WO1996020917A1 - Derives d'ester d'amidinonaphtyle substitues - Google Patents

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Toyoo Nakayama
Hiroyuki Kawamura
Hiroyuki Uchiyama
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Torii Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Definitions

  • the present invention relates to novel substituted amidinonaphthyl ester derivatives and medicaments containing them as active ingredients. Further, the present invention relates to an intermediate for producing the derivative.
  • thrombosis A clot formed by coagulation of blood in the heart or blood vessels is called a thrombus, and the pathological phenomenon associated with the formation of this thrombus is called thrombosis.
  • thrombosis There are various types of thrombosis, such as cerebral infarction, myocardial infarction, and pulmonary infarction.
  • Treatment methods for thrombosis can be broadly classified into two types according to their mechanism of action. Antithrombotic therapy that prevents thrombus formation and thrombolytic therapy that dissolves the formed thrombus.
  • thrombolytic therapy activates plasminogen, a precursor of the regulator of the blood fibrinolytic system, to plasmin by administering a thrombolytic agent, and forms a thrombus within the blood vessel using this plasmin. It is thought that the thrombus is dissolved by decomposing the fibrin, which opens the occlusion site.
  • Drugs used in this thrombolytic therapy include tissue plasminogen activators that activate plasminogen to plasmin, such as tissue plasminogen activator-1 (t-PA) and perokinase (UK).
  • tissue plasminogen activator-1 tissue plasminogen activator-1
  • UK perokinase
  • bacteria-producing substances such as staphylokinase, streptokinase and the like, and genetically modified substances thereof are known.
  • t-PA and the like are generally considered to be effective by intravenous administration. Because of its short half-life in blood, rapid removal from the liver, and the presence of inhibitory factors in the body, large doses must be administered in order to exert thrombolytic action in the local area where the thrombus has formed. I need. It has been reported that the transient large dose administration of this thrombolytic agent significantly enhances the thrombolytic effect systemically, and is expected to open the occluded site, but that severe hemorrhagic symptoms are observed. I have. In addition, thrombolytic agents Animal experiments and clinical cases have reported that reocclusion is likely to occur even if the site of occlusion is temporarily opened by administration, which is a major problem. In addition, since it is an injection, there is also a problem with the administration method that long-term administration places a heavy burden on patients.
  • R is (4,5-dihydro-1H-imidazole-2-yl) amino group
  • R represents hydrogen, methoxy, hydroxyl, acetylamino, morpholino, piperidino, 1-pyrrolidinyl or dimethylamino,
  • n 0 to 4
  • R represents hydrogen and a methyl group
  • R 2 is an NH 2 CO (CH 2 ) n- , 2- (lubamoyl) vinyl group
  • R 5 is a dimethylcarbamoylmethyl group, hydrogen and
  • n 0 to 2.
  • the present invention also relates to a medicament containing the compound (I).
  • the present invention provides a compound of the formula (II) useful as an intermediate for producing the compound (I)
  • R 2 is NH 2 CO (CH 2 ) argue-, 2- (caprolvayl) vinyl group
  • R 3 is a dimethylcarbamoylmethyl group, hydrogen and
  • n 0 to 2
  • the compound (I) of the present invention has a fibrinolysis-promoting action and exhibits an excellent thrombolytic action, and is therefore effective for diseases caused by thrombus.
  • the compound (I) of the present invention is a carboxylic acid derivative represented by the formula (111) in Scheme A or a reactive intermediate thereof and a substituted compound represented by the formula (II) It can be produced by reacting an amidinonaphthol derivative.
  • the reactive intermediates used herein include acid halides (IV) used in ordinary dehydration condensation, mixed acid anhydrides and N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) commonly used as dehydration condensing agents. Shown below is a reaction intermediate obtained by the reaction of ethethyl-1- (3-dimethylaminopropyl) -carboimide (EDC) diphenylphosphoryl azide (DPPA) with a carboxylic acid derivative (III).
  • EDC ethethyl-1- (3-dimethylaminopropyl) -carboimide
  • DPPA diphenylphosphoryl azide
  • the carboxylic acid derivative (111) is dissolved or suspended in an organic solvent such as N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA), pyridine, and a mixture thereof, and then DCC Reacts with carboxylic acid activators such as EDC and DPPA.
  • an organic solvent such as N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA), pyridine, and a mixture thereof
  • DCC carboxylic acid activators
  • EDC and DPPA carboxylic acid activators
  • the compound (I) of the present invention can be produced by adding a substituted amidinonaphthol derivative (II).
  • the carboxylic acid derivative (III) is dissolved or suspended in a suitable solvent such as anhydrous or hydrous pyridine, and the substituted amidinonaphthol derivative ( ⁇ ) is added thereto. Or stirring under warming.
  • the compound (I) of the present invention can be produced by subjecting the reaction mixture to the normal treatment after removing zinc hexyl peryl (DCU). If necessary, further purify by silica gel column chromatography.
  • the carboxylic acid derivative (111) is converted to thionyl.
  • the compound (I) of the present invention can be produced by reacting with an acid halogenating agent such as chloride, thionyl bromide or phosphorus pentachloride to form an acid halide derivative and adding a substituted amidinonaphthol derivative (II) thereto. it can.
  • an acid halogenating agent such as chloride, thionyl bromide or phosphorus pentachloride
  • a substituted amidinonaphthol derivative (II) thereto.
  • the reaction solvent DMF, DMA, dimethylsulfoxide (DMSO), pyridine and the like are used, and the reaction is carried out under cooling or heating using a dehydrohalogenating agent.
  • the dehydrohalogenating agent include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, and sodium hydroxide, and organic bases such as triethylamine, pyridine, and dimethylaniline
  • the terminal functional group of R 2 is a carboxylic acid
  • the corresponding amide or lower alkyl ester is converted to an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid or an organic acid such as methanesulfonic acid or ethanesulfonic acid. It can be manufactured by treating under heating.
  • This substituted amidinonaphthol derivative (II) can be produced by various synthetic reactions using known compounds (1), (2), (3) and (4) as raw materials as shown in Scheme B. . That is, the ester compound (8) can be produced by subjecting the compounds (3) and (4) to an esterification reaction using various lower alcohols or alkyl halides or a bromination of the compound (7).
  • the nitrinole form (1 1) -R 2a can be obtained from the compound (8) using the method of L. Friedman et al. (J. Org. Chem., _2_6_, 2522 (1961)) using copper cyanide. And by reacting (10).
  • the nitrile form (11) -R 2b can be produced by subjecting compound (2) to formylation using paraformaldehyde or the like to give compound (6), followed by a Wittig reaction using phosphorane.
  • the compound of the present invention can be administered orally or rectally to mammals (including human patients) due to its pharmacological action.
  • L-HPC low-substituted hydroxypropylcellulose
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • MC methylcellulose
  • HPMC hydroxypropylcellulose
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • MC methylcellulose
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • various starches dextrins, sodium alginate , Gelatin, polyvinyl alcohol (PVA), polyvinyl pyrrolidone (PVP).
  • Disintegrators Synthetic aluminum gaterate, magnesium aluminate metasilicate, CMC—Ca, CMC, Avicel, L—HPC, HPMC, MC, various starches, CMS, hydroxypropyl starch (CPS).
  • Lubricants synthetic aluminum gayate, maleic anhydride, talc, Avicel.
  • Flavoring agents mannitol, citrate, sodium citrate, sugar.
  • Emulsifiers gelatin, citrate, sodium citrate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil,
  • Macrogol PEG
  • propylene glycol fatty acid ester polyoxyethylene polyoxypropylene glycol
  • propylene glycol propylene glycol
  • Lauryl sulfate Na Lauryl sulfate Na
  • Stabilizers sodium bisulfite, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, PEG,
  • Propylene glycol fatty acid ester polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, propylene glycol, sodium lauryl sulfate, various natural 'synthetic cyclodextrins, phospholipids.
  • Absorption promoter Polyoxyethylene hydrogenated castor oil, PEG, propylene glycol
  • Fatty acid esters polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, propylene glycol, sodium laurinole sulfate, various natural 'synthetic cyclodextrins, medium chain fatty acid tridalicerides.
  • Solubilizers ethanol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, PEG, propylene glycol ⁇
  • Suspending agents CMC—Na, HPMC, MC, HPC, sodium alginate, gelatin, propylene glycol, sodium lauryl sulfate.
  • Coating agent EC, magnesium gayate, talc, titanium oxide, calcium carbonate, triacetin, carboxymethylethylcellulose (CMEC), cellulose acetate phthalate (CAP), HPMC. Hydroxypropyl methylcellulose phthalate (HPMCP) ), MC, HPC, sodium alginate, polyvinyl acetal getyl amino acetate, sodium polyacrylate, copolymers of various methacrylic acid derivatives, polyglycolic acid Na.
  • CMEC carboxymethylethylcellulose
  • CAP cellulose acetate phthalate
  • HPMC Hydroxypropyl methylcellulose phthalate
  • HPC sodium alginate
  • polyvinyl acetal getyl amino acetate sodium polyacrylate
  • copolymers of various methacrylic acid derivatives polyglycolic acid Na.
  • Colorants titanium oxide, tar dye, caramel.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered to humans, the compound is administered at an oral dose of 100 to 100 OmgZ days, preferably 300 to 90 Omg / day, more preferably 400 to 800 mg / day. Can do things. However, the dose when administered to humans for therapeutic purposes is appropriately adjusted depending on the severity of the disease, age and weight.
  • Example 1 Example 1
  • This filtered product was added to 730 ml of water, 240 ml of concentrated hydrochloric acid was added under ice-cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes. The precipitate was collected by filtration and washed with 250 ml of acetone to obtain the desired product. 4.2 g were obtained.
  • this insoluble material was dissolved in 2.1 liter of acetone, and then a small amount of insoluble material was used. After adding 16 liters of water to this base solution and stirring for 2 hours, the precipitate was collected and washed with water to obtain 34.5 g of the desired product.
  • the filtrate was dropped into 400 ml of acetone, and the mixture was stirred for 1 hour under ice-cooling and then all day and night under water-cooling. After decanting the supernatant, 15 ml of methanol was added to the residue, and the mixture was stirred under ice-cooling for 1 hour, and the precipitate was collected by filtration to obtain a crude product. Subsequently, the mixture was subjected to silica gel column chromatography using a mixture of methyl ethyl ketone-monohydric acetic acid (80: 15: 5) as an eluting solvent, and the desired fraction was collected and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the collected substance was dissolved in 150 ml of methanol, and 2.5 g of activated carbon was added. The mixture was stirred for 30 minutes under ice-cooling to remove insoluble matter. The filtrate was slowly dropped into 1 liter of acetone under ice-cooling, and the mixture was stirred for 2 hours. Then, the precipitate was collected by filtration to obtain 2.9 g of the desired product.
  • 6-Amidino-1-ylrubamoylmethyl-1-naphthyl-4-nitrobenzoate 'Hydrochloride 600 mg, anhydrous DMF 10 m1 and 10% palladium on carbon 10 Omg were added, and the mixture was kept overnight at room temperature. Catalytic reduction was performed. Next, the insoluble matter is filtered, Was concentrated under reduced pressure. 15 ml of methanol was added to the residue, and 350 ml of concentrated hydrochloric acid was further added with stirring under ice-cooling. Then, the solution was added dropwise to 200 ml of acetone and stirred for 1 hour under ice cooling. After that, the precipitate was collected to obtain 52.7 mg of the desired product.
  • Example 13 2 Oml of methanol was added to the remaining 1/2 residue of Example 13 to suspend the mixture. This suspension was added dropwise to a mixture of 15 Oml of ether and 15 Oml of acetone, and cooled with ice. The mixture was stirred all day and night. Thereafter, the precipitate was collected to obtain 1.80 g of 6-amidino 1-potassium rubamoylmethyl-2-naphthyl 2-nitrobenzoate acetate. 6-Amidino 1-force rubamoylmethyl 1-2-naphthyl 2-nitrobenzoate.Drossate 1.Og was added with anhydrous DMF 5 Om 1 and 10% palladium carbon 20 Omg, and subjected to catalytic reduction at room temperature overnight. .
  • the ffi solution was concentrated under reduced pressure. 20 ml of methanol was added to the residue, and 0.6 ml of concentrated hydrochloric acid was added with stirring under ice cooling. Next, the above solution was added dropwise to 400 ml of acetone, and the mixture was stirred for one day and night under ice cooling. Thereafter, the precipitate was speared to obtain a crude product. Then, the mixture was subjected to silica gel column chromatography using chloroform-methanol monoacetic acid (80: 15: 5) as an eluent. The desired fractions were collected and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • 4-morpholinoaminoiminomethylaminobenzoic acid hydrochloride 1.5 g, 6-amidino 1-potash rubamoylmethyl-2-naphthol 'hydrochloride 1.12 g, DCC 1.55 g and DMA P 61 1 mg of 10% aqueous pyridine (55 ml) was added thereto, and the mixture was stirred under ice cooling for 2 hours and then at room temperature for 24 hours. The precipitate was covered, and the aqueous solution was concentrated under reduced pressure. 15 ml of methanol was added to the residue, and the solution was added dropwise to 400 ml of ether, and the mixture was stirred under ice-cooling for 24 hours. Thereafter, the precipitate was collected to obtain a crude product.
  • the mixture was subjected to silica gel column chromatography using methyl ethyl ketone monohydrate / monoacetic acid (80: 15: 5) as an eluent, and the desired fraction was collected and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • 20 ml of methanol and 2.07 ml of concentrated hydrochloric acid were added to the residue, and this solution was added dropwise to a mixed solution of 200 ml of ether and 200 ml of acetone, and the mixture was stirred overnight under ice-cooling. Thereafter, the precipitate was collected to obtain 1.42 g of the desired product.
  • the mixture was subjected to silica gel column chromatography using methyl ethyl ketone monohydrate-formic acid (80: 15: 5) as an eluent to collect the desired fraction, and the solvent was distilled off under reduced pressure. 15 ml of methanol and 2.2 ml of concentrated hydrochloric acid were added to the residue, and this solution was added dropwise to 450 ml of acetone, followed by stirring under ice cooling for 15 minutes. Thereafter, the precipitate was collected to obtain 84 Omg of the desired product.
  • 6-Amino dino 1 Power rubamoylmethyl-1-Naphthyl 4-[[3-Morpho Linopropyl) aminoiminomethylamino] benzoate ⁇ trihydrochloride
  • 6-amidino 1-potassium rubamoylmethyl-1-naphthol hydrochloride 1.5 g
  • DCC 1.33 g and DMA To 5.5 mg of P6, 3 Oml of 20% aqueous pyridine was added, and the mixture was stirred for 2 hours under ice cooling and then for 4 days at room temperature. Next, the precipitate was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the precipitate was collected by filtration, and 9 ml of methanol, 7 ml of ethanol and 6 ml of 2-propanol were added to the collected matter, followed by stirring for 1 hour under ice cooling. The precipitate was collected and washed with a small amount of acetone to obtain 1.68 g of the desired product.
  • 6-Cyanone 1-Methoxycarbonyl 2-Naphthol 2 4. Add a solution of 7 g of potassium hydroxide in 1.5 pounds of water to a solution of 4.7 g of methanol and 4.7 pounds of methanol. The mixture was stirred overnight at 50 to 60 ° C. After cooling, 10% hydrochloric acid was added to the reaction solution to form an acidic solution. The precipitate was collected by filtration and washed with a small amount of water to obtain 14.8 g of the desired product.
  • 6-Amidino-1-carboxy-2-naphthol 'Production of methanesulfonic acid salt 10-Omole of anhydrous methanol is added to 6-cyano-11-carboxy-12-naphthol Og, and the mixture is passed through dry hydrogen chloride gas under ice-cooling and stirring. After saturation, the solution was further stirred for 3 days and night under water cooling. The solution was added dropwise to 600 ml of anhydrous ether and stirred for 1 hour under ice cooling. The precipitate was collected, 50 ml of anhydrous methanol was added to the filtered product, and the mixture was saturated with dry ammonia gas under ice-cooling and stirring. The solution was further stirred for 3 days and night under water cooling.
  • the precipitate was taken out and washed with a mixed solution of 20 ml of water and 20 ml of acetone.
  • a mixed solution 20 ml of water and 20 ml of acetone.
  • 10 ml of DMF and 0.8 ml of methanesulfonic acid were added, and the solution was added dropwise to 400 ml of ether, followed by stirring under ice cooling for 1 hour.
  • the precipitate was collected by filtration and washed with a small amount of acetone to obtain 1.19 g of the desired product.
  • 6-amidino-1-carboxy-1-naphthol ⁇ methanesulfonate was added 10 ml of anhydrous pyridine, and then 4-aminoiminomethylaminobenzoic acid chloride 'hydrochloride 6 6 7 .5 mg was added, and the mixture was stirred for 2 hours under ice-cooling and then stirred for 2 days and night under water-cooling. The precipitate was removed and washed with a small amount of pyridine.
  • 6-Amidinol 1-carboxymethyl-2-naphthol-mesulfonate 6.0 was added to 200 ml of anhydrous methanol, and the mixture was saturated with ice-cooled stirring and dried hydrogen chloride gas. Was stirred for 24 hours under water cooling. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, ether (300 ml) was added to the residue, and the mixture was stirred under ice-cooling for 1 hour. The precipitate was filtered, and 100 mL of methanol containing 0.5% dry ammonia gas was added to the filtrate. The mixture was stirred under ice cooling for 1 hour. The precipitate was collected and washed with a small amount of water and acetone.
  • 6-cyanone 1- (2-ethoxycarbonylvinyl) -12-naphthol 25.2 g of 25% ammonia water 2.0 was added, and the mixture was stirred at 40 to 45 ° C for 32 hours. . After cooling, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to 300 ml, and the residue was stirred under water cooling for 30 minutes. Stirred. The precipitate was collected and washed with a small amount of water and acetone to obtain 9.55 g of the desired product.
  • the precipitate was collected by filtration and washed with 150 ml of methanol, 100 ml of water and 100 ml of acetone. To the filtrate was added 100 ml of a dry hydrogen chloride gas-saturated methanol solution, and the mixture was stirred under ice cooling for 2 hours. The precipitate was collected by filtration and washed with a small amount of diisopropyl ether to obtain a crude product. This filtered product was dissolved in 1.2 pounds of 50% aqueous methanol, 10 g of activated carbon was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to 200 ml. The precipitate was collected by filtration and washed with a small amount of cold methanol and acetone to obtain 18.7 g of the desired product.
  • the precipitate was collected, dissolved in 20 mL of warm DMF by adding the obtained precipitate, and stirred for 1 hour under ice-cooling.
  • the precipitate was taken into consideration, and the quenched solution was added dropwise to 400 ml of ether, followed by stirring under ice-cooling for 24 hours.
  • the precipitate was collected, and water (20 ml) was added to and dissolved in the precipitate.
  • This solution was added dropwise to 100 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and stirred for 2 hours under ice-cooling.
  • the precipitate was collected and washed with a small amount of water and acetone.
