CN113444108A - 含二氢苯并呋喃结构的1,4-硫桥多环化合物、其制备方法及用途 - Google Patents

含二氢苯并呋喃结构的1,4-硫桥多环化合物、其制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类含二氢苯并呋喃结构的1,4‑硫桥多环化合物，属于有机合成领域，其具有如式（Ⅰ）所示的结构；还公开了其制备方法为将2‑硝基苯并呋喃（Ⅱ）和5H‑噻唑酮（Ⅲ）溶解在有机溶剂中，然后加入分子筛和手性催化剂，在氩气保护下室温搅拌反应，待反应完毕后，分离纯化得到含二氢苯并呋喃结构的1,4‑硫桥多环化合物；本发明所提供的多环化合物，具有二氢苯并呋喃和1,4‑硫桥哌啶酮亚结构；还公开了该类化合物在制备用于抗肿瘤药物中的用途，其在抗肿瘤药物研究中具有很好的潜在价值；而且本发明的制备方法具有新颖、简捷、操作简单、反应条件温和、收率高、立体选择性高等优点。

Description

含二氢苯并呋喃结构的1,4-硫桥多环化合物、其制备方法及 用途
技术领域
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种含二氢苯并呋喃结构的1,4-硫桥多环化合物、其制备方法及用途。
背景技术
桥多环化合物广泛存在于天然产物和药物分子中，具有广泛的生物活性，是开发新药的重要来源。吗啡，作为临床上非常重要的强效镇痛药，就是一种二氢苯并呋喃结构的桥多环药物。鉴于苯并呋喃结构重要的生物活性以及桥多环化合物广泛的药理性质，合成含二氢苯并呋喃结构的桥多环化合物具有非常重要的科学意义。同时，从药物设计的角度来看，组合两个或多个药效官能团到一个分子中，可能会产生意想不到的生物活性，具有非常重要的应用价值。
不对称去芳构化是有机合成领域的一个难点，目前主要的研究方向为富电子芳香化合物，例如吲哚、萘酚等，主要利用这类化合物固有的亲核性。近些年，硝基杂芳烃类化合物的不对称去芳构化反应也引起了有机化学家广泛的兴趣，例如硝基吲哚、硝基苯并呋喃和硝基噻吩。然而，通过文献调研我们发现，硝基杂芳烃类化合物参与的不对称反应主要用于构建手性多环并环化合物和手性多环螺环化合物，而用于构建桥多环化合物的报道很少。构建桥多环化合物以丰富化合物种类并从中筛选具有良好生物活性的化合物是本领域一直的追求。
发明内容
本发明的目的之一，就在于提供一类新的含二氢苯并呋喃结构的桥多环化合物，以解决上述问题。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是这样的：含二氢苯并呋喃结构的1,4-硫桥多环化合物，具有如下结构式(Ⅰ)所示的结构：
Figure BDA0003170058390000021
上述结构式中，Ar为各种取代的芳环、杂芳环等；R1基为单取代基或多取代基，所述取代基选自氢，烷基，烷氧基，硝基或卤素中的一种；R2基为甲基、乙基、苄基中的一种。
本发明首次公开了一类新的手性含二氢苯并呋喃结构的桥多环化合物，该化合物具有二氢苯并呋喃和1,4-硫桥哌啶酮亚结构，可以为新药的研发及药物的筛选提供更多候选分子。
本发明的目的之二，在于提供一种上述的含二氢苯并呋喃结构的桥多环化合物的制备方法，采用的技术方案为：将2-硝基苯并呋喃(Ⅱ)、5H-噻唑酮(Ⅲ)溶解在有机溶剂中，然后加入分子筛和手性催化剂，在氩气保护下室温搅拌反应，待反应完毕后，分离纯化得到含二氢苯并呋喃结构的1,4-硫桥多环化合物(Ⅰ)，其中，
所述2-硝基苯并呋喃(Ⅱ)具有如下结构：
Figure BDA0003170058390000031
所述5H-噻唑酮(Ⅲ)具有如下结构：
Figure BDA0003170058390000032
其反应式为：
Figure BDA0003170058390000033
5H-噻唑酮作为一种很好的含硫的亲核试剂广泛由于有机合成中，但目前的研究主要集中在C5位的亲核加成反应，而利用C5位的亲核性和C2位的亲电性构建1,4-硫桥环的报道很少。因此，本申请的发明人通过大量试验，选择合适的催化体系，采用底物2-硝基苯并呋喃和5H-噻唑酮先发生迈克尔加成反应，然后进一步曼尼希反应，一步构建含二氢苯并呋喃结构的具有四个连续的手性中心的桥多环化合物(如图1)。
作为优选的技术方案：所述反应溶剂选自甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、乙腈、乙醇、甲醇、1,4-二氧六环、氯苯中的一种或者多种混合。
进一步优先二氯甲烷，因为反应的收率最高，立体选择性最好。
作为优选的技术方案：所述手性催化剂为手性叔胺-硫脲双官能团催化剂或手性叔胺-方酰胺双官能团催化剂。
更为优选的，所述手性叔胺-硫脲催化剂手性叔胺-方酰胺催化剂具有如下式A或B或C或D的结构，即所使用的催化剂优选自下述的其中之一：
Figure BDA0003170058390000041
进一步优选催化剂D，因为反应的收率高，立体选择性好。
作为优选的技术方案：所述反应底物的摩尔比为nⅡ:nⅢ＝2:1～1:2。
进一步优选的：所述反应底物的摩尔比为nⅡ:nⅢ＝1:1.3。因为反应收率更高。
本发明的目的之三，在于提供上述的化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
具体而言，本发明公开的上述化合物的应用价值在于：通过初步的细胞活性实验，表明该类化合物对人白血病细胞K562和人肺癌细胞A549就有很好的杀害作用，细胞活性研究结果见表1。因此，通过进一步的研究，这类化合物有望成为抗肿瘤药物的先导化合物。
具体实验操作：将5000个人白血病细胞K562和人肺癌细胞A549分别接种到96孔细胞培养板中，并让其生长24小时。然后分别加入一定浓度的上述合成的化合物，以抗肿瘤药物顺铂作为对照，作用48h。然后测定所有化合物的平均50％的抑制浓度(IC50)。每个浓度至少重复3次，所有实验重复3次，得到的平均结果见表1。
表1：细胞活性测定结果
Figure BDA0003170058390000051
从表1可以看出，本发明的化合物，具有与顺铂相当甚至更好的抑制K562和A549活性的作用。
