤 및 100 ml 의 에테르의 혼합물에 적가한 후, 빙냉 하에 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하여, 1.96 g 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
9.67 (2H, S) 7.63 (1H, brs)
9.47 (2H, S) 7.58 (1H, d, J=8.9Hz)
8.63 (1H, d, J=1.7Hz) 7.03 (1H, brs)
8.25 (1H, d, J=8.9HZ) 6.85 (3H, d, J=9.2Hz)
8.06 (1H, d, J=8.9Hz) 3.94 (2H, S)
8.00 (2H, d, J=9.2Hz) 3.06 (6H, S)
7.95 (1H, dd, J1=8.9, J2=1.7Hz)
실시예 16
6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프틸 4-[(2-아세틸아미노에틸)아미노이미노메틸아미노]벤조에이트ㆍ디히드로클로라이드의 제조 :
40 ml 의 20 % 함수 피리딘을 1.5 g 의 4-[(2-아세틸아미노에틸)아미노이미노메틸아미노]벤조산ㆍ히드로클로라이드, 1.12 g 의 6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프톨ㆍ히드로클로라이드, 1.55 g 의 DCC 및 61 mg 의 DMAP 에 첨가한 후, 빙냉 하에 2 시간 동안 및 실온에서 48 시간 동안 이어서 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하고, 그 여과물을 감압 하에 농축한다. 잔류물에 15 ml 의 메탄올을 첨가하고, 그 용액을 400 ml 의 아세톤에 적가한 후, 빙냉 하에 24 시간 동안 교반한다. 석출물을 여과 수집하여, 조생성물을 수득한다. 이어서, 생성물을 메틸 에틸 케톤-물-아세트산 (80 : 15 : 5)를 용출 용매로 사용한 실리카 겔 크로마토그래피하고, 목적 분획을 수집하며, 용매를 감압 하에 증류 제거한다. 잔류물을 15 ml 의 메탄올 및 0.96 ml 의 농염산에 용해시키고, 용액을 400 ml 의 아세톤에 적가한 후, 빙냉 하에 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하여, 1.24 g 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
10.60 (1H, S) 7.69 (1H, S)
9.43 (2H, S) 7.49 (2H, d, J=8.6Hz)
8.64 (1H, d, J=1.7Hz) 7.04 (1H, S)
8.47 (1H, brs) 3.98 (2H, S)
8.17-8.38 (5H, m) 3.17-3.55 (4H, m)
8.10 (1H, d, J=8.9Hz) 1.87 (3H, S)
7.96 (1H, dd, J1=8.9, J2=1.7Hz)
실시예 17
6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프틸 4-[(2-디메틸아미노에틸)아미노이미노메틸아미노]벤조에이트ㆍ디히드로클로라이드의 제조 :
40 ml 의 20 % 함수 피리딘을 1.5 g 의 4-[(2-디메틸아미노에틸)아미노이미노메틸아미노]벤조산ㆍ히드로클로라이드, 1.03 g 의 6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프톨ㆍ히드로클로라이드, 1.44 g 의 DCC 및 56 mg 의 DMAP 에 첨가한 후, 빙냉 하에 2 시간 동안 및 실온에서 24 시간 동안 이어서 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하고, 그 여과물을 감압 하에 농축한다. 잔류물에 15 ml 의 메탄올을 첨가하고, 그 용액을 400 ml 의 아세톤에 적가한 후, 빙냉 하에 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하여, 조생성물을 수득한다. 이어서, 생성물을 메틸 에틸 케톤-물-아세트산 (80 : 15 : 5) 를 용출 용매로 사용한 실리카 겔 크로마토그래피하고, 목적 분획을 수집하며, 용매를 감압 하에 증류 제거한다. 잔류물을 15 ml 의 메탄올 및 1.41 ml 의 농염산에 용해시키고, 용액을 400 ml 의 아세톤에 적가한 후, 빙냉 하에 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하여, 1.52 g 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
10.97 (1H, brs)
7.97 (1H, dd, J1=8.9, J2=1.7Hz)
10.80 (1H, S) 7.72(1H, S)
9.678 (2H, S) 7.64 (1H, d, J=8.9HZ)
9.46 (2H, S) 7.54 (2H, d, J=8.6Hz)
8.65 (2H, d, J=1.7Hz) 7.04 (1H, S)
8.49 (1H, brs) 3.98 (2H, S)
8.30 (1H, d, J=8.9Hz) 3.72-3.94 (2H, m)
8.22 (2H, d, J=8.6Hz) 3.24-3.49 (2H, M)
8.10 (1H, d, J=8.9Hz) 2.84 (6H, d, J=3.0Hz)
실시예 18
6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프틸 4-[(2-메톡시에틸)아미노이미노메틸아미노]벤조에이트ㆍ디히드로클로라이드의 제조 :
50 ml 의 10 % 함수 피리딘을 1.5 g 의 4-[(2-메톡시에틸)아미노이미노메틸아미노]벤조산ㆍ히드로클로라이드, 1.22 g 의 6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프톨ㆍ히드로클로라이드, 1.7 g 의 DCC 및 67 mg 의 DMAP 에 첨가한 후, 빙냉 하에 2 시간 동안 및 실온에서 24 시간 동안 이어서 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하고, 그 여과물을 감압 하에 농축한다. 잔류물에 15 ml 의 에탄올 및 15 ml 의 이소프로판올을 첨가하고, 석출물을 여과 수집한다. 수집된 석출물을 15 ml 의 DMF 및 1.34 ml 의 농염산에 첨가하여, 석출물을 용해시킨다. 이에 더, 1 g 의 활성탄을 첨가한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 불용물을 여과 제거하고, 여과물을 400 ml 의 아세톤에 적가한 후, 빙냉 하에 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 생성물을 메틸 에틸 케톤-물-아세트산 (80 : 15 : 5) 를 용출 용매로 사용한 실리카 겔 크로마토그래피하고, 목적 분획을 수집하며, 용매를 감압 하에 증류 제거한다. 잔류물에 15 ml 의 메탄올 및 1.34 ml 의 농염산을 첨가하고, 그 용액을 400 ml 의 아세톤에 적가한 후, 빙냉 하에 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하여, 1.25 g 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
10.61 (1H, brs) 7.64 (1H, d, J=8.9Hz)
9.67 (2H, S) 7.47 (2H, d, J=8.6Hz)
9.45 (2H, S) 7.04 (1H, S)
8.65 (1H, d, J=1.7Hz) 3.98 (2H, S)
8.48 (1H, brs) 3.52 (4H, S)
7.85-8.44 (7H, m) 3.33 (2H, S)
7.70 (1H,S)
실시예 19
6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프틸 4-(모르폴리노아미노이미노메틸아미노)벤조에이트ㆍ디히드로클로라이드의 제조 :
55 ml 의 10 % 함수 피리딘을 1.5 g 의 4-모르폴리노아미노이미노메틸아미노]벤조산ㆍ히드로클로라이드, 1.12 g 의 6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프톨ㆍ히드로클로라이드, 1.55 g 의 DCC 및 61 mg 의 DMAP 에 첨가한 후, 빙냉하에 2 시간 동안 및 실온에서 24 시간 동안 이어서 교반한다. 석출물을 여과하고, 그 여과물을 감압 하에 농축한다. 잔류물에 15 ml 의 메탄올을 첨가하고, 그 용액을 400 ml 의 에탄올에 적가한 후, 빙냉 하에 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하여, 조생성물을 수득한다. 이어서, 생성물을 메틸 에틸 케톤-물-아세트산 (80 : 15 : 5)를 용출 용매로 사용한 실리카 겔 크로마토그래피하고, 목적 분획을 수집하며, 용매를 감압 하에 증류 제거한다. 잔류물에 20 ml 의 메탄올 및 2.07 ml 의 농염산을 첨가하고, 그 용액을 200 ml 의 에테르 및 200 ml 의 아세톤의 혼합액에 적가한 후, 빙냉 하에 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하여, 1.42 g 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
10.82 (1H, brs) 7.70 (1H, S)
9.92 (1H, brs) 7.64 (1H, d, J=8.9Hz)
9.66 (2H, s) 7.49 (2H, d, J=8.6Hz)
9.45 (2H, S) 7.04 (1H, S)
8.64 (1H, d, J=1.7Hz) 3.98 (2H, S)
8.18-8.60 (5H, m) 3.74 (4H, brs)
8.11 (1H, d, J=8.9Hz) 2.89 (4H, brs)
7.96 (1H, dd, J1=8.9, J2=1.7Hz)
실시예 20
6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프틸 4-[(2-모르폴리노에틸)아미노이미노메틸아미노]벤조에이트ㆍ디히드로클로라이드의 제조 :
30 ml 의 20 % 함수 피리딘을 1.2 g 의 4-[(2-모르폴리노에틸)아미노이미노메틸아미노]벤조산ㆍ히드로클로라이드, 1.72 g 의 6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프톨ㆍ히드로클로라이드, 1.06 g 의 DCC 및 52.4 mg 의 DMAP 에 첨가한 후, 빙냉 하에 2 시간 동안 및 실온에서 48 시간 동안 이어서 교반한다. 석출물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축한다. 잔류물에 15 ml 의 DMF 를 첨가하고, 용액을 400 ml 의 아세톤에 적가한 후, 빙냉 하에 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하여, 조생성물을 수득한다. 이어서, 생성물을 메틸 에틸 케톤-물-포름산 (80 : 15 : 5) 를 용출 용매로 사용한 실리카 겔 크로마토그래피하고, 목적 분획을 수집하며, 용매를 감압 하에 증류 제거한다. 잔류물에 15 ml 의 메탄올 및 2.2 ml 의 농염산을 첨가하고, 그 용액을 450 ml 의 아세톤에 적가한 후, 빙냉 하에 15 분 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하여, 840 mg 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
11.59 (1H, brs) 8.10 (1H, d, J=8.9Hz)
10.77 (1H, S)
