JP3040600B2 - カルバペネム誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はカルバペネム誘導体の製
造方法およびその製造中間体に関し、さらに詳しくは優
れた抗菌作用を有する高純度のカルバペネム誘導体を簡
便かつ安価に製造する方法およびその製造中間体に関す
る。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】（１
Ｒ）−１−メチルカルバペネム誘導体は、優れた抗菌活
性と体内での安定性とを示すことから、新しい抗生物質
として有望視されている。その合成法としては、例え
ば、Ｂ．Ｇ．Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎら（Ｈｅｔｅｒｏ
ｃｙｃｌｅｓ，２１巻、２９頁、１９８４年）による分
子内閉環を経由する方法、杉村らによって開示（特開昭
６４−２５７８０号公報）された中間体に置換反応を施
こす方法等が試みられている。

【０００３】しかし、上記Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎらに
よる方法では、得られるカルバペネム誘導体はＲ配位の
ものの他にＳ配位のものが混在する。一方、杉村らの中
間体を経由する方法では、反応を完結させるためにカル
バペネム化合物に対応するチオールを２当量以上必要と
する。このように、これまで知られている製造方法で
は、高純度のカルバペネム誘導体を簡便かつ安価に製造
することは困難であった。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる実
情に鑑み鋭意検討した結果、後述する一般式（２）で表
わされる中間体から２位にかさ高い置換基を有する高純
度のカルバペネム誘導体が効率よく、しかも簡便に得ら
れることを見出し、本発明を完成するに至った。

【０００５】すなわち、本発明は、下記一般式（２）

【０００６】

【化５】

【０００７】（Ｒ¹ は低級アルキル基、ヒドロキシ低級
アルキル基または保護されたヒドロキシ低級アルキル基
を意味する。Ｒ² はカルボキシル基の保護基または水素
原子を意味する。Ｒ³ は水素原子、低級アルキル基また
は保護基を意味する。Ｒ⁴ は水素原子、低級アルキル
基、ヒドロキシル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロ
ゲン原子、保護されたヒドロキシル基または保護された
ヒドロキシ低級アルキル基を意味する。Ｒ⁵ は水素原
子、低級アルキル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシ低級
アルキル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、保護され
たヒドロキシル基、保護されたヒドロキシ低級アルキル
基または保護されたカルボキシル基を意味する。Ｒ⁶ お
よびＲ⁷ は同一または異なって、水素原子、低級アルキ
ル基または保護基を意味する。Ｚは−ＣＨ₂−、−Ｏ
−、−Ｓ−、−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を意味
し、ｍおよびｎは各々０〜４の整数を意味する。）で表
わされる化合物と下記一般式（３）

【０００８】

【化６】

【０００９】（式中、Ｒ⁸ はアルコキシ基、アリールオ
キシ基またはジアルキルアミノ基を示す）で表わされる
化合物とを反応させることを特徴とする下記一般式
（１）

【００１０】

【化７】

【００１１】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、
Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｚ、ｍおよびｎは前記と同義である）で表
わされるカルバペネム誘導体の製造方法を提供するもの
である。

【００１２】本発明は、さらに、カルバペネム誘導体
（１）の製造中間体として有用な上記一般式（２）で表
わされるアゼチジン誘導体を提供するものである。

【００１３】一般式（１）、（２）および（３）中のＲ
¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 、Ｚ、
ｍおよびｎについて以下に具体的に説明する。なお、本
明細書において「低級」なる語は特に限定しない限り１
〜６個の炭素原子を有することを意味する。

【００１４】Ｒ¹ としては、メチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基等の低級ア
ルキル基が挙げられ、これらは、ヒドロキシル基あるい
は保護されたヒドロキシル基を有していてもよい。好適
には１−ヒドロキシエチル基、保護された１−ヒドロキ
シエチル基、特に（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル基、
保護された（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル基が挙げら
れる。ヒドロキシル基の保護基としては特に限定されな
いが、好適にはトリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、
アリルオキシカルボニル基など、カルバペネム系抗生物
質で通常用いられている保護基が挙げられる。

【００１５】Ｒ² としては水素原子またはカルボキシル
基の保護基が挙げられ、保護基としては特に限定されな
いが、β−ラクタム系抗生物質で通常用いられているカ
ルボキシル基の保護基が挙げられる。例えばメチル基、
エチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基等の直鎖状もし
くは分岐鎖状の低級アルキル基、メトキシメチル、メト
キシエチル等の低級アルコキシ低級アルキル基、アセト
キシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキ
シメチル、ピバロイルオキシメチル、１−アセトキシエ
チル、１−プロピオニルオキシエチル、２−プロピオニ
ルオキシメチル等の低級脂肪族アシルオキシ低級アルキ
ル基、ベンジル、ジフェニルメチル、ｐ−ニトロベンジ
ル、ｏ−ニトロベンジル等のアラルキル基、アリル、２
−クロロアリル、２−メチルアリル等のアルケニル基、
２，２，２−トリクロロエチル等のハロゲン化アルキル
基が適当である。

【００１６】Ｒ³ としては水素原子またはメチル、エチ
ル、プロピル等の直鎖状もしくは分岐鎖状低級アルキル
基あるいはβ−ラクタム系抗生物質で通常用いられてい
るアミノ基の保護基が挙げられ、例えばｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、
ｔ−ブトキシカルボニル基が適当である。