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明通过2-硝基苯并呋喃的不对称去芳构化[4+2]反应，首次公开了一系列同时含有二氢苯并呋喃和1,4-硫桥哌啶酮亚结构的桥多环化合物，该类化合物具有四个连续的手性中心且含有易官能化基团，便于衍生合成其他手性多环化合物；同时，通过初步的细胞活性研究，表明该类化合物对人白血病细胞K562和人肺癌细胞A549都有很好的抑制作用，有望成为抗肿瘤药物的先导化合物；而且，本发明的方法具有反应条件温和，原料与催化剂易得，操作简单，立体选择性非常好(>20:1dr,98％ee)等优点。
附图说明
图1为本发明的硝基芳杂环参与的不对称反应结构图；
图2为实施例5制得的I-ea的氢谱图；
图3为实施例5制得的I-ea的碳谱图；
图4为实施例5制得的I-ea的单晶图。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明作进一步说明。
本发明所用的原料、溶剂、催化剂、分子筛等等，均为市购。
实施例1：合成化合物Ⅰ-aa
Figure BDA0003170058390000061
在一根干燥的反应试管中加入2-硝基苯并呋喃Ⅱ-a 0.2mmol，5H-噻唑酮Ⅲ-a0.26mmol，5A分子筛100mg和手性催化剂A/B/C/D，然后加入2.0mL溶剂，在氩气保护下室温反应，反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物I-aa，不同的反应条件如表2所示，具体反应过程如下：
Figure BDA0003170058390000062
表2不同的反应条件
序号 催化剂 x 溶剂 时间(h) 分子筛 Ar 收率(％) dr ee(％)
1 A 20 CHCl<sub>3</sub> 20 无 无 40 >20:1 73
2 B 20 CHCl<sub>3</sub> 20 无 无 41 >20:1 61
3 C 20 CHCl<sub>3</sub> 10 无 无 39 >20:1 64
4 D 20 CHCl<sub>3</sub> 24 无 无 33 >20:1 85
5 D 20 CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> 24 无 无 31 >20:1 93
6 D 20 (CH<sub>2</sub>Cl)<sub>2</sub> 24 无 无 30 >20:1 93
7 D 20 CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> 24 有 无 60 >20:1 91
8 D 20 CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> 24 有 有 85 >20:1 94
9 D 10 CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> 48 有 有 83 >20:1 94
10 D 5 CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> 72 有 有 78 >20:1 93
表1中，“x”是指所用催化剂的百分摩尔比。
从表1中可见，采用催化剂D 20mol％、二氯甲烷作溶剂、加入分子筛和氩气保护下反应，是更为优选的方案。
所得化合物I-aa为白色固体，经HPLC检测纯度为>99％；>20:1dr,94％ee；[α]D 20＝-182.6(c 1.0,CH2Cl2)；m.p.163.1-164.0℃。
其中，ee值的测定采用HPLC法：Chiralpak IC色谱柱；流动相90/10hexane/EtOH；流速:1.0mL/min；检测波长λ＝220nm；保留时间tmajor＝15.79min,tminor＝10.01min。
结构鉴定：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),7.62–7.53(m,2H),7.53–7.44(m,4H),7.44–7.34(m,1H),7.23–7.10(m,2H),4.81(s,1H),1.60(s,3H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ206.1,176.2,160.0,130.4,129.9,129.2,128.7,127.1,126.1,125.8,123.2,123.0,110.3,81.6,62.5,59.5,11.8.HRMS(ESI-TOF)Calcd.for C18H15N2O4S[M+H]+:355.0747；found:355.0747。
测定结果如图4所示，表明化合物1-a的绝对构型为(C2R,C15S,C16S,C17R)。以此类推，本发明的化合物均为该构型。
实施例2：合成化合物I-ba
Figure BDA0003170058390000081
在一根干燥的反应试管中加入2-硝基苯并呋喃Ⅱ-b 0.2mmol，5H-噻唑酮III-a0.26mmol，5A分子筛100mg和手性催化剂D 0.02mmol，然后加入2.0mL二氯甲烷，氩气保护下室温反应；反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物I-ba。
淡黄色固体；收率为87％；>20:1dr,94％ee；m.p.178.5-179.5℃,[α]D 25＝-425.5(c 1.0,CH2Cl2)。
其中，ee值的测定采用HPLC法：Chiralpak IC色谱柱；流动相95/5hexane/EtOH；流速:1.0mL/min；检测波长λ＝220nm；tmajor＝21.78min,tminor＝12.01min。
结构鉴定：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),7.59–7.53(m,2H),7.51–7.45(m,3H),7.37(dd,J＝8.1,2.4Hz,1H),7.26–7.18(m,2H),4.83(s,1H),1.61(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ176.5,159.6,157.2,156.7,130.5,129.1,128.1(d,J＝266.6Hz,1C),127.6,125.3(d,J＝9.1Hz,1C),117.3(d,J＝25.2Hz,1C),113.7(d,J＝26.3Hz,1C),111.6(d,J＝9.0Hz,1C),82.1,62.8,60.0,12.3.HRMS(ESI-TOF)Calcd.for C18H13FN2NaO4S[M+Na]+:395.0472；found:395.0466。