7.95 (1H, dd, J1=8.9, J2=1.7Hz)
9.66 (2H, S) 7.69 (1H, S)
9.44 (2H, S) 7.64 (1H, d, J=8.9Hz)
8.68 (1H, S) 7.53 (2H, d, J=8.6Hz)
8.64 (1H, d, J=1.7Hz) 7.03 (1H, S)
8.48 (2H, brs) 3.73-4.14 (8H, m)
8.30 (1H, d, J=8.9Hz) 3.00-3.65 (6H, m)
8.22 (2H, d, J=8.6Hz)
실시예 21
6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프틸 4-[(3-모르폴리노프로필)아미노이미노메틸아미노]벤조에이트ㆍ디히드로클로라이드의 제조 :
30 ml 의 20% 함수 피리딘을 1.2 g 의 4-[(3-모르폴리노프로필)아미노이미노메틸아미노]벤조산ㆍ히드로클로라이드, 1.79 g 의 6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프톨ㆍ히드로클로라이드, 1.06 g 의 DCC 및 52.4 mg 의 DMAP 에 첨가한 후, 빙냉 하에 2 시간 동안 및 실온에서 48 시간 동안 이어서 교반한다. 석출물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축한다. 잔류물에 30 ml 의 DMF 를 첨가하고, 용액을 300 ml 의 아세톤 및 100 ml 의 에테르의 혼합액에 적가한 후, 빙냉 하에 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하여, 조생성물을 수득한다. 이어서, 생성물을 메틸 에틸 케톤-물-포름산 (80 : 15 : 5) 를 용출 용매로 사용한 실리카 겔 크로마토그래피하고, 목적 분획을 수집하며, 용매를 감압 하에 증류제거한다. 잔류물에 30 ml 의 메탄올 및 729 ㎕ 의 농염산을 첨가하고, 그 용액을 400 ml 의 아세톤에 적가한 후, 빙냉하에 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하여, 1.07 g 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
11.57 (1H, brs)
7.96 (1H, dd, J1=8.9, J2=1.7Hz)
10-70 (1H, S) 7.70 (1H, S)
9.66 (2H, S) 7.64 (1H, d, J=8.9Hz)
9.44 (2H, S) 7.50 (2H, d, J=8.6Hz)
8.64 (1H, d, J=1.7Hz) 7.03 (1H, S)
8.60 (1H, brs) 3.75-4.09 (6H, m)
8.36 (1H, brs) 3.34-3.57 (4H, m)
8.30 (1H, d, J=8.9Hz) 2.92-3.29 (4H, m)
8.23 (2H, d, J=8.6Hz) 1.92-2.18 (2H, m)
8.10 (1H, d, J=8.9Hz)
실시예 22
6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프틸 4-[(3-모르폴리노프로필)이미노메틸아미노메틸아미노]벤조에이트ㆍ디히드로클로라이드의제조 :
20 ml 의 20 % 함수 피리딘을 1.13 g 의 4-[(3-모르폴리노프로필)이미노메틸아미노메틸아미노]벤조산ㆍ히드로클로라이드, 800 mg 의 6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프톨ㆍ히드로클로라이드, 708 mg 의 DCC 및 34.9 mg 의 DMAP에 첨가한 후, 빙냉 하에 2 시간 동안 및 실온에서 24 시간 동안 이어서 교반한다. 이에 더, 354 mg 의 DMF 를 첨가한 후, 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 석출물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축한다. 잔류물에 30 ml 의 DMF 를 첨가하고, 용액을 300 ml 의 아세톤 및 100 ml 의 에테르의 혼합액에 적가한 후, 빙냉 하에 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하여, 조생성물을 수득한다. 이어서, 생성물을 메틸 에틸 케톤-물-아세트산 (80 : 15 : 5) 를 용출 용매로 사용한 실리카 겔 크로마토그래피하고, 목적 분획을 수집하며, 용매를 감압 하에 증류 제거한다. 잔류물에 5 ml 의 메탄올 및 716 ㎕ 의 농염산을 첨가하고, 그 용액을 250 ml 의 아세톤 및 100 ml 의 에테르의 혼합액에 적가한 후, 빙냉 하에 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하여, 972.7 mg 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
11.56 (1H, brs) 7.55 (2H, d, J=8.6Hz)
10.42 (1H, S) 7.04 (1H, S)
9.66 (2H, S) 3.72-4.17 (6H, m)
9.44 (2H, S) 3.28-3.65 (4H, m)
7.84-8.90 (8H, m) 2.80-3.26 (7H, m)
7.71 (1H, S) 1.90-2.22 (2H, m)
7.63 (1H, d, J=8.9Hz)
실시예 23
6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프틸 4-[(4-모르폴리노부틸)아미노이미노메틸아미노]벤조에이트ㆍ디히드로클로라이드의 제조 :
20 ml 의 20 % 함수 피리딘을 1.05 g 의 4-[(4-모르폴리노부틸)아미노이미노메틸아미노]벤조산ㆍ히드로클로라이드, 735.7 mg 의 6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프톨ㆍ히드로클로라이드, 660 mg 의 DCC 및 32.6 mg 의 DMAP 에 첨가한 후, 빙냉 하에 2 시간 동안 및 실온에서 48 시간 동안 이어서 교반한다. 석출물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축한다. 잔류물에 5 ml 의 DMF 를 첨가하고, 용액을 400 ml 의 아세톤에 적가한 후, 빙냉 하에 1 시간 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하여, 조생성물을 수득한다. 이어서, 생성물을 메틸 에틸 케톤-물-포름산 (80 : 15 : 5) 를 용출 용매로 사용한 실리카 겔 크로마토그래피하고, 목적 분획을 수집하며, 용매를 감압 하에 증류 제거한다. 잔류물에 10 ml 의 메탄올 및 1.2 ml 의 농염산을 첨가하고, 그 용액을 400 ml 의 아세톤에 적가한 후, 빙냉 하에 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하여, 885.3 mg 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
11.52 (1H, brs)
7.96 (1H, dd, J1=8.9, J2=1.7Hz)
10.66 (1H, S) 7.70 (1H, S)
9.66 (2H, S) 7.64 (1H, d, J=8.9Hz)
9.45 (2H, S) 7.48 (2H, d, J=8.6Hz)
8.65 (1H, d, J=1.7Hz) 7.03 (1H, S)
8.61 (1H, brs) 3.74-4.12 (6H, m)
8.15-8.45 (5H, m) 2.84-3.56 (8H, m)
8.10 (1H, d, J=8.9Hz) 1.49-1.97 (4H, m)
실시예 24
6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프틸 4-[(2-(1-피롤리디닐)에틸]아미노이미노메틸아미노]벤조에이트ㆍ트리히드로클로라이드의 제조 :
30 ml 의 20 % 함수 피리딘을 1.51 g 의 4-[2-(1-피롤리디닐)에틸]아미노이미노메틸아미노]벤조산ㆍ디히드로클로라이드, 1.1 g 의 6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프톨ㆍ히드로클로라이드, 973 mg 의 DCC 및 48 mg 의 DMAP 에 첨가한 후, 빙냉 하에 2 시간 동안 및 실온에서 24 시간 동안 이어서 교반한다. 석출물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축한다. 잔류물에 15 ml 의 DMF 를 첨가하고, 용액을 300 ml 의 아세톤에 적가한 후, 빙냉 하에 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하여, 조생성물을 수득한다. 이어서, 생성물을 메틸 에틸 케톤-물-포름산 (80 : 15 : 5)를 용출 용매로 사용한 실리카 겔 크로마토그래피하고, 목적 분획을 수집하며, 용매를 감압 하에 증류 제거한다. 잔류물에 20 ml 의 메탄올 및 3.7 ml 의 농염산을 첨가하고, 그 용액을 200 ml 의 아세톤에 적가한 후, 빙냉 하에 2 시간 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하고, 수집된 석출물에 5 ml 의 에탄올 및 10 ml 의 메탄올을 차례로 첨가한 후, 빙냉 하에 1 시간 동안 교반한다. 석출물을 여과 수집하고, 소량의 아세톤으로 세정하여, 1.21 g 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
11.18 (1H, brs) 8.10 (1H, d, J=8.9Hz)
10-75 (1H, S) 7.97 (1H, d, J=8.9Hz)
9.67 (2H, S) 7.70 (1H, S)
9.45 (2H, S) 7.64 (1H, d, J=8.9Hz)
8.69 (2H, S) 7.53 (2H, d, J=8.6Hz)
8.65 (1H, S) 7.04 (1H, S)
8.48 (1H, brs) 3.98 (2H, S)
8.30 (1H, d, J=8.9Hz) 2.92-3.91 (8H, M)
8.22 (2H, d, J=8.6Hz) 1.73-2.14 (4H, M)
실시예 25
6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프틸 4-[(2-피레리디노에틸)아미노이미노메틸아미노]벤조에이트ㆍ트리히드로클로라이드의 제조 :
30 ml 의 20 % 함수 피리딘을 1.17 g 의 4-[(2-피페리디노에틸)아미노이미노메틸아미노]벤조산ㆍ디히드로클로라이드, 1.2 g 의 6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프톨ㆍ히드로클로라이드, 1.06 g 의 DCC 및 52.4 g 의 DMAP 에 첨가한 후, 빙냉 하에 2 시간 동안 및 실온에서 4 시간 동안 이어서 교반한다. 석출물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축한다. 잔류물에 15 ml 의 DMF 를 첨가하고, 용액을 300 ml 의 아세톤 및 100 ml 의 에테르의 혼합액에 적가한 후, 빙냉 하에 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하여, 조생성물을 수득한다. 이어서, 생성물을 메틸 에틸 케톤-물-포름산 (80 : 15 : 5) 를 용출 용매로 사용한 실리카 겔 크로마토그래피하고, 목적 분획을 수집하며, 용매를 감압 하에 증류 제거한다. 잔류물에 20 ml 의 메탄올 및 2.1 ml 의 농염산을 첨가하고, 그 용액을 450 ml 의 아세톤에 적가한 후, 빙냉 하에 30 분 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하여, 1.08 g 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