【００１７】Ｒ⁴ としては水素原子、メチル、エチル、
プロピル等の直鎖状もしくは分岐鎖状低級アルキル基、
フッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子、ヒドロキシル
基、保護されたヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル
基、保護されたヒドロキシアルキル基が挙げられる。ヒ
ドロキシル基あるいはヒドロキシアルキル基の保護基と
しては特に限定されるものではなく、例えばトリメチル
シリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基
などが適当である。

【００１８】Ｒ⁵ としては水素原子、メチル、エチル、
プロピル等の直鎖状もしくは分岐鎖状低級アルキル基、
フッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子、ヒドロキシル
基、保護されたヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル
基、保護されたヒドロキシアルキル基、カルボキシル
基、保護されたカルボキシル基が挙げられる。ヒドロキ
シル基あるいはヒドロキシアルキル基の保護基としては
特に限定されないが、例えばトリメチルシリル基、ｔ−
ブチルジメチルシリル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル基、アリルオキシカルボニル基などが適当であ
る。カルボキシル基の保護基としては特に限定されない
が、β−ラクタム系抗生物質で通常用いられているカル
ボキシル基の保護基が挙げられ、例えばｐ−ニトロベン
ジル基、アリル基、ｔ−ブチル基が適当である。

【００１９】Ｒ⁶ としては水素原子またはメチル、エチ
ル、プロピル等の直鎖状もしくは分岐鎖状低級アルキル
基あるいはβ−ラクタム系抗生物質で通常用いられてい
るアミノ基の保護基が挙げられ、例えばｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、
ｔ−ブトキシカルボニル基が適当である。

【００２０】Ｒ⁷ としては水素原子またはメチル、エチ
ル、プロピル等の直鎖状もしくは分岐鎖状低級アルキル
基あるいはβ−ラクタム系抗生物質で通常用いられてい
るアミノ基の保護基が挙げられ、例えばｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、
ｔ−ブトキシカルボニル基が適当である。

【００２１】Ｚとしてはメチレン基（−ＣＨ₂−）、酸
素原子（−Ｏ−）、硫黄原子（−Ｓ−）、−ＮＨＣＯ
−、−ＣＯＮＨ−等が挙げられる。ｍおよびｎはそれぞ
れ０〜４の整数を示す。

【００２２】本発明の製造中間体である一般式（２）で
表わされる化合物は以下に示す方法により得ることがで
きる。

【００２３】

【化８】

【００２４】

【化９】

【００２５】（式中、Ｒ⁹ はアミノ基の保護基を示し、
Ｒ¹⁰はアリール基を示し、Ｒ¹ 〜Ｒ⁷は前記と同じもの
を示す）

【００２６】すなわち、ヒドロキシプロリン類（４）に
ピペラジン類を反応させて化合物（６）を得、この水酸
基をチオベンゾイル基に変換して化合物（７）とした
後、アミノ基の保護基を脱離せしめて化合物（８）を得
る。化合物（８）にアミノ酸類（９）を反応させて化合
物（１０）を得、これを脱ベンゾイル化して化合物（１
１）を得る。次いで、化合物（１１）にアゼチジンプロ
ピオン酸類（１２）を反応させて化合物（１３）を得、
さらにこれにオキザリルクロリド類（１４）を反応させ
れば、製造中間体（２）が得られる。

【００２７】上記一般式（２）で表わされる化合物と一
般式（３）で表わされる化合物との反応は適当な溶媒を
用いて行うことができる。例えば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ヘキサン、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒中で加
熱することにより本発明の一般式（１）で表わされる２
位にかさ高い置換基を有するカルバペネム誘導体を得る
ことができる。なお、８０〜１５０℃で３〜５０時間反
応させることが適当である。

【００２８】本発明の一般式（１）および一般式（２）
で表される化合物には不斉炭素原子に基づく種々の異性
体が存在する。いずれの異性体あるいは混合物も本発明
の範囲内に包含されるものであるが、（１Ｒ）−１−メ
チルカルバペネム誘導体とした場合、カルバペネム骨格
の５および６位がそれぞれＳおよびＳ配位、６位置換基
の１位（一般にカルバペネムの８位といわれる）がＲ配
位、ピロリジン環の２位および４位がＳおよびＳ配位で
ある化合物が好ましい。

【００２９】

【発明の効果】本発明の方法によれば、良好な抗菌作用
と体内での安定性に優れる高純度のカルバペネム誘導体
を、本発明の製造中間体を用いることにより安価かつ簡
便に製造することができる。

【００３０】

【実施例】以下に実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。ま
ず、以下の参考例１〜１８のそれぞれの表題に示す化合
物を逐次製造した。

【００３１】参考例１（Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）アミノ吉草酸 （Ｓ）−５−アミノ−２−ヒドロキシ吉草酸１０ｇを２
Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液３８mlに溶解し、氷冷撹拌
下、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルクロライド１
６．２ｇのエーテル溶液と４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶
液１９mlを同時に滴下した。同温度で２時間撹拌後、エ
ーテルで洗浄、水層を濃塩酸で酸性とし、析出した固体
を瀘取、乾燥し、次式の表題化合物２２．５ｇを得た。