  • the filtrate was added to a solution of 20 ml of DMF and 0.36 ml of methanesulfonic acid. This solution was added dropwise to 450 ml of acetone, and the mixture was stirred overnight under ice-cooling. Thereafter, the precipitate was collected to obtain 32.5 mg of the desired product.
  • the above is used as a suppository in a conventional manner.
  • the compound of the present invention is orally administrable, has a fibrinolysis-promoting action, and exhibits an excellent thrombolytic action. Therefore, it is effective for diseases caused by thrombus.
  • the compound of the present invention has a fibrinolysis-promoting action and exhibits a thrombolytic action, and is effective for various diseases caused by thrombus.
  • the compound of the present invention had an effect comparable to a control compound having an excellent thrombolytic action.
  • the amount of PAI-1 antigen was measured using the plasma obtained in the above test (2).
  • a dilute solution of a monoclonal antibody against PAI-1 in 1 OmM carbonate buffer was added in advance to a 96-well microtiter plate at 100 ° C., and left at 4 ° C. for 16 hours. After washing four times with 1 OmM phosphate buffer containing 0.1% Tween 20, a standard solution and a plasma sample were added. After leaving at room temperature for 2 hours and washing again 4 times, 100 ⁇ 1 of enzyme-labeled PAI-1 polyclonal antibody was added, and the mixture was reacted at room temperature for 2 hours.
  • the toxicity of the compound of the present invention was very low, and it was determined that there would be no problem even when administered to humans or mammals.

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Description

明 細 書 置換アミジノナフチルエステル誘導体 産業上の利用分野
本発明は、 新規な置換アミジノナフチルエステル誘導体およびそれらを有効成 分とする医薬に関する。 さらに、 本発明は、 上記誘導体製造のための中間体に関 する。
従来の技術
心臓あるいは血管内において血液が凝固して生じた塊を血栓といい、 この血栓 の形成に伴う病的現象を血栓症という。 血栓症には脳梗塞、 心筋梗塞、 肺梗塞な ど、 各種の病態が存在する。
血栓症の治療方法は、 その作用機序の面から 2つに大別される。 すなわち、 血 栓の形成を防ぐ抗血栓療法と、 形成した血栓を溶解させる血栓溶解療法である。 これらの治療方法のうち、 血栓溶解療法は、 血栓溶解剤の投与によって、 血液 線溶系調節因子の前駆体であるプラスミノーゲンをプラスミンへと活性化させ、 このプラスミン力く血管内で血栓を形成しているフィプリンを分解する事によって 血栓を溶解し、 閉塞部位を開通させると考えられている。 この血栓溶解療法に用 いる薬剤としては、 プラスミノーゲンをプラスミンに活性化させるプラスミノー ゲン活性化因子である組織ブラスミノーゲンァクチベータ一 （t— P A) 、 ゥロ キナーゼ （U K) 等の生体内物質、 スタフイロキナーゼ、 ストレプトキナーゼ等 の菌体産生物質およびそれらの遺伝子組換え体などが知られている。
発明が解決しょうとする課題
しかしながら、 上記 t 一 P A等は、 一般に静脈内投与で有効であるとされてい る。 し力、し、 血中半減期が短く、 速やかに肝臓より除去され、 かつ生体内に阻害 因子が存在するため、 血栓の生じている局所において血栓溶解作用を発現させる ためには、 大量投与を必要とする。 この血栓溶解剤の一過性の大量投与は、 全身 的に血栓溶解作用を著しく高め、 閉塞部位を開通させることが期待される一方、 重篤な出血性症状が認められることなどが報告されている。 更に、 血栓溶解剤の 投与により一時的に閉塞部位を開通させても、 再閉塞を生じ易いということが動 物実験および臨床例からも報告されており、 大きな問題点となっている。 また、 注射剤であることから、 長期投与する場合には患者の負担が大きいという投与法 上の問題もある。
以上のような理由から、 患者への負担を軽くするために血栓溶解作用を有する 経口投与可能な薬剤の開発力、'望まれていた。
課題を解決するための手段
本発明者らは、 下記式 （I) で表される化合物が線溶促進作用を有し、 優れた 血栓溶解作用を有することを見出し、 上記の課題を解決し、 本発明を完成させる に至った。 すなわち、 本発明は式 （I)
Figure imgf000004_0001
(式中、 R, は （4， 5—ジヒドロ一 1 H—イミダゾールー 2—ィル） アミノ基、
(4， 5—ジヒ ドロ一 1， 3—チアゾール一 2—ィル） アミノ基、 アミ ジノ基、 モルホリノメチル基、 ニトロ基、 アミ ノ基、 ジメチ ルァミノ基、 Rri (CH2 ) m NH-C-NH-
II
R4 N または （CH3 ) N— C— NH—を表し、
II
HN
R, は水素、 メ トキシ基、 水酸基、 ァセチルァミノ基、 モルホリノ基、 ピペリジノ基、 1一ピロリジニール基またはジメチルァミノ基を 表し、
mは 0〜4を表し、
R, は水素およびメチル基を表し、 R2 は NH2 CO (CH2 ) n ―、 2 - (力ルバモイル） ビニル基、
R5 OOC (CH2 ) n —を表し、
R5 はジメチルカルバモイルメチル基、 水素および
低級アルキル基を表し、
nは 0〜2を表す。 ）
で表される化合物に関する。
また、 本発明は前記化合物 （I) を含有する医薬に関する。
さらに、 本発明は、 前記化合物 （I) の製造中間体として有用な式 （II)
Figure imgf000005_0001
(式中、 R2 は NH2 CO (CH2 ) „ ―、 2 - (力ルバモイル） ビニル基、
R5 OOC (CH2 ) „ —を表し、
R3 はジメチルカルバモイルメチル基、 水素および
低級アルキル基を表し、
nは 0〜2を表す、 但し、 R5 =CH:1 、 n = 0の場合を除く） で表される化合物に関する。
本発明化合物 （I) は線溶促進作用を有し、 優れた血栓溶解作用を発現するた め、 血栓に関連して起こる疾患に有効である。 すなわち、 静脈血栓症、 心筋梗塞 症、 肺塞栓症、 脳塞栓症、 緩徐に進行する脳血栓症、 血管手術および血液体外循 環に伴う血栓塞栓の治療並びに血流障害の改善、 慢性動脈閉塞症に伴う諸症状の 改善、 虚血性脳血管障害に伴う血栓 ·塞栓の治療等、 血栓 ·塞栓症全般の治療薬 として使用することができる。
以下に、 本発明化合物 (I) およびその中間体の代表的な製法を示す。
置換アミジノナフチルエステル誘導体の製法 スキーム A S cOOH
HO NH R' 010 〕 。 NH
(ID R, (IV) (I)
(式中、 、 R2 は前記の通りである） 本発明化合物 （I) はスキーム Aの式 （111)で示されるカルボン酸誘導体また はその反応性中間体と式 （II) で示される置換アミジノナフトール誘導体を反応 させることにより製造することができる。
ここでいう反応性中間体とは、 通常の脱水縮合に用いられる酸ハライ ド （IV) 、 混合酸無水物および通常脱水縮合剤として用いられる N， N 'ージシクロへキシ ルカルボジィミ ド （DCC) 、 1ーェチル一 3— （3—ジメチルァミノプロピ ル） 一カルポジイミ ド （EDC) ゃジフヱニルホスホリルアジド （DPPA)等 とカルボン酸誘導体 （III)との反応によって得られる反応中間体を示す。
本発明化合物 （I) の製造方法についてさらに詳細に述べる。
カルボン酸誘導体 （111)を N, N—ジメチルホルムアミ ド （DMF) 、 N, N ージメチルァセトアミ ド （DMA) 、 ピリジンおよびそれらの混合液等の有機溶 媒に溶解または懸濁し、 DCC、 EDCや DPPA等のカルボン酸活性化剤と反 応させる。 次に、 置換アミジノナフトール誘導体 （II) を加えることによって、 本発明化合物 （I) を製造することができる。
例えば、 脱水縮合剤として DC Cを用いた場合、 カルボン酸誘導体 （III)を無 水または含水ピリジン等の適当な溶媒に溶解または懸濁し、 置換アミジノナフ ト ール誘導体 （Π) を加え、 冷却下ないし加温下で攪拌する。 反応終了後、 反応液 中のジンクロへキシルゥレア （DCU) を除いた後に、 通常の処理を行い本発明 化合物 （I) を製造することができる。 必要に応じ、 シリカゲルカラムクロマト グラフィ一にてさらに精製する。
また、 酸ハライ ド （IV) を使用する場合、 カルボン酸誘導体 （111)をチォニル クロライド、 チォニルブロマイド若しくは五塩化リンなどの酸ハロゲン化剤と反 応させて酸ハロゲン化誘導体とし、 これに置換アミジノナフトール誘導体 （I I) を加えることにより本発明化合物 （I ) を製造することができる。 この反応溶媒 としては、 DMF、 DMA, ジメチルスルホキシド （DM S O) およびピリジン 等を使用し、 脱ハロゲン化水素剤を用いて、 冷却下ないし加温下で反応させる。 脱ハロゲン化水素剤としては、 例えば炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化ナ トリウム等の無機塩基、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ジメチルァニリン等の有 機塩基を使用することができる。
また、 R 2 の末端官能基がカルボン酸の場合、 対応するアミ ド体または低級ァ ルキルエステル体を、 塩酸若しくは硫酸等の無機酸またはメタンスルホン酸若し くはエタンスルホン酸等の有機酸を用 、て加温下で処理することにより製造する ことができる。
このようにして得られた本発明化合物 （I ) は、 通常の塩交換処理方法により、 相当する酸付加塩にすることができる。 使用し得る酸としては、 医薬として使用 可能な塩であれば特に限定されないが、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リン酸 等の無機酸および醉酸、 乳酸、 クェン酸、 メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 トルエンスルホン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸等の有機酸があげられる。 置換アミジノナフトール誘導体の製法
置換アミジノナフトール誘導体 （Π) は本発明化合物 （I ) を製造するための 中間体として有用な化合物である。
スキ B
Figure imgf000008_0001
コ一ル
Figure imgf000008_0002
(R« , R, は前 の通りである）
(Re は低級アルキル基である）
この置換アミジノナフトール誘導体 （II) は、 公知の化合物である （1)， (2)， (3) および （4) を原料として、 スキーム Bに示すように種々の合成 反応により製造することができる。 すなわち、 エステル体 （8) は、 化合物 （ 3) および （4) を各種低級アルコールやハロゲン化アルキルを用いてのエステ ル化反応又は化合物 （7) のブロム化により製造することができる。
ラクトン化合物 （10) は、 化合物 （1) を A. F. Ha r dmanらの方法 (J. Am. Ch em. S o c. , 7_0_, 21 19 ( 1 948 ) ) により、 シァ ノエチル化合物 （5) およびカルボン酸化合物 （9) を経由して製造することが できる。
二トリノレ体 （ 1 1 ) 一 R2aは、 シアン化銅を用いる L. Fr i edmanらの 方法 （J. Org. C h em. ， _2_6_, 2522 ( 1 961 ) ) を用いて化合物 (8) および （10) を反応させることにより製造できる。 また、 二トリル体 (1 1) — R2bは、 化合物 (2) をパラホルムアルデヒドなどを用いてホルミル 化し化合物 （6) とした後、 ホスホランを用いる Wi t t i g反応により製造す ることができる。
置換アミジノナフトール誘導体 （II) は、 P i nn e r法を参考とし、 ィミダ ート体 （12) を経由して製造することができる。 イミダート体 （1 2) は、 二 トリル体 （1 1) と等量あるいは大過剰の低級アルコールを塩化水素や臭化水素 等のハロゲン化水素の存在下、 冷却下ないし加温下で反応させて製造し、 さらに . このものを低級アルコール類、 N， N—ジメチルホルムアミ ドゃジメチルスルホ キシド等の溶媒中、 冷却下な L、し加温下でァンモニァを反応させることにより置 換アミジノナフトール誘導体 (II) を製造することができる。
本発明化合物は、 その薬理作用から、 哺乳類 （ヒト患者を含む） に対し、 経口 投与剤若しくは直腸投与剤として投与することができる。
また、 本発明化合物は 1個の治療剤として、 あるいは他の治療剤との混合物と して投与することができる。 それらは単体で投与しても良いが、 一般的には医薬 組成物の形態で投与する。 前記組成物の例としては錠剤、 散剤、 カプセル剤、 シ ロップあるいは水溶液があげられる。 経口組成物には通常の賦形剤、 滑沢剤、 崩 壊剤、 湿潤剤等の添加剤を用いることができる。 経口用液剤は、 水性または油性 懸濁液、 溶液、 乳濁液、 シ口ップ、 エリキシル等の形態であつてもよく、 あるい は使用前水または他の適当な溶媒で再調製する為のドライシ口ップとして供され ても良い。 前記の液剤は、 懸濁化剤、 香料、 希釈剤あるいは乳化剤のような通常 の添加剤を含有できる。
直腸内投与する場合は、 坐剤として投与することができる。 坐剤は、 カカオ脂、 ラウリン脂、 マクロゴール、 グリセ口ゼラチン、 ウイテツブゾール、 ステアリン 酸ナトリウムまたはそれらの混合物など、 適当な物質を基剤とし、 必要に応じて 乳化剤、 懸濁化剤、 保存剤等を加えることができる。
上記組成物で用いられる賦形剤等の具体例を以下にあげる。
賦形剤： リン酸水素カルシウム、 合成ゲイ酸アルミニウム、 メタケイ酸アルミン 酸マグネシゥム、 水酸化アルミニゥム♦マグネシゥム、 ケィ酸マグネシ ゥム、 炭酸カルシウム、 炭酸マグネシウム、 リン酸水素カルシウム、 軽 質無水ゲイ酸、 無水ゲイ酸、 アビセル、 各種デンプン、 デキストリン、 カルボキシメチルスターチ （CMS) 、 乳糖。
結合剤：ェチルセルロース （EC) 、 カルボキシメチルセルロース N a (CMC
-N a) 、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース （L— HPC) 、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース （HPMC) 、 メチルセルロース (MC) 、 ヒ ドロキシプロピルセルロース （HPC) 、 各種デンプン、 デキストリ ン、 アルギン酸ナトリウム、 ゼラチン、 ポリビニルアルコー ノレ （PVA) 、 ポリビニルピロリ ドン （PVP) 。
崩壊剤：合成ゲイ酸アルミニウム、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、 CMC — C a、 CMC, アビセル、 L— HPC、 HPMC、 MC、 各種デンプ ン、 CMS、 ヒ ドロキシプロピルスターチ （CPS) 。
固化防止剤：軽質無水ゲイ酸、 合成ゲイ酸アルミニウム。
滑沢剤：合成ゲイ酸アルミニウム、 無水ゲイ酸、 タルク、 アビセル。
矯味剤：マンニトール、 クェン酸、 クェン酸 Na、 砂糖。
乳化剤：ゼラチン、 クェン酸、 クェン酸 Na、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、
マクロゴール （PEG) 、 プロピレングリコール脂肪酸エステル、 ポリ ォキシェチレンポリオキシプロピレングリコール、 プロピレングリコ一 ル、 ラウリル硫酸 N a、 リン脂質。
安定化剤：亜硫酸水素ナトリウム、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 PEG、
プロピレングリコール 肪酸エステル、 ポリオキシエチレンポリオキシ プロピレングリコール、 プロピレングリコール、 ラウリル硫酸 Na、 各 種天然'合成シクロデキストリン、 リン脂質。
吸収促進剤：ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 PEG、 プロピレングリコール
脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、 プロピレングリコール、 ラウリノレ硫酸 Na、 各種天然'合成シクロデキ ストリン、 中鎖脂肪酸トリダリセリ ド。
溶解補助剤：エタノール、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 PEG、 プロピレ ングリコーノレ {|旨肪酸エステル、 ポリオキシエチレンポリオキシプロピレ ングリコール、 プロピレングリコール、 ラウリル硫酸 N a、 各種天然' 合成シクロデキストリン。
懸濁化剤： CMC— Na、 HPMC, MC, HPC、 アルギン酸ナトリウム、 ゼ ラチン、 プロピレングリコール、 ラウリル硫酸 Na。
被覆剤： EC、 ゲイ酸マグネシウム、 タルク、 酸化チタン、 炭酸カルシウム、 ト リアセチン、 カルボキシメチルェチルセルロース （CMEC) 、 酢酸フ タル酸セルロース （CAP) 、 HPMC. ヒドロキシプロピルメチルセ ルロースフタレー卜 （HPMCP) 、 MC、 HPC、 アルギン酸ナトリ ゥム、 ポリビニルァセタールジェチルァミノアセテート、 ポリアクリル 酸 Na， 各種アクリル酸メタクリル酸誘導体のコポリマー、 ポリグリコ ール酸 N a。
着色剤：酸化チタン、 タール色素、 カラメル。
本発明化合物をヒ卜に投与する場合の投与量は、 1 00〜1 00 OmgZ日、 好 ましくは 300〜90 Omg /日、 さらに好ましくは 400〜 800 mg/日の経口 投与量で投与する事ができる。 しかしながら、 治療の目的でヒトに投与されると きの用量は病気の重症度、 年齢あるいは体重等により適宜調節される。
次に、 実施例および製剤処方例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、 本発明はこれに限定されるものではない。 実施例 1
6—アミジノー 1一力ルバモイルメチルー 2—ナフチル 4— [ (4， 5—ジ ヒドロ一 1 H—ィミダゾールー 2—ィル） ァミノ] ベンゾエー卜 · 2塩酸塩の製 造
4一 [ (4, 5ジヒドロ— 1 H—イミダゾ一ルー 2—ィル） ァミノ] 安息香酸 •塩酸塩 2. 8 5 g、 6—アミジノー 1—力ルバモイルメチルー 2—ナフ 卜一 ル '塩酸塩 3 g、 N, N '—ジシクロへキシルカルポジイミ ド （以下、 DCC と略す） 2. 6 5 g及び 4—ジメチルァミノピリジン （以下、 DMA Pと略す） 1 3 1 m gに 2 0 %含水ピリジン 4 5m lを加え氷冷下 2時間ついで水冷下 3 日間攪拌した。 析出物を濾過し、 濾液を減圧下濃縮した。 その残渣に N, N—ジ メチルホルムアミ ド （以下、 DMFと略す） 1 5 m 1を加え少量の不溶物を濾過 し、 濂液をエーテル ·ァセトン混液 （ 1 0 ： 〗） 5 0 0 m 1に滴下し、 氷冷下一 昼夜撹拌した後析出物を濾取し粗生成物を得た。
ついでメチルェチルケトン—水—醉酸 (8 0 : 1 5 : 5) の混合液を溶出溶媒 とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 目的とするフラクションを 集め減圧下溶媒を留去した。 その残渣をメタノール 1 01111及び6 ]\[塩酸3. 6 m 1に溶解させ、 エーテル ·ァセトン混液 （3 : 1 ) 4 0 0 m 1に氷冷下滴下し、 3時間撹拌した後析出物を濾取し目的物 9 6 3 mgを得た。
'H-NMRCDMSO-dJSppm:
11.74C1H, S) 7.64(1H, d, J-8.9Hz)
9.72 (2H, S) 7.54(2H, d, J=8.9Hz)
9.52 (2H, S) 7.03(1H， S)
8.80(2H, S) 3.99 (2H, S)
8.67(1H， S) 3.73(4H, S)
8.31(lH,d, J二 8.9Hz)
8.22 (2H, d， J二 8.6Hz)
8.09(1H, d, J=9.2Hz)
7.96C1H, d， J=8.9Hz)
7.73(1H,S) 参考例 1
メチル 2—ハイドロキシー 6—ブロム— 1—ナフチルァセテー卜の製造
2—ハイド口キシー 6—ブロム一 1一ナフチル酢酸 1 2 6. 5 g、 メタノ一 ル 7 0 0 m l及び濃硫酸 2 m 1を室温下一昼夜撹拌した。 ついで減圧下反応 液を濃縮後、 析出物を澳取し少量のメタノール及び水で洗浄し目的物 1 2 5. 5 gを得た。
'H-NMR(DMS0-d6)(5ppm:
10.0K1H, S)
6.93〜8.36 (5H, m)
4.04 (2H, S)
3.59 (3H, S)
参考例 2
2—ハイ ドロキシ— 6—シァノー 1一ナフチル酢酸の製造
メチル 2—ハイ ドロキシ _ 6—ブロム一 1—ナフチルアセテート 1 7 7 g 及びシアン化第一銅 7 0· 9 gに DMF 1 00 m 1を加え、 窒素気流下 3. 5時間加熱通流した。 温時撹拌下、 水 300 m lを加え上澄液をデカンテーシ ヨンした後、 再度この操作を繰り返した。 その残渣に 4%水酸化ナトリウム水溶 液 2. 3リットルを加え 2 5°Cで 1時間撹拌した。 不溶物を瀵過し、 濾液に濃 塩酸を加え析出物を濂取した。 この濾取物に水 2 0 0 m lを加え、 次に硫酸第 —鉄 · 7水和物 5 0 1 g及び濃塩酸 6 0m lを加え、 ついで 7 0 °Cで 1時間 撹拌した。 放冷後、 析出物を據取し十分水洗をした後、 メタノール 3リットルを 加え 4 0°Cで溶解させた。 不溶物を濾過し濂液に水 3リットルを加え粗生成物を 得た。 ついで 1 0%含水メタノールで再結晶を繰り返して目的物 4 2 gを得た。
'Η-醒 (DMS0- d ppm:
12.23(1H, br)
10.50(1H, br)
7.03〜8· 82 (5H, m)
3.99 (2H. S)
参考例 3 メチル 2—ハイ ドロキシー 6 -シァノー 1一ナフチルァセテー卜の製造 2—ハイド口キン一 6—シァノ一 1一ナフチル酢酸 1 8. 2 g、 メタノール 2 5 Om 1及びメタンスルホン酸 3 gの溶液を 4 0 °Cで撹拌し溶解させた後、 室温下 2日間撹拌した。 ついで活性炭 5 gを加え 3 0分撹拌後、 不溶物を濂去 し溶媒を減圧留去した。 残渣に 5 0 %含水メタノ一ル 5 0m lを加えた後、 析 出物を濾取し目的物 1 3 gを得た。
'H-NMR(DMS0-d6)5ppm:
10.49(1H, S)
8.4K1H, S)
7.49〜8.22 (3H, m)
7.34 (1H, d， J=8.8Hz)
4.08 (2H, S)
3.6K3H, S)
実施例 2
6—アミジノ一 1—力ルバモイルメチルー 2—ナフトール ·塩酸塩の製造 メチル 2—ハイ ド口キシ一 6—シァノー 1一ナフチルアセテート 5 8 g に無水メタノール 1. 2 リツ トルを加え、 氷冷下塩化水素ガスを飽和させた後 5°Cで一昼夜撹拌した。 析出物を濂取し少量のエーテルで洗浄した。 この濾取物 に無水メタノール 3. 1 リツ トルを加え、 水冷撹拌下アンモニアガスを通じて 溶解させた後、 同温で 4日間撹拌した。 析出物を濂取し少量のメタノールで洗浄 した。 この濾取物を水 7 3 0 m lに加え、 氷冷下濃塩酸 2 4 0 m lを加え 3 0分撹拌した後、 析出物を濾取しアセトン 2 5 0 m 1で洗浄し、 目的物 4 4. 2 gを得た。
'H-NMR(DMS0-d«)5 pm:
10.63(1H, S) 3.90(2H,S)
8.84〜10.15(4H， br)
6.48〜8.81(7H， m)
実施例 3
6—アミジノー 1—力ルバモイルメチルー 2—ナフチル 4 _ [ (2—ァセチ ルアミノエチル） ィミノメチルアミノメチルアミノ] ベンゾエート · 2塩酸塩の 製造
4一 [ (2—ァセチルアミノエチル） イミノメチルアミノメチルァミノ] 安息 香酸'臭化水素酸塩 1. 4 g、 6—アミジノ— 1—力ルバモイルメチル— 2— ナフトール ·塩酸塩 1. O g、 DCC 88 4111£及び01^八？ 4 3. 6 m gに 20 %含水ピリジン 2 0 m 1を加え氷冷下 2時間ついで室温下 4日間撹拌し た。 析出物を滋過後、 濂液をエーテル ·ァセトン混液 （1 ： 1 0 ) 2 5 0 m 1に 滴下し、 一昼夜氷冷下撹拌した後析出物を濾取した。 この濾取物に DMF 7m 1を加え加温溶解し、 さらに水冷撹拌下濃塩酸 1. 4 6m lを加えた。 この溶 液をエーテル 'アセトン （1 : 2 0) 4 0 0m lに滴下し、 氷冷下 1時間つ L、で 水冷下一昼夜撹拌した。 上澄をデカンテーシヨンした後、 残渣に再度 DMF 2 0 m 1を加え加温溶解し、 さらに水冷撹拌下濃塩酸 1. 5m lを加えた。 この 溶液をァセトン 4 0 0 m lに滴下し、 氷冷下 1時間ついで水冷下一昼夜撹拌し た後析出物を濂取し粗生成物を得た。
ついでメチルェチルケトン一水一醉酸 (8 0 : 1 5 : 5) の混合液を溶出溶媒 とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 目的とするフラクションを 集め溶媒を減圧留去した。 その残渣を DMF 8 m 1及び濃塩酸 1 m 1に溶解 させ、 氷冷下ァセトン 2 0 0 m lに滴下し、 氷冷下 1時間ついで水冷下一昼夜 撹拌した後析出物を濂取し目的物 9 3 9. 2 mgを得た。
'H-NMR(DMS0-d6)(5ppm:
10.44(1H, S) 7.78(1H, S)
9.75(2H, S) 7.7K1H, d, J=8.9Hz)
9.53 (2H, S) 7.60(2H， d， J =8.9Hz)
8.73C1H, S) 7.12(1H, S)
8.46(2〜3H, br) 4.06(2H,S)
8.38(1H, d, J=8.9Hz) 3.52(2H, brs)
8.28(2H， d， J=8.9Hz) 3.25〜3.47(2H, m)
8.18(1H， d， J=9.2Hz) 3.00(3H, S)
7.94〜8.14(2H，m) 1.99(3H, S) 参考例 4
2一ハイ ドロキシ一 6—ブロム一 1 ― (2—シァノエチル） ナフタレンの製造 6—ブロム— 2—ナフトール 4 4. 8 gにトルエン 1 2 Om l及び水酸化 ナトリウム 8. 8 gを加え 6 5°Cで 3 0分間撹拌し、 ついで 8 0°Cでァクリロ 二トリル 1 1. 4 gを滴下し同温で 3. 5時間攪拌した。 放冷後トルエン層を デカンテ一ションした後残渣に水 2 4 0 m lを加え少量の不溶物を濾過し、 濾 液に 5 %塩酸 1 4 0m 1を加え析出物を濾取し十分水洗した。 この粗生成物を エタノールより再結晶して目的物 3 0. 7 gを得た。
Figure imgf000016_0001
10.05(1H, S)
7.03〜8.26(5H, m)
2.33〜3.62(4H， m)
参考例 5
3一 （2—ハイ ドロキシ— 6—ブロム一 1 —ナフチル） プロピオン酸の製造 2—ハイ ド口キシ一 6—ブロム一 1 — (2—シァノエチル） ナフタレン 2 7. 6 gに 1 0 %水酸化ナトリウム 8 8 gを加え 7時間加熱還流した。 放冷後希塩 酸で酸性とした後析出物を濾取し水洗した。 この濾取物に水 1. 2リツトルを 加えさらに撹拌下炭酸水素ナトリウム 1 6 8 gを加え溶解させた。 ついで少量の 不溶物を濾過し、 濾液に濃塩酸を加えて酸性とした後析出物を濂取し水洗して目 的物 1 7. 3 gを得た。
'H - NMR(DMS0- d。）(5ppm:
9.86~11.66(2H， brs)
6.71〜8.28(5H, m)
2.08〜3.44(4H, m)
参考例 6
4一ブロモベンゾ [ 1， 2— f ] — 3, 4—ジヒ ドロクマリンの製造
3— （2—ハイ ド口キシ一 6—ブロム一 1 一ナフチル） プロピオン酸 5. 9 gにトルエン 3 Om lを加え 5. 5時間加熱還流した。 放冷後シクロへキサン 2 O m 1を加え 3 0分撹拌した後に析出物を濾取して目的物 5. 1 gを得た。 'H-N R(DMS0-d6)<5 pm:
7.04〜8.44(5H， m)
2.64〜3.65(4H， m)
参考例 7
メチル 3— （2—ハイ ド口キシー 6—シァノ一 1一ナフチル） プロピオネー 卜の製造
4一ブロモベンゾ [1, 2— f] 一 3， 4—ジヒドロクマリン 8 3. 1 gに DMF 2 0 Om l及びシアン化第一銅 3 3. 1 gを加え窒素気流下 1 4 0〜 1 4 5 °Cで 7時間撹拌した。 一昼夜放冷後 DM F 2 8 0 m lを加え不溶物を濾 過し、 さらにメタノール 2. 5リッ トルで 4回洗浄した。 この濂液及び洗液を 合わせた後不溶物を濂過し、 濾液に水 1 6リツ トルを加えて一昼夜撹拌した後 析出物を濾取し水洗した。 ついでこの濂取物をアセトン 2. 1 リットルに溶解 した後少量の不溶物を據過した。 この據液に水 1 6リツトルを加えて 2時間撹 拌した後析出物を濂取し水洗して目的物 34. 5 gを得た。
Figure imgf000017_0001
10.34(1H, S)
7.04〜8.67(5H,m)
3.60 (3H, S)
2.96〜3.53 (2H, m)
2.25〜2.79(2H，m)
実施例 4
2—ハイ ドロキシー 6—アミジノ一 1一 （2—力ルバモイルェチル） ナフタレ ン ·塩酸塩の製造
メチル 3— (2—ハイド口キシー 6—シァノー 1一ナフチル） プロピオネー ト 34. 5 gを塩化水素ガス飽和無水メ夕ノール溶液 3 6 0 m Iに氷冷撹拌 下ゆっくり加え、 さらに水冷下一昼夜撹拌した。 ついで水冷下塩化水素ガスを 2 時間通じた後さらにニ昼夜撹拌し、 析出物を濂取して少量のァセトンで洗浄した。 この濾取物をアンモニアガス飽和無水メタノール 9 6 0 m lに氷冷撹拌下ゆつ くり加え、 さらに室温下二昼夜撹拌した。 析出物を濾取し少量のアセトンで洗浄 後水 6 Om lに加え室温撹拌下 1 0 %塩酸を少量ずつ滴下して酸性とした後 2. 5時間撹拌した。 析出物を濂取し少量のアセトンで洗浄して目的物 2 6. 1 gを 得た。
'H-NMR(DMS0-d6)(5ppni:
9.44 (4H, brs)
8.46(1H, S)
8.1K1H, d, J =9.2Hz)
7.69〜7.98 (2H, m)
7.50(1H,S)
7.4K1H, d, J=8.9Hz)
6.9K1H, S)
3.02〜3.36 (2H, m)
2.21〜2.48 (2H, m)
実施例 5
6—アミ ジノ一 1— (2—力ルバモイルェチル） — 2—ナフチル 4 _ [ (4， 5—ジヒ ドロ一 1 H—ィ ミダゾールー 2—ィル） ァミノ] ベンゾェ一卜 · 2塩酸 塩の製造
4 - [ (4, 5ジヒ ドロ一 1 H—イ ミダゾールー 2—ィル） ァミ ノ] 安息香酸 '塩酸塩 2. 7 1 g、 6—アミジノ— 1一 （ 2—力ルバモイルェチル） — 2— ナフトール ·塩酸塩 3. 0 g、 DCC 2. 5 2 g及び DMA P 1 2 4. 6 m gに 2 0 %含水ピリジン 4 5 m 1を加え氷冷下 2時間ついで水冷下 6日間攪拌 した。 析出物を濾過後、 濾液を減圧下濃縮した。 その残渣に DMF 1 5 m 1を 加え少量の不溶物を濾過し、 濾液をァセトン 4 0 0 m 1に滴下し、 氷冷下 1時間 ついで水冷下一昼夜撹拌した。 上澄をデカンテーシヨンした後、 残渣にメタノー ル 1 5m lを加え、 1時間氷冷下撹拌した後析出物を濾取し粗生成物を得た。 つ いでメチルェチルケトン一水一酢酸 (8 0 : 1 5 : 5) の混合液を溶出溶媒とす るシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 目的とするフラクションを集め 溶媒を減圧留去した。 その残渣に DM F 5 m 1及び濃塩酸 2 0 0 Iに溶解さ せ、 アセトン 2 0 0 m 1に滴下し、 氷冷下 1時間ついで水冷下一昼夜撹拌した後 析出物を濂取し目的物 4 9 5. 4 mgを得た。
'H-NMR(DMS0-d6， D2 0)<5ppm:
8.62(1H, d, J=2.0Hz)
8.42(1H, d， J=9.2Hz)
8.35 (2H, d,J=8.6Hz)
8.18(1H, d， J=9.2Hz)
8. OOOH, dd, Jl =8.9, J2 =1.7Hz)
7.64(1H， d， J=8.9Hz)
7.56(1H， d， J=8.6Hz)
3.8K4H, S)
3.21〜3.44(2H， m)
2.43〜2.57 (2H, m)
実施例 6
6—アミジノー 1一力ルバモイルメチル一 2—ナフチル 3— [ (4， 5—ジ ヒドロー 1 H—ィミダゾールー 2—ィル） ァミノ] ベンゾエート · 2塩酸塩の製 造
3 - [ (4, 5ジヒドロー 1 H—イミダゾール— 2—ィル） ァミノ] 安息香酸 '塩酸塩 6 3 4. l mg、 6—アミジノ— 1一力ルバモイルメチル— 2—ナフ トール '塩酸塩 6 7 6. 7 mg、 DCC 5 9 8 mg及び DMAP 2 9. 5 m gに 2 0 %含水ピリジン 1 5m lを加え氷冷下 2時間ついで水冷下一昼夜攪拌し た。 以下、 実施例 1と同様に処理し目的物 4 39. 5 mgを得た。
Figure imgf000019_0001
11.39(1H,S)
9.70 (2H, S)
9.51(2H，S)
8.66(2H， S)
8.33(1H, d, J=8.9Hz)
7.90〜8.17(5H, m)
7.54〜7.86(3H. m) 7.03 (1H, S)
4.03 (2H, S)
3.70(4H, S)
実施例 7
6—アミジノ一 1一力ルバモイルメチルー 2—ナフチル 4— [ (2—ヒ ドロ キシェチル） ァミノイミノメチルアミノ] ベンゾェ一ト · 2塩酸塩の製造
4一 [ (2—ヒ ドロキシェチル） アミノィミノメチルァミノ] 安息香酸 '塩酸 塩 1. 0 2 g、 6—アミ ジノー 1 一力ルバモイルメチルー 2—ナフ トール '塩酸 塩 1. 0 g、 DCC 8 8 4 mg及び DMAP 4 3. 6 mgに 2 0 %含水ピ リジン 2 0 m 1を加え氷冷下 2時間ついで室温下一昼夜撹拌した。 以下、 実施例 1 と同様に処理し目的物 1. 1 7 gを得た。
