JPWO2008105386A1 - アルコキシ基を有するレキシノイド化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、核内受容体の一つであるレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）に対し結合し、その作動もしくは拮抗作用を有する、下記の一般式で表される化合物を提供する。
Figure 2008105386

（式中、Ｒ１はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基からなる群から選択される。Ｒ２はアルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基からなる群から選択される。Ｗは、ＮＲ３又はＣＲ３であり、Ｒ３は水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基から選択される。Ｘ１、Ｙ１は、ＣＨ若しくはＮから選択される。Ｘ２、Ｙ２は、ＣＨ、ＣＲ４、若しくはＮから選択される。Ｒ４は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基及びアミノ基から選択される。Ｚは、直接、若しくはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を介したカルボン酸、カルボン酸エステル、又はヒドロキサム酸から選択される。）

Description

本発明は、核内受容体であるレチノイドＸ受容体（retinoid X receptor;ＲＸＲ）に対し、作動性若しくは拮抗性物質として作用する化合物（以降、「レキシノイド化合物」と称す。）であり、アルコキシ基を有する新規化合物に関する。さらにはその作用に関する。
本出願は、参照によりここに援用されるところの日本出願特願２００７−０４８０５９号及び特願２００７−２４６５９１優先権を請求する。
レチノイドＸ受容体（以降、「ＲＸＲ」と略す。）は、9-cisレチノイン酸やドコサヘキサンエン酸（ＤＨＡ）を内因性リガンドにすると考えられている、リガンド依存的な転写因子である核内受容体の一つである。その機能は、ホモ二量体として、また種々の核内受容体とヘテロ二量体を形成し発揮される（非特許文献１）。
ＲＸＲのヘテロ二量体のパートナーとしては、細胞分化や増殖に関与するレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）、同じく細胞分化や増殖また骨代謝に関与するビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）、脂質代謝に関与するペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）、甲状腺ホルモン受容体のチロイドホルモン受容体（ＴＲ）のほか、薬物代謝酵素で知られるＣＹＰ３Ａ４発現に関わるＰＸＲなどがある。従って、ＲＸＲの機能とこれら核内受容体の活性発現は密接な関係にあり、ＲＸＲ機能を制御する作動性もしくは拮抗性物質は、これらのヘテロ二量体の機能を制御することが可能になる（非特許文献２）。
例えば、ＲＡＲ作動性物質であるＡｍ８０（一般名：タミバロテン：再発又は難治性の急性前骨髄球性白血病の治療薬：4-[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)carbamoyl] benzoic acid:非特許文献３）は、３．３×１０−１０Ｍ濃度で単独に存在する場合はほとんど細胞分化誘導作用を示さないのに対し、Ａｍ８０とＲＸＲ作動性物質を併用すると、ＲＸＲ作動性物質はＡｍ８０のシナジストとして機能し、有意な分化誘導作用が見られるようになる（非特許文献４）。このようなＲＸＲ作動性物質による核内受容体ヘテロ二量体に対するシナジスト効果はＲＡＲに対してのみならず、ＲＸＲとヘテロ二量体を形成するＶＤＲやＰＰＡＲ等においても見られる。すなわち、このような核内受容体を標的とした脂溶性の高い医薬分子において、その薬物を低容量で用いても効果を発揮させるシナジストとして効果が発揮できる。
またＲＸＲ拮抗性物質は、選択的にＲＸＲ含有へテロ二量体の機能を抑制することも可能になる。例えば、ＲＸＲ拮抗性物質であるＨＸ５３１は、ＰＰＡＲ-ＲＸＲへテロ二量体に対し、その機能を抑制することで、インスリン抵抗性及び肥満を改善することができる。そのため、II型糖尿病に対する医薬応用が期待されている（非特許文献５）。
ＲＸＲ作動性物質は、ＲＸＲを含有する核内受容体へテロ二量体を介した作用に限ることはない。例えば、乳がん治療に用いられるタモキシフェンは、ＲＸＲとヘテロ二量体を形成しないエストロゲン受容体（ＥＲ）が分子標的であるものの、ＲＸＲ作動性物質がエストロゲン抵抗性乳がんにおいて、その抵抗性を改善する報告がされている（非特許文献６）。さらに、ＲＸＲ作動性物質単独もしくはタモキシフェンとの併用による発がん予防効果も報告されている（非特許文献７）。またタキソール抵抗性がんにおける、ＲＸＲ作動性物質の有効性も報告されている（非特許文献８）。加えて、ＲＸＲ 作動性物質の血管新生抑制作用も報告されている（非特許文献９）。
また、ＲＸＲ作動性物質は単独投与においても興味深い生理活性が得られている。たとえばII型糖尿病モデルマウスにＲＸＲ作動性物質を投与すると、インスリン抵抗性が改善され血糖値低下が見られることが報告されている（非特許文献１０）。
またＲＸＲ作動性物質は、毛根周期に作用し毛髪育成作用があることから、育毛剤としての応用も報告されている（特許文献１）。
ＲＸＲ作動性物質及び拮抗性物質は、総じてレキシノイドといわれる。従来開発されているレキシノイド化合物は脂溶性が高いものが多く(logP>7)、体内蓄積、又は胎盤関門通過による催奇形性が不安視された。一般に、レキシノイドは、一般式IIIで表されるようなテトラメチルテトラヒドロナフチル基を特徴とする疎水性部位と、安息香酸等からなる酸性部位を、部分構造に有する化合物である。（非特許文献１１、非特許文献１２、特許文献２）例えば、ＸにＣ＝ＣＨ２、Ｒにメチル基、Ｙ及びＺにＣＨを有する化合物LGD1069などが知られる（非特許文献１３）が、これらはいずれも脂溶性が高い。
ＲＸＲには３つのサブタイプ（α、β、γ）があることが知られている（非特許文献１４）。しかし、現在サブタイプ選択的リガンドは合成されていない（非特許文献１５）。
一般式IV：
Figure 2008105386
Science, 290, pp.2140-2144, 2000 Cell, 83, pp.841-850, 1995 アムノレイク錠２ｍｇ＜タミバロテン製剤＞日本新薬販売添付文書（2005年6月作成） Journal of Medicinal Chemistry, 37, pp.1508-1517, 1994 The Journal of Clinical Investigation, 108, pp.1001-1013, 2001 Cancer Research, 58, pp.479-484, 1998など Cancer Letters, 201, pp.17-24, 2003 Clinical Cancer Research, 10, pp8656-8664, 2004 British Journal of Cancer, 94, pp.654-660, 2006 Nature, 386, pp.407-410, 1997 Journal of Medicinal Chemistry, 48, pp.5875-5882, 2005 Journal of Medicinal Chemistry, 38, pp.3368-3383, 1995 Journal of Medicinal Chemistry, 37, pp.2930-2941, 1994 Cell, 83, pp.835-839, 1995 The Journal of Nutrition, 130, pp.479S-482S, 2000 Chemistry & Pharmaceutical Bulletin, 48, pp1504-1513, 2000 Journal of Medicinal Chemistry, 42, pp742-750, 1999 米国特許第5,962,508号公報 国際公開パンフレットWO00/66595号公報（複素環カルボン酸誘導体） 特開平１０−３３８６５８号公報（レチノイド作用調節剤）
本発明は、レキシノイド作用を中心とした転写調節作用を有する新規化合物を提供することを課題とする。より詳しくは、脂溶性が低減化され、より安全な新規レキシノイド化合物を提供することを課題とする。
そこで本発明者らは、上記課題を解決するために既知のレキシノイド化合物の構造的特徴であったテトラメチルテトラヒドロナフチル基を特徴とする疎水性部位について、極性のあるアルコキシ基を有する芳香環へと変換し、鋭意研究を重ねた結果、既存のレキシノイド化合物よりも脂溶性が低いにも関わらず十分なレキシノイド活性を有する新規化合物を見出すに至った。
即ち本発明は、以下よりなる。
１．下記の一般式Iで表される化合物。
一般式I：
Figure 2008105386
（式中、Ｒ１は直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基からなる群から選択される。
Ｒ２は直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基からなる群から選択される。
Ｗは、ＮＲ３又はＣＲ３Ｒ３’であり、Ｒ３及びＲ３’は水素、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基から選択される。
Ｘ１、Ｙ１は、ＣＨ若しくはＮから選択される。
Ｘ２、Ｙ２は、ＣＨ、ＣＲ４、若しくはＮから選択される。
Ｒ４は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基及びアミノ基から選択される。
Ｚは、直接、若しくは飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を介したカルボン酸、カルボン酸エステル、又はヒドロキサム酸から選択される。）
２．下記の一般式IIで表される化合物。
一般式II：
Figure 2008105386
（式中、Ｒ５は直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基からなる群から選択される。
Ｒ６は分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基からなる群から選択される。
Ｒ３は水素、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基から選択される。
Ｘ１は、ＣＨ若しくはＮから選択される。
Ｙ１は、ＣＨ若しくはＮから選択される。
Ｙ２は、ＣＨ、ＣＲ７、若しくはＮから選択される。
Ｒ７は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基から選択される。
Ｚは、直接、若しくは飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を介したカルボン酸、カルボン酸エステル、又はヒドロキサム酸から選択される。）
３．下記の一般式IIIで表される化合物。
一般式III：
Figure 2008105386
（式中、Ｒ５は直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基からなる群から選択される。
Ｒ６は分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基からなる群から選択される。
Ｒ３は水素、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基から選択される。
Ｘ２は、ＣＨ、ＣＲ４、若しくはＮから選択される。
Ｒ４は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基及びアミノ基から選択される。
Ｙ１は、ＣＨ若しくはＮから選択される。
Ｙ２は、ＣＨ、ＣＲ７、若しくはＮから選択される。
Ｒ７は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基から選択される。
Ｚは、直接、若しくは飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を介したカルボン酸、カルボン酸エステル、又はヒドロキサム酸から選択される。）
４．一般式II又はIIIにおいて、Ｒ５及びＲ６がともにイソプロピル基であり、Ｘ１がＣＨ若しくはＮであり、Ｘ２がＣＨ、ＣＲ４、若しくはＮであり、ＹがともにＮであり、Ｚがカルボン酸エステル、カルボン酸若しくはその塩であり、かつＹ１およびＹ２に対しメタ位に位置し、Ｒ３はエチル、イソプロピルから選択されることを特徴とする前項２又は３に記載の化合物。
５．一般式II又はIIIにおいて、Ｒ５がイソプロピル基もしくはイソブチル基であり、Ｘ１がＣＨ若しくはＮであり、Ｘ２がＣＨ、ＣＲ４、若しくはＮであり、Ｒ６がイソプロピル基であり、Ｘ１がＣＨ若しくはＮであり、Ｙ１がＣＨ若しくはＮであり、Ｙ２がＣＨ若しくはＮであり、Ｚがカルボン酸エステル、カルボン酸若しくはその塩でありかつＹ１およびＹ２に対しメタ位に位置し、Ｒ３はエチル基であることを特徴とする前項２又は３に記載の化合物。
６．一般式II又はIIIにおいて、Ｒ５がイソプロピル基若しくはイソブチル基であり、Ｒ６がイソプロピル基であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨ、ＣＲ４、若しくはＮであり、Ｙ１がＮであり、Ｙ２がＣＨであり、Ｚがカルボン酸でありかつＹ１およびＹ２に対しメタ位に位置し、Ｒ３がエチル基であることを特徴とする前項２又は３に記載の化合物。
７．一般式II又はIIIにおいて、Ｒ５がイソプロピル基であり、Ｒ６がイソプロピル基であり、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２がＣＨ、ＣＲ４、若しくはＮであり、Ｙ１がＮであり、Ｙ２がＣＨであり、Ｚがヒドロキサム酸若しくはアクリルヒドロキサム酸でありかつＹ１およびＹ２に対しメタ位に位置し、Ｒ３はエチル基であることを特徴とする前項２又３に記載の化合物。
８．前項１項〜第７項のいずれか１に記載の化合物を有効成分として含有する薬剤。
９．抗がん剤及び／又は抗炎症剤であることを特徴とする前項８に記載の薬剤。
１０．有効成分が、転写調節剤及び核内受容体リガンド作用調節剤である前項８項又は９項に記載の薬剤。
１１．有効成分として、さらに抗がん剤を含む前項８又は１０に記載の薬剤。
１２．有効成分として、さらに抗炎症剤を含む前項８又は１０に記載の薬剤。
１３．前項８〜１２のいずれか１に記載の薬剤、並びに薬理学的及び製剤学的に許容される担体を含む医薬組成物。
本発明の化合物は、ＲＸＲ作動効果を介して、既存の細胞分化誘導調節化合物であるタミバロテン（Ａｍ８０）とともに作用させた場合、顕著なレチノイドシナジスト活性を示した。またヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害活性も付随する化合物を見出した。
実施例１及び４の化合物の合成スキームを示す図である。 実施例２及び５の化合物の合成スキームを示す図である。 実施例３の化合物の合成スキームを示す図である。 実施例６の化合物の合成スキームを示す図である。 実施例７の化合物の合成スキームを示す図である。 実施例８の化合物の合成スキームを示す図である。 実施例９〜１３の化合物の合成スキームを示す図である。 実験例３のヒストン脱アセチル化酵素阻害活性の結果を示す図である。 実験例４のカラゲニン浮腫試験の結果を示す図である。
本発明の化合物は、以下の一般式Iで表される。
一般式I：
Figure 2008105386
（式中、Ｒ１は直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基からなる群から選択される。
Ｒ２は直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基からなる群から選択される。