10.86 (1H, brs) 8.10 (1Hf d, J=8.9Hz)
10.79 (1H, S)
7.97 (1H, dd, J1=8.9, J2=1.7Hz)
9.67 (2H, S) 7.70 (1H, S)
9.46 (2H, S) 7.64 (1H, d, J=8.9Hz)
8.71 (1H, brs) 7.52 (2H, d, J=8.6Hz)
8.65 (1H, d, J=1.7Hz) 7.04 (1H, S)
8.48 (2H, brs) 3.72-4.10 (4H, m)
8.30 (1H, d, J=8.9Hz) 2.70-3.60 (8H, m)
8.22 (2H, d, J=8.6Hz) 1.57-2.01 (4H, m)
실시예 26
6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프틸 4-메틸아미노이미노메틸아미노벤조에이트ㆍ디히드로클로라이드의 제조 :
20 ml 의 20 % 함수 피리딘을 600 mg 의 4-메틸아미노이미노메틸아미노벤조산ㆍ히드로클로라이드, 730 mg 의 6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프톨ㆍ히드로클로라이드, 646 mg 의 DCC 및 32 mg 의 DMAP 에 첨가한 후, 빙냉 하에 2 시간 동안 및 실온에서 48 시간 동안 이어서 교반한다. 석출물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축한다. 잔류물에 20 ml 의 DMF 를 첨가하고, 용액을 300 ml 의 아세톤에 적가한 후, 빙냉 하에 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하여, 조생성물을 수득한다. 이어서, 생성물을 메틸 에틸 케톤-물-아세트산 (80 : 15 : 5)를 용출 용매로 사용한 실리카 겔 크로마토그래피하고, 목적 분획을 수집하며, 용매를 감압 하에 증류 제거한다. 잔류물에 15 ml 의 메탄올 및 440 ㎕ 의 농염산을 첨가하고, 그 용액을 300 ml 의 아세톤 및 100 ml 의 에테르의 혼합액에 적가한 후, 빙냉 하에 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하여 661.1 mg 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
10.64 (1H, brs) 7.63 (1H, d, J=8.9Hz)
9.67 (2H, S) 7.47 (2H, d, J=8.6Hz)
9.46 (2H, S) 7.03 (1H, S)
8.64 (1H, d, J=1.7Hz) 3.98 (2H, S)
7.86-8.54 (8H, m) 2.91 (3H, d, J=4.6Hz)
7.69 (1H, S)
실시예 27
6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프틸 4-메틸아미노메틸이미노메틸아미노벤조에이트ㆍ디히드로클로라이드의 제조 :
80 ml 의 20 % 함수 피리딘을 5.76 g 의 4-메틸아미노메틸이미노메틸아미노벤조산ㆍ히드로클로라이드, 6.0 g 의 6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프톨ㆍ히드로클로라이드, 5.3 g 의 DCC 및 217 mg 의 DMAP 에 첨가한 후, 빙냉 하에 2 시간 동안 및 실온에서 5 일 동안 이어서 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하고, 120 ml 의 온 DMAP 로 세정한다. 이 수집된 석출물에 300 ml 의 물을 첨가한 후, 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 석출물을 여과한다. 각각의 반응 여과물, 온 DMF 세정액 및 상기 수득한 수성 여과물을 감압 하에 농축한다. 수득된 잔류물을 결합하고, 거기에 70 ml 의 DMF 를 첨가한다. 용액을 700 ml 의 아세톤에 적가한 후, 빙냉 하에 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하여, 조생성물을 수득한다. 이어서, 생성물을 에틸 케톤-물-아세트산 (80 : 15 : 5)를 용출 용매로 사용한 실리카 겔 크로마토그래피하고, 목적 분획을 수집하며, 용매를 감압 하에 증류 제거한다. 잔류물에 50 ml 의 메탄올 및 3.3 ml 의 농염산을 첨가하고, 그 용액을 500 ml 의 아세톤 및 200 ml 의 에테르의 혼합액에 적가한 후, 빙냉 하에 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하여, 5.78 g 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
10.31 (1H, s)
7.97 (1H, dd, J1=8.91 J2=1.7Hz)
7.73 (1H, S)
9.69 (2H, S)
9.48 (2H, S) 7.63 (1H, d, J=8.9Hz)
8.66 (1H, d, J=1.7Hz) 7.51 (2Hr dr J=8.6Hz)
8.40 (2H, brs) 7.05 (1H, S)
8.30 (1H, d, J=8.9Hz) 3.98 (2H, S)
8.21 (2H, d, J=8.6Hz) 2.94 (6H, S)
8.10 (1H, d, J=8.9Hz)
실시예 28
6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프틸 4-n-부틸아미노이미노메틸아미노벤조에이트ㆍ디히드로클로라이드의 제조 :
30 ml 의 20 % 함수 피리딘을 1.6 g 의 4-n-부틸아미노이미노메틸아미노벤조산ㆍ히드로클로라이드, 1.5 g 의 6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프톨ㆍ히드로클로라이드, 1.33 g 의 DCC 및 65.5 mg 의 DMAP 에 첨가한 후, 빙냉 하에 2 시간 동안 및 실온에서 4 일 동안 이어서 교반한다. 이어서, 석출물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축한다. 잔류물에 20 ml 의 DMF 를 첨가하고, 그 용액을 300 ml 의 아세톤 및 200 ml 의 에테르의 혼합액에 적가한 후, 빙냉 하에 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하여, 조생성물을 수득한다. 이어서, 생성물을 메틸 에틸 케톤-물-아세트산 (80 : 15 : 5)를 용출 용매로서 사용한 실리카 겔 크로마토그래피하고, 목적 분획을 수집하며, 용매를 감압 하에 증류 제거한다. 잔류물에 30 ml 의 메탄올 및 2.1 ml 의 농염산을 첨가하고, 그 용액을 250 ml 의 아세톤에 적가한 후, 빙냉 하에 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하고, 수집된 석출물에 9 ml 의 메탄올, 7 ml 의 에탄올 및 6 ml 의 2-프로판올을 첨가한 후, 빙냉 하에 1 시간 동안 교반한다. 석출물을 여과 수집하고, 소량의 아세톤으로 세정하여, 1.68 g 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
10.59 (1H, S) 7.63 (1H, d, J=8.9Hz)
9.66 (2H, S) 7.46 (2H, d, J=8.6Hz)
9.44 (2H, S) 7.03 (1H, S)
8.64 (1H, d, J=1.7Hz) 3.98 (2H, S)
8.53 (1H, brs) 3.20-3.45 (2H, m)
7.85-8.45 (7H, m) 1.24-1.67 (4H, m)
7.68 (1H, S) 0.92 (3H, t, J=7.3Hz)
실시예 29
6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프틸 4-디메틸아미노이미노메틸아미노벤조에이트ㆍ디히드로클로라이드의 제조 :
40 ml 의 20 % 함수 피리딘을 1.44 g 의 4-디메틸아미노이미노메틸아미노벤조산ㆍ히드로클로라이드, 1.5 g 의 6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프톨ㆍ히드로클로라이드, 1.33 g 의 DCC 및 65.5 mg 의 DMAP 에 첨가한 후, 빙냉 하에 2 시간 동안 및 실온에서 72 시간 동안 이어서 교반한다. 이어서, 석출물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축한다. 잔류물에 25 ml 의 DMF 를 첨가하고, 그 용액을 100 ml 의 아세톤 및 200 ml 의 에테르의 혼합액에 적가한 후, 빙냉 하에 2 시간 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하여, 조생성물을 수득한다. 이어서, 생성물을 메틸 에틸 케톤-물-포름산 (80 : 15 : 5)를 용출 용매로 사용한 실리카 겔 크로마토그래피하고, 목적 분획을 수집하며, 용매를 감압 하에 증류 제거한다. 잔류물에 15 ml 의 메탄올 및 2.8 ml 의 농염산을 첨가하고, 수득된 용액을 150 ml 의 아세톤에 적가한 후, 빙냉 하에 2 시간 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하고, 수집된 석출물에 10 ml 의 메탄올 및 5 ml 의 에탄올을 첨가한 후, 빙냉 하에 2 시간 동안 교반한다. 석출물을 여과 수집하고, 소량의 아세톤으로 세정하여, 966 mg 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
10.43 (1H, S)
7.97 (1H, dd, J1=8.9, J2=1.7Hz)
9.69 (2H, S) 7.71 (1H, S)
9.48 (2H, S) 7.63 (1H, d, J=8.9Hz)
8.66 (1H, d, J=1.7Hz) 7.48 (2H, d, J=8.6Hz)
8.25-8.40 (3H, m) 7.04 (1H, S)
8.21 (2H, d, J=8.9Hz) 3.98 (2H, S)
8.10 (1H, d, J=8.9Hz) 3.14 (6H, S)
실시예 30
6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프틸 4-아미노이미노메틸아미노벤조에이트ㆍ디히드로클로라이드의 제조 :
20 ml 의 20 % 함수 피리딘 및 6 ml 의 DMF 를 1.0 g 의 4-아미노이미노메틸아미노벤조산ㆍ히드로클로라이드, 1.39 g 의 6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프톨ㆍ히드로클로라이드, 1.23 g 의 DCC 및 60.8 mg 의 DMAP 에 첨가한 후, 빙냉 하에 2 시간 동안 및 실온에서 24 시간 동안 이어서 교반한다. 이어서, 석출물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축한다. 잔류물에 20 ml 의 DMF 를 첨가하고, 그 용액을 400 ml 의 아세톤에 적가한 후, 빙냉 하에 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하여, 조생성물을 수득한다. 이어서, 생성물을 메틸 에틸 케톤-물-포름산 (80 : 15 : 5)를 용출 용매로 사용한 실리카 겔 크로마토그래피하고, 목적 분획을 수집하며, 용매를 감압 하에 증류 제거한다. 잔류물에 10 ml 의 메탄올 및 0.9 ml 의 농염산을 첨가하고, 그 용액을 200 ml 의 아세톤에 적가한 후, 빙냉 하에 2 시간 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하여, 80.2 mg 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