'H-NMR(DMS0-d6)5ppm:
10.58(1H, S)
9.67 (2H, S)
9.45 (2H, S)
8.65(1H, d, J=1.7Hz)
8.42C1H, brs)
7.83〜8, 36 (8H, m)
7.69(1H, S)
7.64(1H, d， J=8.9Hz)
7.49 (2H, d， J=8.6Hzm)
7.03(1H， S)
3.98 (2H, S)
3.53〜3.69(2H, m)
3.29~3.5K2H, m)
実施例 8
6—アミ ジノ一 1 一力ルバモイルメチルー 2—ナフチル 4—モルホリノメチ ルペンゾエート · 2塩酸塩の製造
4一モルホリノメチル安息香酸 6 1 2. 2 mg、 6—アミ ジノ一 1 —カルノく モイルメチルー 2—ナフトール'塩酸塩 7 0 3. 9 mg、 DCC 6 2 2. 6 1118及び0\1八 P 30. 7mgに無水ピリジン 1 5m lを加え氷冷下 2時間つ いで水冷下 3日間援拌した。 以下、 実施例 1と同様に処理し目的物 4 4 0. 7 m gを得た。
'H-NMR(DMS0-d6)5ppm:
12.15(1H, S)
9.66(2H, S)
9.46 (2H, S)
8.64(1H， S)
8.22〜8.52(3H, m)
8.11 (1H, d, J =8.9Hz)
7.87〜8.04 (3H, m)
7.48〜7.80 (2H, m)
7.02(1H, S)
4.49 (2H, S)
4.00 (2H, S)
3.94 (4H, S)
3.08〜3.36 (4H, m)
実施例 9
6—アミジノー 1— (2—力ルバモイルェチル） 一 2—ナフチル 4— [ (2 ーヒドロキシェチル） ァミノイミノメチルアミノ] ベンゾエート · 2塩酸塩の製
4一 [ ( 2—ヒ ドロキシェチル） アミノィミノメチルァミノ] 安息香酸 ·塩酸 塩 1. 4 5 g、 6—アミジノ一 1一 （2—力ルバモイルェチル） 一 2—ナフ 卜 ール'塩酸 1. 5 g、 DCC 1. 2 6 g及び DMAP 6 2. 3mgに 2 0 %含水ピリジン 2 0m lを加え氷冷下 2時間ついで室温下一昼夜撹拌した。 以 下、 実施例 1と同様に処理し目的物 1. 1 7 gを得た。
； H- MR(DMS0-d(,)<5ppm:
10.59(1H, S) 9.70 (2H, S)
9. 8 (2H, S)
8.68(1H,S)
7.84〜8.52(7H, m)
7.60(1H， d, J-8.9Hz)
7.34〜7.57 (3H, m)
6.84(1H, brs)
3.55〜3.69 (2H, m)
3.36〜3.52 (2H, m)
3.13〜3.34(2H,m)
2.29〜2.48 (2H, m)
実施例 1 0
6—アミ ジノー 1—力ルバモイルメチル一 2—ナフチル 4ーグァニジノベン ゾェ一ト '塩酸 メタンスルホン酸塩の製造
4ーグァニジノ安息香酸 'メタンスルホン酸塩 3. 0 g、 6—アミジノ _ 1 —力ルバモイルメチルー 2—ナフ トール ·塩酸塩 3. 0 g及び DCC 4. 5 gに 2 0 %含水ピリジン 1 0 0 m】を加え氷冷下 2時間ついで室温下 2日間撹 拌した。 析出物を濾過後、 濾液に活性炭 1 gを加え氷冷下 3 0分攪拌し不溶物 を濂過した。 その濾液をエーテル 4 リッ トルに氷冷下ゆつくり滴下し 2時間攪 拌した。 析出物を濾取しアセトン 1 0 0m 1で洗浄し粗生成物を得た。 ついで その濾取物をメタノール 1 5 0m lに溶解後、 活性炭 2. 5 gを加え氷冷下 3 0分攪拌し不溶物を濂過した。 その濾液をアセトン 1 リットルに氷冷下ゆつ くり滴下し 2時間攪拌した後析出物を濾取し、 目的物 2. 9 gを得た。
'H-NMR(DMS0-dP)5ppm:
9.48(5H, brs)
6.55〜8.72(15H, m)
3.98 (2H, S)
2.45(3H, S)
実施例 1 1 6—アミジノ一 1一力ルバモイルメチルー 2—ナフチル 4—二トロべンゾェ 一ト ·塩酸塩の製造
4一二トロ安息香酸 1. 8 g、 6—アミジノー 1一力ルバモイルメチル一 2 —ナフトール ·塩酸塩 3. O g、 DCC 2. 7 g及び DMAP 1 3 0. 9 mgに無水ピリジン 3 0m l及びDMF 1 0 m 1を加え氷冷下 2時間ついで 室温下一昼夜撹拌した。 次に析出物を遽取し、 少量の DMFで洗浄した。 この滅 取物に DMF 1 0 0m lを加え熟時溶解し、 氷冷下 2時間攪拌した。 次に不溶 物を滅過し、 鎗液を減圧下 2 0m 1まで濃縮した。 その残渣をアセトン 4 0 0 m lに滴下し、 氷冷下一昼夜撹拌した。 その後析出物を »取し粗生成物を得た。 ついでクロ口ホルム一メタノール一酢酸 (8 0 : 1 5 : 5) を溶出液とするシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 目的とするフラクションを集め減圧下 溶媒を留去した。 残渣をメタノール 2 0m l及び濃塩酸 0. 6m lを加えて 懸濁させ、 この懸濁液をエーテル 2 0 0 m l及びアセトン 2 0m lの混合液 に滴下し氷冷下一昼夜攪拌した。 その後析出物を 取し 6—アミジノ— 1—カル バモイルメチル— 2—ナフチル 4一二トロべンゾエー卜 ·塩酸塩 1. 3 5 g を得た。
'H_NMR(DMS0- d6)5ppm:
9.66 (2H, S) 7.96(1H， dd, J 1=8.9， J2=l.7Hz)
9.4δ(2Η, S) 7.7K1H, d, J=8.9Hz)
8.64(1H, d, J=1.7Hz) 7.70 (1H, S)
8.45(4H,S) 7.0K1H, S)
8.36(1H, d, J =8.9Hz) 4.02(2H， S)
8.12(1H, d, J=8.9Hz)
実施例 1 2
6—アミジノ一 1一力ルバモイルメチルー 2—ナフチル 4—ァミノべンゾェ ート · 2塩酸塩の製造
6—アミジノ一 1一力ルバモイルメチル一 2—ナフチル 4—二ト口べンゾェ ート '塩酸塩 6 0 0 mgに無水 DMF 1 0 m 1及び 1 0 %パラジウム炭素 1 0 Omgを加え、 室温下一昼夜接触還元を行った。 次に不溶物を瀘過し、 逋液 を減圧下濃縮した。 残渣にメタノール 1 5m lを加え、 氷冷攪拌下さらに濃塩 酸 3 5 0〃 1を加えた。 次いでその溶液をアセトン 2 0 0 m lに滴下し、 氷 冷下 1時間授拌した。 その後析出物を墟取し目的物 5 7 2. 7 mgを得た。
'H -剛 R(DMS0- d6)Sppm:
9.64 (2H, S) 7.58 (2H, d, J=8.9Hz)
9.43(2H, S) 7.04 (3H, brs)
8.62(lH，d， J=1.7Hz) 6.96(1H, S)
8.26(1H, d, J=8.9Hz) 6.91 (2H, d， J-8.6Hz)
8.06(1H, d, J=8.9Hz) 3.95 (2H, S)
7.83〜8.03(3H,m)
実施例 1 3
6—アミジノ一 1—力ルバモイルメチルー 2—ナフチル 2—二ト口べンゾェ 一ト ·塩酸塩の製造
2 _ニトロ安息香酸 5. 0 g、 6—アミ ジノ一 1一力ルバモイルメチルー 2 一ナフトール'塩酸塩 3. 0 g、 DCC 4. 4 g及び DMAP 2 1 8. 2 mgに無水ピリジン 5 0m l及び DM F 2 0 m 1を加え氷冷下 2時間ついで 室温下一昼夜撹拌した。 次に析出物を逋過し、 温 DMF 1 0 0m lで洗浄した。 この洗液と瀘液を合わて減圧下溶媒を留去した。 残渣に DMF 2 0m lを加え、 その溶液をァセトン 6 0 0 m lに滴下し、 氷冷下 2時間撹拌した。 その後析出 物を瀘取し粗生成物を得た。 ついでクロ口ホルム—メタノール一酢酸 (8 0 : 1 5 : 5) を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 目的とす るフラクションを集めて減圧下溶媒を留去した。 その残渣の 1 Z 2にメタノール
2 0m l及び濃塩酸 1. 4 m 1を加えて懸濁させ、 この懸濁液をエーテル 2 0 0 m l及びァセトン 2 0 0m lの混合液に滴下し、 氷冷下一昼夜攪拌した。 その後析出物を瀘取し 6—アミ ジノー 1一力ルバモイルメチルー 2—ナフチル 2—ニトロベンゾェ一ト ·塩酸塩 2. 4 2 gを得た。
H- MR(DMS0-d(,) <5 pm:
9.65 (2H, S) 7.88〜& 09(3H， m)
9.43(2H,S) 7.75(1H,S) 8.63(1H, d, J=l.7Hz) 7.66 (1H, d， J=8.9Hz)
8.35(1H, d, J=8.9Hz) 7.08(1H， S)
8.10〜8.30(3H,m) 4.02(2H， S)
実施例 1 4
6—アミジノー 1一力ルバモイルメチルー 2—ナフチル 2—ァミノべンゾェ 一ト ·塩酸塩の製造
上記実施例 1 3の残り 1/2の残渣にメタノール 2 Om lを加えて懸濁させ、 この懸濁液を、 エーテル 1 5 Om l及びアセトン 1 5 Om lの混合液に滴下 し、 氷冷下一昼夜撹拌した。 その後、 析出物を ¾取し 6—アミジノー 1—力ルバ モイルメチル— 2—ナフチル 2—ニトロべンゾエート ·酢酸塩 1. 8 0 gを 得た。 6—アミジノ一 1—力ルバモイルメチル一 2—ナフチル 2 _ニトロベン ゾエート .酔酸塩 1. O gに無水 DMF 5 Om 1及び 1 0%パラジウム炭素 2 0 Omgを加え、 室温下一昼夜接触還元を行った。 不溶物を瀘過後、 ffi液を減 圧下濃縮した。 残渣にメタノール 20m lを加え、 氷冷攪拌下濃塩酸 0. 6 m 1を加えた。 次に上記溶液をァセトン 4 0 0 m Iに滴下し、 氷冷下 1昼夜攪 拌した。 その後析出物を鎗取し粗生成物を得た。 ついでクロ口ホルム一メタノー ル一酢酸 （8 0 : 1 5 : 5) を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一に付し、 目的とするフラクションを集めて減圧下溶媒を留去した。 残渣をメタ ノール 2 0m l及び濃塩酸 0. 6 m 1に溶解させ、 この溶液をアセトン 3 5 0 m lに滴下し氷冷下一昼夜攪拌した。 その後析出物を瀘取し目的物 3 4 4. 6 mgを得た。
'H-NMR(DMS0-d«)<5ppm:
9.62 (2H, S) 7.26〜7.44(1H， m)
9.4K2H.S) 7.03(1H， S)
8.6K1H, d, J=1.7Hz) 6.88(1H， d, J =8.6Hz)
8.28(1H, d, J =8.9Hz) 6.79(2H, S)
7.85〜8.14(3H， m) 6.57〜6.71(1H， m)
7.64 (1H, S) 3.95(2H， S)
7.59(1H, d, J=8.9Hz) 実施例 1 5
6—アミジノー 1—力ルバモイルメチル一 2—ナフチル 4 -ジメチルァミノ ベンゾエート · 2塩酸塩の製造
4ージメチルァミノ安息香酸 3. 0 g、 6—アミジノ一 1—力ルバモイルメ チルー 2—ナフ トール'塩酸塩 1. 7 7 g、 DCC 2. 6 5 g及び DMAP 1 3 0. 9mgに 2 0 %含水ピリジン 4 0 m 1を加え、 氷冷下 2時間ついで室 温下一昼夜撹拌した。 次に析出物を瀘取し少量のピリジンで洗浄した。 この瀘取 物に DMF 6 0m l及び水 2 0m lを加え加温溶解し、 その後氷冷下 2時間 攪拌した。 不溶物を通過し、 逋液を減圧下濃縮した。 残渣に DMF 1 5m l及び 水 1 0m 1を加えて溶解させ、 この溶液をアセトン 4 0 0 m lに滴下し、 氷 冷下一昼夜撹拌した。 その後析出物を逋取し粗生成物を得た。 ついでメチルェチ ルケトン一 7k—酢酸 （8 0 : 1 5 : 5) を溶出液とするシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 目的とするフラクションを集め減圧下溶媒を留去した。 残 渣をメタノール 1 5m l、 DMF 5 m 1及び濃塩酸 0. 9m lに懸濁させ、 この懸濁液をアセトン 2 0 0 m l及びエーテル 1 0 0 m 1の混合液に滴下し 氷冷下一昼夜攪拌した。 その後析出物を瀘取し目的物 1. 9 6 gを得た。
'H-NMR(DMS0-d5) (5ppm:
9.67(2H,S) 7.63(1H, brs)
9.47(2H, S) 7.58(1H, d, J=8.9Hz)
8.63(1H, d, J=1.7Hz) 7.03(1H, brs)
8.25(1H, d， J=8.9Hz) 6.85(3H, d, J =9.2Hz)
8.06(lH，d， J=8.9Hz) 3.94 (2H, S)
8.00(2H, d, J=9.2Hz) 3.06(6H, S)
7.95(1H， dd， Jい 8.9, J2=1.7Hz)
実施例 1 6
6—アミジノー 1一力ルバモイルメチル一 2—ナフチル 4一 [ (2—ァセチ ルァミノエチル） ァミノイミノメチルァミノ] ベンゾエー卜 · 2塩酸塩の製造
4一 [ (2—ァセチルァミノエチル） ァミ ノイミノメチルァミノ] 安息香酸 · 塩酸塩 1. 5 g、 6—アミジノ— 1一力ルバモイルメチル— 2—ナフトール'塩 酸塩 1. 1 2 g、 DCC 1. 5 5 g及び DMA P 6 1 mgに 1 0%含水ピ リジン 4 0m lを加え、 氷冷下 2時間ついで室温下二昼夜撹拌した。 析出物を 通過し、 滤液を減圧下濃縮した。 残渣にメタノール 1 5m lを加え、 この溶液 をァセトン 4 0 0 m lに滴下し、 氷冷下一昼夜撹拌した。 その後析出物を濂取 し粗生成物を得た。 ついでメチルェチルケトン—水—酢酸 （8 0 ： 1 5 ： 5) を 溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 目的とするフラクシ ヨンを集め減圧下溶媒を留去した。 残澄にメタノール 1 5m】及び濃塩酸 0. 9 6m lを加え、 この溶液をァセトン 4 00 m lに滴下し、 氷冷下一昼夜攪拌 した。 その後析出物を瀘取し目的物 1. 2 4 gを得た。
'H-N R(DMS0-d6)5ppm:
10.60(1H,S) 7.69(1H, S)
9.65 (2H, S) 7.64 (1H, d, J=8.9Hz)
9.43 (2H, S) 7.49(2H，d， J=8.6Hz)
8.64(1H, d, J-1.7Hz) 7.04(1H, S)
8.47(1H, brs) 3.98 (2H, S)
8.17 〜8.38 (5H, m) 3.17 〜3.55 (4H, m)
8.10(1H, d, J=8.9Hz) 1.87(3H，S)
7.96(1H， dd, Jl=8.9， J2=l.7Hz)
実施例 1 7
6—アミジノ一 1—力ルバモイルメチルー 2—ナフチル 4ー [ (2—ジメチ ルアミノエチル） アミノィミノメチルァミノ] ベンゾエート · 3塩酸塩の製造
4— [ (2 -ジメチルァミノェチル） アミノィミノメチルァミノ] 安息香酸 . 2塩酸塩 1. 5 g、 6—アミジノ _ 1一力ルバモイルメチル一 2—ナフトール' 塩酸塩 1. 0 3 g、 DCC 1. 4 4 g及び DMA P 5 6 mgに 2 0%含水 ピリジン 4 0m lを加え、 氷冷下 2時間ついで室温下一昼夜撹拌した。 析出物 を瀘過し、 瀘液を減圧下濃縮した。 残渣にメタノール 1 5m lを加え、 この溶 液をァセトン 4 0 0 m lに滴下し、 氷冷下一昼夜撹拌した。 その後析出物を瀘 取し粗生成物を得た。 ついでメチルェチルケトン一水一酢酸 (8 0 : 1 5 : 5) を溶出液とするシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 目的とするフラク ションを集め減圧下溶媒を留去した。 残渣にメ夕ノール 1 5 m 1及び濃塩酸 1. 4 1 m lを加え、 この溶液をァセトン 4 0 0 m lに滴下し、 氷冷下一昼夜攪拌 した。 その後析出物を瀘取し目的物 1. 5 2 gを得た。
'H-NMR(DMS0-d6)5ppm:
10.97(1H, brs) 7， 97(1H， dd, Jl-8.9， J2=1.7Hz)
10.80(1H,S) 7.72(1H，S)
9.68(2H， S) 7.64(1H, d, J=8.9Hz)
9.46 (2H, S) 7.54 (2H, d， J =8.6Hz)
8.65C2H, d， J二 1.7Hz) 7.04(1H， S)
8.49(1H, brs) 3.98 (2H, S)
8.30(1H， d， J=8.9Hz) 3.72 ~3.94 (2H, m)
8.22 (2H, d， J=8.6Hz) 3.24 ~3.49(2H, m)
8.10(1H， d， J=8.9Hz) 2.84(6H, d， J=3.0Hz)
実施例 1 8
6—アミジノ一 1—力ルバモイルメチルー 2—ナフチル 4ー [ (2—メ トキ シェチル） ァミノイミノメチルアミノ] ベンゾエート · 2塩酸塩の製造
4 - [ (2—メ トキシェチル） ァミノイ ミノメチルァミノ] 安息香酸 ·塩酸塩 1. 5 g、 6—アミ ジノ _ 1一力ルバモイルメチル— 2—ナフ トール '塩酸塩 1. 2 2 g、 DCC 1. 7 g及び DMA P 6 7 m gに 1 0 %含水ピリジン 5 0 m lを加え、 氷冷下 2時間ついで室温下一昼夜撹拌した。 析出物を通過し、 逋液を減圧下濃縮した。 残渣にエタノール 1 5m 1及びイソプロパノール 1 5m 1を加え、 析出物を瀘取した。 瀘取物に DMF 1 5 m 1及び濃塩酸 1. 3 4m lを加えて溶解させ、 さらに活性炭を 1 g加えて室温下 2時間攪拌した。 次に不溶物を瀘過し、 瀘液をァセトン 4 0 0 m 1に滴下し、 氷冷下一昼夜撹拌し た。 その後析出物を瀘取し粗生成物を得た。 ついでメチルェチルケトン—水一酢 酸 （8 0 ： 1 5 ： 5) を溶出液とするシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一に付 し、 目的とするフラクションを集め減圧下溶媒を留去した。 残渣にメタノール 1 5m l及び濃塩酸 1. 3 4 m 1を加え、 この溶液をアセトン 4 0 0 m 1に 滴下し、 氷冷下一昼夜攪拌した。 その後析出物を瀘取し目的物 1. 2 5 gを得 H-NMR(DMS0-d6)< ppm:
