CN113173607B - 一种三氯氨络铂酸钾的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明为解决现有技术中三氯氨络铂酸钾的合成难度大、成本高的问题，公开一种三氯氨络铂酸钾的合成方法，以氯亚铂酸或氯亚铂酸盐以及氯化铵、碱金属氯化物以及碳酸盐为原料，调节体系pH值，制得三氯氨络合铂酸溶液，再由三氯氨络合铂酸与氯化钾制得三氯氨络铂酸钾。本发明提供一种三氯氨络铂酸钾的合成方法，所需原料简单易得，成本低，合成条件温和，三氯氨络铂酸钾产率78%以上，可作为中间体用于合成甲啶铂和赛特铂等抗癌药，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化工技术领域，尤其涉及一种三氯氨络铂酸钾的合成方法。
背景技术
三氯氨络铂酸钾作为一种中间体，常用于合成甲啶铂和赛特铂等抗癌药。其中，赛特铂是第一个具有口服活性的铂族金属抗肿瘤药物，与顺铂无交叉耐药。然而，但三氯氨络铂酸钾的合成难度大，实现规模化生产成本非常高。
当前，三氯氨络铂酸钾的典型合成方案有：
1.现有技术(J. Med. Chem. 1992, 35(24), 4531)中公开，取顺铂和少量固体铂粉，置于6mol/L的浓盐酸中回流，冷却至0℃，除去固体顺铂，然后将滤液重新溶解到1mol/L的浓盐酸中，过阳离子交换树脂，得到三氯氨络铂酸溶液，将此溶液与等摩尔的氯化钾混合，小心蒸发结晶，得到目标产物三氯氨络铂酸钾，基于顺铂的产率约60%左右。然而，整个合成路线繁琐，浓盐酸消耗比较大，且需要在高温沸腾状态下回流，安全隐患很大。
2.现有技术(J. Med. Chem. 2001, 44,2960)中公开，将顺铂、四乙基氯化铵、氯化铵和二甲基乙酰胺混合，在氮气保护下，加热至100℃，持续8-10小时，冷却后加入己烷和乙酸乙酯混合物，搅拌混合均匀进一步冷却至-20℃，加入乙腈萃取，过滤除掉固体，滤液中加入水，并将乙腈蒸馏，得到水相Et4N[PtCl3(NH3)]溶液，过阳离子交换树脂，获得H[PtCl3(NH3)]溶液，加入等摩尔的氯化钾，真空浓缩，冷却至0℃，得三氯氨络铂酸钾固体，基于顺铂的产率约58%左右。此法虽然规避了浓盐酸的使用，降低安全隐患，但涉及到的试剂多，合成路径长，工业化生产存在不小的难度。
目前市场上迫切需求一种低成本、相对简单的工艺，合成三氯氨络铂酸钾中间体原料。
发明内容
本发明为解决现有技术中三氯氨络铂酸钾的合成难度大、成本高的问题，提供一种三氯氨络铂酸钾的合成方法，所需原料简单易得，成本低，合成条件温和，三氯氨络铂酸钾产率78%以上，纯度99.5%以上，适合工业化生产，可作为中间体用于合成甲啶铂和赛特铂等抗癌药。
本发明采用的技术方案是：
一种三氯氨络铂酸钾的合成方法，其特征在于，包括以下步骤，
步骤1，配置氯亚铂酸或氯亚铂酸盐溶液，加入酸，调节pH值至3~7；
步骤2，向步骤1中的溶液中缓慢、匀速、定量地加入氯化铵、碱金属氯化物以及碳酸盐的混合物溶液，控制反应温度，混合物溶液加入完成后，继续保温反应一段时间；
步骤3，步骤2中的反应液冷却，形成悬浮液，过滤，滤液过强酸型阳离子交换树脂，得到三氯氨络合铂酸溶液；
步骤4，向步骤3中的三氯氨络合铂酸溶液加入氯化钾，旋转蒸发，，冷却结晶，过滤，真空干燥，得到固体三氯氨络铂酸钾。
进一步地，所述步骤1中，氯亚铂酸或氯亚铂酸盐溶液加入酸调节pH值至6。
进一步地，所述步骤2中，氯化铵与氯亚铂酸或氯亚铂酸的摩尔比为1~10：1；
碱金属氯化物与氯亚铂酸或氯亚铂酸的摩尔比为1~10：1；
碳酸盐与氯亚铂酸或氯亚铂酸的摩尔比为0.5~4：1。
进一步地，所述步骤2中，氯化铵与氯亚铂酸或氯亚铂酸的摩尔比为2~3：1；
碱金属氯化物与氯亚铂酸或氯亚铂酸的摩尔比为5~7：1；
碳酸盐与氯亚铂酸或氯亚铂酸的摩尔比为1.1~1.4：1。
进一步地，所述步骤2中，碱金属氯化物为氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙或氯化钡；
碳酸盐为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铵、碳酸氢铵中的一种或者多种。