9.70 (2H, S) 8.03-8.18 (3H, m)
9.61 (2H, S) 7.909-8.00 (1H, m)
9.48 (2H, S) 7.70 (1H, d, J=8.9Hz)
9.36 (2H, S) 7.65 (1H, S)
8.62 (1H, S) 7.00 (1H, S)
8.28-8.46 (3H, m) 4.01 (2H, S)
실시예 31
6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프틸 4-[(4,5-디히드로티아졸-2-일)아미노]벤조에이트ㆍ디히드로클로라이드의 제조 :
15 ml 의 20 % 함수 피리딘을 1.5 g 의 4-[(4,5-디히드로티아졸-2-일)아미노]벤조산ㆍ히드로클로라이드, 1.62 g 의 6-아미디노-1-카르바모일메틸-2-나프톨ㆍ히드로클로라이드, 1.43 g 의 DCC 및 70.8 mg 의 DMAP 에 첨가한 후, 빙냉 하에 2 시간 동안 및 실온에서 24 시간 동안 이어서 교반한다. 이어서, 석출물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축한다. 잔류물에 20 ml 의 DMF 를 첨가하고, 그 용액을 200 ml 의 아세톤 및 200 ml 의 에테르의 혼합액에 적가한 후, 빙냉 하에 24 시간 동안 교반한다. 이어서 석출물을 여과 수집하여, 조생성물을 수득한다. 이어서, 생성물을 메틸 에틸 케톤-물-아세트산 (80 : 15 : 5) 를 용출 용매로 사용한 실리카 겔 크로마토그래피하고, 목적 분획을 수집하며, 용매를 감압 하에 증류 제거한다. 잔류물에 10 ml 의 메탄올 및 0.97 ml 의 농염산을 첨가하고, 그 용액을 150 ml 의 아세톤 및 50 ml 의 에테르의 혼합액에 적가한 후, 빙냉하에 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하여, 651 mg 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
9.66 (2H, S)
7.94 (1H, dd, J1=8.9, J2=1.7Hz)
9.45 (2H, S) 7.52-7.79 (4H, m)
8.64 (1H, d, J=1.7Hz) 7.04 (1R, S)
8.32 (1H, d, J=8.9Hz) 3.87-4.18 (4H, M)
8.22 (2H, d, J=8.6Hz) 3.45-3.67 (2H, m)
8.09 (1H, d, J=8.9Hz)
참조예 8
6-시아노-1-카르복시-2-나프톨의 제조 :
71 g 의 수산화칼륨을 1.5 리터의 물에 용해시켜 제조한 용액을 24.0 g 의 6-시아노-1-메톡시카르보닐-2-나프톨을 4.7 리터의 메탄올에 용해시켜 제조한 용액에 첨가한 후, 50-60 ℃ 에서 24 시간 동안 교반한다. 냉각후, 반응 혼합물을 10 % 염산의 첨가로써 산성 용액으로 만든다. 석출물을 여과 수집하고, 소량의 물로세정하여, 14.8 g 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
8.49 (1H, d, J=1.7Hz) 8.44 (1H, d, J=8.9Hz)
8.12 (1H, d, J=8.9Hz)
7.82 (1H,dd, J1=8.9, J2=1.7Hz)
7.36 (1H, d, J=8.9Hz)
실시예 32
6-아미디노-1-카르복시-2-나프톨·메탄술포네이트의 제조 :
100 ml 의 무수 메탄올을 1.0 g 의 6-시아노-1-카르복시-2-나프톨에 첨가하고, 그 용액에 건조 염화수소 기체를 빙냉 및 교반 하에 통과시켜, 용액을 염화수소 기체로 포화시킨다. 그후, 수득된 용액을 수냉 하에 72 시간 동안 더 교반한다. 용액을 600 ml 의 무수 에테르에 적가한 후, 빙냉 하에 1 시간 동안 교반한다. 수득된 석출물을 여과 수집하고, 50 ml 의 무수 메탄올을 수집된 석출물에 첨가하고, 건조 암모니아 기체를 빙냉 및 교반하에 그 용액에 통과시켜, 암모니아 기체로 포화시키고, 수득된 용액을 수냉 하에 72 시간 동안 교반한다. 석출물을 여과 수집하고, 20 ml 의 물 및 20 ml 의 아세톤의 혼합액으로 세정한다. 이 수집된 석출물에 10 ml 의 DMF 및 0.8 ml 의 메탄술폰산을 첨가하고, 그 용액을 400 ml 의 에테르에 적가한 후, 빙냉 하에 1 시간 동안 교반한다. 석출물을 여과 수집하고, 소량의 아세톤으로 세정하여, 1.19 g 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
9.39 (2H, S)
7.89 (1H, dd, J1=9.2, J2=2.0Hz)
9.14 (2H, S) 7.37 (1H, d, J=8.9Hz)
8.39-8.62 (2H, m) 2.44 (3H, S)
8.15 (1H, d, J=8.9Hz)
실시예 33
6-아미디노-1-카르복시-2-나프틸 4-[(4,5-디히드로-1H-이미드졸-2-일)아미노]벤조에이트·디메탄술포네이트의 제조 :
20 ml 의 무수 피리딘을 1.25 g 의 6-아미디노-1-카르복시-2-나프틸·메탄술포네이트에 첨가하고, 이어서 거기에 1.0 g 의 4-[(4,5-디히드로-1H-이미드졸-2-일)아미노]염화벤조산·히드로클로라이드를 첨가한 후, 질소 스트림에서 빙냉 하에 2 시간 동안 및 수냉 하에 24 시간 동안 교반한다. 석출물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축한다. 잔류물에 60 ml 의 DMF 및 1 ml 의 메탄술폰산을 차례로 첨가한다. 석출물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축한다. 잔류물에 15 ml 의 DMF 을 첨가하고 그 용액을 100 ml 의 아세톤 및 100 ml 의 에테르의 혼합액에 적가한 후, 빙냉 하에 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하여, 조생성물을 수득한다. 이어서, 생성물을 메틸 에틸 케톤-물-아세트산 (80 : 15 : 5) 를 용출 용매로 사용한 실리카 겔 크로마토그래피하고, 목적 분획을 수집하며, 용매를 감압 하에 증류 제거한다. 잔류물에 10 ml 의 DMF 및 0.5 ml 의 메탄술폰산을 첨가한다. 수득된 용액에 400 ml 의 아세톤을 적가한 후, 빙냉 하에 24 시간 동안 교반한다. 이어서 석출물을 여과 수집하여, 715 mg 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
11.26 (1H, S) 8.19 (2H, d, J=8.6Hz)
9.60 (2H, S)
8.00 (1H, dd, J1=8.9, J2=1.7Hz)
9.38 (2H, S) 7.76 (1H, d, J=8.9Hz)
8.79 (2H, S) 7.51 (2H, d, J=8.6Hz)
8.68 (1H, d, J=1.7Hz) 3.75 (4H, S)
8.35 (1H, d, J=8.9Hz) 2.41 (6H, S)
8.24 (1H, d, J=8.9Hz)
실시예 34
6-아미디노-1-카르복시-2-나프틸 4-아미노이미노메틸벤조에이트·디메탄술포네이트의 제조 :
10 ml 의 무수 피리딘 및 667.5 mg 의 4-아미노이미노메틸아미노벤조산클로라이드·히드로클로라이드를 차례로 첨가한 후, 빙냉하에 2 시간 동안 및 수냉하에 48 시간 동안 이어서 교반한다. 석출물을 여과 수집하고, 소량의 피리딘으로 세정한다. 수집된 석출물에 20 ml 의 온 DMF 및 0.6 ml 의 메탄술폰산을 차례로 첨가한다. 수득된 용액을 600 ml 의 에테르에 적가한 후, 빙냉 하에 1 시간 동안 교반한다. 상등액을 데칸데이션하고 20 ml 의 메탄올을 잔류물에 첨가한다. 이 용액을 450 ml 의 아세톤에 적가한 후, 빙냉 하에 15 분 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하고, 소량의 아세톤으로 세정하여, 869 mg 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
10.27 (1H, S) 8.18 (2H, d, J=8.6Hz)
9.54 (2H, S)
7.98 (1H, dd, J1=8.9, J2=1.7Hz)
9.27 (2H, S) 7.89 (4H, S)
8.65 (1H, d, J=1.7Hz) 7.75 (1H, d, J=8.9Hz)
8.36 (1H, d, J=9.2Hz) 7.47 (2H, d, J=8.6Hz)
8.25 (1H, d, J=9.2Hz) 2.44 (6H, S)
실시예 35
6-아미디노-1-메톡시카르보닐-2-나프틸 4-[(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)아미노]벤조에이트·디메탄술포네이트의 제조 :
30 ml 의 20 % 함수 피리딘을 1.06 g 의 4-[(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)아미노]염화벤조산·히드로클로라이드, 1.2 g 의 6-아미디노-1-메톡시카르보닐-2-나프톨·메탄술포네이트, 872 mg 의 DCC 및 43 mg 의 DMAP 를 첨가한 후, 빙냉하에 2 시간 동안 및 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 또한, 436 mg 의 DCC 및 7 ml 의 DMF 를 첨가한 후, 실온에서 72 시간 동안 교반한다. 석출물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축한다. 잔류물에 15 ml DMF 를 첨가한다. 수득된 용액을 200 ml 의 아세톤에 적가한 후, 빙냉 하에 24 시간 동안 교반한다. 이어서 석출물을 여과 수집하여, 조생성물을 수득한다. 이어서, 생성물을 메틸 에틸-물-아세트산 (80 : 15 : 5) 를 용출 용매로 사용한 실리카 겔 크로마토그래피하고, 목적 분획을 수집하며, 용매를 감압 하에 증류 제거한다. 잔류물에 15 ml 의 메탄올 및 2.4 ml 의 농염산을 첨가한다. 수득된 용액에 100 ml 의 아세톤 및 200 ml 의 에테르의 혼합액을 적가한 후, 빙냉 하에 1 시간 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하여 600.6 mg 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
11.71 (1H, S) 8.13-8.31 (3H, m)
9.76 (2H, S)
8.04 (1H, dd, J1=8.9, J2=1.7Hz)
9.54 (2H, S) 7.78 (1H, d J=8.9HZ)
8.80 (2H, S) 7.54 (2H, d, J=8.6Hz)
8.75 (1H, d, J=1.7Hz) 3.86 (3H, S)
8.39 (1H, d, J=8.9Hz) 3.74 (4H, S)
실시예 36
6-아미디노-1-메톡시카르보닐-2-나프틸 4-아미노이미노메틸아미노벤조에이트·디메탄술포네이트의 제조 :