10.6K1H, brs) 7.64(1H， d, J=8.9Hz)
9.67(2H， S) 7.47 (2H, d， J=8.6Hz)
9.45(2H, S) 7.04 (1H, S)
8.65(1H， d， J=l.7Hz) 3.98(2H, S)
8.48(1H， brs) 3.52(4H， S)
7.85〜8.44 (7H, m) 3.33 (3H, S)
7.70(1H, S)
実施例 1 9
6—アミジノ一 1—力ルバモイルメチル一 2—ナフチル 4 (モルホリノア ミノィミノメチルァミノ） ベンゾエート · 2塩酸塩の製造
4—モルホリノアミノィミノメチルァミノ安息香酸 ·塩酸塩 1. 5 g、 6— アミジノー 1—力ルバモイルメチル— 2—ナフ トール'塩酸塩 1. 1 2 g、 D CC 1. 5 5 g及び DMA P 6 1 m gに 1 0 %含水ピリジン 5 5 m 1を加 え、 氷冷下 2時間ついで室温下一昼夜撹拌した。 析出物を被過し、 ¾液を減圧下 濃縮した。 残渣にメタノール 1 5m 1を加え、 その溶液をエーテル 4 0 0 m 1に滴下し、 氷冷下一昼夜撹拌した。 その後析出物を逋取し粗生成物を得た。 つ いでメチルェチルケトン一水一酢酸 (8 0 : 1 5 : 5) を溶出液とするシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 目的とするフラクションを集め減圧下溶媒 を留去した。 残渣にメタノール 2 0m l及び濃塩酸 2. 07m lを加え、 この 溶液をエーテル 2 0 0 m l及びァセトン 2 0 0 m lの混合液に滴下し、 氷冷 下一昼夜攪拌した。 その後析出物を逋取し目的物 1. 4 2 gを得た。
Figure imgf000029_0001
10.82(1H, brs) 7.70(1H, S)
9.92(1H， brs) 7.64(1H, d, J=8.9Hz)
9.66(2H， s) 7.49(2H, d, J=8.6Hz)
9.45 (2H, S) 7.04(1H,S)
8.64(1H， d, J=l.7Hz) 3.98 (2H, S) 8.18〜8.60(5H，m) 3.74(4H, brs)
8.1K1H, d, J=8.9Hz) 2.89(4H, brs)
7.96(1H， dd， Jい 8.9， J2=l.7Hz)
実施例 2 0
6—アミ ジノ一 1一力ルバモイルメチル一 2—ナフチル 4— [ (2—モルホ リノェチル） ァミノイミノメチルァミノ] ベンゾェ一ト · 3塩酸塩の製造
4― [ (2—モルホリノエチル） ァミノイ ミ ノメチルァミノ] 安息香酸 · 2塩 酸塩 1. 2 g、 6—アミジノ— 1一力ルバモイルメチルー 2—ナフトール'塩 酸塩 1. 7 2 g、 DCC 1. 0 6 g及び DMAP 5 2. 4mgに 2 0 %含 水ピリジン 3 0m lを加え、 氷冷下 2時間ついで室温下二昼夜撹拌した。 析出 物を瀘過し、 滤液を減圧下濃縮した。 残渣に DMF 1 5m Iを加え、 その溶液 をァセトン 4 00 m lに滴下し、 氷冷下一昼夜撹拌した。 その後析出物を逋取 し粗生成物を得た。 ついでメチルェチルケトン一水—蟻酸 （8 0 ： 1 5 ： 5) を 溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 目的とするフラクシ ヨンを集め減圧下溶媒を留去した。 残渣にメタノール 1 5m l及び濃塩酸 2. 2m lを加え、 この溶液をアセトン 4 5 0 m 1に滴下し、 氷冷下 1 5分間攪拌 した。 その後析出物を濂取し目的物 8 4 Omgを得た。
'H-NMR(DMS0-d6)(5ppm:
11.59C1H, brs) 8.10(1H, d， J=8.9Hz)
1100..7777((11HH,, SS)) 7.95(1H, dd, Jl=8.9, J2=1.7Hz)
9.66(2H, S) 7.69(1H， S)
9.44 (2H, S) 7.64(1H, d, J=8.9Hz)
8.68(1H, S) 7.53(2H， d, J=8.6Hz)
8.64(1H， d, J=1.7Hz) 7.03(1H, S)
88..4488 ((22HH,, bbrrss)) 3.73〜4.14(8H， m)
8.30C1H, d, J=8.9Hz) 3.00〜3.65(6H，m)
8.22(2H, d, J=8.6Hz)
実施例 2 1
6—アミ ジノー 1 —力ルバモイルメチル一 2—ナフチル 4一 [ ( 3—モルホ リノプロピル） アミノィミノメチルァミノ] ベンゾエー卜 · 3塩酸塩の製造
4 - [ (3一モルホリノプロピル） ァミノイミノメチルァミノ ] 安息香酸 · 2 塩酸塩 1. 2 g、 6—アミジノ _ 1一力ルバモイルメチルー 2—ナフ トール · 塩酸塩 1. 7 9 g、 DCC 1. 0 6 g及び DMAP 5 2. 4mgに 2 0% 含水ピリジン 3 0m lを加え、 氷冷下 2時間ついで室温下二昼夜撹拌した。 析 出物を逋過し、 據液を減圧下濃縮した。 残渣に DMF 3 0m lを加え、 その溶 液をアセトン 3 0 0 m l及びエーテル 1 00m 1の混合液に滴下し、 氷冷下 —昼夜撹拌した。 その後析出物を濂取し粗生成物を得た。 ついでメチルェチルケ トン一水一蟻酸 (8 0 : 1 5 : 5) を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 目的とするフラクションを集め減圧下溶媒を留去した。 残渣に メタノール 3 0m l及び濃塩酸 7 9 2 /i 1を加え、 この溶液をアセトン 4 0 0m lに滴下し、 氷冷下一昼夜攪拌した。 その後析出物を瀘取し目的物 1. 0 7 gを得た。
'H- MR(DMS0-d6)(5ppin:
11.57C1H, brs) 7.96(1H， dd, Jl=8.9, J2=1.7Hz)
10.70 (1H, S) 7.70(1H, S)
9.66 (2H, S) 7.64 (1H, d, J -8.9Hz)
9.44C2H.S) 7.50 (2H, d, J=8.6Hz)
8.64(1H, d， J二 1.7Hz) 7.03(1H， S)
8.60(1H, brs) 3.75〜4.09(6H， m)
8.36(1H， brs) 3.34〜3.57 (4H, m)
8.30(1H, d, J=8.9Hz) 2.92〜3.29 (4H, m)
8.23 (2H, d， J=8.6Hz) 1.92〜2.18(2H， m)
8.10(1H， d, J=8.9Hz)
実施例 2 2
6—アミジノ一 1—力ルバモイルメチルー 2—ナフチル 4一 [ (3—モルホ リノプロピル） ィミ ノメチルァミノメチルァミ ノ] ベンゾェ一ト · 3塩酸塩の製
(3—モルホリノプロピル） ィ ミノメチルァミ ノメチルァミ ノ] 安息香 酸 · 2塩酸 1. 1 3 g、 6—アミジノ一 1—力ルバモイルメチル一 2—ナフ ト ール.塩酸塩 8 0 0 mg、 DCC 7 0 8 mg及び DMAP 3 4. 9mgに 2 0%含水ピリジン 2 0m lを加え、 氷冷下 2時間ついで室温下一昼夜撹拌した c さらに DCC 3 5 4 mgを加え、 室温下一昼夜撹拌した。 析出物を «過し、 濂 液を減圧下濃縮した。 残渣に DM F 3 Om lを加え、 その溶液をアセトン 3 0 0m l及びエーテル 1 0 0m lの混合液に滴下し、 氷冷下一昼夜撹拌した。 その後析出物を濂取し粗生成物を得た。 ついでメチルェチルケトン—水—酔酸 (8 0 : 1 5 : 5) を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 目的とするフラクションを集め減圧下溶媒を留去した。 残渣に DMF 5m l及 び濃塩酸 7 1 6 1を加え、 この溶液をァセトン 2 5 0 m l及びエーテル 1 0 0m lの混合液に滴下し、 氷冷下一昼夜攪拌した。 その後析出物を逋取し目 的物 97 2. 7 mgを得た。
'H-NMR(DMS0-d6)5ppm:
11.56(1H, brs) 7.55(2H, d, J=8.6Hz)
10.42(1H, S) 7.04(1H, S)
9.66 (2H, S) 3.72〜4.17(6H,m)
9.44 (2H, S) 3.28〜3.65(4H，m)
7.84〜8.90 (8H, m) 2.80-3.26 (7H, m)
7.7K1H, S) 1.90〜2.22(2H,m)
7.63(1H, d, J=8.9Hz)
実施例 2 3
6—アミジノー 1—力ルバモイルメチルー 2—ナフチル 4一 [ (4一モルホ リ ノプチル） アミ ノィ ミノメチルァミノ ] ベンゾェ一卜 · 3塩酸塩の製造
4 - [ (4一モルホリノプチル） アミノィ ミ ノメチルァミノ ] 安息香酸 · 2塩 酸塩 1. 0 5 g、 6—アミ ジノー 1一力ルバモイルメチル一 2—ナフ トール ' 塩酸塩 7 3 5. 7 mg、 DCC 6 6 0 mg及び DMAP 3 2. 6mgに 2 0 %含水ピリジン 2 0m lを加え、 氷冷下 2時間ついで室温下二昼夜撹拌した。 析出物を瀘過し、 瀘液を減圧下濃縮した。 残渣に DMF 5m lを加え、 その溶 液をァセトン 4 0 0m lに滴下し、 氷冷下一時間撹拌した。 その後析出物を瀘 取し粗生成物を得た。 ついでメチルェチルケトン—水—蟻酸 （8 0 : 1 5 : 5) を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 目的とするフラク ションを集め減圧下溶媒を留去した。 残渣にメタノール 1 0m l及び澳塩酸 1. 2m lを加え、 この溶液をァセトン 4 0 0 m lに滴下し、 氷冷下一昼夜攪 拌した。 その後析出物を慮取し目的物 8 8 5. 3 mgを得た。
'H-N R(DMS0-d6)0ppm:
11.52(1H, brs) 7.96(1H, dd, J 1=8.9， J2=l.7Hz)
10.66(1H, S) 7.70 (1H, S)
9.66(2H，S) 7.64(1H, d, J=8.9Hz)
9.45 (2H, S) 7.48(2H, d, J=8.6Hz)
8.65(1H, d, J=1.7Hz) 7.03(1H，S)
8.6K1H, brs) 3.74〜4.12(6H， m)
8.15〜8.45 (5H, m) 2.84〜3.56 (8H， m)
8.10(1H， d, J=8.9Hz) 1.49〜1.97 (4H, m)
実施例 2 4
6—アミジノー 1一力ルバモイルメチルー 2—ナフチル 4— [2— （ 1—ピ 口リジニル） ェチル] ァミノイミノメチルァミノ] ベンゾエート · 3塩酸塩の製 造
4— [2 - ( 1一ピロリジニル） ェチル] アミノィミノメチルァミノ ] 安息香 酸 · 2塩酸塩 1. 5 1 g、 6—アミジノ一 1一力ルバモイルメチルー 2—ナフ トール'塩酸塩 1. l g、 DCC 9 7 311 8及び01^八？ 4 8mgに 2 0 %含水ピリジン 3 0m lを加え、 氷冷下 2時間ついで室温下一昼夜撹拌した。 析出物を通過し、 瀘液を減圧下濃縮した。 残渣に DMF 1 5m lを加え、 その 溶液をァセトン 3 0 0 m lに滴下し、 氷冷下一昼夜撹拌した。 その後析出物を 瀵取し粗生成物を得た。 ついでメチルェチルケトン一水—蟻酸 (8 0 : 1 5 : 5) を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 目的とするフ ラクションを集め減圧下溶媒を留去した。 残渣にメタノール 2 0m l及び濃塩 酸 3. 7m 1を加え、 この溶液をアセトン 20 0 m 1に滴下し、 氷冷下二時 間攪拌した。 その後析出物を逋取後、 逋取物にエタノール 5m lついでメタノ ール 1 0m lを加え氷冷下 1時間撹拌した。 析出物を慮取し、 少量のァセトン で洗浄して目的物 1. 2 1 gを得た。
'H-N R(DMS0-d6)5ppm:
11.18(1H, brs) 8.10(1H, d, J=8.9Hz)
10.75C1H, S) 7.97(1H, d, J=8.9Hz)
9.67 (2H, S) 7.70(1H, S)
9.45(2H, S) 7.64(1H, d, J=8.6Hz)
8.69 (2H, S) 7.53 (2H, d, J=8.6Hz)
8.65(1H， S) 7.04(1H, S)
8.48(1H, brs) 3.98 (2H, S)
8.30(1H, d， J -8.9Hz) 2.92〜3.9載 m)
8.22(1H, d, J=8.6Hz) 1.73〜2.14(4H, m)
実施例 2 5
6—アミ ジノ一 1一力ルバモイルメチルー 2—ナフチル 4一 [ (2—ピペリ ジノエチル） ァミノイミノメチルァミノ] ベンゾエート · 3塩酸塩の製造
4— [ ( 2—ピベリジノエチル） ァミノイ ミノメチルァミ ノ ] 安息香酸 · 2塩 酸塩 1. 7 1 g、 6—アミジノ一 1一力ルバモイルメチルー 2—ナフ トール ' 塩酸塩 1. 2 g、 DCC 1. 0 6 g及び DMAP 5 2. 4mgに 2 0 %含 水ピリジン 3 0m lを加え、 氷冷下 2時間つ 、で室温下 4日間撹拌した。 析出 物を瀘過し、 逋液を減圧下濃縮した。 残渣に DMF 1 5m lを加え、 その溶液 をアセトン 3 0 0 m l及びエーテル 1 0 0 m 1の混合液に滴下し、 氷冷下一 昼夜撹拌した。 その後析出物を逋取し粗生成物を得た。 ついでメチルェチルケト ン一水一蟻酸 (8 0 : 1 5 : 5) を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一に付し、 目的とするフラクションを集め減圧下溶媒を留去した。 残渣にメ タノール 2 0m l及び濃塩酸 2. 1 m 1を加え、 この溶液をアセトン 4 5 0m lに滴下し、 氷冷下 3 0分間攪拌した。 その後析出物を瀘取し目的物 1. 0 8 gを得た。
'Η- NMR(DMS0- c <5ppm:
10.86(1H, brs) 8.10(1H, d, J=8.9Hz) 10.79 (1H, S) 7.97(1H, dd, J 1=8.9， J2=l.7Hz)
9.67 (2H, S) 7.70 (1H, S)
9.46(2H， S) 7.64(1H, d, J=8.9Hz)
8.7K1H, brs) 7.52 (2H, d, J =8.6Hz)
8.65(1H, d， J=l.7Hz) 7.04 (1H, S)
8.48 (2H, brs) 3.72〜4.10 (4H, m)
8.30(1H， d, J=8.9Hz) 2.70〜3.60(8H, m)
8.22 (2H, d, J=8.6Hz) 1.57〜2.01(4H， m)
実施例 2 6
6—アミジノ一 1一力ルバモイルメチルー 2—ナフチル 4—メチルアミ ノィ ミノメチルァミノべンゾエー卜 · 2塩酸塩の製造
4—メチルァミノイミノメチルァミノ安息香酸 '塩酸塩 6 0 0m g、 6—ァ ミジノ一 1—力ルバモイルメチル— 2—ナフ トール ·塩酸塩 7 3 0 mg、 DC C 6 4 61118及び0\1八？ 3 2 m gに 20 %含水ピリジン 2 0 m 1を加え、 氷冷下 2時間ついで室温下二昼夜撹拌した。 析出物を ¾過し、 »液を減圧下濃縮 した。 残渣に DMF 2 0m lを加え、 その溶液をァセトン 3 0 0 m lに滴下 し、 氷冷下一昼夜撹拌した。 その後析出物を滅取し粗生成物を得た。 ついでメチ ルェチルケトン一水一酢酸 （80 : 1 5 : 5) を溶出液とするシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付し、 目的とするフラクションを集め減圧下溶媒を留去し た。 残渣にメタノール 1 5m l及び濃塩酸 4 4 0〃 1を加え、 この溶液をァ セトン 3 0 0 m l及びエーテル 1 00m lの混合液を滴下し、 氷冷下一昼夜 攪拌した。 その後析出物を據取し目的物 6 6 1. l mgを得た。
'H-NMRCDMSO-dr Sppm:
10.64(1H, brs) 7.63(1H, d， J=8.9Hz)
99..6677( (22HH,, SS)) 7.47(2H, d, J-8.6Hz)
9.46(2H, S) 7.03 (1H, S)
8.64(1H， d, J=1.7Hz) 3.98(2H， S)
7.86〜8.54 (8H, m) 2.9K3H, d, J=4.6Hz)
7.69C1H.S) 実施例 2 7
6—アミ ジノ一 1一力ルバモイルメチル一 2—ナフチル 4ーメチルァミノメ チルイミノメチルァミノべンゾエート · 2塩酸塩の製造
4一メチルアミノメチルイ ミノメチルァミノ安息香酸 '塩酸塩 5. 7 6 g、 6—アミ ジノ一 1—力ルバモイルメチルー 2—ナフ トール'塩酸塩 6. 0 g、 DCC 5. 3 g及び DMA P 2 1 7 m gに 2 0 %含水ピリジン 8 Om lを 加え、 氷冷下 2時間ついで室温下 5日間撹拌した。 次に析出物を ¾取し、 温 DM F 1 2 0m lで洗浄した。 この逋取物に水 3 0 0 m lを加え室温下一昼夜攪 拌し、 析出物を通過した。 先に得た反応濂液、 温 DMF洗液及び水壚液を各々減 圧下濃縮した。 これら残渣を合わせ、 DMF 7 0m lを加え、 その溶液をァセ トン 7 0 0 m lに滴下し、 氷冷下一昼夜撹拌した。 その後析出物を逋取し粗生 成物を得た。 ついでメチルェチルケトン一水一酢酸 （8 0 : 1 5 : 5) を溶出液 とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 目的とするフラクションを 集め減圧下溶媒を留去した。 残渣にメタノール 5 0m l及び濃塩酸 3. 3 m 1を加え、 この溶液をアセトン 5 0 0 m l及びエーテル 2 0 0 m 1の混合液 に滴下し、 氷冷下一昼夜攪拌した。 その後析出物を慮取し目的物 5. 7 8 gを 得た。
'Η- NM!KDMSO- d6)5ppm:
10.3K1H, S) 7.97(1H, dd, Jl=8.9, J2:1.7Hz)
9.69 (2H, S) 7.73(1H, S)