Ｗは、ＮＲ３又はＣＲ３Ｒ３’であり、Ｒ３及びＲ３’は水素、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基から選択される。
Ｘ１、Ｙ１は、ＣＨ若しくはＮから選択される。
Ｘ２、Ｙ２は、ＣＨ、ＣＲ４、若しくはＮから選択される。
Ｒ４は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基及びアミノ基から選択される。
Ｚは、直接、若しくは飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を介したカルボン酸、カルボン酸エステル、又はヒドロキサム酸から選択される。）
一般式Iで表される化合物のうち、好適には以下の一般式II又はIIIで表される。
一般式II：
Figure 2008105386
（式中、Ｒ５は直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基からなる群から選択される。
Ｒ６は分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基からなる群から選択される。
Ｒ３は水素、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基から選択される。
Ｘ１は、ＣＨ若しくはＮから選択される。
Ｙ１は、ＣＨ若しくはＮから選択される。
Ｙ２は、ＣＨ、ＣＲ７、若しくはＮから選択される。
Ｒ７は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基から選択される。
Ｚは、直接、若しくは飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を介したカルボン酸、カルボン酸エステル、又はヒドロキサム酸から選択される。）
一般式III：
Figure 2008105386
（式中、Ｒ５は直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基からなる群から選択される。
Ｒ６は分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基からなる群から選択される。
Ｒ３は水素、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基から選択される。
Ｘ２は、ＣＨ、ＣＲ４、若しくはＮから選択される。
Ｒ４は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基及びアミノ基から選択される。
Ｙ１は、ＣＨ若しくはＮから選択される。
Ｙ２は、ＣＨ、ＣＲ７、若しくはＮから選択される。
Ｒ７は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基から選択される。
Ｚは、直接、若しくは飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を介したカルボン酸、カルボン酸エステル、又はヒドロキサム酸から選択される。）
一般式I〜IIIにおいて、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、各々シクロアルキル基、シクロアルケニル基及びシクロアルキニル基であっても良い。ここで用いられるシクロアルキルは、飽和環式炭素鎖を意味し、シクロアルケニル及びシクロアルキニルは、それぞれ、少なくとも１つの二重又は三重結合を含む環式炭素鎖を意味する。シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基及びアリール基は単環、多環又は縮合環式であっても良い。
本発明の好ましい化合物としては、例えば以下の化合物が挙げられる。
一般式IIにおいて、Ｒ５及びＲ６がともにイソプロピル基であり、Ｘ１はＣＨ若しくはＮであり、ＹがともにＮであり、Ｚがカルボン酸エステル、カルボン酸若しくはその塩であり、かつＹ１およびＹ２に対しメタ位に位置し、Ｒ３はエチル、イソプロピルから選択される化合物が挙げられる。カルボン酸エステルの例としては、メチルエステル、エチルエステル、t-ブチルエステルが挙げられる。さらに具体的には以下の式Vで表される化合物が挙げられる。
本発明の好ましい他の化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
一般式IIIにおいて、Ｒ５及びＲ６がともにイソプロピル基であり、Ｘ２はＣＨであり、Ｙ１はＮであり、Ｙ２はＣＨであり、Ｚがカルボン酸エステル、カルボン酸若しくはその塩であり、かつＹ１およびＹ２に対しメタ位に位置し、Ｒ３はエチル、イソプロピルから選択される化合物が挙げられる。カルボン酸エステルの例としては、メチルエステル、エチルエステル、t-ブチルエステルが挙げられる。さらに具体的には以下の式VIで表される化合物が挙げられる。
本発明の好ましい他の化合物としては、さらに以下の化合物が挙げられる。
一般式IIにおいて、Ｒ５がイソプロピル基もしくはイソブチル基であり、Ｒ６がイソプロピル基であり、Ｘ１はＣＨ若しくはＮであり、Ｙ１はＣＨ若しくはＮであり、Ｙ２がＮであり、Ｚがカルボン酸エステル、カルボン酸若しくはその塩であり、かつＹ１およびＹ２に対しメタ位に位置し、Ｒ３はエチル基である化合物が挙げられる。カルボン酸エステルの例としては、メチルエステル、エチルエステル、t-ブチルエステルが挙げられる。
さらに具体的には一般式VII及び表１に示す化合物が挙げられる。
式V：
Figure 2008105386
式VI：
Figure 2008105386
一般式VII：
Figure 2008105386
Figure 2008105386
本発明において一般式I〜IIIのいずれかで表される化合物は、さらに、薬学的に許容される塩であってもよい。また、一般式Iの化合物又はその塩において、異性体（例えば光学異性体、幾何異性体及び互換異性体）などが存在する場合は、本発明はそれらの異性体を包含し、また溶媒和物、水和物及び種々の形状の結晶を包含するものである。
本発明において、薬学的に許容される塩とは、薬理学的及び製剤学的に許容される一般的な塩が挙げられる。そのような塩として、具体的には以下が例示される。
塩基性付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩；ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミン塩；たとえばＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩；例えばピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等の複素環芳香族アミン塩；例えばテトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩；リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。
酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等を挙げることができる。
本発明において一般式I〜IIIのいずれかで表される化合物は、ＲＸＲに対し作動もしくは拮抗作用を有する。ＲＸＲはＤＮＡの転写に関わる核内受容体であることから、本発明化合物は転写調節化合物ということもできる。本明細書において「調節作用」という用語又はその類似語は、作用の増強又は抑制を含めて最も広義に解釈する必要がある。本発明の化合物が増強作用又は抑制作用のいずれを有するかは、本明細書の実験例に具体的に示した方法に従って容易に検定可能である。
本発明において一般式I〜IIIのいずれかで表される化合物のうちＲＸＲ作動性物質は、レチノイドの生理作用例えば細胞分化作用、細胞抑制作用などを顕著に増強するシナジスト作用を有する。そのため、レチノイン酸やレチノイン酸様の生物活性を有する化合物（例えば、Ａｍ８０など）を包含するレチノイドを含む医薬組成物を用いて治療する際の、作用増強剤として利用することができる。レチノイドの生理活性の代表的なものとして、細胞分化作用、細胞抑制作用、及び生命維持作用などが挙げられる。そして、レチノイドはビタミンＡ欠乏症、上皮組織の角化症、リウマチ、遅延型アレルギー、骨疾患、及び白血病やある種の癌の治療や予防に有用であると考えられる。また、レチノイドを投与しない場合においても、本発明の化合物は生体内に既に存在するレチノイン酸の作用を増強するので、本発明の化合物自体を投与することも可能である。
上記の化合物は、細胞の核内に存在する核内受容体・スーパーファミリーに属する受容体に結合して生理活性を発現する物質、例えば、活性型ビタミンＡ代謝物（All-trans Retinoic Acid：ＡＴＲＡ）を含むレチノイド化合物、エイコサノイド類、ビタミンＤ３などのビタミンＤ化合物、又はチロキシンやリガンド不明のオーファン受容体リガンドなどの作用を増強もしくは抑制することができる。
また本発明の化合物のうちＲＸＲ拮抗作用を有する化合物は、レチノイドの作用抑制剤として用いることができる。そのため、すなわち細胞の核内に存在する核内受容体・スーパーファミリーに属する受容体に結合して生理活性を発現する物質、例えば、ＡＴＲＡを含むレチノイド化合物、エイコサノイド類、ビタミンＤ３などのビタミンＤ化合物、又はチロキシンやリガンド不明のオーファン受容体リガンドなどの作用を抑制することができる。
従ってＲＸＲ作動性もしくは抑制性の化合物は、これらの生理活性物質の作用発現の調節に用いることができ、核内受容体・スーパーファミリーに属する核内受容体の１又は２以上が関与する生物作用の異常を伴う疾患の予防及び／又は治療に用いることができる。
本発明のうち、一般式VIII〜XIで表される化合物は、ＲＸＲ作動性作用の他、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤としての作用も有する。したがって、ＲＸＲ作動性作用に加えて、ＨＤＡＣ阻害に基づく、転写活性化、細胞分化、アポトーシス作用が期待できる。
一般式VIII：
Figure 2008105386
一般式IX：
Figure 2008105386
一般式X：
Figure 2008105386
一般式XI：
Figure 2008105386
本発明の化合物を有効成分とする試薬又は医薬等の薬剤も、本発明の範囲に含まれる。医薬品として用いる場合には、例えば、抗がん剤、抗炎症剤、抗メタボリックシンドローム剤及び／又は増毛・育毛剤として用いることができる。
本発明の化合物を有効成分とする医薬として用いる場合には、投与量は特に限定されない。例えばレチノイン酸などのレチノイドを有効成分として含む医薬と本発明の化合物とを併用してレチノイドの作用を調節する場合、あるいは、レチノイドを含む医薬を併用せずに、生体内に既に存在するレチノイン酸の作用調節のために本発明の薬剤を投与する場合など、あらゆる投与方法において適宜の投与量が容易に選択できる。例えば、経口投与の場合には有効成分を成人一日あたり０．０１〜１０００ｍｇ程度の範囲で用いることができる。レチノイドを有効成分として含む医薬と本発明の薬剤とを併用する場合には、レチノイドの投与期間中、及び／又はその前若しくは後の期間のいずれにおいても本発明の薬剤を投与することが可能である。
さらに、本発明の薬剤を抗がん剤として用いる場合は、上記本発明の化合物を有効成分とする他、公知の抗がん剤を有効成分として含んでいてもよい。抗がん剤としては、エストロゲン拮抗性抗乳がん剤やタキサン系抗がん剤が挙げられ、具体的にはタモキシフェン又はタキソールなどが挙げられる。
本発明の薬剤を抗炎症剤として用いる場合は、上記本発明の化合物を有効成分とする他、公知の抗炎症剤を有効成分として含んでいてもよい。抗炎症剤はステロイド系であっても非ステロイド系であってもよい。非ステロイド系抗炎症剤は、アミノアリールカルボン酸誘導体類、アリール酢酸誘導体類、 アリール酪酸誘導体類、アリールカルボン酸類、アリールプロピオン酸誘導体類、ピラゾール類、ピラゾロン類、サリチル酸誘導体類、チアジンカルボキサミド 類、及び他の構造を有する種類の中から選択し得る。
本発明の薬剤を抗メタボリックシンドローム剤として用いる場合は、上記本発明の化合物を有効成分とする他、公知の抗メタボリックシンドローム剤を有効成分として含んでいてもよい。
メタボリックシンドロームとは、（１）血清脂質異常（トリグリセリド値１５０ｍｇ／ｄＬ以上、またはＨＤＬコレステロール値４０ｍｇ／ｄＬ未満）、（２）血圧高値（最高血圧１３０ｍｍＨｇ以上、または最低血圧８３ｍｍＨｇ以上）、（３）高血糖（空腹時血糖値１１０ｍｇ／ｄＬ））のうち２つ以上を有することを特徴とする動脈硬化性疾患（心筋梗塞や脳梗塞など）の危険性を高める複合型リスク症候群である。特に内臓脂肪の蓄積による肥満が、高脂血症、高血圧、高血糖の共通のリスクとして着目されている。
ＲＸＲのヘテロ二量体のパートナーとして知られる脂質代謝に関与するペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）のアゴニストが抗メタボリック作用をもつことが、近年の研究から明らかにされ注目を浴びている。本発明の化合物がＲＸＲのヘテロ二量体パートナーであるＰＰＡＲに対してシナジスト作用を示すことによって、ＰＰＡＲ作動性物質の抗メタボリックシンドローム作用が増強される。
本発明の薬剤として、上記一般式Iで表される化合物から選ばれる１種又は２種以上の物質をそのまま投与してもよいが、好ましくは、上記の物質の１種又は２種以上を含む、経口用あるいは非経口用の医薬組成物として投与することが好ましい。経口用あるいは非経口用の医薬組成物は、当業者に利用可能な製剤用添加物、即ち薬理学的及び製剤学的に許容しうる担体を用いて製造することができる。例えば、レチノイン酸などのレチノイドを有効成分として含む医薬に上記の物質の１種又は２種以上を配合して、いわゆる合剤の形態の医薬組成物として用いることもできる。
経口投与に適する医薬用組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、及びシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、軟膏剤、クリーム剤、及び貼付剤等を挙げることができる。上記の医薬組成物の製造に用いられる薬理学的及び製剤学的に許容しうる担体としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を挙げることができる。
本明細書の実施例に、本発明の式Iに示される好ましい化合物の製造方法を具体的に説明する。これらの製造方法において用いられた出発原料及び試薬、並びに反応条件などを適宜修飾ないし改変することにより、本発明の範囲に包含される化合物はいずれも製造可能である。本発明の化合物の製造方法は、実施例に具体的に説明されたものに限定されるものではない。
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例の範囲に限定されることはない。
（実施例１）目的化合物１a (NEt-3IP)の合成
本実施例における製造方法のスキームを図１に示した。
１）中間体Ａの合成
2-イソプロピルアニリン（２．７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、濃硫酸（５ｍＬ）を氷浴上で冷却しながら混合し、混酸 （濃硝酸：濃硫酸＝２：５、７ｍＬ）を０℃より昇温しないように加えた。その後ＴＬＣ（Thin Layer Chromatography）プレート（酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：２）で反応の終了を確認した。２規定の水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチル（７０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×２）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、濃橙色のオイル状の中間体Ａ（２．９ｇ、８１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60 (dd, 1 H, J = 8.5 Hz and 2.5 Hz, Ar-H), 7.50 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, Ar-H), 7.24 (d, 1 H, J = 8.5 Hz, Ar-H), 3.95 (br s, 2 H, NH2), 2.90 (sept, 1 H, J = 7.0 Hz, CH(CH3)2), 1.29 (d, 6 H, J = 7.0 Hz, CH(CH 3)2).