50 ml 의 무수 피리딘을 1.9 g 의 6-아미노이미노메틸아미노벤조산·히드로클로라이드, 3.0 g 의 6-아미디노-1-메톡시카르보닐-2-나프톨·메탄술포네이트 및 2.2 g 의 DCC 에 첨가한 후, 빙냉 하에 2 시간 동안 및 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 석출물을 여과 수집하고, 소량의 물로 세정한다. 수집된 석출물에 30 ml 의 물을 첨가한 후, 1 시간 동안 교반한다. 불용물을 여과 제거하고, 여과물을 100 ml 의 나트륨 비카르보네이트 수용액에 적가한 후, 빙냉 하에 24 시간 동안 교반한다. 이어서 석출물을 여과 수집하고, 소량의 물 및 아세톤으로 세정한다. 수집된 석출물에 15 ml 의 메탄올 및 2.2 ml 의 메탄술폰산을 첨가한다. 수득된 용액을 300 ml 의 에테르에 적가한 후, 빙냉 하에 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 제거하고, 소량의 아세톤으로 세정하여, 2.46 g 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
10.28 (1H, S)
7.98 (1H, dd, J1=8.9, J2=1.7Hz)
9.55 (2H, S) 7.90 (4H, S)
9.29 (2H, S) 7.78 (1H, d, J=8.9Hz)
8.67 (1H, d, J=1.7Hz) 7.47 (2H, d, J=8.6Hz)
8.41 (1H, d, J=9.2Hz) 3.87 (3H, S)
8.22 (1H, d, J=9.2Hz) 2.42 (6H, S)
8.17 (2H, d, J=8.6Hz)
실시예 37
6-아미디노-1-카르복시메틸-2-나프톨·메탄술포네이트의 제조 :
370 g 의 25 % 염산을 12.4 g 의 6-아미디노-1-카르보닐메틸-2-나프톨에 첨가한 후, 70 ℃ 에서 2.5 시간 동안 교반한다. 수냉 후 석출물을 여과 수집하고, 80 g 의 15 % 염산으로 세정한다. 200 ml 의 물을 10 g 의 나트륨 비카르보네이트에 첨가하여 제조한 용액에 수집된 석출물을 첨가한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 수득된 석출물을 여과 수집하며, 물로 세정한다. 이 수집된 석출물을 180 ml 의 물 중의 13 ml 의 메탄술폰산 용액에 첨가하여 50 ℃ 에서 석출물을 용해시킨다. 또한 그 용액에 1.0 g 의 활성탄을 첨가한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 그후, 불용물을 여과 제거하고, 여과물을 감압하에 90 ml 로 농축한다. 그 용액을 수냉 하에 24 시간 동안 교반한다. 이어서 석출물을 여과 수집하고, 소량의 아세톤 및 에테르로 세정하여, 12.3 g 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
12.27 (1H, br) 7.90 (1H, d, J=8.9Hz)
10.41 (1H, S)
7.77 (1H, dd, J=8.9, J2=1.7Hz)
9.33 (2H, S) 7.36 (1H, d, J=8.9Hz)
9.04 (2H, S) 4.00 (2H, S)
8.41 (1H, d, J=1.7Hz) 2.42 (3H, S)
7.99 (1H, d, J=8.9Hz)
실시예 38
6-아미디노-1-메톡시카르보닐메틸-2-나프톨·메탄술포네이트의 제조 :
200 ml 의 무수 메탄올을 6.0 g 의 6-아미디노-1-카르복시메틸-2-나프톨·메탄술포네이트에 첨가하고, 거기에 건조 염화수소 기체를 통과시켜, 빙냉 및 교반 하에 염화수소 기체로 포화시킨다. 그후, 수득된 용액을 수냉하에 24 시간 동안 더 교반한다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 300 ml 의 에테르를 첨가한 후, 빙냉 하에 24 시간 동안 교반한다. 수득된 석출물을 여과 수집하고, 수집된 석출물에 100 ml 의 0.5 % 건조 암모니아 기체 함유 메탄올을 첨가한 후, 빙냉 하에 1 시간 동안 교반한다. 석출물을 여과 수집하고, 소량의 물 및 아세톤으로 세정한다. 수집된 석출물에 100 ml 의 메탄올 및 2.02 ml 의 메탄술폰산을 첨가한 후, 빙냉하에 2 시간 동안 교반한다. 용액을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 200 ml 의 아세톤을 첨가한 후, 빙냉 하에 1 시간 동안 교반한다. 수득된 석출물을 여과 수집하여, 5.0 g 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
10.49 (1H, S)
7.78 (1H, dd, J1=8.9, J2=1.7Hz)
9.33 (2H, S) 7.37 (1H, d, J=8.9Hz)
9.05 (2H, S) 4.10 (2H, S)
8.41 (1H, d, J=1.7Hz) 3.60 (3H, S)
8.00 (1H, d, J=8.9Hz) 2.42 (3H, S)
7.92 (1H, d, J=8.9Hz)
실시예 39
6-아미디노-1-메톡시카르보닐메틸-2-나프틸 4-[4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)아미노]벤조에이트·디메탄술포네이트의 제조 :
60 ml 의 20 % 함수 피리딘을 2.8 g 의 4-[(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)아미노]벤조산·메탄술포네이트, 3.0 g 의 6-아미디노-1-메톡시카르보닐메틸-2-나프톨·메탄술포네이트, 4.19 g 의 DCC 및 103.4 mg 의 DMAP 에 첨가한 후, 빙냉 하에 2 시간 동안 및 실온에서 48 시간 동안 교반한다. 석출물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 건조시킨다. 잔류물에 15 ml 의 DMF 를 첨가한다. 그 용액을 500 ml 의 아세톤 및 300 ml 의 에테르의 혼합액에 적가한 후, 빙냉 하에 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하여, 조생성물을 수득한다. 이어서, 생성물을 메틸 에틸 케톤-물-아세트산 (80 : 15 : 5) 를 용출 용매로 사용한 실리카 겔 크로마토그래피하고, 목적 분획을 수집하며 용매를 감압 하에 증류 제거한다. 잔류물에 40 ml 의 메탄올 및 0.83 ml 의 메탄술폰산을 첨가한다. 수득된 용액에 400 ml 의 아세톤을 적가한 후, 빙냉 하에 30 분 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하여, 1.4 g 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
11.02 (1H, S)
7.94 (1H, dd, J1=8.9, J2=1.7Hz)
9.51 (2H, S) 7.69 (1H, d, J=8.9Hz)
9.26 (2H, S) 7.50 (2H, d, J=8.9Hz)
8.76 (2H, S) 4.24 (2H, S)
8.61 (1H, d, J=1.7Hz) 3.76 (4H, S)
8.37 (1H, d, J=8.9Hz) 3.53 (3H, S)
8.23 (2H, d, J=8.9Hz) 2.41 (6H, S)
8.19 (1H, d, J=8.9Hz)
실시예 40
6-아미디노-1-카르복시메틸-2-나프틸 4[(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)아미노]벤조에이트·디메탄술포네이트의 제조 :
45 ml 의 10 % 메탄술폰산 용액을 500 mg 의 6-아미디노-1-메톡시카르보닐메틸-2-나프틸 4-[(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)아미노]벤조에이트·디메탄술포네이트에 첨가한 후, 80 ℃ 에서 5 시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙냉한 후, 반응 혼합물에 350 mg 의 활성탄을 첨가한 후, 실온에서 30 분 동안 교반한다. 불용물을 여과 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축한다. 잔류물에 소량의 물을 첨가한다. 용액을 150 ml 의 아세톤 및 50 ml 의 에테르의 혼합액에 적가한 후, 빙냉 하에 1 시간 동안 교반한다. 이어서 석출물을 여과 수집하고, 소량의 아세톤으로 세척하여, 236.1 mg 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
11.02 (1H, brs) 8.16 (1H, d, J=8.9Hz)
9.50 (2H, S)
7.94 (1H, dd, J1=8.9, J2=1.7Hz)
9.25 (2H, S) 7.68 (1H, d, J=8.9Hz)
8.77 (2H, S) 7.50 (2H, d, J=8.9Hz)
8.60 (1H, d, J=1.7Hz) 4.12 (2H, S)
8.35 (1H, d, J=8.9Hz) 3.75 (4H, S)
8.24 (2H, d, J=8.9HZ) 2.43 (6H, S)
실시예 41
6-아미디노-1-메톡시카르보닐메틸-2-나프틸 4-아미노이미노메틸아미노벤조에이트·디메탄술포네이트의 제조 :
170 ml 의 무수 피리딘 및 72 ml 의 DMF 를 8.1 g 의 4-아미노이미노메틸아미노벤조산·메탄술폰산, 10.0 g 의 6-아미디노-1-메톡시카르보닐메틸-2-나프톨·메탄술포네이트, 71.6 g 의 DCC 및 170 mg 의 DMAP 에 첨가한 후, 빙냉 하에 2 시간 동안 및 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 석출물을 여과하고, 이를 감압하에 농축한다. 잔류물에 50 ml 의 DMF 를 첨가하고, 수득된 용액을 700 ml 의 에테르에 적가한 후, 빙냉 하에 24 시간 동안 교반한다. 상등액을 데칸데이션한 후, 잔류물에 200 ml 의 아세톤을 첨가하고, 이어서 빙냉 하에 1 시간 동안 교반한다. 석출물을 여과 수집하여, 조생성물을 수득한다. 수집된 석출물에 300 ml 의 메탄올을 첨가하여, 석출물을 용해시킨다. 용액에 2 g 의 활성탄을 첨가한 후, 실온에서 30 분 동안 교반한다. 불용물을 여과 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축한다. 잔류물에 100 ml 의 메탄올을 첨가하여, 잔류물을 가열하면서 용해시킨다. 수득된 용액을 300 ml 의 아세톤에 적가한 후 빙냉 하에 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하여, 4.2 g 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
10.27 (1H, S) 7.89 (4H, S)
9.51 (2H, S) 7.68 (1H, d, J=8.9Hz)
9.23 (2H, S) 7.48 (2H, d, J=8.6Hz)
8.61 (1H, d, J=1.7Hz) 4.23 (2H, S)
8.36 (1H, d, J=8.9Hz) 3.53 (3H, S)
8.13-8.29 (3H, m) 2.44 (6H, S)
7.94 (1H, dd, J1=8.9, J2=1.7Hz)
실시예 42
6-아미디노-1-카르복시메틸-2-나프틸 4-아미노이미노메틸아미노벤조에이트·디메탄술포네이트의 제조 :
30 ml 의 20 % 메탄술폰산 용액을 2.5 g 의 6-아미디노-1-메톡시카르보닐메틸-2-나프틸 4-아미노이미노메틸아미노벤조산·디메탄술포네이트에 첨가한 후, 60 ℃ 에서 3 시간 동안 교반한다. 이어서, 700 mg 의 활성탄을 반응 혼합물에 첨가한 후, 실온에서 30 분 동안 교반한다. 불용물을 여과 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축한다. 잔류물에 30 ml 의 물을 첨가하여 잔류물을 용해시킨다. 용액을 150 ml 의 아세톤에 적가한 후, 빙냉 하에 1 시간 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하고, 소량의 아세톤으로 세정하여, 580 mg 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