【００３２】

【化１０】

【００３３】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ： １．２〜１．８（４Ｈ，ｍ），２．８〜３．２（２Ｈ，
ｍ），３．８〜４．０（１Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，
ｓ），７．５８（２Ｈ，ｄ），８．２２（２Ｈ，ｄ）

【００３４】参考例２（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２−（（４−（ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）−４
−ヒドロキシピロリジン （２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−４−ヒドロキシプロリン１４．９ｇ、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド１２．４ｇ、Ｎ−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール６．７５ｇをテトラヒドロフラン１
００ml中に加え室温で１時間反応し、プロリン活性エス
テル体を得た。本反応物に１−（ｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニル）ピペラジン１６．５ｇを加え、さら
に室温で２時間撹拌反応した。反応終了後析出したジシ
クロヘキシル尿素を濾去し、濾液を留去、残渣をクロロ
ホルムに溶解し、１０％クエン酸水、水で洗浄したの
ち、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去、油状残渣を得
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、次式の表題化合物１６．５ｇを得た。

【００３５】

【化１１】

【００３６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： ０．９０〜１．４０（２Ｈ，ｍ），３．００〜３．９０
（１１Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．４０〜
４．７０（１Ｈ，ｍ），４．９０〜５．４４（４Ｈ，
ｍ），６．７５〜７．０２（２Ｈ，ｍ），７．２０〜
７．６０（４Ｈ，ｍ），８．０８〜８．３０（２Ｈ，
ｍ）

【００３７】参考例３（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンゾイルチオ−１−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−２−（（４−（ｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イ
ル）カルボニル）ピロリジン トリフェニルホスフィン１１．８ｇを２００mlのテトラ
ヒドロフランに溶解し、ジエチルアゾジカルボキシレ−
ト７．０６mlを−２０℃に冷却しつつ滴下した。４０分
後参考例２で得た（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−（（４−（ｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）
カルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン１５．９ｇお
よびチオ安息香酸５．２mlのテトラヒドロフラン溶液を
徐々に滴下した。室温下、終夜撹拌反応後テトラヒドロ
フランを留去し、残渣を酢酸エチルエステルに溶解、炭
酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄後、硫酸ナトリウム
で乾燥、溶媒を留去した。得られた次式の表題化合物は
精製することなく次反応に付した。

【００３８】

【化１２】

【００３９】参考例４（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンゾイルチオ−１−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−２−（（ピペラジン−
１−イル）カルボニル）ピロリジン 参考例３で得られた粗生成物を氷冷下トリフロロ酢酸２
００ml、アニソール５０mlに加え室温下１時間反応し
た。トリフロロ酢酸を留去後、残渣を酢酸エチルエステ
ルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和、洗浄後
水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム−メタノール混液の画分から次式の表題化合物１
２ｇを得た。

【００４０】

【化１３】

【００４１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： １．８〜２．３（１Ｈ，ｍ），２．６〜３．３（５Ｈ，
ｍ），３．３〜４．０（５Ｈ，ｍ），４．０〜４．４
（２Ｈ，ｍ），４．６〜５．０（１Ｈ，ｍ），５．２３
（２Ｈ，ｓ），７．３〜７．７（５Ｈ，ｍ），７．８〜
８．０（２Ｈ，ｍ），８．２３（２Ｈ，ｄ）

【００４２】参考例５（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンゾイルチオ−１−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−２−（（４−（（２
Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）アミノペンタノイル）ピペラジン−１−
イル）カルボニル）ピロリジン 参考例１で得た（Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）アミノ吉草酸０．６２
５ｇ（２．０mmol）をテトラヒドロフラン１０mlに溶解
し、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド０．２４２ｇを加
え、氷冷下、ジシクロヘキシルカルボジイミド０．４３
４ｇを加え、室温で１時間反応した後、氷冷下、参考例
４で得た（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンゾイルチオ−１−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（（ピ
ペラジン−１−イル）カルボニル）ピロリジン０．９９
８ｇ、トリエチルアミン０．４０５ｇを加え、室温で１
時間反応した。不溶物を除き、濃縮後、酢酸エチルを加
え、水、重曹水、クエン酸水、水で洗浄、乾燥、留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、次式の表題化合物１．０５ｇを得た。

【００４３】

【化１４】

【００４４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： １．２〜２．３（５Ｈ，ｍ），２．５〜４．５（１５
Ｈ，ｍ），４．６〜５．０（１Ｈ，ｍ），５．２０（２
Ｈ ｍ），５．２５（２Ｈ，ｍ），７．３〜７．８（７
Ｈ，ｍ），７．９０（２Ｈ，ｄ）， ８．２０（４Ｈ，
ｄ）

【００４５】参考例６（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−（（４−（（２Ｓ）−
２−ヒドロキシ−５−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）アミノペンタノイル）ピペラジン−１−イル）
カルボニル）ピロリジン 参考例５で得た（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンゾイルチオ−
１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
（（４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）アミノペンタノイル）ピ
ペラジン−１−イル）カルボニル）ピロリジン０．７５
７ｇをメタノール１０ml、テトラヒドロフラン５mlに溶
解し氷冷、アルゴン気流下、ナトリウムメチラート０．
０７７ｇのメタノール溶液を加え、６０分反応した。氷
冷下、クエン酸水で中和し、濃縮後、クロロホルムで抽
出、乾燥、留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、次式の表題化合物０．５２８ｇを得
た。