２）中間体Ｂの合成
中間体Ａ（２．９ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を水（２０．０ｍＬ）と濃硫酸（４．０ｍＬ）に攪拌しながら混合し、０〜５℃まで温度を下げ、そこへ４．５Ｍの亜硝酸ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ）を５℃以上に昇温しないようにしながら滴下し、攪拌した。ヨウ化カリウムデンプン紙により、反応の進行状況を確認した後、１２０℃の熱浴 （濃硫酸：水＝４：３、７ｍＬ）に滴下した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：５）により反応の終了を確認後、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（７０ｍＬ×２）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、黒色オイル状の残渣（２．７ｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：５）を行い、橙色オイル状の中間体Ｂ（２．２ｇ、７５％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.78 (dd, 1 H, J = 8.5 Hz and 2.0 Hz, Ar-H), 7.63 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 7.33 (d, 1 H, J = 8.5 Hz, Ar-H), 5.35 (s, 1 H, OH), 3.31 (sept, 1 H, J = 7.0 Hz, CH(CH3)2), 1.28 (d, 6 H, J = 7.0 Hz, CH(CH 3)2).
３）中間体Ｃ合成
中間体Ｂ（２．２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３．３ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、2-ブロモプロパン（１．７ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム適量を攪拌しながら混合し、１．５時間加熱攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：１０）により反応の終了を確認後、水（７０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ×２）、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、橙色オイル状の粗生成物（２．３ｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：１０）を行い、黄色澄明なオイル状の中間体Ｃ（２．２ｇ、８３％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.76 (dd, 1 H, J = 8.0 Hz and 2.0 Hz, Ar-H), 7.66 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 7.31 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 4.67 (sept, 1 H, J = 6.0 Hz, OCH(CH3)2), 3.36 (sept, 1 H, J = 7.0 Hz, CH(CH3)2), 1.34 (d, 6 H, J = 6.0 Hz, OCH(CH 3)2), 1.22 (d, 6 H, J = 7.0 Hz, CH(CH 3)2).
４）中間体Ｄの合成
中間体Ｃ（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（０．５ｍＬ）、パラジウム炭素を適量加え、水素雰囲気下室温で１．５時間攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：１０）により反応の終了を確認した後、セライトろ過を行い、減圧下にて溶媒留去し、薄茶色板状結晶の中間体Ｄ（１．６ｇ、８２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (br s, 2 H, NH2), 7.24 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 6.97 (s, 1 H, Ar-H), 6.85 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 4.53 (sept, 1 H, J = 6.0 Hz, OCH(CH3)2), 3.20 (sept, 1 H, J = 7.0 Hz, CH(CH3)2), 1.31 (d, 6 H, J = 6.0 Hz, OCH(CH 3)2), 1.15 (d, 6 H, J = 7.0 Hz, CH(CH 3)2).
５）中間体Ｅの合成
中間体Ｄ（４．９ｍｍｏｌ）、6-クロロニコチン酸（７８８ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を酢酸（４．０ｍＬ）に溶解し、８０℃で８時間加熱攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：４）で反応の終了を確認した後、減圧下にて溶媒留去し、黒色オイル状の残渣を得た。得た残渣に無水メタノール（５．０ｍＬ）、濃硫酸（０．２ｍＬ）を攪拌しながら加え、９０℃で１８時間還流した。ＴＬＣ（酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：４）で反応の終了を確認した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ×２）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下にて溶媒留去し、粗結晶（１．２２ｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：１０→１：５）を行い、紫色粒結晶（７０２ｍｇ）を得た。これをさらに再結晶(メタノール)を行い、無色粒状結晶の中間体Ｅ（３９３ｍｇ、５６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, Ar-H), 8.08 (dd, 1 H, J = 9.0 Hz and 2.5 Hz, Ar-H), 7.69 (s, 1 H, NH), 7.19 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 6.83 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, Ar-H), 6.82 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 6.81 (dd, 1 H, J = 8.0 Hz and 2.0 Hz, Ar-H), 4.51 (sept, 1 H, J = 6.0 Hz, OCH(CH3)2), 3.90 (s, 3 H, CO2CH3), 3.32 (sept, 1 H, J = 7.0 Hz, CH(CH3)2), 1.35 (d, 6 H, J = 6.0 Hz, OCH(CH 3)2), 1.21 (d, 6 H, J = 7.0 Hz, CH(CH 3)2).
６）中間体Ｆの合成
水素化ナトリウム（６０％inオイル）（１６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を n-ヘキサンで洗浄後に無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加えて懸濁させ、中間体Ｅ（１１５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えて５分間攪拌した。その後、ヨードエタン（３２μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えて室温で１５時間攪拌した。反応はＴＬＣプレート（酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：４）で追跡した。反応の進行が悪かったため、1-ヨードエタン（２０μＬ）を加えて、さらに２時間攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：４）で反応の終了を確認した後、水（２０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。得た有機層を水（１０ｍＬ×２）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下にて溶媒留去し、黄色のオイル状の中間体Ｆ（１１７ｍｇ、９３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, Ar-H), 7.79 (dd, 1 H, J = 9.0 Hz and 2.5 Hz, Ar-H), 7.25 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 6.75 (dd, 1 H, J = 8.0 Hz and 2.0 Hz, Ar-H), 6.66 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 6.25 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, Ar-H), 4.48 (sept, 1 H, J = 6.0, OCH(CH3)2), 4.03 (q, 2 H, J = 7.0 Hz, NCH 2CH3), 3.86 (s, 3 H, CO2CH3), 3.32 (sept, 1 H, J = 7.0 Hz, CH(CH3)2), 1.33 (d, 6 H, J = 6.0 Hz, OCH(CH 3)2), 1.24 (d, 6 H, J = 7.0 Hz, CH(CH 3)2), 1.24 (t, 3 H, J = 7.0 Hz, NCH2CH 3).
７）目的化合物１aの合成
中間体Ｆ（１１６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、２規定の水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加えた後、６０℃の水浴上で４０分攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：１）で反応の終了を確認した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。得られ有機層を水（１０ｍＬ×２）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下にて溶媒留去し、目的物として無色の残渣 （１０５ｍｇ、８８％）を得た。再結晶 (メタノール)を行い、無色針状晶の目的化合物１a（４８ｍｇ、４３％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.91 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, Ar-H), 7.83 (dd, 1 H, J = 9.0 Hz and 2.5 Hz, Ar-H), 7.26 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 6.74 (dd, 1 H, J = 8.0 Hz and 2.0 Hz, Ar-H), 6.65 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 6.26 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, Ar-H), 4.49 (sept, 1 H, J = 6.0 Hz, OCH(CH3)2), 4.06 (q, 2 H, J = 7.0 Hz, NCH 2CH3), 3.32 (sept, 1 H, J = 7.0 Hz, CH(CH3)2), 1.34 (d, 6 H, J = 6.0 Hz, OCH(CH 3)2), 1.25 (d,6 H, J = 7.0 Hz, CH(CH 3)2), 1.24 (t, 3 H, J = 7.0 Hz, NCH2CH 3).
Mp 212.0-214.0 ℃
IR (KBr) cm-1 : 1698 (CO)
FAB-MS ｍ／ｅ: 343 [M+H]+
Anal. Calcd for C20H26N2O3: C, 70.15; H, 7.65; N, 8.18. Found: C, 70.18; H, 7.71; N, 8.46.
（実施例２）目的化合物６ａの合成
本実施例における製造方法のスキームを図２に示した。
１）中間体Ｇの合成
中間体Ｄ（１４８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６２２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、2-クロロピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル（１２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物の中に無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミドを一滴加え、１１０℃で１５時間加熱攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：５）で反応の終了を確認した後、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、反応混合物を溶解した。その酢酸エチル層を水（２０ｍＬ×２）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下にて溶媒留去し、粗結晶（１８５ｍｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：６）を行い、黄色板状結晶の中間体Ｇ（１５２ｍｇ、６９％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 2 H, Ar-H), 7.39 (br s, 1 H, NH), 7.34 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 7.16 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 6.99 (dd, 1 H, J = 8.0 Hz and 2.0 Hz, Ar-H), 4.56 (sept, 1 H, J = 6.0 Hz, OCH(CH3)2), 4.37 (q, 2 H, J = 7.0 Hz, CO2CH 2CH3), 3.28 (sept, 1 H, J = 7.0 Hz, CH(CH3)2), 1.39 (t, 3 H, J = 7.0 Hz, CO2CH2CH 3), 1.37 (d, 6 H, J = 6.0 Hz, OCH(CH 3)2), 1.20 (d, 6 H, J = 7.0 Hz, CH(CH 3)2).