实施例3：合成化合物I-ca
Figure BDA0003170058390000091
在一根干燥的反应试管中加入2-硝基苯并呋喃Ⅱ-c 0.2mmol，5H-噻唑酮III-a0.26mmol，5A分子筛100mg和手性催化剂D 0.02mmol，然后加入2.0mL二氯甲烷，氩气保护下室温反应；反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物I-ca。
淡黄色固体；收率为95％；>20:1dr,90％ee；m.p.138.2-139.1℃,[α]D 25＝-538.6(c 1.0,CH2Cl2)。
其中，ee值的测定采用HPLC法：Chiralpak IC色谱柱；流动相90/10hexane/EtOH；流速:1.0mL/min；检测波长λ＝220nm；tmajor＝23.51min,tminor＝14.52min。
结构鉴定：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),7.58(dd,J＝6.8,3.0Hz,2H),7.55–7.47(m,3H),7.43–7.29(m,2H),7.21–7.11(m,1H),4.94(s,1H),1.61(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ176.4,146.7(d,J＝11.1Hz,1C)146.5(d,J＝247.4Hz,1C),130.6,129.2,127.5,127.4,126.6,124.5(d,J＝5.0Hz,1C),122.4,122.3,117.9(d,J＝16.2Hz,1C),82.2,62.9,60.4,55.4,12.3.HRMS(ESI-TOF)Calcd.for C18H13FN2NaO4S[M+Na]+:395.0472；found:395.0465。
实施例4：合成化合物I-da
Figure BDA0003170058390000101
在一根干燥的反应试管中加入2-硝基苯并呋喃Ⅱ-d 0.2mmol，5H-噻唑酮III-a0.26mmol，5A分子筛100mg和手性催化剂D 0.02mmol，然后加入2.0mL二氯甲烷，氩气保护下室温反应；反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物I-da。
淡黄色固体；收率为90％；>20:1dr,84％ee；m.p.144.3-145.2℃,[α]D 25＝-345.6(c 1.0,CH2Cl2)。
其中，ee值的测定采用HPLC法：Chiralpak IC色谱柱；流动相95/5hexane/iPr-OH；流速:1.0mL/min；检测波长λ＝220nm；tmajor＝9.46min,tminor＝7.60min。
结构鉴定：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),7.60–7.54(m,2H),7.54–7.48(m,3H),7.47–7.41(m,1H),7.22(dd,J＝11.6,8.1Hz,2H),4.86(s,1H),1.66(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ176.2,161.4,132.7,130.8,130.6,129.2,129.1,127.6,125.7,124.5,122.4,110.1,81.9,64.8,60.1,14.8.HRMS(ESI-TOF)Calcd.for C18H13ClN2NaO4S[M+Na]+:411.0177；found:411.0159。
实施例5：合成化合物I-ea
Figure BDA0003170058390000102
在一根干燥的反应试管中加入2-硝基苯并呋喃Ⅱ-e 0.2mmol，5H-噻唑酮III-a0.26mmol，5A分子筛100mg和手性催化剂D 0.02mmol，然后加入2.0mL二氯甲烷，氩气保护下室温反应；反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物I-ea。
白色固体；收率为90％；>20:1dr,93％ee；m.p.155.3-156.2℃,[α]D 25＝-419.1(c1.0,CH2Cl2)。
其中，ee值的测定采用HPLC法：Chiralpak IC色谱柱；流动相90/10hexane/EtOH；流速:1.0mL/min；检测波长λ＝220nm；tmajor＝11.11min,tminor＝7.89min。
结构鉴定：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(见图2)δ10.25(s,1H),7.61–7.54(m,3H),7.53–7.47(m,3H),7.45(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.23(d,J＝8.6Hz,1H),4.85(s,1H),1.62(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)(见图3)δ176.4,159.3,130.7,130.5,129.3,129.2,127.5,127.3,126.5,126.4,126.0,112.3,82.1,62.8,59.8,12.3.HRMS(ESI-TOF)Calcd.for C18H13ClN2NaO4S[M+Na]+:411.0177；found:411.0161。
单晶衍衍射实验：
单晶培养：将实施例1中得到的主要组分化合物I-a(40mg)溶于20mL二氯甲烷和乙醇的混合液中(V二氯甲烷:V二氯甲烷＝1:10)中，于室温下静置7天，有单晶析出，收集单晶进行单晶衍射测试。测试参数如表3所示：