【００４６】

【化１５】

【００４７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： １．２〜２．３（５Ｈ，ｍ），２．５〜４．５（１５
Ｈ，ｍ），４．５〜４．８（１Ｈ，ｍ），５．２０（２
Ｈ，ｍ），７．５０（４Ｈ，ｄ），８．２０（４Ｈ，
ｄ）

【００４８】参考例７（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−（（（２Ｓ，４
Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−（４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）アミノペンタノイル）
ピペラジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）カルボニル）エチル）−３−（（１Ｒ）−１−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシエチル）アゼチジ
ン−２−オン （３Ｓ，４Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）オキシエチル）−４−（（１Ｒ）−１−
カルボキシエチル）アゼチジン−２−オン７２５mgおよ
び参考例６で得た（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
（（４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）アミノペンタノイル）ピ
ペラジン−１−イル）カルボニル）ピロリジン１．７４
ｇのテトラヒドロフラン溶液（２０ml）に０℃にてジシ
クロヘキシルカルボジイミド７４５mgおよび１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール３３mgを加え、室温にて一晩撹
拌した。析出物を濾去後、溶媒を留去して得られた残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次式
の表題化合物２．３３ｇを得た。

【００４９】

【化１６】

【００５０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： ０．０６（６Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ），１．１
５（３Ｈ，ｄ），１．２３（３Ｈ，ｄ），１．５〜２．
１（５Ｈ，ｍ），２．５〜４．９（２０Ｈ，ｍ），５．
１９（４Ｈ，ｓ），６．０〜６．２（１Ｈ，ｓ），７．
５１（４Ｈ，ｄ），８．２０（４Ｈ，ｄ）

【００５１】参考例８（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−（（（２Ｓ，４
Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−（４−（（２Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）オキシ−５−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）アミノペンタノイル）ピペラジン−１−イルカルボ
ニル）ピロリジン−４−イルチオ）カルボニル）エチ
ル）−３−（（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）オキシエチル）アゼチジン−２−オン 参考例７で得た（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−
（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−（４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ
−５−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノ
ペンタノイル）ピペラジン−１−イルカルボニル）ピロ
リジン−４−イルチオ）−カルボニル）エチル）−３−
（（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ
エチル）アゼチジン−２−オン２．３３ｇのジメチルホ
ルムアミド溶液（５０ml）に、０℃にてｔ−ブチルジメ
チルシリルクロライド５４２mgおよびイミダゾール４９
０mgを加え、室温にて１３時間撹拌した。溶媒を留去し
て得られた残留物をトルエンに溶解後、水、飽和食塩水
にて洗浄、有機層を乾燥、溶媒を留去して得られた残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次式
の表題化合物２．３４ｇを得た。

【００５２】

【化１７】

【００５３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： ０．０８（１２Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），０．
９１（９Ｈ，ｓ），１．１６（３Ｈ，ｄ），１．２４
（３Ｈ，ｄ），１．５〜２．１（５Ｈ，ｍ），２．５〜
４．９（２０Ｈ，ｍ），５．２１（４Ｈ，ｓ），５．９
〜６．０（１Ｈ，ｓ），７．５３（４Ｈ，ｄ），８．２
２（４Ｈ，ｄ）

【００５４】参考例９（Ｓ）−５−（アリルオキシカルボニル）アミノ−２−
ヒドロキシ吉草酸 （Ｓ）−５−アミノ−２−ヒドロキシ吉草酸１０ｇとア
リルオキシカルボニルクロライド９．５mlを参考例１と
同様に反応せしめ、次式の表題化合物１６．２ｇを得
た。

【００５５】

【化１８】

【００５６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： １．６〜１．８（４Ｈ，ｍ），３．２〜３．９（２Ｈ，
ｍ），４．１〜４．２（１Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，
ｄ），５．１〜５．４（２Ｈ，ｍ），５．８〜６．１
（１Ｈ，ｍ）

【００５７】参考例１０（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（アリルオキシカルボニル）−
２−（（４−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）−４−ヒドロ
キシピロリジン （２Ｓ，４Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニル）−４
−ヒドロキシプロリン３．１ｇと１−（ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル）ピペラジン３．８ｇを参考例
２と同様に反応せしめ、次式の表題化合物５．５ｇを得
た。

【００５８】

【化１９】

【００５９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： ２．０〜２．１（１Ｈ，ｍ），２．１〜２．３（１Ｈ，
ｍ），３．４〜３．８（１０Ｈ，ｍ），３．８１（３
Ｈ，ｓ），４．４〜４．７（３Ｈ，ｍ），４．７〜４．
９（１Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｄ），５．１〜５．
４（２Ｈ，ｄ），５．７〜６．０（１Ｈ，ｍ），６．８
〜７．０（２Ｈ，ｍ），７．２〜７．４（２Ｈ，ｍ）

【００６０】参考例１１（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンゾイルチオ−１−（アリルオ
キシカルボニル）−２−（（４−（ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）カルボニ
ル）ピロリジン 参考例１０で得た（２Ｓ，４Ｒ）−１−（アリルオキシ
カルボニル）−２−（（４−（ｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）
−４−ヒドロキシピロリジン５．３ｇを参考例３と同様
に反応せしめ、次式の表題化合物を得、精製することな
く次反応に付した。