9.48(2H， S) 7.63C1H, d, J=8.9Hz)
8.66(1H， d, J=1.7Hz) 7.5K2H, d, J =8.6Hz)
8.40 (2H, brs) 7.05(1H, S)
8.30(1H, d， J二 8.9Hz) 3.98 (2H, S)
8.2K2H, d， J:8.6Hz) 2.94C6H.S)
8.10(1H, d， J=8.9Hz)
実施例 2 8
6—アミジノー 1一力ルバモイルメチル一 2—ナフチル 4 - n—ブチルァミ ノィ ミ ノメチルァミ ノベンゾエー ト · 2塩酸塩の製造 4 - n—プチルァミノイミノメチルァミノ安息香酸 ·塩酸塩 . 1. 6 g、 6— アミジノー 1—力ルバモイルメチル一 2—ナフトール ·塩酸塩 1. 5 g、 DC C 1. 3 3 g及び DMA P 6 5. 5 m gに 20 %含水ピリジン 3 Om lを 加え、 氷冷下 2時間ついで室温下 4日間撹拌した。 次に析出物を »過し、 慮液を 減圧下濃縮した。 残渣に DMF 2 0m lを加え、 その溶液をアセトン 3 0 0 m 1及びエーテル 2 0 0 m lの混合液に滴下し、 氷冷下一昼夜撹拌した。 その 後析出物を童取し粗生成物を得た。 ついでメチルェチルケトン—水一酔酸 (8 0 : 1 5 : 5) を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 目 的とするフラクションを集め減圧下溶媒を留去した。 残渣にメタノール 3 0 m l及び濃塩酸 2. 1 m 1を加え、 この溶液をアセトン 2 50 m lに滴下し、 氷冷下一昼夜搜拌した。 その後析出物を瀘取後、 瀘取物にメタノール 9 m 1、 エタノール 7m l及び 2—プロパノール 6m 1を加え氷冷下 1時間撹拌した。 析出物を逋取し、 少量のァセトンで洗浄して目的物 1. 6 8 gを得た。
'H-NMR(DMS0-d6)<5ppm:
10.59(1H, S) 7.63(1H, d, J=8.9Hz)
9.66 (2H, S) 7.46(2H, d, J=8.6Hz)
9.44 (2H, S) 7.03(1H， S)
8.64(1H, d, J=1.7Hz) 3.98 (2H, S)
8.53(1H， brs) 3.20〜3.45(2H, m)
7.85〜8.45(7H,m) 1.24〜1, 67(4H， m)
7.68(1H, S) 0.92(3H, t, J=7.3Hz)
実施例 2 9
6—アミ ジノ一 1—力ルバモイルメチル一 2—ナフチル 4ージメチルァミノ ィミノメチルアミノベンゾエート · 2塩酸塩の製造
4—ジメチルァミ ノイ ミノメチルァミ ノ安息香酸 '塩酸塩 1. 4 4 g、 6 - アミジノ一 1一力ルバモイルメチル— 2—ナフトール ·塩酸塩 1. 5 g、 DC C 1. 3 3 g及び DMA P 6 5. 5 m gに 2 0 %含水ピリジン 4 0m lを 加え、 氷冷下 2時間ついで室温下 3昼夜撹拌した。 析出物を逋過し、 逋液を減圧 下濃縮した。 残渣に DMF 2 5m lを加え、 この溶液をエーテル 20 0 m l 及びアセトン 1 0 Om lの混合液に滴下し、 氷冷下 2時間撹拌した。 その後析 出物を滅取し粗生成物を得た。 ついでメチルェチルケトン—水—蟻酸 （8 0 : 1 5 ： 5) を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 目的とす るフラクションを集め減圧下溶媒を留去した。 残渣にメタノール 1 5m l及び 濃塩酸 2. 8m lを加え、 この溶液をアセトン 1 50m 1に滴下し、 氷冷下 2時間攪拌した。 その後析出物を ¾取し、 逮取物にメタノール 1 Om l及びェ タノール 5m 1を加え氷冷下 2時間撹拌した。 析出物を瀘取し、 少量のァセト ンで洗浄して目的物 9 6 6 mgを得た。
'!H^R(DMS0-d6)5ppm:
10.43(1H,S) 7.97(1H, dd, Jl=8.9, J2=l.7Hz)
9.69(2H，S) 7.7K1H, S)
9.48 (2H, S) 7.63(1H, d, J=8.9Hz)
8.66 (1H, d, J二 1.7Hz) 7.48 (2H, d， J=8.6Hz)
8.25〜8, 40(3H， m) 7.04(1H, S)
8.21 (2H, d, J=8.9Hz) 3.98(2H， S)
8.10(1H, d, J=8.9Hz) 3.14(6H, S)
実施例 3 0
6—アミジノー 1一力ルバモイルメチルー 2—ナフチル 4ーァミノイ ミノメ チルベンゾエート · 2塩酸塩の製造
4一アミノィミノメチル安息香酸 '塩酸塩 1. 0 g、 6—アミジノ一 1—力 ルバモイルメチル— 2—ナフ トール'塩酸塩 1. 3 9 g、 DCC 1. 2 3 g 及び DMAP 6 0. 8 mgに 2 0 %含水ピリジン 2 01111及び01^？ 6m l を加え、 氷冷下 2時間ついで室温下一昼夜撹拌した。 析出物を遽過し、 逋液を減 圧下濃縮した。 残渣に DMF 2 Om 1を加え、 この溶液をアセトン 4 0 0 m lに滴下し、 氷冷下一昼夜撹拌した。 その後析出物を瀘取し粗生成物を得た。 ついでメチルェチルケトン—水一蟻酸 （8 0 : 1 5 : 5) を溶出液とするシリカ ゲルカラムクロマ卜グラフィ一に付し、 目的とするフラクションを集め減圧下溶 媒を留去した。 残渣にメタノール 1 0m l及び濃塩酸 0· 9m lを加え、 こ の溶液をァセトン 2 0 0 m lに滴下し、 氷冷下 2時間攪拌した。 その後析出物 を滤取し目的物 8 0. 2mgを得た。
'H- NMR(DMS0-d6)5ppm:
9.70(2H,S) 8.03〜8.18(3H, m)
9.6K2H, S) 7.90〜8.00(1H， m)
9.48 (2H, S) 7.70(1H， d， J=8.9Hz)
9.36 (2H, S) 7.65(1H， S)
8.62(1H， S) 7.00(1H, S)
8.28〜8.46(3H, m) 4.0K2H.S)
実施例 3 1
6—アミジノ一 1—力ルバモイルメチルー 2—ナフチル 4ー [ (4， 5—ジ ヒ ドロチアゾール— 2—ィル） ァミノ] ベンゾェ一卜 · 2塩酸塩の製造
4— [ (4, 5—ジヒドロチアゾール— 2—ィル） ァミノ] 安息香酸 '塩酸塩 1. 5 g、 6—アミジノ一 1—力ルバモイルメチルー 2—ナフトール'塩酸塩 1. 6 2 g、 DCC 1. 4 3 g及び DMAP 7 0. 8mgに 2 0%含水ピ リジン 1 5m lを加え、 氷冷下 2時間ついで室温下一昼夜撹拌した。 折出物を 濠過し、 ¾液を減圧下濃縮した。 残渣に DMF 2 0m lを加え、 この溶液をァ セトン 20 0 m l及びエーテル 2 0 0 m lの混合液に滴下し、 氷冷下一昼夜 撹拌した。 その後析出物を ¾取し粗生成物を得た。 ついでメチルェチルケトン一 水—酢酸 （8 0 : 1 5 : 5) を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一に付し、 目的とするフラクションを集め減圧下溶媒を留去した。 残渣にメタノ ール 1 0m l及び濃塩酸 0. 9 7m 1を加え、 この溶液をアセトン 1 5 0 m 1及びエーテル 5 0m lの混合液に滴下し、 氷冷下一昼夜攪拌した。 その後 析出物を »取し目的物 6 5 1 m gを得た。
'Η- NMR(DMS0-d6)<5ppm:
99..6666((22HH,,SS)) 7.94C1H, dd, Jl=8.9, J2=l.7Hz)
9.45(2H, S) 7.52〜7.79(4H, m)
8.64 (1H, d, J=1.7Hz) 7.04(1H, S)
8.32 (1H, d， J=8.9Hz) 3.87〜4.18(4H, m)
8.22(2H. d， J-8.6Hz) 3.45〜3.67(2H, m) 8.09(1H， d， J=8.9Hz)
参考例 8
6ーシァノー 1一カルボキシ一 2—ナフトールの製造
6—シァノ一 1—メ トキシカルボ二ルー 2—ナフ トール 2 4. O gとメタノ ール 4. 7 £の溶液に水酸化カリウム 7 1 gを水 1. 5 £に溶解させた溶 液を加え、 5 0〜6 0°Cで一昼夜攪拌した。 冷後、 その反応溶液に 1 0%塩酸を 加え酸性溶液とした。 析出物を瀘取し、 少量の水で洗浄して目的物 1 4. 8 g を得た。
'H-NMR(DMS0-d6)5ppm:
8.49(lH，d， J=1.7Hz)
8.44(1H, d， J=8.9Hz)
8.12(1H, d， J=8.9Hz)
7.82(1H, dd, Jl=8.9, J2-1.7Hz)
7.36(1H, d, J =8.9Hz)
実施例 3 2
6—アミジノ一 1一カルボキシー 2—ナフ トール 'メタンスルホン酸塩の製造 6—シァノー 1一カルボキシ一 2—ナフ トール O gに無水メタノール 1 0 Om lを加え、 氷冷攪拌下乾燥塩化水素ガスを通じ飽和させた後、 さらにこ の溶液を水冷下 3昼夜援拌した。 その溶液を無水エーテル 6 0 0 m lに滴下し、 氷冷下一時間撹拌した。 析出物を逋取し、 その瀘取物に無水メタノール 5 0 m 1を加え、 氷冷攪拌下乾燥アンモニアガスを通じ飽和させた後、 さらにこの溶 液を水冷下 3昼夜攪拌した。 析出物を逋取し、 水 2 0m l及びアセトン 2 0 m lの混液で洗浄した。 その瀘取物に DMF 1 0m 1及びメタンスルホン酸 0. 8m lを加え、 その溶液をエーテル 4 0 0 m lに滴下し、 氷冷下一時間撹 拌した。 析出物を瀘取し、 少量のアセトンで洗浄して目的物 1. 1 9 gを得た。
Figure imgf000040_0001
9.39 (2H, S) 7.89(1H, dd, J 1=9.2， J2=2.0Hz)
9.14(2H，S) 7.37(lH,d， J=8.9Hz)
8.39〜8.62(2H, m) 2.44(3H, S) 8.15(1H， d， J=8.9Hz)
実施例 3 3
6—アミジノ一 1一カルボキシー 2—ナフチル 4一 [ (4， 5ジヒ ドロ一 1 H—ィ ミダゾール一 2—ィル） ァミノ] ベンゾエート · 2メタンスルホン酸塩の 製造
6—アミジノ一 1—カルボキシ一 2—ナフトール ·メタンスルホン酸塩 1. 2 5 gに無水ピリジン 2 Om 1を加え、 次に 4一 [ (4, 5ジヒドロ一 1 H— ィミダゾールー 2—ィル） ァミノ] 安息香酸ク口リ ド '塩酸塩 1. 0 gを加え、 窒素ガス気流氷冷撹拌下 2時間ついで水冷下一昼夜撹拌した。 析出物を瀘過し、 液液を減圧下濃縮した。 残渣に DMF 6 Om lついでメタンスルホン酸 1 m 1を加え、 析出物を «過し、 迪液を減圧下濃縮した。 残渣に DMF 1 5m l を加え、 その溶液をエーテル 1 0 Om l及びアセトン 1 0 Om lの混合液に 滴下し、 氷冷下一昼夜撹拌した。 その後析出物を瀘取し粗生成物を得た。 ついで メチルェチルケトン一水一酢酸 （80 : 1 5 : 5) を溶出液とするシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付し、 目的とするフラクションを集め減圧下溶媒を留 去した。 残渣に DMF 1 Om 1及びメタンスルホン酸 0. 5 m 1を加え、 こ の溶液をァセトン 4 0 0 m lに滴下し、 氷冷下一昼夜攪拌した。 その後析出物 を瀘取し目的物 7 1 5mgを得た。
'H-NMR(DMS0-d6)5ppm:
11.26(1H， S) 8.19(2H， d, J=8.6Hz)
9.60(2H， S) 8.00 (1H, dd, Jl=8.9, J2=l.7Hz)
9.38(2H，S) 7.76(1H, d, J=8.9Hz)
8.79(2H, S) 7.5K2H, d, J=8.6Hz)
8.68(1H, d, J=1.7Hz) 3.75(4H, S)
8.35C1H, d, J=8.9Hz) 2.4K6H, S)
8.24(1H， d, J =8.9Hz)
実施例 3 4
6—アミ ジノ一 1一カルボキシ一 2—ナフチル 4—アミ ノィミノメチルァミ ノベンゾェ一卜 · 2メタンスルホン酸塩の製造 6—アミジノ一 1—カルボキシ一 2—ナフ トール · メタンスルホン酸塩 9 3 Omgに無水ピリジン 1 0m lを加え、 次に 4—アミノィミノメチルアミノ安 息香酸クロリ ド'塩酸塩 6 6 7. 5 mgを加え、 氷冷撹拌下 2時間ついで水冷 下二昼夜撹拌した。 析出物を滅取し、 少量のピリジンで洗浄した。 その瀘取物に 温 DMF 2 0 m 1ついでメタンスルホン酸 0. 6 m 1を加え、 その溶液をェ 一テル 6 0 0 m lに滴下し、 氷冷下一時間撹拌した。 上澄をデカンテーシヨン した後、 残澄にメタノール 2 0 m 1を加えた。 この溶液をアセトン 4 5 0 m lに滴下し、 氷冷下 1 5分間攪拌した。 その後析出物を逋取し、 少量のァセト ンで洗浄して目的物 8 6 9 mgを得た。
'H-NMR(DMS0-d6)5ppni:
10.27(1H, S) 8.18(2H, d, J=8.6Hz)
9.54 (2H, S) 7.98(1H， dd, Jl=8.9, J2:l.7Hz)
9.27 (2H, S) 7.89 (4H, S)
8.65(1H, d, J=l.7Hz) 7.75(1H, d， J=8.9Hz)
8.36(1H, d, J=9.2Hz) 7.47(2H， d， J:8.6Hz)
8.25(lH，d， J=9.2Hz) 2.44(6H, S)
実施例 3 5
6—アミ ジノ一 1—メ トキシカルボニル一 2—ナフチル 4ー [ (4, 5—ジ ヒ ドロ— 1 H—イミダゾールー 2 _ィル） ァミノ] ベンゾエート · 2塩酸塩の製 造
4 - [ (4, 5—ジヒドロ— 1 H—イミダゾール— 2—ィル） ァミノ] 安息香 酸 ' メタンスルホン塩 1. 0 6 g、 6—アミ ジノ一 1—メ トキシカルボニル一 2一ナフ トール . メタンスルホン塩 1. 2 g、 DCC 8 7 2 mg及び DMA P 4 3 m gに 2 0 %含水ピリジン 3 0m lを加え、 氷冷下 2時間ついで室温 下一昼夜撹拌した。 さらに DC C 4 3 6 mg及び DMF Ϊ m 1を加え、 室温 下 3昼夜撹拌した。 析出物を通過し、 瀘液を減圧下濃縮した。 残渣に DM F 1 5 m 1を加え、 その溶液をァセトン 2 0 0 m lに滴下し、 氷冷下一昼夜撹拌し た。 その後析出物を瘇取し粗生成物を得た。 ついでメチルェチルケトン一水—酢 酸 （8 0 ： 1 5 ： 5) を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付 し、 目的とするフラクションを集め減圧下溶媒を留去した。 残渣にメタノール 1 5m l及び澳塩酸 2. 4m lを加え、 この溶液をァセトン 1 0 0 m 1及び エーテル 2 00 m lの混合液に滴下し、 氷冷下一時間擾拌した。 その後析出物 を滅取し目的物 6 0 0. 6 mgを得た。
'H-NMR(DMS0-d6)5ppni:
11.7K1H, S) 8.13〜8.31(3H,m)
9.76(2H, S) 8.04(1H， dd, Jl=8.9， J2=1.7Hz)
9.54 (2H, S) 7.78(1H， d, J=8.9Hz)
8.80 (2H, S) 7.54 (2H, d, J =8.6Hz)
8.75(1H, d, J=1.7Hz) 3.86 (3H, S)
8.39(1H, d, J=8.9Hz) 3.74(4H， S)
実施例 3 6
6—アミジノー 1—メ トキシカルボニル一 2—ナフチル 4ーァミノイミノメ チルァミノべンゾエート . 2メタンスルホン酸塩の製造
4—アミノィミノメチルァミノ安息香酸 '塩酸塩 1. 9 g、 6—アミジノー 1—メ トキシカルボ二ルー 2—ナフトール ·メタンスルホン酸塩 3. 0 g及び DCC 2. 2 gに無水ピリジン 50 m 1を加え、 氷冷下 2時間ついで室温下 一昼夜撹拌した。 次に析出物を逋取し、 少量のピリジンで洗浄した。 その逋取物 に水 3 0 m Iを加え、 一時間撹拌した。 不溶物を慮過し、 逮液を飽和重曹水 1 0 0m lに滴下し氷冷下一昼夜撹拌した。 その後析出物を滤取し少量の水及び アセトンで洗浄した。 その逋取物にメタノール 1 5m 1及びメタンスルホン酸 2. 2m 1を加え、 この溶液をエーテル 3 0 0 m 1に滴下し、 氷冷下一昼夜攪 拌した。 析出物を滤取し、 少量のアセトンで洗浄して目的物 2. 4 6 gを得た。
'H-NMR(DMS0-de)5ppm:
10.28 (1H, S) 7.98(1H, dd, Jl=8.9, J2=1.7Hz)
9.55(2H, S) 7.90 (4H, S)
9.29(2H, S) 7.78(1H， d, J=8.9Hz)
8.67(1H, d, J=1.7Hz) 7.47(2H， d, J=8.6Hz)
8.4K1H, d, J=9.2Hz) 3.87 (3H, S) 8.22(1H， d, J=9.2Hz) 2.42(6H， S)
8.17 (2H, d, J=8.6Hz)
実施例 3 7
6—アミジノ _ 1一カルボキシメチルー 2—ナフ トール · メ夕ンスルホン酸塩 の製造
6—アミジノ一 1—力ルバモイルメチルー 2—ナフ トール · 1 2. 4 gに 2 5 %塩酸 3 7 0 gを加え、 7 0°Cで 2. 5時間撹拌した。 水冷後析出物を逋取し、 1 5%塩酸 8 0 gで洗浄した。 重曹 1 0 gに水 2 0 Om lを加えて溶解させ、 この溶液に先に得た逋取物を加え、 室温下一時間撹拌後、 析出物を墟取し水洗し た。 水 1 8 0m l及びメタンスルホン酸 1 3m lの溶液に先に得た瀘取物を 加え、 5 0°Cに加温溶解させた。 さらに活性炭 1. 0 gを加えて室温下一時間 撹拌後、 不溶物を通過し逾液を 9 Om lまで減圧下濃縮し、 この溶液を水冷下一 昼夜撹拌した。 その後析出物を瀘取し、 少量のアセ トン及びエーテルで洗浄して 目的物 1 2. 3 gを得た。
'H- MR(DMS0-d6)( ppm:
12.27(1H, br) 7.90(1H， d， J=8, 9Hz)
10.4K1H, S) 7.77(1H, dd, J=8.9， J2=l.7Hz)
9.33(2H, S) 7.36(1H, d， J=8.9Hz)