表3单晶测试参数
Figure BDA0003170058390000111
Figure BDA0003170058390000121
测定结果如图4所示，表明化合物I-ea的绝对构型为(C2S,C3R,C4R,C5S)。以此类推，本发明的化合物均为该构型。
实施例6：合成化合物I-fa
Figure BDA0003170058390000122
在一根干燥的反应试管中加入2-硝基苯并呋喃Ⅱ-f 0.2mmol，5H-噻唑酮III-a0.26mmol，5A分子筛100mg和手性催化剂D 0.02mmol，然后加入2.0mL二氯甲烷，氩气保护下室温反应；反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物I-fa。
白色固体；收率为86％；>20:1dr,92％ee；m.p.149.3-150.3℃,[α]D 25＝-444.4(c1.0,CH2Cl2)。
其中，ee值的测定采用HPLC法：Chiralpak IC色谱柱；流动相90/10hexane/EtOH；流速:1.0mL/min；检测波长λ＝220nm；tmajor＝10.66min,tminor＝8.61min。
结构鉴定：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),7.68(d,J＝2.1Hz,1H),7.61–7.54(m,3H),7.53–7.45(m,3H),7.18(d,J＝8.6Hz,1H),4.86(s,1H),1.61(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ176.4,159.8,133.5,130.5,129.3,129.2,129.1,127.6,126.5,126.4,114.9,112.8,82.1,62.8,59.8,12.3.HRMS(ESI-TOF)Calcd.for C18H13 79BrN2NaO4S[M+Na]+:454.9672；found:454.9653；For C18H13 81BrN2NaO4S[M+Na]+:456.9651；found:454.9630。
实施例7：合成化合物I-ga
Figure BDA0003170058390000131
在一根干燥的反应试管中加入2-硝基苯并呋喃Ⅱ-g 0.2mmol，5H-噻唑酮III-a0.26mmol，5A分子筛100mg和手性催化剂D 0.02mmol，然后加入2.0mL二氯甲烷，氩气保护下室温反应；反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物I-ga。
白色固体；收率为86％；>20:1dr,92％ee；m.p.161.8-162.8℃,[α]D 25＝-597.1(c1.0,CH2Cl2)。
其中，ee值的测定采用HPLC法：Chiralpak IC色谱柱；流动相90/10hexane/EtOH；流速:1.0mL/min；检测波长λ＝220nm；tmajor＝28.17min,tminor＝15.67min。
结构鉴定：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),7.60–7.54(m,2H),7.53–7.47(m,4H),7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.35(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),4.81(s,1H),1.59(s,3H).13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ176.4,161.2,130.5,129.3,129.1,128.0,127.6,126.5,126.4,123.5,123.0,114.1,82.1,62.8,59.5,12.2.HRMS(ESI-TOF)Calcd.for C18H13 79BrN2NaO4S[M+Na]+:454.9672；found:454.9662；For C18H13 81BrN2NaO4S[M+Na]+:456.9651；found:454.9642。
实施例8：合成化合物I-ha
Figure BDA0003170058390000141
在一根干燥的反应试管中加入2-硝基苯并呋喃Ⅱ-h 0.2mmol，5H-噻唑酮III-a0.26mmol，5A分子筛100mg和手性催化剂D 0.02mmol，然后加入2.0mL二氯甲烷，氩气保护下室温反应；反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物I-ha。
黄色固体；收率为80％；>20:1dr,88％ee；m.p.222.8-223.5℃,[α]D 25＝-47.9(c0.5,CH2Cl2)。
其中，ee值的测定采用HPLC法：Chiralpak IC色谱柱；流动相70/30hexane/EtOH；流速:1.0mL/min；检测波长λ＝220nm；tmajor＝9.73min,tminor＝10.65min。
结构鉴定：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),8.43–8.27(m,2H),7.58–7.54(m,2H),7.54–7.48(m,3H),7.45(d,J＝8.9Hz,1H),5.75(s,1H),1.66(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ176.2,164.8,143.8,130.7,129.7,129.2,129.0,128.4,127.7,127.5,126.7,125.9,122.6,111.4,82.3,62.9,59.2,12.1.HRMS(ESI-TOF)Calcd.forC18H13N3NaO6S[M+Na]+:422.0417；found:422.0403。
实施例9：合成化合物I-ia
Figure BDA0003170058390000151