12.53 (1H, brs)
10.26 (1H, S)
8.16 (1H, d, J=8.9Hz)
7.92 (1H, dd, J1=8.9, J2=1.7Hz)
9.50 (2H, S) 7.89 (4H, S)
9.22 (2H, S) 7.67 (1H, d, J=8.9Hz)
8.59 (1H, d, J=1.7Hz) 7.47 (2H, d, J=8.6Hz)
8.34 (1H, d, J=8.9Hz) 4.12 (2H, S)
8.23 (2H, d, J=8.6Hz) 2.44 (6H, S)
실시예 43
6-아미디노-1-(2-카르바모일메틸)-2-나프틸 4-아미노이미노메틸아미노벤조에이트·메탄술포네이트의 제조 :
100 ml dml 20 % 함수 피리딘을 3.16 g 의 4-아미노이미노메틸아미노벤조산·메탄술폰산, 2.94 g 의 6-아미디노-1-(2-카르바모일에틸)-2-나프톨 및 4.54 g 의 DCC 에 첨가한 후, 빙냉 하에 2 시간 동안 및 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 석출물을 여과하고, 이를 감압하에 농축한다. 잔류물에 20 ml 의 DMF 를 첨가한다. 수득된 용액을 500 ml 의 아세톤에 적가한 후, 빙냉 하에 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하여, 조생성물을 수득한다. 수집된 석출물에 150 ml 의 메탄올을 첨가하여, 석출물을 용해시킨다. 용액에 3 g 의 활성탄을 첨가한 후, 실온에서 30 분 동안 교반한다. 불용물을 여과 제거하고 여과물을 감압 하에 농축한다. 잔류물에 30 ml 의 메탄올을 첨가하여, 잔류물을 가열하면서 용해시킨다. 수득된 용액을 400 ml 아세톤에 적가한 후, 빙냉 하에 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하여, 2.5 g 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
9.20-9.90 (4H, br) 7.48 (2H, d, J=8.6Hz)
8.62 (1H, d, J=2.0Hz) 7.41 (1H, S)
8.37 (1H, d, J=8.9Hz) 6.84 (1H, S)
8.28 (2H, d, J=8.6Hz) 3.12-3.37 (2H, m)
7.72-8.17 (6H, m) 2.28-2.47 (5H, m)
7.61 (1H, d, J=8.9Hz)
실시예 44
6-아미디노-1-(2-카르복시에틸)-2-나프틸 4-아미노이미노메틸아미노벤조에이트·디히드로클로라이드의 제조 :
300 ml 의 3.6 % 염산을 3.3 g 을 6-아미디노-1-(2-카르바모일메틸)-2-나프틸 4-아미노이미노메틸아미노벤조산·메탄술폰산 히드로클라이드에 첨가한후, 75 - 80 ℃ 에서 6 시간 동안 교반한다. 이에 더, 반응 혼합물을 빙냉하에 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하고, 소량의 15 % 염산 및 아세톤으로 세정하여, 1.58 g 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
12.30 (1H, brs) 8.27 (2H, d, J=8.6Hz)
10.78 (1H, brs) 7.81-8.17 (6H, m)
9.66 (2H, S) 7.62 (1H, d, J=8.9Hz)
9.43 (2H, S) 7.49 (2H, d, J=8.6Hz)
8.65 (1H, d, J=1.7Hz) 3.15-3.49 (H, m)
8.37 (1H, d, J=8.9Hz) 2.42-2.64 (2H, m)
참조예 9
1-포르밀-6-시아노-2-나프톨의 제조 :
65 ml 의 아세트산을 20 g 의 6-시아노-2-나프톨, 3.6 g 의 파라포름알데히드 및 16.6 g 의 헥사메틸렌테트라민에 첨가한 후, 80 ℃ 에서 4 시간 동안 교반한다. 이에 더, 반응 혼합물에 53 ml 의 아세트산, 10.5 ml 의 물 및 17.8 g 의 농황산을 포함하는 용액에 첨가한 후, 80 ℃ 에서 4 시간 동안 교반한다. 냉각 후, 95 ml 의 물을 그 수득된 용액에 첨가한 후, 교반하고, 석출물을 여과 수집하고, 40 ml 의 물로 세정한다. 수집된 석출물에 350 ml 의 클로로포름을 첨가한 후, 1 시간 동안 환류한다. 그후, 석출물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여, 조생성물을 수득한다. 그 생성물을 용출 용매로서 클로로포름을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피하여, 목적 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 증류 제거한다. 잔류물에 100 ml 의 n-헥산을 첨가하고, 혼합물을 잠시 교반하며, 석출물을 여과수집하여, 11.2 g 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
13.33 (1H, S) 8.03 (1H, d, J=8.9Hz)
10.80 (1H, S)
7.78 (1H, dd, J1=8.9, J2=1.7Hz)
8.44 (1H, d, J=8.9Hz) 7.28 (1H, d, J=8.9Hz)
8.18 (1H, d, J=1.7Hz)
참조예 10
6-시아노-1-(에톡시카르보닐비닐)-2-나프톨의 제조 :
140 ml 의 DMF 에 19.3 g 의 1-포르밀-6-시아노-2-나프톨 및 42.1 g 의 에톡시카르보닐메틸트리페닐포스포늄 브로마이드를 용해시켜 제조한 용액을, 13.6 g 의 무수 탄산칼륨 및 250 ml 의 무수 메탄올을 포함하는 용액에 적가한 후, 질소 스트림 내 빙냉 하에 3 시간 동안 및 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 석출물을 여과하고, 그 여과물에 2.7 리터의 물을 첨가한 후, 2 시간 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하고, 90 ml 의 메탄올로 세정하여, 12.6 g 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
11.38 (1H, brs) 8.46 (1H, d, J=1.7Hz)
8.09-8.30 (2H, m) 7.98 (1H, d, J=8.9Hz)
7.77 (1H, dd, J1=8.9, J2=1.7Hz)
7.40 (1H, d, J=8.9Hz) 6.84 (1H, d, J=15.8Hz)
4.24 (2H, q, J=7.3Hz) 1.31 (3H, t, J=7.3Hz)
참조예 11
6-시아노-1-(2-카르바모일비닐)-2-나프톨의 제조 :
2.0 리터의 25 % 암모니아수를 25.2 g 의 6-시아노-1-(2-에톡시카르보닐비닐)-2-나프톨에 첨가한 후, 40 - 45 ℃ 에서 32 시간 동안 교반한다. 냉각 후, 반응 혼합물을 감압 하에 300 ml 로 농축하고, 잔류물을 수냉 하에 30 분 동안 교반한다. 석출물을 여과 수집하고, 소량의 물 및 아세톤으로 세정하여, 9.55 g 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
8.46 (1H, d, J=1.7Hz) 8.22 (1H, d, J=8.9Hz)
7.87-8.07 (2H, m)
7.77 (1H, dd, J1=8.9, J2=1.7Hz)
7.70 (1H, S) 7.40 (1H, d, J=8.9Hz)
7.16 (1H, S) 6.94 (1H, d, J=15.8Hz)
실시예 45
6-아미디노-1-(2-카르바모일비닐)-2-나프톨·히드로클로라이드의 제조 :
9.0 g 의 6-시아노-1-(2-카르바모일비닐)-2-나프톨을 건조 염화수소 기체로 포화된 750 ml 의 무수 메탄올 용액에 첨가한 후, 빙냉 하에 72 시간 동안 교반한다. 석출물을 여과 수집하고, 소량의 에테르 및 아세톤으로 세정한다. 이 수집된 석출물을 건조 암모니아 기체로 포화된 900 ml 의 무수 메탄올 용액에 첨가한 후, 실온에서 120 시간 동안 교반한다. 석출물을 여과 수집하고, 소량의 메탄올로 세정한다. 이 수집된 석출물에 35 ml 의 DMF 를 첨가하고, 수득된 용액에 15 g 의 25 % 염산을 첨가한 후, 빙냉 하에 30 분 동안 교반한다. 이에 더, 이 용액에 200 ml 의 아세톤을 첨가한 후, 빙냉 하에 30 분 동안 교반한다. 석출물을 여과 수집하고, 소량의 에테르 및 아세톤으로 세정하여, 5.5 g 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
9.53 (2H, S) 7.96 (1H, d, J=8.9Hz)
9.30 (2H, S)
7.90 (1H, dd, J1=8.9, J2=1.7Hz)
8.50 (1H, dd, J=1.7Hz) 7.58 (1H, d, J=8.9Hz)
8.26 (1H, d, J=8.9Hz) 6.99 (1H, d, J=15.8Hz)
8.02 (1H, d, J=15.8Hz)
실시예 46
6-아미디노-1-(2-카르바모일비닐)-2-나프틸 4-아미노이미노메틸아미노벤조에이트·디히드로클로라이드의 제조 :
90 ml 의 20 % 함수 피리딘을 5.08 g 의 4-아미노이미노메틸아미노벤조산·메탄술포네이트, 4.5 g 의 6-아미디노-1-(2-카르바모일비닐)-2-나프톨·히드로클라이드, 6.34 g 의 DCC 및 80 mg 의 DMAP 에 첨가한 후, 빙냉 하에 2 시간 동안 및 실온에서 48 시간 동안 이어서 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하고, 160 ml 의 온 20 % 함수 피리딘으로 2 회 세정한다. 상기 수득한 반응 여과물 및 온 함수 피리딘 세정액을 결합하고, 수득된 용액을 1 리터의 아세톤에 첨가한 후, 빙냉 하에 24 시간 동안 교반한다. 석출물을 여과 수집하고, 거기에 70 ml 의 온 DMF 를 첨가하여, 석출물을 용해시킨다. 이어서, 0.5 g 의 활성탄을 첨가한 후, 실온에서 30 분 동안 교반한다. 불용물을 여과하고, 그 여과물에 8.4 ml 의 농염산을 첨가한다. 수득된 용액을 600 ml 의 아세톤에 적가한 후, 빙냉 하에 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하여, 6.8 g 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
10.78 (1H, S) 7.90-8.14 (5H, m)
9.71 (2H, S) 7.88 (1H, S)
9.46 (2H, S) 7.76 (1H, d, J=15.8Hz)
8.70 (1H, d, J=1.7Hz) 7.70 (1H, d, J=8.9Hz)
8.28 (1H, d, J=8.9Hz) 7.48 (2H, d, J=8.6Hz)
8.23 (2H, d, J=8.6Hz) 7.28 (1H, S)
8.22 (1H, d, J=8.9Hz) 6.65 (1H, d, J=15.8Hz)
참조예 12
6-시아노-1-디메틸카르바모일메톡시카르보닐-2-나프톨의 제조 :
350 ml 의 아세토니트릴, 18 ml 의 트리에틸아민 및 33.2 g 의 디메틸카르바모일메틸 브로마이드를 28.4 g 의 6-시아노-1-카르복시-2-나프톨에 첨가한 후, 70 ℃ 에서 4 시간 동안 및 실온에서 24 시간 동안 이어서 교반한다. 수득된 석출물을 여과 수집하고, 물로 세정하여, 31.2 g 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