【００６１】

【化２０】

【００６２】参考例１２（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンゾイルチオ−１−（アリルオ
キシカルボニル）−２−（（ピペラジン−１−イル）カ
ルボニル）ピロリジン 参考例１１で得られた粗生成物を参考例４と同様に反応
せしめ、次式の表題化合物４．５ｇを得た。

【００６３】

【化２１】

【００６４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： １．８〜２．１（２Ｈ，ｍ），２．６〜３．１（６Ｈ，
ｍ），３．４〜３．７（４Ｈ，ｍ），４．０〜４．３
（１Ｈ，ｍ），４．４〜４．７（２Ｈ，ｍ），４．７〜
４．９（１Ｈ，ｍ），５．１〜５．４（２Ｈ，ｍ），
５．７〜６．０（１Ｈ，ｍ），７．２〜７．６（３Ｈ，
ｍ），７．９２（２Ｈ，ｄ）

【００６５】参考例１３（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンゾイルチオ−１−（アリルオ
キシカルボニル）−２−（（４−（（２Ｓ）−２−ヒド
ロキシ−５−（アリルオキシカルボニル）アミノペンタ
ノイル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）ピロリジ
ン 参考例９で得た（Ｓ）−５−（アリルオキシカルボニ
ル）アミノ−２−ヒドロキシ吉草酸２．４ｇと参考例１
２で得た（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンゾイルチオ−１−
（アリルオキシカルボニル）−２−（（ピペラジン−１
−イル）カルボニル）ピロリジン４．４ｇを参考例５と
同様に反応せしめ、次式の表題化合物５．７ｇを得た。

【００６６】

【化２２】

【００６７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： １．４〜１．８（４Ｈ，ｍ），１．９〜２．１（１Ｈ，
ｍ），２．７〜２．９（１Ｈ，ｍ），３．１〜４．１
（１２Ｈ，ｍ），４．１〜４．３（１Ｈ，ｍ），４．３
〜４．５（１Ｈ，ｍ），４．５〜４．７（４Ｈ，ｍ），
４．７〜５．０（１Ｈ，ｍ），５．１〜５．４（４Ｈ，
ｍ），５．７〜６．０（２Ｈ，ｍ），７．３〜７．７
（３Ｈ，ｍ），７．９２（２Ｈ，ｄ）

【００６８】参考例１４（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（アリルオキシ
カルボニル）−２−（（４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキ
シ−５−（アリルオキシカルボニル）アミノペンタノイ
ル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）ピロリジン 参考例１３で得た（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンゾイルチオ
−１−（アリルオキシカルボニル）−２−（（４−
（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−（アリルオキシカル
ボニル）アミノペンタノイル）ピペラジン−１−イル）
カルボニル）ピロリジン５．０ｇを参考例６と同様に反
応せしめ、次式の表題化合物３．２ｇを得た。

【００６９】

【化２３】

【００７０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： １．３〜２．２（５Ｈ，ｍ），２．４〜２．９（１Ｈ，
ｍ），２．９〜４．３（１２Ｈ，ｍ），４．３〜５．１
（７Ｈ，ｍ），５．１〜５．５（４Ｈ，ｍ），５．６〜
６．２（２Ｈ，ｍ）

【００７１】参考例１５（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−（（（２Ｓ，４
Ｓ）−１−（アリルオキシカルボニル）−２−（４−
（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−（アリルオキシカル
ボニル）アミノペンタノイル）ピペラジン−１−イルカ
ルボニル）ピロリジン−４−イルチオ）カルボニル）エ
チル）−３−（（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシ
リル）オキシエチル）アゼチジン−２−オン （３Ｓ，４Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）オキシエチル）−４−（（１Ｒ）−１−
カルボキシエチル）アゼチジン−２−オン１．２６ｇと
参考例１４で得た（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１
−アリルオキシカルボニル−２−（（１−（（２Ｓ）−
２−ヒドロキシ−５−（アリルオキシカルボニル）アミ
ノペンタノイル）ピペラジン−４−イル）カルボニル）
ピロリジン２．１９ｇを参考例７と同様に反応せしめ、
次式の表題化合物２．５６ｇを得た。

【００７２】

【化２４】

【００７３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： ０．０６（３Ｈ，ｓ），０．０７（３Ｈ，ｓ），０．８
７（９Ｈ，ｓ），１．１４（３Ｈ，ｄ），１．２４（３
Ｈ，ｄ），１．４〜２．０（５Ｈ，ｍ），２．６〜４．
８（２４Ｈ，ｍ），５．１〜５．４（４Ｈ，ｍ），５．
８〜６．０（２Ｈ，ｍ）

【００７４】参考例１６（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−（（（２Ｓ，４
Ｓ）−１−（アリルオキシカルボニル）−２−（４−
（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−（アリルオキシカル
ボニル）アミノペンタノイル）ピペラジン−１−イルカ
ルボニル）ピロリジン−４−イルチオ）カルボニル）エ
チル）−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）アゼ
チジン−２−オン 参考例１５で得た（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１
−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（アリルオキシカルボニ
ル）−２−（４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−
（アリルオキシカルボニル）アミノペンタノイル）ピペ
ラジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−４−イルチ
オ）カルボニル）エチル）−３−（（１Ｒ）−１−（ｔ
−ブチルジメチルシリル）オキシエチル）アゼチジン−
２−オン１．６４ｇを氷冷下２０mlのメタノールに溶解
し、濃塩酸３５０μl を加え、５℃で一晩撹拌した。炭
酸水素ナトリウムを加え塩基性とし、濃縮した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次式の
表題化合物１．４０ｇを得た。