进一步地，所述步骤2中，碱金属氯化物为氯化钾；碳酸盐为碳酸钾。
进一步地，所述步骤1中，酸为醋酸。
进一步地，所述步骤2中，反应温度为30~70℃，加入速度0.5~100mL/min；混合物溶液加入完成后继续保温反应1~5h；
所述步骤3中，反应液冷却至0~15℃；
所述步骤4中，蒸发温度30~80℃，结晶温度0~15℃，干燥温度40~90℃。
进一步地，所述步骤2中，反应温度为50℃，加入速度4~40mL/min；混合物溶液加入完成后继续保温反应2h；
所述步骤3中，反应液冷却至0~4℃；
所述步骤4中，蒸发温度50℃，结晶温度4℃，干燥温度50℃。
进一步地，所述步骤4中，三氯氨络合铂酸与氯化钾的摩尔比为1：1~1.05。
本发明的有益效果是：
本发明为解决现有技术中三氯氨络铂酸钾的合成难度大、成本高的问题，提供一种三氯氨络铂酸钾的合成方法。该方法中以氯亚铂酸或氯亚铂酸盐以及氯化铵、碱金属氯化物以及碳酸盐为原料，通过加入醋酸，控制调整反应体系的pH值，能抑制三氯氨络铂酸钾的进一步异化反应，减少副产物二氯二氨铂的生成。另一方面，通过氯化铵、氯化钾和碳酸钾的适当混合，并调整加入速度，使得反应过程中释放的二氧化碳能为三氯氨络铂酸钾的合成提供惰性的微观环境，提高产率。再者，本发明采用的试剂简单，成本低廉，工艺路径短，无需高温回流，也未引入有机试剂，制得的三氯氨络铂酸钾产率78%以上，纯度99.5%以上，可作为中间体用于合成甲啶铂和赛特铂等抗癌药，整个工艺适合批量化大生产。
具体实施方式
在下文中，仅简单地描述了某些示例性实施例。正如本领域技术人员可认识到的那样，在不脱离本发明的精神或范围的情况下，可通过各种不同方式修改所描述的实施例。
实施例1
一种三氯氨络铂酸钾的合成方法，包括以下步骤，
步骤1，配置氯亚铂酸或氯亚铂酸盐溶液，加入酸，调节pH值至3~7。
具体的，称取100g氯亚铂酸钾固体，加入2L去离子水，室温下搅拌溶解，用10%体积分数的醋酸将溶液pH值调整到6.0，备用。
步骤2，向步骤1中的溶液中缓慢、匀速、定量地加入氯化铵、碱金属氯化物以及碳酸盐的混合物溶液，控制反应温度为30~70℃，加入速度0.5~100mL/min；混合物溶液加入完成后，继续保温反应1~5h。
具体的，称取氯化铵30g，氯化钾140g，碳酸钾20g，加入300ml去离子水，室温下搅拌溶解。用蠕动泵将此混合物溶液滴加到上述步骤1中的溶液中，整个反应体系置于水浴锅保温，控制在50℃，滴加速度控制在5ml/min，滴加完毕后，继续搅拌保温2小时。
步骤3，将步骤2中的反应液冷却至0~15℃，优选冷却至4℃，形成悬浮液，过滤，滤液过强酸型阳离子交换树脂，得到三氯氨络合铂酸溶液。
步骤4，向步骤3中的三氯氨络合铂酸溶液加入氯化钾，旋转蒸发，蒸发温度30~80℃，冷却结晶，结晶温度0~15℃，过滤，真空干燥，干燥温度40~90℃，得到固体三氯氨络铂酸钾。
具体的，分析三氯氨络合铂酸溶液中铂含量，按照摩尔比1：1.05加入氯化钾固体13.5克，旋转蒸发，温度控制在50℃，待出现大量悬浊物后停止，冷却至4℃，三氯氨络铂酸钾结晶物析出，过滤分离，置于真空干燥箱中处理，温度最高50℃，得到固体三氯氨络铂酸钾。
三氯氨络铂酸钾66.53g，基于氯亚铂酸钾的产率为78%。
由液相色谱分析产品纯度，三氯氨络铂酸钾含量大于99.6%，二氯二氨铂含量约0.008%，氯亚铂酸钾含量约0.02%。
实施例2
一种三氯氨络铂酸钾的合成方法，包括以下步骤，
步骤1，称取1000g氯亚铂酸钾固体，加入18L去离子水，室温下搅拌溶解，用10%体积分数的醋酸将溶液pH值调整到6.0，备用。
步骤2，称取氯化铵310g，氯化钾1300g，碳酸钾210g，加入3200ml去离子水，室温下搅拌溶解。用蠕动泵将此混合物滴加到上述步骤1中的溶液中，整个反应体系置于水浴锅保温，控制在50℃，滴加速度控制在40ml/min，滴加完毕后，继续搅拌保温2小时。
步骤3，将上述反应后的溶液冷却至4℃，出现结晶悬浊液，过滤，滤液转入强酸型阳离子交换树脂柱中，得到三氯氨络铂酸溶液。
步骤4，分析三氯氨络铂酸溶液中铂含量，按照摩尔比1：1.05加入氯化钾固体140克，旋转蒸发，温度控制在50℃，待出现大量悬浊物后停止，冷却至4℃，三氯氨络铂酸钾结晶物析出，过滤分离，置于真空干燥箱中处理，温度最高50℃，得到固体三氯氨络铂酸钾。