11.27 (1H, S) 7.36 (1H, d, J=8.9Hz)
8.52 (1H, S) 5.23 (2H, S)
8.37 (1H, d, J=8.9Hz) 3.04 (3H, S)
8.10 (1H, d, J=8.9Hz) 2.95 (3H, S)
7.80 (1H, dd, J1=8.9, J2=1.7Hz)
실시예 47
6-아미디노-1-디메틸카르바모일메톡시카르보닐-2-나프톨·히드로클로라이드의 제조 :
600 ml 의 무수 메탄올을 29.8 g 의 6-시아노-1-디메틸카르바모일메톡시카르보닐-2-나프톨에 첨가하고, 건조 수소 기체를 빙냉 및 교반하에 그 용액에 통과시켜, 용액을 염화수소 기체로 포화시킨다. 반응 혼합물을 3.0 리터의 무수 메탄올에 적가한 후, 빙냉 하에 1 시간 동안 교반하고, 석출물을 여과 수집한다. 이를 건조 암모니아 기체를 240 ml 의 무수 메탄올에 빙냉 및 교반 하에 통과시켜 메탄올을 그 기체로 포화시킴으로써 제조된 용액에 첨가한 후, 수냉 하에 96 시간 동안 교반한다. 석출물을 여과 수집하고, 150 ml 의 메탄올, 100 ml 의 물 및 100 ml 의 아세톤으로 세정한다. 그 수집된 석출물에 건조 염화수소 기체로 포화된 100 ml 의 메탄올을 첨가한 후, 빙냉 하에 2 시간 동안 교반한다. 석출물을 여과 수집하고, 소량의 디이소프로필 에테르로 세정하여, 조생성물을 수득한다. 이를 1.2 리터의 50 % 함수 메탄올에 용해시키고, 10 g 의 활성탄을 거기에 첨가한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 불용물을 여과 제거하고, 여과물을 감압 하에 200 ml 로 농축한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하고, 소량의 냉 메탄올 및 아세톤으로 세정하여, 18.7 g 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
11.33 (1H, S)
7.89 (1H, dd, J=8.9, J2=1.7Hz)
9.53 (2H, S) 7.44 (1H, d, J=8.9Hz)
9.33 (2H, S) 5.22 (2H, S)
8.52 (1H, d, J=1.7Hz) 3.04 (3H, S)
8.43 (1H, d, J=8.9Hz) 2.94 (3H, S)
8.11 (1H, d, J=8.9Hz)
실시예 48
6-아미디노-1-디메틸카르바모일메톡시카르보닐-나프틸 4-[(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)아미노]벤조에이트·디히드로클로라이드의 제조 :
15 ml 의 무수 피리딘을 1.0 g 의 20 % 함수 피리딘을 4-[(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)아미노]벤조산·히드로클로라이드, 1.38 g 의 6-아미디노-1-디메틸카르바모일메톡시카르보닐-2-나프톨·히드로클라이드, 1.28 g 의 DCC 및 50.5 mg 의 DMAP 에 첨가한 후, 빙냉 하에 2 시간 동안 및 실온에서 48 시간 동안 이어서 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하고, 거기에 50 ml 의 DMF, 0.5 ml 의 1 N-염산 및 2 ml 의 물을 첨가하여 용해시킨 후, 빙냉 하에 1 시간 동안 교반한다. 석출물을 여과하고, 그 여과물을 감압하에 농축한다. 잔류물에 15 ml 의 DMF 를 첨가하고, 그 용액을 150 ml 의 아세톤 및 50 ml 의 에테르의 혼합액에 적가한 후, 빙냉 하에 1 시간 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하여, 조생성물을 수득한다. 이어서, 생성물을 메틸 에틸 케톤-물-아세트산 (80 : 50 : 5) 를 용출 용매로 사용한 실리카 겔 크로마토그래피, 목적 분획을 수집하며, 용매를 감압 하에 증류 제거한다. 잔류물에 5 ml 의 DMF 및 0.7 ml 의 농염산을 첨가하고, 그 용액을 150 ml 의 아세톤에 적가한 후, 빙냉 하에 24 시간 동안 교반한다. 이어서 석출물을 여과 수집하여, 447.8 mg 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
11.83 (1H, brs)
8.07 (1H, dd, J1=8.9, J2=1.7Hz)
9.81 (2H, S) 7.79 (1H, d, J=8.9Hz)
9.61 (2H, S) 7.54 (2H, d, J=8.6Hz)
8.85 (2H, S) 5.12 (2H, S)
8.84 (1H, d, J=8.9Hz) 3.73 (4H, S)
8.78 (1H, d, J=1.7Hz) 2.97 (3H, S)
8.38 (1H, d, J=8.9Hz) 2.89 (3H, S)
8.16 (2H, d, J=8.6Hz)
실시예 49
6-아미디노-1-디메틸카르바모일메톡시카르보닐-2-나프틸 4-아미노이미노메틸아미노벤조에이트·디메탄술포네이트의 제조 :
3 ml 의 무수 피리딘을 418 mg 의 4-아미노이미노메틸아미노벤조산·메탄술포네이트, 500 mg 의 6-아미디노-1-디메틸카르바모일메톡시카르보닐-2-나프톨·히드로클로라이드, 400 mg 의 DCC 및 18 mg 의 DMAP 에 첨가한 후, 빙냉 하에 2 시간 동안 및 실온에서 24 시간 동안 이어서 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하고, 20 ml 의 온 DMF 를 첨가하여 용해시킨 후, 빙냉 하에 1 시간 동안 교반한다. 석출물을 여과하고, 여과물을 400 ml 의 에테르에 적가한 후, 빙냉 하에 24 시간 동안 교반한다. 석출물을 여과 수집하고, 20 ml 의 물을 첨가하여 용해시키며, 그 용액을 100 ml 의 나트륨 비카르보네이트 수용액에 적가한 후, 빙냉 하에 2 시간 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하고, 소량의 물 및 아세톤으로 세정한다. 이를 20 ml 의 DMF 및 0.36 ml 의 메탄술폰산을 포함하는 용액에 첨가한다. 수득된 용액을 450 ml 의 아세톤에 적가한 후, 빙냉 하에 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하여, 312.5 mg 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
10.27 (1H, S) 7.89 (4H, S)
9.53 (2H, S) 7.79 (1H, d, J=8.9Hz)
9.27 (2H, S) 7.46 (2H, d, J=8.6Hz)
8.86 (1H, d, J=8.9Hz) 5.11 (2H, S)
8.66 (1H, d, J=1.7Hz) 2.96 (3H, S)
8.42 (1H, d, J=8.9HZ) 2.89 (3H, S)
8.17 (2H, d, J=8.6Hz) 2.42 (6H, S)
7.99 (1H, dd, J1=8.9, J2=1.7Hz)
실시예 50
6-아미디노-1-(2-에톡시카르보닐에틸)-2-나프톨·히드로클라이드의 제조 :
600 ml 의 3.6 % 염산을 3.6 g 의 6-아미디노-1-(2-카르바모일에틸)-2-나프톨·히드로클라이드에 첨가한 후, 90 ℃ 에서 6 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 100 ml 의 에탄올을 첨가한 후, 1 시간 동안 교반한다. 불용물을 여과 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축한다. 잔류물에 200 ml 의 무수 메탄올을 첨가한다. 건조 염화수소 기체를 빙 냉 및 교반하에 용액에 통과시켜, 용액을 건조 염화수소 기체로 포화시킨 후, 수냉 하에 24 시간 동안 교반한다. 소량의 불용물을 여과 제거하고, 여과물을 감압하에 농축한다. 잔류물에 60 ml 의 물을 첨가하여, 잔류물을 용해시킨다. 수득된 용액을 140 ml 의 나트륨 비카르보네이트 포화 수용액에 적가한 후, 빙냉 하에 30 분 동안 교반한다. 상등액을 데칸데이션한 후, 소량의 물을 잔류물에 첨가하고 상등액을 데칸데이션한다. 잔류물에 10 ml 의 에탄올 및 5 ml 의 아세톤, 이에 더 4.3 ml 의 농염산을 첨가하여 잔류물을 용해시킨다. 이 용액을 700 ml 의 에테르에 적가한 후, 빙냉 하에 2 시간 동안 교반한다. 상등액을 데칸데이션하고, 잔류물에 40 ml 의 아세톤 및 200 ml 의 에테르를 첨가한 후, 1 시간 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하여, 1.64 g 의 목적물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
10.50 (1H, S) 7.44 (1H, d, J=8.9Hz)
9.46 (2H, S) 4.05 (2H, q, J=7.3Hz)
9.25 (2H, S) 3.16-3.37 (2H, m)
8.46 (1H, d, J=1.7.Hz) 2.39-2.64 (2H, m)
8.07 (1H, d, J=8.9Hz) 1.15 (3H, t, J=7.3Hz)
7.74-7.92 (2H, m)
실시예 51
6-아미디노-1-(2-에톡시카르보닐에틸)-2-나프틸 4-[(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)아미노]벤조에이트·디히드로클로라이드의 제조 :
30 ml 의 20 % 함수 피리딘을 1.12 g 의 4-[(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)아미노]벤조산·히드로클라이드, 1.5 g 의 6-아미디노-1-(2-에톡시카르보닐에틸)-2-나프톨·히드로클라이드, 1.44 g 의 DCC 및 56.7 mg 의 DMAP 에 첨가한 후, 빙냉 하에 2 시간 및 실온에서 48 시간 동안 이어서 교반한다. 이에 더, 1.44 g 의 DCC, 5 ml 의 20 % 함수 피리딘 및 10 ml 의 DMF 를 첨가한 후, 감압 하에 농축한다. 잔류물에 20 ml 의 DMF 를 첨가하고, 수득된 용액을 400 ml 의 에테르에 첨가한 후, 빙냉 하에 24 시간 동안 교반한다. 상등액을 데칸테이션하여, 조생성물을 수득한다. 이를 메틸 에틸 케톤-물-아세트산 (80 : 15 : 5) 를 용출 용매로 사용한 실리카 겔 크로마토그래피하고, 목적 분획을 수집하며, 용매를 감압 하에 증류 제거한다. 잔류물에 10 ml 의 에탄올 및 1.55 ml 의 농염산을 첨가한 후, 빙냉 하에 1 시간 동안 교반한다. 이어서, 석출물을 여과 수집하여, 307.9 mg 의 조생성물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :
11.71 (1H, S) 8.09 (1H, d, J=8.9Hz)
9.70 (2H S)
8.01 (1H, dd, J1=8.9, J2=1.7Hz)
9.50 (2H, S) 7.62 (1H, d, J=8.9Hz)
8.79 (2H, S) 7.55 (2H, d, J=8.6Hz)
8.67 (1H, d, J=1.7Hz) 3.98 (2H, q, J=6.9Hz)
8.36 (1H, d, J=8.9Hz) 3.74 (4H, S)
8.25 (2H, d, J=8.6Hz) 1.06 (3H, t, J=6.9Hz)
제형예 1
본 화합물 100 mg
락토스 30 mg
아비셀 (Avicel) 30 mg
카르복시셀룰로스 20 mg
숙신산 18 mg
마그네슘 스테아레이트 2 mg
상기 성분들 (총 200 mg) 을 캡슐에 충진하거나, 정제로 만든다.