【００７５】

【化２５】

【００７６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： １．１〜１．３（６Ｈ，ｍ），１．４〜２．１（５Ｈ，
ｍ），２．６〜４．２（１８Ｈ，ｍ），４．３〜４．８
（６Ｈ，ｍ），５．１〜５．４（４Ｈ，ｍ），５．８〜
６．０（２Ｈ，ｍ）

【００７７】参考例１７（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−（（（２Ｓ，４
Ｓ）−１−（アリルオキシカルボニル）−２−（４−
（（２Ｓ）−２−（アリルオキシカルボニル）オキシ−
５−（アリルオキシカルボニル）アミノペンタノイル）
ピペラジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）カルボニル）エチル）−３−（（１Ｒ）−１−
（アリルオキシカルボニル）オキシエチル）アゼチジン
−２−オン 参考例１６で得た（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１
−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（アリルオキシカルボニ
ル）−２−（４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−
（アリルオキシカルボニル）アミノペンタノイル）ピペ
ラジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−４−イルチ
オ）カルボニル）エチル）−３−（（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル）アゼチジン−２−オン６８４mgをテトラ
ヒドロフラン−ジクロルメタン（１：１）２０mlに溶解
し、氷冷下アリルオキシカルボニルクロライド０．４３
２mlおよびピリジン０．４９４mlを加え２時間撹拌し
た。アリルオキシカルボニルクロライド０．８６４mlお
よびピリジン０．８２３mlを追加し、５℃で１０日間撹
拌した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、次式の表題化合物７５８mgを得
た。

【００７８】

【化２６】

【００７９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： １．２３（３Ｈ，ｄ），１．４３（３Ｈ，ｄ），１．５
〜２．０（５Ｈ，ｍ），２．６〜２．９（２Ｈ，ｍ），
３．１〜４．２（１５Ｈ，ｍ），４．５〜５．０（９
Ｈ，ｍ），５．０〜５．４（１０Ｈ，ｍ），５．８〜
６．１（４Ｈ，ｍ）

【００８０】以下の実施例１および２に本発明の製造中
間体（２）の製造例を示す。

【００８１】実施例１ｐ−ニトロベンジル ２−オキソ−２−（（３Ｓ，４
Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（（４
−（２Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ
−５−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノ
ペンタノイル）ピペラジン−１−イルカルボニル）ピロ
リジン−４−イルチオ）カルボニル）エチル）−３−
（（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ
エチル）−２−アゼチジン−１−イル）アセテート 参考例８で得た（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−
（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）オキシ−５−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）アミノペンタノイル）ピペラジン−
１−イルカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ）カル
ボニル）エチル）−３−（（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）オキシエチル）アゼチジン−２−オン
１．０９ｇのジクロルメタン溶液（３０ml）に、０℃に
てｐ−ニトロベンジルオキシオキザリルクロリド６９６
mgおよびジイソプロピルエチルアミン０．７８８mlを加
え、同温にて５時間撹拌した。溶媒を留去、残留物に酢
酸エチルを加え水洗後、溶媒を留去した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、次式の表題
化合物（２−１）１．１３２ｇを得た。

【００８２】

【化２７】

【００８３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： ０．１６（１２Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），０．
９９（９Ｈ，ｓ），１．２〜１．５（６Ｈ，ｍ），１．
６〜２．１（５Ｈ，ｍ），２．６〜５．０（２０Ｈ，
ｍ），５．２８（２Ｈ，ｓ），５．３１（２Ｈ，ｓ），
５．４７（２Ｈ，ｓ），７．６０（４Ｈ，ｄ），７．６
７（２Ｈ，ｄ），８．２２（６Ｈ，ｄ）

【００８４】実施例２アリル ２−オキソ−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−
（（１Ｒ）−１−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（アリルオ
キシカルボニル）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（アリ
ルオキシカルボニル）オキシ−５−（アリルオキシカル
ボニル）アミノペンタノイル）ピペラジン−１−イルカ
ルボニル）ピロリジン−４−イルチオ）カルボニル）エ
チル）−３−（（１Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニ
ル）オキシエチル）−２−アゼチジン−１−イル）アセ
テート 参考例１７で得た（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１
−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（アリルオキシカルボニ
ル）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（アリルオキシカル
ボニル）オキシ−５−（アリルオキシカルボニル）アミ
ノペンタノイル）ピペラジン−１−イルカルボニル）ピ
ロリジン−４−イルチオ）カルボニル）エチル）−３−
（（１Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニル）オキシエ
チル）アゼチジン−２−オン９６５mgを２０mlのジクロ
ルメタンに溶解し、氷冷下３mlのジクロルメタンに溶解
したアリルオキザリルクロライド５１２mgを加え、次い
でジイソプロピルエチルアミン１．２０mlを加え３０分
撹拌後溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、次式の表題化合物（２−２）９
３４mgを得た。