9.04(2H,S) 4.00(2H, S)
8.4K1H, d, J=1.7Hz) 2.42(3H,S)
7.99(1H, d, J=8.9Hz)
実施例 3 8
6—アミジノー 1ーメ トキシカルボ二ルメチルー 2—ナフ トール · メ夕ンスル ホン酸塩の製造
6—アミ ジノー 1—カルボキシメチルー 2—ナフ トール · メ夕ンスルホン酸塩 6. 0 に無水メタノール 2 0 0 m lを加え、 氷冷攪拌下乾燥塩化水素ガスを 通じ飽和させた後、 さらにこの溶液を水冷下一昼夜攪拌した。 反応溶液を減圧下 濃縮後、 残渣にエーテル 3 0 0 m lを加え、 氷冷下一時間撹拌した。 析出物を瀘 取し、 その瀘取物に 0. 5%乾燥アンモニアガス含有メタノール 1 0 0m lを 加え氷冷下一時間撹拌した。 析出物を ¾取し、 少量の水及びアセトンで洗浄した その »取物にメタノール 1 0 Om 1及びメタンスルホン酸 2. 02m lを加 え、 氷冷撹拌下 2時間撹拌した。 その溶液を減圧下濃縮後、 残渣にアセトン 2 0 0m lを加え、 氷冷下一時間撹拌した。 析出物を瀘取し目的物 5. 0 gを得
'H-N R(DMS0-d6)( pin:
10.49(1H, S) 7.78(1H, dd， J 1=8.9， J2=l.7Hz)
9,33(2H，S) 7.37 (1H, d, J=8.9Hz)
9.05 (2H, S) 4.10 (2H, S)
8.4K1H, d, J=1.7Hz) 3.60(3H， S)
8.00(1H, d, J=8.9Hz) 2.42(3H, S)
7.92(1H， d, J =8.9Hz)
実施例 3 9
6—アミジノ一 1—メ トキシカルボ二ルメチルー 2—ナフチル 4一 [ (4， 5—ジヒドロ一 1 H—ィミダゾール一 2—ィル） ァミノ] ベンゾエート · 2メタ ンスルホン酸塩の製造
4一 [ (4, 5—ジヒドロ一 1 H—イミダゾールー 2—ィル） ァミノ] 安息香 酸'メタンスルホン酸塩 2. 8 g、 6—アミジノ一 1ーメ トキシカルボニルメ チル一 2—ナフトール'メタンスルホン酸塩 3. 0 g、 DCC 4. 1 9 g及 び DMAP 1 0 3. 4 mgに 2 0 %含水ピリジン 6 0m lを加え、 氷冷下 2 時間ついで室温下二昼夜攬拌した。 析出物を童過し、 瀘液を減圧下濃縮した。 残 渣に DMF 1 5 m 1を加え、 その溶液をアセトン 5 0 0 m l及びエーテル 3 0 0 m〗の混合液に滴下し、 氷冷下一昼夜撹拌した。 その後析出物を瀘取し粗 生成物を得た。 ついでメチルェチルケトン—水—酢酸 （8 0 : 1 5 : 5) を溶出 液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 目的とするフラクション を集め減圧下溶媒を留去した。 残渣にメタノール 4 0m l及びメタンスルホン 酸 0. 83 m 1を加え、 この溶液をアセトン 4 0 0 m Iに滴下し、 氷冷下 3 0分間攪拌した。 その後析出物を逋取し目的物 1. 4 gを得た。
'H-NMR(DMS0-d,;)(5ppm: 11.02C1H, S) 7.94(1H, dd, Jl=8.9, J2=1.7Hz)
9.5K2H, S) 7.69(1H， d, J=8.9Hz)
9.26(2H, S) 7.50 (2H, d， J=8.9Hz)
8.76 (2H, S) 4.24 (2H, S)
8.6K1H, d, J-1.7Hz) 3.76 (4H, S)
8.37(1H， d， J=8.9Hz) 3.53(3H， S)
8.23 (2H, d, J=8.9Hz) 2.4K6H, S)
8.19(1H, d, J=8.9Hz)
実施例 4 0
6 _アミジノ _ 1一カルボキシメチル _ 2—ナフチル 4— [ (4， 5—ジヒ ドロ一 1 H—イ ミダゾール一 2—ィル） ァミノ] ベンゾェ一ト · 2メタンスルホ ン酸塩の製造
6—アミジノ一 1—メ トキシカルボニルメチル— 2—ナフチル 4— [ (4, 5—ジヒ ドロー 1 H—ィ ミダゾ一ルー 2—ィル） ァミノ] ベンゾエート · 2メタ ンスルホン酸塩 5 00 mgに 1 0 %メタンスルホン酸水溶液 4 5 m 1を加え、 8 0°Cで 5時間攪拌した。 放冷後、 その反応溶液に活性炭 3 5 Omgを加え室 温下 3 0分間搜拌した。 次に不溶物を瀘過し、 逋液を減圧下濃縮した。 残渣に少 量の水を加え、 その溶液をァセトン 1 5 0m l及びエーテル 5 0m lの混合 液に滴下し、 氷冷下一時間撹拌した。 析出物を通取し、 少量のアセトンで洗浄し て目的物 2 3 6. l mgを得た。
'H-NMR(DMS0-d6)5 pm:
11.02C1H, brs) 8.16(1H， d, J二 8.9Hz)
9.50(2H，S) 7.94(1H， dd, Jl=8.9, J2=1.7Hz)
9.25 (2H, S) 7.68(1H, d, J=8.9Hz)
8.77(2H, S) 7.50(2H, d， J=8.9Hz)
8.60C1H, d, J=1.7Hz) 4.12(2H， S)
8.35(1H, d, J=8.9Hz) 3.75(4H, S)
8.24 (2H, d, J二 8.9Hz) 2.43(6H, S)
実施例 4 1 6—アミジノー 1—メ トキシカルボ二ルメチルー 2—ナフチル 4一アミノィ ミノメチルァミノべンゾエート · 2メタンスルホン酸塩の製造
4—ァミノイミノメチルァミノ安息香酸 'メタンスルホン酸塩 8. 1 g、 6 —アミジノ一 1ーメ トキシカルボニルメチル一 2—ナフ トール ' メタンスルホン 酸塩 1 0. 0 g、 DCC 7 1. 6 g及び DMA P 1 70mgに無水ピリジ ン 1 7 0m l及びを DM F 72m lを加え、 氷冷下 2時間ついで室温下一昼 夜撹拌した。 析出物を 過し、 少量の DM Fで洗浄した。 «液と洗液を合わせて 減圧下濃縮した。 残渣に DMF 5 0m lを加え、 その溶液をエーテル 7 0 0 m lに滴下し、 氷冷下一昼夜撹拌した。 上澄をデカンテーシヨンした後、 残渣に アセトン 2 0 0 m lを加え、 氷冷下一時間攪拌した。 析出物を滤取し粗生成物 を得た。 その ¾取物にメタノール 3 0 0 m lを加えて溶解させ、 その溶液に活 性炭 2 gを加え、 室温下 3 0分間擾拌した。 次に不溶物を濂過し、 瀘液を減圧 下濃縮した。 残渣にメタノール 1 0 0m 1を加え加温溶解させ、 この溶液をァ セトン 3 00 mlに滴下し、 氷冷下一昼夜援拌した。 その後析出物を瀘取し目 的物 4. 2 gを得た。
Figure imgf000047_0001
10.27(1H, S) 7.89(4H, S)
9.5K2H, S) 7.68(1H, d, J=8.9Hz)
9.23 (2H, S) 7.48 (2H, d， J=8.6Hz)
8.61 (1H, d, J=l.7Hz) 4.23(2H, S)
8.36(1H, d, J=8.9Hz) 3.53 (3H, S)
8.13〜8.29(3H，m) 2.44 (6H, S)
7.94(1H， dd, J 1=8.9， J2=l.7Hz)
実施例 4 2
6—アミジノー 1—カルボキシメチルー 2—ナフチル 4ーァミノイ ミノメチ ルァミノベンゾエート · 2メタンスルホン酸塩の製造
6—アミ ジノー 1ーメ トキシカルボニルメチル一 2—ナフチル 4—アミ ノィ ミノメチルァミノべンゾエート · 2メタンスルホン酸塩 2. 5 gに 2 0 %メタ ンスルホン酸水溶液 3 Om lを加え、 6 0°Cで 3時間攪拌した。 次に、 その反 応液へ活性炭 7 0 Omgを加え、 室温下 3 0分攪拌した後、 不溶物を爐過し、 瀘液を減圧下濃縮した。 残澄に水 3 0m lを加えて溶解させ、 その溶液をァセ トン 1 5 Omlに滴下し、 氷冷下一時間撹拌した。 析出物を瀘取し、 少量のァ セトンで洗浄して目的物 5 8 Omgを得た。
'H- MR(DMS0-d6)( ppm:
12.53(1H, brs) 8.16(1H， d, J-8.9Hz)
10.26(1H, S) 7.92(1H, dd, Jl=8.9， J2=l.7Hz)
9.50(2H, S) 7.89(4H, S)
9.22(2H, S) 7.67(1H, d, J=8.9Hz)
8.59(1H, d, J-1.7Hz) 7.47(2H, d, J=8.6Hz)
8.34(lH，d， J=8.9Hz) 4.12(2H, S)
8.23(2H, d, J-8.6Hz) 2.44(6H, S)
実施例 4 3
6—アミジノ一 1— (2—力ルバモイルェチル） 一 2—ナフチル 4—ァミノ ィミノメチルァミノベンゾエート · メタンスルホン酸塩酸塩の製造
4ーァミノイ ミノメチルァミノ安息香酸 'メタンスルホン酸塩 3. 1 6 g、 6—アミジノー 1一 （2—力ルバモイルェチル） 一 2—ナフ トール 2. 9 4 g 及び DCC 4. 54 gに 20 %含水ピリジン 1 00 m 1を加え、 氷冷下 2時 間ついで室温下一昼夜撹拌した。 析出物を濾過し、 逋液を減圧下濃縮した。 残渣 に DMF 2 Om 1を加え、 その溶液をアセトン 5 0 0 m 1に滴下し、 氷冷下 一昼夜撹拌した。 析出物を濾取し粗生成物を得た。 その逋取物にメタノール 1 5 0m lを加えて溶解させ、 その溶液に活性炭 3 gを加え、 室温下 3 0分間攪 拌した。 次に不溶物を濾過し、 瀘液を減圧下濃縮した。 残渣にメタノール 3 0 m 1を加え加温溶解させ、 この溶液をァセトン 4 0 0 m lに滴下し、 氷冷下一 昼夜攪拌した。 その後析出物を瀘取し目的物 2. 5 gを得た。
H-NMR(DMS0-d(i)( ppm:
9.20〜9.90(4H, br) 7.48(2H, d， J-8.6Hz)
8.62(1H, d， J=2.0Hz) 7.4K1H, S)
8.37(1H, d, J=8.9Hz) 6.84(1H, S) 8.28(2H， d， J=8.6Hz) 3.12〜3.37(2H,m)
7.72〜8.17(6H, m) 2.28〜2.47 (5H, m)
7.6K1H, d, J =8.9Hz)
実施例 4 4
6—アミジノー 1— (2—カルボキシェチル） 一 2—ナフチル 4—アミノィ ミノメチルァミノベンゾエート · 2塩酸塩の製造
6—アミジノー 1— (2—力ルバモイルェチル） 一2—ナフチル 4ーァミノ イミノメチルァミノべンゾエート 'メタンスルホン酸塩酸塩 3. 3 gに 3. 6 %塩酸 3 0 0 m lを加え 7 5〜 80 °Cで 6時間攢拌後、 さらに反応液を氷冷下 一昼夜撹拌した。 析出物を濂取し少量の 1 5 %塩酸及びァセトンで洗浄して目的 物 1. 5 8 gを得た。
Figure imgf000049_0001
12.30(1H， brs) 8.27 (2H, d， J=8.6Hz)
10.78(lH,brs) 7.81〜8.17(6H， m)
9.66 (2H, S) 7.62(1H, d, J=8.9Hz)
9.43 (2H, S) 7.49(2H, d， J=8.6Hz)
8.65(1H， d, J=1.7Hz) 3.15〜3.49(2H， m)
8.37(1H, d, J=8.9Hz) 2.42〜2.64 (2H, m)
参考例 9
1—ホルミル一 6—シァノー 2—ナフトールの製造
6—シァノ一 2—ナフトール 2 0 g、 ノ、'ラホルムアルデヒ ド 3. 6 g及び へキサメチレンテトラミン 1 6. 6 gに酢酸 6 5m lを加え、 8 0 °Cで 4時 間攪拌した。 さらに 6 0°Cで酢酸 5 3mし 水 1 0. 5 m 1及び濃硫酸 1 7. 8 gの溶液を上記反応溶液に加え、 8 0°Cで 4時間攪拌した。 冷後、 その溶液に 水 9 5m lを加えて攪拌後、 析出物を瀘取し温水 4 0m lで洗浄した。 逋取 物にクロ口ホルム 3 5 0 m lを加え、 一時間加熱還流した。 その後析出物を瀘 過し、 液を減圧下濃縮して粗生成物を得た。 ついでクロ口ホルムを溶出液とす るシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 目的とするフラクションを集め 減圧下溶媒を留去した。 残澄に n—へキサン 1 0 0m lを加え、 しばらく攪拌 して析出物を濂取し目的物 1 1. 2 gを得た。
'Η-副 R(DMS0- d6)5ppm:
13.33(1H，S) 8.03(1H, d, J=8.9Hz)
10.80(1H， S) 7.78(1H, dd, Jl=8.9, J2=l.7Hz)
8.44(lH，d， J=8.9Hz) 7.28(1H, d, J=8.9Hz)
8.18(1H, d, J=1.7Hz)
参考例 1 0
6—シァノー 1— (2—エトキンカルボ二ルビニル） — 2—ナフ トールの製造 無水炭酸カリウム 1 3. 6 gと無水メタノール 2 5 Om lの溶液に 1ーホ ノレミル一 6—シァノ一 2—ナフトール 1 9. 3 g及びエトキンカルボ二ルメチ ルトリフエニルホスホニゥムブロミ ド 4 2. 1 gを DMF 1 4 Om lに溶解 させた溶液を滴下し、 窒素ガス気流氷冷下 3時間ついで室温下一昼夜攪拌した。 析出物を逋過し、 逋液に水 2. 7 £を加え 2時間攪拌した。 その後析出物を瀘 取し、 メタノール 9 0m lで洗浄して目的物 1 2. 6 gを得た。
'H-NMR(DMS0-d6)( ppm:
11.38C1H, brs)
8.46(1H， d, J = l.7Hz)
8.09〜8.30(2H, m)
7.98(1H， d, J=8.9Hz)
7.77(1H, dd, Jl=8.9, J2-1.7Hz)
7.40(1H， d， J二 8.9Hz)
6.84(1H， d， J二 15.8Hz)
4.24(2H, q, J二 7.3Hz)
1.3K3H, t, J=7.3Hz)
参考例 1 1
6—シァノー 1— (2 _力ルバモイルビニル） 一 2—ナフ トールの製造
6—シァノ一 1— (2—エトキシカルボ二ルビニル） 一 2—ナフトール 2 5. 2 gに 2 5%をアンモニア水 2. 0 を加え、 4 0〜4 5°Cで 3 2時間攪拌し た。 冷後、 その反応溶液を 3 0 0 m lまで減圧下濃縮し、 残渣を水冷下 3 0分撹 拌した。 析出物を濂取し、 少量の水及びアセトンで洗浄して目的物 9. 5 5 g を得た。
'H-NMR(DMS0-d6)(5ppm:
8.46(1H, d, J=l.7Hz)
8.22 (1H, d, J=8.9Hz)
7.87〜8.07 (2H, m)
7.77 (1H, dd, J 1=8.9, J2=1.7Hz)
7.70 (1H, S)
7.40(1H， d, J=8.9Hz)
7.16(1H,S)
6.94(1H, d, J=15.8Hz)
実施例 4 5
6—アミジノー 1— (2—力ルバモイルビニル） — 2—ナフトール ·塩酸塩の 製造
6—シァノ一 1— (2—力ルバモイルビニル） 一 2—ナフトール 9. 0 gを 乾燥塩化水素ガス飽和無水メタノール溶液 7 5 0 m lに加え、 氷冷下 3昼夜撹 拌した。 析出物を濂取し、 少量のエーテル及びアセトンで洗浄した。 その瀘取物 を乾燥ァンモニァガス飽和無水メタノ一ル溶液 9 0 0 m lに加え、 室温下 5昼 夜撹拌した。 析出物を逋取し、 少量のメタノールで洗浄した。 その瀘取物に DM F 3 5m lを加え、 この溶液に 2 5 %塩酸 1 5 gを加え、 氷冷下 3 0分間撹 拌した。 さらにこの溶液にアセトン 2 0 0 m 1を加え、 氷冷下 30分間撹拌し た。 析出物を瀘取し、 少量のアセトン及びエーテルで洗浄して目的物 5. 5 g を得た。
'H-NMR(DMS0-d6)( ppm:
9.53(2H，S) 7.96(1H, d, J=8.9Hz)
9.30 (2H, S) 7.90(1H, dd, Jl=8.9, J2=l.7Hz)
8.50(1H, d, J=l.7Hz) 7.58(1H, d， J=8.9Hz)
8.26(1H, d. J=8.9Hz) 6.99(1H， d, J=15.8Hz)
8.02(1H, d， J=15.8Hz) 実施例 4 6
6—アミ ジノ一 1— (2—力ルバモイルビニル） 一 2—ナフチル 4—ァミノ ィミノメチルァミノべンゾエート · 2塩酸塩の製造
4—ァミノイ ミノメチルァミノ安息香酸 'メタンスルホン酸塩 5. 0 8 g、 6—アミジノー 1一 （2—力ルバモイルビ二ル） — 2—ナフ トール '塩酸塩 4. 5 g、 DCC 6. 3 4 g及び DMAP 8 0. m gに 2 0 %含水ピリジン 9 Om lを加え、 氷冷下 2時間ついで室温下二昼夜撹拌した。 析出物を瀘取し、 そ の逋取物を温 2 0 %含水ピリジン 1 6 0m 1で 2回に分けて洗浄した。 先に得 た反応瀘液と温含水ピリジン洗液を合わせ、 その溶液をァセトン 1 に加え、 氷冷下一昼夜撹拌した。 析出物を遽取し、 その逋取物に温 DMF 7 Om lを加 えて溶解させた後、 活性炭 0. 5 gを加えて室温下 3 0分間攪拌した。 不溶物 を通過し、 逋液に濃塩酸 8. 4m lを加え、 この溶液をアセトン 6 0 0 m l に滴下し、 氷冷下一昼夜攪拌した。 その後析出物を逋取し目的物 8 gを得 た。
'H-N R(DMS0-d6)< ppm:
10.78(1H, S) 7.90〜8.14(5H, m)
9.7K2H, S) 7.88(1H, S)
9.46(2H, S) 7.76(1H, d， J = 15.8Hz)
8.70C1H, d, J-1.7Hz) 7.70(1H, d, J:8.9Hz)
8.28(lH，d, J=8.9Hz) 7.48(2H, d, J=8.6Hz)
8.23 (2H, d, J =8.6Hz) 7.28(1H, S)
8.22(1H， d, J=8.9Hz) 6.65(1H, d, J = 15.8Hz)
参考例 1 2
6—シァノー 1—ジメチルカルバモイルメ トキシカルボニル一 2—ナフ トール の製造
6—シァノ一 1一カルボキシー 2—ナフ トール 2 8. 4 gにァセトニトリル 3 5 0 m トリェチルァミ ン 1 8 m 1及びジメチルカルバモイルメチルブロ ミ ド 3 3. 2 gを加え 7 0°Cで一昼夜撹拌し、 さらに室温下一昼夜撹拌後、 析 出物を瀘取し水で洗浄して目的物 3 1. 2 gを得た。
Figure imgf000053_0001