在一根干燥的反应试管中加入2-硝基苯并呋喃Ⅱ-i 0.2mmol，5H-噻唑酮III-a0.26mmol，5A分子筛100mg和手性催化剂D 0.02mmol，然后加入2.0mL二氯甲烷，氩气保护下室温反应；反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物I-ia。
白色固体；收率为78％；>20:1dr,89％ee；m.p.140.2-140.9℃,[α]D 25＝-284.3(c1.0,CH2Cl2)。
其中，ee值的测定采用HPLC法：Chiralpak IC色谱柱；流动相90/10hexane/EtOH；流速:1.0mL/min；检测波长λ＝220nm；tmajor＝10.12min,tminor＝7.33min。
结构鉴定：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),7.58(dd,J＝6.8,3.0Hz,2H),7.53–7.45(m,3H),7.35(d,J＝7.7Hz,1H),7.01(s,1H),6.96(d,J＝7.7Hz,1H),4.74(s,1H),2.34(s,3H),1.58(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ176.7,160.8,141.0,130.4,129.7,129.1,127.5,126.5,126.1,124.1,120.7,111.2,82.0,63.0,59.8,21.6,12.3.HRMS(ESI-TOF)Calcd.for C19H16N2NaO4S[M+Na]+:391.0723；found:391.0710。
实施例10：合成化合物I-ja
Figure BDA0003170058390000161
在一根干燥的反应试管中加入2-硝基苯并呋喃Ⅱ-j 0.2mmol，5H-噻唑酮III-a0.26mmol，5A分子筛100mg和手性催化剂D 0.02mmol，然后加入2.0mL二氯甲烷，氩气保护下室温反应；反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物I-ja。
白色固体；收率为78％；>20:1dr,88％ee；m.p.188.7-189.5℃,[α]25＝-219.5(c1.0,CH2Cl2)。
其中，ee值的测定采用HPLC法：Chiralpak IC色谱柱；流动相90/10hexane/EtOH；流速:1.0mL/min；检测波长λ＝220nm；tmajor＝12.69min,tminor＝9.04min。
结构鉴定：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),7.57(dd,J＝6.8,3.0Hz,2H),7.52–7.46(m,3H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(d,J＝2.3Hz,1H),6.70(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),4.70(s,1H),3.78(s,3H),1.57(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ176.7,162.0,161.8,130.4,129.6,129.1,127.5,127.0,126.7,115.2,109.7,97.0,81.9,63.1,59.6,56.2,12.2.HRMS(ESI-TOF)Calcd.for C19H16N2NaO5S[M+Na]+:407.0672；found:407.0656。
实施例11：合成化合物I-ka
Figure BDA0003170058390000171
在一根干燥的反应试管中加入2-硝基苯并呋喃Ⅱ-k 0.2mmol，5H-噻唑酮III-a0.26mmol，5A分子筛100mg和手性催化剂D 0.02mmol，然后加入2.0mL二氯甲烷，氩气保护下室温反应；反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物I-ka。
白色固体；收率为70％；>20:1dr,89％ee；m.p.177.4-178.3℃,[α]D 25＝-214.1(c1.0,CH2Cl2)。
其中，ee值的测定采用HPLC法：Chiralpak IC色谱柱；流动相95/5hexane/EtOH；流速:1.0mL/min；检测波长λ＝220nm；tmajor＝11.02min,tminor＝8.88min。
结构鉴定：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),7.62–7.55(m,2H),7.49(dd,J＝4.3,2.3Hz,4H),7.41(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),4.76(s,1H),1.61(s,3H),1.30(s,9H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ176.7,158.5,146.1,130.4,129.9,129.7,129.1,127.6,127.5,126.6,123.4,123.3,109.9,81.9,62.9,60.1,34.8,31.8,12.4.HRMS(ESI-TOF)Calcd.for C22H22N2NaO5S[M+Na]+:433.1192；found:433.1181。
实施例12：合成化合物I-la
Figure BDA0003170058390000181
在一根干燥的反应试管中加入2-硝基苯并呋喃Ⅱ-l 0.2mmol，5H-噻唑酮III-a0.26mmol，5A分子筛100mg和手性催化剂D 0.02mmol，然后加入2.0mL二氯甲烷，氩气保护下室温反应；反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物I-la。
白色固体；收率为94％；>20:1dr,91％ee；m.p.156.9-157.7℃,[α]D 25＝-285.5(c1.0,CH2Cl2)。