【００８５】

【化２８】

【００８６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： １．２７（３Ｈ，ｄ），１．４３（３Ｈ，ｄ），１．５
〜２．０（５Ｈ，ｍ），２．５〜２．８（１Ｈ，ｍ），
３．１〜４．４（１６Ｈ，ｍ），４．５〜４．９（１１
Ｈ，ｍ），５．０〜５．５（１２Ｈ，ｍ），５．８〜
６．０（５Ｈ，ｍ）

【００８７】以下の実施例３および４に本発明の化合物
（１）の製造例を示す。

【００８８】実施例３ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’
Ｓ，４’Ｓ）−６−（１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）オキシエチル）−２−（１−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（ｔ
−ブチルジメチルシリル）オキシ−５−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）アミノペンタノイル）ピペラ
ジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−４−イルチ
オ）−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート 実施例１で得た化合物（２−１）であるｐ−ニトロベン
ジル ２−オキソ−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（１
Ｒ）−１−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−２−（（４−（２Ｓ）−２−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−５−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）アミノペンタノイル）ピ
ペラジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−４−イル
チオ）カルボニル）エチル）−３−（（１Ｒ）−１−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシエチル）−２−ア
ゼチジン−１−イル）アセテート７９８mgを４０mlのキ
シレンに溶解し、亜リン酸トリエチル０．５２９mlを加
え、３０時間加熱還流した。溶媒を留去し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、次式の
表題化合物（１−１）３５２mgを得た。

【００８９】

【化２９】

【００９０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： ０．０８（１２Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ），０．
８９（９Ｈ，ｓ），１．１〜１．４（６Ｈ，ｍ），１．
５〜２．１（５Ｈ，ｍ），２．５〜４．９（２０Ｈ，
ｍ），５．１９（４Ｈ，ｓ），５．２５（１Ｈ，ｄ），
５．４３（１Ｈ，ｄ），７．５０（４Ｈ，ｄ），７．６
５（２Ｈ，ｄ），８．１９（６Ｈ，ｄ）

【００９１】実施例４アリル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，４’Ｓ）
−６−（１−（アリルオキシカルボニル）オキシエチ
ル）−２−（１−（アリルオキシカルボニル）−２−
（４−（（２Ｓ）−２−（アリルオキシカルボニル）オ
キシ−５−（アリルオキシカルボニル）アミノペンタノ
イル）ピペラジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−
４−イルチオ）−１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボキシレート 実施例２で得た化合物（２−２）であるアリル ２−オ
キソ−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−
（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（アリルオキシカルボニル）
−２−（（４−（２Ｓ）−２−（アリルオキシカルボニ
ル）オキシ−５−（アリルオキシカルボニル）アミノペ
ンタノイル）ピペラジン−１−イルカルボニル）ピロリ
ジン−４−イルチオ）カルボニル）エチル）−３−
（（１Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニル）オキシエ
チル）−２−アゼチジン−１−イル）アセテート１００
mgを５０mlのキシレンに溶解し、加熱還流した。これに
キシレン１０mlに溶解した亜リン酸トリエチル０．０９
mlを滴下した。さらに１６時間加熱還流後、溶媒を留去
した。残留物をカラムクロマトグラフィーに付し、次式
の表題化合物（１−２）を得た。

【００９２】

【化３０】

【００９３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： １．２７（３Ｈ，ｄ），１．４８（３Ｈ，ｄ），１．５
〜２．２（５Ｈ，ｍ），２．５〜２．８（１Ｈ，ｍ），
３．１〜３．９０（１４Ｈ，ｍ），３．９〜４．３（２
Ｈ，ｍ），４．４０〜４．９（１１Ｈ，ｍ），５．０〜
５．５（１２Ｈ，ｍ），５．７〜６．１（５Ｈ，ｍ）

【００９４】以下の参考例１８〜１９は本発明により得
られる化合物（１）の誘導体製造例を示す。

【００９５】参考例１８ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′
Ｓ，４′Ｓ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−
（１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
（４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）アミノペンタノイル）ピペ
ラジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−４−イルチ
オ）−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート 実施例３で得た化合物（１−１）であるｐ−ニトロベン
ジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−
６−（１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシエチ
ル）−２−（１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）オキシ−５−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）アミノペンタノイル）ピペラジン−１−イル
カルボニル）ピロリジン−４−イルチオ）−１−メチル
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート３
０１mgのテトラヒドロフラン溶液（１０ml）に、室温に
て１Ｍ−テトラブチルアンモニウムフロライド−テトラ
ヒドロフラン溶液１．１９mlおよび酢酸０．１３７mlを
加え、同温にて３日攪拌した。酢酸エチルを加え水洗
後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製し、次式の表題化合物（１−３）
２０mgを得た。

【００９６】

【化３１】

【００９７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： ０．９〜１．７（１２Ｈ，ｍ），１．７〜２．３（１
Ｈ，ｍ），２．４〜２．９（１Ｈ，ｍ），２．９〜４．
５（１９Ｈ，ｍ），４．５〜５．０（１Ｈ，ｍ），５．
０〜５．６（６Ｈ，ｍ），７．３〜７．８（６Ｈ，
ｍ），８．２０（６Ｈ，ｄ）