11.27(1H, S) 7.36(1H, d, J=8.9Hz)
8.52(1H， S) 5.23(2H, S)
8.37(1H， d, J=8.9Hz) 3.04 (3H, S)
8.10(1H， d， J=8.9Hz) 2.95 (3H, S)
7.80(1H, dd, J 1=8.9, J2=l.7Hz)
実施例 4 7
6—アミジノー 1—ジメチルカルバモイルメ トキシカルボ二ルー 2—ナフ トー ル ·塩酸塩の製造
6—シァノー 1—ジメチルカルバモイルメ トキシカルボ二ルー 2—ナフトール 2 9. 8 gに無水メタノール 6 0 0 m lを加え、 氷冷攪拌下乾燥塩化水素ガス を通じ飽和させた後、 さらにこの溶液を水冷下一昼夜攪拌した。 反応溶液を無水 エーテル 3. 0 £に滴下し、 氷冷下一時間撹拌し析出物を濂取した。 無水メタ ノール 2 4 0 m lに氷冷攪拌下乾燥アンモニアガスを通じ飽和させた溶液に先 に得た濂取物を加え、 水冷下 4昼夜攪拌した。 析出物を瀘取し、 メタノール 1 5 0m l、 水 1 0 0m l及びアセトン 1 0 0 m 1で洗浄した。 その瀘取物に 乾燥塩化水素ガス飽和メタノール溶液 1 0 0m lを加え、 氷冷下 2時間撹拌し た。 析出物を瀘取し、 少量のジイソプロピルエーテルで洗浄して粗生成物を得た。 この瀘取物を 5 0 %含水メタノール 1. 2 £に溶解させ、 活性炭 1 0 gを加 え、 室温下一時間撹拌した。 不溶物を瀘過し、 滤液を減圧下 2 00 m lまで濃縮 した。 析出物を瀘取し、 少量の冷メタノール及びアセトンで洗浄して目的物 1 8. 7 gを得た。
'H-N R(DMS0-d6)<5ppm:
11.33(1H,S) 7.89(1H， dd, J=8.9， J2=l.7Hz)
9.53(2H, S) 7.44(1H， d, J =8.9Hz)
9.33 (2H, S) 5.22(2H,S)
8.52(1H, d, J=1.7Hz) 3.04 (3H, S)
8.43(1H, d, J=8.9Hz) 2.94 (3H, S)
8.1K1H, d, J=8.9Hz) 実施例 4 8
6—アミジノー 1—ジメチルカルバモイルメ トキシカルボ二ルー 2—ナフチル 4— [ (4， 5—ジヒ ドロー 1 H—ィ ミダゾ一ル一 2—ィル） ァミノ] ベンゾ エート ， 2塩酸塩の製造
4— [ (4， 5—ジヒ ドロー 1 H—イミダゾ一ル一 2—ィル） ァミノ] 安息香 酸 '塩酸塩 1. 0 g、 6—アミ ジノー 1—ジメチルカルバモイルメ トキシカルボ ニル— 2—ナフトール♦塩酸塩 1. 3 8 g、 DCC 1. 2 8 g及び DMAP 5 0. 5mgに無水ピリジン 1 5m lを加え、 氷冷下 2時間ついで室温下二昼 夜撹拌した。 析出物を瀘取し、 その瀘取物に温 DMF 5 Om K 1 N—塩酸 0. 5m l及び水 2m 1を加えて溶解させ、 氷冷下一時間撹拌した。 析出物を 通過し、 瀘液を減圧下濃縮した。 残渣に DMF 1 5m lを加え、 その溶液をァセ トン 1 5 0m l及びエーテル 5 0m lの混合液に滴下し、 氷冷下一時間撹拌 した。 その後析出物を瀘取し粗生成物を得た。 ついでメチルェチルケトン—水一 酢酸 （8 0 ： 1 5 ： 5) を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に 付し、 目的とするフラクションを集め減圧下溶媒を留去した。 残渣に DMF 5 m l及び濃塩酸 0. 7m 1を加え、 この溶液をアセトン 1 5 Om lに滴下し、 氷冷下一昼夜攪拌した。 その後析出物を逋取し目的物 4 4 7. 8mgを得た。
Figure imgf000054_0001
11.83C1H, brs) 8.07(1H, dd, J 1=8.9, J2=1.7Hz)
9.8K2H, S) 7.79(1H， d， J=8.9Hz)
9.6K2H, S) 7.54 (2H, d， J:8.6Hz)
8.85(2H, S) 5.12(2H, S)
8.84(1H, d, J=8.9Hz) 3.73 (4H, S)
8.78(1H, d， J二 1.7Hz) 2.97 (3H, S)
8.38C1H. d， J:8.9Hz) 2.89 (3H, S)
8.16(2H， d， J=8.6Hz)
実施例 4 9
6—アミジノー 1一ジメチルカルバモイルメ トキシカルボ二ルー 2—ナフチル 4ーァミ ノイ ミ ノメチルァミ ノベンゾエート · 2メタンスルホン酸塩の製造 4—ァミノイミノメチルァミノ安息香酸 ·メタンスルホン酸塩 4 1 8 mg、 6—アミジノ一 1一ジメチルカルバモイルメ トキシカルボニル一 2—ナフトール '塩酸塩 500mg、 DCC 4 0 0mg及び DMAP 1 8mgに無水ピリ ジン 3m lを加え、 氷冷下 2時間ついで室温下一昼夜撹拌した。 析出物を ¾取 し、 據取物に温 DMF 20m lを加えて溶解させ、 氷冷下一時間撹拌した。 析 出物を慮過し、 滅液をエーテル 4 0 0 m lに滴下し、 氷冷下一昼夜撹拌した。 析出物を滤取し、 その濂取物に水 2 0m 1を加えて溶解させ、 この溶液を飽和 重曹水 1 0 0m lに滴下し氷冷下二時間撹拌した。 析出物を據取し、 少量の水 及びァセトンで洗浄した。 その瀘取物を DMF 2 0m l及びメタンスルホン酸 0. 3 6 m 1の溶液に加えた。 この溶液をアセトン 4 5 0 m lに滴下し、 氷冷 下一昼夜攪拌した。 その後析出物を逋取し目的物 3 1 2. 5mgを得た。
'H- MR(DMS0-d6)<5ppm:
10.27(1H， S) 7.89(4H， S)
9.53 (2H, S) 7.79(1H， d, J=8.9Hz)
9.27 (2H, S) 7.46 (2H, d, J=8.6Hz)
8.86(1H, d， J=8.9Hz) 5.11 (2H, S)
8.66(1H， d， J=l.7Hz) 2.96 (3H, S)
8.42(1H, d， J=8.9Hz) 2.89(3H,S)
8.17(2H, d, J=8.6Hz) 2.42C6H.S)
7.99(lH,dd, Jl=8.9, J2=1.7Hz)
実施例 5 0
6—アミジノ一 1— (2—エトキシカルボニルェチル） 2—ナフトール ·塩 酸塩の製造
6—アミジノ— 1一 （2—力ルバモイルェチル） 一 2—ナフトール'塩酸塩 3. 6 gに 3. 6 %塩酸 6 0 0 m lを加え、 9 0 °Cで 6時間撹拌した。 反応溶 液を減圧下濃縮後、 残渣にエタノール 1 00m lを加え一時間撹拌した。 不溶 物を ¾過し、 逋液を減圧下濃縮した。 残渣に無水エタノール 2 00 m lを加え、 氷冷攪拌下乾燥塩化水素ガスを通じ飽和させた後、 水冷下一昼夜撹拌した。 少量 の不溶物を盧過し、 逋液を減圧下濃縮した。 残渣に水 6 0m lを加えて溶解さ せ、 この溶液を飽和重曹水 1 4 0m lに滴下し氷冷下 3 0分間撹拌した。 上澄 をデカンテーシヨンした後、 残渣に少量の水を加え上澄をデカンテーシヨンした 残渣にエタノール 1 0m l及びアセトン 5m 1を加え、 さらに濃塩酸 4. 3m 1を加えて溶解させた。 この溶液をエーテル 7 0 0 m lに滴下し、 氷冷下 二時間攪拌した。 上澄をデカンテーシヨンした後、 残渣にアセトン 4 0m l及 びエーテル 2 0 0 m lを加えて一時間撹拌した。 析出物を逋取し目的物 1. 6 4 gを得た。
'H-N R(D S0-d6)<5ppm:
10.50(1H, S) 7.44(1H, d, J-8.9Hz)
9.46(2H， S) 4.05(2H， q, J=7.3Hz)
9.25 (2H, S) 3.16-3.37(2H, m)
8.46(1H， d, J = l.7Hz) 2.39〜2.64 (2H, m)
8.07(1H, d， J =8.9Hz) 1.15(3H, t， J=7.3Hz)
7.74〜7.92 (2H, m)
実施例 5 1
6—アミジノー 1一 （ 2—エトキンカルボニルェチル） 一 2—ナフチル 4— [ (4， 5—ジヒ ドロ一 1 H—ィ ミダゾ一ルー 2—ィル） ァミノ] ベンゾエー卜 • 2塩酸塩の製造
4一 [ (4, 5—ジヒ ドロー 1 H—イ ミダゾール _ 2—ィル） ァミノ] 安息香 酸 '塩酸塩 1. 1 2 g、 6—アミジノ— 1— (2—エトキンカルボ二ルェチ ル） — 2—ナフ トール'塩酸塩 1. 5 g、 DCC 1. 4 4 g及び DMA P 5 6. 7 m gに 2 0 %含水ピリジン 3 0m lを加え、 氷冷下 2時間ついで室温 下二昼夜撹拌した。 さらに DC C 1. 4 4 g、 2 0%含水ピリジン 5m l及 び DMF 1 0m lを加え、 室温下一昼夜撹拌した。 析出物を瀘過し、 瀘液を減 圧下濃縮した。 残渣に DM F 2 0 m〗を加え、 その溶液をエーテル 4 0 0 m 1に滴下し、 氷冷下一昼夜撹拌した。 上澄をデカンテーシヨンし粗生成物を得た。 ついでメチルェチルケトン一水—酢酸 （8 0 : 1 5 : 5) を溶出液とするシリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 目的とするフラクションを集め減圧下溶 媒を留去した。 残渣にエタノール 1 0m l及び濃塩酸 1. 5 5 m lを加え、 この溶液をアセトン 1 00m l及びエーテル 2 0 0 m 1の混合液に滴下し、 氷冷下一時間携拌した。 その後析出物を «取し目的物 3 0 7. 9 mgを得た c 1H- MR(DMS0-d6)5pDm:
11.71 (1H, S) 8.09 (1H, d, J=8.9Hz)
9.70(2H, S) 8.0K1H, dd, J 1=8.9 J2=1.7Hz)
9.50 (2H, S) 7.62(1H d J=8.9Hz)
8.79 (2H, S) 7.55(2H d J =8.6Hz)
8.67 (1H, d J=l.7Hz) 3.98 (2H, q, J=6.9Hz)
8.36(1H, d, J=8.9Hz) 3.74 (4H, S)
8.25(2H d J=8.6Hz) 1.06 (3H, t J=6.9Hz)
製剤処方例 1
本発明化合物 1 0 Omg
乳糖 3 Omg
アビセル 3 Omg
カルボキシセルロース 2 Omg
ヽク酸 1 8mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
全量 2 0 Omgをカプセルに充填するか、 または錠剤に打錠する。
製剤処方例 2
本発明化合物 1 0 Omg
乳糖 5 Omg
アビセル 2 Omg
カルボキシセルロース 2 Omg
ヽク酸 8mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
全量 2 0 Omgをカプセルに充塡する力、 . または錠剤に打錠する <
製剤処方例 3
本発明化合物 1 0 Omg
乳糖 4 5mg とうもろこし澱粉 2 7 mg
低置換ヒドロキシプロピルセルロース 2 7 mg
ステアリン酸マグネシウム l mg
全量 2 0 O mgをカプセルに充塡するか、 または錠剤に打錠する。
製剤処方例 4
本発明化合物 0 . 2 g
ウイテツブゾール 1 . 1 g
以上を常法により坐剤とする。
発明の効果
本発明化合物は経口投与可能で線溶促進作用を有し、 優れた血栓溶解作用を発 現するため、 血栓に関連して起こる疾患に有効である。 すなわち、 静脈血栓症、 心筋梗塞症、 肺塞栓症、 脳塞栓症、 緩徐に進行する脳血栓症、 血管手術および血 液体外循環に伴う血栓塞栓の治療並びに血流障害の改善、 慢性動脈閉塞症に伴う 諸症状の改善、 虚血性脳血管障害に伴う血栓 ·塞栓の治療等、 血栓 ·塞栓症全般 の治療薬として使用することができる。
本発明化合物が線溶促進作用を有し、 血栓溶解作用を発現するため、 血栓に関 連して起こる種々の疾患に有効であることは、 以下に示す実験によって証明され た。
( 1 ) マウス肺血栓致死モデルに対する致死改善効果
実験には、 6時間絶食した d d y系雄性マウスを用い、 本発明化合物 1 O mgZ kgを経口投与した。 陽性対照群には、 ヒト経口投与によって血栓溶解作用を発現 するメシル酸セピモスタツトを投与した。 6時間後、 尾静脈よりトロンビン 1 0 単位 Zマウスを静脈内投与して血栓を惹起し、 トロンビン惹起 1 6時間後に生死 を判定し、 致死改善効果 （生存率） を陽性対照投与群の生存率に対する比で示し た。 結果を表 1に示す。 表 1 化合物 致死改善効果 実施例 1 1. 1 6
実施例 3 1. 0 9
実施例 5 1. 0 0
実施例 7 1. 0 5
実施例 1 1 1. 1 2
実施例 1 2 1. 0 5
実施例 1 5 1. 0 5
実施例 3 1 1. 0 0
実施例 3 9 1. 1 9
実施例 4 8 0. 9 6
上記結果から、 本発明化合物は、 優れた血栓溶解作用を有する対照化合物に匹 敵する効果を有することが証明された。
(2) 合成基質を用いた血中ブラスミン様活性測定試験
実験には、 一晩絶食した SD系雄性ラット （8週令） を用いた。 本発明化合物 1 0 OmgZkgを経口投与し、 下行大動脈より経時的にクェン酸加血として採血し、 遠心分離して血漿を得た。 対照群には水を経口投与し、 同様にして血漿を得た。 得られた血漿は 0. 1 Mホウ酸緩衝液 （ pH8. 5) および Bo c— Va 1 _ L e u— Ly s— MCAを加え 3 7。Cで 3 0分間インキュベートし、 1 5 %酢酸 を加えて反応停止後、 蛍光強度を測定し、 プラスミン様活性を求めたところ、 本 発明化合物は血中プラスミン様活性上昇を示した。 結果を表 2に示す。 表 2 化合物 プラスミン様活性 （nmolZ分 Zml) 実施例 1 0 3 7
実施例 7 0 6 2
実施例 1 7 0 6 2
実施例 2 4 0 5 5
実施例 2 6 0 6 0
実施例 2 7 0 5 2
実施例 3 9 0 5 8
実施例 4 6 0 6 3
水 0 0 7 上記結果から、 本発明化合物は血栓溶解作用を発現することがあきらかとなつ た。
(3) プラスミノーゲン 'ァクチべ一ター 'インヒビ夕一 （PA I— 1 ) 抗原量 測定試験
上記試験 （2) で得られた血漿を用いて P A I - 1抗原量を測定した。
あらかじめ P A I— 1に対するモノクローナル抗体の 1 OmM炭酸緩衝液希釈 溶液を、 9 6穴マイクロタイター 'プレー卜上に 1 0 0〃 1ずつ加え、 4°C下 1 6時間放置した。 0. 1 %Twe e n 2 0を含む 1 OmMリン酸緩衝液にて 4回 洗浄後、 標準液および血漿サンプルを添加した。 室温にて 2時間放置し、 再び 4 回洗浄後、 酵素標識した P A I - 1ポリクローナル抗体を 1 0 0 β 1添加し、 室 温で 2時間反応させた。 余分な抗体を洗浄後、 1 Omg 0—フヱニレンジァミ ン、 0. 1 %過酸化水素を含むクェン酸緩衝液を 1 0 0 1添加し、 3 0°Cで 3 0分 間放置し発色させた。 2 N硫酸を 5 0 1添加して反応停止後、 マイクロプレー トリーダーで 4 0 5 nmの吸光度を測定し、 血漿サンプル中の P A I - 1抗原量 を求めた。 結果を表 3に示す。 表3 化合物 P A I - - 1 抗原量 （ngZml) 実施例 1 2 8 . 5
水 5 4 . 2 血栓溶解の制御機構において、 血漿中に放出された t一 P Aは、 ほとんどが速 やかにその特異的阻害因子である P A I 一 1によって阻害され、 活性を消失する ため、 P A I— 1量の減少は結果として血栓溶解作用の亢進をもたらす。 本発明 化合物投与群はこの血中 P A I 一 1抗原量を明らかに低下させた。
なお、 本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、 ヒト若しくは哺乳類に投 与しても問題はないものと判断された。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 式 （ I )
Figure imgf000062_0001
(式中、 R, は （4， 5—ジヒドロー 1 H—イミダゾールー 2—ィル） アミノ基、
(4, 5—ジヒ ドロ一 1， 3—チアゾール一 2—ィル） アミノ基、 アミジノ基、 モルホリノメチル基、 ニトロ基、 アミノ基、 ジメチ ルァミノ基、 R 3 (CH2 ) „, NH-C-NH-
II
R, N または （CH3 ) 2 N— C— NH—を表し、
II
HN
R3 は水素、 メ トキシ基、 水酸基、 ァセチルァミノ基、 モルホリノ基、 ピペリジノ基、 1一ピロリジニール基またはジメチルァミノ基を 表し、
mは 0〜4を表し、
R4 は水素またはメチル基を表し、
R2 は NH: CO (CH2 ) π —、 2— (力ルバモイル） ビニル基、 または R5 OOC (CH2 ) „ —を表し、
R5 はジメチルカルバモイルメチル基、 水素または
低級アルキル基を表し、
nは 0〜2を表す。 ）
で表される化合物あるレ、は医薬として使用可能なその酸付加塩。
2. 式 （V)
Figure imgf000063_0001
(式中、 R, は （4， 5—ジヒドロ一 1 H—イミダゾール一 2—ィル） アミノ基 を表し、
R2 は NH2 CO (CH2 ) n ―、 n = 0〜2を表す。 ）
で表される請求項 1に記載の化合物あるいは医薬として使用可能なその酸付加塩 C
3. 請求項 1または請求項 2に記載の化合物を、 単独でまたは製剤上許容され 得る担体の一種以上とともに含有する医薬製剤。
4. 血栓症治療剤である請求項 3に記載の医薬製剤。
5. 血栓溶解剤である請求項 3に記載の医薬製剤。
6. 線溶促進剤である請求項 3〜 5のうちいずれか 1項に記載の医薬製剤。
7. 式 （II)
Figure imgf000063_0002
(式中、 R2 は NH2 CO (CH2 ) „ —、 2— (力ルバモイル） ビニル基
または R5 OOC (CH. ) „ —を表し、
R5 はジメチルカルバモイルメチル基、 水素または低級アルキル基を を表し、
nは 0〜2を表す、 但し、 R5 =CH:, 、 n = 0の場合を除く） で表される化合物。
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