２）中間体Ｈの合成
水素化ナトリウム（６０％inオイル）（４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を n-ヘキサンで洗浄後に無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）を加えて懸濁させ、中間体Ｇ（１３７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えて１０分間攪拌した。その後、1-ヨードエタン（３２μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応はＴＬＣプレート（酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：５）で追跡した。反応液を水（５０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。得た有機層を水（３０ｍＬ×２）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下にて溶媒留去し、無色結晶性の中間体Ｈ（７８ｍｇ、８６％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 2 H, Ar-H), 7.23 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 6.76 (dd, 1 H, J = 8.0 Hz and 2.0 Hz, Ar-H), 6.68 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 4.46 (sept, 1 H, J = 6.0 Hz, OCH(CH3)2), 4.33 (q, 2 H, J = 7.0 Hz, CO2CH 2CH3), 4.05 (q, 2 H, J = 7.0 Hz, NCH 2CH3), 3.30 (sept, 1 H, J = 7.0 Hz, CH(CH3)2), 1.35 (t, 3 H, J = 7.0 Hz, CO2CH2CH 3), 1.34 (d, 6 H, J = 6.0 Hz, OCH(CH 3)2), 1.25 (t, 3 H, J = 7.0 Hz, NCH2CH 3), 1.23 (d, 6 H, J = 7.0 Hz, CH(CH 3)2).
３）目的化合物６ａの合成
中間体Ｈ（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、２規定の水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えた後、６０℃の水浴上で１０分攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：５）で反応の終了を確認した後、２規定の塩酸水溶液（２０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。得られた有機層を水（２０ｍＬ×２）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下にて溶媒留去し、目的物として無色の残渣（６７ｍｇ、９７％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 2 H, Ar-H),7.17 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 6.70 (dd, 1 H, J = 8.0 Hz and 2.0 Hz, Ar-H), 6.51 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 4.40 (sept, 1 H, J = 6.0 Hz, OCH(CH3)2), 3.96 (q, 2 H, J = 7.0 Hz, NCH 2CH3), 3.26 (sept, 1 H, J = 7.0 Hz, CH(CH3)2), 1.28 (d, 6 H, J = 6.0 Hz, OCH(CH 3)2), 1.19 (d, 6 H, J = 7.0, CH(CH 3)2), 1.11 (t, 3 H, J = 7.0, NCH2CH 3).
Mp 196.5-198.0 ℃
FAB-MS m/e: 343 [M]+, 344 [M+H]+
（実施例３）目的化合物８の合成
本実施例における製造方法のスキームを図３に示した。
１）中間体Ｉの合成
中間体Ｄ（１８１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、５-ブロモ-２-クロロピリジン（１３５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を酢酸（２．０ｍＬ）に溶解し、８０℃で２０時間加熱攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：４）で反応の終了を確認した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。酢酸エチル層を水（５０ｍＬ×２）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下にて溶媒留去し、粗結晶（２４４ｍｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：６）を行い、無色結晶の中間体Ｉ（４５ｍｇ、１８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, Ar-H), 7.52 (dd, 1 H, J = 9.0 Hz and 2.5 Hz, Ar-H), 7.14 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 6.83 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 6.77 (dd, 1 H, J = 8.0 Hz and 2.0 Hz, Ar-H), 6.73 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, Ar-H), 6.43 (s, 1 H, NH), 4.49 (sept, 1 H, J = 6.0 Hz, OCH(CH3)2), 3.27 (sept, 1 H, J = 7.0 Hz, CH(CH3)2), 1.35 (d, 6 H, J = 6.0 Hz, OCH(CH 3)2), 1.20 (d, 6 H, J = 7.0 Hz, CH(CH 3)2).
２）中間体Ｊの合成
中間体Ｉ（１０６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム（１４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、トリトリルホスフィン（１８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２０５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解し、アクリル酸t-ブチル（０．０６６ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合液を１２０℃で８時間加熱攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：６）で反応の終了を確認した後、反応液をセライトろ過し、得たろ液を水（３０ｍＬ×２）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下にて溶媒留去し、粗結晶（１９０ｍｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：４）を行い、黄色結晶の中間体Ｊ（９５ｍｇ、８０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, Ar-H), 7.65 (dd, 1 H, J = 9.0 Hz and 2.5 Hz, Ar-H), 7.50 (d, 1 H, J = 16.0 Hz, Ar-H), 7.16 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 6.87 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 6.82 (dd, 1 H, J = 8.0 Hz and 2.0 Hz, Ar-H), 6.83 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, Ar-H), 6.70 (s, 1 H, NH), 6.21 (d, 1 H, J = 16.0 Hz, Ar-H), 4.53 (sept, 1 H, J = 6.0 Hz, OCH(CH3)2), 3.28 (sept, 1 H, J = 7.0 Hz, CH(CH3)2), 1.53 (s, 9 H, C(CH3)3), 1.35 (d, 6 H, J = 6.0 Hz, OCH(CH 3)2), 1.21 (d,6 H, J = 7.0 Hz, CH(CH 3)2).
３）中間体Ｋの合成
水素化ナトリウム（６０％inオイル）（８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を n-ヘキサンで洗浄後に無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を加えて懸濁させ、中間体Ｊ（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えて５分間攪拌した。その後、1-ヨードエタン（２０μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えて室温で２．５時間攪拌した。反応はＴＬＣプレート（酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：６）で追跡した。反応液を水（５０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。得た有機層を水（３０ｍＬ×２）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下にて溶媒留去し、残渣（６２ｍｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：６）を行い、黄色結晶の中間体Ｋ（５９ｍｇ, q.y.）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 8.26 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, Ar-H), 7.49 (d, 1 H, J = 16.0 Hz, Ar-H), 7.44 (dd, 1 H, J = 9.0 Hz and 2.5 Hz, Ar-H), 7.24 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 6.75 (dd, 1 H, J = 8.0 Hz and 2.0 Hz, Ar-H), 6.66 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 6.30 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, Ar-H), 6.11 (d, 1 H, J = 16.0 Hz, Ar-H), 4.48 (sept, 1 H, J = 6.0 Hz, OCH(CH3)2), 4.00 (q, 2 H, J = 7.0 Hz, CO2CH 2CH3), 3.32 (sept, 1 H, J = 7.0 Hz, CH(CH3)2), 1.52 (s, 9 H, C(CH3)3), 1.33 (d, 6 H, J = 6.0 Hz, OCH(CH 3)2), 1.24 (d, 6 H, J = 7.0 Hz, CH(CH 3)2), 1.23 (t, 3 H, J = 7.0 Hz, CO2CH2CH 3).
４）目的化合物８の合成
中間体Ｋ（５６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）を加えた後、室温で２時間攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：１）で反応の終了を確認した後、反応液を減圧下にて溶媒留去した。再結晶（ジクロロメタン/ n-ヘキサン）を行い、白色粒状結晶の目的化合物８（３０ｍｇ、５８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, Ar-H), 7.47 (d, 1 H, J = 16.0 Hz, Ar-H), 7.76 (dd, 1 H, J = 9.0 Hz and 2.5 Hz, Ar-H), 7.33 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 6.74 (dd, 1 H, J = 8.0 Hz and 2.0 Hz, Ar-H), 6.64 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 6.57 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, Ar-H), 6.34 (d, 1 H, J = 16.0 Hz, Ar-H), 4.51 (sept, 1 H, J = 6.0 Hz, OCH(CH3)2), 4.07 (q, 2 H, J = 7.0 Hz, CO2CH 2CH3), 3.34 (sept, 1 H, J = 7.0 Hz, CH(CH3)2), 1.36 (d, 6 H, J = 6.0 Hz, OCH(CH 3)2), 1.34 (t, 3 H, J = 7.0 Hz, CO2CH2CH 3), 1.24 (d, 6 H, J = 7.0 Hz, CH(CH3)2).
Mp 137.5-139.2 ℃
FAB-MS m/e: 369 [M+H]+
（実施例４）目的化合物３ａの合成
本実施例における製造スキームを図１に示した。
１）中間体Ｌの合成
中間体Ｂ（９０６ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１-ブロモ-2-メチルプロパン（８６３μＬ、８ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６６ｍｇ）を攪拌しながら混合し、１２時間加熱攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：５）により反応の終了を確認した後、水（７０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ×２）、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、橙色オイル状の残渣を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：１０）を行い、黄色オイル状の中間体Ｌ（８８２ｍｇ、７４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (dd, 1 H, J = 8.5 and 2.5 Hz, Ar-H), 7.65 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, Ar-H), 7.32 (d, 1 H, J = 8.5 Hz, Ar-H), 3.82 (d, 2 H, J = 6.5 Hz, OCH 2CH(CH3)2), 3.40 (sep, 1 H, J = 7.0 Hz, CH(CH3)2), 2.17 (m, 1 H, OCH2CH(CH3)2), 1.25 (d, 6H, J = 7.0 Hz, CH(CH 3)2), 1.08 (d, 6 H, J = 6.5 Hz, OCH2CH2(CH 3)2).
２）中間体Ｍの合成
中間体Ｌ（８８０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素を適量加え、水素雰囲気下室温で１時間激しく攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：５）により反応の終了を確認した後、セライトろ過を行い、減圧下濃縮した。そこに酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、析出した結晶をろ取し、無色針状結晶の中間体Ｍ（８０８ｍｇ、８９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.98 (br s, 2H, NH2), 7.23 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 6.81 (s, 1 H, Ar-H), 6.80 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 3.73 (d, 2 H, J = 6.5 Hz, OCH 2CH(CH3)2), 3.22 (sep, 1 H, J = 6.5 Hz, CH(CH3)2), 2.08 (m, 1 H, OCH2CH(CH3)2), 1.16 (d, 6 H, J = 6.5 Hz, CH(CH 3)2), 1.02 (d, 6 H, J = 6.5 Hz, OCH2CH2(CH 3)2).
３）中間体Ｎの合成
中間体Ｍ（３９０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）と６-クロロニコチン酸メチルエステル（２７５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、１２０℃で３時間加熱還流した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：５）で反応の終了を確認した後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、茶色オイル状の残渣を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：５）を行い、無色固体状の中間体Ｎ（３６３ｍｇ、６６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 8.03 (dd, 1 H, J = 9.0 and 2.0 Hz, Ar-H), 6.96 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 6.78 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, Ar-H), 6.25 (dd, 1 H, J = 8.0 and 2.0 Hz, Ar-H), 6.20 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 3.89 (s, 3 H, CO2CH3), 3.67 (d, 2 H, J = 6.5 Hz, OCH 2CH(CH3)2), 3.53 (br s, 1 H, NH), 3.22 (sep, 1 H, J = 6.5 Hz, CH(CH3)2), 2.09 (m, 1 H, OCH2CH(CH3)2), 1.18 (d, 6 H, J = 6.5 Hz, CH(CH 3)2), 1.04 (d, 6 H, J = 6.5 Hz, OCH2CH2(CH 3)2).