其中，ee值的测定采用HPLC法：Chiralpak IC色谱柱；流动相95/5hexane/iPrOH；流速:1.0mL/min；检测波长λ＝220nm；tmajor＝32.45min,tminor＝39.30min。
结构鉴定：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),7.58–7.45(m,5H),7.33–7.22(m,2H),4.85(s,1H),3.87(s,3H),1.59(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ176.6,148.7,144.4,130.4,130.0,129.6,129.1,129.0,127.6,126.5,124.8,124.2,118.0,114.3,82.0,62.9,60.5,56.4,12.4.HRMS(ESI-TOF)Calcd.for C19H15 79BrN2NaO5S[M+Na]+:484.9777；found:484.9764；For C19H15 81BrN2NaO5S[M+Na]+:486.9757；found:486.9739。
实施例13：合成化合物I-ab
Figure BDA0003170058390000191
在一根干燥的反应试管中加入2-硝基苯并呋喃Ⅱ-a 0.2mmol，5H-噻唑酮III-b0.26mmol，5A分子筛100mg和手性催化剂D 0.02mmol，然后加入2.0mL二氯甲烷，氩气保护下室温反应；反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物I-ab。
白色固体；收率为60％；>20:1dr,89％ee；m.p.160.7-161.5℃,[α]25＝-171.5(c0.5,CH2Cl2)。
其中，ee值的测定采用HPLC法：Chiralpak IC色谱柱；流动相90/10hexane/EtOH；流速:1.0mL/min；检测波长λ＝220nm；tmajor＝23.50min,tminor＝14.23min。
结构鉴定：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),7.56(dd,J＝14.6,7.4Hz,2H),7.47(d,J＝7.7Hz,1H),7.41–7.31(m,3H),7.17–7.10(m,2H),4.80(s,1H),1.59(s,3H).13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ176.2,160.6(d,J＝250.7Hz,1C),160.5,133.2(d,J＝9.1Hz,1C),130.8,130.4(d,J＝3.0Hz,1C),126.5,125.7,125.2(d,J＝4.5Hz,1C),123.7,123.4,117.2(d,J＝22.6Hz,1C),116.5(d,J＝10.6Hz.1C),110.7,79.8(d,J＝3.0Hz,1C),62.4,59.9,12.2.HRMS(ESI-TOF)Calcd.for C18H14FN2O4S[M+H]+:373.0653；found:373.0652。
实施例14：合成化合物I-ac
Figure BDA0003170058390000201
在一根干燥的反应试管中加入2-硝基苯并呋喃Ⅱ-a 0.2mmol，5H-噻唑酮III-c0.26mmol，5A分子筛100mg和手性催化剂D 0.02mmol，然后加入2.0mL二氯甲烷，氩气保护下室温反应；反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物I-ac。
白色固体；收率为72％；>20:1dr,93％ee；m.p.173.4-174.1℃,[α]D 25＝-64.2(c0.5,CH2Cl2)。
其中，ee值的测定采用HPLC法：Chiralpak IC色谱柱；流动相80/20hexane/EtOH；流速:1.0mL/min；检测波长λ＝220nm；tmajor＝11.64min,tminor＝16.50min。
结构鉴定：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),7.53–7.44(m,3H),7.43–7.35(m,1H),7.20–7.11(m,2H),7.06–7.01(m,2H),4.79(s,1H),1.58(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ176.6,163.3(d,J＝249.2Hz,1C),160.4,130.8,130.0(d,J＝9.1Hz,2C),126.6,126.2,126.0(d,J＝3.0Hz,1C),123.6,123.5,116.2(d,J＝22.6Hz,2C),110.7,81.3,63.1,59.8,12.3.HRMS(ESI-TOF)Calcd.for C18H14FN2O4S[M+H]+:373.0653；found:373.0662。
实施例15：合成化合物I-ad
Figure BDA0003170058390000211
在一根干燥的反应试管中加入2-硝基苯并呋喃Ⅱ-a 0.2mmol，5H-噻唑酮III-d0.26mmol，5A分子筛100mg和手性催化剂D 0.02mmol，然后加入2.0mL二氯甲烷，氩气保护下室温反应；反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物I-ad。
白色固体；收率为78％；>20:1dr,98％ee；m.p.186.0-186.7℃,[α]D 25＝-389.3(c0.5,CH2Cl2)。
其中，ee值的测定采用HPLC法：Chiralpak IC色谱柱；流动相90/10hexane/EtOH；流速:1.0mL/min；检测波长λ＝220nm；tmajor＝13.93min,tminor＝8.09min。