三氯氨络铂酸钾670g，基于氯亚铂酸钾的产率为78.5%。
由液相色谱分析产品纯度，三氯氨络铂酸钾含量大于99.7%，二氯二氨铂含量约0.007%，氯亚铂酸钾含量约0.01%。
实施例3
一种三氯氨络铂酸钾的合成方法，包括以下步骤，
步骤1，取铂含量100g/L的氯亚铂酸溶液2L，去离子水稀释到30g/L，用10%体积分数的醋酸将溶液pH值调整到6.0，备用。
步骤2，称取氯化铵130g，氯化钾570g，碳酸钾100g，加入1500ml去离子水，室温下搅拌溶解。用蠕动泵将此混合物滴加到上述步骤1中的溶液中，整个反应体系置于水浴锅保温，控制在50℃，滴加速度控制在20ml/min，滴加完毕后，继续搅拌保温2小时。
步骤3，将上述反应后的溶液冷却至4℃，出现结晶悬浊液，过滤，滤液转入强酸型阳离子交换树脂柱中，得到三氯氨络铂酸溶液。
步骤4，分析三氯氨络铂酸溶液中铂含量，按照摩尔比1：1.05加入氯化钾固体63克，旋转蒸发，温度控制在50℃，待出现大量悬浊物后停止，冷却至4℃，三氯氨络铂酸钾结晶物析出，过滤分离，置于真空干燥箱中处理，温度最高50℃，得到固体三氯氨络铂酸钾。
三氯氨络铂酸钾290g，基于氯亚铂酸的产率为78.8%。
由液相色谱分析产品纯度，三氯氨络铂酸钾含量大于99.8%，二氯二氨铂含量约0.006%，氯亚铂酸钾含量约0.01%。
Claims (9)
1.一种三氯氨络铂酸钾的合成方法，其特征在于，包括以下步骤，
步骤1，配置氯亚铂酸或氯亚铂酸盐溶液，加入酸，调节pH值至3~7；
步骤2，向步骤1中的溶液中缓慢、匀速、定量地加入氯化铵、碱金属氯化物以及碳酸盐的混合物溶液，加入速度0.5~100mL/min，控制反应温度为30~70℃，混合物溶液加入完成后，继续保温反应一段时间；其中，氯化铵与氯亚铂酸或氯亚铂酸的摩尔比为1~10：1；碱金属氯化物与氯亚铂酸或氯亚铂酸的摩尔比为1~10：1；碳酸盐与氯亚铂酸或氯亚铂酸的摩尔比为0.5~4：1；
步骤3，步骤2中的反应液冷却，形成悬浮液，过滤，滤液过强酸型阳离子交换树脂，得到三氯氨络合铂酸溶液；
步骤4，向步骤3中的三氯氨络合铂酸溶液加入氯化钾，旋转蒸发，冷却结晶，过滤，真空干燥，得到固体三氯氨络铂酸钾。
2.根据权利要求1所述的三氯氨络铂酸钾的合成方法，其特征在于，所述步骤1中，氯亚铂酸或氯亚铂酸盐溶液加入酸调节pH值至6。
3.根据权利要求1所述的三氯氨络铂酸钾的合成方法，其特征在于，所述步骤2中，氯化铵与氯亚铂酸或氯亚铂酸的摩尔比为2~3：1；
碱金属氯化物与氯亚铂酸或氯亚铂酸的摩尔比为5~7：1；
碳酸盐与氯亚铂酸或氯亚铂酸的摩尔比为1.1~1.4：1。
4.根据权利要求1所述的三氯氨络铂酸钾的合成方法，其特征在于，所述步骤2中，碱金属氯化物为氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙或氯化钡；
碳酸盐为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铵、碳酸氢铵中的一种或者多种。
5.根据权利要求4所述的三氯氨络铂酸钾的合成方法，其特征在于，所述步骤2中，碱金属氯化物为氯化钾；碳酸盐为碳酸钾。
6.根据权利要求1所述的三氯氨络铂酸钾的合成方法，其特征在于，所述步骤1中，酸为醋酸。
7.根据权利要求1所述的三氯氨络铂酸钾的合成方法，其特征在于，所述步骤2中，混合物溶液加入完成后继续保温反应1~5h；
所述步骤3中，反应液冷却至0~15℃；
所述步骤4中，蒸发温度30~80℃，结晶温度0~15℃，干燥温度40~90℃。
8.根据权利要求7所述的三氯氨络铂酸钾的合成方法，其特征在于，所述步骤2中，反应温度为50℃，加入速度4~40mL/min；混合物溶液加入完成后继续保温反应2h；
所述步骤3中，反应液冷却至0~4℃；
所述步骤4中，蒸发温度50℃，结晶温度4℃，干燥温度50℃。
9.根据权利要求1所述的三氯氨络铂酸钾的合成方法，其特征在于，所述步骤4中，三氯氨络合铂酸与氯化钾的摩尔比为1：1~1.05。
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