４）目的化合物３ａの合成
水素化ナトリウム（６０％ｉｎオイル）（４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をｎ-ヘキサンで洗浄後、無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に懸濁させ、中間体（１９８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えて１０分間攪拌した。その後、ヨードエタン（５０μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：５）で反応の終了を確認した後、２規定の塩酸（３０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。得た有機層を水（３０ｍＬ×２）で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて溶媒留去し、黄色のオイル状の残渣を得た。
得られた残渣をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、２規定の水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えて６０℃の水浴上で５分攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：５）で反応の終了を確認した後、２規定の塩酸（３０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。得られ有機層を水（２０ｍＬ×２）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて溶媒留去し、黄色の残渣を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：３）を行い、無色固体状の目的化合物３ａ（１４７ｍｇ、７３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.91 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 7.83 (dd, 1 H, J = 9.0 and 2.0 Hz, Ar-H), 7.26 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 6.77 (dd, 1 H, J = 8.0 and 2.0 Hz, Ar-H), 6.64 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 6.25 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, Ar-H), 4.04 (q, 2 H, J = 7.0 Hz, NCH 2CH3), 3.68 (d, 2 H, J = 6.5 Hz, OCH 2CH(CH3)2), 3.36 (sep, 1 H, J = 7.0 Hz, CH(CH3)2), 2.12 (m, 1 H, OCH2CH(CH3)2), 1.26 (d, 6 H, J = 7.0 Hz, CH(CH 3)2), 1.25 (t, 3 H, J = 7.0 Hz, NCH2CH 3), 1.06 (d, 6 H, J = 6.5 Hz, OCH2CH(CH 3)2).
Mp 191.5-193.0 ℃
Anal. Calcd for C21H28N2O3・1/4H2O : C, 69.98; H, 8.33; N, 7.59. Found: C, 70.01; H, 8.56; N, 7.46.
（実施例５）目的化合物７ａの合成
本実施例における製造スキームを図２に示した。
１）中間体Ｐの合成
2-クロロピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と中間体Ｍ（２５３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９１２ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）の混合物にＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（５滴）を加え、１２０℃で１７時間加熱攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：２０）により反応の終了を確認した後、２規定の塩酸（４０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ×２）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去した。得られた残渣についてフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：２０）を行い無色固体状の中間体Ｐ（１２９ｍｇ、３３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 2 H, Ar-H), 7.46 (s, 1 H, NH), 7.26 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, Ar-H), 7.17 (d, 1 H, J = 8.5 Hz, Ar-H), 7.03 (dd, 1 H, J = 8.5 and 2.5 Hz, Ar-H), 4.38 (q, 2 H, J = 7.0 Hz, CO2CH 2CH3), 3.76 (d, 2 H, J = 6.5 Hz, OCH 2CH(CH3)2), 3.31 (m, 1 H, OCH2CH(CH3)2), 2.44 (sep, 1 H, CH(CH3)2), 1.39 (t, 3 H, J = 7.0 Hz, CO2CH2CH 3), 1.22 (d, 6 H, J = 7.0 Hz, OCH2CH(CH 3)2), 1.07 (d, 6 H, J = 7.0 Hz, CH(CH 3)2).
２）目的化合物７ａの合成
水素化ナトリウム（６０％ｉｎオイル）（２８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をｎ-ヘキサンで洗浄後、無水Ｎ、Ｎ-ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に懸濁させ、中間体Ｇ（１２５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の無水Ｎ、Ｎ-ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液を加えて１０分間室温攪拌した。その後、ヨードエタン（５６μＬ、０．７ｍｍｏｌ）を加えて１０分間室温攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：１０）により反応の終了を確認した後、水（５０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（４０ｍＬ×２）、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、無色固体状の中間体Ｑ（１１４ｍｇ、７６％）を得た。
得られた中間体Ｑ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍＬ）に溶解し、２規定の水酸化ナトリウム水溶液（６ｍＬ）を加えた後、６０℃の水浴上で１時間攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：３）により反応の終了を確認した後、２規定の塩酸で中和し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（４０ｍＬ×２）、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去した。得られた残渣についてフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：１）を行い無色固体状の目的化合物７ａ（８６ｍｇ、６９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 2 H, Ar-H), 7.26 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 6.79 (dd, 1 H, J = 8.0 and 2.0 Hz, Ar-H), 6.66 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 4.06 (q, 2 H, J = 7.0 Hz, NCH 2CH3), 3.69 (d, 2 H, J = 6.5 Hz, OCH 2CH(CH3)2), 3.34 (m, 1 H, OCH2CH(CH3)2), 2.11 (sep, 1 H, CH(CH3)2), 1.28 (t, 3 H, J = 7.0 Hz, NCH2CH 3), 1.25 (d, 6 H, J = 7.0 Hz, OCH2CH(CH 3)2), 1.05 (d, 6 H, J = 6.5 Hz, CH(CH 3)2).
Mp 180.5-182.0 ℃
Anal. Calcd for C20H27N3O3 : C, 67.20; H, 7.61; N, 11.76. Found: C, 67.01; H, 7.25; N, 11.60.
一般式XII：
Figure 2008105386
Figure 2008105386
（実施例６）目的化合物９(BEt-3IP)の合成
本実施例における製造方法のスキームを図４に示した。
１）中間体Ａ１の合成
４-ヨード安息香酸メチルエステル（５２４ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）と中間体Ｄ（４６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を無水トルエン（２０ｍＬ）に溶解し、そこへトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム（９２ｍｇ、５．０ｍｏｌ％）、(±)-ＢＩＮＡＰ（９３ｍｇ、７．５ｍｏｌ％）および炭酸セシウム（１．５６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた後、Ａｒ雰囲気下１１０℃で終夜加熱還流した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：３）により反応の終了を確認した後、沈殿をセライト濾過した。ろ液を減圧下にて溶媒留去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：５）を行い、茶色オイル状の中間体Ａ１（２３４ｍｇ、３６％）を得た。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 2 H, J = 7.0 and 2.0 Hz, Ar-H), 7.14 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 6.94 (dd, 2 H, J = 7.0 and 2.0 Hz, Ar-H), 6.70 (dd, 1 H, J = 8.0 and 2.0 Hz, Ar-H), 6.68 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 5.92 (s, 1 H, NH), 4.47 (sept, 1 H, J = 6.0 Hz, OCH(CH3)2), 3.87 (s, 3 H, CO2CH3), 3.27 (sept, 1 H, J = 7.0 Hz, CH(CH3)2), 1.34 (d, 6 H, J = 6.0 Hz, OCH(CH 3)2), 1.21 (d, 6 H, J = 7.0 Hz, CH(CH 3)2).
２）中間体Ｂ１
水素化ナトリウム（４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に懸濁し、そこへ中間体Ａ１（２３４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、Ａｒ雰囲気下室温で５分間攪拌した。その後、反応液にヨードエタン（８０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えＡｒ雰囲気下室温でさらに５分間攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：５）により反応の終了を確認した後、反応液を２規定塩酸（３０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出した。得られた有機層を水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下にて溶媒留去し、黄色の残渣（２４６ｍｇ）を得た。得られた残渣についてフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：５）を行い、無色オイル状の中間体Ｂ１（２１２ｍｇ、８３％）を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.82 (dd, 2 H, J = 7.0 and 2.0 Hz, Ar-H), 7.21 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 6.72 (dd, 1 H, J = 8.0 and 2.0 Hz, Ar-H), 6.66 (dd, 2 H, J = 7.0 and 2.0 Hz, Ar-H), 6.64 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 4.45 (sept, 1 H, J = 6.0 Hz, OCH(CH3)2), 3.85 (s, 3 H, CO2CH3), 3.77 (q, 2 H, J = 7.0 Hz, NCH 2CH3), 3.31 (sept, 1 H, J = 7.0 Hz, CH(CH3)2), 1.31 (d, 6 H, J = 6.0 Hz, OCH(CH 3)2), 1.24 (t, 3 H, J = 7.0 Hz, NCH2CH 3), 1.23 (d, 6 H, J = 7.0 Hz, CH(CH 3)2).
７）目的化合物９ (BEt-3IP)の合成
中間体Ｂ１（２１２ｍｇ、０．６ｍｍｏＬ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、２規定の水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた後、６０℃の水浴上で１時間攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：２）で反応の終了を確認した後、２規定塩酸（１０ｍＬ）で中和した。中和した反応液を水（４０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。得られた有機層を水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下にて溶媒留去し、目的物として無色の残渣（２２９ｍｇ）を得た。再結晶（ジクロロメタン/ｎ-ヘキサン）を行い、無色針状晶の目的化合物９（１３３ｍｇ、６５％）を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, 2 H, J = 9.0 Hz, Ar-H), 7.24 (d, 1 H, J = 8.5 Hz, Ar-H), 6.75 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 6.72 (dd, 1 H, J = 8.5 and 2.0 Hz, Ar-H), 6.67 (d, 2 H, J = 9.0 Hz, Ar-H), 4.55 (sept, 1 H, J = 6.0 Hz, OCH(CH3)2), 3.75 (q, 2 H, J = 7.0 Hz, NCH 2CH3), 3.22 (sept, 1 H, J = 7.0 Hz, CH(CH3)2), 1.25 (d, 6 H, J = 6.0 Hz, OCH(CH 3)2), 1.18 (d, 6 H, J = 7.0 Hz, CH(CH 3)2), 1.15 (t, 3 H, J = 7.0 Hz, NCH2CH 3).
（実施例７）目的化合物１０の合成
本実施例における製造方法のスキームを図５に示した。
１）中間体Ｃ１の合成
化合物１ａ（１８２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶解させた後、Ｏ-ベンジルヒドロキシルアミン（６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（１２３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、無水トリエチルアミン（７４μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：２）により反応の終了を確認した後、水（２０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、粗生成物（３６６ｍｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：２→１：１）を行い、無色針状結晶の中間体Ｃ１（２７７ｍｇ、ｑ．ｙ．）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 8.22 (s, 1 H, NH), 7.60 (dd, 1 H, J = 9.0 and 2.0 Hz, Ar-H), 7.44 (dd, 2 H, J = 7.5 and 2.0 Hz, Ar-H), 7.41-7.36 (m, 3 H, Ar-H), 7.24 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 6.72 (dd, 1 H, J = 8.0 and 2.0 Hz, Ar-H), 6.63 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, Ar-H) 6.27 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, Ar-H), 5.00 (s, 2 H, CH 2Ph), 4.46 (sept, 1 H, J = 6.0 Hz, OCH(CH3)2), 3.98 (q, 2 H, J = 7.0 Hz, NCH 2CH3), 3.31 (sept, 1 H, J = 7.0 Hz, CH(CH3)2), 1.33 (d, 6 H, J = 6.0 Hz, OCH(CH 3)2), 1.23 (d, 6 H, J = 7.0 Hz, CH(CH 3)2), 1.22 (t, 3 H, J = 7.0 Hz, NCH2CH 3).
２）目的化合物１０の合成
中間体Ｃ１（１８５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５．０ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素を適量加え、水素雰囲気下室温で１時間攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：２）により反応の終了を確認した後、セライトろ過を行い、減圧下にて溶媒留去し、残渣（２１２ｍｇ）を得た。再結晶（酢酸エチル/ｎ-ヘキサン）を行い、白色球状結晶の目的化合物１０（１４６ｍｇ、９９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (br s, 1 H, OH), 8.85 (br s, 1 H, NH), 8.51 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, Ar-H), 7.69 (dd, 1 H, J = 9.0 and 2.5 Hz, Ar-H), 7.27 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 6.80 (s, 1 H, Ar-H), 6.78 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 6.23 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, Ar-H), 4.60 (1 H, sept, J = 6.0 Hz, OCH(CH3)2), 3.97 (sept, 1 H, J = 7.0 Hz, CH(CH3)2), 3.32 (q, 2 H, J = 7.0 Hz, NCH 2CH3), 1.27 (d, 6 H, J = 6.0 Hz, OCH(CH 3)2), 1.20 (d, 6 H, J = 7.0 Hz, CH(CH 3)2), 1.16 (t, 3 H, J = 7.0 Hz, NCH2CH 3).