结构鉴定：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),7.66–7.56(m,4H),7.53–7.46(m,1H),7.45–7.37(m,1H),7.22–7.12(m,2H),4.85(s,1H),1.60(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ176.6,160.5,135.3,130.9,129.5,129.2,128.7,126.6,126.2,123.6,123.5,110.8,81.2,63.1,59.8,12.3.HRMS(ESI-TOF)Calcd.for C18H14ClN2O4S[M+H]+:389.0357；found:389.0364。
实施例16：合成化合物I-ae
Figure BDA0003170058390000221
在一根干燥的反应试管中加入2-硝基苯并呋喃Ⅱ-a 0.2mmol，5H-噻唑酮III-e0.26mmol，5A分子筛100mg和手性催化剂D 0.02mmol，然后加入2.0mL二氯甲烷，氩气保护下室温反应；反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物I-ae。
白色固体；收率为72％；>20:1dr,96％ee；m.p.175.7-176.6℃,[α]D 25＝-37.8(c0.5,CH2Cl2)。
其中，ee值的测定采用HPLC法：Chiralpak IC色谱柱；流动相90/10hexane/EtOH；流速:1.0mL/min；检测波长λ＝220nm；tmajor＝11.44min,tminor＝9.76min。
结构鉴定：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),7.79–7.67(m,2H),7.58–7.45(m,3H),7.44–7.35(m,1H),7.22–7.08(m,2H),4.84(s,1H),1.59(s,3H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ176.4,160.2,131.9,130.6,129.4,128.8,126.3,125.9,123.8,123.3,123.2,110.5,81.0,62.9,59.5,12.0.HRMS(ESI-TOF)Calcd.for C18H14 79BrN2O4S[M+H]+:432.9858；found:432.9852；For C18H14 81BrN2O4S[M+H]+:434.9833；found:434.9843。
实施例17：合成化合物I-af
Figure BDA0003170058390000231
在一根干燥的反应试管中加入2-硝基苯并呋喃Ⅱ-a 0.2mmol，5H-噻唑酮III-f0.26mmol，5A分子筛100mg和手性催化剂D 0.02mmol，然后加入2.0mL二氯甲烷，氩气保护下室温反应；反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物I-af。
白色固体；收率为75％；>20:1dr,90％ee；m.p.224.0-224.8℃,[α]D 25＝-112.3(c0.5,CH2Cl2)。
其中，ee值的测定采用HPLC法：Chiralpak IC色谱柱；流动相80/20hexane/EtOH；流速:1.0mL/min；检测波长λ＝220nm；tmajor＝32.08min,tminor＝17.18min。
结构鉴定：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),7.99–7.82(m,1H),7.62–7.54(m,1H),7.47(d,J＝7.1Hz,1H),7.42–7.35(m,1H),7.34–7.26(m,1H),7.19–7.10(m,2H),4.82(s,1H),1.60(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ176.1,160.5,156.7(d,J＝253.5Hz,1C),136.3,130.9,129.9,126.6,126.4(d,J＝4.0Hz,1C),125.7,123.6(d,J＝8.1Hz,1C),118.5(d,J＝13.1Hz,1C),110.8,110.3(d,J＝22.2Hz,1C),79.4,79.4,62.7,59.9,12.2.HRMS(ESI-TOF)Calcd.for C18H13 79BrFN2O4S[M+H]+:450.9783；found:450.9758；ForC18H13 81BrFN2O4S[M+H]+:452.9739；found:452.9712。
实施例18：合成化合物I-ag
Figure BDA0003170058390000241
在一根干燥的反应试管中加入2-硝基苯并呋喃Ⅱ-a 0.2mmol，5H-噻唑酮III-g0.26mmol，5A分子筛100mg和手性催化剂D 0.02mmol，然后加入2.0mL二氯甲烷，氩气保护下室温反应；反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物I-ag。
黄色固体；收率为83％；>20:1dr,81％ee；m.p.134.3-135.1℃,[α]D 25＝-86.6(c0.5,CH2Cl2)。
其中，ee值的测定采用HPLC法：Chiralpak IC色谱柱；流动相90/10hexane/EtOH；流速:1.0mL/min；检测波长λ＝220nm；tmajor＝24.80min,tminor＝14.80min。
结构鉴定：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),7.94–7.80(m,1H),7.47(d,J＝7.5Hz,1H),7.43–7.35(m,1H),7.24–7.09(m,2H),6.85(d,J＝3.5Hz,1H),6.60(dd,J＝3.5,1.8Hz,1H),4.81(s,1H),1.57(s,3H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ175.3,160.2,145.2,142.3,130.4,126.1,125.1,123.1,123.0,111.4,111.2,110.4,75.9,63.1,58.9,11.9.HRMS(ESI-TOF)Calcd.for C16H12N2O5S[M+Na]+:367.0359；found:367.0360。