제형예 2
본 화합물 100 mg
락토스 50 mg
아비셀 20 mg
카르복시셀룰로스 20 mg
숙신산 8 mg
마그네슘 스테아레이트 2 mg
상기 성분들 (총 200 mg) 을 캡슐에 충진하거나, 정제로 만든다.
제형예 3
본 화합물 100 mg
락토스 45 mg
옥수수 전분 27 mg
저치환 히드록시프로필셀룰로스 27 mg
마그네슘 스테아레이트 1 mg
상기 성분들 (총 200 mg) 을 캡슐에 충진하거나, 정제로 만든다.
제형예 4
본 화합물 0.2 g
위텝솔 (Witepsol) 1.1 g
상기 성분들을 통상적인 방법에 따라, 좌약으로 제형한다.
발명의 효과
구강 투여가능한 본 화합물은 섬유소성 융해 촉진 작용이 있고, 우수한 혈전 용해 작용을 가지며, 따라서 혈전에 의한 질병 치료에 효과적이다. 즉, 이 일반적 혈전증 및 색전증의 치료제, 예로써 정맥혈전증, 심근경색증, 폐색전증, 뇌색전증, 천천히 진행되는 뇌혈전증과 같은 혈전증 및 색전증, 및 혈관 수술 및 혈액체외순환에 의한 혈전증 및 색전증의 치료제, 및 혈류 장해 개선, 만성 동맥 폐색증에 의한 각종 질병 개선, 및 허혈성 뇌혈관 장해에 의한 혈전증 및 색전증의 치료에 사용가능하다.
하기 실험을 통해, 본 화합물은 섬유소 융해 촉진 작용이 있고, 우수한 혈전 용해 작용을 가지며, 따라서 혈전에 의한 각종 질병 치료에 효과적임이 증명되었다.
(1) 마우스 폐혈전증 치사 모델에 대한 방지 효과
실험에 있어서, 6 일 간 절식시킨 ddy 계 수컷 마우스를 사용하고, 10 mg/kg 의 본 화합물을 경구 투여한다. 양성 대조군에 있어서, 경구 투여를 통해 사람에게 혈전작용을 발현하는 셉피모스타트 메실레이트를 투여한다. 6 시간 경과 후, 10 단위/마우스의 트롬빈을 정맥 내 투여를 통해 마우스에 투여하여, 혈전을 일으킨다. 트롬빈 유도로부터 16 시간 후, 생사를 판정하고, 양성 대조군의 생존율에 대한 비로써 치사에 대한 예방 효과 (생존율) 을 나타낸다. 그 결과가 표 1 에 나와 있다.
Figure pct00007
상기 결과는 본 화합물이 우수한 혈전 용해 작용이 있는 대조 화합물에 필적하는 효과를 가짐을 보여준다.
(2) 합성 기질을 이용한 혈중 플라스민형 활성 측정 시험
시험에 있어서, 하룻밤 동안 절식시킨 SD 수컷 래트 (생 후, 8 주) 를 사용하고, 100 mg/kg 의 본 화합물을 래트에 경구 투여하며, 시트레이트 함유의 피보다 하행 대동맥으로부터의 시간에 따라 피를 취하고 원심분리하여, 혈장을 수득한다. 물을 대조군의 래트에게 경구 투여하고, 혈장을 유사하게 수득한다.
수득한 혈장에, 0.1 M 보레이트 완충액 (pH 8.5) 및 Boc-Val-Leu-Lys-MCA 를 투여하고, 37℃ 에서 30 분 동안 인큐베이션 한다. 거기에, 15 % 아세트산을 첨가하여, 반응을 정지시키고, 그 후, 형광 강도를 측정하여, 플라스민형 활성을 측정함으로써, 본 화합물이 혈중 플라스민형 활성의 증가를 나타냄이 밝혀진다. 그 결과가 표 2 에 나와 있다.
Figure pct00008
상기 결과는 본 화합물이 우수한 혈전 용해 작용이 있음을 명백히 보여준다.
(3) 플라스미노겐ㆍ활성제ㆍ억제제 (PAI-1) 항원량 측정 시험 :
PAI-1 항원량 측정을 상기 시험 (2) 에 수득된 혈장을 이용하여 수행한다.
미리, PAI-1 에 대한 모노클론 항체의 희석 10 mM 카르보네이트 완충액 100 ㎕를 96-웰 마이크로-적정량 플레이트의 각 웰에 놓고, 4℃에서 16 시간 동안 방치한 후 0.1 % Tween 20을 함유하는 10 mM 인산염 완충액으로 4 회 세정하고, 표준액 및 혈장 샘플을 첨가한다. 2 시간 동안 실온에서 방치하고, 4 회 세정한 후, 효소 표식된 PAI-1 폴리클론 항체 100 ㎕를 첨가하여, 실온에서 2 시간 동안 반응을 수행한다. 여분의 항체를 세정한 후, 10 mg 의 o-페닐렌디아민 및 01.% 과산화수소를 함유하는 시트르산 완충액 100 ㎕를 첨가한 후, 30℃에서 30 분 동안 방치하여, 변색을 일으킨다. 50 ㎕의 2 N 황산을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 마이크로-플레이트 리더로 405 nm 의 흡광도를 측정하여, 혈장 샘플 중의 PAI-1 항원량을 구한다. 그 결과가 표 3 에 나와있다.
Figure pct00009
혈전증의 제어 기작에 있어서, 혈장 중에 방출된 대부분의 t-PA 는 특이적 저해 인자인 PAI-1 에 의해 급속히 저해되고, 활성을 잃는다. 그러므로, PAI-1 의 양의 감소가 혈전 용해 작용을 촉진하게 된다. 본 화합물로 처리한 군에서는, 혈증 PAI-1 항원량이 명백히 감소된다.
이에, 본 화합물의 독성이 매우 낮고, 그를 사람 및 포유류에 투여하는 것이 아무런 문제 없음을 알게 되었다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 I 로 나타내는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 첨가 염 :
    [화학식 I]
    Figure pct00010
    [상기 식중에서, R1은 (4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)아미노기, (4,5-디히드로-1,3-티아졸-2-일)아미노기, 아미디노기, 모르폴리노메틸기, 니트로기, 아미노기, 디메틸아미노기,
    Figure pct00011
    또는
    Figure pct00012
    를 나타내고, R3 은 수소, 메톡시기, 히드록실기, 아세틸아미노기, 모르폴리노기, 피페리디노기, 1-피롤리디닐기 또는 메틸아미노기를 나타내며,
    m 은 0 - 4 를 나타내고,
    R4는 수소 또는 메틸기를 나타내며,
    R2는 NH2CO(CH2)m-, 2-(카르바모일)비닐기 또는 R5OOC(CH2)n- 를 나타내고,
    R5는 디메틸카르바모일메틸기, 수소 또는 저급 알킬기를 나타내고, n 은 0 - 2 를 나타낸다].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 V 로 나타내는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 첨가 염 :
    [화학식 V]
    Figure pct00013
    (식 중에서, R1은 (4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)아미노기를 나타내고, R2는 NH2CO(CH2)n- 를 나타내며, n 은 0 - 2 를 나타낸다).
  3. 제 1 항 또는 제 2 항의 화합물을 단독으로 또는 하나 이상의 약제학으로 허용가능한 담체와 함께 함유하는 약제학적 제제.
  4. 제 3 항에 있어서, 혈전증 치료제인 약제학적 제제.
  5. 제 3 항에 있어서, 혈전 용해제인 약제학적 제제.
  6. 제 3 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, 섬유소 융해 촉진제인 약제학적 제제.
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