Mp 153.0-155.5 ℃
FAB-MS ｍ/e: 358 [M+H]+
（実施例８）目的化合物１１の合成
本実施例における製造方法のスキームを図６に示した。
１）中間体Ｄ１の合成
中間体Ｄ（２３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と6-クロロニコチン酸ｔ-ブチルエステル（２１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（５ｍＬ）溶解し、パラトルエンスルホン酸一水和物（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２２時間加熱還流した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：５）により反応の終了を確認した後、飽和重曹溶液（４０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（７０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：６→１：５）を行い、白色固体状の中間体Ｄ１（１５８ｍｇ、４３％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.76 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.98 (dd, 1 H, J = 9.0 and 2.0 Hz), 7.16 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.87 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 6.81 (dd, 1 H, J = 8.0 and 2.0 Hz), 6.80 (br s, 1 H), 6.76 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 4.51 (sept, 1 H, J = 6.0 Hz), 3.28 (sept, 1 H, J = 7.0 Hz), 1.58 (s, 9 H), 1.35 (d, 6 H, J = 6.0 Hz), 1.21 (d, 6 H, J = 7.0 Hz).
２）中間体Ｅ１の合成
水素化ナトリウム（６０％油性）（２８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をｎ-ヘキサンで洗浄後、中間体Ｄ１（１２５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の無水Ｎ、Ｎ-ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を加えてＡｒ雰囲気下１０分間室温攪拌した。その後、ヨードエタン（４５μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えて１０分間室温攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：５）により反応の終了を確認した後、水（９０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（４０ｍＬ×２）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：８）を行い、無色オイル状の中間体Ｅ１（１２１ｍｇ、８７％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.76 (dd, 1 H, J = 9.0 and 2.0 Hz), 7.24 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.74 (dd, 1 H, J = 8.0 and 2.0 Hz), 6.65 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 6.24 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 4.47 (sept, 1 H, J = 6.0 Hz), 4.02 (q, 2 H, J = 7.0 Hz), 3.31 (sept, 1 H, J = 7.0 Hz), 1.55 (s, 9 H), 1.33 (d, 6 H, J = 6.0 Hz), 1.23 (d, 6 H, J = 7.0 Hz), 1.23 (t, 3 H, J = 7.0 Hz).
３）中間体Ｆ１の合成
中間体Ｅ１（７４４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶かし、炭酸カルシウム（２８１ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に懸濁し加えた。そこへＩＣｌ（１０３μＬ、２．１ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１６時間攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：１０）により反応の終了を確認した後、反応液を水（８０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：１０）を行い、茶色オイル状の中間体Ｆ１（８１８ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.85 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.81 (dd, 1 H, J = 9.0 and 2.5 Hz), 7.68 (s, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 5.96 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 4.49-4.43 (m, 1 H), 4.36-4.32 (m, 1 H), 3.60-3.56 (m, 1 H), 3.26 (sept, 1 H, J = 7.0 Hz), 1.55 (s, 9 H), 1.33-1.30 (m, 6 H), 1.28-1.21 (m, 9 H).
４）中間体Ｇ１の合成
アクリル酸（２２０μＬ、３．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４４６μＬ、３．２ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶かし、中間体Ｆ１（３３７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、トリトリルホスフィン（４０ｍｇ、２０ｍｏｌ％）およびトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム（２７ｍｇ、５ｍｏｌ％）を加え、Ａｒ雰囲気下１２０℃で１０時間加熱攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：１）により反応の終了を確認した後、セライトろ過し、水（８０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：２）を行い無色オイル状の中間体Ｇ１（１２５ｍｇ、３５％ for 2 steps）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.79 (dd, 1 H, J = 8.9 and 2.4 Hz), 7.64 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 7.59 (s, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 6.31 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 6.01 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 4.52 (sept, 1 H, J = 6.0 Hz), 4.22 (br s, 1 H), 3.71 (br s, 1 H), 3.30 (sept, 1 H J = 7.0 Hz), 1.55 (s, 9 H), 1.33 (br s, 6 H), 1.27 (d, 6 H, J = 7.0 Hz), 1.22 (t, 3 H, J = 7.0 Hz).
５）目的化合物１１の合成
中間体Ｇ１を４規定塩酸-１,４-ジオキサン（３ｍＬ）に溶かし、４０℃で１５時間加熱攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝２：１）により反応の終了を確認した後、水（４０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（４０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝２：１）を行い白色固体状の目的化合物１１（２３ｍｇ、２１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.37 (br s, 1 H), 8.70 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.82 (dd, 1 H, J = 9.0, 2.0 Hz), 7.77 (s, 1 H), 7.33 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 6.87 (s, 1 H), 6.45 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 6.02 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 4.69 (sept, 1 H, J = 6.0 Hz), 4.09 (br s, 1 H), 3.78 (br s, 1 H), 1.27-1.23 (m, 12 H), 1.14 (t, 3 H, J = 7.0 Hz).
６）中間体Ｈ１の合成
Ｎ-(４-アミノブチル)アクリルアミド（５３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５８μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶かし、中間体Ｆ１（１０２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、トリトリルホスフィン（５ｍｇ、２０ｍｏｌ％）およびトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム（４ｍｇ、５ｍｏｌ％）を加え、Ａｒ雰囲気下１２０℃で１９時間加熱攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：１）により反応の終了を確認した後、セライトろ過し、水（６０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ×２）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：１→２：1→４：１）行い白色固体状の中間体Ｈ１（４４ｍｇ、５７％ for 2 steps）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, 1 H, J = 1.5 Hz), 7.76 (dd, 1 H, J = 9.0 and 1.5 Hz), 7.52 (s, 1H), 7.46 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 6.55 (s, 1 H), 6.27 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 6.02 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 5.80 (br s, 1H), 4.60 (br s, 1H), 4.48 (m, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 3.64 (m, 1H), 3.34-3.33 (m, 2H), 3.33 (sept, 1 H J = 7.0 Hz), 3.13 (m, 2H), 1.54 (s, 9 H), 1.44 (s, 9H), 1.32 (m, 6H), 1.27-1.24 (m, 6H), 1.23 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
（実施例９）目的化合物１２の合成
本実施例における製造方法のスキームを図７に示した。
１）中間体Ｉ１の合成
中間体Ｆ（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解し、三塩化アルミニウム（４００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下室温で７時間攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：５）により反応の終了を確認した後、１規定の塩酸（４０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（４０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し茶色オイル状残渣を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：３）を行い、無色オイル状の中間体Ｉ１（３１４ｍｇ、ｑ．ｙ．）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, Ar-H), 7.79 (dd, 1 H, J = 9.0 and 2.5 Hz, Ar-H), 7.24 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 6.76 (dd, 1 H, J = 8.0 and 2.0 Hz, Ar-H), 6.61 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 6.27 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, Ar-H), 5.31 (s, 1 H, OH), 4.00 (q, 2 H, J = 7.0 Hz, NCH 2CH3), 3.86 (s, 3 H, CO2CH3), 3.23 (sept, 1 H, J = 7.0 Hz, CH(CH3)2), 1.29 (d, 6 H, J = 7.0 Hz, CH(CH 3)2), 1.22 (t, 3 H, J = 7.0 Hz, NCH2CH 3).
２）目的化合物１２の合成
中間体Ｉ１（３１５ｍｇ、１．０ｍｍｏＬ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、２規定の水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた後、６０℃の水浴上で５分間攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：２）で反応の終了を確認した後、２規定塩酸（１０ｍＬ）で中和した。中和した反応液を水（４０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。得られた有機層を水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下にて溶媒留去し、目的物として無色の残渣（３２２ｍｇ）を得た。再結晶（エタノール/ｎ-ヘキサン）を行い、無色針状晶の目的化合物１２（２１４ｍｇ、７１％）を得た
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (br s, 1 H, CO2H), 9.57 (br s, 1 H, OH), 8.66 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 7.79 (dd, 1 H, J = 9.0 and 2.0 Hz, Ar-H), 7.22 (d, 1 H, J = 7.5 Hz, Ar-H), 6.68 (dd, 1 H, J = 7.5 and 2.0 Hz, Ar-H), 6.66 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 6.25 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, Ar-H), 3.93 (q, 2 H, J = 7.0 Hz, NCH 2CH3), 3.21 (sept, 1 H, J = 7.0 Hz, CH(CH3)2), 1.19 (d, 6 H, J = 7.0 Hz, CH(CH 3)2), 1.13 (t, 3 H, J = 7.0 Hz, NCH2CH 3).
（実施例１０）目的化合物１３ａの合成
本実施例における製造方法のスキームを図７に示した。
１）中間体Ｊ１の合成
中間体Ｉ１（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）に溶解させた後、炭酸カリウム（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、適量のヨウ化カリウム、ベンジルブロミド（５９μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下６０℃で２時間加熱攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：５）により反応の終了を確認した後、水（３０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ×２）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、無色オイル状の残渣（７０ｍｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：５）を行い、無色オイル状の中間体Ｊ１（６７ｍｇ、７１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, Ar-H), 7.77 (dd, 1 H, J = 9.0 and 2.5 Hz, Ar-H), 7.43 (m, 5 H, Ar-H), 7.29 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 6.80 (dd, 1 H, J = 8.0 and 2.0 Hz, Ar-H), 6.73 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 6.20 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, Ar-H), 5.05 (s, 2 H, CH 2Ph), 4.01 (q, 2 H, J = 7.0 Hz, NCH 2CH3), 3.85 (s, 3 H, CO2CH3), 3.43 (sept, 1 H, J = 7.0 Hz, CH(CH3)2), 1.28 (d, 6 H, J = 7.0 Hz, CH(CH 3)2), 1.20 (t, 3 H, J = 7.0 Hz, NCH2CH 3).
２）目的化合物１３ａの合成
中間体Ｊ１（６７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をメタノール（３．０ｍＬ）に溶解し、２規定の水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を加えた後、６０℃の水浴上で３時間攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：３）で反応の終了を確認した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。得られ有機層を水（３０ｍＬ×２）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下にて溶媒留去し、無色の残渣の目的化合物１３ａ（５５ｍｇ、８３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 12.51 (br s, 1 H, CO2H), 8.67 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, Ar-H), 7.76 (dd, 1 H, J = 9.0 and 2.5 Hz, Ar-H), 7.46-7.33 (m, 5 H, Ar-H), 7.32 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 6.95 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 6.85 (dd, 1 H, J = 8.0 and 2.0 Hz, Ar-H), 6.21 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, Ar-H), 5.13 (s, 2 H, CH 2Ph), 3.97 (q, 2 H, J = 7.0 Hz, NCH 2CH3), 3.32 (sept, 1 H, J = 7.0 Hz, CH(CH3)2), 1.22 (d, 6 H, J = 7.0 Hz, CH(CH 3)2), 1.12 (t, 3 H, J = 7.0 Hz, NCH2CH 3).
（実施例１１）目的化合物１３ｂの合成
本実施例における製造方法のスキームを図７に示した。
１）中間体Ｋ１の合成
中間体Ｉ１（５９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）に溶解させた後、炭酸カリウム（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、適量のヨウ化カリウム、（2-ブロモエチル）ベンゼン（６８μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下６０℃で１７時間加熱攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：６）により反応の終了を確認した後、水（３０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ×２）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、無色オイル状の残渣（８７ｍｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：１５→１：６）を行い、無色オイル状の中間体Ｋ１（２７ｍｇ、３５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, Ar-H), 7.78 (dd, 1 H, J = 9.0 and 2.5 Hz, Ar-H), 7.32-7.22 (m, 6 H, Ar-H), 6.76 (dd, 1 H, J = 8.0 and 2.0 Hz, Ar-H), 6.63 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 6.22 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, Ar-H), 4.12 (t, 2 H, J = 6.5 Hz, OCH 2CH2Ph), 4.00 (q, 2 H, J = 7.0 Hz, NCH 2CH3), 3.85 (s, 3 H, CO2CH3), 3.31 (sept, 1 H, J = 7.0 Hz, CH(CH3)2), 3.11 (t, 2 H, J = 6.5 Hz, OCH2CH 2Ph), 1.21 (t, 3 H, J = 7.0 Hz, NCH2CH 3), 1.21 (d, 6 H, J = 7.0 Hz, CH(CH 3)2).