实施例19：合成化合物I-ah
Figure BDA0003170058390000251
在一根干燥的反应试管中加入2-硝基苯并呋喃Ⅱ-a 0.2mmol，5H-噻唑酮III-h0.26mmol，5A分子筛100mg和手性催化剂D 0.02mmol，然后加入2.0mL二氯甲烷，氩气保护下室温反应；反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物I-ah。
白色固体；收率为75％；>20:1dr,80％ee；m.p.221.9-222.7℃,[α]D 25＝-60.3(c0.5,CH2Cl2)。
其中，ee值的测定采用HPLC法：Chiralpak IC色谱柱；流动相90/10hexane/EtOH；流速:1.0mL/min；检测波长λ＝220nm；tmajor＝19.62min,tminor＝16.90min。
结构鉴定：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),8.62–8.55(m,1H),8.13–8.02(m,2H),7.92–7.83(m,1H),7.78–7.66(m,2H),7.55-7.48(m,1H),7.44–7.35(m,1H),7.20–7.12(m,2H),4.86(s,1H),1.64(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ176.0,160.6,149.0,146.8,138.3,131.2,130.8,129.5,128.5,128.4,128.3,126.6,125.8,123.7,123.4,119.9,110.9,83.4,63.5,60.0,12.5.HRMS(ESI-TOF)Calcd.for C21H16N2O4S2[M+H]+:406.0856；found:406.0864。
实施例20：合成化合物I-ai
Figure BDA0003170058390000261
在一根干燥的反应试管中加入2-硝基苯并呋喃Ⅱ-a 0.2mmol，5H-噻唑酮III-i0.26mmol，5A分子筛100mg和手性催化剂D 0.02mmol，然后加入2.0mL二氯甲烷，氩气保护下室温反应；反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物I-ai。
白色固体；收率为70％；>20:1dr,82％ee；m.p.182.6-183.5℃,[α]D 25＝-113.2(c0.5,CH2Cl2)。
其中，ee值的测定采用HPLC法：Chiralpak IC色谱柱；流动相90/10hexane/EtOH；流速:1.0mL/min；检测波长λ＝220nm；tmajor＝35.00min,tminor＝28.40min。
结构鉴定：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),8.69–8.61(m,1H),8.05–7.93(m,1H),7.56(dd,J＝8.2,4.2Hz,2H),7.47(d,J＝7.5Hz,1H),7.42–7.31(m,1H),7.13(dd,J＝8.0,5.7Hz,2H),4.77(s,1H),1.59(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ176.2,160.6,149.6,148.5,137.9,130.7,126.5,125.7,125.6,123.8,123.3,123.0,110.8,83.5,62.9,60.1,12.4.HRMS(ESI-TOF)Calcd.for C17H14N3O4S[M+H]+:356.0700；found:356.0694。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.含二氢苯并呋喃结构的1,4-硫桥多环化合物，其特征在于，具有如下结构式(Ⅰ)所示的结构：
Figure FDA0003170058380000011
上述结构式中，Ar为各种取代的芳环、杂芳环等；R1基为单取代基或多取代基，所述取代基选自氢，烷基，烷氧基，硝基或卤素中的一种；R2基为甲基、乙基、苄基中的一种。
2.权利要求1所述的含二氢苯并呋喃结构的1,4-硫桥多环化合物的制备方法，其特征在于：将反应底物2-硝基苯并呋喃(Ⅱ)和5H-噻唑酮(Ⅲ)溶解在有机溶剂中，然后加入分子筛和手性催化剂，在氩气保护下室温搅拌反应，待反应完毕后，分离纯化得到含二氢苯并呋喃结构的1,4-硫桥多环化合物(Ⅰ)，其中，
所述2-硝基苯并呋喃(Ⅱ)具有如下结构：
Figure FDA0003170058380000012
所述5H-噻唑酮(Ⅲ)具有如下结构：
Figure FDA0003170058380000013
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂选自甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、乙腈、乙醇、甲醇、1,4-二氧六环、氯苯中的一种或者多种混合。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述手性催化剂为手性叔胺-硫脲催化剂或叔胺-方酰胺催化剂。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述反应底物的摩尔比为nⅡ:nⅢ＝2:1～1:2。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述反应底物的摩尔比为nⅡ:nⅢ＝1:1.3。
8.权利要求1所述的含二氢苯并呋喃结构的1,4-硫桥多环化合物在制备用于抗肿瘤的药物中的用途。
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