【００９８】参考例１９（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（（２−（（４−（（２Ｓ）−５−アミノ−２−ヒドロ
キシペンタノイル）ピペラジン−１−イル）カルボニ
ル）ピロリジン−４−イル）チオ）−６−（１−ヒドロ
シキエチル）−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸 １） 参考例１８で得たｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，
５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，４’Ｓ）−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−２−（１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−２−（４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキ
シ−５−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミ
ノペンタノイル）ピペラジン−１−イルカルボニル）ピ
ロリジン−４−イルチオ）−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシレート５２８mgをテトラ
ヒドロフラン１０ml、リン酸緩衝液１０mlに懸濁し、酸
化白金１５０mgを加えて４気圧の水素雰囲気下、４時間
水素添加した。触媒を濾去し、テトラヒドロフランを留
去した残渣をダイヤイオンＨＰ−２０を用いたカラムク
ロマトグラフィに付し、目的物の画分をさらにＨＰＬＣ
で精製し、次式の表題化合物（１−４）４３mgを得た。

【００９９】

【化３２】

【０１００】ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ： １．１９（３Ｈ，ｄ），１．２８（３Ｈ，ｄ），１．３
〜１．８（５Ｈ，ｍ），２．６５〜２．８０（１Ｈ，
ｍ），３．００〜３．１５（３Ｈ，ｍ），３．１５〜
３．２０（１Ｈ，ｍ），３．３５〜３．４５（２Ｈ，
ｍ），３．５０〜３．８５（９Ｈ，ｍ），４．１０〜
４．２５（３Ｈ，ｍ），４．６５〜４．７０（１Ｈ，
ｍ）

【０１０１】２） 実施例４で得た化合物（１−２）で
あるアリル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，４’
Ｓ）−６−（１−（アリルオキシカルボニル）オキシエ
チル）−２−（１−（アリルオキシカルボニル）−２−
（４−（（２Ｓ）−２−（アリルオキシカルボニル）オ
キシ−５−（アリルオキシカルボニル）アミノペンタノ
イル）ピペラジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−
４−イルチオ）−１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボキシレート１３４mgをジクロルメタン４
mlに溶解し、アルゴンガス置換下，テトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）３．４mg、水４ml
を加え、１Ｎ−ＨＣｌ ０．１４６mlを加え，次いでト
リブチルチンハイドライド０．２１５mlを加え、３０分
撹拌した。反応液を水層と有機層に分配し、有機層を水
で抽出し、先の水層に合わせ、エーテルで洗浄後、濃縮
した。残渣をＨＰＬＣで精製し、表題化合物（１−４）
２９mgを得た。

フロントページの続き (72)発明者 西 敏之 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第一製薬株式会社 東京研究開発センタ ー内 (72)発明者 早野 健 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第一製薬株式会社 東京研究開発センタ ー内 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 477/20,403/12 A61K 31/496 A61P 31/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（２） 【化１】 （Ｒ¹ は低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基ま
   たは保護されたヒドロキシ低級アルキル基を意味する。
   Ｒ² はカルボキシル基の保護基または水素原子を意味す
   る。Ｒ³ は水素原子、低級アルキル基または保護基を意
   味する。Ｒ⁴ は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ
   ル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲン原子、保護
   されたヒドロキシル基または保護されたヒドロキシ低級
   アルキル基を意味する。Ｒ⁵ は水素原子、低級アルキル
   基、ヒドロキシル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロ
   ゲン原子、カルボキシル基、保護されたヒドロキシル
   基、保護されたヒドロキシ低級アルキル基または保護さ
   れたカルボキシル基を意味する。Ｒ⁶ およびＲ⁷ は同一
   または異なって、水素原子、低級アルキル基または保護
   基を意味する。Ｚは−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ
   ＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を意味し、ｍおよびｎは各
   々０〜４の整数を意味する。）で表わされる化合物と下
   記一般式（３） 【化２】 （式中、Ｒ⁸ はアルコキシ基、アリールオキシ基または
   ジアルキルアミノ基を示す）で表わされる化合物とを反
   応させることを特徴とする下記一般式（１） 【化３】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、
   Ｚ、ｍおよびｎは前記と同義である）で表わされるカル
   バペネム誘導体の製造方法。
2. 【請求項２】 下記一般式（２） 【化４】 （Ｒ¹ は低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基ま
   たは保護されたヒドロキシ低級アルキル基を意味する。
   Ｒ² はカルボキシル基の保護基または水素原子を意味す
   る。Ｒ³ は水素原子、低級アルキル基または保護基を意
   味する。Ｒ⁴ は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ
   ル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲン原子、保護
   されたヒドロキシル基または保護されたヒドロキシ低級
   アルキル基を意味する。Ｒ⁵ は水素原子、低級アルキル
   基、ヒドロキシル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロ
   ゲン原子、カルボキシル基、保護されたヒドロキシル
   基、保護されたヒドロキシ低級アルキル基または保護さ
   れたカルボキシル基を意味する。Ｒ⁶ およびＲ⁷ は同一
   または異なって、水素原子、低級アルキル基または保護
   基を意味する。Ｚは−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ
   ＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を意味し、ｍおよびｎは各
   々０〜４の整数を意味する。）で表わされるアゼチジン
   誘導体。
3. 【請求項３】 Ｒ¹ が１−ヒドロキシエチル基である請
   求項２記載のアゼチジン誘導体。