２）目的化合物１３ｂの合成
中間体Ｋ１（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をメタノール（３．０ｍＬ）に溶解し、２規定の水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を加えた後、６０℃の水浴上で２時間攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：３）で反応の終了を確認した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。得られ有機層を水（２０ｍＬ×２）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下にて溶媒留去し、目的物として無色の残渣（２５ｍｇ、８９％）を得た。再結晶（メタノール）を行い、無色針状晶の目的化合物１３ｂ（６ｍｇ、２１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 12.47 (br s, 1 H, CO2H), 8.66 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, Ar-H), 7.77 (dd, 1 H, J = 9.0 and 2.5 Hz, Ar-H), 7.31-7.21 (m, 5 H, Ar-H), 7.26 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 6.85 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 6.80 (dd, 1 H, J = 8.0 and 2.0 Hz, Ar-H), 6.23 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, Ar-H), 4.17 (t, 2 H, J = 6.5 Hz, OCH 2CH2Ph), 3.97 (q, 2 H, J = 7.0 Hz, NCH 2CH3), 3.19 (sept, 1 H, J = 7.0 Hz, CH(CH3)2), 3.04 (t, 2 H, J = 6.5 Hz, OCH2CH 2Ph), 1.13 (d, 6 H, J = 7.0 Hz, CH(CH 3)2), 1.13 (t, 3 H, J = 7.0 Hz, NCH2CH 3).
（実施例１２）目的化合物１３ｃの合成
本実施例における製造方法のスキームを図７に示した。
１）中間体Ｌ１の合成
中間体Ｉ１（７７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）に溶解させた後、炭酸カリウム（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、適量のヨウ化カリウム、3-ブロモ-2-メチルプロペン（５０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下６０℃で４時間加熱攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：５）により反応の終了を確認した後、水（６０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（４０ｍＬ）、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、茶色オイル状の残渣（９２ｍｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：６）を行い、無色オイル状の中間体Ｌ１（６０ｍｇ、７１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.85 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, Ar-H), 7.80 (dd, 1 H, J = 9.0 and 2.5 Hz, Ar-H), 7.27 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 6.79 (dd, 1 H, J = 8.0 and 2.0 Hz, Ar-H), 6.66 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 6.25 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, Ar-H), 5.10 (s, 1 H, OCH2C(CH 2)CH3), 4.99 (s, 1 H, OCH2C(CH 2)CH3), 4.39 (s, 2 H, OCH 2C(CH2)CH3), 4.03 (q, 2 H, J = 7.0 Hz, NCH 2CH3), 3.86 (s, 3 H, CO2CH3), 3.39 (sept, 1 H, J = 7.0 Hz, CH(CH3)2), 1.84 (s, 3 H, OCH2C(CH2)CH 3), 1.27 (d, 6 H, J = 7.0 Hz, CH(CH 3)2), 1.23 (t, 3 H, J = 7.0 Hz, NCH2CH 3).
２）目的化合物１３ｃの合成
中間体Ｌ１（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をメタノール（３．０ｍＬ）に溶解し、２規定の水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を加えた後、６０℃の水浴上で３時間攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：３）で反応の終了を確認した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機層を水（２０ｍＬ×２）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下にて溶媒留去し、目的物として無色の残渣（６０ｍｇ、９５％）を得た。再結晶 (メタノール)を行い、無色針状晶の目的化合物１３ｃ（３２ｍｇ、５１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (br s, 1 H, CO2H), 8.67 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, Ar-H), 7.78 (dd, 1 H, J = 9.0 and 2.5 Hz, Ar-H), 7.51 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 6.84-6.81 (m, 2 H, Ar-H), 6.25 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, Ar-H), 5.08 (s, 1 H, OCH2C(CH 2)CH3), 4.96 (s, 1 H, OCH2C(CH 2)CH3), 4.47 (s, 2 H, OCH 2C(CH2)CH3), 3.98 (q, 2 H, J = 7.0 Hz, NCH 2CH3), 3.30 (sept, 1 H, J = 7.0 Hz, CH(CH3)2), 1.78 (s, 3 H, OCH2C(CH2)CH 3), 1.22 (d, 6 H, J = 7.0 Hz, CH(CH 3)2), 1.14 (t, 3 H, J = 7.0 Hz, NCH2CH 3).
（実施例１３）目的化合物１３ｄの合成
本実施例における製造方法のスキームを図７に示した。
１）中間体Ｍ１の合成
中間体Ｉ１（８９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）に溶解させた後、炭酸カリウム（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、適量のヨウ化カリウム、1-ブロモ-3-メチル-2-ブテン（５９μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下６０℃で１７時間加熱攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：６）により反応の終了を確認した後、水（３０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ×２）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、無色オイル状の残渣（７６ｍｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：７）を行い、無色オイル状の中間体Ｍ１（５０ｍｇ、５０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.85 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, Ar-H), 7.79 (dd, 1 H, J = 9.0 and 2.5 Hz, Ar-H), 7.25 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 6.77 (dd, 1 H, J = 8.0 and 2.0 Hz, Ar-H), 6.66 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 6.25 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, Ar-H), 5.45 (m, 1 H, OCH2CHC(CH3)2), 4.48 (d, 2 H, J = 6.5 Hz, OCH 2CHC(CH3)2), 4.03 (q, 2 H, J = 7.0 Hz, NCH 2CH3), 3.86 (s, 3 H, CO2CH3), 3.35 (sept, 1 H, J = 7.0 Hz, CH(CH3)2), 1.77 (s, 3 H, OCH2CHC(CH 3)2), 1.69 (s, 3 H, OCH2CHC(CH 3)2), 1.24 (d, 6 H, J = 7.0 Hz, CH(CH 3)2).
２）目的化合物１３ｄの合成
中間体Ｍ１（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をメタノール（３．０ｍＬ）に溶解し、２規定の水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を加えた後、６０℃の水浴上で３時間攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：３）で反応の終了を確認した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。得られ有機層を水（３０ｍＬ×２）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下にて溶媒留去し、目的物として無色の残渣（５０ｍｇ、ｑ．ｙ．）を得た。再結晶 (メタノール)を行い、無色針状晶の目的化合物１３ｄ（１３ｍｇ、２５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (br s, 1 H, CO2H), 8.67 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, Ar-H), 7.78 (dd, 1 H, J = 9.0 and 2.5 Hz, Ar-H), 7.28 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 6.85 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 6.81 (dd, 1 H, J = 8.0 and 2.0 Hz, Ar-H), 6.25 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, Ar-H), 5.41 (t, 1 H, J = 6.5 Hz, OCH2CHC(CH3)2), 4.53 (d, 2 H, J = 6.5 Hz, OCH 2CHC(CH3)2), 3.98 (q, 2 H, J = 7.0 Hz, NCH 2CH3), 3.25 (sept, 1 H, J = 7.0 Hz, CH(CH3)2), 1.73 (s, 3 H, OCH2CHC(CH 3)2), 1.66 (s, 3 H, OCH2CHC(CH 3)2), 1.19 (d, 6 H, J = 7.0 Hz, CH(CH 3)2), 1.14 (t, 3 H, J = 7.0 Hz, NCH2CH 3).
（比較例）
式XIII (PA024)：
Figure 2008105386
式XIV (SR11237)：
Figure 2008105386
式XV (HX630)：
Figure 2008105386
式XVI (LGD1069)：
Figure 2008105386
Figure 2008105386
（実験例１）活性評価法１
ヒト白血病細胞株ＨＬ−６０は分化すると顆粒球（好中球）となり、活性酸素発現能を持つようになる。ＴＰＡ(12-o-tetradecanoyl-phorbol-13-acetate)刺激によりこの細胞内に活性酸素を産生させ、ＮＢＴ(Nitro Blue Tetrazolium)が還元されると細胞が青く染色される。この原理を利用した細胞の顆粒球への分化誘導能測定法は、ＮＢＴ還元法と呼ばれる。そこで、合成した化合物についてＮＢＴ還元法による分化誘導能測定を行った。
RPMI-1640培地に１０v/v％となるように牛胎児血清（ＦＢＳ）を加え、抗生物質（ペニシリン、ストレプトマイシン）を添加したものを増殖培養液とし、ヒト白血病細胞株ＨＬ−６０を培養した。細胞の継代は、培養フラスコを用いて、100cells/mLを超えないように５％ＣＯ２を含むインキュベーター内にて維持し、継代し、実験に使用した（非特許文献１６）。
１）薬剤及び化合物
一般式XIIで表される本実験例の合成化合物及び式XIIIで表される比較例の化合物（PA024）について、化学構造式描画プログラムChemDrawTMにより脂溶性の指標であるCLogPを算出し、その値を表２及び表３に示した。その結果、本発明の化合物は、比較例に示す各化合物に比べて脂溶性が低いことが確認された。
各化合物は２０ｍＭとなるようにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解して保存液を調製した。ＮＢＴは、使用２時間前に、０．２w/v％となるようにＰＢＳ（−）を用いて調製し、３７℃で保温した。ＴＰＡ は２ｍｇ／ｍＬとなるようにエタノール（ＥｔＯＨ）に溶解し、保存溶液を調製した。このＴＰＡ溶液は使用時にＰＢＳ（−）を用いて２０μｇ／ｍＬとなるよう調製した。
２）方法
ヒト白血病細胞株ＨＬ−６０（8×104cells/mL）を２ｍＬの増殖培養液に懸濁した細胞液に、終濃度が各々１０μＭ及び１μＭとなるようにPA024及び各化合物を添加後、５％ＣＯ２を含むインキュベーター内にて４日間培養した。
ＲＸＲ作動性物質は、ＲＡＲ作動性物質との併用により、その作用を増強する。従ってシナジスト活性評価を行う場合は、既知のＲＡＲ作動性物質であるＡｍ８０を終濃度０．３３ｎＭとなるように添加し、同様に培養した（非特許文献１６）。４日間の培養後、遠心分離（４℃、1500 rpm、５分）により細胞を回収した。これらの細胞を新たに増殖培養液１ｍＬに播種したのち、０．２ｗ／ｖ％ＮＢＴ溶液１ｍＬと２０μｇ／ｍＬのＴＰＡ溶液２０μＬを添加し、３７℃、５％ＣＯ２を含むインキュベーター内で３０分間インキュベーションを行った。その後、細胞計数盤上にて、染色細胞数及び総細胞数をカウントした。なお、測定は１回につき２００細胞以上のカウントを行い、これを３回行いその平均値により分化誘導率を算出した。
上記の試験結果を、以下の表４に示した。表４においてa) レチノイド活性のＥＣ５０は、試験化合物単独下におけるＨＬ−６０の分化誘導において、最大分化誘導率の半分を与える濃度を示した。なお「不活性」とは、１０μＭにおいても分化誘導能が認められていないことを示す。同b) ＢＡ（生物活性）（％）とは、本試験中における全細胞数に対する最大分化誘導率を示す。 同c)ＳＥＣ５０ とは、レチノイドシナジスト活性のことであり、レチノイド作動性物質として公知のＡｍ８０を３．３×１０−１０Ｍ存在させた場合における試験化合物のＨＬ−６０の分化誘導において最大分化誘導率の半分を与える濃度を示している。なおＡｍ８０はこの濃度において単独に存在する場合のＨＬ−６０の分化誘導率は、２−４％であった。
Figure 2008105386
以上の結果より、本発明の化合物は、既存の細胞分化誘導調節化合物であるPA024と比べて、ＨＬ−６０細胞について劣らないシナジスト活性（Ａｍ８０分化誘導に対する促進作用）を示した。さらに、Ａｍ８０とともに作用させた場合のレチノイドシナジスト活性は、非常に効果が高いことが確認された。
（実験例２）活性評価法２
核内受容体の多くは転写調節に関わる転写因子であるため、その転写活性を測定する手段としてレポーター遺伝子アッセイ（reporter gene assay)が行われる。ＣＯＳ−１細胞やＨｅＬａ細胞などの細胞にＲＸＲ受容体タンパク発現プラスミド及びレポータープラスミドを導入し、過剰発現させる。そこに、ＲＸＲ作動性物質が受容体に結合すると、転写がリガンド依存的に起こり、その下流にある融合タンパク質(fusion protein)と呼ばれるタンパク質が生成される。この融合タンパク質がレポータープラスミド上の結合部位と結合するとその転写が始まり、下流にあるルシフェラーゼの産生が始まる。このルシフェラーゼ活性を測ることにより、ＲＸＲ作動活性を測定した。
増殖培地は、ダルベッコ変法イーグルＭＥＭ培地（ＤＭＥＭ）を用いた。まず、１ＬのMilli-Q水にＤＭＥＭ粉末を９．５ｇ溶解し、オートクレーブ（１２１℃、１５分間）を行った後、室温に戻し、これに非働化したウシ胎児血清（ＦＢＳ）を１０％(v/v)となるように加え、さらにオートクレーブした１０％NaHCO3を１０ｍＬ添加し、その後L-グルタミン１０ｍＬをろ過滅菌後添加して調製した。
継代は、１００ｍｍ培養シャーレで培養した細胞の培養上清を除き、トリプシン処理により細胞を回収し、４℃、１０００ｒｐｍ、３分間遠心分離後、増殖培地を加えて細胞を分散し、３７℃、５％ＣＯ２存在下、１００ｍｍ培養シャーレ（増殖培地１５ｍＬ）で行った。
形質転換はEffecteneTM Transfection Reagent(QIAGEN)を用いて行った。また、ルシフェラーゼ活性評価にはLuciferase Assay Systemを用いて行った。ＲＡＲのポジティブコントロールにはＡｍ８０を用い、ＲＸＲのポジティブコントロールには９−ｃｉｓレチノイン酸を用いた。これらは、ＤＭＳＯで溶解したものをストック溶液とし、アッセイするプレートにおいて必ず計測した。またＲＡＲのインターナルコントロールとしてＡＴＲＡ（１μＭ）を、ＲＸＲのインターナルコントロールにはPA024（１μＭ）を用いた。
（方法）
（１日目）６０ｍｍ培養シャーレに、増殖培地１５ｍＬとともにＣＯＳ−１細胞を50×104cells播種し、一晩培養した。
（２日目）EffecteneTM Transfection Reagentを用いたリポフェクション法により形質転換を行った。
（３日目）１６〜１８時間後、培養上清を除き、トリプシン処理により細胞を回収し、４℃、1000 rpm、３分間遠心分離後、増殖培地を加えて細胞を分散し、2.0×104cells/wellとなるように９６穴のホワイトプレートに撒いた。その後、ＤＭＳＯ濃度が１％以下になるように各化合物を加える。
（４日目）２４時間後、上清２５μＬをＳＥＡＰ測定に用い、残りの細胞液はルシフェラーゼ活性測定に用いた。
上記の試験結果のうち、ＲＸＲに関する結果を、以下の表５に示した。表５において、a)ＥＣ５０は、最大転写活性化能の半分を与える濃度を示した。同b) ＢＡ（生物活性）（％）とは、PA024（１μＭ）を１００％とした時の、相対的な最大転写活性化能を示す。同c)LGD1069は非特許文献１７より参照した。
（結果）
Figure 2008105386
以上の結果より、本発明の化合物は、既存のＲＸＲ作動性物質であるLGD1069（別名bexarotene）より優れた転写調節活性（即ち、ＲＸＲサブタイプを介したレポータータンパク発現）を示した。さらに、化合物１ａ（ＮＥｔ−３ＩＰ）について、ＲＸＲα/βに対する選択性は、ＲＸＲγに対して１０倍以上認められた（ＲＸＲα/βデュアルアゴニスト）。
（実験例３）活性評価法３：ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害活性
（方法）
式XVII及びXVIIIで表される化合物について、Cayman社製HDAC Activity/Inhibitor Screening Assay Kitを用いて、そのプロトコールに従いＨＤＡＣ阻害活性評価を行った。
Figure 2008105386
Figure 2008105386
（結果）
化合物XVIIのＨＤＡＣ阻害活性は、１００μＭで、活性阻害率７８％であった。また、化合物XVIIIのＨＤＡＣ阻害活性のＩＣ５０は、２．５μＭｄであった。なお、本化合物のＲＸＲ活性は、図８に示すとおりであった。
（実験例４）抗炎症作用（カラゲニン浮腫試験）
抗炎症試験法には、ラットを用いたカラゲニン浮腫試験を用いた。ラット一群５匹に対し、１０ｍｇ／ｋｇの化合物１ａ（ＮＥｔ‐３ＩＰ）を経口投与し、その３時間後に浮腫を発生させる物質である１％カラゲニン溶液を後肢足蹠に皮下投与した（０．１ｍＬ／匹）。その後、１、２、３、４時間後に後肢足蹠の浮腫の厚さを測定した。その結果、図９に示すように、化合物１ａ（ＮＥｔ‐３ＩＰ）を投与することでカラゲニンによる浮腫の発生が抑制されることが分かった。カラゲニン投与３時間後の浮腫に対する抑制率は、２７％であった。
以上詳述したように、本化合物は、核内受容体の一つであるレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）に結合し、その作用を発揮する。本発明の化合物は、既存ＲＸＲリガンドに比べ大きく脂溶性を軽減したのにもかかわらず、優れたＲＸＲ作動性さらにそれを通じたレチノイド分化誘導能の増強作用が確認された。また、ＲＸＲγに比べてＲＸＲαに対して選択性の認められる化合物も見出した。ＲＸＲは種々の核内受容体とヘテロ二量体を形成し、ＤＮＡの転写調節に関与することから、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）やビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）、糖尿病・抗肥満治療薬開発のターゲットとして注目されているＰＰＡＲといった核内受容体に対しシナジスト的もしくは拮抗的な作用が発揮される。また本発明の化合物は、抗がん作用、糖尿病治療薬、育毛剤、抗炎症剤またはこのような作用を有する薬剤の作用増強剤としての作用が期待できるため、このような医薬として利用することができる。また、生化学試験用試薬としても利用することができる。

Claims (13)

  1. 下記の一般式Iで表される化合物。
    一般式I：
    Figure 2008105386
    （式中、Ｒ１は直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基からなる群から選択される。
    Ｒ２は直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基からなる群から選択される。
    Ｗは、ＮＲ３又はＣＲ３であり、Ｒ３は水素、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基から選択される。
    Ｘ１、Ｙ１は、ＣＨ若しくはＮから選択される。
    Ｘ２、Ｙ２は、ＣＨ、ＣＲ４、若しくはＮから選択される。
    Ｒ４は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基及びアミノ基から選択される。
    Ｚは、直接、若しくは飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を介したカルボン酸、カルボン酸エステル、又はヒドロキサム酸から選択される。）
  2. 下記の一般式IIで表される化合物。
    一般式II：
    Figure 2008105386
    （式中、Ｒ５は直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基からなる群から選択される。
    Ｒ６は分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基からなる群から選択される。
    Ｒ３は水素、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基から選択される。
    Ｘ１は、ＣＨ若しくはＮから選択される。
    Ｙ１は、ＣＨ若しくはＮから選択される。
    Ｙ２は、ＣＨ、ＣＲ７、若しくはＮから選択される。
    Ｒ７は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基から選択される。
    Ｚは、直接、若しくは飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を介したカルボン酸、カルボン酸エステル、又はヒドロキサム酸から選択される。）
  3. 下記の一般式IIIで表される化合物。
    一般式III：
    Figure 2008105386
    （式中、Ｒ５は直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基からなる群から選択される。
    Ｒ６は分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基からなる群から選択される。
    Ｒ３は水素、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基から選択される。
    Ｘ２は、ＣＨ、ＣＲ４、若しくはＮから選択される。
    Ｒ４は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基及びアミノ基から選択される。
    Ｙ１は、ＣＨ若しくはＮから選択される。
    Ｙ２は、ＣＨ、ＣＲ７、若しくはＮから選択される。
    Ｒ７は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基から選択される。
    Ｚは、直接、若しくは飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を介したカルボン酸、カルボン酸エステル、又はヒドロキサム酸から選択される。）
  4. 一般式II又はIIIにおいて、Ｒ５及びＲ６がともにイソプロピル基であり、Ｘ１がＣＨ若しくはＮであり、Ｘ２がＣＨ、ＣＲ４、若しくはＮであり、ＹがともにＮであり、Ｚがカルボン酸エステル、カルボン酸若しくはその塩であり、かつＹ１およびＹ２に対しメタ位に位置し、Ｒ３はエチル、イソプロピルから選択されることを特徴とする請求の範囲第２項又は第３項に記載の化合物。
  5. 一般式II又はIIIにおいて、Ｒ５がイソプロピル基もしくはイソブチル基であり、Ｘ１がＣＨ若しくはＮであり、Ｘ２がＣＨ、ＣＲ４、若しくはＮであり、Ｒ６がイソプロピル基であり、Ｘ１がＣＨ若しくはＮであり、Ｙ１がＣＨ若しくはＮであり、Ｙ２がＣＨ若しくはＮであり、Ｚがカルボン酸エステル、カルボン酸若しくはその塩でありかつＹ１およびＹ２に対しメタ位に位置し、Ｒ３はエチル基であることを特徴とする請求の範囲第２項又は第３項に記載の化合物。
  6. 一般式II又はIIIにおいて、Ｒ５がイソプロピル基若しくはイソブチル基であり、Ｒ６がイソプロピル基であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨ、ＣＲ４、若しくはＮであり、Ｙ１がＮであり、Ｙ２がＣＨであり、Ｚがカルボン酸でありかつＹ１およびＹ２に対しメタ位に位置し、Ｒ３がエチル基であることを特徴とする請求の範囲第２項又は第３項に記載の化合物。
  7. 一般式II又はIIIにおいて、Ｒ５がイソプロピル基であり、Ｒ６がイソプロピル基であり、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２がＣＨ、ＣＲ４、若しくはＮであり、Ｙ１がＮであり、Ｙ２がＣＨであり、Ｚがヒドロキサム酸若しくはアクリルヒドロキサム酸であり、かつＹ１およびＹ２に対しメタ位に位置し、Ｒ３はエチル基であることを特徴とする請求の範囲第２項又は第３項に記載の化合物。
  8. 請求の範囲第１項〜第７項のいずれか１に記載の化合物を有効成分として含有する薬剤。
  9. 抗がん剤及び／又は抗炎症剤であることを特徴とする請求の範囲第８項に記載の薬剤。
  10. 有効成分が、転写調節剤及び核内受容体リガンド作用調節剤である請求の範囲第８項又は第９項に記載の薬剤。
  11. 有効成分として、さらに抗がん剤を含む請求の範囲第８項又は第１０項に記載の薬剤。
  12. 有効成分として、さらに抗炎症剤を含む請求の範囲第８項又は第１０項に記載の薬剤。
  13. 請求の範囲第８項〜第１２項のいずれか１に記載の薬剤、並びに薬理学的及び製剤学的に許容される担体を含む医薬組成物。
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